Новый эфир уксусной кислоты или его соль



Новый эфир уксусной кислоты или его соль
Новый эфир уксусной кислоты или его соль
Новый эфир уксусной кислоты или его соль
Новый эфир уксусной кислоты или его соль
Новый эфир уксусной кислоты или его соль
Новый эфир уксусной кислоты или его соль
Новый эфир уксусной кислоты или его соль

 


Владельцы патента RU 2585759:

ТАЙХО ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к эфиру уксусной кислоты, представленному следующей формулой:

где R означает дейтерированный C1-6-алкил с линейной цепью. Указанное соединение может быть использовано для лечения заболевания, интенсивность которого должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления. 8 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 6 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящая заявка претендует на приоритет заявки на патент Японии под номером 2012-016685, зарегистрированной 30 января 2012 года, полное содержание которой включено в данный контекст путем ссылки.

Настоящее изобретение относится к эфиру уксусной кислоты или его соли, пригодному в качестве профилактического и/или терапевтического агента против заболевания, как, например, недержание мочи при напряжении, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Недержание мочи является непроизвольным подтеканием мочи, и патологическое недержание мочи представляет собой состояние, при котором наблюдается объективное подтекание, являющееся социальной или гигиенической проблемой. Недержание мочи при напряжении представляет собой подтекание мочи при повышении абдоминального давления, как, например, во время кашля, чихания, смеха или тренировки, несмотря на отсутствие сжатия мочевого пузыря. Недержание мочи при напряжении имеет две главные причины. Первой причиной является гипермобильность шейки мочевого пузыря и уретры. Опущение шейки мочевого пузыря вследствие релаксации тазового дна является причиной плохой трансмиссии абдоминального давления на уретру. Таким образом, при увеличении абдоминального давления увеличивается только внутрипузырное давление, что в результате приводит к подтеканию мочи. Другой причиной является дефект внутреннего сфинктера, подтекание мочи при увеличении абдоминального давления вследствие пониженной функции сфинктера. Примеры причин этого включают роды, ожирение, старение, менопаузу и повреждение относящегося к наружным половым органам нерва. Недержание мочи при напряжении представляет собой наиболее общий тип недержания мочи и, по сообщениям, наблюдается примерно у 50% пациентов женского пола с недержанием мочи (непатентная литература 1). Недержание мочи оказывает значительные неблагоприятные воздействия на женщин в физическом, психологическом и социальном плане; препятствует участию в спортивных соревнованиях или социальной деятельности; и становится фактором, который снижает качество повседневной жизни (QOL). В результате пациенты с недержанием мочи при напряжении испытывают страдания в своей повседневной жизни.

В последние годы, в Европе, в качестве нового терапевтического агента против недержания мочи при напряжении, был получен и использован дулоксетин, ингибитор повторного поглощения норадреналина-серотонина (SNRI). Однако, так как дулоксетин также обладает антидепрессантной активностью и имеются беспокойства в отношении побочных эффектов, как, например, суицид (непатентная литература 2), дулоксетин не был одобрен в других странах, включая США и Японию, в качестве терапевтического агента от недержания мочи при напряжении. Следовательно, существует потребность в получении лекарственных средств, которые пригодны против недержания мочи при напряжении.

В патентной литературе 1-3 описываются эфиры уксусной кислоты.

ПЕРЕЧЕНЬ ССЫЛОК

ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

Патентная литература 1: JPS62-051242B;

Патентная литература 2: JP2004-534802A;

Патентная литература 3: JPS62-039567A

НЕПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

Непатентная литература 1: Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct (2000), 11 (5), 301-319;

Непатентная литература 2: Bmj (2005), 330 (7488), 396.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

Объектом настоящего изобретения является получение лекарственного средства, которое пригодно против заболевания, как, например, недержание мочи при напряжении, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления.

РЕШЕНИЕ ДАННОЙ ПРОБЛЕМЫ

Авторами настоящего изобретения проведено обширное исследование относительно соединений, обладающих эффектом уменьшения интенсивности недержания мочи при напряжении, и найдено, что эфир уксусной кислоты, представленный следующей формулой (I), обладает увеличивающим внутриуретральное давление действием. Авторы провели дальнейшее исследование и завершили настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к следующему эфиру уксусной кислоты или его соли и к профилактическому и/или терапевтическому агенту против заболевания, как, например, недержание мочи при напряжении, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления, агенту, содержащему эфир уксусной кислоты или его соль, в качестве активного ингредиента.

1. Эфир уксусной кислоты, представленный следующей формулой (I), или его соль:

где R означает необязательно замещенный дейтерированный низший алкил.

2. Эфир уксусной кислоты по п. 1 или его соль, где R означает дейтерированный С1-6-алкил с линейной цепью.

3. Эфир уксусной кислоты по п. 1 или 2 или его соль, где R означает н-пропил, в котором 2-7 атомов водорода заменены дейтерием.

4. Эфир уксусной кислоты по любому из пп. 1-3 или его соль, где R означает пропил-2,2,3,3,3-d5, пропил-1,1,2,2,3,3,3-d7, пропил-1,1-d2, пропил-2,2-d2, пропил-3,3,3-d3 или пропил-1,1,2,2-d4.

5. Эфир уксусной кислоты, выбранный из следующих соединений (а)-(f), или его соль:

(а) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-2,2,3,3,3-d5)ацетат,

(b) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1,2,2,3,3,3-d7)ацетат,

(с) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1-d2)ацетат,

(d) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-2,2-d2)ацетат,

(е) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-3,3,3-d3)ацетат, и

(f) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1,2,2-d4)ацетат.

6. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество эфира уксусной кислоты по любому из пп.1-5 или его соли и фармацевтический носитель.

