Способ получения биодеградируемого полимерного покрытия с контролируемым выходом лекарственного средства для малоинвазивной хирургии



Способ получения биодеградируемого полимерного покрытия с контролируемым выходом лекарственного средства для малоинвазивной хирургии
Способ получения биодеградируемого полимерного покрытия с контролируемым выходом лекарственного средства для малоинвазивной хирургии
Способ получения биодеградируемого полимерного покрытия с контролируемым выходом лекарственного средства для малоинвазивной хирургии
Способ получения биодеградируемого полимерного покрытия с контролируемым выходом лекарственного средства для малоинвазивной хирургии

 


Владельцы патента RU 2585576:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт металлургии и материаловедения им. А.А. Байкова Российской академии наук (ИМЕТ РАН) (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно малоинвазивной медицине. Способ получения биодеградируемого полимерного покрытия для контролируемого выхода лекарственного средства включает растворение хитозана в кислотах, добавление лекарственного средства, окунание проволоки из никелида титана в полученный раствор, фиксацию покрытия и сушку. Для растворения хитозана в качестве растворителя используют фосфорную, соляную, глутаминовую или уксусную кислоты с концентрацией от 1 до 4% вес. В качестве лекарственного средства используется линкомицин, гентамицин или цефотоксим с концентрацией от 0,9 до 7% вес. Фиксация покрытия происходит в спиртовом аммиачном растворе в соотношении 1:2 с последующей сушкой при температуре 40-45°С в течение 24 часов. Изобретение обеспечивает однородную толщину покрытия и контролируемую скорость выхода лекарственного средства в зависимости от толщины покрытия. 3 ил., 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к получению биодеградируемых полимерных покрытий для малоинвазивной хирургии.

Патологические изменения в просветах сосудов и других трубчатых органов могут вести к их сужению и полному закупориванию. Атеросклероз, как и острый тромбоз, часто является причиной таких состояний, как инфаркт миокарда или апоплексия.

Другой обычной опасностью, которой подвергаются просветы сосудов и других трубчатых органов, является рост злокачественных и доброкачественных новообразований. В результате интенсивного неконтролируемого деления клеток опухоли, находящейся вблизи или внутри какого-либо трубчатого органа, сужаются или закупориваются просветы затронутых процессом трубчатых органов. В качестве примеров таких состояний можно назвать рак желудка, рак кишечника, рак легких, рак почки, закупоривание (окклюзию) желчных протоков, протоков поджелудочной железы и мочеиспускательного канала.

За последние два десятилетия для местного лечения сужения кровеносных сосудов во многих случаях хорошо зарекомендовало себя применение стентов. После расширения пораженного участка сосуда баллонным катетером - или даже после удаления суженного участка - в этой области устанавливается стент, который при раскрытии расширяет стенку трубчатого органа, восстанавливая диаметр просвета до нормальной величины, и поддерживает проходимость трубчатого органа в дальнейшем. В частности, важным обстоятельством является то, что стент при контакте с кровью может вызвать, как чужеродное тело, развитие повторного сужения (рестеноза) просвета. Усилия по совершенствованию стентов направлены на повышение биологической совместимости материалов для стентов, на повышение эластичности и упругости материалов в сочетании со снижением склонности материалов к усталости, а также на уменьшение площади поверхности контакта с чужеродным материалом, благодаря чему снижается риск рестеноза, вызванного имплантацией стента.

В дополнение к упомянутым основным направлениям совершенствования стентов, многообещающим направлением оказалось нанесение на поверхность стента покрытия, состоящего из биосовместимых, биорасщепляемых (рассасывающихся) или биостабильных материалов, которые могут служить также в качестве носителей активных веществ, противодействующих рестенозу.

