Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, содержащая комбинацию вилдаглиптина и гликвидона



Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, содержащая комбинацию вилдаглиптина и гликвидона
Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, содержащая комбинацию вилдаглиптина и гликвидона
Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, содержащая комбинацию вилдаглиптина и гликвидона
Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, содержащая комбинацию вилдаглиптина и гликвидона
Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, содержащая комбинацию вилдаглиптина и гликвидона
Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, содержащая комбинацию вилдаглиптина и гликвидона
Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, содержащая комбинацию вилдаглиптина и гликвидона
Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, содержащая комбинацию вилдаглиптина и гликвидона
Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, содержащая комбинацию вилдаглиптина и гликвидона

 


Владельцы патента RU 2585378:

Титов Дмитрий Сергеевич (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, выполненную в форме таблетки, полученной методом прямого прессования. В качестве активных ингредиентов таблетка включает в себя ингибитор DPP-IV вилдаглиптин в количестве от 1,3 до 86 мас.% и гликвидон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 0,8 до 68,5 мас.%. При этом активные ингредиенты составляют от 2,1 до 98 мас.% композиции. Данное изобретение также включает в себя многослойную таблетку и многослойную таблетку с модифицированным высвобождением, которые получали методом прямого прессования. Их ядро содержит вилдаглиптин, а внешний слой - гликвидон. В качестве связующего вещества используются целлюлоза или ее производные, а в качестве вещества, замедляющего высвобождение вилдаглиптина из ядра многослойной таблетки, предпочтительно гидроксипропиллцеллюлоза в количестве от 15 до 35 мас.% ядра. Изобретение обеспечивает достижение устойчивости таблетки, полученной методом прямого прессования, содержащей в своем составе заявленную композицию. Также изобретение дает возможность лечения категории больных, страдающих сахарным диабетом 2-го типа, сопровождающегося хронической болезнью почек. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 36 пр.

 

Настоящее изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается фармацевтического состава, содержащего ингибитор дипептитидилпептидазы IV (DPP-IV), предпочтительно вилдаглиптин, и гликвидон, к таблеткам, многослойным таблеткам, многослойным таблеткам с модифицированным высвобождением, содержащим указанные составы, и к способам их получения.

Термины «ингибитор DPP-IV», «гликвидон», использованные в данном контексте, также означают их любые фармацевтически приемлемые соли, кристаллические формы, гидраты, сольваты, диастереоизомеры или энантиомеры.

Гликвидон - производное сульфонилмочевины II поколения. Обладает панкреатическим и внепанкреатическим эффектами. Стимулирует секрецию инсулина путем снижения порога раздражения глюкозой β-клеток поджелудочной железы, повышает чувствительность к инсулину и степень его связывания с клетками-мишенями, усиливает действие инсулина на поглощение глюкозы мышцами и печенью (увеличивает количество рецепторов к инсулину в тканях-мишенях), тормозит липолиз в жировой ткани. Действует во второй стадии секреции инсулина, снижает содержание глюкагона в крови. Оказывает гиполипидемическое действие, снижает тромбогенные свойства крови. Гипогликемический эффект развивается через 1,0-1,5 ч, максимум действия - через 2-3 ч, и длится 12 ч. Абсорбция - высокая, TCmax в плазме - 2-3 ч Т1/2 - 0,5-1,5 ч. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится преимущественно через желудочно-кишечный тракт - 95%, почками - 5%. (Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 752 с.).

Предпочтительные ингибиторы DPP-IV по настоящему изобретению описаны ниже.

Термин «ингибитор DPP-IV», использованный в данном контексте, означает также активные метаболиты и их пролекарства, такие как активные метаболиты и пролекарства ингибиторов DPP-IV. Термин «метаболит» означает активное производное ингибитора DPP-IV, которое образуется в результате метаболизма ингибитора DPP-IV. Термин «пролекарство» означает соединение, из которого в результате метаболизма образуется ингибитор DPP-IV или в метаболит(ы), аналогичный(е) ингибитору DPP-IV.

Ингибиторы DPP-IV описаны в современном уровне техники. Например, ингибиторы DPP-IV в общем виде или подробно описаны в следующих документах: WO 98/19998, DE 19616486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 и WO 9967279.

Предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны в следующих документах: WO 02053548, прежде всего соединения 1001-1293 и примеры 1-124, WO 02067918, прежде всего соединения 1000-1278 и 2001-2159, WO 02066627, прежде всего примеры, WO 02/068420, прежде всего все соединения, описанные в примерах I-LXIII, и их соответствующие аналоги, более предпочтительными являются соединения 2(28), 2(88), 2(119), 2(136), перечисленные в таблице, в которой указаны величины IC50, WO 02083128, прежде всего примеры 1-13, US 2003096846, прежде всего описанные соединения, WO 2004/037181, прежде всего примеры 1 и 33 и соединения, описанные в пунктах 3-5, WO 0168603, прежде всего соединения, описанные в примерах 1-109, EP 1258480, прежде всего соединения, описанные в примерах 1-60, WO 0181337, прежде всего примеры 1-118, WO 02083109, прежде всего примеры 1A-1D, WO 030003250, прежде всего соединения, описанные в примерах 1-166, наиболее предпочтительно 1-8, WO 03035067, прежде всего соединения, описанные в примерах, WO 03/035057, прежде всего соединения, описанные в примерах, US 2003216450, прежде всего примеры 1-450, WO 99/46272, прежде всего соединения, описанные в пунктах 12, 14, 15 и 17, WO 0197808, прежде всего соединения, описанные в пункте 2, WO 03002553, прежде всего соединения, описанные в примерах 1-33, WO 01/34594, прежде всего соединения, описанные в примерах 1-4, WO 02051836, прежде всего примеры 1-712, ЕР 1245568, прежде всего примеры 1-7, ЕР 1258476, прежде всего примеры 1-32, US 2003087950, прежде всего примеры, WO 02/076450, прежде всего примеры 1-128, WO 03000180, прежде всего примеры 1-162, WO 03000181, прежде всего примеры 1-66, WO 03004498, прежде всего примеры 1-33, WO 0302942, прежде всего примеры 1-68, US 6482844, прежде всего примеры, WO 0155105, прежде всего соединения, описанные в примерах 1 и 2, WO 0202560, прежде всего примеры 1-166, WO 03004496, прежде всего примеры 1-103, WO 03/024965, прежде всего примеры 1-54, WO 0303727, прежде всего примеры 1-209, WO 0368757, прежде всего примеры 1-88, WO 03074500, прежде всего примеры 1-72, примеры 4.1-4.23, примеры 5.1-5.10, примеры 6.1-6.30, примеры 7.1-7.23, примеры 8.1-8.10, примеры 9.1-9.30, WO 02038541, прежде всего примеры 1-53, WO 02062764, прежде всего примеры 1-293, предпочтительно соединение, описанное в примере 95, гидрохлорид (2-{{3-(аминометил)-4-бутокси-2-неопентил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолинил}окси}ацетамида), WO 02308090, прежде всего примеры 1-1-1-109, примеры 2-1-2-9, пример 3, примеры 4-1-4-19, примеры 5-1-5-39, примеры 6-1-6-4, примеры 7-1-7-10, примеры 8-1-8-8, примеры 7-1-7-7, стр. 90, примеры 8-1-8-59, стр. 91-95, примеры 9-1-9-33, примеры 10-1-10-20, US 2003225102, прежде всего соединения 1-115, соединения, описанные в примерах 1-121, прежде всего соединения а)-z), аа)-az), ba)-bz), са)-cz) и da)-dk), WO 0214271, прежде всего примеры 1-320, US 2003096857, WO 2004/052850, прежде всего соединения, как описано в примерах 1-42, и соединения, описанные в пункте 1, DE 10256264 A1, прежде всего соединения, такие как описано в примерах 1-181, и соединения, описанные в пункте 5, WO 04/076433, прежде всего соединения, перечисленные в табл. А, предпочтительно соединения, перечисленные в табл. В, предпочтительно соединения I-XXXXVII, или соединения, описанные в пунктах 6-49, WO 04/071454, прежде всего, описанные соединения, например, соединения 1-53, или соединения, перечисленные в табл. Ia-If, или соединения, описанные в пунктах 2-55, WO 02/068420, прежде всего, подробно описанные соединения, например, соединения I-LXIII, или соединение, описанное в примере I, и его аналоги 1-140, или соединение, описанное в примере 2, и его аналоги 1-174, или соединение, описанное в примере 3, и его аналог 1, или соединение, описанное в примерах 4-5, или соединение, описанное в примере 6, и его аналоги 1-5, или соединение, описанное в примере 7, и его аналоги 1-3, или соединение, описанное в примере 8, и его аналог 1, или соединение, описанное в примере 9, или соединение, описанное в примере 10, и его аналоги 1-531, еще более предпочтительными являются соединения, описанные в пункте 13, WO 03/000250, прежде всего подробно описанные соединения, такие как соединения 1-166, предпочтительно, соединения, описанные в примерах 1-9, WO 03/024942, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения 1-59, соединения, перечисленные в табл. 1 (1-68), соединения, описанные в пунктах 6, 7, 8, 9, WO 03024965, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения 1-54, WO 03002593, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения, перечисленные в табл.1 или в пунктах 2-15, WO 03037327, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения, описанные в примерах 1-209, WO 03/000250, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения 1-166, предпочтительно соединения, описанные в примерах 1-9, WO 03/024942, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения 1-59, соединения, перечисленные в табл. 1 (1-68), соединения, описанные в пунктах 6, 7, 8, 9, WO 03024965, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения 1-54, WO 03002593, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения, перечисленные в табл.1 или в пунктах 2-15, WO 03037327, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения, описанные в примерах 1-209, WO 0238541, WO 0230890, заявка U.S. №09/788173, подданная 16 февраля 2001 г. (файл LA50), прежде всего примеры, WO 99/38501, прежде всего примеры, WO 99/46272, прежде всего примеры, а также DE 19616486 A1, прежде всего вал-пир, вал-тиазолидид, изолейцил-тиазолидид, изолейцил-пирроллидид и соли фумаровой кислоты и изолейцил-тиазолидида и изолейцил-пирроллидида, WO 0238541, прежде всего, подробно описанные соединения, такие как соединения, подробно описанные в примерах 1-53, WO 03/002531, прежде всего, описанные соединения, такие как соединения, перечисленные на стр. 9-13, более предпочтительно соединения, описанные в примерах 1-46, и наиболее предпочтительно соединение, описанное в примере 9, U.S. №6395767, предпочтительно соединения, описанные в примерах 1-109, наиболее предпочтительно соединение, описанное в примере 60.

Дополнительные предпочтительные примеры ингибиторов DPP-IV включают также соединения, описанные в патентах US №6124305 и №6107317, заявках WO 9819998, WO 9515309 и WO 9818763, такие как 1-[2-[(5-цианопиридин-2-ил)аминоэтиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидин и (2S)-1-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-2-пирролидинкарбонитрил.

В заявке WO 9819998 описаны N-(N′-замещенный глицил)-2-цианопирролидины, прежде всего 1-[2-[5-цианопиридин-2-ил]амино]этиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидин. Предпочтительные соединения описаны в заявке WO 03/002553 на стр. 9-11, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. В заявке WO 0034241 и опубликованном патенте US 6110949 описаны N-замещенные адамантиламиноацетил-2-цианопирролидины и N-(замещенный глицил)-4-цианопирролидины соответственно. Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные в пп. 1-4. Прежде всего, в указанных заявках описано соединение 1-[[(3-гидрокси-1-адамантил) амино]ацетил]-2-циано-(S)-пирролидин (известный также под названием LAF237).

В заявке WO 9515309 описаны 2-цианопирролидинамиды аминокислот в качестве ингибиторов DPP-IV, а в заявке WO 9529691 описаны пептидилпроизводные диэфиров α-аминоалкилфосфоновых кислот, прежде всего включающие остаток пролина или аналогичные структуры. Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, перечисленные в табл. 1-8. В заявке WO 01/72290 описаны предпочтительные ингибиторы DPP-IV (пример 1 и пп. 1, 4 и 6). В заявке WO 9310127 описаны эфиры бороновой кислоты и пролина, пригодные в качестве ингибиторов DPP-IV. Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные в примерах 1-19. В заявке WO 9925719 описан сульфостин, который является ингибитором DPP-IV, полученный из штамма Streptomyces. В заявке WO 9938501 описаны N-замещенные 4-8-членные гетероциклические кольца. Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные в пп. 15-20.

В заявке WO 9946272 описаны фосфорсодержащие соединения в качестве ингибиторов DPP-IV. Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные в пп. 1-23.

Другими предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения формул I, II или III, описанные в заявке WO 03/057200 на стр. 14-27. Наиболее предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные на стр. 28 и 29.

В заявках WO 9967278 и WO 9967279 описаны пролекарства и ингибиторы DPP-IV в форме А-В-С, где C означает стабильный или нестабильный ингибитор DPP-IV.

Предпочтительный N-пептидил-О-ароилгидроксиламин является соединением формулы VII

где

j равно 0, 1 или 2,

Rε1 означает боковую цепь природной аминокислоты и

Rε2 означает (низш.)алкокси, (низш.)алкил, галоген или нитро, или его фармацевтически приемлемой солью.

В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения N-пептидил-О-ароилгидроксиламин является соединением формулы VIIa

или его фармацевтически приемлемой солью.

N-Пептидил-О-ароилгидроксиламины, например, формулы VII или VIIa, а также их получение описано в статье H.U. Demuth и др., J. Enzyme Inhibition, т. 2, сс. 129-142, прежде всего сс. 130-132 (1988).

Наиболее предпочтительными ингибиторами являются N-(замещенный глицил)-2-цианопирролидины формулы (I)

где

R означает замещенный адамантил и

n равно от 0 до 3, в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.

Термин «замещенный адамантил» означает, например, 1- или 2-адамантил, содержащий один или более, например, два заместителя, которые выбирают из группы, включающей алкил, -OR1 или -NR2R3, где R1, R2 и R3 независимо означают водород, алкил, C1-C8алканоил, карбамил или -CO-NR4R5, где R4 и R5 независимо означают алкил, незамещенный или замещенный арил, и где один из R4 и R5 означает водород или R4 и R5 вместе означают С27алкилен.

