Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения



Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения
Ингибиторы аргиназы и их терапевтические применения

 


Владельцы патента RU 2586219:

МАРС, ИНКОРПОРЕЙТЕД (US)

Изобретение относится к соединению Формулы I

где R1 выбран из группы, состоящей из -ОН и ORa; Ra выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного (С16)алкила, (С314)арила, (С314)гетероциклоалкил-(С16)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, (С314)гетероарил-(С16)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и (С314)арил(С16)алкилена-; и где (A) R2 выбран из группы, состоящей из (С314)гетероциклоалкил-(С16)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и -(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rf; где u представляет собой 1; v представляет собой 0; каждый m и n независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где m+n≥1; каждый X и Y представляет собой -NH-; Rf представляет собой (С314)арил; и R5 представляет собой линейный или разветвленный (С16)алкил; или где (B) R2 представляет собой (С314)гетероциклоалкил-(С12)алкилен, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и R5 выбран из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного (С16)алкила; и где каждый R3 и R4 представляет собой водород; D представляет собой -СН2СН2СН2СН2-; и где любой алкил или алкилен возможно содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -ОН и (С16)алкокси; и где любой арил, гетероарил или гетероциклоалкил возможно содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, -СООН, (С314)арил(С16)алкилена-, (С314)арила, (С314)гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, (С16)алкила, (С16)алкокси, (С16)галогеналкила и (С16)гидроксиалкила; или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру, таутомеру или пролекарству. Также предложены соединение формулы II, фармацевтическая композиция, способ ингибирования аргиназы I, аргиназы II или их комбинации в клетке, способ лечения или предотвращения заболевания или состояния, связанного с экспрессией или активностью аргиназы I, аргиназы II или их комбинации, и соединение, указанное в таблице. Соединения Формулы I и Формулы II представляют собой высокоактивные ингибиторы активности аргиназы I и II. 6 н. и 24 з.п. ф-лы, 6 табл., 255 пр.

 

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительных заявок на патент США №61/326892, поданной 22 апреля 2010 года, и №61/413202, поданной 12 ноября 2010 года, содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки в том же объеме, как и в случае, если бы эти заявки были полностью приведены в настоящей заявке.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее изобретение в целом относится к ингибиторам аргиназы и их применению для лечения патологических состояний. К настоящему времени идентифицированы две изоформы аргиназы: аргиназа I (ARG I), которая экспрессируется в цитозоле, и аргиназа II (ARG II), которая экспрессируется в митохондриях. Ферменты аргиназы совместно с ферментами синтазами оксида азота (NOS) играют важную роль в регуляции содержания оксида азота в клетках и в развитии патофизиологических болезненных состояний.

[0003] Аргиназы вовлечены в целый ряд патологических состояний. Такие состояния включают, без ограничения, эректильную дисфункцию, легочную гипертензию, гипертензию, атеросклероз, заболевания почек, астму, Т-клеточную дисфункцию, ишемическое реперфузионное повреждение, нейродегенеративные заболевания, заживление ран и фибротические заболевания. Несмотря на то, что механизм действия ферментов аргиназ в этих болезненных состояниях в настоящее время до конца не изучен, результаты некоторых исследований дают основания полагать, что при патологических болезненных состояниях зачастую имеет место повышающая регуляция ферментов аргиназ.

[0004] Например, полагают, что повышающая регуляция активности аргиназы приводит к снижению уровней аргинина, что в свою очередь снижает уровень оксида азота (NO) - физиологически важной сигнальной молекулы, которая необходима для деления клетки, вазодилатации артерий, регуляции кровотока и управления сигнальной трансдукцией в мышечной и нервной системах.

[0005] Помимо регуляции уровней оксида азота (NO) аргиназа также влияет на продуцирование жизненно важных полиаминов, таких как путресцин, спермидин и спермин. При катаболизме L-аргинина аргиназой образуется орнитин. Орнитин затем превращается в путресцин, спермидин и спермин под действием орнитиндекарбоксилазы, спермидинсинтазы и сперминсинтазы, соответственно. Таким образом, ферменты аргиназы регулируют физиологическую передачу сигнала посредством регуляции уровней переносчиков сигнала полиаминов внутри клетки. См. Wang, J-Y; and Casero, Jr., R.A., Ed; Humana Press, Totowa, NJ, 2006. Орнитин также обеспечивает альтернативный биосинтетический путь образования пролина и, таким образом, способствует выработке коллагена (Smith, R.J.; Phang, J.M., The importance of ornithine as a precursor for proline in mammalian cells. J. Cell. Physiol. 1979, 98, 475-482. Albina, J.E.; Abate, J.A.; Mastrofrancesco, B. Role of ornithine as a proline precursor in healing wounds. J. Surg. Res. 1993, 55, 97-102).

[0006] С учетом роли аргиназы в различных патологических состояниях в настоящем изобретении предложены соединения Формулы I и Формулы II, применяемые в качестве ингибиторов активности аргиназы, а также способы применения соединений согласно настоящему изобретению в качестве терапевтических средств.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007] В настоящем изобретении предложены конкретные борсодержащие соединения Формул I и II, описанные в настоящей заявке, которые являются ингибиторами активности аргиназы. В изобретении также предложены способы применения соединений согласно настоящему изобретению для лечения. В одном из вариантов реализации, таким образом, предложены соединения согласно настоящему изобретению и содержащие их фармацевтически приемлемые составы, применяемые в качестве терапевтических агентов, которые способны ингибировать активность аргиназы. Соединения и фармацевтические составы согласно настоящему изобретению подходят для лечения ряда заболеваний и состояний, включая, но не ограничиваясь ими, легочную гипертензию, эректильную дисфункцию (ЭД), гипертензию, атеросклероз, заболевания почек, астму, Т-клеточную дисфункцию, ишемическое реперфузионное повреждение, нейродегенеративные заболевания, заживление ран и фибротические заболевания.

[0008] В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложены соединения, которые соответствуют Формуле I, а также их стереоизомеры, таутомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры:

[0009] В Формуле I R1 выбран из группы, состоящей из -ОН, ORa и NRbRc. Заместитель Ra выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного (С16)алкила, (С314)арила, (С314)гетероциклоалкил-(С16)алкилена-, (С314)гетероарил-(С16)алкилена- и (С314)арил(С16)алкилена-. Каждый заместитель Rb и Rc независимо выбран из группы, состоящей из Н, -ОН, линейного или разветвленного (С16)алкила, -S(O)2-(С16)алкила, (С314)арил-S(O)2-, (С314)гетероциклоалкил-(С16)алкилена- и (С314)гетероарил-(С16)алкилена-.

[0010] Заместитель R2 в Формуле I выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (С16)алкила, линейного или разветвленного (С16)алкенила, линейного или разветвленного (С26)алкинила, (С314)арила, (С314)циклоалкила, (С314)арил-(С16)алкилена-, (С314)гетероарил-(С16)алкилена-, (С314)гетероарила, (С314)гетероциклоалкила, (С314)гетероциклоалкил-(С16)алкилена-, (С314)гетероарил-(С36)гетероциклоалкилена-, (С314)арил-(С314)гетероциклоалкилена-, (С314)арил-(С16)алкил-(С314)гетероциклоалкилена-, (С314)гетероарил-(С16)алкил-(С314)гетероциклоалкилена-, (С314)гетероциклоалкил-(С16)алкил-(С314)гетероциклоалкилена- и -(СН2)m-(Х)u-(СН2)n-(Y)v-Rf.

[0011] Если R2 представляет собой -(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rf, то каждый u и v независимо равен 0 или 1, при этом u+v≥1. Каждый индекс m и n независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где m+n≥1.

[0012] Переменные Х и Y независимо выбраны из группы, состоящей из -NH-, -О- и -S-.

[0013] Заместитель Rf выбран из группы, состоящей из Н, гидроксила, линейного или разветвленного (С16)алкила и (С314)арила.

[0014] Каждый заместитель R3 и R4 независимо представляет собой водород или линейный или разветвленный (С16)алкил.

[0015] В качестве альтернативы R3 и R4 совместно с атомом бора, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо, которое является полностью или частично насыщенным и которое возможно содержит 1-3 дополнительных гетероатома в кольце, выбранных из О, S и N.

[0016] Также изобретение включает соединения, где фрагмент бороновой кислоты в Формуле I этерифицирован с сахаром. Соединения этого класса являются подходящими пролекарствами.

[0017] Заместитель R5 выбран из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С16)алкила и (С16)алкил-С(O)-.

[0018] В Формуле I D выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (С16)алкилена, линейного или разветвленного (С28)алкенилена, (С314)арилена, линейного или разветвленного (С28)алкинилена и (С314)циклоалкилена. В некоторых вариантах реализации одна или более -CH2- групп в D возможно и независимо заменены на фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -O-, -NR′-, -S-, -SO-, -SO2- и -CR′R′′-, где каждый R′ и R′′ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С18)алкила и (С36)арила. В других вариантах реализации любые две соседние группы -СН2- возможно являются двумя членами (С314)-циклоалкиленильной группы.

[0019] Любой алкил, алкилен, алкенил, алкенилен, алкинил или алкинилен в Формуле I возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, -СООН, -CN, -NO2, -ОН, -NRdRe, -NRgS(O)2Rh, (С16)алкокси и (С314)арилокси.

[0020] Заместители Rd, Re, Rg и Rh независимо выбраны из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (C16) алкила, возможно замещенного (С314)арил-(С16)алкилена-, (С16)алкокси, возможно замещенного (С314)арила, (С16)гидроксиалкила, (С16)аминоалкила, H2N(С16)алкилена-, возможно замещенного (С36)циклоалкила, возможно замещенного (С314)гетероциклоалкила, возможно замещенного (С314)гетероарила, возможно замещенного (С314)арил-(С16)алкилена-, NR′R′′C(O)- и (С36)арил-(С314)-циклоалкилена-, а каждый R′ и R′′ может быть независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С18)алкила и (С36)арила.

[0021] Любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил возможно содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, -СООН, (С314)арил(С16)алкилена-, -CN, -NO2, -NH2, (С16)алкил-S-, (С314)циклоалкила, (С314)гетероциклоалкила, (С314)арила, (С314)гетероарила, -С(O)NH-(С16)алкила, -NHC(O)-(С16)алкила, (С16)алкила, (С28)алкенила, (С28)алкинила, (С16)алкокси, (С16)галогеналкила и (С16)гидроксиалкила.

[0022] Следует понимать, что, несмотря на описание Формулы I, представленное в настоящей заявке. Формула I не включает 2-амино-4-бороно-2-метилбутановую кислоту.

[0023] В настоящем изобретении также предложены соединения, которые соответствуют Формуле II, их стереоизомеры, таутомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, а также содержащие их фармацевтически приемлемые составы, применяемые в качестве терапевтических средств для лечения различных болезненных состояний, связанных с дисбалансом ферментов аргиназ.

[0024] В Формуле II R6 выбран из группы, состоящей из OR3 и NRbRc.

[0025] Заместитель Ra выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного (С16)алкила, (С38)циклоалкила, (С314)арила, (С314)гетероциклоалкил-(С16)алкилена-, (С314)гетероарил-(С16)алкилена- и (С314)арил(С16)алкилена-, при этом каждый заместитель Rb и Rc независимо выбран из группы, состоящей из Н, -ОН, линейного или разветвленного (С16)алкила, -S(O)2-(C16)алкила, (С314)арил-S(O)2-, (С314)гетероциклоалкил-(С16)алкилена- и (С314)гетероарил-(С16)алкилена-.

[0026] Заместитель R7 выбран из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С16)алкила, (С314)арил(С16)алкилена-, (С314)гетероарил-(С16)алкилена-, (С314)гетероциклоалкил-(С16)алкилена- и (С16)алкил-С(О)-.

[0027] Переменная Х в Формуле II выбрана из группы, состоящей из (С314)-циклоалкилена и (С314)гетероциклоалкилена, а переменная М выбрана из группы, состоящей из связи, (С16)алкилена-, -O-, -С(O)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR′- и -C=NR11-.

[0028] Переменная Y в Формуле II выбрана из группы, состоящей из Н, (C114)алкила, -NR′R′′, гидрокси(С16)алкилена, (С314)циклоалкила, (С314)циклоалкил-(С16)алкилена, (С314)арила, (С314)арил-(С16)алкилена, (С314)гетероциклоалкила, (С314)гетероциклоалкил-(С16)алкилена, (С314)гетероарила, (С314)гетероарил-(С16)алкилена, (С314)гетероарил-(С36)гетероциклоалкилена-, (С314)арил-(С314)гетероциклоалкилена-, (С314)арил-(С16)алкил-(С314)гетероциклоалкилена-, (С314)гетероарил-(С16)алкил-(С314)гетероциклоалкилена- и (С314)гетероциклоалкил-(С16)алкил-(С314)гетероциклоалкилена-.

[0029] В одном из вариантов реализации Х представляет собой (С314)циклоалкилен, М представляет собой связь, а Y представляет собой -NH2. Согласно другим аспектам настоящего изобретения Х представляет собой (С314)гетероциклоалкилен, a Y выбран из группы, состоящей из (С314)циклоалкила, (С314)арила, (С314)арил-(С16)алкилена, (С314)гетероарила и (С314)гетероарил-(С16)алкилена. Например, Y может представлять собой (С314)гетероарил, (С314)арил, (С314)циклоалкил или (С314)арил-(С16)алкилен.

[0030] Заместители R8 и R9 независимо выбраны из водорода, линейного или разветвленного (С16)алкила, (С38)циклоалкила, (С314)арила и C(O)-R′. В качестве альтернативы R8 и R9 совместно с атомом бора, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо, которое является полностью или частично насыщенным и которое возможно содержит 1-3 дополнительных гетероатома в кольце, выбранных из О, S и N. В одном из вариантов реализации изобретения R8 и R9 совместно с атомом бора, с которым они соединены, связаны с образованием 5-членного диоксабороланового или 6-членного диоксаборинанового кольца, которое возможно конденсировано с циклоалкильным, гетероциклическим или ароматическим кольцом.

[0031] В Формуле II D выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (С35)алкилена, линейного или разветвленного (С28)алкенилена, линейного или разветвленного (С28)алкинилена, (С314)арилена и (С314)циклоалкилена. В одном из вариантов реализации одна или более -CH2- групп в D возможно и независимо заменены на фрагмент, выбранный из группы, состоящей из О, NR′, S, SO, SO2 и CR′R′′. Тем не менее, две соседние -СН2- группы в D одновременно не могут представлять собой О, NR′, S, SO или SO2.

[0032] Для конкретных соединений Формулы II любые две соседние -СН2- группы в D возможно являются двумя членами (С314)-циклоалкиленильной группы. В других вариантах реализации D соответствует одной из формул -L1-L2-CH2-CH2-, -CH2-L1-L2-CH2-, -CH2-CH2-L1-L2-, -L1-СН2-СН2-L2-, -L1-CH2-L2-CH2- или -CH2-L1-CH2-L2-. Переменные L1 и L2 независимо выбраны из группы, состоящей из О, NR′, S, SO, SO2 и CR′R′′, где R′ и R′′ определены ниже. В вариантах реализации, где -L1 и -L2 являются соседними, тем не менее, L1 и L2 одновременно не могут представлять собой О, NR′, S, SO или SO2 группами.

[0033] Заместители R′ и R′′ в Формуле II независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (C1-C8)алкила, -С(O)-(С18)алкилена, возможно замещенного (С36)арила, возможно замещенного (С314)арил(С16)алкилена-, возможно замещенного (C16)аминоалкила, возможно замещенного (С36)циклоалкила, возможно замещенного (С314)гетероциклоалкила, возможно замещенного (С314)гетероарила.

[0034] Более того, любой алкил, алкилен, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, определенный в настоящем описании, возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, оксо, -СООН, -CN, -NO2, -ОН, -NRdRe, -NRgS(O)2Rh, (С16)алкила, (С16)галогеналкила, (С16)галогеналкокси, (С16)алкокси, (С314)арила, (С314)гетероарила, (С314)гетероциклоалкила, (С314)гетероарил-(С16)алкилена и (С314)арилокси.