7. Профилактический и/или терапевтический агент против заболевания, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления, агент, содержащий эффективное количество эфира уксусной кислоты по любому из пп. 1-5 или его соли и фармацевтический носитель.

8. Профилактический и/или терапевтический агент против недержания мочи при напряжении, агент, содержащий эффективное количество эфира уксусной кислоты по любому из пп. 1-5 или его соли и фармацевтический носитель.

9. Способ предупреждения и/или лечения заболевания, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления, способ, включающий введение эффективного количества эфира уксусной кислоты по любому из пп. 1-5 или его соли.

10. Способ по п.9, где заболевание, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления, представляет собой недержание мочи при напряжении.

11. Эфир уксусной кислоты по любому из пп. 1-5 или его соль для предупреждения и/или лечения заболевания, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления.

12. Применение эфира уксусной кислоты по любому из пп. 1-5 или его соли для предупреждения и/или лечения заболевания, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления.

13. Применение эфира уксусной кислоты по любому из пп. 1-5 или его соли для получения профилактического и/или терапевтического агента против заболевания, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к эфиру уксусной кислоты, представленному вышеприведенной формулой (I), или его соли, который пригоден в качестве терапевтического агента против недержания мочи при напряжении.

Обнаружено, что эфир уксусной кислоты или его соль согласно настоящему изобретению проявляет превосходное, повышающее внутриуретральное давление воздействие in vivo. Соответственно, полагают, что эфир уксусной кислоты или его соль согласно настоящему изобретению может обладать эффективностью, которая является действенной в качестве профилактического и/или терапевтического агента против заболевания, как, например, недержание мочи при напряжении, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 представлены изменения уретрального базисного давления спустя 8 часов после введения тестируемых веществ.

Описание воплощений

Эфир уксусной кислоты согласно настоящему изобретению является эфиром уксусной кислоты, представленным следующей формулой (I), или его солью:

где R означает необязательно замещенный дейтерированный низший алкил.

Эфир уксусной кислоты согласно настоящему изобретению, который представлен вышеприведенной формулой (I), является новым соединением, которое конкретно не раскрыто, например, в вышеуказанной литературе.

Например, в патентной литературе 1 (JPS62-051242B) раскрывается 1-метил-4-пиперидиловый эфир α,α-дифенил-α-алкоксиуксусной кислоты в качестве соединения, с помощью которого можно эффективно лечить гипертонические функциональные состояния в области мочевого пузыря; однако это соединение отличается от соединения согласно настоящему изобретению тем, что оно имеет метил в положении 1 пиперидина и не является дейтерированным, и не обладает значительным воздействием на уретральное базисное давление, как показано в тест-примере (сравнительный пример 1), описанном позже.

В патентной литературе 2 (JP2004-534802A) раскрываются дейтерированные аминоалкильные эфиры N- и α-замещенной дифенилалкоксиуксусной кислоты, которые пригодны в качестве фармацевтических лекарственных форм для лечения гипертонических функциональных состояний; однако эти эфиры отличаются от соединения согласно настоящему изобретению тем, что имеют метил в положении 1 пиперидина и не оказывают значительного воздействия на уретральное базисное давление, как показано в тест-примере (сравнительный пример 2), описанном позже.

Далее, в патентной литературе 3 (JPS62-039567A) раскрывается 4-пиперидиловый эфир бензиловой кислоты, обладающий увеличивающим вместимость мочевого пузыря действием. Однако это соединение отличается от соединения согласно настоящему изобретению тем, что не является дейтерированным и не оказывает значительного воздействия на уретральное базисное давление, как показано в тест-примере (сравнительный пример 3), описанном позже.

В настоящем описании, низший алкил «необязательно замещенного дейтерированного низшего алкила», который представлен R, является С1-6-алкилом с линейной или разветвленной цепью. Примеры такого алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п. Предпочтительным является С1-6-алкил с разветвленной цепью, и более предпочтительным является н-пропил.

Примеры заместителей «необязательно замещенного дейтерированного низшего алкила», представленного R, включают атомы галогена (атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода), гидроксил, циано, амино, нитро, оксо, карбоксил, карбамоил, циклоалкил (такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил), алкенил (такой как винил, 1- или 2-пропенил и 1-бутенил), алкинил (такой как этинил, 1- или 2-пропинил, 1-, 2- или 3-бутинил и 1-метил-2-пропинил), алкокси (такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси и гексилокси), ацил (такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и бензоил), ацилокси (такой как формилокси, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси и бензоилокси), алкоксикарбонил (такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил), насыщенные гетероциклические группы (такие как азетидино, пирролидино, имидазолидино, оксазолидино, тиазолидино, пиперазино, пиперидино, морфолино и тиоморфолино), ненасыщенные гетероциклические группы (такие как фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, хинолил, изохинолил, бензо[b]тиенил и бензимидазолил), ароматические углеводородные группы (такие как фенил, нафтил, толил, ксилил, антраценил, фенантренил и бифенилил), алкиламино (такой как метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино и н-гексиламино), ациламино (такой как формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино и бензоиламино), аралкилокси (такой как бензилокси, фенетилокси, фенилпропилокси и нафтилметилокси) и т.п. Предпочтительным является гидроксил. Когда присутствуют такие заместители, их число обычно составляет от одного до трех.

В настоящем описании, термин «дейтерированный» указывает, что от одного до всех атомов водорода R заменены дейтерием, и предпочтительно указывает, что от двух до семи атомов водорода R заменены дейтерием.

Необязательно замещенный дейтерированный низший алкил, особенно предпочтительно, представляет собой пропил-2,2,3,3,3-d5, пропил-1,1,2,2,3,3,3-d7, пропил-1,1-d2, пропил-2,2-d2, пропил-3,3,3-d3 или пропил-1,1,2,2-d4.