Термин «арил» предпочтительно означает фенил. Термин «замещенный фенил» предпочтительно означает фенил, содержащий один или более, например, два заместителя, которые выбирают из группы, включающей, например, алкил, алкокси, галоген или трифторметил.

Термин «алкокси» означает алкил-О-.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром и иод.

Термин «алкилен» означает мостиковую группу с прямой цепью, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода и наиболее предпочтительно 5 атомов углерода.

Предпочтительной группой соединений по настоящему изобретению являются соединения формулы (I), где заместитель в составе адамантила присоединен к концевому атому мостиковой группы или к метиленовой группе, соседней с концевым атомом мостиковой группы. В соединениях формулы (I), где остаток глицил-2-цианопирролидина связан с концевым атомом мостиковой группы, заместитель R′ в составе адамантила предпочтительно означает 3-гидрокси. В соединениях формулы (I), где остаток глицил-2-цианопирролидина связан с метиленовой группой, соседней с концевым атомом мостиковой группы, заместитель R′ в остатке адамантила предпочтительно означает 5-гидрокси.

Настоящее изобретение прежде всего относится к соединению формулы (IA) или (IB)

где

R′ означает гидрокси, С17алкокси, С18алканоилокси или R5R4N-CO-O-, где R4 и R5 независимо означают С17алкил или фенил, незамещенный или содержащий заместители, которые выбирают из группы, включающей С17алкил, С17алкокси, галоген или трифторметил, и где R4 означает водород, или R4 и R5 вместе означают С36алкилен, и

R′′ означает водород, или

R′ и R′′ независимо означают С17алкил,

в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Такие ингибиторы DPP-IV формул (I), (IA) или (IB) описаны в патенте U.S. №6166063, выданном 26 декабря 2000 г., и в заявке WO 01/52825. Примеры таких ингибиторов включают (S)-1-{2-[5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламиноацетил)-2-цианопирролидин или (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин (продукт LAF237). Они существуют в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые, т.е. нетоксичные и физиологически приемлемые соли, хотя можно использовать другие соли, например, при выделении или очистке соединений по настоящему изобретению. Хотя предпочтительными кислотно-аддитивными солями являются гидрохлориды, можно использовать также соли метансульфоновой, серной, фосфорной, лимонной, молочной и уксусной кислот.

Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются ингибиторы, описанные в статье Mona Patel и др. Expert Opinion Investig Drugs., т. 12, №4, c. 623-633 (апрель 2003), абзац 5, прежде всего продукты Р32/98, К-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 и другие, содержание которой, прежде всего описание ингибиторов DPP-IV, включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Продукт FE-999011 описан в заявке WO 95/15309, стр. 14, в качестве соединения 18.

Другим предпочтительным ингибитором является соединение BMS-477118, описанное в патенте U.S. №6395767 (соединение, описанное в примере 60), то есть бензоат (1S,3S,5S)-2-[(28)-2-амино-2-(3-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)-1-оксоэтил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрила (1:1) формулы М, описанной в заявке WO 2004/052850, стр. 2, и соответствующее свободное основание, (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-амино-2-(3-гидрокситрицикло[3.3.1.13,7}дец-1-ил)-1-оксоэтил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил (М′) и его моногидрат (М′′) формулы М, описанной в заявке WO 2004/052850, стр. 3. Другим названием соединения BMS-477118 является саксаглиптин.

Еще одним предпочтительным ингибитором является соединение GSK23A, описанное в заявке WO 03/002531 (пример 9, то есть гидрохлорид (2S,4S)-1-((2R)-2-амино-3-[(4-метоксибензил)сульфонил]-3-метилбутаноил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрила).

Другие предпочтительные ингибиторы DPP-IV по настоящему изобретению описаны в заявке WO 02/076450 (прежде всего в примерах 1-128), а также в статье Wallace Т. Ashton, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, т. 14, cc. 859-863 (2004), прежде всего соединение 1 и соединения, перечисленные в табл.1 и 2. Предпочтительным соединением является соединение 21е (табл. 1) формулы

Продукт Р32/98 или Р3298 (номер CAS 251572-86-8, то есть 3-[(2S,3S)-2-амино-3-метил-1-оксопентил]тиазолидин) можно использовать в виде смеси 3-[(2S,3S)-2-амино-3-метил-1-оксопентил]тиазолидина и (2Е)-2-бутендиоата (2:1), как показано ниже

и описано в заявке WO 99/61431 и статье Diabetes, т. 47, сс. 1253-1258 (1998), под названием фирмы Probiodrug и соединения Р 93/01 той же фирмы.

Другими предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные в заявке WO 02/083128, такие как соединения, описанные в пп. 1-5.

Наиболее предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные в примерах 1-13 и пп. 6-10.

Другими предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются ингибиторы, описанные в заявках WO 2004/037169, прежде всего в примерах 1-48, и WO 02/062764, прежде всего в примерах 1-293, более предпочтительными являются соединения 3-(аминометил)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-6-изохинолинкарбоксамид и 2-{[3-(аминометил)-2-изобутил-4-фенил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолил]окси}ацетамид, описанные на стр. 7, а также в заявке WO 2004/024184, прежде всего в примерах сравнения 1-4.

Другие предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны в заявке WO 03/004498, прежде всего в примерах 1-33, и наиболее предпочтительное соединение формулы

описано в примере 7 (продукт МК-0431 или зитаглипин).

Предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны также в заявке WO 2004/037181, прежде всего в примерах 1-33, наиболее предпочтительные соединения описаны в пп. 3-5.

Предпочтительными игибиторами DPP-IV являются N-замещенные адамантиламиноацетил-2-цианопирролидины, N-(замещенный глицил)-4-цианопирролидины, N-(N′-замещенный глицил)-2-цианопирролидины, N-аминоацилтиазолидины, N-аминоацилпирролидины, L-аллоизолейцилтиазолидин, L-треоизолейцилпирролидин и L-аллоизолейцилпирролидин, 1-[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидин и их фармацевтически приемлемые соли.

Прежде всего предпочтительным является дигидрохлорид 1-{2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламино}ацетил-2-(8)-цианопирролидина (продукт DPP728) формулы

прежде всего его дигидрохлорид,

и (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин (продукт LAF237) формулы

а также L-треоизолейцилтиазолидин (код соединения по каталогу Probiodrug Р32/98, как описано выше), MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(аминометил)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-6-изохинолинкарбоксамид и 2-{[3-(аминометил)-2-изобутил-4-фенил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолил]окси} ацетамид и необязательно фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

DPP728 и LAF237 являются наиболее предпочтительными соединениями и подробно описаны в заявке WO 98/19998, пример 3, и в заявке WO 00/34241, пример 1 соответственно. Ингибитор DPP-IV Р32/98 (см. выше) подробно описан в статье Diabetes, т. 47, сс. 1253-1258 (1998). DPP728 и LAF237 получают, как описано на стр. 20 заявки WO 98/19998 или в заявке WO 00/34241. Предпочтительные составы, предназначенные для введения продукта LAF237, описаны в предварительной заявке US №60/604274.

Прежде всего предпочтительными являются ингибиторы DPP-IV, которые являются активными при введении пероральным способом.

Во всех случаях, прежде всего для соединений, описанных в пунктах формулы изобретения, и конечных продуктов, описанных в рабочих примерах, предмет конечных продуктов, фармацевтических составов и пунктов формулы включен в настоящее описание в качестве ссылок на указанные публикации или заявки.

Ингибиторы DPP-IV, например, соединения формулы (I), и их соответствующие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно использовать в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и, необязательно, с одним или более стандартными фармацевтическими адъювантами и вводить энтеральным способом, например, пероральным способом, в форме таблеток, капсул, мини-таблеток и т.п., или парентеральным способом, например, внутривенным способом, в форме стерильных растворов или суспензий для инъекций. Композиции для введения энтеральным и парентеральным способом получают стандартными способами.

Ингибиторы DPP-IV, например, соединения формулы (I), и их соответствующие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно перерабатывать в фармацевтические композиции для введения энтеральным и парентеральным способом, содержащие количество активного агента, которое является эффективным для лечения состояний, опосредованных ингибированием DPP-IV, и в указанные композиции в виде стандартной лекарственной формы и в указанные композиции, включающие фармацевтически приемлемый носитель.

Ингибиторы DPP-IV, например, соединения формулы (I), в том числе описанные в настоящем описании и в каждом примере, можно вводить в энантиомерно чистой форме, например, содержащей более 98%, предпочтительно более 99% индивидуального энантиомера, или в комбинации с энантиомером R, например, в форме рацемата. Указанные выше дозы приведены в расчете на соединения формулы (I) и без учета количества энантиомера R.

В связи с ингибирующей активностью в отношении DPP-IV ингибиторы DPP-IV, например, соединения формулы (I) и их соответствующие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно использовать для лечения состояний, опосредованных ингибированием DPP-IV. Принимая во внимание указанное выше, а также литературные данные, можно ожидать, что соединения, описанные в данном контексте, являются пригодными для лечения состояний, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет, артрит, ожирение, пересадка аллотрансплантатов и кальцитонинзависимый остеопороз. Кроме того, принимая во внимание роль пептидов глюкагонового типа, таких как GLP-1 и GLP-2, и их взаимосвязь с ингибированием DPP-IV, можно ожидать, что соединения, описанные в данном контексте, можно использовать, например, для обеспечения успокаивающего действия, или для ослабления послеоперационных катаболических изменений или гормональной ответной реакции на стресс, или для снижения смертности и заболеваемости инфарктом миокарда, или для лечения состояний, связанных с указанными выше действиями, которые опосредованы изменениями уровней GLP-1 и/или GLP-2 в организме.

Более подробно, например, ингибиторы DPP-IV, например, соединения формулы (I) и их соответствующие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли улучшают первичную ответную реакцию на инсулин при введении провокационной дозы глюкозы пероральным способом и, следовательно, являются пригодными для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета.

Ингибиторы DPP-IV, прежде всего соединения формул I, IA или IB по настоящему изобретению, являются гигроскопичными, что приводит к возникновению проблем с устойчивостью, и, кроме того, сами по себе не поддаются таблетированию (Новый состав. Патент РФ 2483716), как и гликвидон.

Таблетки - твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием порошков и гранул, содержащих одно или более лекарственных веществ с добавлением или без вспомогательных веществ.

Среди таблеток различают: непокрытые, шипучие, покрытые, желудочно-резистентные, с модифицированным высвобождением, для использования в полости рта.

(ОСТ 91500.05.001-00 Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. Приложение 1. Лекарственные формы. Термины и определения.).

Таблетки как лекарственная форма получили широкое распространение во всем мире. В настоящее время основную часть лекарственных форм выпускают в виде таблеток.

Положительные качества таблеток обеспечивают:

- должный уровень механизации основных стадий и операций производства, способствующий высокой производительности и гигиеничности;

- точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ;

- портативность таблеток, удобная для их отпуска, хранения и транспортировки;

- длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии;

- для веществ недостаточно устойчивых - возможность нанесения защитных оболочек;

- возможность маскировки неприятных органолептических свойств (вкус, запах, красящая способность), что достигается путем нанесения покрытий;

- сочетание лекарственных свойств, несовместимых по физико-химическим свойствам в других лекарственных формах;

- локализация действия лекарственного вещества в определенном отделе желудочно-кишечного тракта - путем нанесения оболочек, растворимых в кислой или щелочной среде;

- пролонгирование действия лекарственных веществ (путем нанесения покрытий, использованием специальных технологий и состава таблеток-ядер);

- регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ из таблетки в организм в определенные промежутки времени (многослойные таблетки);

- предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств - нанесение на поверхность таблеток соответствующих надписей.

Классификация таблеток

1. По способу получения различают два класса таблеток:

1.1. Прессованные, получаемые путем прессования лекарственных порошков на таблеточных машинах с различной производительностью. Этот способ является основным.

1.2. Формованные, или тритурационные таблетки, получаемые формованием таблетируемой массы. Тритурационные таблетки содержат небольшие дозы лекарственных и разбавляющих веществ: масса их может составлять до 0,05 г.

2. Классификация таблеток по конструктивному признаку:

2.1. По составу: простые (однокомпонентные) и сложные (многокомпонентные).

2.2. По структуре строения: однослойные и многослойные (не менее 2-х слоев), с покрытием или без него, каркасные, с модифицированным высвобождением.

Однослойные таблетки состоят из прессованной смеси лекарственных и вспомогательных веществ и однородны по всему объему лекарственной формы. В многослойных таблетках лекарственные вещества располагаются послойно.

Непокрытые - однослойные или многослойные таблетки, получаемые однократным или многократным прессованием. В многослойных таблетках каждый из слоев может содержать разные лекарственные вещества.

Шипучие - непокрытые таблетки, обычно содержащие кислотные вещества и карбонаты или гидрокарбонаты, которые быстро реагируют в воде с выделением двуокиси углерода; они предназначены для растворения или диспергирования лекарственного средства в воде непосредственно перед приемом.

Для использования в полости рта - обычно непокрытые таблетки, полученные по специальной технологии с целью высвобождения лекарственного вещества или веществ в полости рта и обеспечения местного или общерезорбтивного действия (таблетки защечные, сублингвальные и др.).

Покрытые - таблетки, покрытые одним или более слоями различных веществ, такими как природные и синтетические материалы, углеводы, возможно с добавлением поверхностно - активных веществ. Тонкое покрытие (составляющее менее 10% от массы таблеток) обычно называют пленочным. Покрытие таблеток классифицируют на: дражированное, пленочное и прессованное сухое.

Желудочно-резистентные - таблетки, устойчивые в желудочном соке и высвобождающие лекарственное вещество или вещества в кишечном соке. Получают путем покрытия таблеток желудочно-резистентные оболочкой (кишечнорастворимые таблетки) или прессованием гранул и частиц, предварительно покрытых желудочно-резистентной оболочкой или прессованием лекарственных веществ в смеси с желудочно-резистентным наполнителем (дурулы).

Каркасные, или скелетные таблетки (дурулы), имеют нерастворимый каркас, пустоты которого заполнены лекарственным веществом. Таблетка представляет собой как бы губку, пропитанную лекарством. При приеме каркас ее не растворяется, сохраняя геометрическую форму, а лекарственное вещество диффундирует в желудочно-кишечный тракт.