[0035] Каждый из Rd, Re, Rg и Rh независимо выбран из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С16)алкила, возможно замещенного (С314)арил-(С16)алкилена-, возможно замещенного (С314)арила, (С16)гидроксиалкила, (С16)аминоалкила, H2N(С16)алкилена-, возможно замещенного (С36)циклоалкила, возможно замещенного (С314)гетероциклоалкила, возможно замещенного (С314)гетероарила, возможно замещенного (С314)арил-(С16)алкилена- и NR′R′′C(O)-.

[0036] В настоящем изобретении также предложены фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, таутомер или пролекарство соединений Формулы II.

[0037] Соединения, соответствующие Формулам I или II, и содержащие их фармацевтически приемлемые составы подходят для лечения ряда заболеваний и состояний, включая, но не ограничиваясь ими, легочную гипертензию, эректильную дисфункцию (ЭД), гипертензию, атеросклероз, заболевания почек, астму, Т-клеточную дисфункцию, ишемическое реперфузионное повреждение, нейродегенеративные заболевания, заживление ран и фибротические заболевания.

[0038] В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений Формулы I или Формулы II и фармацевтически приемлемый носитель.

[0039] В одном из вариантов реализации изобретения предложен способ ингибирования аргиназы I, аргиназы II или их комбинации в клетке, включающий приведение указанной клетки в контакт по меньшей мере с одним соединением Формулы I или Формулы II. В соответствии с другим вариантом реализации в изобретении предложен способ лечения или профилактики заболевания или состояния, связанного с экспрессией или активностью аргиназы I, аргиназы II или их комбинации, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения Формулы I или Формулы II.

[0040] В соответствии с одним из вариантов реализации, отмеченным выше, в изобретении предложены соединения Формулы I или Формулы II для лечения или профилактики заболевания или состояния, связанного с экспрессией или активностью аргиназы I, аргиназы II или их комбинации, у субъекта. В изобретении также предложено, согласно другому варианту реализации, применение соединения Формулы I или Формулы II для вышеуказанной задачи. В качестве альтернативы в другом варианте реализации предложено применение соединений Формулы I или Формулы II для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, связанного с экспрессией или активностью аргиназы I, аргиназы II или комбинации обоих ферментов в клетке.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0041] Соединения, описанные в настоящей заявке, представляют собой низкомолекулярные ингибиторы аргиназы, которые соответствуют Формулам I или II. Из предложенного описания станет очевидным, что некоторые соединения Формулы II также являются соединениями Формулы I. Соединения и содержащие их фармацевтические композиции подходят для лечения или профилактики заболеваний или состояний, связанных с экспрессией или активностью аргиназы.

Определения

[0042] «Алкил» относится к линейным, разветвленным или циклическим гидрокарбильным группам, содержащим примерно от 1 до 20 атомов углерода. Например, алкил может содержать от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 5 атомов углерода. Типовые алкилы включают линейные алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.д., а также включают разветвленные изомеры алкильных групп с линейной цепью, например, без ограничений, -СН(СН3)2, -CH(CH3)(СН2СН3), -СН(СН2СН3)2, -С(СН3)3, -С(СН2СН3)3, -СН2СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)(СН2СН3), -СН2СН(СН2СН3)2, -СН2С(СН3)3, -СН2С(СН2СН3)3, -СН(СН3)СН(СН3)(СН2СН3), -СН2СН2СН(СН3)2, -СН2СН2СН(СН3)(СН2СН3), -СН2СН2СН(СН2СН3)2, -СН2СН2С(СН3)3, -СН2СН2С(СН2СН3)3, -СН(СН3)СН2СН(СН3)2, -СН(СН3)СН(СН3)СН(СН3)2 и т.д. Таким образом, алкильные группы включают первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы.

[0043] Фраза «замещенный алкил» относится к алкилу, замещенному в 1 или более, например, в 1, 2, 3, 4, 5 или даже в 6 положениях, заместители которого присоединены к любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители описаны в настоящей заявке. «Возможно замещенный алкил» относится к алкилу или замещенному алкилу.

[0044] Каждый из терминов «галоген», «галид» и «галогенид» относится к -F, -Cl, -Br или -I.

[0045] Термины «алкилен» и «замещенный алкилен» относятся к бивалентному алкилу и бивалентному замещенному алкилу, соответственно. Примеры алкиленов включают без ограничений этилен (-СН2-СН2-). «Возможно замещенный алкилен» относится к алкилену или замещенному алкилену.

[0046] «Алкен» относится к линейным, разветвленным или циклическим гидрокарбильным группам, содержащим от 2 до 20 атомов углерода и имеющим одну или более двойных углерод-углеродных связей, например, от 1 до 3, от 1 до 2 или по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. «Замещенный алкен» относится к алкену, замещенному в 1 или более, например, в 1, 2, 3, 4, 5 или даже 6 положениях, заместители которого присоединены к любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители описаны в настоящей заявке. «Возможно замещенный алкен» относится к алкену или замещенному алкену.

[0047] Термин «алкенилен» относится к бивалентному алкену. Примеры алкениленов включают без ограничений этенилен (-СН=СН-) и все его стереоизомерные и конформационные изомерные формы. «Замещенный алкенилен» относится к бивалентному замещенному алкену. «Возможно замещенный алкенилен» относится к алкенилену или замещенному алкенилену.

[0048] «Алкин» или «алкинил» относится к линейному или разветвленному ненасыщенному углеводороду, содержащему указанное число атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Примеры (С28)алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, ацетилен, пропин, 1-бутин, 2-бутин, 1-пентин, 2-пентин, 1-гексин, 2-гексин, 3-гексин, 1-гептин, 2-гептин, 3-гептин, 1-октин, 2-октин, 3-октин и 4-октин. Алкинильная группа может быть незамещенной или возможно замещенной одним или более заместителями, описанным ниже в настоящей заявке.

[0049] Термин «алкинилен» относится к бивалентному алкину. Примеры алкиниленов включают без ограничений этинилен, пропинилен. «Замещенный алкинилен» относится к бивалентному замещенному алкину.

[0050] Термин «алкокси» относится к -O-алкильной группе, содержащей указанное число атомов углерода. Например, (С16)алкоксигруппа включает -O-метил (метокси), -O-этил (этокси), -O-пропил (пропокси), -O-изопропил (изопропокси), -O-бутил (бутокси), -O-втор-бутил (втор-бутокси), -О-трет-бутил (трет-бутокси), -O-пентил (пентокси), -O-изопентил (изопентокси), -O-неопентил (неопентокси), -O-гексил (гексилокси), -O-изогексил (изогексилокси) и -O-неогексил (неогексилокси).

[0051] Термин «арил», используемый индивидуально или в комбинации, относится к ароматической моноциклической или бициклической системе колец, такой как фенил или нафтил. «Арил» также включает ароматические системы колец, которые могут быть конденсированы с циклоалкильным кольцом, определенным в настоящем описании.

[0052] «Замещенный арил» представляет собой арил, который независимо замещен одним или более заместителями, присоединенными к любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители описаны в настоящей заявке. «Возможно замещенный арил» относится к арилу или замещенному арилу.

[0053] «Арилен» обозначает бивалентный арил, а «замещенный арилен» относится к бивалентному замещенному арилу. «Возможно замещенный арилен» относится к арилену или замещенному арилену.

[0054] Термин «гетероатом» относится к N, О и S. Соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат атомы N или S, могут быть окислены с образованием соответствующих N-оксидов, сульфоксидов или сульфонов.

[0055] «Гетероарил», используемый индивидуально или в комбинации с любым другим фрагментом, описанным в настоящей заявке, относится к моноциклическому ароматическому кольцу, содержащему 5 или 6 атомов в кольце, или к бициклической ароматической группе, содержащей от 8 до 10 атомов, содержащим один или более, например, от 1 до 4, от 1 до 3 или от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из О, S и N. Предполагается, что гетероарил также включает окисленные формы S или N, такие как сульфинил, сульфонил и N-оксид третичного атома азота в кольце. Атом углерода или гетероатом являются местом присоединения гетероарильного кольца с образованием стабильного соединения. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, хиноксалил, индолизинил, бензо[b]тиенил, хиназолинил, пуринил, индолил, хинолинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, тиенил, изоксазолил, оксатиадиазолил, изотиазолил, тетразолил, имидазолил, триазолил, фуранил, бензофурил и индолил. «Гетероарил» также охватывает конденсированные системы колец, где гетероарил конденсирован с арилом или циклоалкильным кольцом, определенным в настоящем описании.

[0056] «Замещенный гетероарил» представляет собой гетероарил, который независимо замещен, если не указано иное, одним или более, например, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, присоединенными к любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители описаны в настоящей заявке. «Возможно замещенный гетероарил» относится к гетероарилу или замещенному гетероарилу.

[0057] «Гетероарилен» относится к бивалентному гетероарилу, а «замещенный гетероарилен» относится к бивалентному замещенному гетероарилу. «Возможно замещенный гетероарилен» относится к гетероарилену или замещенному гетероарилену.

[0058] «Гетероциклоалкил» означает насыщенную или ненасыщенную неароматическую моноциклическую, бициклическую, трициклическую или полициклическую систему колец, которая содержит от 5 до 14 атомов, в которой от 1 до 3 атомов углерода в кольце заменены на гетероатомы О, S или N. Гетероциклоалкил может быть конденсирован с бензо или гетероарилом, содержащим 5-6 членов в кольце, и включает окисленные формы S или N, такие как сульфинил, сульфонил и N-оксид третичного атома азота в кольце. Местом присоединения гетероциклоалкильного кольца являются атом углерода или гетероатом, при этом сохраняется стабильность кольца. Примеры гетероциклоалкильных групп включают без ограничений морфолин, тетрагидрофуранил, дигидропиридинил, пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, дигидробензофурил и дигидроиндолил.

[0059] «Возможно замещенный гетероциклоалкил» обозначает гетероциклоалкил, который замещен 1-3 заместителями, например, 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными к любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители описаны в настоящей заявке.

[0060] «Гетероалкил» означает насыщенную алкильную группу, содержащую примерно от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 3 атомов углерода, в которой от 1 до 3 атомов углерода заменены на гетероатомы О, S или N. Предполагается, что гетероалкил также включает окисленные формы S или N, такие как сульфинил, сульфонил и N-оксид третичного атома азота в кольце. Местом присоединения гетероалкильного заместителя является атом, в результате присоединения к которому образуется стабильное соединение. Примеры гетероалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, N-алкиламиноалкил (например, CH3NHCH2-), N,N-диалкиламиноалкил (например, (CH3)2NCH2-) и т.д.

[0061] «Гетероалкилен» относится к бивалентному гетероалкилу. Термин «возможно замещенный гетероалкилен» относится к гетероалкилену, который замещен 1-3 заместителями, например, 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными к любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители описаны в настоящей заявке.

[0062] «Гетероалкен» означает ненасыщенную алкильную группу, содержащую примерно от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 3 атомов углерода, в которой от 1 до 3 атомов углерода заменены на гетероатомы О, S или N, и содержащую от 1 до 3, от 1 до 2 или по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь или двойную связь углерод-гетероатом.

[0063] «Гетероалкенилен» относится к бивалентному гетероалкену. Термин «возможно замещенный гетероалкенилен» относится к гетероалкенилену, который замещен 1-3 заместителями, например, 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными к любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители описаны в настоящей заявке.

[0064] Термин «циклоалкил» относится к моноциклическим, бициклическим, трициклическим или полициклическим 3-14-членным системам колец, которые являются насыщенными, ненасыщенными или ароматическими. Циклоалкильная группа может быть присоединена через любой атом. Циклоалкил также охватывает конденсированные кольца, где циклоалкил конденсирован с арильным или гетероарильным кольцом, определенным выше. Типичные примеры циклоалкилов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильная группа может быть незамещенной или возможно замещенной одним или более заместителями, описанными ниже в настоящей заявке.

[0065] Термин «циклоалкенил» относится к моноциклической, бициклической, трициклической или полициклической 3-14-членной системе колец, которая является ненасыщенной. Циклоалкенильная группа может быть присоединена через любой атом. Типичные примеры циклоалкенилов включают, но не ограничиваются ими, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.

[0066] Термин «циклоалкилен» относится к бивалентному циклоалкилу. Термин «возможно замещенный циклоалкилен» относится к циклоалкилену, который замещен 1-3 заместителями, например, 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными к любому атому с образованием стабильного соединения, где заместители такие, как описано в настоящей заявке.

[0067] Термины «нитрил» и «циано», которые можно использовать взаимозаменяемо, относятся к группе -CN, которая связана с атомом углерода гетероарильного кольца, арильного кольца и гетероциклоалкильного кольца.

[0068] Термин «оксо» относится к атому =O, присоединенному к насыщенному или ненасыщенному (С38)циклическому или (С18)ациклическому фрагменту. Атом =O может быть присоединен к атомам углерода, серы и азота, которые являются частью циклического или ациклического фрагмента.

[0069] Термины «амин» или «амино» относятся к группе -NRdRe, где каждый Rd и Re независимо относится к водороду, (С18)алкилу, арилу, гетероарилу, гетероциклоалкилу, (С18)галогеналкилу и (С16)гидроксиалкильной группе.

[0070] Термин «амид» относится к группе -NR′R′′C(O)-, где каждый R′ и R′′ независимо относится к водороду, (C1-C8)алкилу или (С36)арилу.

[0071] Термин «карбоксамидо» относится к группе -C(O)NR′R′′, где каждый R′ и R′′ независимо относится к водороду, (C1-C8)алкилу или (С36)арилу.

[0072] Термин «арилокси» относится к -O-арильной группе, содержащей указанное число атомов углерода. Примеры арилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, фенокси, нафтокси и циклопропенокси.

[0073] Термин «галогеналкокси» относится к -O-(С16)алкильной группе, где один или более атомов водорода в C1-C8 алкильной группе заменены на атомы галогенов, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры галогеналкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 4-хлорбутокси, 3-бромпропилокси, пентахлорэтокси и 1,1,1-трифтор-2-бром-2-хлорэтокси.

[0074] Термин «гидроксиалкил» относится к алкильной группе, содержащей указанное число атомов углерода, где один или более атомов водорода алкильной группы заменен на -ОН группу. Примеры гидроксиалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH и их разветвленные варианты.

[0075] Термин «алкилсульфонил» относится к (С16)алкильной группе, где один или более атомов водорода в C16 алкильной группе заменены на группы -S(O)a. Индекс «а» может быть равен 1 или 2, что соответствует алкилсульфоксиду (сульфинильной группе) или алкилсульфону, соответственно. Примеры алкилсульфонильных групп включают, но не ограничиваются ими, диметилсульфоксид, этилметилсульфоксил и метилвинилсульфон.

[0076] Термин «галогеналкил» относится к (С16)алкильной группе, где один или более атомов водорода в C16 алкильной группе заменены на атомы галогенов, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил, пентахлорэтил и 1,1,1-трифтор-2-бром-2-хлорэтил.

[0077] Термин «аминоалкил» относится к (С16)алкильной группе, где один или более атомов водорода в C16 алкильной группе заменены на группы -NRdRe, где Rd и Re могут быть одинаковыми или различными, например, каждый Rd и Re независимо относится к водороду, (С18)алкилу, арилу, гетероарилу, гетероциклоалкилу, (C18)галогеналкилу и (С16)гидроксиалкильной группе. Примеры аминоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, аминометил, аминоэтил, 4-аминобутил и 3-аминобутил.

[0078] Термин «тиоалкил» или «алкилтио» относится к (С16)алкильной группе, где один или более атомов водорода в C16 алкильной группе заменены на группы -SRj, где Rj выбран из группы, состоящей из водорода, (С16)алкила и (С314)арила.