Одним из возможных решений данной проблемы может быть формирование биоактивных и биоинертных покрытий на основе производных природных биополимеров (например, хитозан различной молекулярной массы) на медицинском изделии с целью оптимизации процесса биоинтеграции имплантата. Обладая высокой биосовестимостью, антибактериальным эффектом, способный к полной биодеградации, хитозан используется во многих областях медицины. Из-за большого количества водородных связей, которые может образовывать хитозан, он способен удерживать в своей структуре растворитель и растворенное вещество, давая возможность ввести лекарственное средство для улучшения противовоспалительных свойств покрытия. Эти активные вещества должны, как предполагается, останавливать процесс рестеноза, поступая в организм в течение желательного периода времени и в требуемой концентрации. Постепенная контролируемая за счет изменения молекулярной массы и толщины слоя биодеградация хитозана обеспечивает пролонгированный местный выход медицинского препарата, снижая вероятный риск послеоперационных осложнений.

В патенте WO 2004112863 А1 получают пористое хитозановое покрытие, используя пластификатор, преимущественно полиэтиленоксид (ПЭО). Хитозан растворяли в 0,1 М растворе уксусной кислоты (2% вес.) в течение ночи и фильтровали. ПЭО растворяли в ледяной уксусной кислоте и добавляли к раствору хитозана в соотношении 70/30. Смесь перемешивалась в течение 4 часов, дегазировалась и наносилась методом литья, после чего сушилась и промывалась 1 н. раствором NaOH. Предлагалось также введение гепарина для улучшения тромбогенных свойств покрытия. Однако при пористой структуре покрытия выход лекарственного агента оказывается неравномерным, а предлагаемый контроль скорости биодеградации покрытия за счет изменения толщины оказывается неэффективным из-за потери требуемых механических свойств.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения биодеградируемого хитозанового покрытия с введенным лекарственным средством, описанный в патенте WO 2012138184 А2. Хитозан растворяли в 0,2 М уксусной кислоты и смешивали с раствором дексаметазона. Нанесение на стент осуществлялось методом окунания и последующей сушкой в течение часа при температуре 100°С. При использовании сушки для фиксации покрытия его толщина оказывается неоднородна, что ведет к неравномерным биодеградации и выходу лекарственного средства.

Задачей изобретения является создание способа получения биодеградируемого полимерного покрытия для малоинвазивной хирургии.

Техническим результатом является однородная толщина покрытия и контролируемая скорость выхода лекарственного средства.

Технический результат достигается тем, что способ получения биодеградируемого полимерного покрытия с контролируемым выходом лекарственного средства для малоинвазивной хирургии включает:

1) растворение хитозана в кислотах, добавление лекарственного средства, окунание проволоки из никелида титана в полученный раствор, фиксацию покрытия раствором аммиака и сушку;

2) использование в качестве растворителя фосфорной, или соляной, или глутаминовой, или уксусной кислоты с концентрацией от 1 до 4% вес.;

3) использование в качестве лекарственного средства линкомицина, либо гентамицина, либо цефотоксима с концентрацией от 0,9 до 7% вес.;

4) фиксирование покрытия в спиртовом аммиачном растворе в соотношении 1:2 с последующей сушкой при температуре 40-450°С в течение 24 часов.

Сущность изобретения

Биодеградируемое полимерное покрытие должно обладать возможностью длительного и стационарного поддержания необходимого уровня лекарственного препарата в зоне имплантации в течение требуемого времени несмотря на ток крови, что может быть обеспечено равномерным контролируемым выходом лекарственного средства из покрытия.

В качестве исходных компонентов для покрытия используется хитозан (линейный биодеградируемый полисахарид, известен своей нетоксичностью, неиммуногенностью, заживлением ран и антимикробными свойствами; в структуре хитозана присутствуют активные амино- и гидроксильные функциональные группы, пригодные для закрепления и постепенного выделения лекарственных средств непосредственно в месте лечения) высокомолекулярный (500 кДа) и среднемолекулярный (500 кДа).

Растворы хитозана готовят на основе уксусной, соляной, фосфорной и глутаминовой кислот концентрацией от 1 до 4%, способствующей гомогенности полимерного слоя толщиной от 4 до 70 мкм. Из таблицы 1 видна зависимость толщины покрытия от типа и концентрации растворителя. Оптимальной выбрана концентрация кислоты 3%, способствующая формированию толщины 15-30 мкм с наилучшими механическими характеристиками и биодеградацией. В качестве наполнителя слоя используются антибиотики. Скорость биодеградации покрытия при рН среды от 5,8 до 9,2 в зависимости от хитозана (высокомолекулярный или среднемолекулярный) и типа антибиотика (линкомицин, цефотоксим, гентамицин) составляет от 4 до 358 дней. В зависимости от вводимого антибиотика и его концентрации от 0,9 до 7% наблюдается изменение скорости выхода от 100% в течение первых суток до начала выхода только на 10 сутки. При разном составе и толщине покрытия можно получить различную биодеградацию покрытий в зависимости от необходимого применения.