С модифицированным высвобождением - покрытые или непокрытые таблетки, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет программировать скорость или место высвобождения лекарственного вещества.

3. В зависимости от назначения и способа применения таблеток различают следующие группы.

Oriblettae - таблетки, применяемые перорально. Лекарственные вещества всасываются слизистой оболочкой желудка или кишечника. Эти таблетки принимают внутрь, запивая водой. Пероральная группа таблеток является основной.

Resoriblettae - таблетки, применяемые сублингвально; лекарственные вещества всасываются слизистой оболочкой полости рта.

Implantablettae - таблетки, изготовленные асептически, применяются для имплантации. Рассчитаны на замедленное всасывание лекарственных веществ с целью пролонгирования лечебного эффекта.

Injectablettae - таблетки, изготавливаемые асептически, применяются для получения инъекционных растворов лекарственных веществ.

Solublettae - таблетки, используемые для приготовления растворов различного фармацевтического назначения.

Dulciblettae bacilli, boli, tirctratoria, vagitoria - прессованные уретральные, вагинальные и ректальные лекарственные формы.

Формы таблеток, выпускаемые химико-фармацевтической промышленностью - самые разнообразные: цилиндры, шары, кубы, треугольники, четырехугольники и др. Самой распространенной является плоскоцилиндрическая форма с фаской и двояковыпуклая форма, удобная для глотания. Кроме того, пуансоны и матрицы для производства таблеток более просты в изготовлении и не вызывают особых затруднений при их установке на таблеточные машины.

Большинство фасовочных и упаковочных автоматов приспособлено для работы с плоскоцилиндрическими и двояковыпуклыми таблетками.

Размер таблеток колеблется от 4 до 26 мм в диаметре, наиболее распространенные - от 4 до 12 мм, таблетки диаметром свыше 25 мм называются брикетами. Таблетки диаметром более 9 мм имеют одну или две риски, нанесенные перпендикулярно, позволяющие разделить таблетку на две или четыре части и таким образом варьировать дозировку лекарственного вещества.

Масса таблеток в основном составляет 0,05-0,8 г, что определяется дозировкой лекарственного вещества и количеством входящих в их состав вспомогательных веществ. Таблетки должны иметь правильную форму, без выщербленных краев, гладкую и однородную поверхность, обладать достаточной прочностью и не крошиться. Существует порядка 40 форм таблеток. Геометрическая форма и размеры таблеток определяются стандартом - ОСТом 64-072-89 «Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры». Он предусматривает выпуск двух типов таблеток: плоскоцилиндрических без фаски и с фаской, двояковыпуклых без покрытия и с покрытиями: пленочным, напрессованным и дражированным. Плоскоцилиндрические таблетки выпускаются 14 типоразмеров с диаметром в диапазоне от 4,0 до 20,0 мм; двояковыпуклые таблетки без покрытия - 10 типоразмеров - от 4,0 до 13,0 мм, таблетки с покрытием - от 5,0 до 10,0 мм. Диаметр таблеток определяется в зависимости от их массы. Высота плоскоцилиндрических таблеток должна быть в пределах 30-40% от диаметра.

Кроме активных или лекарственных агентов таблетки могут содержать ряд вспомогательных веществ, известных в качестве эксципиентов. Их классифицируют в зависимости от функции, которую они проявляют в конечной таблетке. Первичная композиция включает наполнитель, связующий агент, замасливатель и глидант. Другими эксципиентами, придающими определенные физические свойства конечной таблетке, являются красители и ароматизаторы. В отсутствие эксципиентов большинство лекарственных средств и фармацевтических компонентов не поддаются прямому прессованию в таблетки в основном из-за низких текучести и когезионных свойств большинства лекарственных средств. Обычно эксципиенты добавляют в составы для придания материалу, предназначенному для прессования, достаточно высоких текучести и компрессионных характеристик. Такие свойства получают на стадиях предварительной обработки, таких как влажная грануляция, агрегирование, сферонизация или кристаллизация с распылительной сушилкой. Вспомогательные вещества в таблеточном производстве также обеспечивают точность дозирования и стабильность таблеток в процессе хранения.

Требования к вспомогательным веществам:

- они должны быть химически индифферентными;

- не должны оказывать отрицательного воздействия на организм больного, а также на качество таблеток при их приготовлении, транспортировке и хранении.

Наполнители (разбавители) добавляют для получения определенной массы таблеток, их можно использовать с целью регулирования некоторых технологических показателей (прочности, распадаемости и т.д.). Наполнители определяют технологические свойства массы для таблетирования и физико-механические свойства готовых таблеток.

Частицы большинства лекарственных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, поэтому их таблетирование требует высокого давления, которое часто является причиной несвоевременного износа пресс-инструмента таблеточных машин и получения некачественных таблеток. Для достижения необходимой силы сцепления при сравнительно небольших давлениях к таблетируемым веществам прибавляют связывающие вещества. Заполняя межчастичное пространство, они увеличивают контактную поверхность частиц и когезионную способность. Особое значение имеют связывающие вещества при прессовании сложных порошков, которые в процессе работы таблеточной машины могут расслаиваться, что приводит к получению таблеток с разным содержанием входящих ингредиентов. Применение вида связывающих веществ, их количество зависит от физико-химических свойств прессуемых веществ. (ОСТ 91500.05.001-00 Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. Приложение 1. Лекарственные формы. Термины и определения; Промышленная технология лекарств, / под ред. В.И. Чуешова. - X.: Основа: Изд-во УкрФА, 1999. - Т. 2. - 704 с.). Функции связывающих веществ могут выполнять различные вещества. Так согласно Handbook of Pharmaceutical Excipients (4-е изд.), под ред. Raymond С Rowe, Science and Practice с этой целью могут быть использованы, крахмалы, целлюлозы и их производные, например, микрокристаллическая целлюлоза (связующее/разбавитель 20-90 мас. % в расчете на массу прессуемой композиции), гидроксипропилцеллюлоза (связывающее 2-6 мас. % в расчете на массу прессуемой композиции), гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сахароза, и др. Кроме того, в количестве от 15 до 35 мас. % гидроксипропилцеллюлоза может быть использована в качестве вещества, замедляющего высвобождение лекарственного средства из таблетки.

При прессовании лекарственных веществ резко уменьшается пористость и тем самым затрудняется проникновение жидкости внутрь таблетки. Для улучшения распадаемости или растворения применяют разрыхляющие вещества, обеспечивающие механическое разрушение таблеток в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхлители добавляют в состав таблеток также в том случае, если препарат нерастворим в воде или если таблетка способна цементироваться при хранении.

Одной из проблем таблеточного производства является получение хорошей текучести прессуемого материала в питающих устройствах (воронках, бункерах). Полученные порошки или гранулы имеют шероховатую поверхность, что затрудняет их всасывание из загрузочной воронки в матричные гнезда. Кроме того, прессуемый материал может прилипать к стенкам матрицы и пуансонам вследствие трения, развиваемого в контактных зонах частиц с пресс-инструментом таблеточной машины. Для снятия или уменьшения этих нежелательных явлений применяют антифрикционные вещества, представленные группой скользящих (глиданты) и смазывающих (замасливатель).

Скользящие вещества, адсорбируясь на поверхности частиц (гранул), устраняют или уменьшают их шероховатость, повышая их текучесть (сыпучесть).

Смазывающие вещества облегчают выталкивание таблеток из матрицы. Их еще называют антиадгезионными, или противосклеивающими веществами. Смазывающие вещества не только снижают трение на контактных участках, но значительно облегчают деформацию частиц вследствие адсорбционного понижения их прочности за счет проникновения в микрощели. Функция смазывающих средств заключается в преодолении силы трения между прессуемыми частицами и стенкой матрицы, между спрессованной таблеткой и стенкой матрицы в момент выталкивания нижним пуансоном из матрицы.

Корригирующие вещества добавляют в состав таблеток с целью улучшения их вкуса, цвета и запаха.

Красители вводят в состав таблеток прежде всего для придания им товарного вида, а также с целью обозначения терапевтической группы лекарственных веществ. Кроме того, некоторые красители являются стабилизаторами светочувствительных лекарственных веществ. (Промышленная технология лекарств. / под ред. В.И. Чуешова. - X.: Основа: Изд-во УкрФА, 1999. - Т. 2. - 704 с.).

Существует три коммерчески важных способа получения прессованных таблеток: влажная грануляция, прямое прессование и сухая грануляция (агрегирование или ротационное прессование). Способ получения и тип эксципиентов выбирают для придания составу, предназначенному для таблетирования, требуемых физических свойств, обеспечивающих быстрое прессование таблеток. После прессования таблетки должны характеризоваться рядом дополнительных свойств, таких как внешний вид, твердость и др. Выбор наполнителей и других эксципиентов зависит от химических и физических свойств лекарственного средства, поведения смеси в процессе обработки и свойств готовых таблеток.

Свойства лекарственного средства, его лекарственные формы и экономичность способа получения определяют наиболее пригодный способ таблетирования. В большинстве случаев для получения таблеток используют влажную грануляцию и прямое прессование.

Сухую грануляцию используют, если один из компонентов, лекарственное средство или разбавитель, характеризуется когезионными свойствами, достаточными для таблетирования. Способ включает смешивание, агрегирование ингредиентов, сухое просеивание, добавление замасливателя и прессование.

Влажную грануляцию используют для переработки порошкообразной смеси в гранулы с пригодной для таблетирования текучестью и когезионными свойствами. Способ заключается в смешивании порошков в пригодном смесителе со сдвигом с последующим добавлением в смешанные порошки гранулирующего раствора, при этом происходит грануляция. Затем влажную массу просеивают через пригодное сито и сушат в сушильных лотках или в псевдоожиженном слое. В другом варианте влажную массу сначала сушат, а затем измельчают в мельнице. Весь процесс включает взвешивание, смешивание сухих порошков, влажную грануляцию, сушку, измельчение, смешивание с замасливателем и прессование. Однако, влажная грануляция не применима для лекарственных веществ, чувствительных к влаге, например вилдаглиптина.

В большинстве случаев порошки не обладают адгезионными или когезионными свойствами, достаточными для образования твердых, прочных гранул. Обычно вследствие низких когезионных свойств большинства порошков для агрегации частиц порошка требуется связующий агент. Лекарственные средства, чувствительные к нагреванию и влаге, нельзя перерабатывать влажной грануляцией. Множество стадий обработки и время обработки приводят к проблеме высокой стоимости переработки. Известно, что влажная грануляция снижает способность к прессованию некоторых фармацевтических эксципиентов, таких как микрокристаллическая целлюлоза.

Прямое прессование является относительно быстрым процессом, при котором порошкообразные материалы прессуются непосредственно без изменения физических и химических свойств лекарственного средства. Перед прессованием в таблетки активный компонент(ы), эксципиенты для прямого прессования и другие вспомогательные вещества, такие как глидант и замасливатель, смешивают в смесителе с двойным корпусом или в аналогичном устройстве с низким сдвигом. Такой тип смешивания является важным для получения фармацевтически приемлемых лекарственных форм.

Преимущество прямого прессования заключается в однородности смеси, в снижении числа стадий переработки, т.е. весь процесс включает взвешивание порошков, смешивание и прессование, что приводит к снижению стоимости, исключению нагревания и влаги, первичной диссоциации частиц и физической устойчивости.

Производители лекарственных препаратов предпочитают использовать прямое прессование вместо влажной или сухой грануляции вследствие снижения времени обработки и низкой стоимости. Однако прямое прессование можно использовать только в тех случаях, если лекарственное вещество обладает физическими свойствами, необходимыми для получения фармацевтически приемлемых таблеток. Поскольку большинство компонентов не обладают требуемыми свойствами, перед прямым прессованием, один или более эксципиентов смешивают с активным компонентом. Так как добавление каждого эксципиента в композицию приводит к возрастанию размера конечной таблетки, то изготовители часто ограничены в применении прямого прессования только для составов с низким содержанием активного компонента в таблетке (Новый состав. Патент РФ. 2483716; Композиция и способ прямого прессования. Патент РФ. 2391097), к последним могут быть отнесены составы вилдаглиптина и гликвидона.

Важной особенностью гликвидона является то, что он выводится преимущественно через желудочно-кишечный тракт, что позволяет применять его у больных с патологией почек и диабетической нефропатией на стадии микроальбуминурии, протеинурии и при хронической почечной недостаточности (креатинин до 250 мкмоль/л) (Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 752 с.; Алгоритм специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: клинические рекомендации / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой; МЗ РФ, Российская ассоциация эндокринологов, ФГБУ Эндокринологический научный центр - 6-й вып, М., 2013)

Применение вилдаглиптина было одобрено с 2012 года у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек Министерством здравоохранения РФ и Европейским Медицинским Агентством. У больных с легкими нарушениями функции почек не требуется коррекция режима дозирования препарата. У больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (включая терминальную стадию ХПН на гемодиализе) препарат следует применять в дозе 50 мг 1 раз в сутки. (Алгоритм специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: клинические рекомендации / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой; МЗ РФ, Российская ассоциация эндокринологов, ФГБУ Эндокринологический научный центр - 6-й вып, М., 2013; Информационное письмо ООО «Новартис Фарма», 2012).

Данные факты имеют большое клиническое значение, так как позволяют применять данную комбинацию препаратов при почечной недостаточности, ведущей причиной которой, по данным ВОЗ, является сахарный диабет (Доклад о ситуации в области неинфекционных заболеваний в мире, 2010 / ВОЗ, 2013).

Объектом настоящего изобретения является разработка составов, содержащих ингибитор DPP-IV, предпочтительно вилдаглиптин, в форме когезионного порошка для таблетирования с достаточно высокой текучестью, и гликвидон, в форме когезионного порошка для таблетирования с достаточно высокой текучестью, которые могут быть подвергнуты прямому прессованию в таблетки.

Вилдаглиптин является чувствительным к влаге и, следовательно, является нестабильным, т.е. активный компонент разлагается. Вилдаглиптин и гликвидон не обладают физическими свойствами достаточными для прямого прессования, однако в составе по настоящему изобретению вилдаглиптин и гликвидон присутствуют в количествах, позволяющих использовать эксципиенты для придания лекарственным веществам (вилдаглиптину и гликвидону) свойств, необходимых для прямого прессования. В связи с тем, что прямое прессование является наиболее рациональным способом получения прессованных таблеток, существует необходимость в разработке способов и фармацевтических композиций, которые позволят получать в промышленном масштабе таблетки, удовлетворяющие всем нормативным требованиям, предъявляемым к данной лекарственной форме, содержащие комбинацию вилдаглиптина и гликвидона, прямым прессованием.