[0079] «Амино(С16)алкилен» относится к бивалентному алкилену, где один или более атомов водорода в C16 алкиленовой группе заменены на группы -NRdRe. Примеры амино-(С16)алкиленов включают, но не ограничиваются ими, аминометилен, аминоэтилен, 4-аминобутилен и 3-аминобутилен.

[0080] Термин «сульфонамид» относится к группе -NRgS(O)2Rh, где каждый Rg и Rh независимо относится к водороду, (C1-C8)алкилу, арилу, гетероарилу, гетероциклоалкилу, (С18)галогеналкилу и (С16)гидроксиалкильной группе.

[0081] «Гидроксил» или «гидрокси» относится к -ОН группе.

[0082] Термин «(С314)арил-(С16)алкилен» относится к бивалентному алкилену, где один или более атомов водорода в C16 алкиленовой группе заменены на (С314)арильные группы. Примеры (С314)арил-(С16)алкиленовых групп включают без ограничений 1-фенилбутилен, фенил-2-бутилен, 1-фенил-2-метилпропилен, фенилметилен, фенилпропилен и нафтилэтилен.

[0083] Термин «(С314)гетероарил-(С16)алкилен» относится к бивалентному алкилену, где один или более атомов водорода в C16 алкиленовой группе заменены на (С314)гетероарильные группы. Примеры (С314)гетероарил-(С16)алкиленовых групп включают без ограничений 1-пиридилбутилен, хинолинил-2-бутилен и 1-пиридил-2-метилпропилен.

[0084] Термин «(С314)гетероциклоалкил-(С16)алкилен» относится к бивалентному алкилену, где один или более атомов водорода в C16 алкиленовой группе заменены на (С314)гетероциклоалкильные группы. Примеры (С314)гетероциклоалкил-(С16)алкиленовых групп включают без ограничений 1-морфолинилпропилен, азетидинил-2-бутилен и 1-тетрагидрофуранил-2-метилпропилен.

[0085] Термин «(С314)гетероарил-(С114)гетероциклоалкилен» относится к бивалентному гетероциклоалкилену, где один или более атомов водорода в C16 гетероциклоалкиленовой группе заменены на (С314) гетероарильные группы. Примеры (С314)гетероарил-(С314)гетероциклоалкиленовых групп включают без ограничений пиридилазетидинилен и 4-хинолинил-1-пиперазинилен.

[0086] Термин «(С314)арил-(С114)гетероциклоалкилен» относится к бивалентному гетероциклоалкилену, где один или более атомов водорода в С114 гетероциклоалкиленовой группе заменены на (С314)арильные группы. Примеры (С314)арил-(С114)гетероциклоалкиленовых групп включают без ограничений 1-нафтилпиперазинилен, фенилазетидинилен и фенилпиперидинилен.

[0087] Термин «(С314)арил-(С16)алкил-(С114)гетероциклоалкилен» относится к бивалентному гетероциклоалкилену, где один или более атомов водорода в C114 гетероциклоалкиленовой группе заменены на (С16)алкильную группу, которая дополнительно замещена путем замены одного или более атомов водорода в (С16)алкильной группе на (С314)арильные группы.

[0088] Термин «(С314)гетероарил-(С16)алкил-(С114)гетероциклоалкилен» относится к бивалентному гетероциклоалкилену, где один или более атомов водорода в C1-C14 гетероциклоалкиленовой группе заменены на (С16)алкильную группу, которая дополнительно замещена путем замены одного или более атомов водорода в (С16)алкильной группе на (С314)гетероарильные группы.

[0089] Термин «(С314)гетероциклоалкил-(С16)алкил-(С114)гетероциклоалкилен» относится к бивалентному гетероциклоалкилену, где один или более атомов водорода в C1-C14 гетероциклоалкиленовой группе заменены на (С16)алкильную группу, которая дополнительно замещена путем замены одного или более атомов водорода в (С16)алкильной группе на (С314)гетероциклоалкильные группы.

[0090] Термин «(С314)арил-(С114)циклоалкилен» относится к бивалентному циклоалкилену, который является моноциклическим, бициклическим или полициклическим, где один или более атомов в (С114)циклоалкиленовой группе заменены на (С314)арильные группы. Примеры (С314)арил-(С114)циклоалкиленов включают без ограничений фенилциклобутилен, фенилциклопропилен и 3-фенил-2-метилбутилен-1-он.

[0091] Заместитель -CO2H может быть замещен следующими биоизостерическими заместителями, например:

, , , ,

, , , ,

, , , ,

, , , ,

,

и т.д., где R имеет то же определение, что и R′ и R′′, определенные в настоящем описании. См., например, The Practice of Medicinal Chemistry (Academic Press: New York, 1996), стр.203.

[0092] Соединение согласно настоящему изобретению может существовать в различных изомерных формах, включая конфигурационные, геометрические и конформационные изомеры, в том числе, например, цис- или транс-конформации. Соединения согласно настоящему изобретению также могут существовать в одной или более таутомерных формах, включая единственный таутомер и смеси таутомеров. Термин «изомер» охватывает все изомерные формы соединения согласно настоящему изобретению, включая таутомерные формы соединения.

[0093] Соединения согласно настоящему изобретению также могут существовать в открытой цепной или в циклической форме. В некоторых случаях одна или более циклических форм могут возникать в результате отщепления молекул воды. Конкретный состав открытой цепной и циклической формы может зависеть от выделения, хранения или введения соединения. Например, соединение может существовать, главным образом, в открытой цепной форме в кислых условиях, но циклизоваться в нейтральных условиях. Все формы включены в объем настоящего изобретения.

[0094] Некоторые соединения, описанные в настоящей заявке, могут иметь асимметрические центры и, таким образом, существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах. Соединение согласно настоящему изобретению может находиться в форме оптического изомера или диастереомера. Соответственно, изобретение охватывает соединения согласно настоящему изобретению в форме оптических изомеров, диастереоизомеров и их смесей, включая рацемические смеси, и их применения, описанные в настоящей заявке. Оптические изомеры соединений согласно настоящему изобретению можно получать при помощи известных способов, таких как асимметрический синтез, хиральная хроматография, хроматография с псевдодвижущимся слоем или путем химического разделения стереоизомеров с применением оптически активных расщепляющих агентов.

[0095] Если не указано иное, «стереоизомер» означает один из стереоизомеров соединения, который по существу не содержит другие стереоизомеры того же соединения. Таким образом, стереомерно чистое соединение, имеющее один хиральный центр, по существу не содержит другой энантиомер соединения. Стереомерно чистое соединение, имеющее два хиральных центра, по существу не содержит другие диастереомеры соединения. Как правило, стереомерно чистое соединение содержит более чем примерно 80% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 20% по массе других стереоизомеров соединения, например, более чем примерно 90% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем 10% по массе других стереоизомеров соединения или более чем примерно 95% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 5% по массе других стереоизомеров соединения, или более чем примерно 97% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 3% по массе других стереоизомеров соединения.

[0096] Если существует несоответствие между изображенной структурой и названием, прилагаемым к данной структуре, то следует рассматривать изображенную структуру. В дополнение, если стереохимия структуры или фрагмента структуры не обозначена, например, жирными или штриховыми линиями, то предполагается, что структура или фрагмент структуры охватывает все стереомерные формы. В некоторых случаях, тем не менее, если существует более одного хирального центра, то структуры и названия могут быть предложены для единственного энантиомера для описания относительной стереохимии. Специалистам в области органического синтеза известно, возможно ли получение соединений в виде единственного изомера при помощи способов, применяемых для получения этих соединений.

[0097] «Фармацевтически приемлемая соль» представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения согласно настоящему изобретению и органической или неорганической кислоты или основания. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают, например, соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, соли аммония, водорастворимые и не растворимые в воде соли, такие как ацетат, амсонат (4,4-диаминостильбен-2,2-дисульфонат), бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, бутират, соли кальция, кальция эдетат, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, клавуланат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексафторфосфат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, аммонийная соль N-метилглюкамина, 3-гидрокси-2-нафтоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат (1,1-метен-бис-2-гидрокси-3-нафтоат, эйнбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, пикрат, полигалактуронат, пропионат, п-толуолсульфонат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, сурамат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтйодид и валерат. Фармацевтически приемлемая соль может иметь более одного заряженного атома в структуре. В этом случае фармацевтически приемлемая соль может иметь несколько противоионов. Таким образом, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.

[0098] Термины «излечивать», «подвергать лечению» и «лечение» относятся к ослаблению или устранению заболевания или симптомов, связанных с заболеванием. В конкретных вариантах реализации эти термины относятся к локализации или минимизации степени тяжести заболевания в результате введения одного или более профилактических или терапевтических агентов пациенту, страдающему от указанного заболевания.

[0099] Термины «предотвращать», «предотвращение» и «профилактика» относятся к предотвращению проявлений, повторного возникновения или распространения заболевания у пациента в результате введения профилактического или терапевтического агента.

[0100] Термин «эффективное количество» относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, например, соединения Формулы I или Формулы II, или другого активного ингредиента, достаточному для обеспечения терапевтического или профилактического благоприятного действия при лечении или профилактике заболевания или для задержки или минимизации симптомов, связанных с заболеванием. В дополнение, терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению означает, что такое количество терапевтического агента, используемого отдельно или в комбинации с другими терапиями, которое обеспечивает терапевтическое благоприятное действие при лечении или профилактике заболевания. Этот термин, используемый в отношении соединения согласно настоящему изобретению, может охватывать количество, которое приводит к улучшению терапии в целом, к снижению или устранению симптомов или причин заболевания или улучшает терапевтическую эффективность или синергию в случае применения совместно с другим терапевтическим агентом.

[0101] Термины «модулировать», «модуляция» и т.д. относятся к способности соединения Формулы I или Формулы II увеличивать или снижать функцию или активность, например, аргиназы I или аргиназы II, «Модуляция», а также ее различные формы, охватывает ингибирование, антагонизм, неполный антагонизм, активацию, агонизм и/или неполный агонизм в отношении активности аргиназы. Ингибиторы аргиназы представляют собой соединения, которые, например, связываются, частично или полностью блокируют стимуляцию, снижают, предотвращают, задерживают активацию, деактивируют, делают менее чувствительной или вызывают понижающую регуляцию сигнальной трансдукции. Способность соединения модулировать активность аргиназы можно подтверждать при помощи ферментного исследования или клеточного исследования.

[0102] «Пациент» включает животных, таких как человек, корова, лошадь, овца, ягненок, свинья, цыпленок, индейка, перепел, кошка, собака, мышь, крыса, кролик или морская свинка. Животное может быть млекопитающим, например, отличным от примата или приматом (например, обезьяной или человеком). В одном из вариантов реализации пациент представляет собой человека, например, младенца, ребенка, подростка или взрослого человека.

[0103] Термин «пролекарство» относится к предшественнику лекарственного средства, представляющему собой соединение, которое после введения пациенту должно подвергаться химической конверсии в результате метаболических процессов перед превращением в активный фармакологический агент. Типичные пролекарства соединений Формул I и II представляют собой сложные эфиры, пинены, диоксабороланы и амиды.

СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ I

[0104] Согласно предложенному выше описанию настоящее изобретение относится к соединениям Формулы I.

[0105] В соединениях Формулы I D выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (С16)алкилена, линейного или разветвленного (С28)алкенилена, линейного или разветвленного (С28)алкинилена, (С314)арилена и (С314)циклоалкилена. В некоторых вариантах реализации одна или более -СН2- групп в D возможно и независимо заменены на фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -O-, -NR′-, -S-, -SO-, -SO2- и -CR′R′′-. Например, D может представлять собой четырехатомный линкер, имеющий формулу -L1-L2-СН2-СН2-, -CH2-L1-L2-CH2-, -CH2-CH2-L1-L2-, -L1-CH2-СН2-L2-, -L1-СН2-L2-СН2- или -L1-CH2-CH2-L2-. Переменные L1 и L2 независимо выбраны из группы, состоящей из О, NR′, S, SO, SO2 и CR′R′′, где R′ и R′′ определены выше.

[0106] В других вариантах реализации D содержит (С314)циклоалкиленильное кольцо, два члена которого представляют собой две соседние -СН2- группы в D, у каждой из которых удален один атом водорода. Конкретным примером D является н-бутилен, где второй и третий атомы углерода являются частью циклопропильной группы, как показано для фрагмента .

[0107] Переменная D преимущественно представляет собой трех-пятиатомный линкер. В конкретном преимущественном варианте реализации предложен D в виде четырехатомного линкера, который описан в настоящей заявке.

[0108] В одном из вариантов реализации, например, в изобретении предложены соединения Формулы I, в которых D представляет собой бутилен, R1 представляет собой -ОН, каждый из R3, R4 и R5 представляет собой водород, а R2 выбран из группы, состоящей из (С16)алкила, (С314)арила, (С314)гетероарила, (С314)гетероциклоалкила, (С314)гетероарил-(С16)алкилена-, (С314)гетероциклоалкил-(С16)алкилена-, (С314)арил-(С16)алкилена- и -(CH2)n-(X)u-(CH2)m-(Y)v-Rf.

[0109] В другом варианте реализации R2 представляет собой -(CH2)n-(X)u-(CH2)m-(Y)v-Rf. Каждый Х и Y независимо представляет собой -NH, индексы m и n равны 1 и 2, соответственно, а u и v оба равны 1.

[0110] В качестве альтернативы R2 может представлять собой алкильную группу, которая возможно замещена гидроксилом или -NRdRe, где каждый из Rd и Re независимо выбран из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С16)алкила, (С16)аминоалкила, возможно замещенного (С314)арил(С16)алкилена-, возможно замещенного (С314)арила и возможно замещенного (С36)циклоалкила. Например, если R2 представляет собой аминоалкил, то каждый из Rd и Re может представлять собой (С16)аминоалкил.

[0111] В другом варианте реализации R2 может представлять собой (С314)гетероциклоалкил-(С16)алкилен-, например, (С36)гетероциклоалкил-(С12)алкилен-. Подходящие (С36)гетероциклоалкилы включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиранил и тиоморфолинил. (С36)гетероциклоалкил может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -(С16)алкокси, -(С16)алкила и -ОН. В одном из вариантов реализации (С36)гетероциклоалкил может представлять собой пиперидинил или пирролидинил, а -(С16)алкилен- может представлять собой метилен или этилен.

[0112] В соединениях Формулы I, если R2 представляет собой (С314)гетероарил-(С16)алкилен-, то R2 может представлять собой (С36)гетероарил-(С16)алкиленовую группу. Типичные (С36)гетероарильные группы без ограничений включают пиридинил, бензимидазолил, бензотиазолил, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, пиримидин, имидазо[1,2-а]пиридин, оксазол, изоксазол и фуран. В одном из вариантов реализации изобретения -(С16)алкилен- может представлять собой метилен или этилен.

[0113] В некоторых вариантах реализации R3 и R4 совместно с атомом бора, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо, которое является полностью или частично насыщенным и которое возможно содержит 1-3 дополнительных гетероатома, выбранные из О, S и N. Кольцо возможно замещено одним или более заместителями, определенными в настоящей заявке для R′ и R′′.

[0114] Циклические структуры этого типа подходят в качестве пролекарств соединений согласно настоящему изобретению за счет того, что R3 и R4 образуют циклический сложный эфир из диольного фрагмента. Подходящим диолом для образования циклических сложных эфиров является пинакон, другим диолом является пинандиол. Другие диолы включают, но не ограничиваются ими, неопентилгликоль, 1,2-этандиол, 1,2-пропандиол, 1,3-пропандиол, 2,3-бутандиол, 1,2-диизопропилэтандиол и 5,6-декандиол.

[0115] Также в изобретении описаны соединения, где фрагмент бороновой кислоты в Формуле I этерифицирован сахаром. Соединения этого класса также являются подходящими пролекарствами. Подходящие сахара включают без ограничений моносахариды и дисахариды, например, сахара, выбранные из группы, состоящей из глюкозы, маннита и сорбита.