Эфир уксусной кислоты согласно настоящему изобретению может быть получен в соответствии с реакционной схемой 1, представленной ниже.

Реакционная схема 1

(R имеет такое же значение, как описано выше).

Соединение, представленное формулой (I), может быть получено путем введения во взаимодействие соединения, представленного формулой (1а), с соединением, представленным формулой (1b), в подходящем растворителе. Соединение, представленное формулой (1а), может быть получено, например, способом, раскрытым в Pharmazie (1988), 43 (2), 86-90, и может быть аддитивной солью с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромоводородная кислота, иодоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, или аддитивной солью с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и глутаминовая кислота. Соединение, представленное формулой (1b), может представлять собой коммерчески доступный продукт или может быть получено в соответствии с известным способом, например, способом, описанным в Angewandte Chemie International Edition (2001), 40 (14), 2708-2710.

Растворитель, используемый согласно реакционной схеме 1, является не особо ограниченным до тех пор, пока он является инертным по отношению к реакции, и примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран; сложные эфиры, такие как этилацетат и бутилацетат; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и хлорбензол; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и ацетонитрил; и алкилкетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон. Эти растворители могут быть использованы индивидуально или в комбинации из двух или более растворителей. В случае этой реакции, может быть добавлена кислота. Кислота предпочтительно представляет собой соляную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту или паратолуолсульфоновую кислоту и предпочтительно может быть использована в количестве от примерно 1- до примерно 2-кратного молярного количества, в расчете на соединение, представленное формулой (1а).

В случае этой реакции соединение, представленное формулой (1b), используют в количестве от примерно 1- до примерно 20-кратного молярного количества и предпочтительно от примерно 1- до примерно 5-кратного молярного количества, в расчете на соединение, представленное формулой (1а). В качестве растворителя может быть использовано соединение, представленное формулой (1b). Температура реакции составляет от примерно 50°С до примерно 200°С и предпочтительно от примерно 80°С до примерно 120°С. Взаимодействие преимущественно продолжается в течение времени реакции, составляющем от примерно 1 часа до примерно 240 часов.

Если в соединении (I), которое пригодно в качестве активного ингредиента в медицине согласно настоящему изобретению, присутствует(ют) один или более асимметрический(их) атом(ов) углерода, то могут присутствовать оптические изомеры благодаря асимметрическим атомам углерода (энантиомеры и диастереомеры) и другие изомеры. Настоящее изобретение включает изомеры, которые выделяют, и их смеси.

Соединение (I), которое пригодно в качестве активного ингредиента в медицине согласно настоящему изобретению, включает фармацевтически приемлемые пролекарства. Фармацевтически приемлемые пролекарства представляют собой соединения, имеющие функциональные группы, которые могут быть превращены, при химических условиях, таких как сольволиз, или при физиологических условиях, в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу, карбонильную группу или подобные функциональные группы соединения (I), которое является активным ингредиентом в медицине согласно настоящему изобретению. Типичные функциональные группы пролекарств включают группы, указанные в “Iyakuhin no Kaihatsu [Development of Pharmaceuticals]”, том 7, сс. 163-198, Hirokawa Publishing (1990).

Соединение (I), которое пригодно в качестве активного ингредиента в медицине согласно настоящему изобретению, может образовывать аддитивную соль с кислотой. Такая соль включена в настоящее изобретение до тех пор, пока она является фармацевтически приемлемой. Конкретные примеры такой соли включают аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, иодоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, или с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и глутаминовая кислота.

Настоящее изобретение, далее, относится к гидратам, сольватам и кристаллическим полиморфам соединения (I), которое пригодно в качестве активного ингредиента в медицине согласно настоящему изобретению, и к его фармацевтически приемлемым солям.

Когда фармацевтическая композиция содержит эфир уксусной кислоты или его соль, согласно настоящему изобретению может быть добавлен фармацевтический носитель, если необходимо, таким образом получая пригодную лекарственную форму в соответствии с целями предупреждения или лечения. Примеры лекарственной формы включают пероральные готовые лекарственные формы, инъекции, суппозитории, мази, пластыри и т.п. Среди них предпочтительными являются пероральные готовые лекарственные формы. Такие лекарственные формы могут быть получены согласно общим способам получения, известным квалифицированным специалистам в данной области.

В качестве фармацевтического носителя могут быть смешаны различные органические или неорганические вещества-носители, обычно используемые в качестве веществ для фармацевтической композиции, как эксципиент, связующее вещество, дезинтегрирующий агент, смазочное вещество или краситель, в случае твердых готовых лекарственных форм; или как растворитель, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, изотонизирующий агент, буфер или успокоительный агент, в случае жидких готовых лекарственных форм. Кроме того, также может быть использована, если необходимо, добавка к фармацевтической композиции, как,например, антисептик, антиоксидант, краситель, подсластитель и стабилизатор.

Пероральные твердые готовые лекарственные формы могут быть получены следующим образом. Эксципиент, необязательно вместе со связующим веществом, дезинтегрирующим агентом, смазочным веществом, красителем, подсластителем и/или ароматизатором или т.п. добавляют к соединению согласно настоящему изобретению для получения таблеток, таблеток с покрытием, гранул, порошков, капсул или т.п., используя обычный способ.

Примеры эксципиентов включают лактозу, сахарозу, D-маннит, глюкозу, крахмал, карбонат кальция, каолин, микрокристаллическую целлюлозу, ангидрид кремниевой кислоты и т.п.