Другим объектом настоящего изобретения является таблетка, содержащая лекарственное средство в виде лекарственной формы, включающей ингибитор DPP-IV, предпочтительно вилдаглиптин, и гликвидон, характеризующаяся пригодными уровнями прочности, ломкости и устойчивости к расслаиванию.

Другим объектом настоящего изобретения являться применения комбинации вилдаглиптина и гликвидона при почечной недостаточности, сопровождающейся сахарным диабетом 2-ого типа.

Вилдаглиптин принимают внутрь независимо от приема пищи. Гликвидон необходимо применять в начале еды, таким образом представляется целесообразным обеспечении пациентов, страдающих от диабета 2-ого типа, в том числе диабета 2-ого типа, сопровождающегося почечной недостаточностью, прессованными двухслойными таблетками, содержащими в качестве ядра таблетки от 25 до 100 мг вилаглиптина, а в качестве внешнего слоя от 15 до 60 мг гликивидона.

Вилдаглиптин не обладает физическими свойствами достаточными для прямого прессования, является чувствительным к влаге и, следовательно, является нестабильным, т.е. активный компонент разлагается. Для преодоления указанной проблемы в настоящем изобретении разработан состав (содержащий определенные эксципиенты), способ прямого прессования (исключающий влажную грануляцию) для обеспечения требуемых свойств таблетки, например, прочности, ломкости, устойчивости к расслаиванию, а также структура таблетки.

Гликвидон не обладает физическими свойствами достаточными для прямого прессования. Для преодоления указанной проблемы в настоящем изобретении разработан состав (содержащий определенные эксципиенты) и способ прямого прессования для обеспечения требуемых свойств таблетки, например, прочности, ломкости, устойчивости к расслаиванию, а также структура таблетки.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения состава или таблетки, содержащих ингибитор DPP-IV, предпочтительно вилдаглиптин, и гликивидон, или их соли.

В настоящем изобретении предлагаются составы, содержащие ингибитор DPP-IV, предпочтительно вилдаглиптин, и гликвидон, в форме порошка для таблетирования, способного к прямому прессованию в таблетки с соответствующим уровнем прочности, ломкости, устойчивости к расслаиванию.

Кроме активных компонентов, порошок для таблетирования содержит ряд вспомогательных веществ - эксципиентов.

Предпочтительный состав по настоящему изобретению включает активные ингредиенты, а именно ингибитор DPP-IV, предпочтительно вилдаглиптин, и гликвидон, и связующий агент.

Примеры фармацевтически приемлемых связующих агентов включают, без ограничения перечисленным, крахмалы, целлюлозы и их производные, например, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, сахарозу, декстрозу и полисахариды.

Необязательно в составы по настоящему изобретению добавляют 1, 2, 3 или более разбавителей. Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых разбавителей включают, без ограничения перечисленным, кондитерский сахар, прессованный сахар, декстраны, декстрин, декстрозу, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, сорбит, сахарозу и тальк. Предпочтительные разбавители включают микрокристаллическую целлюлозу, которую получают при контролируемом гидролизе α-целлюлозы, полученной из мякоти волокнистых растительных материалов, в присутствии разбавленных растворов минеральных кислот. После гидролиза гидроксицеллюлзу очищают фильтрованием и водную суспензию сушат с распылением, при этом получают сухие пористые частицы с широким распределением по размерам. Средний размер частиц пригодной микрокристаллической целлюлозы составляет приблизительно от 20 нм до приблизительно 200 нм. Микрокристаллическую целлюлозу выпускают несколько фирм-производителей. Примеры пригодной микрокристаллической целлюлозы включают продукт Avicel РН 101, Avicel РН 102, Avicel РН 103, Avicel РН 105, Avicel РН 112, Avicel РН 113 фирмы FMC Biopolymer, Celex 101 фирмы International Specialty Products, Emcocel 50M, Vivapur 101, Vivapur 102 фирмы JRS Pharma. Наиболее предпочтительным по настоящему изобретению является продукт Avicel РН 112, характеризующийся пористой структурой, меньшей площадью поверхности и меньшим влагосодержанием. Предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза присутствует в составе для таблетирования в количестве приблизительно от 20 до 90 мас. % в расчете на каждый слой, выполняя функцию связывающего вещества. В качестве связывающего вещества может быть использована гидроксипропиллцеллюлоза в количестве от 2-6 мас. %, в расчете на каждый слой. Кроме того при получении ядра могут быть использованы вещества, замедляющие высвобождение вилдаглиптина, предпочтительно гидроксипропиллцеллюлоза в количестве от 15 до 35 мас. % ядра, позволяя получить таблетку с модифицированным высвобождением.

В состав по настоящему изобретению необязательно добавляют 1, 2, 3 или более дезинтегрирующих агентов. Примеры фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих агентов включают, без ограничения перечисленным, крахмалы, глины, целлюлозы, альгинаты, камеди, сшитые полимеры, например, сшитый поливинилпирролидон, сшитую кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы и сшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, полисахариды сои и гуаровую камедь. Дезинтегрирующий агент, например, присутствует в количестве приблизительно от 2 до приблизительно 20 мас. %, например, приблизительно от 5 до приблизительно 10 мас. %, например, приблизительно 7 мас %. в расчете на массу композиции. Дезинтегрирующий агент является необязательным, но приемлемым компонентом состава для таблетирования. Дезинтегрирующие агенты включают в состав для обеспечения приемлемой скорости дезинтеграции. Типичные дезинтегрирующие агенты включают производные крахмала и соли карбоксиметилцеллюлозы. Предпочтительно дезинтегрирующий агент присутствует в составе для таблетирования в количестве приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 мас. %, приблизительно от 1 до приблизительно 4 мас. % и наиболее предпочтительно приблизительно от 1,5 до приблизительно 2,5 мас. %.

В состав по настоящему изобретению необязательно добавляют 1, 2, 3 или более замасливателей. Примеры фармацевтически приемлемых замасливателей и фармацевтически приемлемых глидантов включают, без ограничения перечисленным, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, крахмалы, тальк, трехосновный фосфат кальция, стеарат магния, стеарат алюминия, стеарат кальция, карбонат магния, оксид магния, полиэтиленгликоль, порошкообразную целлюлозу и микрокристаллическую целлюлозу. Замасливатель, например, присутствует в количестве приблизительно от 0,1 до приблизительно 5 мас. % в расчете на массу композиции, глидант, например, присутствует в количестве приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 мас. %. Замасливатели обычно добавляют для предотвращения приклеивания материала для таблетирования к пуансонам, сведения к минимуму трения в процессе прессования и для ускорения удаления прессованной таблетки из матрицы. Такие замасливатели обычно включают в состав конечной смеси для таблетирования в количестве менее 1 мас. %. Замасливатель является гидрофобным или гидрофильным. Примеры таких замасливателей включают стеариновую кислоту, тальк и стеарат магния. Стеарат магния снижает трение между стенками матрицы и смесью для таблетирования в процессе прессования и ускоряет удаление таблеток. Он также способствует предотвращению адгезии таблеток к пуансонам и матрице. Стеарат магния повышает текучесть порошка в бункере и в матрице. Размер частиц стеарата магния составляет от 450 до 550 мкм, а плотность от 1,00 до 1,80 г/мл. Он является стабильным и не полимеризуется в составе смеси для таблетирования. Предпочтительный замасливатель, стеарат магния, также добавляют в состав. Предпочтительно замасливатель присутствует в составе для таблетирования в количестве приблизительно от 0,25 до 5 мас. %, более предпочтительно приблизительно от 0,5 до приблизительно 4 мас. % и наиболее предпочтительно приблизительно от 0,1 до приблизительно 2 мас. %. Другие возможные замасливатели включают тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния и отвержденные растительные масла. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения замасливатель не добавляют в состав, а распыляют на матрицу или пуансоны.

Используют также другие стандартные наполнители или носители, такие как кукурузный крахмал, фосфат кальция, сульфат кальция, стеарат кальция, стеарат магния, стеариновая кислота, моно- и дистеарат глицерина, сорбит, маннит, желатин, природные или синтетические камеди, такие как карбоксиметилцеллюлоза, метилцелюлоза, альгинат, декстран, аравийская камедь, камедь карайи, камедь плодов рожкового дерева, трагакант и т.п., разбавители, связующие агенты, замасливатели, дезинтегрирующие агенты, красители и ароматизаторы.

Таким образом, в первом варианте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция лекарственных средств, включающая от 8 мас. % до 97 мас. %, от 6 мас. % до 97 мас. %, от 4 мас. % до 97 мас. %, от 8 до 97 мас. %, от 5 до 97 мас. %, от 3,5 до 97 мас. %, от 7 мас. % до 97 мас. %, от 4 мас. % до 97 мас. %, от 3 мас. % до 97 мас. %, от 6 мас. % до 98,5 мас. %, от 3 мас. % до 97 мас. % или от 2 мас. % до 97 мас. % в расчете на массу активных ингредиентов, при этом активные ингредиенты включают ингибитор DPP-IV, предпочтительно вилдаглиптин, и гликвидон или их фармацевтически приемлемые соли.

Во втором варианте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая комбинация лекарственных средств, включающая от 8 мас. % до 97 мас. %, от 6 мас. % до 97 мас. %, от 4 мас. % до 97 мас. %, от 8 до 97 мас. %, от 5 до 97 мас. %, от 3,5 до 97 мас. %, от 7 мас. % до 97 мас. %, от 4 мас. % до 97 мас. %, от 3 мас. % до 97 мас. %, от 6 мас. % до 98,5 мас. %, от 3 мас. % до 97 мас. % или от 2 мас. % до 97 мас. % в расчете на массу активных ингредиентов, при этом активные ингредиенты включают ингибитор DPP-IV, предпочтительно вилдаглиптин, и гликвидон или их фармацевтически приемлемые соли.

В третьем варианте настоящего изобретения предлагается многослойная таблетка с модифцированным высвобождением, которую получают прямым прессованием, содержащая от 8 мас. % до 97 мас. %, от 6 мас. % до 97 мас. %,от 4 мас. %» до 97 мас. %, от 8 до 97 мас. %», от 5 до 97 мас. %, от 3,5 до 97 мас. %, от 7 мас. % до 97 мас. %, от 4 мас. % до 97 мас. %, от 3 мас. % до 97 мас. %, от 6 мас. % до 98,5 мас. %, от 3 мас. % до 97 мас. % или от 2 мас. % до 97 мас. %, предпочтительно от 25 мас. % до 30 мас. % в расчете на массу активных ингредиентов, при этом активные ингредиенты включают ингибитор DPP-IV, предпочтительно вилдаглиптин, и гликивдон или их фармацевтически приемлемые соли.

В четвертом варианте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая комбинация, многослойная таблетка с модифцированным высвобождением, которую получают прямым прессованием, ядро которой содержит от 5,5 до 97 мас. %, от 2,5 до 97 мас. %, от 1,4 до 97 мас. %, от 5,5 до 97 мас. %, от 2,5 до 97 мас. %, от 1,4 до 97 мас. %, от 5,5 до 97 мас. %, от 2,5 до 97 мас. %, от 1,4 до 97 мас. % от 5,5 до 97 мас. %, от 2,5 до 97 мас. %, от 1,4 до 97 мас. % ингибитора DPP-IV, предпочтительно вилдаглиптина, в расчете на массу ядра, а внешний слой которой содержит от 3 до 97 мас. %, от 3 до 97 мас. %, от 3 до 97 мас. %, от 1,5 до 97 мас. %, от 1,5 до 97 мас. %, от 1,5 до 97 мас. %, от 0,8 до 97 мас. %, от 0,8 до 97 мас. %, от 0,8 до 97 мас. % гликвидона, в расчете на массу внешнего слоя.

В пятом варианте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая комбинация, многослойная таблетка с модифцированным высвобождением, которую получают прямым прессованием, ядро которой содержит от 5,5 до 61 мас. %, от 2,5 до 44 мас. %, от 1,3 до 29 мас. %, от 5,5 до 67 мас. %, от 2,5 до 51 мас. %, от 1,3 до 35 мас. %, от 5,5 до 75 мас. %, от 2,5 до 61 мас. %, от 1,3 до 44 мас. % от 5,5 до 84,5 мас. %, от 2,5 до 74,5 мас. %, от 1,3 до 61 мас. % ингибитора DPP-IV, предпочтительно вилдаглиптина, в расчете на массу ядра, а внешний слой которой содержит от 3 до 61 мас. %, от 3 до 44 мас. %, от 3 до 29 мас. %, от 1,5 до 23 мас. %, от 1,5 до 37 мас. %, от 1,5 до 53 мас. %, от 0,8 до 13 мас. %, от 0,8 до 23 мас. %, от 0,8 до 37 мас. % гликвидона, в расчете на массу внешнего слоя.

В настоящем изобретении предлагается также комбинация или таблетка, как описано выше, в которых вилдаглипин присутствует в ядре таблетки, а гликвидон во внешнем слое.

В настоящем изобретении предлагаются также композиции, комбинация или таблетка, как описано выше, в которых вилдаглипин присутствует в ядре таблетки, которое содержит по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, а гликвидон содержится во внешнем слое, который содержит по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В настоящем изобретении предлагаются также композиции, комбинация или таблетка, как описано выше, в которых вилдаглипин присутствует в ядре таблетки, которое содержит связующий агент, а гликвидон содержится во внешнем слое, который содержит связующий агент.

В настоящем изобретении предлагаются также композиции, комбинация или таблетка, как описано выше, в которых вилдаглипин присутствует в ядре таблетки, которое содержит от 2 до 6 мас. % и/или от 20 до 90 мас. % связующих агентов, предпочтительно от 45 до 75 мас %. в расчете на массу ядра таблетки, а гликвидон содержится во внешнем слое, который содержит от 2 до 6 мас. % и/или от 20 до 90 мас. % связующих агентов, предпочтительно от 45 до 75 мас %. в расчете на массу внешнего слоя.