Пример 1

Получали покрытие хитозан с введенным линкомицином на проволоке из никелида титана.

Приготовление 3%-ных растворов высокомолекулярного хитозана (500 кДа, поставщик Aldrich) в 3%-ных растворах кислот (на 100 грамм дистиллированной воды 3,2 грамма хитозана и 3,2 грамма кислоты) проводили перемешиванием до гомогенного состояния в течение полутора часов с помощью верхнеприводной мешалки при температуре раствора 40°C. В качестве исходной кислоты использовалась глутаминовая. В полученный гомогенный раствор вводили лекарственный препарат (линкомицин) в количестве, необходимом для получения 3,2% растворов (в 50 мл раствора добавляют 2 г порошка антибиотика). Смешивание производится в стеклянном стакане с помощью механической лопастной мешалки. Скорость перемешивания составляет 200 об/мин, время перемешивания - 30 мин.

Проволока из никелида титана окунается в охлажденный (+5°C) раствор хитозана с лекарственными препаратами, после чего перекладывается в фиксирующий раствор (готовят смешением аммиачной воды и этилового спирта в отношении 2 к 1) и выдерживается. Затем проводят сушку при температуре 40-45°C в течение 24 часов. Образцы отмывают в фиксирующем растворе для нейтрализации и удаления кислот в течение 5 часов при комнатной температуре с последующей промывкой в дистиллированной воде, а затем в этиловом спирте. Полученное покрытие, нанесенное на никелид титана, сушат при 40°C в течение 24 часов.

Динамика выхода линкомицина из покрытия в растворы, моделирующие внеклеточные жидкости организма, представлена на рис. 1, из которого видно, что равномерный выход линкомицина достигается на 6-й день.

Пример 2

Получали покрытие хитозан с введенным цефотоксимом на проволоке из никелида титана.

Приготовление 3%-ных растворов высокомолекулярного хитозана (500 кДа, поставщик Aldrich) в 3%-ных растворах кислот (на 100 грамм дистиллированной воды 3,2 грамма хитозана и 3,2 грамма кислоты) проводили перемешиванием до гомогенного состояния в течение полутора часов с помощью верхнеприводной мешалки при температуре раствора 40°C. В качестве исходной кислоты использовалась глутаминовая. В полученный гомогенный раствор вводили лекарственный препарат (цефотоксим) в количестве, необходимом для получения 3,2% растворов (в 50 мл раствора добавляют 2 г порошка антибиотика). Смешивание производится в стеклянном стакане с помощью механической лопастной мешалки. Скорость перемешивания составляет 200 об/мин, время перемешивания 30 мин.

Проволока из никелида титана окунается в охлажденный (+5°C) раствор хитозана с лекарственными препаратами, после чего перекладывается в фиксирующий раствор (готовят смешением аммиачной воды и этилового спирта в отношении 2 к 1) и выдерживается. Затем проводят сушку при температуре 40-45°C в течение 24 часов. Образцы отмывают в фиксирующем растворе для нейтрализации и удаления кислот в течение 5 часов при комнатной температуре с последующей промывкой в дистиллированной воде, а затем в этиловом спирте. Полученное покрытие, нанесенное на никелид титана, сушат при 40°C в течение 24 часов.

Динамика выхода цефотоксима из покрытия в растворы, моделирующие внеклеточные жидкости организма, представлена на рис. 2, из которого видно, что равномерный выход цефотоксима достигается на 1-й день.

Пример 3

Получали покрытие хитозан с введенным гентамицином на проволоке из никелида титана.