Примеры связующих веществ включают воду, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, сахарный сироп, жидкую глюкозу, жидкий α-крахмал, жидкий желатин, D-маннит, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, шеллак, фосфат кальция, поливинилпирролидон и т.п.

Примеры дезинтегрирующих агентов включают сухой крахмал, альгинат натрия, порошкообразный агар, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, лактозу и т.п.

Примеры смазочных веществ включают очищенный тальк, стеарат натрия, стеарат магния, буру, полиэтиленгликоль и т.п.

Примеры красителей включают оксид титана, оксид железа и т.п.

Примеры подсластителей и/или ароматизаторов включают сахарозу, апельсиновую цедру, лимонную кислоту, винную кислоту и т.п.

Пероральные жидкие готовые лекарственные формы могут быть получены следующим образом. Подсластитель и/или ароматизатор, буфер, стабилизатор или т.п. добавляют к соединению согласно настоящему изобретению для получения медицинских жидких препаратов, употребляемых внутрь, сиропа, эликсира или т.п., используя стандартный способ. В этом случае используют подсластитель и/или ароматизатор, как описано выше. Примеры буферов включают цитрат натрия и т.п., и примеры стабилизаторов включают трагакант, гуммиарабик, желатин и т.п. Если необходимо, энтеральное покрытие или покрытие для увеличения персистенции эффектов может быть предусмотрено посредством способов, известных для пероральных готовых лекарственных форм. Примеры агентов для нанесения покрытия включают гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль, Tween 80 (зарегистрированная торговая марка) и т.п.

Инъекционные растворы могут быть получены следующим образом. Регулятор рН, буфер, стабилизатор, изотонизирующий агент, местный анестезирующий агент или т.п. добавляют к соединению согласно настоящему изобретению для получения раствора для подкожной инъекции, внутримышечной инъекции или внутривенной инъекции, используя стандартный способ. Примеры регуляторов рН и буферов, пригодных в данном случае, включают цитрат натрия, ацетат натрия, фосфат натрия и т.п. Примеры стабилизаторов включают пиросульфит натрия, EDTA, тиогликолевую кислоту, тиомолочную кислоту и т.п. Примеры местных анестезирующих агентов включают гидрохлорид прокаина, гидрохлорид лидокаина и т.п. Примеры изотонизирующих агентов включают хлорид натрия, глюкозу, D-маннит, глицерин и т.п.

Суппозитории могут быть получены следующим образом. Фармацевтический носитель, известный в данной области, такой как полиэтиленгликоль, ланолин, масло какао или триглицерид жирной кислоты, добавляют к соединению согласно настоящему изобретению, необязательно вместе с подобным поверхностно-активным веществом, таким как Tween 80 (зарегистрированная торговая марка), затем путем изготовления, используя стандартный способ.

Мази могут быть получены следующим образом. Обычное основание, стабилизатор, смачивающий агент, консервант или т.п., добавляют, как необходимо, к соединению согласно настоящему изобретению и смешивают и приготовляют лекарственное средство, используя стандартный способ. Примеры оснований включают жидкий парафин, белый вазелин, белый воск, октилдодециловый спирт, парафин и т.п. Примеры консервантов включают метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и т.п.

Пластыри могут быть получены путем нанесения покрытия на обычную основу с помощью вышеуказанной мази, крема, геля, пасты или т.п., используя стандартный способ. Примеры основ включают тканые или нетканые изделия, сделанные из хлопка, штапельного волокна и химических волокон; и пленки и листовые пенопласты из мягкого поливинилхлорида, полиэтилена и полиуретана.

Количество соединения согласно настоящему изобретению, содержащегося в такой унифицированной лекарственной форме, варьируется в зависимости от состояния пациента или от лекарственной формы. Желательное количество в разовой унифицированной лекарственной форме обычно составляет от примерно 0,05 мг до примерно 1000 мг в случае пероральной готовой лекарственной формы, от примерно 0,01 мг до примерно 500 мг в случае инъекции и от примерно 1 мг до примерно 1000 мг, в случае суппозитория.

Суточная доза лекарственного средства в такой лекарственной форме зависит от состояния, массы тела, возраста, пола или т.п. пациента. Например, суточная доза для взрослого человека (масса тела: 50 кг) обычно может составлять от примерно 0,05 мг до примерно 5,000 мг и предпочтительно от 0,1 мг до 1000 мг, и эту дозу предпочтительно вводят в виде одной дозы или в виде двух-трех разделенных доз в сутки.

Введение лекарственного средства, содержащего соединение согласно настоящему изобретению, пригодно, например, в случае млекопитающих и, в особенности, людей, для предупреждения или лечения заболевания, интенсивность которого должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления. Примеры заболеваний, которые можно лечить, предупреждать или уменьшать их интенсивность с помощью лекарственного средства, содержащего соединение согласно настоящему изобретению, включают недержание мочи при напряжении, побудительное недержание мочи, смешанное недержание мочи и недержание мочи после операции по полному удалению предстательной железы. Далее, лекарственное средство, содержащее соединение согласно настоящему изобретению, также пригодно в случае частого мочеиспускания и недержания мочи в случае нейрогенного мочевого пузыря, «нервного» мочевого пузыря, нестабильного мочевого пузыря, раздражения мочевого пузыря (хронический цистит и хронический простатит) или т.п.; в случае крайней необходимости мочеиспускания и частого мочеиспускания при сверхактивном мочевом пузыре; в случае сердечно-сосудистого заболевания; при синдроме раздраженной толстой кишки и климактерическом нарушении.

ПРИМЕРЫ

Примеры и тест-пример представлены ниже для иллюстрации настоящего изобретения более подробно; однако настоящее изобретение не ограничено этими примерами.