В настоящем изобретении предлагаются также композиции, комбинация или таблетка, как описано выше, включающие по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, который является замасливателем, в количестве от 0,25 мас. % до 5 мас. %, в расчете на каждый слой таблетки, предпочтительно от 0,4 мас. % до 1 мас. %, в расчете на каждый слой таблетки, в расчете на массу композиции. В настоящем изобретении предлагается также композиция или таблетка, как описано выше, в которой замасливателем является стеарат магния.

В настоящем изобретении предлагаются также композиции, комбинация или таблетка, как описано выше, ядро которой может включать по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, который замедляет высвобождение вилдаглиптина, предпочтительно гидроксипропиллцеллюлоза в количестве от 15 до 35 мас. % ядра, позволяя получить таблетку с модифицированным высвобождением.

В настоящем изобретении предлагаются также композиции, комбинация или таблетка, как описано в данном контексте, в которой связующий агент выбирают из группы, включающей крахмалы, целлюлозы и их производные, например, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцелюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, сахарозу, декстрозу, кукурузный сироп, полисахариды и желатин.

В настоящем изобретении предлагается также фармацевтическая композиция или таблетка, как описано в данном контексте, в которой связующий агент выбирают из группы, включающей целлюлозы и их производные, предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу.

Соотношения компонентов, описанные в данном контексте, определены при расчете на массу ядра, содержащего ингибитор DPP-IV, предпочтительно вилдаглиптин, и эксципиенты, например, связующий агент, и внешнего слоя таблетки, содержащего гликвидон и эксципиенты, например, связующий агент.

В настоящем изобретении предлагаются также фармацевтические композиции, как описано в данном контексте, в виде стандартной лекарственной формы. Термин «стандартная лекарственная форма» означает любой вид фармацевтической лекарственной формы, такой как капсулы, таблетки (предпочтительно, таблетки, полученные прямым прессованием), гранулы, жевательные таблетки и т.п.

В другом варианте в настоящем изобретении предлагается однослойная таблетка или фармацевтическая композиция, которая в качестве активных ингредиентов включает:

1) от 1,3 до 86 мас. %, предпочтительно от 8 до 36 мас. % ингибитора DPP-IV, предпочтительно вилдаглиптина, или его фармацевтически приемлемой соли;

2) от 0,8 до 68,5 мас. %, предпочтительно от 4 до 25 мас. % гликвидона или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте в настоящем изобретении предлагается многослойная таблетка, или фармацевтическая композиция, которая в качестве активных ингредиентов включает:

1) ядро: от 1,3 до 97 мас. %, предпочтительно от 30 до 40 мас. % ингибитора DPP-IV, предпочтительно вилдаглиптина, или его фармацевтически приемлемой соли, в расчете на массу ядра;

2) внешний слой: от 0,8 до 97 мас. %, предпочтительно от 20 до 33 мас. % гликвидона или его фармацевтически приемлемой соли, в расчете на массу внешнего слоя.

В другом варианте в настоящем изобретении предлагается многослойная таблетка с модифицированным высвобождением или фармацевтическая композиция, которая в качестве активных ингредиентов включает:

1) ядро: от 1,3 до 97 мас. %, предпочтительно от 25 до 35 мас. % ингибитора DPP-IV, предпочтительно вилдаглиптина, или его фармацевтически приемлемой соли, в расчете на массу ядра;

2) внешний слой: от 0,8 до 97 мас. %, предпочтительно от 20 до 33 мас. % гликвидона или его фармацевтически приемлемой соли, в расчете на массу внешнего слоя.

В настоящем изобретении предлагаются также таблетка или фармацевтические композиции, как описано в данном контексте, в которой связующий агент выбирают из группы, включающей крахмалы, целлюлозы и их производные, например, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцелюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, сахарозу, декстрозу и полисахариды.

В настоящем изобретении предлагаются также таблетка или фармацевтические композиция, как описано в данном контексте, в которой связующий агент выбирают из группы, включающей целлюлозы и их производные, предпочтительно микрокристаллическую.

В настоящем изобретении предлагается также фармацевтическая композиция или многослойная таблетка с модифицированным высвобождением, как описано в данном контексте, ядро которой может содержать вещество замедляющее высвобождение ингибитора DPP-IV, предпочтительно вилдаглиптина, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу от 15 до 35 мас. % в расчете на массу ядра, предпочтительно от 17 до 25 мас. % в расчете на массу ядра.

Композиции и таблетки, описанные в данном контексте, предпочтительно содержат по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В описанные в данном контексте составы необязательно добавляют другие стандартные фармацевтически приемлемые эксципиенты, по крайней мере один, например, 1, 2, 3 или 4, такие как стандартные связующие агенты, разбавители, дезинтегрирующие агенты, твердые наполнители или носители, вещества замедляющие высвобождение лекарственных веществ, описанные в данном контексте.

В настоящем изобретении предлагается также таблетка или фармацевтическая композиция, как описано выше, содержащая по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В настоящем изобретении предлагаются также таблетка или фармацевтические композиции, как описано выше, содержащие по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В настоящем изобретении предлагается также фармацевтическая композиция, как описано в данном контексте, которая содержится в капсуле или ее получают в форме таблетки, предпочтительно прессованной таблетки или таблетки, полученной прямым прессованием. В настоящем изобретении предлагается также многослойная таблетка, состоящая из ядра и внешнего слоя. Таблетка может быть многослойной с модифицированным высвобождением. Таблетка может, кроме того, содержать пленочное покрытие.

В описанные в данном контексте составы необязательно добавляют другие стандартные фармацевтически приемлемые эксципиенты (по крайней мере один, например, 1, 2, 3 или 4 эксципиента), такие как стандартные разбавители, дезинтегрирующие агенты, твердые наполнители носители, вещества замедляющие высвобождение, описанные в данном контексте.

Термин «фармацевтически приемлемый дезинтегрирующий агент», использованный в данном контексте, означает по крайней мере один дезинтегрирующий агент, смесь, например, 2 или 3, дезинтегрирующих агентов.

Термин «фармацевтически приемлемый замасливатель», использованный в данном контексте, означает по крайней мере один замасливатель, смесь, например, 2 или 3, замасливателей.

Описанные выше составы предназначены прежде всего для получения фармацевтических таблеток, например, прессованных таблеток или таблеток, полученных прямым прессованием, а также микротаблеток (микрогранул) или капсул, и характеризуются требуемыми физическими свойствами, как известно в данной области техники. Таким образом, в еще одном варианте настоящего изобретения предлагается применение любого из описанных выше составов для получения фармацевтических таблеток, таблеток с модифицированным высвобождением, таблеток ретард, таблеток рапид ретард, микротаблеток или капсул грануляцией, прямым прессованием и сухой грануляцией (агрегирование или ротационное уплотнение).

Контроль качества готовых таблеток проводят согласно требованиям фармакопейной статьи «Таблетки», а также частным фармакопейным статьям по следующим показателям:

- органолептические свойства (ГФ XI изд., вып. 2, с. 154-155);

- механическая прочность (ГФ XI изд., вып. 2, с. 157-158);

- средняя масса таблеток и отклонение в массе отдельных таблеток (ГФ XI изд., вып. 2, с. 156);

В настоящем изобретении предлагается также способ получения фармацевтической, многослойной таблетки с модифицированным высвобождением, содержащей ингибитор DPP-IV, предпочтительно продукт LAF237, или их фармацевтически приемлемые соли, и гликвидон или его фармацевтически приемлемые соли, который заключается в том, что проводят следующие стадии:

1) смешивание лекарственной субстанции ингибитора DPP-IV, предпочтительно продукта LAF237 со связующим агентом/связующими агентами, например, с микрокристаллической целлюлозой;

2) в полученную на стадии 1) смесь, возможно добавление вспомогательных веществ, обеспечивающих контролируемое, замедленное высвобождение лекарственного вещества из ядра таблетки, например гидрокипропиллцеллюлозы;

3) необязательное смешивание замасливателя, например, стеарата магния, с полученной на стадии 1) или 2) смесью, также возможно нанесение стеарата магния на пуансоны и/или прессуемую смесь;

4) получение ядра таблетки методом прямого прессования из смеси, полученной на стадии 1) или 2) или 3);

5) смешивание лекарственной субстанции гликивдона со связующим агентом/ связующими агентами, например, с микрокристаллической целлюлозой;

6) необязательное смешивание дезинтегрирующего агента, например, крахмала кукурузного со смесью, полученной на стадии 5);

7) необязательное смешивание замасливателя, например, стеарата магния со смесью, полученной на стадии 5) или 6), также возможно нанесение стеарата магния на пуансоны и/или прессуемую смесь;

8) прессование смеси, полученной на стадии 5) или 6) или 7), при этом половина полученной смеси, содержащей гликвидон, необходимой для изготовления внешнего слоя одной таблетки, помещается в матрицу на нижний пуансон, затем на полученную смесь помещается полученное ранее ядро таблетки, после этого поверх ядра помещается вторая половина смеси, содержащая гликвидон, при этом получают стандартную лекарственную форму.

Перед стадиями смешивания и прессования предпочтительно проводят стадию просеивания состава для основного измельчения, т.е. для удаления всех агломератов/крупных частиц.

В другом варианте настоящего изобретения предлагается также способ получения фармацевтической, многослойной таблетки с модифицированным высвобождением, содержащей ингибитор DPP-IV, предпочтительно продукт LAF237, или их фармацевтически приемлемые соли, и гликвидон или его фармацевтически приемлемые соли, который заключается в том, что проводят следующие стадии:

1) смешивание лекарственной субстанции гликвидона со связующим агентом/связующими агентами, например, с микрокристаллической целлюлозой;

2) необязательное смешивание замасливателя, например, стеарата магния с полученной на стадии 1) смесью, также возможно нанесение стеарата магния на пуансоны и/или прессуемую смесь;

3) необязательное смешивание дезинтегрирующего агента, например, крахмала кукурузного со смесью, полученной на стадии 1) или 2);

4) смешивание лекарственной субстанции ингибитора DPP-IV, предпочтительно продукта LAF237 со связующим агентом/связующими агентами, например, с микрокристаллической целлюлозой;

5) в смесь, полученную на стадии 4), возможно добавление вспомогательных веществ, например гидрокипропиллцеллюлозы, обеспечивающих контролируемое, замедленное высвобождение лекарственного вещества из ядра таблетки;

6) прессование полученной смеси, при этом, половина полученной смеси, содержащая гликвидон, для получения одной таблетки, помещается в матрицу на нижний пуансон, затем помещается смесь, содержащая ингибитор DPP-IV, предпочтительно продукт LAF237, в количестве необходимом для получения одной таблетки, затем помещается вторая половина смеси, содержащая гликвидон для получения одной таблетки, при этом получают стандартную лекарственную форму.

Перед стадиями смешивания и прессования предпочтительно проводят стадию просеивания состава для основного измельчения, т.е. для удаления всех агломератов/крупных частиц.

В другом варианте, настоящего изобретения предлагается также способ получения фармацевтической, многослойной таблетки с модифицированным высвобождением, содержащей ингибитор DPP-IV, предпочтительно продукт LAF237, или их фармацевтически приемлемые соли, и гликвидон или его фармацевтически приемлемые соли, который заключается в том, что проводят следующие стадии:

1) смешивание лекарственной субстанции ингибитора DPP-IV, предпочтительно продукта LAF237, со связующим и обеспечивающим контролируемое, замедленное высвобождение лекарственного вещества из ядра таблетки, агентом, например с гидрокипропиллцеллюлозой;

2) необязательное смешивание замасливателя, например, стеарата магния с полученной на стадии 1) или 2) смесью, также возможно нанесение стеарата магния на пуансоны и/или прессуемую смесь;

3) получение ядра таблетки методом прямого прессования из смеси, полученной на стадии 1) или 2);

4) смешивание лекарственной субстанции гликивдона со связующим агентом/связующими агентами, например, с микрокристаллической целлюлозой;

5) необязательное смешивание дезинтегрирующего агента, например, крахмала кукурузного со смесью, полученной на стадии 4);

6) необязательное смешивание замасливателя, например, стеарата магния со смесью, полученной на стадии 4) или 5), также возможно нанесение стеарата магния на пуансоны и/или прессуемую смесь;

7) прессование смеси, полученной на стадии 4) или 5) или 6), при этом, половина полученной смеси, содержащей гликвидон, необходимой для изготовления внешнего слоя одной таблетки, помещается в матрицу на нижний пуансон, затем, на полученную смесь помещается полученное ранее ядро таблетки, после этого, поверх ядра помещается вторая половина смеси, содержащая гликвидон, при этом получают стандартную лекарственную форму.

Перед стадиями смешивания и прессования предпочтительно проводят стадию просеивания состава для основного измельчения, т.е. для удаления всех агломератов/крупных частиц.

В другом варианте настоящего изобретения предлагается также способ получения фармацевтической, многослойной таблетки с модифицированным высвобождением, содержащей ингибитор DPP-IV, предпочтительно продукт LAF237, или их фармацевтически приемлемые соли, и гликвидон или его фармацевтически приемлемые соли, который заключается в том, что проводят следующие стадии:

1) смешивание лекарственной субстанции гликвидона со связующим агентом/ связующими агентами, например, с микрокристаллической целлюлозой;

2) необязательное смешивание замасливателя, например, стеарата магния, с полученной на стадии 1) смесью, также возможно нанесение стеарата магния на пуансоны и/или прессуемую смесь;

3) необязательное смешивание дезинтегрирующего агента, например, крахмала кукурузного со смесью, полученной на стадии 1) или 2);

4) смешивание лекарственной субстанции ингибитора DPP-IV, предпочтительно продукта LAF237, со связующим и обеспечивающим контролируемое, замедленное высвобождение лекарственного вещества из ядра таблетки, агентом, например, с гидрокипропиллцеллюлозой;

5) прессование полученной смеси, при этом половина полученной смеси, содержащая гликвидон для получения одной таблетки, помещается в матрицу на нижний пуансон, затем помещается смесь, содержащая ингибитор DPP-IV, предпочтительно продукт LAF237, в количестве необходимым для получения одной таблетки, затем помещается вторая половина смеси, содержащая гликвидон для получения одной таблетки, при этом получают стандартную лекарственную форму.

Перед стадиями смешивания и прессования предпочтительно проводят стадию просеивания состава для основного измельчения, т.е. для удаления всех агломератов/крупных частиц.