[0116] В других вариантах реализации R2 представляет собой (С314)циклоалкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, определенными выше в настоящем описании. Типичными циклоалкильными группами являются циклогексил и циклопентил. В качестве альтернативы R2 представляет собой (С314)гетероциклоалкил, например, пяти- или шестичленный гетероциклоалкил. Примеры соединений Формулы I согласно этим вариантам реализации включают соединения, предложенные ниже в таблице, где R′ определен выше, R имеет одинаковое значение с R′, a W представляет собой гетероатом, определенный выше:

[0117] Следует понимать, что 2-амино-4-бороно-2-метилбутановая кислота исключена из Формулы I.

[0118] Типовые соединения Формулы I включают без ограничений соединения, указанные ниже в Таблице 1. Несмотря на то, что для некоторых типовых соединений изображена стереохимия, следует понимать, что изобретение включает все возможные стереоизомеры, например, диастереомеры, соединений.

[0119]

Таблица 1
Структура Название
1 (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил)гексановая кислота
2 (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(метоксиметил)-пирролидин-1-ил)этил)гексановая кислота
3 (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-2-(метоксиметил)-пирролидин-1-ил)этил)гексановая кислота
Структура Название
4 (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота
5 (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-3-гидроксипиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота
6 (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((3,4-диметоксифенэтил)(метил)амино)этил)гексановая кислота
7 (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-3-(гидроксиметил)-пирролидин-1-ил)этил)гексановая кислота
8 (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-тиоморфолиноэтил)-гексановая кислота
9 (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(2-гидроксиэтил)-пиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота
10 (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(гидроксиметил)-пирролидин-1-ил)этил)гексановая кислота
11 (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(метил(фенэтил)амино)-этил)гексановая кислота
12 (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(((S)-2-гидрокси-2-(3-гидроксифенил)этил)(метил)амино)этил)гексановая кислота
13 (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(пиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота
14 2-аллил-2-амино-6-бороногексановая кислота
15 (S)-2-амино-6-бороно-2-этилгексановая кислота
Структура Название
16 2-амино-6-бороно-2-(2-(пирролидин-1-ил)этил)гексановая кислота
17 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)этил)гексановая кислота
18 2-амино-6-бороно-2-(2-((карбоксиметил)(метил)-амино)этил)гексановая кислота
19 2-амино-2-(2-(бензил(этил)амино)этил)-6-бороногексановая кислота
20 2-амино-2-(2-(бензил(2-гидроксиэтил)амино)этил)-6-бороногексановая кислота
21 1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)пиперидин-4-карбоновая кислота
22 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(гидроксиметил)-пиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота
23 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(диэтилкарбамоил)-пиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота
24 2-амино-6-бороно-2-(2-морфолиноэтил)гексановая кислота
25 2-амино-2-(2-(4-бензилпиперидин-1-ил)этил)-6-бороногексановая кислота
26 2-амино-6-бороно-2-(2-(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил)гексановая кислота
27 2-амино-6-бороно-2-(2-((4-метоксибензил)(метил)-амино)этил)гексановая кислота
Структура Название
28 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-фенил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этил)гексановая кислота
29 2-амино-6-бороно-2-(2-(6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ил)этил)гексановая кислота
30 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-ил)этил)-гексановая кислота
31 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-метоксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этил)гексановая кислота
32 2-амино-6-бороно-2-(2-(пиперазин-1-ил)этил)гексановая кислота
33 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(метоксиметил)-пирролидин-1-ил)этил)гексановая кислота
34 2-амино-2-(2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)этил)-6-бороногексановая кислота
35 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)гексановая кислота
36 2-амино-6-бороно-2-(2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил)гексановая кислота
37 2-амино-6-бороно-2-(2-(диэтиламино)этил)-гексановая кислота
38 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-оксопиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота
39 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(трифторметил)-пиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота
Структура Название
40 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановая кислота
41 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота
42 2-амино-2-(2-(2-(бензофуран-2-ил)пирролидин-1-ил)этил)-6-бороногексановая кислота
43 2-амино-6-бороно-2-(2-((2-гидроксиэтил)(метил)-амино)этил)гексановая кислота
44 2-амино-6-бороно-2-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил)гексановая кислота
45 2-(2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-2-амино-6-бороногексановая кислота
46 2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-2-(трифторметил)-пирролидин-1-ил)этил)гексановая кислота
47 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-фторпиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота
48 2-амино-6-бороно-2-(2-((4-фтор-3-(трифторметил)-бензил)(метил)амино)этил)гексановая кислота
49 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-метил-1,3-диазепан-1-ил)этил)гексановая кислота
50 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил)этил)гексановая кислота
51 2-амино-2-(2-(бис(2-аминоэтил)амино)этил)-6-бороногексановая кислота
Структура Название
52 1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)пиперидин-2-карбоновая кислота
53 (3R)-1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)-пиперидин-3-карбоновая кислота
54 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(диметилкарбамоил)-пирролидин-1-ил)этил)гексановая кислота
55 2-амино-6-бороно-2-(2-(изопропиламино)этил)-гексановая кислота
56 (3S)-1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)-пиперидин-3-карбоновая кислота
57 1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота
58 2-амино-6-бороно-2-(2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-иламино)этил)гексановая кислота
59 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этил)гексановая кислота
60 2-амино-6-бороно-2-(2-(1-бутилциклопропиламино)-этил)гексановая кислота
61 2-амино-6-бороно-2-(2-(1-(4-метоксибензил)-циклопропиламино)этил)гексановая кислота
62 2-амино-6-бороно-2-(2-(4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7Н)-ил)этил)гексановая кислота
Структура Название
63 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(3,4-дифторфенил)-пропиламино)этил)гексановая кислота
64 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(2-хлор-5-(трифторметил)-фенил)пропиламино)этил)гексановая кислота
65 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(3-метоксифенил)-пропиламино)этил)гексановая кислота
66 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(2,4-дихлорфенил)-пропиламино)этил)гексановая кислота
67 2-амино-6-бороно-2-(2-(трет-бутиламино)-этил)гексановая кислота
68 2-амино-6-бороно-2-(2-(циклопропиламино)-этил)гексановая кислота
69 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метоксибензиламино)-этил)гексановая кислота
70 2-амино-2-(2-(бензиламино)этил)-6-бороногексановая кислота
71 2-амино-6-бороно-2-(2-((2-(диметиламино)этил)-(метил)амино)этил)гексановая кислота
72 2-амино-6-бороно-2-(2-(циклопентиламино)-этил)гексановая кислота
73 2-амино-2-(2-((2-аминоэтил)(бензил)амино)этил)-6-бороногексановая кислота
74 2-амино-6-бороно-2-(2-((4-изопропоксибензил)-(метил)амино)этил)гексановая кислота
Структура Название
75 2-амино-2-(2-(азетидин-1-ил)этил)-6-бороногексановая кислота
76 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)гексановая кислота
77 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(2-метоксиэтил)-пиперазин-1-ил)этил)гексановая кислота
78 2-амино-6-бороно-2-(2-((2-гидрокси-2-фенилэтил)(метил)амино)этил)гексановая кислота
79 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-1-илметил)гексановая кислота
80 2-амино-6-бороно-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)гексановая кислота
81 2-амино-6-бороно-2-(морфолинометил)гексановая кислота
82 2-амино-6-бороно-2-(гидроксиметил)гексановая кислота
83 2-амино-6-бороно-2-((пропиламино)метил)-гексановая кислота
84 2-амино-2-((бензиламино)метил)-6-бороногексановая кислота
85 2-амино-6-бороно-2-(((R)-2-гидроксипропиламино)-метил)гексановая кислота
86 2-амино-6-бороно-2-((бутиламино)метил)гексановая кислота
87 2-амино-6-бороно-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)метил)гексановая кислота
Структура Название
88 2-амино-6-бороно-2-(((S)-1-гидрокси-4-метилпентан-2-иламино)метил)гексановая кислота
89 2-амино-6-бороно-2-(((1S,2R)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтиламино)метил)гексановая кислота
90 2-амино-6-бороно-2-(((S)-1-фенилэтиламино)-метил)гексановая кислота
91 2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-1-гидроксипропан-2-иламино)этил)гексановая кислота
92 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-хлорфенокси)этил)-гексановая кислота
93 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метоксифенокси)этил)-гексановая кислота
94 2-амино-6-бороно-2-(2-(2,4-дихлорфенокси)этил)-гексановая кислота
95 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(трифторметил)-фенокси)этил)гексановая кислота
96 2-амино-6-бороно-2-(3-(4-хлорфенокси)пропил)-гексановая кислота
97 2-амино-6-бороно-2-метилгексановая кислота
98 2-амино-6-бороно-2-(3-фторбензил)гексановая кислота
Структура Название
99 2-амино-2-бензил-6-бороногексановая кислота
100 2-амино-6-бороно-2-(3-метоксипропил)гексановая кислота
101 2-амино-6-бороно-2-(3-гидроксипропил)гексановая кислота
102 2-((1Н-имидазол-4-ил)метил)-2-амино-6-бороногексановая кислота
103 2-(4-боронобутил)пирролидин-2-карбоновая кислота
104 2-амино-6-бороно-2-изобутилгексановая кислота
105 2-амино-6-бороно-2-изопропилгексановая кислота
106 2-амино-2-(4-боронобутил)янтарная кислота
107 2-амино-6-бороно-2-((1-изопропил-1Н-имидазол-5-ил)метил)гексановая кислота
108 2-амино-6-бороно-2-(1-гидроксипропил)гексановая кислота
109 2-амино-6-бороно-2-(гидрокси(пиперидин-4-ил)метил)гексановая кислота
110 2-амино-6-бороно-2-(гидрокси(пиперидин-3-ил)метил)гексановая кислота
111 2-амино-2-(4-боронобутил)-6,6,6-трифтор-3-гидроксигексановая кислота
Структура Название
112 2-амино-6-бороно-2-(гидрокси(пиридин-3-ил)-метил)гексановая кислота
113 2-амино-2-(азетидин-3-ил(гидрокси)метил)-6-бороногексановая кислота
114 5-амино-6-оксо-6-фенилгексилбороновая кислота
115 (R)-2-амино-6-бороно-2-((R)-пирролидин-2-илметил)гексановая кислота
116 2-амино-6-бороно-2-(2-(пиридин-2-ил)этил)-гексановая кислота
117 2-амино-6-бороно-2-((1-(3,4-дихлорбензил)-азетидин-3-ил)метил)гексановая кислота
118 2-амино-6-бороно-2-((1-(2,4-дихлорфенэтил)-азетидин-3-ил)метил)гексановая кислота
119 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(3,4-дихлорфенил)тиоуреидо)этил)гексановая кислота
120 2-амино-6-бороно-2-(2-изобутирамидоэтил)-гексановая кислота
121 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота
122 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-хлорбензил)пиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота
Структура Название
123 2-амино-2-(азетидин-3-илметил)-6-бороногексановая кислота
124 2-амино-2-(2-(4-бензилпиперидин-1-ил)пропил)-6-бороногексановая кислота
125 2-амино-2-(2-(4-бензилпиперидин-1-ил)этил)-6-бороногексановая кислота
126 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-(трифторметил)-бензил)пиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота
127 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-фторбензил)-пиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота
128 2-амино-6-бороно-2-(2-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота
129 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-пропилпиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота
130 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановая кислота
131 2-амино-6-бороно-2-(2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановая кислота
132 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-(4-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановая кислота
133 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-изопентил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановая кислота
Структура Название
134 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-(циклогексилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановая кислота
135 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-изобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановая кислота
136 6-бороно-2-(3-(3,4-дихлорбензиламино)пропил)-2-(метиламино)гексановая кислота
137 6-бороно-2-(метиламино)-2-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)гексановая кислота
138 6-бороно-2-(3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-иламино)-пропил)-2-(метиламино)гексановая кислота
139 6-бороно-2-(3-(4-хлорбензиламино)пропил)-2-(метиламино)гексановая кислота
140 2-амино-6-бороно-2-(3-(2,4-дихлорфенэтиламино)-пропил)гексановая кислота
141 2-амино-6-бороно-2-(3-(3,4-дихлорбензиламино)-пропил)гексановая кислота
142 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-хлорбензил)-пиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота
143 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-пирролидин-2-ил)этил)гексановая кислота
144 6-бороно-2-(метиламино)-2-(2-((S)-пирролидин-2-ил)этил)гексановая кислота
145 6-бороно-2-(4-хлорбензиламино)гексановая кислота
Структура Название
146 6-бороно-2-(метиламино)гексановая кислота
147 2-амино-6-бороно-2-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)-гексановая кислота
148 6-бороно-2-(метиламино)-2-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)гексановая кислота
149 6-бороно-2-(метиламино)-2-(2-(пиперидин-1-ил)этил)гексановая кислота

СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ II

[0120] Настоящее изобретение также относится к соединениям Формулы II.

[0121] В соединениях, которые соответствуют Формуле II, D выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (С35)алкилена, линейного или разветвленного (С28)алкенилена, линейного или разветвленного (С28)алкинилена, (С314)арилена и (С314)циклоалкилена. В одном из вариантов реализации одна или более -СН2- групп в D возможно и независимо заменены на фрагмент, выбранный из группы, состоящей из О, NR′, S, SO, SO2 и CR′R′′. Тем не менее, любые две соседние -СН2- группы в D одновременно не заменены на О, NR′, S, SO или SO2.

[0122] Согласно одному из вариантов реализации D соответствует формуле -L1-L2-СН2-СН2-, -CH2-L1-L2-CH2-, -CH2-CH2-L1-L2-, -L1-CH2-CH2-L2-, -L1-CH2-L2-CH2- или -CH2-L1-CH2-L2-. Каждая переменная L1 и L2 независимо выбрана из группы, состоящей из О, NR′, S, SO, SO2 и CR′R′′, но если -L1 и -L2 являются соседними, то L1 и L2 одновременно могут представлять собой О, NR′, S, SO или SO2 группу.

[0123] В конкретных соединениях Формулы II любые две соседние -СН2- группы в D возможно являются двумя членами (С314)циклоалкиленильной группы. Таким образом, например, если D представляет собой пропилен, то у каждого из атомов С2 и С3 один атом водорода заменен на связь с -СН2- группой с образованием циклопропильного кольца, проиллюстрированного предложенным ниже фрагментом .

[0124] Переменная D преимущественно представляет собой трех-пятиатомный линкер. В особенно преимущественном варианте реализации предложен D в виде четырехатомного линкера, описанного в настоящей заявке.

[0125] В соединениях Формулы II заместитель Х выбран из группы, состоящей из (С314)циклоалкилена и (С314)гетероциклоалкилена. Переменная М выбрана из группы, состоящей из связи, (С16)алкилена-, -O-, -С(O)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR′- и -C=NR11-.

[0126] Заместитель Y в Формуле II выбран из группы, состоящей из Н, (С114)алкила, -NR′R′′, гидрокси(С16)алкилена, (С314)циклоалкила, (С314)циклоалкил-(С16)алкилена, (С314)арила, (С314)арил-(С16)алкилена, (С314)гетероциклоалкила, (С314)гетероциклоалкил-(С16)алкилена, (С314)гетероарила, (С314)гетероарил-(С16)алкилена, (С314)гетероарил-(С36)гетероциклоалкилена-, (С314)арил-(С314)гетероциклоалкилена-, (С314)арил-(С16)алкил-(С314)гетероциклоалкилена-, (С314)гетероарил-(С16)алкил-(С314)гетероциклоалкилена- и (С314)гетероциклоалкил-(С16)алкил-(С314)гетероциклоалкилена-.

[0127] В конкретных соединениях Формулы II D представляет собой бутилен, Х представляет собой (С314)гетероциклоалкилен, М выбран из группы, состоящей из связи, (С16)алкилена-, -O-, -С(O)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR′- и -C=NR11-, a Y выбран из группы, состоящей из (С314)гетероарила, (С314)циклоалкила, (С314)арила, (С314)арил-(С16)алкилена и (С314)гетероарил-(С16)алкилена. Согласно другому варианту реализации, тем не менее, М выбран из группы, состоящей из -С(O)-, -C(S)-, -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)2- и -NR′-.