Ссылочный пример 1

4-Пиперидинил-2-хлор-2,2-дифенилацетатгидрохлорид

Тионилхлорид (3,1 мл, 42,1 ммоль) и несколько капель диметилформамида добавляют к 4-пиперидинил-2-гидрокси-2,2-дифенилацетатгидрохлориду (3,00 г, 8,62 ммоль), полученному в соответствии со способом, раскрытым в документе Pharmazie (1988), 43 (2), 86-90, и смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре 80°С. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и затем концентрируют при пониженном давлении, получая 4-пиперидинил-2-хлор-2,2-дифенилацетатгидрохлорид. Это соединение используют для следующей реакции без очистки.

Пример 1

4-Пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-2,2,3,3,3-d5)ацетатгидрохлорид

К 4-пиперидинил-2-хлор-2,2-дифенилацетатгидрохлориду, полученному в Ссылочном примере 1, добавляют н-пропанол-2,2,3,3,3-d5 (2,0 г, 34,5 ммоль) и смесь перемешивают, при кипячении с обратным холодильником, в течение 100 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться и потом концентрируют при пониженном давлении. Осажденное твердое вещество собирают путем фильтрации, таким образом получая сырые кристаллы. Затем полученные сырые кристаллы перекристаллизуют, используя этилацетат и метилэтилкетон, получая 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-2,2,3,3,3-d5)ацетат-гидрохлорид (2,27 г, выход 66%) в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 2

4-Пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1,2,2,3,3,3-d7)ацетатгидрохлорид

Следуя методике Примера 1, н-пропанол-1,1,2,2,3,3,3-d7 используют вместо н-пропанол-2,2,3,3,3-d5, таким образом получая 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1,2,2,3,3,3-d7)ацетат-гидрохлорид в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 3

4-Пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1-d2)ацетатгидрохлорид

Следуя методике Примера 1, н-пропанол-1,1-d2 используют вместо н-пропанол-2,2,3,3,3-d5, таким образом получая 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1-d2)ацетатгидрохлорид в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 4

4-Пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-2,2-d2)ацетатгидрохлорид

Следуя методике Примера 1, н-пропанол-2,2-d2 используют вместо н-пропанол-2,2,3,3,3-d5, таким образом получая 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-2,2-d2)ацетатгидрохлорид в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 5

4-Пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-3,3,3-d3)ацетатгидрохлорид

Следуя методике Примера 1, н-пропанол-3,3,3-d3 используют вместо н-пропанол-2,2,3,3,3-d5, таким образом получая 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-3,3,3-d3)ацетатгидрохлорид в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 6

4-Пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1,2,2-d4)ацетатгидрохлорид

Следуя методике Примера 1, н-пропанол-1,1,2,2-d4 используют вместо н-пропанол-2,2,3,3,3-d5, таким образом получая 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1,2,2-d4)ацетат-гидрохлорид в виде твердого вещества белого цвета.

Таблица 1
Пример R 1Н-ЯМР (ДМСО-d6), δ (м.д.) Температура плавления (°С)
1 -СН2-CD2-CD3 1,63-1,68 (м, 2Н), 1,91-1,98 (м, 2Н), 2,78-2,86 (м, 2Н), 2,95-3,04 (м, 2Н), 3,11 (с, 139-140
2Н), 5,02-5,08 (м, 1Н), 7,30-7,40 (м, 10Н), 8,65 (уш.с, 1Н)
2 -CD2-CD2-CD3 1,62-1,71 (м, 2Н), 1,90-1,98 (м, 2Н), 2,78-2,85 (м, 2Н), 2,95-3,04 (м, 2Н), 5,01-5,08 (м, 1Н), 7,30-7,40 (м, 10Н), 8,72 (уш.с, 1Н) 137-139
3 -CD2-CН2-CН3 0,86 (т, 3Н, J=7,6 Гц), 1,50 (кв., 2Н, J=7,6 Гц), 1,60-1,70 (м, 2Н), 1,89-1,98 (м, 2Н), 2,77-2,87 (м, 2Н), 2,95-3,06 (м, 2Н), 5,02-5,08 (м, 1Н), 7,30-7,40 (м, 10Н), 8,65 (уш.с, 1Н) 139-141
4 -CН2-CD2-CН3 0,84 (с, 3Н), 1,60-1,71 (м, 2Н), 1,89-2,00 (м, 2Н), 2,76-2,86 (м, 2Н), 2,95-3,04 (м, 2Н), 3,11 (с, 2Н), 5,02-5,08 (м, 1Н), 7,30-7,40 (м, 10Н), 8,80 (уш.с, 1Н) 138-140
5 -CН2-CН2-CD3 1,47-1,52 (м, 2Н), 1,60-1,70 (м, 2Н), 1,89-1,98 (м, 2Н), 2,78-2,86 (м, 2Н), 2,95-3,10 (м, 2Н), 3,10-3,15 (м, 2Н), 5,02-5,08 (м, 1Н), 7,30-7,40 (м, 10Н), 8,67 (уш.с, 1Н) 138-140
6 -CD2-CD2-CН3 0,84 (с, 3Н), 1,60-1,71 (м, 2Н), 1,89-2,00 (м, 2Н), 2,76-2,86 (м, 2Н), 2,95-3,04 (м, 2Н), 3,11 (с, 2Н), 5,02-5,08 (м, 1Н), 7,30-7,40 (м, 10Н), 8,80 (уш.с, 1Н) 137-139

Тест-пример 1

1. Метод тестирования

Соединения согласно настоящему изобретению и сравнительные соединения индивидуально перорально вводили самкам крыс линии SD, в возрасте 11 недель, в количестве 3 мг/кг (группы для введения тестируемого вещества, n=8 в случае каждой группы), и самкам крыс линии SD, в возрасте 11 недель, перорально вводили дистиллированную воду в качестве контроля (группа для введения растворителя, n=8). В качестве сравнительных соединений использовали соответственно 4-(1-метилпиперидил)-2,2-дифенил-2-пропокси-ацетат (Сравнительный пример 1), 4-(1-метилпиперидил)-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1,2,2,3,3,3-d7)ацетат (Сравнительный пример 2), который представляет собой дейтерированное соединение Сравнительного примера 1, и 4-пиперидил-2,2-дифенил-2-пропоксиацетат (Сравнительный пример 3), синтезированный в соответствии с патентной литературой 1-3.