В другом варианте настоящего изобретения предлагается также способ получения фармацевтической таблетки, содержащей ингибитор DPP-IV, предпочтительно продукт LAF237, или их фармацевтически приемлемые соли, и гликвидон или его фармацевтически приемлемые соли, который заключается в том, что проводят следующие стадии:

1) смешивание лекарственных субстанции ингибитора DPP-IV, предпочтительно продукта LAF237, и гликвидона со связующим агентом/связующими агентами, например, с микрокристаллической целлюлозой;

2) необязательное смешивание дезинтегрирующего агента, например, крахмала кукурузного со смесью, полученной на стадии 1);

3) необязательное смешивание замасливателя, например, стеарата магния со смесью, полученной на стадии 1) или 2), также возможно нанесение стеарата магния на пуансоны и/или прессуемую смесь;

4) прессование смеси, полученной на стадии 1) или 2) или 3), при этом получают стандартную лекарственную форму.

Перед стадиями смешивания и прессования предпочтительно проводят стадию просеивания состава для основного измельчения, т.е. для удаления всех агломератов/крупных частиц.

В другом варианте настоящего изобретения предлагается капсула, содержащая описанные выше фармацевтические композиции.

Конечный продукт получают в форме таблеток, микротаблеток, капсул и т.п.с использованием стандартных методов таблетирования или аналогичных машин.

Наиболее предпочтительный ингибитор DPP-IV для описанных в данном контексте композиций, прессованных таблеток или способов выбирают из дигидрохлорида 1-{2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламино}ацетил-2-(S)-цианопирролидина, (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидина, L-треоизолейцилтиазолидина, продуктов MK-0431, GSK23A, BMS-477118, 3-(аминометил)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-6-изохинолинкарбоксамида и 2-{[3-(аминометил)-2-изобутил-4-фенил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолил]окси}ацетамида и необязательно их фармацевтически приемлемых солей.

Наиболее предпочтительным ингибитором DPP-IV является 1-[3-гидроксиадамант-1-иламино)ацетил]пирролидин-2(S)-карбонитрил (LAF237 или вилдаглиптин) или его фармацевтически приемлемые соли.

Доза (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидина (вилдаглиптина) предпочтительно составляет от 10 до 150 мг в сут., наиболее предпочтительно от 25 до 150 мг, или от 50 до 100 мг, или от 25 до 100 мг в сут. Предпочтительные примеры суточных доз для введения пероральным способом составляют 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90 или 100 мг. Активный ингредиент можно вводить до 3 раз в сут, предпочтительно 1 или 2 раза в сут.

Наиболее предпочтительным препаратом, производным сульфонилмочевины является N-[(Циклогексиламино)карбонил]-4-[2-(3,4-дигидро-7-метокси-4,4-диметил-1,3-диоксо-2(1Н)-изохинолинил)этил]бензолсульфонамид (гликвидон) или его фармацевтически приемлемые соли.

Доза N-[(Циклогексиламино)карбонил]-4-[2-(3,4-дигидро-7-метокси-4,4-диметил-1,3-диоксо-2(1Н)-изохинолинил)этил]бензолсульфонамида (гликвидона) предпочтительно составляет от 15 мг до 120 мг в сут, наиболее предпочтительна от 15 до 60 мг, которая может быть назначена за один прием.

Таким образом, в другом варианте настоящего изобретения предлагается таблетка или состав, содержащие следующие активные ингредиенты:

1) от 15 до 120 мг, предпочтительно от 15 до 60 мг гликивдона,

2) от 25 до 100 мг, предпочтительно от 25 до 50 мг ингибитора DPP-4, предпочтительно вилдаглиптина.

В настоящем изобретении предлагается также фармацевтическая стандартная лекарственная форма, предпочтительно таблетка или капсула, включающая состав по настоящему изобретению, содержащий следующие активные ингредиенты:

1) от 15 до 120 мг, предпочтительно от 15 до 60 мг гликвидона,

2) от 25 до 100 мг, предпочтительно от 25 до 50 мг ингибитора DPP-4, предпочтительно вилдаглиптина.

В настоящем изобретении предлагается также фармацевтическая стандартная лекарственная форма, предпочтительно таблетка или капсула, включающая состав по настоящему изобретению, включающий следующие активные ингредиенты:

1) 25 мг вилдаглиптина и 15 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,

2) 25 мг вилдаглиптина и 30 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,

3) 25 мг вилдаглиптина и 45 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,

4) 25 мг вилдаглиптина и 60 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,

5) 50 мг вилдаглиптина и 15 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,

6) 50 мг вилдаглиптина и 30 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,

7) 50 мг вилдаглиптина и 45 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,

8) 50 мг вилдаглиптина и 60 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,

9) 100 мг вилдаглиптина и 15 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,

10) 100 мг вилдаглиптина и 30 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,

11) 100 мг вилдаглиптина и 45 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей или

12) 100 мг вилдаглиптина и 60 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей.

В настоящем изобретении предлагается также состав или таблетка по настоящему изобретению, содержащие:

а) активные ингредиенты, включающие:

1) 25 мг вилдаглиптина и 15 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,

2) 25 мг вилдаглиптина и 30 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,

3) 25 мг вилдаглиптина и 45 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,

4) 25 мг вилдаглиптина и 60 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,

5) 50 мг вилдаглиптина и 15 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,

6) 50 мг вилдаглиптина и 30 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,

7) 50 мг вилдаглиптина и 45 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,

8) 50 мг вилдаглиптина и 60 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей

9) 100 мг вилдаглиптина и 15 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,

10) 100 мг вилдаглиптина и 30 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,

11) 100 мг вилдаглиптина и 45 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей или

12) 100 мг вилдаглиптина и 60 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей, и

б) таблетка или фармацевтическая композиция, которая в качестве активных ингредиентов включает:

от 1,3 до 86 мас. %, предпочтительно от 8 до 36 мас. % ингибитора DPP-IV, предпочтительно вилдаглиптина, или его фармацевтически приемлемой соли;

от 0,8 до 68,5 мас. %, предпочтительно от 4 до 25 мас. % гликвидона или его фармацевтически приемлемой соли.

в) композицию, необязательно включающую по крайней мере один дополнительный эксципиент, например, от 0,25 до 5 мас. % стеарата магния.

В настоящем изобретении предлагаются также многослойная таблетка, или фармацевтическая композиция, которая в качестве активных ингредиентов включает:

ядро: от 1,3 до 97 мас. %, предпочтительно от 30 до 40 мас. % ингибитора DPP-IV, предпочтительно вилдаглиптина, или его фармацевтически приемлемой соли, в расчете на массу ядра;

внешний слой: от 0,8 до 97 мас. %, предпочтительно от 20 до 33 мас. % гликвидона или его фармацевтически приемлемой соли, в расчете на массу внешнего слоя.

В настоящем изобретении предлагаются также многослойная таблетка с модифицированным высвобождением или фармацевтическая композиция, которая включает:

ядро: от 1,3 до 97 мас. %, предпочтительно от 25 до 35 мас. % ингибитора DPP-IV, предпочтительно вилдаглиптина, или его фармацевтически приемлемой соли, в расчете на массу ядра;

ядро: может включать по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, который замедляет высвобождение вилдаглиптина, предпочтительно гидроксипропиллцеллюлозу в количестве от 15 до 35 мас. % ядра, предпочтительно от 17 до 25 мас. %, в расчете на массу ядра, позволяя получить пролонгированную таблетку;

внешний слой: от 0,8 до 97 мас. %, предпочтительно от 20 до 33 мас. % гликвидона или его фармацевтически приемлемой соли, в расчете на массу внешнего слоя.

Осуществление изобретения.

Пример 1.

Состав таблетки:

(1) вилдаглиптин - 25 мг

(2) гликвидон - 15 мг

(3) микрокристаллическая целлюлоза - 80 мг

(4) стеарат магния - 1 мг

Общая масса таблетки - 121 мг

Таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом:

Для получения одной таблетки:

(1), (2), (3) и (4) смешивают, полученную композицию прессуют.

Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 2.

Состав таблетки:

(1) вилдаглиптин - 25 мг

(2) гликвидон - 30 мг

(3) микрокристаллическая целлюлоза - 110 мг

(4) стеарат магния - 1,5 мг

Общая масса таблетки - 166,5 мг

Таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом:

Для получения одной таблетки:

(1), (2), (3) и (4) смешивают, полученную композицию прессуют.

Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 3.

Состав таблетки:

(1) вилдаглиптин - 25 мг

(2) гликвидон - 45 мг

(3) микрокристаллическая целлюлоза - 140 мг

(4) стеарат магния - 1,7 мг

Общая масса таблетки - 211,7 мг

Таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом:

Для получения одной таблетки:

(1), (2), (3) и (4) смешивают, полученную композицию прессуют.

Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 4.

Состав таблетки:

(1) вилдаглиптин - 25 мг

(2) гликвидон - 60 мг

(3) микрокристаллическая целлюлоза - 150 мг

(4) гидроксипрорилцеллюлоза - 5 мг

(5) стеарат магния - 2 мг

Общая масса таблетки - 242 мг

Таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом:

Для получения одной таблетки:

(1), (2), (3) и (4) смешивают, полученную композицию прессуют.

Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 5.

Состав таблетки:

(1) вилдаглиптин - 50 мг

(2) гликвидон - 15 мг

(3) микрокристаллическая целлюлоза - 130 мг

(4) стеарат магния - 2 мг

Общая масса таблетки - 197 мг

Таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом:

Для получения одной таблетки:

(1), (2), (3) и (4) смешивают, полученную композицию прессуют.

Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 6.

Состав таблетки:

(1) вилдаглиптин - 50 мг

(2) гликвидон - 30 мг

(3) микрокристаллическая целлюлоза - 150 мг

(4) гидроксипрорилцеллюлоза - 5 мг

(5) стеарат магния - 2 мг Общая масса таблетки - 234 мг

Таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом:

Для получения одной таблетки:

(1), (2), (3), (4) и (5) смешивают, полученную композицию прессуют.

Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 7.

Состав таблетки:

(1) вилдаглиптин - 50 мг

(2) гликвидон - 45 мг

(3) микрокристаллическая целлюлоза - 150 мг

(4) гидроксипрорилцеллюлоза - 10 мг

(5) стеарат магния - 2,5 мг

Общая масса таблетки - 257,5 мг

Таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом:

Для получения одной таблетки:

(1), (2), (3), (4) и (5) смешивают, полученную композицию прессуют.

Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 8.

Состав таблетки:

(1) вилдаглиптин - 50 мг

(2) гликвидон - 60 мг

(3) микрокристаллическая целлюлоза - 150 мг

(4) гидроксипрорилцеллюлоза - 10 мг

(5) стеарат магния - 2,5 мг

Общая масса таблетки - 272,5 мг

Таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом: Для получения одной таблетки:

(1), (2), (3), (4) и (5) смешивают, полученную композицию прессуют.

Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 9.

Состав таблетки:

(1) вилдаглиптин - 100 мг

(2) гликвидон - 15 мг

(3) микрокристаллическая целлюлоза - 150 мг

(4) гидроксипрорилцеллюлоза - 10 мг

(5) стеарат магния - 3 мг

Общая масса таблетки - 278 мг

Таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом:

Для получения одной таблетки:

(1), (2), (3), (4) и (5) смешивают, полученную композицию прессуют.

Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 10.

Состав таблетки:

(5) вилдаглиптин - 100 мг

(6) гликвидон - 30 мг

(7) микрокристаллическая целлюлоза - 150 мг

(8) гидроксипрорилцеллюлоза - 10 мг

(5) стеарат магния - 3 мг

Общая масса таблетки - 293 мг

Таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом:

Для получения одной таблетки:

(1), (2), (3), (4) и (5) смешивают, полученную композицию прессуют.

Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 11.

Состав таблетки:

(1) вилдаглиптин - 100 мг

(2) гликвидон - 45 мг

(3) микрокристаллическая целлюлоза - 150 мг

(4) гидроксипрорилцеллюлоза - 15 мг

(5) стеарат магния - 3 мг

Общая масса таблетки - 313 мг

Таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом:

Для получения одной таблетки:

(1), (2), (3), (4) и (5) смешивают, полученную композицию прессуют.

Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 12.

Состав таблетки:

(1) вилдаглиптин - 100 мг

(2) гликвидон - 60 мг

(3) микрокристаллическая целлюлоза - 150 мг

(4) гидроксипрорилцеллюлоза - 15 мг

(5) стеарат магния - 3 мг

Общая масса таблетки - 328 мг

Таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом:

Для получения одной таблетки:

(1), (2), (3), (4) и (5) смешивают, полученную композицию прессуют.

Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 13.

ядро - 82,5 мг

(1) вилдаглиптин - 25 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 37,5 мг

(3) гидроксипрорилцеллюлоза - 20 мг

внешний слой - 46,5 мг

(4) гликвидон - 15 мг

(5) микрокристаллическая целлюлоза - 30 мг

(6) гидроксипрорилцеллюлоза - 1 мг

(7) стеарат магния - 0,5 мг

Общая масса таблетки - 129 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон с модифицированным высвобождением вилдаглиптина получали следующим образом:

(1), (2) и (3) смешивают, отдельно смешивают (4), (5) и (6), в матрицу помещают 0,25 мг (7), затем помещают 23 мг смеси, содержащей (4), (5) и (6), затем помещают 82,5 мг смеси (1), (2) и (3), поверх которой добавляют 23 мг смеси (4), (5) и (6), а затем добавляют 0,25 мг (7). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 14.

ядро - 82,5 мг

(1) вилдаглиптин - 25 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 37,5 мг

(3) гидроксипрорилцеллюлоза - 20 мг

внешний слой- 93 мг

(4) гликвидон - 30 мг

(5) микрокристаллическая целлюлоза - 60 мг

(6) гидроксипрорилцеллюлоза - 2 мг

(7) стеарат магния - 1 мг

Общая масса таблетки - 175,5 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон с модифицированным высвобождением вилдаглиптина получали следующим образом:

(1), (2) и (3) смешивают, отдельно смешивают (4), (5) и (6), в матрицу помещают 0,5 мг (7), затем помещают 46 мг смеси, содержащей (4), (5) и (6), затем помещают 82,5 мг смеси (1), (2) и (3), поверх которой добавляют 46 мг смеси (4), (5) и (6), а затем добавляют 0,5 мг (7). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 15.