[0128] В конкретных соединениях Формулы II, если М представляет собой -NR′-, то заместитель R′ может представлять собой метиленовую группу или этиленовую группу. В качестве альтернативы R′ представляет собой -С(O)-(С18)алкилен, например, -С(O)-метилен.

[0129] Типовые соединения Формулы II включают без ограничений соединения, проиллюстрированные ниже в Таблице 1-А. Несмотря на то, что для некоторых типовых соединений изображена стереохимия, следует понимать, что изобретение охватывает все возможные стереоизомерные формы, например, диастереомеры, соединений.

[0130]

Таблица 1-А
Структура Название
1-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
2-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
3-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(2-(трифторметил)хинолин-4-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
4-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
5-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(5-фтор-3,8-диметилхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
6-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-(трифторметил)хинолин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
7-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(6-метил-4-(трифторметил)-пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
8-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
Структура Название
9-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
10-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-хлор-5-(трифторметил)-пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
11-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(6-хлорбензо[d]тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
12-А 2-амино-6-бороно-2-((S)-1-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил)гексановая кислота
13-А 2-амино-6-бороно-2-((R)-1-(4-хлорфенил)-пирролидин-3-ил)гексановая кислота
14-А 2-амино-6-бороно-2-((R)-1-(4-хлорфенил)-5-оксопирролидин-3-ил)гексановая кислота
15-А (R)-2-амино-2-((1S,3R)-3-аминоциклопентил)-6-бороногексановая кислота
16-А (R)-2-амино-2-((1S,3S)-3-аминоциклопентил)-6-бороногексановая кислота
17-А (S)-2-амино-2-((1R,3S)-3-аминоциклопентил)-6-бороногексановая кислота
18-А 2-амино-2-(азетидин-3-ил)-6-бороногексановая кислота
19-А 2-амино-6-бороно-2-(морфолин-2-ил)гексановая кислота
20-А 2-амино-2-(4-аминоциклогексил)-6-бороногексановая кислота
Структура Название
21-А (S)-2-амино-6-бороно-2-((1s,4R)-4-(4-хлорбензиламино)циклогексил)гексановая кислота
22-А (S)-2-амино-6-бороно-2-((1r,4S)-4-(4-хлорбензиламино)циклогексил)гексановая кислота
23-А 2-амино-6-бороно-2-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)гексановая кислота
24-А 2-амино-6-бороно-2-(1-циклопентилпиперидин-4-ил)гексановая кислота
25-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(4,4-диметилциклогексил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота
26-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-хлорбензоил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
27-А 2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-амино-6-бороногексановая кислота
28-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(2-(4-фторфенил)ацетил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота
29-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(2-(4-хлорфенил)ацетил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота
Структура Название
30-А 2-амино-2-(1-бензоилпиперидин-4-ил)-6-бороногексановая кислота
31-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-хлорбензилкарбамоил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота
32-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-хлорфенилкарбамоил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота
33-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-фторфенэтилкарбамоил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота
34-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-хлорфенилкарбамотиоил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
35-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-хлорфенилкарбамотиоил)пирролидин-3-ил)гексановая кислота
36-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-хлорфенилкарбамоил)-пирролидин-3-ил)гексановая кислота
37-А 2-амино-6-бороно-2-((R)-1-(4-фторбензил)-пирролидин-3-ил)гексановая кислота
38-А 2-амино-6-бороно-2-((R)-1-(4-(трифторметил)-бензил)пирролидин-3-ил)гексановая кислота
39-А 2-амино-6-бороно-2-((R)-1-(4-метилбензил)-пирролидин-3-ил)гексановая кислота
Структура Название
40-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(2-нитрофенилсульфонил)-пирролидин-3-ил)гексановая кислота
41-А 2-амино-6-бороно-2-(1-фенэтилпиперидин-4-ил)гексановая кислота
42-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(3,4-дихлорфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
43-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-хлорбензилкарбамотиоил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
44-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-хлор-4-метилфенилкарбамотиоил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
45-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(нафталин-1-илкарбамотиоил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
46-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-(4-хлорфенил)пропил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота
47-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(2,4-дихлорфенэтил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота
48-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(3,4-дифторбензил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота
49-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-хлор-3-фторбензил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота
50-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-(3-хлор-5-фторфенил)-пропил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
Структура Название
51-А 2-амино-6-бороно-2-(1-((4-фторнафталин-1-ил)метил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
52-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-(2,4-дифторфенил)-пропил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
53-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(2-(трифторметил)бензил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота
54-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(2-морфолинобензил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
55-А 2-амино-2-(1-(бифенил-2-илметил)пиперидин-4-ил)-6-бороногексановая кислота
56-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(хинолин-8-илметил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота
57-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(2-(пиридин-3-ил)бензил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота
58-А 2-амино-6-бороно-2-(1-((3′-метоксибифен-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
59-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(3,4-дифторфенэтил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота
Структура Название
60-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(хроман-8-илметил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота
61-А 2-(1-((1Н-индол-7-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-амино-6-бороногексановая кислота
62-А 2-амино-6-бороно-2-(1-((1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
63-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-(4-(трифторметил)-фенил)пропил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
64-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-(3,4-дихлорфенокси)-бензил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
65-А 2-(1-(3-((1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-пиперидин-4-ил)-2-амино-6-бороногексановая кислота
66-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-(2,4-дихлорфенил)-пропил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
67-А 2-амино-2-((R)-1-бензилпирролидин-3-ил)-6-бороногексановая кислота
68-А 2-амино-2-((S)-1-бензилпирролидин-3-ил)-6-бороногексановая кислота
69-А 2-амино-6-бороно-2-((S)-1-(3,4-дихлорбензил)-пиперидин-3-ил)гексановая кислота
70-А 2-амино-2-(3-аминоциклобутил)-6-бороногексановая кислота
71-А (R)-2-амино-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-6-бороногексановая кислота
Структура Название
72-А 2-амино-2-(азепан-4-ил)-6-бороногексановая кислота
73-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(3,4-дихлорбензил)азепан-4-ил)гексановая кислота
74-А цис-2-амино-2-(3-(бензиламино)циклобутил)-6-бороногексановая кислота
75-А транс-2-амино-2-(3-(бензиламино)циклобутил)-6-бороногексановая кислота
76-А цис-2-амино-6-бороно-2-(3-(4-(трифторметокси)-бензиламино)циклобутил)гексановая кислота
77-А цис-2-амино-2-(3-(бифенил-4-илметиламино)-циклобутил)-6-бороногексановая кислота
78-А цис-2-амино-6-бороно-2-(3-((6-хлорбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метиламино)-циклобутил)гексановая кислота
79-А цис-2-амино-6-бороно-2-(3-(хинолин-8-илметиламино)циклобутил)гексановая кислота
80-А цис-2-амино-6-бороно-2-(3-(нафталин-1-илметиламино)циклобутил)гексановая кислота
81-А цис-2-амино-2-(3-аминоциклобутил)-6-бороногексановая кислота
Структура Название
82-А цис-2-амино-6-бороно-2-(3-(4-хлорбензиламино)-циклобутил)гексановая кислота
83-А цис-2-амино-6-бороно-2-(3-(изобутиламино)-циклобутил)гексановая кислота
84-А 2-амино-6-бороно-2-(4-(4-хлорбензоил)-циклогексил)гексановая кислота
85-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
86-А 2-амино-6-бороно-2-(4-(4-хлорфенил)-циклогексил)гексановая кислота
87-А 2-амино-2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-6-бороногексановая кислота
88-А 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-4-ил)гексановая кислота
89-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
90-А 2-амино-2-(1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)-пиперидин-4-ил)-6-бороногексановая кислота
91-А 2-амино-6-бороно-2-(1-((6-хлорбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
92-А 2-амино-6-бороно-2-(1-изопентилпиперидин-4-ил)гексановая кислота
Структура Название
93-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-(трифторметил)бензил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота
94-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
95-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(3,4-дихлорбензил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота
96-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(2-фтор-4,5-диметоксибензил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
97-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(2,4-дихлорбензил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота
98-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(нафталин-1-илметил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота
99-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(нафталин-2-илметил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота
100-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(4-(трифторметокси)-бензил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
101-А 2-амино-6-бороно-2-(1-пропилпиперидин-4-ил)гексановая кислота
102-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-фенилпропил)-пиперидин-4-ил)гексановая кислота
103-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-(трифторметокси)-бензил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота
104-А 2-амино-2-(1-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-пиперидин-4-ил)-6-бороногексановая кислота
Структура Название
105-А 3-((4-(1-амино-5-бороно-1-карбоксипентил)-пиперидин-1-ил)метил)бензойная кислота
106-А 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-цианобензил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ДОЗИРОВКИ

[0131] Настоящее изобретение частично направлено на фармацевтические составы, содержащие соединения Формулы I или Формулы II, и на применение составов согласно настоящему изобретению для лечения болезненных состояний, связанных с дисбалансом активности аргиназы или нарушенной функцией ферментов аргиназ. Согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложена комбинированная терапия, в которой пациенту или субъекту, нуждающемуся в терапии, вводят состав, содержащий соединение Формулы I или Формулы II, в комбинации с одним или более другими соединениями, имеющими схожую или отличающуюся биологическую активность.

[0132] Согласно одному из аспектов способа проведения комбинированной терапии терапевтически эффективную дозу соединения Формулы I или Формулы II можно вводить пациенту или субъекту отдельно от терапевтически эффективной дозы используемого в комбинации другого лекарственного средства. Специалистам в данной области техники будет очевидным, что две дозы можно вводить с интервалом в несколько часов или дней или две дозы можно вводить совместно.

[0133] Типичные болезненные состояния, для которых можно проводить комбинированную терапию согласно настоящему изобретению, включают любые состояния, более подробно описанные ниже, например, без ограничений, заболевания сердца, гипертензию, сексуальные расстройства, нарушения желудочно-кишечного тракта, аутоиммунные нарушения, паразитарные инфекции, легочные нарушения, нарушения расслабления гладких мышц и гемолитические нарушения.

[0134] Подходящие соединения, которые можно применять в комбинации с соединением Формулы I или Формулы II включают без ограничений:

Эректильная дисфункция: силденафил, варденафил, тадалафил и алпростадил.

Легочная гипертензия/гипертензия: эпопростенол, илопрост, босентан, амлодипин, дилтиазем, нифедипин, амбрисентан и варфарин.

Астма: флутиказон, будесонид, мометазон, флунизолид, беклометазон, монтелукаст, зафирлукаст, зилейтон, салметерол, формотерол, теофиллин, албутерол, левабутерол, пирбутерол, ипратропий, преднизон, метилпреднизолон, омализумаб, кортикостероиды и кромолин.

Атеросклероз: аторвастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, росувастатин, гемфиброзил, фенофибрат, никотиновая кислота, клопидогрел.

[0135] В изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений Формулы I или Формулы II или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, стереоизомеры, таутомеры или пролекарства в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. В некоторых вариантах реализации композиция дополнительно содержит, в соответствии с общепринятой практикой составления фармацевтических средств, один или более дополнительных терапевтических агентов, фармацевтически приемлемые наполнители, разбавители, адъюванты, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, красители, буферы или ароматизаторы.

[0136] В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит соединение, выбранное из проиллюстрированных в Таблице 1 или Таблице 1-А, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, стереоизомер, таутомер или пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель.

[0137] Подходящие пероральные композиции согласно настоящему изобретению включают без ограничений таблетки, формованные пастилки (troches), пастилки (lozenges), водные и масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры.

[0138] В объем настоящего изобретения включены фармацевтические композиции, подходящие для введения одной стандартной дозировки, которые содержат соединение согласно настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемый стереоизомер, пролекарство, соль, сольват, гидрат или таутомер и фармацевтически приемлемый носитель.

[0139] Композиции согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, можно получать при помощи любого способа получения фармацевтических композиций, известного в данной области техники. Например, жидкие составы, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов для получения фармацевтически простых и привлекательных для потребителя препаратов, содержащих ингибитор аргиназы.

[0140] В композициях, содержащих соединения Формулы I или Формулы II в форме таблеток, активный агент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями применяют для получения таблеток. Примеры указанных наполнителей включают без ограничений инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты или разрыхлители, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например, крахмал, желатин или камедь; и смазки, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть безоболочечными или могут быть покрыты оболочкой при помощи известных способов нанесения оболочки для задержки распадания и всасывания в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечения продолжительного терапевтического действия в течение желаемого периода времени. Например, можно применять вещество, обеспечивающее задержку высвобождения лекарственного средства, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.

[0141] Составы для перорального применения также могут иметь вид твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например, с карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например, с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

[0142] В водных суспензиях соединение согласно настоящему изобретению смешивают с наполнителями, подходящих для поддержания стабильной суспензии. Примеры указанных наполнителей включают без ограничений карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и аравийскую камедь.

[0143] Пероральные суспензии также могут содержать диспергирующие агенты или увлажнители, такие как природные фосфатиды, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксидов и жирных кислот, например, полиоксиэтилена стеарат, или продукты конденсации этиленоксида и длинноцепочечных алифатических спиртов, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида и неполных сложных эфиров жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтиленсорбитола моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида и неполных сложных эфиров жирных кислот и ангидридов гекситола, например, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или более консервантов, например, этил или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

[0144] Масляные суспензии можно получать путем суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, например, в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт.

[0145] Подсластители, например, предложенные выше, и ароматизаторы можно добавлять для получения привлекательных для потребителя пероральных препаратов. Эти композиции можно консервировать путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

[0146] Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водных суспензий в результате добавления воды, могут содержать активный ингредиент в смеси с диспергирующим агентом или увлажнителем, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Подходящие диспергирующие агенты или увлажнители и суспендирующие агенты представлены агентами, отмеченными выше. Дополнительные наполнители, например, подсластители, ароматизаторы и красители также могут входить в состав диспергируемых порошков и гранул.

[0147] Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также могут находиться в форме эмульсий типа масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин, или их смеси. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные камеди, например, аравийскую камедь или трагакантовую камедь, природные фосфатиды, например, соевый лецитин и сложные эфиры или неполные сложные эфиры жирных кислот и ангидридов гекситола, например, сорбитана моноолеат, продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров и этиленоксида, например, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители или ароматизаторы.

[0148] Сиропы и эликсиры можно получать с применением подсластителей, например, глицерина, пропиленгликоля, сорбита или сахарозы. Указанные составы также могут содержать успокоительные средства, консерванты, ароматизаторы и красители. Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий. Эти суспензии можно получать в соответствии с уровнем техники при помощи подходящих диспергирующих агентов или увлажнителей и суспендирующих агентов, указанных выше. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. В число приемлемых носителей и растворителей, которые можно применять, входят вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, стерильные жирные растительные масла традиционно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этого можно применять любые легкие растительные масла, включая синтетические моно- или диглицериды. В дополнение, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, применяют для получения инъецируемых препаратов.

[0149] Соединения, которые соответствуют Формуле I или Формуле II, также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции можно получать путем смешения лекарственного средства и подходящего не вызывающего раздражение наполнителя, который является твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре, таким образом, эти композиции плавятся в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Примерами указанных веществ являются масло какао и полиэтиленгликоли.

[0150] Композиции для парентерального введения вводят в стерильной среде. В зависимости от применяемого носителя и концентрации лекарственного средства в составе парентеральный состав может представлять собой суспензию или раствор, содержащий растворенное лекарственное средство. Адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты, также можно добавлять в парентеральные композиции.

СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ

[0151] Соединения согласно настоящему изобретению получают при помощи любых общих методик, описанных ниже, которые можно адаптировать для синтеза соединений, для которых отсутствует конкретное описание. Выбор подходящей методики синтеза обусловлен выбором целевого соединения Формулы I или Формулы II и природой функциональных групп, присутствующих в промежуточных соединениях и конечном продукте. Таким образом, может быть необходимым проведение селективной защиты/снятия защиты во время синтеза в зависимости от конкретных желаемых функциональных групп и применяемых защитных групп. Описание указанных защитных групп, а также их введения и удаления представлено в: Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, T.W. Green and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1999. Общие методики синтеза, применяемые для получения соединений Формулы I или Формулы II, проиллюстрированы ниже.

I. СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ I

[0152] Соединения Формулы I, где D-B(OR3)(OR4) представляет собой -CH2-L1-L2-СН2-В(ОН)2, a R2 представляет собой замещенную алкильную группу можно подходящим образом проводить с применением иминоэфира глицина и бензофенона, что проиллюстрировано ниже на Схеме А. В этом способе исходный имин аминокислоты А-1 можно приобретать или получать путем взаимодействия имина бензофенона со сложным эфиром желаемой аминокислоты (O′Donnell, M.J., Aldrichimica Acta, 2001, 34, 3-15). Алкилирование А-1 на Схеме А электрофилом А-2 в типичных условиях алкилирования, таких как бис(триметилсилил)амид лития, LDA или гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, приводит к получению продукта моноалкилирования А-3. Аналогичные условия проведения реакции можно применять для введения второго заместителя и получения промежуточного соединения А-4. Последующий гидролиз приводит к получению целевого соединения А-5 (Схема А).

[0153] В некоторых случаях может быть предпочтительным или необходимым введение одного или обоих заместителей аминокислоты в многостадийном процессе. Пример предложен на Схеме А, где аллилбромид применяют на второй стадии алкилирования для получения промежуточного соединения А-6 в условиях алкилирования, описанных выше. После удаления бензофенона и последующей защиты амина терминальный олефин окисляют с получением промежуточного альдегида А-8.

[0154] Вступающую во многие реакции альдегидную группу можно применять для получения широкого ряда целевых соединений. Одним из подходящих применений являются реакции восстановительного аминирования, показанные на Схеме А. В данном случае обработка целевым амином и восстановителем, таким как цианоборгидрид натрия, приводит к получению промежуточного амина А-9, из которого после гидролиза получают целевые соединения А-10. В зависимости от конкретной желаемой функциональной группы может требоваться применения определенных защитных групп.

[0155] Схема А

[0156] В качестве альтернативы, в случае если защищенная бороновая кислота, используемая в качестве электрофила, отсутствует или несовместима со способом синтеза, то соединения Формулы I можно синтезировать путем замены электрофила А-2 на терминальный олефин, введения бора на поздних стадиях и последующего алкилирования с использованием гидроборирования.

[0157] Для энантиоселективного синтеза соединений Формулы I можно применять ряд различных синтетических подходов. Соответственно, в одном из вариантов реализации оптически чистый кетон применяют вместо ахирального бензофенона. См., например, Tabcheh, et al. Tetrahedron 1991, 47, 4611-4618, и Belokon et al. Angew Chem, Int Ed 2001, 40, 1948-1951.

[0158] В качестве альтернативы асимметрическое введение можно проводить на второй стадии алкилирования с применением хирального катализатора. См., например, Ooi, et al. Tet Lett. 2004, 45, 1675-1678; Ohshima et al. J. Am. Chem. Soc. 2009, 725, 11206-11207; и Belokon et al. Tetrahedron 2001, 57, 2491-2498.

[0159] В другом варианте реализации энантиоселективность можно достигать за счет применения оптически чистого оксазинона для получения соединений Формулы I (Dastlik, K.A.; Sundermeier, U., Johns, D.M.; Chen, Y.; Williams, R.M. Synlett 2005, 4, 693-696). Этот подход проиллюстрирован на Схеме В.

[0160] Схема В

[0161] В этом случае оптически активный оксазинон В-4 применяют в последовательности реакций стереоселективного алкилирования для получения промежуточного соединения В-7. Алкилирование можно проводить в условиях, подходящих для конкретного применяемого электрофила (например, В-2, В-3 и В-6). Альтернативные подходы синтеза В-5 и В-7 включают альдольную реакцию, которая включает сочетание альдегида и оксазинона и последующее восстановление по получаемой двойной связи. Соединения согласно настоящему изобретению получают путем разложения дизамещенного оксазинона и последующего удаления защитных групп. Таким образом, расщепление оксазинонового гетероцикла путем гидрирования или восстановления с применением щелочного металла/аммиака и последующей обработки промежуточного соединения В-8 водной кислотой приводит к получению целевой дизамещенной аминокислоты В-9.

[0162] Если одним из желаемых заместителей конечного продукта является бутанбороновая кислота, то электрофилы В-2 или В-3 можно применять в качестве алкилирующего агента. В-2 можно легко получать из В-1 путем обработки пинаконом в ТГФ. Если необходимо йодсодержащее производное В-3, то его можно получать из соответствующего бромида путем обработки йодидом натрия в ацетоне.

[0163] В качестве альтернативы, синтез включает модификацию одного или обоих заместителей после алкилирования. Эта модификация может требоваться, если необходимые функциональные группы конечного продукта несовместимы с условиями проведения реакции алкилирования, или если целевой заместитель неудобно вводить в виде электрофила из-за низкой реакционной способности. Пример проиллюстрирован на Схеме С, где аллилйодид применяют в качестве эффективного алкилирующего агента с последующей модификацией после отщепления оксазиноновой системы колец. В этом примере промежуточный аллил С-1 обрабатывают литием в аммиаке для удаления оксазинонового кольца. В полученную кислоту можно вводить защиту с получением сложного эфира С-3, а затем обрабатывать озоном с получением соответствующего альдегида.

[0164] Альдегид (С-4) имеет функциональную группу, вступающую в разнообразные реакции, и его можно применять во многих типах реакций для получения широкого ряда различных аналогов. Например, альдегид можно применять в реакциях восстановительного аминирования для получения соединений, содержащих аминовые заместители R1 и R2, например, промежуточного соединения С-5. Конечные целевые соединения (С-6) можно получать после снятия сложноэфирной защиты фрагментов аминокислоты и бороновой кислоты.

[0165] Схема С

[0166] В другом варианте реализации для синтеза некоторых соединений Формулы I применяют реакцию Уги (Doemling, A., Chem. Rev. 2006, 106, 17-89). Этот способ проиллюстрирован на Схеме D. В реакции Уги кетон или альдегид (D-3) обрабатывают изоцианатом, таким как трет-бутилизоцианат, и источником амина, например, ацетатом аммония, непосредственно с получением производного аминокислоты с карбоксильной группой и аминогруппой, защищенными трет-бутиламидом и ацетамидом, соответственно. В этой реакции можно применять различные изоцианаты и источники амина в зависимости от желаемых защитных групп амина и карбоновой кислоты. Если желательно получение оптически активных продуктов, то можно применять хиральные оптически чистые изоцианаты и/или источники амина. Реакции с применением этих реагентов могут быть энантиоселективными и/или по меньшей мере могут приводить к получению диастереомерных смесей продуктов, которые можно легко разделять.

[0167] Схема D

[0168] Синтез ключевого промежуточного соединения D-3 можно проводить при помощи большого числа способов. В одном очень удобном способе применяют карбоновую кислоту D-1. В этом способе карбоновую кислоту активируют и проводят сочетание с метоксиметиламином для получения амида Вайнреба D-2. Сочетание можно проводить с применением большого числа агентов сочетания, таких как EDC, DCC или РуВОР, или непосредственно с хлорангидридом D-1. Амид Вайнреба можно превращать в целевой кетон путем взаимодействия с соответствующим реактивом Гриньяра с получением промежуточного соединения D-3.

[0169] После завершения реакции Уги терминальный олефин можно обрабатывать источником борана, например, пинаколбораном, для введения фрагмента бороновой кислоты. Конечное снятие защиты промежуточного соединения D-5 приводит к получению целевого соединения D-6.

[0170] Много примеров соединений с аминометиленовым заместителем в α-положении можно удобно получать при помощи способа, проиллюстрированного на Схеме Е. В данном случае исходный аминомалонат, такой как Е-1, где амин защищен бензилкарбаматом (Cbz), а кислотные группы защищены сложноэфирными группами, применяют для получения дизамещенного производного аминокислоты Е-2 путем алкилирования 4-бромбутеном. Селективный гидролиз сложного диэфира при помощи гидроксида калия в этаноле приводит к получению сложного эфира Е-3. Селективное восстановление карбоновой кислоты при помощи хлорформиата и боргидрида натрия приводит к получению спирта Е-4, в который можно вводить защиту с применением диметоксипропана и органической кислоты, такой как п-толуолсульфокислота. Гидроборирование Е-5 пинаколбораном приводит к получению Е-6, из которого после снятия защиты получают спирт Е-7. Окисление спирта приводит к получению промежуточного альдегида Е-8, из которого после восстановительного аминирования и конечного снятия защиты получают целевое соединение Е-11.

[0171] Схема Е

[0172] В качестве альтернативы способу, предложенному на Схеме Е, где бензилкарбамат применяют в качестве аминозащитной группы, также можно применять соответствующее т-бутилкарбамат (Вос)-защищенное аминомалонатное производное. В данном случае, проиллюстрированном на Схеме F, диэтил-2-(т-бутоксикарбониламино)-малонат F-1 алкилируют 4-бромбутеном с получением дизамещенного промежуточного малоната F-2. Селективный гидролиз сложного диэфира в основных условиях, например, с применением гидроксида калия в этаноле, приводит к получению одноосновной кислоты F-3. Восстановление карбоновой кислоты с применением этилхлорформиата и боргидрида натрия приводит к получению первичного спирта, который можно подходящим образом защищать при помощи ацетата в стандартных условиях, например, с применением уксусного ангидрида и DMAP. При желании можно применять множество альтернативных защитных групп. Эти группы легко вводить для ускорения последующей реакции гидроборирования, которая приводит к получению промежуточного соединения F-6. После завершения гидроборирования ацетат можно удалять и полученный спирт (F-7) можно окислять до соответствующего альдегида (F-8), который используют в реакции восстановительного аминирования с применением амина F-9 для получения защищенного продукта F-10. Снятие защиты с применением водного раствора кислоты затем приводит к получению целевого продукта F-11. В дополнение к реакции восстановительного аминирования промежуточный альдегид F-8 можно применять в большом числе реакций для введения желаемых заместителей. Применение альдегидов для получения гетероциклов или других продуктов хорошо известно специалистам в области органического синтеза.

[0173] Схема F

[0174] Специалистам в данной области техники будет понятно, что исходные вещества и условия проведения реакций могут различаться, последовательность реакций может быть разной, а также можно применять дополнительные стадии для получения соединений, входящих в объем настоящего изобретения, показанных в предложенных ниже примерах. В некоторых случаях защита определенных реакционноспособных функциональных групп может быть необходимой для проведения некоторых предложенных выше превращений. В целом, необходимость применения указанных защитных групп, а также условия присоединения и удаления указанных групп очевидны специалистам в области органического синтеза.

[0175] Получение соединений Формулы I согласно настоящему изобретению дополнительно проиллюстрировано предложенными ниже примерами, которые не ограничивают объем и сущность изобретения конкретными способами и соединениями, описанными в представленных примерах.

ТИПОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ I

[0176] Пример 1: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил)гексановой кислоты

Стадия 1: 2-(4-бромбутил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

[0177] После осторожного нагревания с получением расплава катехоловый эфир 4-бром-1-бутилбороновой кислоты (112,2 г, 0,44 моль, 1,0 экв.) в токе азота добавляли в 3-горлую 500 мл круглодонную колбу, разбавляли свежеперегнанным ТГФ (150 мл, 3,0 М) и обрабатывали пинаконом (104,0 г, 0,88 моль, 2 экв.) за один раз. После перемешивания в течение 16 часов в атмосфере азота полученный раствор концентрировали. Неочищенный продукт разбавляли гептаном (500 мл) и охлаждали на ледяной бане. Через 1 час осажденный катехол удаляли путем фильтрования, а оставшийся раствор фильтровали через небольшую подложку с силикагелем (500 г), смоченную гептаном. После элюирования 5% раствором этилацетата в гептане (700 мл) и 10% раствором этилацетата в гептане (700 мл) фильтрат концентрировали с получением 2-(4-бромбутил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в виде бесцветной маслянистой жидкости (112,7 г, 97%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 3,38 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,58 -1,44 (m, 2H), 1,26 (s, 12H), 0,78 (t, J=7,5 Гц, 2H); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для С10Н20BBrO2: ожидаемое 262,1; эксперимент 263,1 (M+Н)+.

Стадия 2: 2-(4-йодбутил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

[0178] В атмосфере азота раствор 2-(4-бромбутил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (46,2 г, 0,176 моль, 1,0 экв.) и йодида натрия (52,8 г, 0,35 моль, 2 экв.) в ацетоне (176 мл, 1,0М) нагревали до 50°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли гептаном (200 мл) и фильтровали через небольшую подложку с силикагелем (300 г), смоченную гептаном. После элюирования 10% раствором этилацетата в гептане (500 мл) фильтрат концентрировали с получением 2-(4-йодбутил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в виде бесцветной маслянистой жидкости (53,5 г, 98%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ (3,18 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,58-1,44 (m, 2H), 1,24 (s, 12H), 0,79 (t, J=7,5 Гц, 2H); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C10H20BIO2: ожидаемое 310,1; эксперимент 311,1 (M+Н)+.

Стадия 3: (3R,5R,6S)-трет-бутил-2-оксо-5,6-дифенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)морфолин-4-карбоксилат

[0179] Раствор (2S,3R)-трет-бутил-6-оксо-2,3-дифенилморфолин-4-карбоксилата (4,69 г, 13,27 ммоль) и 2-(4-йодбутил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (d 1,38, 5,96 мл, 8,23 г, 26,5 ммоль, 2 экв.) в ТГФ (66 мл, 0,2М) и ГМФТА (6,6 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом натрия (14,6 мл, 1,0М, 1,1 экв.) по каплям в течение 5 минут и перемешивали в течение 1 часа. После нагревания до комнатной температуры и дополнительного перемешивания в течение 2 часов раствор охлаждали до 0°С и реакцию гасили 0,5н. HCl (2-3 экв.). Полученный раствор разбавляли гептаном и промывали последовательно водой и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-60% этилацетат в гептане, 6 CV) приводила к получению (3R,5R,6S)-трет-бутил-2-оксо-5,6-дифенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)морфолин-4-карбоксилата в виде белого твердого вещества (6,66 г, 94%). ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C31H42BNO2: ожидаемое 535,3; эксперимент 536,4 (M+H)+.

Стадия 4: (3R,5R,6S)-трет-бутил-3-аллил-2-оксо-5,6-дифенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)морфолин-4-карбоксилат

[0180] Раствор (3R,5R,6S)-трет-бутил-2-оксо-5,6-дифенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)морфолин-4-карбоксилата (5,00 г, 9,34 ммоль) и ТМЭДА (10 мл, 65 ммоль, 7 экв.) в ТГФ (51 мл, 0,2М) охлаждали до -78°С и обрабатывали аллилйодидом (17 мл, 187 ммоль, 20 экв.) и бис(триметилсилил)амидом калия (47 мл, 0,9М в ТГФ, 46,7 ммоль, 5 экв.) по каплям и перемешивали в течение 30 минут. После завершения добавления охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение ночи. После определения завершения при помощи ТСХ реакцию гасили 0,5н. HCl (5-10 экв.), смесь разбавляли гептаном и промывали последовательно водой и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-60% этилацетат в гексане, 6CV) приводила к получению (3R,5R,6S)-трет-бутил-3-аллил-2-оксо-5,6-дифенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)морфолин-4-карбоксилата в виде бесцветной маслянистой жидкости (5,2 г, 96%). Rf 0,55 (30% этилацетат в гептане); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ (7,39-7,14 (m, 10Н), 7,10 (dd. J1=5,4 Гц, J2=1,8 Гц, 1Н), 6,08 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 5,95-5,80 (m, 1H), 5,27-5,17 (m, 2H), 3,30-3,15 (m, 1Н), 2,89-2,76 (m, 1Н), 2,20-2,07 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,35-1,21 (m, 4H), 1,78 (s, 12H), 0,46 (t, J=8,4 Гц, 2H); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для С34Н46BNO6: ожидаемое 575,3; эксперимент 574,3 (M+Н)+.