Спустя семь с половиной часов после введения каждую крысу анестезировали путем интраперитонеального введения 1,2 г/кг уретана. После этого мочеточники и область между уретрой и мочевым пузырем лигировали и вставляли везикальный фистульный катетер и катетер для измерения внутриуретрального давления, и оставляли в мочевом пузыре и уретре. Катетер для измерения внутриуретрального давления вставляли в наружное отверстие мочеиспускательного канала. Другой конец каждого катетера соединяли с соответствующим датчиком давления, разветвленным на два направления через соответствующий трехходовой запорный кран, и остающуюся соединяющую часть каждого трехходового запорного крана соединяли с соответствующим шприцом, установленным в устройстве для непрерывной инъекции. Внутрипузырное давление и внутриуретральное давление регистрировали с помощью полиграфа, соединенного с датчиками давления. После оперативного вмешательства физиологический солевой раствор инъецировали в мочевой пузырь, используя микрошприцевой насос, соединенный с мочевым пузырем, и инъекцию прекращали, когда наблюдали ритмичное сжатие мочевого пузыря. Делали инъекцию физиологического солевого раствора в уретру, используя микрошприцевой насос, соединенный с уретрой, по 3 мл/час, и регистрировали изменения внутриуретрального давления, ассоциированного с ритмичным сжатием.

2. Объект оценки и статистический анализ

Рассчитывали среднее значение уретрального базисного давления для каждой крысы, то есть внутриуретального давления в случае состояния, при котором мочевой пузырь не сжимается, в течение 30 минут, спустя 8 часов после введения. Рассчитывали средние значения уретрального базисного давления для группы с введением растворителя и групп с введением тестируемого вещества, и результаты представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Использовали t-критерий Стьюдента для сравнения между группой с введением растворителя и группой с введением тестируемого вещества.

3. Результаты

На Фиг.1 представлено уретральное базисное давление группы с введением растворителя и групп с введением тестируемого вещества. Сравнительные соединения не обладают значительным воздействием на уретральное базисное давление, тогда как соединения согласно настоящему изобретению показывают значительно высокое уретральное базисное давление. Так как полагают, что снижение уретрального базисного давления является причиной недержания мочи при напряжении, соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве профилактического или терапевтического агента против заболевания, такого как недержание мочи при напряжении, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем повышения внутриуретрального давления.

1. Эфир уксусной кислоты, представленный следующей формулой, или его соль:

где R означает дейтерированный C1-6-алкил с линейной цепью.

2. Эфир уксусной кислоты по п. 1 или его соль, где R означает н-пропил, в котором 2-7 атомов водорода заменены дейтерием.

3. Эфир уксусной кислоты по п. 1 или 2 или его соль, где R означает пропил-2,2,3,3,3-d5, пропил-1,1,2,2,3,3,3-d7, пропил-1,1-d2, пропил-2,2-d2, пропил-3,3,3-d3 или пропил-1,1,2,2-d4.

4. Эфир уксусной кислоты, выбранный из следующих соединений (a)-(f), или его соль:
(a) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-2,2,3,3,3-d5)ацетат,
(b) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1,2,2,3,3,3-d7)ацетат,
(c) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,l-d2)ацетат,
(d) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-2,2-d2)ацетат,
(e) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-3,3,3-d3)ацетат,
и
(f) 4-пиперидинил-2,2-дифенил-2-(пропокси-1,1,2,2-d4)ацетат.

5. Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения заболевания, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления, содержащая эффективное количество эфира уксусной кислоты по любому из пп. 1-4 или его соли и фармацевтический носитель.

6. Профилактический и/или терапевтический агент против заболевания, интенсивность которого должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления, содержащий эффективное количество эфира уксусной кислоты по любому из пп. 1-4 или его соли и фармацевтический носитель.

7. Профилактический и/или терапевтический агент против недержания мочи при напряжении, содержащий эффективное количество эфира уксусной кислоты по любому из пп. 1-4 или его соли и фармацевтический носитель.

8. Способ предупреждения и/или лечения заболевания, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления, включающий введение эффективного количества эфира уксусной кислоты по любому из пп. 1-4 или его соли.

9. Способ по п. 8, где заболевание, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления, представляет собой недержание мочи при напряжении.

10. Эфир уксусной кислоты по любому из пп. 1-4 или его соль для предупреждения и/или лечения заболевания, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления.

11. Применение эфира уксусной кислоты по любому из пп. 1-4 или его соли для предупреждения и/или лечения заболевания, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления.