ядро - 82,5 мг

(1) вилдаглиптин - 25 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 37,5 мг

(3) гидроксипрорилцеллюлоза - 20 мг

внешний слой - 139,5 мг

(4) гликвидон - 45 мг

(5) микрокристаллическая целлюлоза - 90 мг

(6) гидроксипрорилцеллюлоза - 3 мг

(7) стеарат магния - 1,5 мг

Общая масса таблетки - 222 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон с модифицированным высвобождением вилдаглиптина получали следующим образом:

(1), (2) и (3) смешивают, отдельно смешивают (4), (5) и (6), в матрицу помещают 0,75 мг (7), затем помещают 69 мг смеси, содержащей (4), (5) и (6), затем помещают 82,5 мг смеси (1), (2) и (3), поверх которой добавляют 69 мг смеси (4), (5) и (6), а затем добавляют 0,75 мг (7). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 16.

ядро - 82,5 мг

(1) вилдаглиптин - 25 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 37,5 мг

(3) гидроксипрорилцеллюлоза - 20 мг

внешний слой - 186 мг

(1) гликвидон - 60 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 120 мг

(3) гидроксипрорилцеллюлоза - 4 мг

(4) стеарат магния - 2 мг

Общая масса таблетки - 268,5 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон с модифицированным высвобождением вилдаглиптина получали следующим образом:

(1), (2) и (3) смешивают, отдельно смешивают (4), (5) и (6), в матрицу помещают 1 мг (7), затем помещают 92 мг смеси, содержащей (4), (5) и (6), затем помещают 82,5 мг смеси (1), (2) и (3), поверх которой добавляют 92 мг смеси (4), (5) и (6), а затем добавляют 1 мг (7). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 17.

ядро - 165 мг

(1) вилдаглиптин - 50 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 75 мг

(3) гидроксипрорилцеллюлоза - 40 мг

внешний слой - 46,5 мг

(4) гликвидон - 15 мг

(5) микрокристаллическая целлюлоза - 30 мг

(6) гидроксипрорилцеллюлоза - 1 мг

(7) стеарат магния - 0,5 мг

Общая масса таблетки - 211,5 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон с модифицированным высвобождением вилдаглиптина получали следующим образом:

(1), (2) и (3) смешивают, отдельно смешивают (4), (5) и (6), в матрицу помещают 0,25 мг (7), затем помещают 23 мг смеси, содержащей (4), (5) и (6), затем помещают 165 мг смеси (1), (2) и (3), поверх которой добавляют 23 мг смеси (4), (5) и (6), а затем добавляют 0,25 мг (7). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 18.

ядро - 165 мг

(1) вилдаглиптин - 50 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 75 мг

(3) гидроксипрорилцеллюлоза - 40 мг

внешний слой - 93 мг

(4) гликвидон - 30 мг

(5) микрокристаллическая целлюлоза - 60 мг

(6) гидроксипрорилцеллюлоза - 2 мг

(7) стеарат магния - 1 мг

Общая масса таблетки - 258 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон с модифицированным высвобождением вилдаглиптина получали следующим образом:

(1), (2) и (3) смешивают, отдельно смешивают (4), (5) и (6), в матрицу помещают 0,5 мг (7), затем помещают 46 мг смеси, содержащей (4), (5) и (6), затем помещают 165 мг смеси (1), (2) и (3), поверх которой добавляют 46 мг смеси (4), (5) и (6), а затем добавляют 0,5 мг (7). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 19.

ядро - 165 мг

(1) вилдаглиптин - 50 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 75 мг

(3) гидроксипрорилцеллюлоза - 40 мг

внешний слой - 139,5 мг

(4) гликвидон - 45 мг

(5) микрокристаллическая целлюлоза - 90 мг

(6) гидроксипрорилцеллюлоза - 3 мг

(7) стеарат магния - 1,5 мг

Общая масса таблетки - 304,5 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон с модифицированным высвобождением вилдаглиптина получали следующим образом:

(1), (2) и (3) смешивают, отдельно смешивают (4), (5) и (6), в матрицу помещают 0,75 мг (7), затем помещают 69 мг смеси, содержащей (4), (5) и (6), затем помещают 165 мг смеси (1), (2) и (3), поверх которой добавляют 69 мг смеси (4), (5) и (6), а затем добавляют 0,75 мг (7). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 20.

ядро - 165 мг

(1) вилдаглиптин - 50 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 75 мг

(3) гидроксипрорилцеллюлоза - 40 мг

внешний слой - 186 мг

(4) гликвидон - 60 мг

(5) микрокристаллическая целлюлоза - 120 мг

(6) гидроксипрорилцеллюлоза - 4 мг

(7) стеарат магния - 2 мг

Общая масса таблетки - 351 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон с модифицированным высвобождением вилдаглиптина получали следующим образом:

(1), (2) и (3) смешивают, отдельно смешивают (4), (5) и (6), в матрицу помещают 1 мг (7), затем помещают 92 мг смеси, содержащей (4), (5) и (6), затем помещают 165 мг смеси (1), (2) и (3), поверх которой добавляют 92 мг смеси (4), (5) и (6), а затем добавляют 1 мг (7). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 21.

ядро - 330 мг

(1) вилдаглиптин - 100 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 150 мг

(3) гидроксипрорилцеллюлоза - 80 мг

внешний слой - 46,5 мг

(4) гликвидон - 15 мг

(5) микрокристаллическая целлюлоза - 30 мг

(6) гидроксипрорилцеллюлоза - 1 мг

(7) стеарат магния - 0,5 мг

Общая масса таблетки - 376,5 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон с модифицированным высвобождением вилдаглиптина получали следующим образом:

(1), (2) и (3) смешивают, отдельно смешивают (4), (5) и (6), в матрицу помещают 0,25 мг (7), затем помещают 23 мг смеси, содержащей (4), (5) и (6), затем помещают 330 мг смеси (1), (2) и (3), поверх которой добавляют 23 мг смеси (4), (5) и (6), а затем добавляют 0,25 мг (7). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 22.

ядро - 330 мг

(1) вилдаглиптин - 100 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 150 мг

(3) гидроксипрорилцеллюлоза - 80 мг

внешний слой - 93 мг

(4) гликвидон - 30 мг

(5) микрокристаллическая целлюлоза - 60 мг

(6) гидроксипрорилцеллюлоза - 2 мг

(7) стеарат магния - 1 мг

Общая масса таблетки - 423 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон с модифицированным высвобождением вилдаглиптина получали следующим образом:

(1), (2) и (3) смешивают, отдельно смешивают (4), (5) и (6), в матрицу помещают 0,5 мг (7), затем помещают 46 мг смеси, содержащей (4), (5) и (6), затем помещают 330 мг смеси (1), (2) и (3), поверх которой добавляют 46 мг смеси (4), (5) и (6), а затем добавляют 0,5 мг (7). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 23.

ядро - 330 мг

(1) вилдаглиптин - 100 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 150 мг

(3) гидроксипрорилцеллюлоза - 80 мг

внешний слой - 139,5 мг

(4) гликвидон - 45 мг

(5) микрокристаллическая целлюлоза - 90 мг

(6) гидроксипрорилцеллюлоза - 3 мг

(7) стеарат магния - 1,5 мг

Общая масса таблетки - 469,5 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон с модифицированным высвобождением вилдаглиптина получали следующим образом:

(1), (2) и (3) смешивают, отдельно смешивают (4), (5) и (6), в матрицу помещают 0,75 мг (7), затем помещают 69 мг смеси, содержащей (4), (5) и (6), затем помещают 330 мг смеси (1), (2) и (3), поверх которой добавляют 69 мг смеси (4), (5) и (6), а затем добавляют 0,75 мг (7). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 24.

ядро - 330 мг

(1) вилдаглиптин - 100 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 150 мг

(3) гидроксипрорилцеллюлоза - 80 мг

внешний слой - 186 мг

(4) гликвидон - 60 мг

(5) микрокристаллическая целлюлоза - 120 мг

(6) гидроксипрорилцеллюлоза - 4 мг

(7) стеарат магния - 2 мг

Общая масса таблетки - 516 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон с модифицированным высвобождением вилдаглиптина получали следующим образом:

(1), (2) и (3) смешивают, отдельно смешивают (4), (5) и (6), в матрицу помещают 1 мг (7), затем помещают 92 мг смеси, содержащей (4), (5) и (6), затем помещают 330 мг смеси (1), (2) и (3), поверх которой добавляют 92 мг смеси (4), (5) и (6), а затем добавляют 1 мг (7). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 25.

ядро - 75 мг

(1) вилдаглиптин - 25 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 50 мг

внешний слой - 46,5 мг

(3) гликвидон - 15 мг

(4) микрокристаллическая целлюлоза - 30 мг

(5) гидроксипрорилцеллюлоза - 1 мг

(6) стеарат магния - 0,5 мг

Общая масса таблетки - 121,5 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом:

(1) и (2) смешивают, отдельно смешивают (3), (4) и (5), в матрицу помещают 0,25 мг (6), затем помещают 23 мг смеси, содержащей (3), (4) и (5), затем помещают 75 мг смеси (1) и (2), поверх которой добавляют 23 мг смеси (3), (4) и (5), а затем добавляют 0,25 мг (6). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 26.

ядро - 75 мг

(1) вилдаглиптин - 25 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 50 мг

внешний слой - 93 мг

(3) гликвидон - 30 мг

(4) микрокристаллическая целлюлоза - 60 мг

(5) гидроксипрорилцеллюлоза - 2 мг

(6) стеарат магния - 1 мг

Общая масса таблетки - 168 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом:

(1) и (2) смешивают, отдельно смешивают (3), (4) и (5), в матрицу помещают 0,5 мг (6), затем помещают 46 мг смеси, содержащей (3), (4) и (5), затем помещают 75 мг смеси (1) и (2), поверх которой добавляют 46 мг смеси (3), (4) и (5), а затем добавляют 0,5 мг (6). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 27.

ядро - 75 мг

(1) вилдаглиптин - 25 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 50 мг

внешний слой - 139,5 мг

(3) гликвидон - 45 мг

(4) микрокристаллическая целлюлоза - 90 мг

(5) гидроксипрорилцеллюлоза - 3 мг

(6) стеарат магния - 1,5 мг

Общая масса таблетки - 214,5 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом:

(1) и (2) смешивают, отдельно смешивают (3), (4) и (5), в матрицу помещают 0,75 мг (6), затем помещают 69 мг смеси, содержащей (3), (4) и (5), затем помещают 75 мг смеси (1) и (2), поверх которой добавляют 69 мг смеси (3), (4) и (5), а затем добавляют 0,75 мг (6). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 28.

ядро - 75 мг

(1) вилдаглиптин - 25 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 50 мг

внешний слой - 186 мг

(3) гликвидон - 60 мг

(4) микрокристаллическая целлюлоза - 120 мг

(5) гидроксипрорилцеллюлоза - 4 мг

(6) стеарат магния - 2 мг

Общая масса таблетки - 261 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом: (1) и (2) смешивают, отдельно смешивают (3), (4) и (5), в матрицу помещают 0,75 мг (6), затем помещают 92 мг смеси, содержащей (3), (4) и (5), затем помещают 75 мг смеси (1) и (2), поверх которой добавляют 92 мг смеси (3), (4) и (5), а затем добавляют 0,75 мг (6). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 29.

ядро - 150 мг

(1) вилдаглиптин - 50 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 100 мг

внешний слой - 46,5 мг

(3) гликвидон - 15 мг

(4) микрокристаллическая целлюлоза - 30 мг

(5) гидроксипрорилцеллюлоза - 1 мг

(6) стеарат магния - 0,5 мг

Общая масса таблетки - 196,5 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом: (1) и (2) смешивают, отдельно смешивают (3), (4) и (5), в матрицу помещают 0,25 мг (6), затем помещают 23 мг смеси, содержащей (3), (4) и (5), затем помещают 150 мг смеси (1) и (2), поверх которой добавляют 23 мг смеси (3), (4) и (5), а затем добавляют 0,25 мг (6). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 30.

ядро - 150 мг

(1) вилдаглиптин - 50 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 100 мг

внешний слой - 93 мг

(3) гликвидон - 30 мг

(4) микрокристаллическая целлюлоза - 60 мг

(5) гидроксипрорилцеллюлоза - 2 мг

(6) стеарат магния - 1 мг

Общая масса таблетки - 243 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом: (1) и (2) смешивают, отдельно смешивают (3), (4) и (5), в матрицу помещают 0,5 мг (6), затем помещают 46 мг смеси, содержащей (3), (4) и (5), затем помещают 150 мг смеси (1) и (2), поверх которой добавляют 46 мг смеси (3), (4) и (5), а затем добавляют 0,5 мг (6). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 31.

ядро - 150 мг

(1) вилдаглиптин - 50 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 100 мг

внешний слой - 139,5 мг

(3) гликвидон - 45 мг

(4) микрокристаллическая целлюлоза - 90 мг

(5) гидроксипрорилцеллюлоза - 3 мг

(6) стеарат магния - 1,5 мг

Общая масса таблетки - 289,5 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом: (1) и (2) смешивают, отдельно смешивают (3), (4) и (5), в матрицу помещают 0,75 мг (6), затем помещают 69 мг смеси, содержащей (3), (4) и (5), затем помещают 150 мг смеси (1) и (2), поверх которой добавляют 69 мг смеси (3), (4) и (5), а затем добавляют 0,75 мг (6). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 32.

ядро - 150 мг

(1) вилдаглиптин - 50 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 100 мг

внешний слой - 186 мг

(3) гликвидон - 60 мг

(4) микрокристаллическая целлюлоза - 120 мг

(5) гидроксипрорилцеллюлоза - 4 мг

(6) стеарат магния - 2 мг

Общая масса таблетки - 336 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом: (1) и (2) смешивают, отдельно смешивают (3), (4) и (5), в матрицу помещают 0,75 мг (6), затем помещают 92 мг смеси, содержащей (3), (4) и (5), затем помещают 150 мг смеси (1) и (2), поверх которой добавляют 92 мг смеси (3), (4) и (5), а затем добавляют 0,75 мг (6). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 33.