Стадия 5: (R)-метил-2-аллил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат

[0181] В трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную подводом азота и холодильником с сухим льдом, помещали (3R,5R,6S)-трет-бутил-3-аллил-2-оксо-5,6-дифенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)морфолин-4-карбоксилат (4,60 г, 8,00 ммоль) и ТГФ (10 мл). После охлаждения холодильника до -78°С и колбы до -45°С (CO2 (тв.), СН3CN) аммиак (80 мл) конденсировали в колбе. После завершения металлический литий (0,55 г, 80 ммоль, небольшие кусочки) осторожно добавляли в течение 10 минут. После перемешивания в течение еще 40 минут реакцию осторожно гасили NH4Cl (тв.) до образования прозрачного раствора. Баню удаляли, и аммиак оставляли испаряться в течение ночи. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и промывали последовательно 0,5н. HCl и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в 50% метаноле в толуоле (80 мл, 0,1М) и обрабатывали TMSCHN2 (2,0М в гексане) до появления устойчивого бледно-желтого цвета. Когда анализ ТСХ показывал завершение реакции, избыток TMSCHN2 гасили уксусной кислотой до образования прозрачного раствора. Раствор концентрировали, разбавляли этилацетатом и промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-60% этилацетат в гептане, 6CV) приводила к получению (R)-метил-2-аллил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (1,9 г, 58%). Rf 0,46 (30% этилацетат в гептане); 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ (5,70-5,52 (m, 1Н), 5,49-5,36 (m, 1H), 5,05 (dd, J1=13,8 Гц, J2=1,2 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,09-2,96 (m, 1H), 2,50 (dd, J1=13,8 Гц, J2=7,8 Гц, 1H), 2,29-2,10 (m, 1H), 1,78-1,65 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,42-1,26 (m, 4H), 1,23 (s, 12H), 0,74 (t, J=7,5 Гц, 2Н); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C21H38BNO6: ожидаемое 411,3; эксперимент 412,3 (M+H)+.

Стадия 6: (R)-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-оксоэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат

[0182] Раствор (R)-метил-2-аллил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (1,90 г, 4,62 ммоль) в дихлорметане (90 мл, 0,05М) охлаждали до -78°С и обрабатывали озоном до появления бледного сине-серого цвета. После того, как анализ ТСХ показывал отсутствие исходных веществ, подвод озона заменяли на подвод азота и азот продували через раствор в течение 20 минут для удаления избытка озона. Трифенилфосфин (3,6 г, 13,8 ммоль, 3 экв.) добавляли за один раз, охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение 4 часов. Раствор концентрировали и очищали путем ЖХСД (1-50% этилацетат в гептане, 6CV) с получением (R)-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-оксоэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (1,28 г, 67%). Rf 0,55 (30% этилацетат в гептане); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ (9,66 (s. 1H), 5,62 (br s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,60 (br d, J=17,4 Гц, 1Н), 2,95 (d, J=17,4 Гц, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H), 1,70-1,54 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,39-1,24 (m, 4H), 0,74 (t, J=7,8 Гц, 2Н); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для С20Н36BNO7: ожидаемое 413,3; эксперимент 414,3 (M+H)+.

Стадия 7: (R)-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-((S)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат

[0183] Раствор (R)-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-оксоэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (0,148 г, 0,358 ммоль, 1,0 экв.) и (S)-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)метанола (0,088 г, 0,54 ммоль, 1,5 экв.) в 1,2-дихлорэтане (0,34 мл, 0,5М) обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,19 г, 0,90 ммоль, 2,5 экв.) за один раз. После перемешивания в течение 1,5 часов реакцию гасили насыщенным водным NaHCO3 (1 мл) и дополнительно перемешивали в течение 5 минут. Полученную смесь добавляли в делительную воронку, разбавляли насыщенным водным NaCl (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×10 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии с элюированием 5% метанолом в хлороформе приводила к получению (R)-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-((S)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде бледно-желтой маслянистой жидкости (0,187 г, 93%). Rf 0,52 (10% метанол в дихлорметане); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ (7,15-7,08 (m, 2Н), 7,07-6,98 (m, 2Н), 5,90 (s, 1H), 3,78 (d, J=16,2 Гц, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,60-3,47 (m, 2Н), 3,04-2,93 (m, 1H), 2,92-2,82 (m, 1H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,56-2,38 (m, 2H), 2,37-2,23 (m, 1H), 2,21-2,10 (m, 1H), 1,77-1,63 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,43-1,26 (m, 3H), 1,23 (s, 12H), 1,22-1,16 (m, 1H), 0,99-0,82 (m, 2H), 0,74 (t, J=7,5 Гц, 2Н); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для С30Н49BN2O7: ожидаемое 560,4; эксперимент 561,4 (M+Н)+.

Стадия 8: дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил)гексановой кислоты

[0184] Раствор (R)-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-((S)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (0,187 г, 0,334 ммоль) в 6н. HCl (5 мл) осторожно кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3×5 мл). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил)гексановой кислоты в виде беловатой пены (0,122 г, 89%). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,26-7,08 (m, 4H), 3,89-375 (m, 1H), 3,78-3,65 (m, 1H), 3,61-3,50 (m, 1H), 3,41-3,18 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,99-2,75 (m, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 1,84-1,60 (m, 2H), 1,31-1,16 (m, 2H), 1,15-1,00 (m, 2H), 0,66-0,50 (m, 2H); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C18H29BN2O5: ожидаемое 364,2; эксперимент 365,2 (M+H)+.

[0185] Пример 2: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0186] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что (S)-2-(метоксиметил)пирролидин применяли в качестве амина на стадии 7. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ (3,68-3,50 (m, 3H), 3,50-3,39 (m, 1H), 3,38-3,10 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,10-2,96 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 1H), 2,01-1,89 (m, 1H), 1,88-1,62 (m, 4H), 1,35-1,16 (m, 3H), 1,16-1,00 (m, 1H), 0,63 (t, J=7,8 Гц, 2Н); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C14H29BN2O5: ожидаемое 316,2; эксперимент 317,2 (M+H)+.

[0187] Пример 3: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0188] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что (R)-2-(метоксиметил)пирролидин применяли в качестве амина на стадии 7. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,67-3,35 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 3,08-2,91 (m, 3H), 2,25-1,55 (m, 8H), 1,36-1,16 (m, 3H), 1,16-1,00 (m, 1H), 0,63 (br s, 2H); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C14H29BN2O5: ожидаемое 316,2; эксперимент 317,2 (M+Н)+.

[0189] Пример 4: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0190] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что пиперидин-4-ол применяли в качестве амина на стадии 7. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 4,05-3,96 (m, 1H), 3,82-3,68 (m, 1H), 3,51-3,49 (m, 1H), 3,33-3,05 (m, 2H), 3,05-2,81 (m, 2H), 2,17-1,98 (m, 3H), 1,87-1,44 (m, 5H), 1,30-1,15 (m, 3H), 1,12-0,99 (m, 1H), 0,62 (t, J=7,8 Гц, 2Н); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C13H27BN2O5: 302,2; эксперимент 303,2 (M+Н)+.

[0191] Пример 5: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-3-гидроксипиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0192] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-3-гидроксипиперидин-1-ил)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что (S)-пиперидин-3-ол применяли в качестве амина на стадии 7. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 4,16-4,04 (m, 1H), 3,48-3,12 (m, 4H), 3,07-2,90 (m, 1H), 2,88-2,70 (m, 1H), 2,25-2,00 (m, 2H), 2,00-1,80 (m, 1H), 1,80-1,45 (m, 5H), 1,32-1,14 (m, 3H), 1,14-1,00 (m, 1H), 0,63 (t, J=7,8 Гц, 2H); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C13H27BN2O5: 302,2; эксперимент 303,2 (M+H)+.

[0193] Пример 6: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((3,4-диметоксифенэтил)(метил)амино)этил)гексановой кислоты

[0194] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((3,4-диметоксифенэтил)(метил)-амино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что 2-(3,4-диметоксифенил)-N-метилэтанамин применяли в качестве амина на стадии 7. 1H ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 6,83-6,59 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,40-2,99 (m, 4H), 2,97-2,79 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,20-2,01 (m, 2H), 1,81-1,47 (m, 2H), 1,33-1,08 (3H), 1,07-0,96 (m, 1H), 0,61 (t, J=6,9 Гц, 2Н); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C19H33BN2O6: 396,2; эксперимент 397,2 (M+H)+.

[0195] Пример 7: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0196] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что (R)-пирролидин-3-илметанол применяли в качестве амина на стадии 7. 1H ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,70-3,18 (m, 5H), 3,16-2,88 (m, 3H), 2,11-1,85 (m, 3Н), 1,82-1,51 (3H), 1,30-1,14 m, 3H), 1,11-0,99 (m, 1H), 0,62 (t, J=7,8 Гц, 2Н); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C13H27BN2O5: 302,2; эксперимент 303,3 (M+1)+.

[0197] Пример 8: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-тиоморфолиноэтил)гексановой кислоты

[0198] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-тиоморфолиноэтил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что тиоморфолин применяли в качестве амина на стадии 7. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,61-3,57 (m, 2Н), 3,30-3,17 (m, 1H), 3,16-2,99 (m, 3H), 2,98-2,80 (m, 2H), 2,73-2,60 (m, 2Н), 2,29-2,14 (m, 2Н), 1,90-1,61 (m, 2Н), 1,30-1,15 (m, 3H), 1,12-0,95 (m, 1H), 0,78 (t, J=7,2 Гц, 2Н); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C12H25BN2O4S: 304,2; эксперимент 305,2 (M+1)+.

[0199] Пример 9: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0200] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что 2-(пиперидин-4-ил)этанол применяли в качестве амина на стадии 7. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,51-3,30 (m, 3H), 3,30-3,02 (m, 2H), 3,01-2,89 (m, 1H), 2,88-2,60 (m, 2H), 2,20-1,95 (m, 2H), 1,90-1,63 (m, 6H), 1,64-1,40 (m, 1H), 1,40-1,28 (m, 2H), 1,28-1,10 (m, 3H), 1,11-0,93 (m, 1H), 0,61 (t, J=7,5 Гц, 2Н); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C15H31BN2O5: 330,2; эксперимент 331,3 (M+1)+.

[0201] Пример 10: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0202] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что (S)-пирролидин-2-илметанол применяли в качестве амина на стадии 7. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 3,85-3,75 (m, 1H), 3,72-3,63 (m, 1H), 3,60-3,45 (m, 2H), 3,34-3,12 (m, 2H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,22-2,07 (m, 3H), 2,10-1,75 (m, 5H), 1,87 (s, 3H), 1,45-1,30 (m, 3H), 1,28-1,10 (m, 1H), 0,72 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР+ МС: эксперимент m/z 267,1 (M-36+H)+.

[0203] Пример 11: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(метил-(фенэтил)амино)этил)гексановой кислоты

[0204] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(метил(фенэтил)амино)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что N-метил-2-фенилэтанамин применяли в качестве амина на стадии 7. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,45-7,38 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 3H), 3,51-3,36 (m, 3H), 3,25-3,13 (m, 1H), 3,09 (t, J=7,8 Гц, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,26-2,16 (m, 2H), 1,88-1,70 (m, 2H), 1,45-1,33 (m, 2H), 1,26-1,12 (m, 2H), 0,78 (t, J=7,6 Гц, 2H). ИЭР+ МС: эксперимент m/z 319,1 (M-18+H)+, 301,1 (M-36+H)+.

[0205] Пример 12: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(((S)-2-гидрокси-2-(3-гидроксифенил)этил)(метил)амино)этил)гексановой кислоты

[0206] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-(2-(((S)-2-гидрокси-2-(3-гидроксифенил)-этил)(метил)амино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что (S)-3-(1-гидрокси-2-(метиламино)этил)фенол применяли в качестве амина на стадии 7. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,33 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,02-6,86 (m, 3H), 5,14-5,08 (m, 1H), 3,52-3,23 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,40-2,28 (m, 1H), 2,27-2,15 (m, 1H), 1,87-1,70 (m, 2H), 1,46-1,32 (m, 3H), 1,30-1,15 (m, 2H), 0,78 (t, J=7,6 Гц, 2H). ИЭР+ МС: эксперимент m/z 333,1 (M-36+H)+, 315,1 (M-54+H)+.

[0207] Пример 13: Получение дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-[2-(пиперидин-1-ил)этил]гексановой кислоты

[0208] Дигидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-[2-(пиперидин-1-ил)этил]гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что пиперидин применяли в качестве амина на стадии 7. Конечная стадия предложена ниже: раствор метилового эфира (R)-2-трет-бутоксикарбониламино-2-(2-пиперидин-1-илэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]-диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (182 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (5 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением дигидрохлорида (R)-2-амино-6-бороно-2-[2-(пиперидин-1-ил)этил]гексановой кислоты в виде бесцветной пены (72 мг, 53%); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,34 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 3,14 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,77 (t, J=12 Гц, 2Н), 2,19 (t, J=8,5 Гц, 2Н), 1,76 (m, 4H), 1,55 (m, 3H), 1,23 (m, 4H), 1,06 (m, 1H), 0,59 (t, J=7,5 Гц, 2Н).

[0209] Пример 14: Получение гидрохлорида (R)-2-амино-2-(4-боронобутил)пент-4-еновой кислоты

[0210] Гидрохлорид (R)-2-амино-2-(4-боронобутил)пент-4-еновой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что стадии 6 и 7 не проводили. Конечная стадия предложена ниже: раствор (R)-2-трет-бутоксикарбониламино-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бутил]пент-4-еновой кислоты (85 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (4 мл) перемешивали при 65°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением гидрохлорида (R)-2-амино-2-(4-боронобутил)пент-4-еновой кислоты в виде бесцветной пены (48 мг, 89%); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 5,60 (m, 1H), 5,16 (m, 2Н), 2,60 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,78 (m, 2Н), 1,26 (m, 3H), 1,09 (m, 1H), 0,63 (t, J=7,5 Гц, 2Н); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C9H18BNO4: 215,1; эксперимент 216,1 (M+1)+.

[0211] Пример 15: Получение гидрохлорида (S)-2-амино-6-бороно-2-этилгексановой кислоты

Стадия 1: (3S,5R,6S)-трет-бутил-3-этил-2-оксо-5,6-дифенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)морфолин-4-карбоксилат

[0212] Раствор (3R,5R,6S)-трет-бутил-2-оксо-5,6-дифенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)морфолин-4-карбоксилата (1,00 г, 1,87 ммоль) и ТМЭДА (2 мл, 13 ммоль, 7 экв.) в 1,2-диметоксиэтане (9,4 мл, 0,2М) охлаждали до -78°С и обрабатывали этилйодидом (3 мл, 37 ммоль, 20 экв.) и бис(триметилсилил)амидом калия (9,4 мл, 0,9М в ТГФ, 9,4 ммоль, 5 экв.) по каплям. После дополнительного перемешивания в течение 30 минут при -78°С охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию считали незавершенной согласно анализу ТСХ и поэтому смесь повторно охлаждали до -78°С и дополнительно обрабатывали бис(триметилсилил)амидом калия (9,4 мл, 0,9М в ТГФ, 9,4 ммоль, 5 экв.) и этилйодидом (3 мл, 37 ммоль, 20 экв.). После завершения добавления баню удаляли и раствор перемешивали в течение ночи. После определения завершения при помощи ТСХ реакцию гасили 0,5н. HCl (5-10 экв.), разбавляли гептаном и промывали последовательно водой и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-60% этилацетат в гептане, 6CV) приводила к получению (3S,5R,6S)-трет-бутил-3-этил-2-оксо-5,6-дифенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)морфолин-4-карбоксилата в виде бесцветной маслянистой жидкости (0,68 г, 65%). Rf 0,40 (30% этилацетат в гептане); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,31-7,15 (m, 10Н), 7,08 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 2,35-2,22 (m, 2H), 2,22-2,07 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,26-1,21 (m, 4H), 1,15 (s, 12H), 1,00 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 0,85 (t, J=6,8 Гц, 2H); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C33H46BNO6: 563,3; эксперимент 564,3 (M+1)+.