12. Применение эфира уксусной кислоты по любому из пп. 1-4 или его соли для получения профилактического и/или терапевтического агента против заболевания, интенсивность которого, полагают, должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I), его стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Y означает -СН2-, -CHF- или -CF2-; m=1, n=1 или 2, и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1 или 2; X означает связь, C1-C5-алкилен или -С(=O)-; R1 означает водород, группы, выбранные из алкила, -S(O)PR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -NR10R11, -NR10COR11 или 5-6-членного гетероциклического кольца с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и S, которое необязательно замещено алкокси, гидрокси, гидроксилалкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, 6-членным гетероарильным циклом с 1-2 атомами азота или одним или более оксо, алкилом, галогеном; причем заместители необязательно дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена; R2, R3 и R4 независимо означают водород или алкил; R2 и R4 могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 6-7-членного цикла с 1 гетероатомом, выбранным из N и О, где заместители выбраны из одного или более оксо или алкила; R5 означает водород или алкильную группу; R6 означает водород или алкил; R7 означает водород или алкил; R8 означает -CN; R10 и R11 независимо означают водород или необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила и 6-членного гетероциклила с одним атомом азота; когда группы R10 и R11 являются замещенными, причем заместители представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из галогенов, циано, оксо (=O), тиоксо (=S), тиоалкила, амино, алкила, галогеналкила и -SO2Ra; где Ra означает алкил; причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы; указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы; указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы; причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.

Изобретение относится к новому производному N-ацилантраниловой кислоты, представленному следующей общей формулой 1, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1, R2, R3, Х1, X2, X3, X4 и А определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где А означает кольцо, выбираемое из фенильной группы или гетероарильной группы, Q означает атом кислорода или связующее звено -СН2-, X, Y и Z означают атомы углерода; R1 и R2, одинаковые или различные, выбирают из следующих атомов и групп: водород, галоген, -CF3, (С1-С6)алкил, Alk, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -(СН2)m-SO2-(С1-С6)алкил с m, равным 0, 1 или 2, бензил, пиразолил, -СН2-триазолил и -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН2 - и/или -СО- и/или -SO2-, и R12 означает (С3-С8)циклоалкил или группу формулы (b), (с), (с ), (a) или (е): где: n=0 или 1, R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и гидроксила, (С1-С4)алкила, оксо и фенила, R14 означает атом водорода или выбирается из групп - NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, R14 означает -СО-(С1-С6)алкил, R15 выбирают из групп -Alk, -R20, -Alk-R20, -Alk-R21, -CO-Alk, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С8)циклоалкил и -СО-(С3-С8)циклоалкил, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже, R17 означает группу -Alk, -Alk-R20 или -Alk-R21, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-(С3-С8)циклоалкил, R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил, R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как пиридинил, пиразолил, пиримидинил или бензимидазолил), которая необязательно замещена одним (С1-С6)алкилом, R21 означает гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной или двумя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из гидроксила, фенила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше, R3 означает линейный (С1-С10)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и (С1-С4)алкоксигрупп, R4 означает атом водорода, R5 и R6 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, R7 и R8 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, R9 и R10 означают, независимо один от другого, атом водорода, или R9 и R10 вместе образуют линейную (С2-С3)алкиленовую цепь, таким образом образуя 6-членное кольцо с атомами азота, к которым они присоединены, причем указанная алкиленовая цепь необязательно замещена одной-тремя группами, выбираемыми из (С1-С4)алкила, оксо, R11 означает атом водорода или (С1-С8)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, (С1-С6)алкокси, -NR18R19, или пиридинила, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше; где «гетероциклоалкильная группа» означает насыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбираемых из атомов кислорода, азота и серы; «гетероарильная группа» означает ароматическую циклическую группу, содержащую 5-11 кольцевых атомов, выбираемых из атомов углерода, азота, кислорода и серы, причем гетероарильные группы могут быть моноциклическими или бициклическими, в случае которых, по меньшей мере, один из двух циклических фрагментов является ароматическим; в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

Изобретение относится к области косметологии, более конкретно касается соединения, называемого 4-[(2-циклопентил-2-гидроксифенил ацетил)окси]-1,1-диметилпиперидиния бромид, имеющего формулу: и соединения, называемого 4-[(2-циклогексил-2-гидроксифенилацетил) окси]-1,1-диметилпиперидиния бромид, имеющего формулу: ,а также раскрывает косметические и дерматологические композиции, их содержащие, и способ уменьшения или ингибирования потоотделения с их помощью.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где Q представляет собой связь, CH-NR 3R4, NR5 или атом кислорода; Х представляет собой СН или атом азота; Y представляет собой связь, CH2 , атом кислорода или NR6; Z представляет собой СН или атом азота; R1, R2 представляют собой, независимо, водород, галоген; R3, R4 представляют собой, независимо, водород, (С1-С6)-алкил; R5 представляет собой водород, (С1-С 6)-алкил, (CO)R7, SO2-(С1 -С6)-алкил или бензил; R6 представляет собой водород, (С1-С6)-алкил; R7 представляет собой (С1-С6)-алкил, фенил, бензил, OR8 или NR9R10; R 8 представляет собой (С1-С6)-алкил; R9 представляет собой водород, (C1-С 6)-алкил; R10 представляет собой водород, (С 1-С6)-алкил; R11, R12 представляют собой, независимо, водород или (С1-С 6)-алкил; и к их фармацевтически приемлемым солям; при условии, что когда Х представляет собой атом азота, Y не может представлять собой атом кислорода или NR6; и за исключением соединений (Е)-N-гидрокси-3-(4-{(Е)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)акриламида; (Е)-N-гидрокси-3-{4-[(Е)-3-(4-морфолин-4-илфенил)-3-оксопропенил]фенил}акриламида; (Е)-3-(3-фтор-4-[(Е)-3-(4-морфолин-4-илфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида.