Приготовление 3%-ных растворов высокомолекулярного хитозана (500 кДа, поставщик Aldrich) в 3%-ных растворах кислот (на 100 грамм дистиллированной воды 3,2 грамма хитозана и 3,2 грамма кислоты) проводили перемешиванием до гомогенного состояния в течение полутора часов с помощью верхнеприводной мешалки при температуре раствора 40°C. В качестве исходной кислоты использовалась глутаминовая. В полученный гомогенный раствор вводили лекарственный препарат (гентамицин) в количестве, необходимом для получения 3,2% растворов (в 50 мл раствора добавляют 2 г порошка антибиотика). Смешивание производится в стеклянном стакане с помощью механической лопастной мешалки. Скорость перемешивания составляет 200 об/мин, время перемешивания 30 мин.

Проволока из никелида титана окунается в охлажденный (+5°C) раствор хитозана с лекарственными препаратами, после чего перекладывается в фиксирующий раствор (готовят смешением аммиачной воды и этилового спирта в отношении 2 к 1) и выдерживается. Затем проводят сушку при температуре 40-45°C в течение 24 часов. Образцы отмывают в фиксирующем растворе для нейтрализации и удаления кислот в течение 5 часов при комнатной температуре с последующей промывкой в дистиллированной воде, а затем в этиловом спирте. Полученное покрытие, нанесенное на никелид титана, сушат при 40°C в течение 24 часов.

Динамика выхода гентамицина из покрытия в растворы, моделирующие внеклеточные жидкости организма, представлена на рис. 3, из которого видно, что равномерный выход гентамицина достигается на 7-й день.

Способ получения биодеградируемого полимерного покрытия с контролируемым выходом лекарственного средства для малоинвазивной хирургии, включающий растворение хитозана в кислотах, добавление лекарственного средства, окунание проволоки из никелида титана в полученный раствор, фиксацию покрытия и сушку, отличающийся тем, что для растворения хитозана в качестве растворителя используются фосфорную, или соляную, или глутаминовую, или уксусную кислоты с концентрацией от 1 до 4% вес., в качестве лекарственного средства используется линкомицин, либо гентамицин, либо цефотоксим с концентрацией от 0,9 до 7% вес., фиксация покрытия происходит в спиртовом аммиачном растворе в соотношении 1:2 с последующей сушкой при температуре 40-45°С в течение 24 часов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается способа получения сухих биологически активных материалов обезвоживанием комбинацией методов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой средство для лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции, содержащее по меньшей мере одну соль лития, выбранную из пироглутамата лития, тирозината лития, аргинината лития, пирувата лития, лизината лития, малата лития, аланината лития, лактата лития, цистеината лития, триптофаната лития, аспартата лития, бензоата лития, адипата лития, глицината лития, глюконата лития, цитрата лития, никотината лития, оротата лития, салицилата лития и витамина D в форме холекальциферола или биологически активного нейротрофического пептида, выбранного из: глицин-глутамат-фенилаланин-серин-валин, тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-лейцин, тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-метионин, цистеин-цистеин-аргинин-глутамин-лизин, триптофан-триптофан-лейцин-аспарагин-серин-аланин-глицин-тирозин.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, биотехнологии и медицины, а именно к способу получения композиции на основе модифицированного гиалуроната натрия и ее применению в различных областях медицины, ветеринарии и косметологии.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для лечения анальных трещин. Применение композиции, содержащей по меньшей мере один белковый экстракт гибискуса для лечения анальных трещин.

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к средствам доставки вещества для электрофореза. Способ содержит введение ушного тампона в наружный слуховой проход пациента, герметичное уплотнение части гибкого уплотняющего элемента ушного тампона в наружном слуховом проходе для создания полости между ушным тампоном и барабанной перепонкой путем деформирования и приспособления гибкого уплотняющего элемента к форме наружного слухового прохода и введение вещества для электрофореза в ушной тампон для заполнения полости между ушным тампоном и барабанной перепонкой, при этом в полости между ушным тампоном и барабанной перепонкой увеличивается давление во время введения вещества для электрофореза, причем текучую среду отводят из полости через микроотверстия в гибком уплотняющем элементе для снижения давления.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии и фармакологии, и предназначено для лечения глаукомы. Фармацевтическая композиция для лечения глаукомы содержит тимолол, консервант, гиалуроновую кислоту и/или карбомер и воду.