ядро - 300 мг

(1) вилдаглиптин - 100 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 200 мг

внешний слой - 46,5 мг

(3) гликвидон - 15 мг

(4) микрокристаллическая целлюлоза - 30 мг

(5) гидроксипрорилцеллюлоза - 1 мг

(6) стеарат магния - 0,5 мг

Общая масса таблетки - 346,5 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом: (1) и (2) смешивают, отдельно смешивают (3), (4) и (5), в матрицу помещают 0,25 мг (6), затем помещают 23 мг смеси, содержащей (3), (4) и (5), затем помещают 300 мг смеси (1) и (2), поверх которой добавляют 23 мг смеси (3), (4) и (5), а затем добавляют 0,25 мг (6). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 34.

ядро - 300 мг

(1) вилдаглиптин - 100 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 200 мг

внешний слой - 93 мг

(3) гликвидон - 30 мг

(4) микрокристаллическая целлюлоза - 60 мг

(5) гидроксипрорилцеллюлоза - 2 мг

(6) стеарат магния - 1 мг

Общая масса таблетки - 393 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом: (1) и (2) смешивают, отдельно смешивают (3), (4) и (5), в матрицу помещают 0,5 мг (6), затем помещают 46 мг смеси, содержащей (3), (4) и (5), затем помещают 300 мг смеси (1) и (2), поверх которой добавляют 46 мг смеси (3), (4) и (5), а затем добавляют 0,5 мг (6). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 35.

ядро - 300 мг

(1) вилдаглиптин -100 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 200 мг

внешний слой - 139,5 мг

(3) гликвидон - 45 мг

(4) микрокристаллическая целлюлоза - 90 мг

(5) гидроксипрорилцеллюлоза - 3 мг

(6) стеарат магния - 1,5 мг

Общая масса таблетки - 439,5 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом: (1) и (2) смешивают, отдельно смешивают (3), (4) и (5), в матрицу помещают 0,75 мг (6), затем помещают 69 мг смеси, содержащей (3), (4) и (5), затем помещают 300 мг смеси (1) и (2), поверх которой добавляют 69 мг смеси (3), (4) и (5), а затем добавляют 0,75 мг (6). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

Пример 36.

ядро - 300 мг

(1) вилдаглиптин - 100 мг

(2) микрокристаллическая целлюлоза - 200 мг

внешний слой - 186 мг

(3) гликвидон - 60 мг

(4) микрокристаллическая целлюлоза - 120 мг

(5) гидроксипрорилцеллюлоза - 4 мг

(6) стеарат магния - 2 мг

Общая масса таблетки - 486 мг

Многослойную таблетку вилдаглиптин/гликвидон получали следующим образом: (1) и (2) смешивают, отдельно смешивают (3), (4) и (5), в матрицу помещают 0,75 мг (6), затем помещают 92 мг смеси, содержащей (3), (4) и (5), затем помещают 300 мг смеси (1) и (2), поверх которой добавляют 92 мг смеси (3), (4) и (5), а затем добавляют 0,75 мг (6). Прессуют. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма, по изученным показателям, отвечает требованиям Госфармакопеи XI изд.

1. Фармацевтическая композиция, представляющая собой таблетку, полученную методом прямого прессования, которая в качестве активных ингредиентов включает от 1,3 до 86 мас.%, предпочтительно от 8 до 36 мас.%, ингибитора DPP-IV вилдаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и от 0,8 до 68,5 мас.%, предпочтительно от 4 до 25 мас.%, гликвидона или его фармацевтически приемлемой соли, при этом активные ингредиенты составляют от 2,1 до 98 мас.%, предпочтительно от 32 до 65,5 мас.%, композиции.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которую добавляют по крайней мере один стандартный фармацевтический приемлемый эксципиент.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой фармацевтический приемлемый эксципиент выбирают из группы, включающей связующие агенты, разбавители, дезинтегрирующие агенты, замасливатели, твердые наполнители, носители и вещества, обеспечивающие контролируемое, замедленное, постепенное высвобождение лекарственных веществ из таблетки.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой связующий агент выбирают из группы, включающей крахмалы, целлюлозы и их производные, например микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцелюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, сахарозу, декстрозу и полисахариды.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, в которую добавляют по крайней мере один стандартный фармацевтический приемлемый эксципиент.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, включающая:
1) 25 мг вилдаглиптина и 15 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
2) 25 мг вилдаглиптина и 30 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
3) 25 мг вилдаглиптина и 45 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
4) 25 мг вилдаглиптина и 60 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
5) 50 мг вилдаглиптина и 15 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
6) 50 мг вилдаглиптина и 30 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
7) 50 мг вилдаглиптина и 45 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
9) 100 мг вилдаглиптина и 15 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
10) 100 мг вилдаглиптина и 30 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
11) 100 мг вилдаглиптина и 45 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей или
12) 100 мг вилдаглиптина и 60 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, где состав входит в один из слоев двухслойной или трехслойной таблетки.

8. Фармацевтическая композиция, которая представляет собой многослойную таблетку, полученную методом прямого прессования, содержащую в качестве активных ингредиентов в ядре от 1,3 до 97 мас.%, предпочтительно от 30 до 40 мас.%, ингибитора DPP-IV вилдаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, в расчете на массу ядра, во внешнем слое от 0,8 до 97 мас.%, предпочтительно от 20 до 33 мас.%, гликвидона или его фармацевтически приемлемой соли, в расчете на массу внешнего слоя.

9. Фармацевтическая композиция по п. 8, в которую добавляют по крайней мере один стандартный фармацевтический приемлемый эксципиент.

10. Фармацевтическая композиция по п. 8, в которой фармацевтический приемлемый эксципиент выбирают из группы, включающей связующие агенты, разбавители, дезинтегрирующие агенты, замасливатели, твердые наполнители, носители и вещества, обеспечивающие контролируемое, замедленное, постепенное высвобождение лекарственных веществ из таблетки.

11. Фармацевтическая композиция по п. 8, в которой связующий агент выбирают из группы, включающей крахмалы, целлюлозы и их производные, например микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцелюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, сахарозу, декстрозу и полисахариды.

12. Фармацевтическая композиция по п. 11, в которую добавляют по крайней мере один стандартный фармацевтический приемлемый эксципиент.

13. Фармацевтическая композиция по п. 8, включающая:
1) 25 мг вилдаглиптина и 15 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
2) 25 мг вилдаглиптина и 30 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
3) 25 мг вилдаглиптина и 45 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
4) 25 мг вилдаглиптина и 60 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
5) 50 мг вилдаглиптина и 15 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
6) 50 мг вилдаглиптина и 30 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
7) 50 мг вилдаглиптина и 45 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
9) 100 мг вилдаглиптина и 15 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
10) 100 мг вилдаглиптина и 30 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
11) 100 мг вилдаглиптина и 45 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей или
12) 100 мг вилдаглиптина и 60 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей.

14. Фармацевтическая композиция, которая представляет собой многослойную таблетку с модифицированным высвобождением, полученную методом прямого прессования, содержащую в ядре от 1,3 до 97 мас.%, предпочтительно от 25 до 35 мас.%, ингибитора DPP-IV вилдаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, в расчете на массу ядра, которое включает по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, который замедляет высвобождение вилдаглиптина, предпочтительно гидроксипропиллцеллюлозу в количестве от 15 до 35 мас.%, предпочтительно от 17 до 25 мас.%, в расчете на массу ядра, позволяя получить пролонгированную таблетку, с модифицированным высвобождением, во внешнем слое от 0,8 до 97 мас.%, предпочтительно от 20 до 33 мас.% гликвидона, или его фармацевтически приемлемой соли, в расчете на массу внешнего слоя.

15. Фармацевтическая композиция по п. 14, в которую добавляют по крайней мере один стандартный фармацевтический приемлемый эксципиент.

16. Фармацевтическая композиция по п. 14, в которой фармацевтический приемлемый эксципиент выбирают из группы, включающей связующие агенты, разбавители, дезинтегрирующие агенты, замасливатели, твердые наполнители, носители и вещества, обеспечивающие контролируемое, замедленное, постепенное высвобождение лекарственных веществ из таблетки.

17. Фармацевтическая композиция по п. 14, в которой связующий агент выбирают из группы, включающей крахмалы, целлюлозы и их производные, например микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцелюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, сахарозу, декстрозу и полисахариды.

18. Фармацевтическая композиция по п. 17, в которую добавляют по крайней мере один стандартный фармацевтический приемлемый эксципиент.

19. Фармацевтическая композиция по п. 14, включающая:
1) 25 мг вилдаглиптина и 15 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
2) 25 мг вилдаглиптина и 30 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
3) 25 мг вилдаглиптина и 45 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
4) 25 мг вилдаглиптина и 60 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
5) 50 мг вилдаглиптина и 15 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
6) 50 мг вилдаглиптина и 30 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
7) 50 мг вилдаглиптина и 45 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
9) 100 мг вилдаглиптина и 15 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
10) 100 мг вилдаглиптина и 30 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей,
11) 100 мг вилдаглиптина и 45 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей или
12) 100 мг вилдаглиптина и 60 мг гликвидона или в каждом случае их фармацевтически приемлемых солей.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции для перорального введения и способа получения фармацевтической композиции.

Изобретение относится к фармацевтике. Описана двухслойная таблетка, содержащая в первом слое композицию гидрохлорида метформина, во втором слое композицию ингибитора SGLT2 - дапаглифлозина или пропиленгликольгидрата дапаглифлозина и необязательно пленочную оболочку.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой антиостеопорозное средство, содержащее микроэлементы в виде бората и соли марганца и витамин D3, отличающееся тем, что в средство дополнительно входят природные конформеры янтарной или фумаровой кислоты в виде кислых и аммониевых солей кальция, магния и цинка в аквахилатной форме, микроэлементы в виде фторида и селената в качестве натриевых или калиевых солей, казеинат кальция, обогащенный глицином и моно-L-глутаминатом натрия, причем компоненты средства находятся в определенном соотношении, в мг/дозу.
Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция, адаптированная для перорального введения, в форме таблетки, покрытой оболочкой таблетки или капсулы.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственных средств, содержащих Пророксан. Состав таблетированной формы лекарственного средства с действующим веществом Пророксан включает в себя в качестве активного компонента Пророксан и целевые вспомогательные вещества и характеризуется тем, что в пересчете на одну таблетку содержит Пророксан - 15 мг и вспомогательные вещества: Ludipress - 84,2 мг, кальция стеарат - 0,8 мг.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения глаукомной нейропатии зрительного нерва при открытоугольной глаукоме.

Описаны два варианта способа получения комбинированной таблетированной формы, содержащей парацетамол в количестве 35-45 мас.% от общей массы таблетированной формы, пропифеназон в количестве 25-37 мас.%, кодеин фосфат в количестве 1,1-1,9 мас.% и кофеин в количестве 5-9 мас.% и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

Группа изобретений относится к фармацевтике и представляет собой способы получения быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина: в первом варианте смесь фурацилина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 10000±2000 в соотношении 1:1-3 растворяют в этаноле 1:100-300 при 95±5°C, половиной полученного раствора гранулируют порошок гидрокарбоната натрия в соотношении 1,0:34,0-34,5 от общей массы фурацилина, другой половиной гранулируют порошок лимонной кислоты в соотношении 1,0:39,0-39,5 от общей массы фурацилина, грануляты смешивают 1,00:1,12-1,14 и таблетируют или фасуют в герметичные упаковки; во втором варианте смесь фурацилина и поливинилпирролидона 1:1-3 помещают в этанол 30-40% при соотношении 1:9-12 при 95±5°C, половиной полученной взвеси гранулируют порошок гидрокарбоната натрия в соотношении 1,00:2,58-2,60 от общей массы фурацилина, другой половиной гранулируют порошок лимонной кислоты в соотношении 1,00:2,96-3,00 от общей массы фурацилина, грануляты смешивают 1,00:1,05-1,10, таблетируют или фасуют в герметичные упаковки.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, а именно к фармацевтическим композициям для лечения различных состояний, связанных с недостаточностью энергетического потенциала, являющегося следствием патологического процесса.

Изобретение относится к твердой дисперсии для индукции апоптоза. Дисперсия включает соединение Формулы I где: R0 обозначает хлор; R1 и R2 обозначают Н; R3 и R4 обозначают метил; А1 обозначает N, и А2 обозначает СН; R5 обозначает нитро; X обозначает -NH-; Y обозначает -(СН2)n-, где n=1; и R6 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила и 4-гидрокси-4-метилциклогексила; или его фармацевтически приемлемую соль.

Это изобретение относится к соединению с антагонистической активностью в отношении рецептора ЕР4 или к его фармацевтически приемлемой соли, которое(ая) является полезным(ой) в лечении иммунного заболевания или аллергии.

Изобретение относится к медицине. Описан способ получения биоадгезивной компактированной матрицы, который включает приготовление однородной смеси порошков, содержащей по меньшей мере одну алкилцеллюлозу или одну гидроксиалкилцеллюлозу и водонерастворимый, водонабухающий сшитый поликарбоксильный полимер, приготовление из такой порошковой смеси спрессованных заготовок с помощью прямого прессования и нагревание спрессованных заготовок, полученных таким образом, до температуры в диапазоне 80-250°С в течение 1-60 минут.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается прогнозирования эффективности лечения диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается диуретической композиции с замедленным высвобождением, в которой торасемид является активным веществом.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к противодиабетической композиции. .
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, в частности к твердой дозированной лекарственной форме для лечения сахарного диабета. .

Изобретение относится к области ветеринарии. .
Изобретение относится к области медицины и фармакологии, конкретно к твердой дозированной лекарственной форме для лечения сахарного диабета, включающей в качестве действующего вещества комбинацию терапевтически эффективных количеств метформина и гликлазида в соотношении 6,2-12,5 и целевые добавки, в качестве которых она содержит сорбитол, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту и/или соль стеариновой кислоты и кроскармеллозу натрия, обладающей высокой стабильностью и твердостью.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой SO2Ra, в котором Ra представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил, R2 выбирают из Н, алкила, NHC(O)-CH=CH-C(O)NRcRd, и C(O)NRcRd, где Rc и Rd независимо друг от друга выбирают из Н и гидроксигруппы, и каждая из групп R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга выбрана из Н, алкила, CH=CH-C(O)NRcRd, NHC(O)-CH=CH-C(O)NRcRd и C(O)NRcRd, где Rc и Rd независимо друг от друга выбирают из Н и гидроксигруппы.
Наверх