Изобретение относится к новым соединениям, представленным следующей общей формулой (1), или к их солям: где R10 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, или циклогексенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, R30, R31 и R 32 представляют собой водород, R40 представляет собой С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D1, n равно целому числу 0 или 1, X1 представляет собой азот, и R20, R21, R 22 и R23 независимо представляют собой водород, за исключением случая, когда R20, R21, R22 и R23 все представляют собой водород, С1-6 алкилтио, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C2-7 алкоксикарбонил, C 1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы К1, C1-6 алкокси, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы W1, 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы V1, пиридил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 3-6-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, -NR1XR2X , -CO-R1X, -CO-NR1XR2X, -NR 1X-CO-R2X, -SO2-R3X или -O-SO2-R3X,где R 1X представляет собой водород или 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, R2X представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, и R3X представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1; или R21 и R22 вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z1, где группа А1 состоит из С1-6 алкила, группа D1 состоит из циклопропила и тетрагидропиранила, группа F1 состоит из галогена, группа W1 состоит из гидроксила, C2-7 алкоксиалкила, фенокси, С2-7 алкоксикарбонила, -NR6XR7X и -CO-NR6XR7X , где R6X и R7X независимо представляют собой водород или С1-6 алкил, группа V1 состоит из оксо (=O) и этилендиокси(-O-СН2СН2-O-), где этилендиокси допустим только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с замещенной 6-членной гетероциклической группой, группа К1 состоит из 6-членной гетероциклической группы, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, группа U1 состоит из карбоксила, C1-6 алкокси, фенила и -CO-NR8XR9X, где R 8X и R9X представляют собой водород, и группа Z1 состоит из и где R1Z представляет собой C1-6 алкил или бензил.

Изобретение относится к новому соединению, обладающему ингибирующим действием в отношении фермента FAAH, отвечающему общей формуле (I), в которой переменные m, n, X, R1 и R2, R3, R4 и Y принимают значения, приведенные в описании; к способу его получения, а также к применению этого соединения в терапии и к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I).

Изобретение относится к способу получения O-(2′-[18F]фторэтил)-L-тирозина, который может найти применение в синтезе радиофармпрепаратов для позитронно-эмиссионной томографии.

Изобретение относится к способу получения меченного радиоактивным изотопом гуанидинового производного для позитронной эмиссионной томографии (PET) формулы I: , где X1 представляет собой группу X, выбранную из C1-4алкила или галогено; Y1 представляет собой группу Y, выбранную из водорода или C1-4алкила; Z1 представляет собой группу Z, которая представляет собой C1-4алкил; и Q представляет собой [11C]C1-4алкил- или [18F]-C1-4фторалкил-.

Изобретение относится к синтезу N-монофторалкилтропанов с использованием фторалкилйодидов, а также применению такого способа для получения нерадиоактивного тропанового промежуточного соединения формулы IV и последующего его превращения в 123I-меченое радиофармацевтическое средство DaTSCAN (123I-иофлупан).

Изобретение относится к равномерномеченному дейтерием или тритием His-Phe-Arg-Trp-Pro-Gly-Pro, который может быть использован в аналитической химии и биологических исследованиях.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и (II) и способу [18F]-фторирования биомолекул, в частности пептидов, с использованием соединения формулы (I). Полученные соединения, меченные 18F, полезны в качестве радиофармацевтических препаратов, особенно для применения в позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ).

Изобретение относится к визуализирующему агенту для визуализации клеточного окислительного стресса in vivo и к соединению-предшественнику для синтеза визуализирующего агента.

Изобретение относится к равномерномеченному тритием пиро-Glu-His-Pro-NH2, который может найти применение в аналитической химии и биологических исследованиях. 1 пр. .

Изобретение относится к новым соединениям, пригодным для визуализации иннервации сердца, структурной формулы где n=0, R и R1 независимо выбраны из группы, состоящей из H, (C1-C4)алкила, NR4(C(=NR5)NHR6, NR4C(=O)N(R5)2; R2 отсутствует; R3 представляет собой Н; R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из H и (C1-C8)алкила; или любые два из R4, R5 и R6 могут образовывать циклическую структуру, состоящую из -CH2-CH2- или -CH=CH-; W и X независимо выбраны из группы, состоящей из H и Br; и A отсутствует; если соединение содержит связующую группу Q между Y и Z, Y и Z независимо выбираются из группы, состоящей из CH и NR7, и Q представляет собой CH, a R7 представляет собой (C1-C8)алкил, или если связующая группа Q отсутствует между Y и Z, Y и Z независимо выбраны из группы, состоящей из H, OR4, Cl, Br, (C6-C10)арила и CF3; где один или более из R4, R5, R6 или R7 могут быть замещены визуализирующим фрагментом; при условии, что по меньшей мере один визуализирующий фрагмент находится в любой группе Y или Z, когда Y или Z представляет собой OR4, или в R7, или в R5, или R6, когда R или R1 представляет собой NR4(C(=NR5)NHR6, и представляет собой 18F.

Данное изобретение относится к новому соединению, а именно равномерномеченному тритием (3aS,5S,6R,7aR,7bS,9aS,10R,12aS,12bS)-10-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-дигидрокси-5,6-диметил-2-гептанил]-5,6-дигидрокси-7a,9a-диметилгексадекангидро-3H-бензо[c]индено[5,4-е]оксепин-3-ону формулы: который может найти применение в аналитической химии и биологических исследованиях.
Изобретение относится к способу увеличения радиоактивности мишени меченных тритием органических соединений. Способ включает обработку атомарным тритием органического соединения, нанесенного на стенки реакционного сосуда, охлажденного до 77 K, содержащего газообразный тритий, причем упомянутый сосуд содержит установленную с возможностью подключения электрического тока вольфрамовую нить для активации трития.

Изобретение относится к применению активированных углеродных волокон в качестве адсорбента уремического токсина при пероральном введении. Изобретение относится к включающему активированные углеродные волокна адсорбенту для перорального введения для лечения или предупреждения болезней почек или осложнений диализа.
Наверх