Изобретение относится к медицине. Описано имплантируемое устройство типа сердечник-оболочка, обеспечивающее профиль высвобождения биологически активного агента, который может быть адаптирован под конкретную терапию.
Изобретение относится к фотохимиотерапии и фотодинамической терапии, а именно к применению фармацевтически приемлемой соли амфифильного фотосенсибилизирующего средства в способе фотохимической интернализации, где указанная соль обладает водорастворимостью по меньшей мере 30 мг/мл и выбрана из диэтаноламиновой соли TPCS2a, этаноламиновой соли TPCS2a, триэтаноламиновой соли TPCS2a, диэтаноламиновой соли TPPS2a, этаноламиновой соли TPPS2a и триэтаноламиновой соли TPPS2a.

Группа изобретений относится к области стабилизации жидких композиций фолликулостимулирующего гормона (FSH). Предложено применение сернокислого натрия или его комбинации с хлористым натрием для стабилизация жидкой композиции FSH и способ ограничения тенденции FSH к диссоциации в жидкой композиции.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и представляет собой наружное средство для лечения болезней суставов и мягких тканей, содержащее нестероидное противовоспалительное средство, в качестве которого используется мелоксикам, и фармацевтически приемлемую основу, представляющую собой смесь воды, трометамола, N-метилпирролидона и этанола, при этом мелоксикам находится в виде истинного раствора с компонентами основы.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности. Способ приготовления экстракта из Momordica charantia, включающий в себя следующие этапы: приготавливают сырой сок из толченых и измельченных незрелых свежих плодов Momordica charantia (Момордика харанция), в который периодически добавляют воду; фильтруют сырой сок для получения отфильтрованного сока; изменяют показатель pH сока путем добавления органической кислоты; оставляют отфильтрованный сок с измененным pH отстаиваться для стабилизации; нейтрализуют стабилизированный сок с помощью щелочи; дают нейтрализованному соку отстояться; повторно проверяют уровень pH сока для нейтрализации; высушивают нейтрализованный сок для получения сухого экстракта Momordica charantia (Момордика харанция). Препарат, содержащий сухой экстракт Momordica charantia, полученный вышеописанным способом, обладает длительным сроком хранения, является более эффективным при диабете. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 табл., 6 пр.

Группа изобретений относится к медицине, в частности к терапевтическим композициям и способу лечения инфекционного повреждения эпителиальных тканей. Композиции включают противоинфекционное активное средство, жидкий носитель и бензокаин. Противоинфекционное средство представляет собой органический галид, примером которого является хлорид бензалкония. Жидкий носитель содержит изопропиловый спирт и воду. Изобретения обеспечивают быстрое проникновение противоинфекционного активного средства в поврежденную ткань при повышении времени удержания этого средства в подвергаемой лечению области. 5 н. и 36 з.п. ф-лы, 18 пр., 16 ил., 2 табл.

Группа изобретений относится к фармацевтической области и касается местной фармацевтической композиции для лечения гиперпролиферативного заболевания кожи, синдрома Горлина, базально-клеточной карциномы, сальной гиперплазии или псориаза, включающей N-[6-((2R,6S)-2,6-диметилморфолино)пиридин-3-ил]-2-метил-4'-трифторметокси)бифенил-3-карбоксамид, смесь растворителей, состоящую из диметилизосорбида, пропиленгликоля, бензилового спирта и диизопропиладипата, масляную фазу, антиоксиданты, улучшители консистенции, ПАВы и консерванты. Кроме того, группа изобретений относится к способу лечения гиперпролиферативного заболевания кожи, синдрома Горлина, базально-клеточной карциномы, сальной гиперплазии или псориаза с использованием описанных композиций. Группа изобретений обеспечивает получение композиций, которые эффективно доставляют активный агент в кожу, ограничивают системное воздействие, поддерживают проницаемость через кожу на приемлемых уровнях, являются благоприятными с точки зрения переносимости пациентом и стабильными. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 ил.
Наверх