Стадия 2: (S)-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-этил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат

[0213] В трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную подводом азота и холодильником с сухим льдом помещали (3S,5R,6S)-трет-бутил-3-этил-2-оксо-5,6-дифенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)морфолин-4-карбоксилат (0,57 г, 1,01 ммоль) и ТГФ (1 мл). После охлаждения холодильника до -78°С и колбы до -45°С (СО2 (тв.), CH3CN), аммиак (50 мл) конденсировали в колбу. После завершения металлический литий (0,07 г, 10 ммоль, небольшие кусочки) осторожно добавляли в течение 10 минут. После дополнительного перемешивания в течение 1 часа реакцию осторожно гасили NH4Cl (тв.) до получения прозрачного раствора. Баню удаляли и аммиак оставляли испаряться в течение ночи. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и промывали последовательно 0,5н. HCl и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в 50% метаноле в толуоле (50 мл, 0,1 М) и обрабатывали TMSCHN2 (2,0 М в гексане) до появления устойчивого бледно-желтого цвета. Когда анализ ТСХ показывал завершение реакции, избыток TMSCHN2 гасили уксусной кислотой до получения прозрачного раствора. Раствор концентрировали, разбавляли этилацетатом и промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-60% этилацетат в гептане, 4CV) приводила к получению (S)-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-этил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (0,283 г, 71%). Rf 0,88 (30% этилацетат в гептане); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C20H38BNO6: 399,3; эксперимент 400,3 (М+1)+.

Стадия 3: гидрохлорид (S)-2-амино-6-бороно-2-этилгексановой кислоты

[0214] Раствор (S)-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-этил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (0,283 г, 0,709 ммоль) в 6н. HCl (5 мл) осторожно кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3×10 мл). Водный слой концентрировали с получением беловатого твердого вещества, которое растворяли в деионизованной воде (3 мл) и пропускали через колонку С-18 Isolute SPE (20 г), элюируя 10% метанолом в деионизованной воде (200 мл). Фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении, перерастворяли в деионизованной воде (5 мл), замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением гидрохлорида (S)-2-амино-6-бороно-2-этилгексановой кислоты в виде белой пены (0,096 г, 67%). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ (m, 4Н), 1,31-1,17 (m, 3Н), 1,13-0,97 (m, 1H), 0,794 (t, J=7,6 Гц, 3Н), 0,63 (t, J=7,8 Гц, 2Н); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C8H18BNO4: 203,1; эксперимент 204,1 (M+1)+.

[0215] Пример 16: Получение гидрохлорида (R/S)-2-амино-6-бороно-2-[2-(пирролидин-1-ил)этил]гексановой кислоты

Стадия 1: этил-2-(дифенилметиленамино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат

[0216] Раствор этилового эфира N-(дифенилметилен)глицина (8,24 г, 30,8 ммоль) и 2-(4-бромбутил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (8,92 г, 33,9 ммоль) в свежеперегнанном ТГФ (77 мл, 0,4М) охлаждали до -78°С и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом лития (32,3 мл, 1,0М в ТГФ). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 8 часов. После определения завершения реакции путем ТСХ реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли этилацетатом и промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Быстрая очистка путем ЖХСД (1-15% этилацетат в гептане, содержащем 0,5% триэтиламина, 6CV) приводила к получению этил-2-(дифенилметиленамино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (8,9 г, 64%). Rf 0,40 (30% этилацетат в гептане).

Стадия 2: этил-2-аллил-2-(дифенилметиленамино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат

[0217] Раствор этил-2-(дифенилметиленамино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (2,79 г, 6,21 ммоль) в свежеперегнанном ТГФ (15 мл, 0,4М) охлаждали до -78°С и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом лития (6,8 мл, 1,0М в ТГФ). После перемешивания в течение 10 минут аллилбромид (2,25 г, 18,6 ммоль) добавляли в реакционную смесь, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. После определения завершения реакции путем ТСХ реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли этилацетатом и промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-20% этилацетат в гептане, содержащем 0,5% триэтиламина, 6CV) приводила к получению этил-2-аллил-2-(дифенилметиленамино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (1,81 г, 59%). Rf 0,52 (30% этилацетат в гептане); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,58-7,53 (m, 2H), 7,39-7,22 (m, 6H), 7,16-7,12 (m, 2H), 5,89-5,74 (m, 1H), 5,07 (dd, J1=15,3 Гц, J2=2,1 Гц, 1H), 5,05 (dd, J1=8,7 Гц, J2=2,1 Гц, 1H), 3,70 (q, J=7,5 Гц, 1Hдиастереотоп), 3,69 (q, J=7,2 Гц, 1Ндиастереотоп), 2,70 (dd, J1=7,2 Гц, J2=1,2 Гц, 2H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,44-1,35 (m,2H), 1,35-1,23 (m, 2H), 1,19 (s, 12H), 1,10 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,78 (t,J=6,6 Гц, 2H).

Стадия 3: этил-2-аллил-2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат

[0218] Раствор этил-2-аллил-2-(дифенилметиленамино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (0,32 г, 0,65 ммоль) в диэтиловом эфире (3,4 мл, 0,2М) обрабатывали 1н. HCl (3 мл). После перемешивания в течение 16 часов слои разделяли и водную фазу разбавляли насыщенным водным K2СО3 и экстрагировали хлороформом с получением этил-2-аллил-2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (0,20 г, 94%). Rf 0,62 (10% метанол в дихлорметане); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 5,76-5,60 (m, 1H), 5,18-5,07 (m, 2H), 4,15 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,54 (ddt, J1=13,5 Гц, J2=6,3 Гц, J3=1,2 Гц, 1H), 2,23 (dd, J1=13,5 Гц, J2=8,7 Гц, 1H), 1,8-1,68 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,60-1,46 (m, 2H), 1,46-1,32 (m, 3Н), 1,24 (s, 12H), 1,20-1,06 (m, 1H), 0,766 (t, J=7,8 Гц, 2H); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C17H32BNO4: 325,2; эксперимент 326,2 (M+H)+.

Стадия 4: этил-2-аллил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат

[0219] Раствор этил-2-аллил-2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (0,0897 г, 0,276 ммоль) в этилацетате (0,6 мл, 0,5М) и насыщенном водном NaHCO3 (0,6 мл) обрабатывали ди-трет-бутилкарбонатом (0,090 г, 0,414 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 16 часов слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (0-20% этилацетат в гептане, 6CV) приводила к получению этил-2-аллил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (0,096 г, 82%). Rf 0,53 (30% этилацетат в гептане); ИЭР-ЖХМС m/z расчет для C22H40BNO6: 425,3; эксперимент 426,3 (М+Н)+.

Стадия 5: этиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-2-(2-оксоэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты

[0220] Раствор этил-2-аллил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (650 мг, 1,53 ммоль) в дихлорметане (30 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали озоном до появления бледного сине-серого цвета. После того, как анализ ТСХ показывал отсутствие исходных веществ, подвод озона заменяли на подвод азота, и азот продували через раствор в течение 20 минут для удаления избытка озона. Трифенилфосфин (1,20 г, 4,59 ммоль, 3 экв.) добавляли за один раз, охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение 4 часов. Раствор концентрировали и очищали путем ЖХСД (0-40% этилацетат в гептане); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 9,64 (s, CHO, 1H), 5,60 (br, s, NH, 1H), 4,19 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 3,56 (d, J=17 Гц, 1H), 2,93 (d, J=17,5 Гц, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,28-1,43 (m, 4H), 1,23 (t, J=7 Гц, 3Н), 1,21 (s, 12H), 0,72 (t, J=7,5 Гц, 2Н).

Стадия 6: этиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-2-(2-пирролидин-1-илэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты

[0221] Раствор этилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-2-(2-оксоэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (100 мг, 0,23 ммоль, 1,0 экв.) и пирролидина (21 мг, 0,29 ммоль, 1,2 экв.) в 1,2-дихлорэтане (0,5 мл) обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (125 мг, 0,59 мг) за один раз. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакцию гасили насыщенным водным NaHCO3 (1 мл) и дополнительно перемешивали в течение 5 минут. Полученную смесь добавляли в делительную воронку, разбавляли насыщенным водным NaCl (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×10 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии с элюированием 5% метанолом в хлороформе приводила к получению этилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-2-(2-пирролидин-1-илэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты в виде бледно-желтой маслянистой жидкости (92 мг, 83%). Rf 0,32 (10% метанол в дихлорметане); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 5,67 (br, s, NH, 1H), 4,19 (m, 2H), 2,46-2,82 (m, 6H), 2,18 (m, 2H), 1,88 (m, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,26-1,41 (m, 3Н), 1,28 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 1,22 (s, 12H), 1,06 (m, 1H), 0,73 (t, J=7,5 Гц, 2H).

Стадия 7: дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[2-(пирролидин-1-ил)этил]гексановой кислоты

[0222] Раствор этилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-2-(2-пирролидин-1-илэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (98 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (5 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[2-(пирролидин-1-ил)этил]гексановой кислоты в виде бесцветной пены (36 мг, 53%); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,47 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,88 m, 2H), 2,12 (t, J=8 Гц, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,60-1,82 (m, 4H), 1,20 (m, 3Н), 1,04 (m, 1H), 0,59 (t, J=7 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C12H25BN2O4: ожидаемое 272,2; эксперимент 273,2 (M+H)+.

[0223] Пример 17: Получение тригидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этил]гексановой кислоты

[0224] Тригидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этил]гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 2-(1-пиперидинил)пиримидин применяли в качестве амина на стадии 6. Конечная стадия предложена ниже: раствор этилового эфира (R/S)-2-трет-бутоксикарбониламино-2-[2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (126 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (6 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (80 мг, 83%); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,47 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 6,96 (t, J=5,5 Гц, 1Н), 3,48-3,76 (m, 4H), 3,14-3,40 (m, 6Н), 2,29 (t, J=8 Гц, 2Н), 1,81 (m, 2Н), 1,28 (m, 3H), 1,11 (m, 1Н), 0,62 (t,J=7,5 Гц, 2Н).

[0225] Пример 18: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((карбоксиметил)(метил)амино)этил)гексановой кислоты

[0226] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-((карбоксиметил)(метил)амино)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 2-(метиламино)уксусную кислоту применяли в качестве амина на стадии 6. Конечная стадия предложена ниже: раствор этилового эфира (R/S)-2-трет-бутоксикарбониламино-2-[2-(2-этоксикарбонилметил-метиламино)этил]-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (138 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (6 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали и жидком азоте и лиофилизировали с получением титульного соединения в виде бесцветной пены (72 мг, 76%); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,94 (s, 2Н), 3,37 (m, 1Н), 3,20 (m, 1Н), 2,83 (s, 3H), 2,24 (t, J=8 Гц, 2Н), 1,66-1,88 (m, 2Н), 1,27 (m, 3H), 1,11 (m, 1Н), 0,63(t, J=7,5 Гц,2Н).

[0227] Пример 19: Получение дигидрохлорида (R/S)-2-амино-2-[2-(бензилэтиламино)этил]-6-бороногексановой кислоты

[0228] Дигидрохлорид 2-амино-2-[2-(бензилэтиламино)этил]-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что этилбензиламин применяли в качестве амина на стадии 6. Конечная стадия предложена ниже: раствор этилового эфира (R/S)-2-[2-(бензилэтиламино)этил]-2-трет-бутоксикарбониламино-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (104 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (6 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением титульного соединения в виде бесцветной пены (41 мг); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,36 (s, 5Н), 4,31 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 2,96-3,29 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,43 (t, J=8 Гц, 1H), 1,21 (t, J=6,5 Гц, 3Н), 0,89-1,20 (m, 4H),), 0,59 (m, 2H); MC (+CI): m/z C17H29BN2O4: ожидаемое 336,2; эксперимент 337,2 (M+Н)+, 319 (M+H-H2O)+.

[0229] Пример 20: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-{2-[бензил-(2-гидроксиэтил)амино]этил}-6-бороногексановой кислоты

[0230] Дигидрохлорид 2-амино-2-{2-[бензил-(2-гидроксиэтил)амино]этил}-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 2-(бензиламино)этанол применяли в качестве амина на стадии 6. Конечная стадия предложена ниже: раствор этилового эфира 2-{2-[бензил-(2-гидроксиэтил)-амино]этил}-2-трет-бутоксикарбониламино-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (111 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (6 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением титульного соединения в виде бесцветной пены (48 мг); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,35 (s, 5H), 4,11-4,25 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,06-3,34 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,18 (m, 4H), 0,56 (m, 2H); MC (+CI): m/z C17H29BN2O5: ожидаемое 352,2; эксперимент 371,2 (M+Н+H2O)+, 353,2 (M+H)+, 335,2 (M+Н-H2O)+.

[0231] Пример 21: Получение дигидрохлорида (R/S)-1-[(3-амино-7-бороно-3-карбокси)гептил)пиперидин-4-карбоновой кислоты

[0232] Дигидрохлорид 1-[(3-амино-7-бороно-3-карбокси)гептил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что этил-пиперидин-4-карбоксилат применяли в качестве амина на стадии 6. Конечная стадия предложена ниже: раствор этилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-2-[2-(4-метилкарбамоилпиперидин-1-ил)этил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (106 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (6 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением титульного соединения в виде бесцветной пены (34 мг); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,50 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,84-3,08 (m, 3H), 2,58 (tt, J1=12 Гц, J2=3,5 Гц, 1H), 2,14 (m, 4H), 1,75 (m, 5H), 1,26 (m, 3H), 1,10 (m, 1H), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 2H).

[0233] Пример 22: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[2-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]гексановой кислоты

[0234] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[2-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что пиперидин-4-илметанол применяли в качестве амина на стадии 6. Конечная стадия предложена ниже: раствор этилового эфира (R)-2-трет-бутоксикарбониламино-2-[2-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (78 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (5 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением титульного соединения в виде бесцветной пены (20 мг, 53%); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,48 (m, 2H), 3,33 (d, J=6 Гц, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,19 (2H, t, J=8,5 Гц), 1,86 (m, 2H), 1,60-1,78 (m, 3Н), 1,20-1,36 (m, 5H), 1,09 (m, 1H), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C12H25BN2O4: ожидаемое 272,2; эксперимент 273,2 (M+H)+.

[0235] Пример 23: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[2-(3-диэтилкарбамоилпиперидин-1-ил)этил]гексановой кислоты

[0236] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[2-(3-диэтилкарбамоилпиперидин-1-ил)этил]-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что N,N-диэтилпиперидин-3-карбоксамид применяли в качестве амина на стадии 6. Конечная стадия предложена ниже: раствор этилового эфира (2R/S,3′′R/S)-2-трет-бутоксикарбониламино-2-[2-(3-диэтилкарбамоилпиперидин-1-ил)этил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (128 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (5 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением диастереомерной смеси титульных соединений в виде бесцветной пены (54 мг); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,46 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 2,94 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 1,62-1,92 (6Н, m), 1,28 (m, 2H), 1,10 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 1,06 (m, 1H), 0,93 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C18H36BN3O5: ожидаемое 385,3; эксперимент 386,2(M+H)+, 368,2 (M+Н-H2O)+.

[0237] Пример 24: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-морфолин-4-ил)этил)гексановой кислоты

[0238] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-морфолин-4-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что морфолин применяли в качестве амина на стадии 6. Конечная стадия предложена ниже: раствор этилового эфира (R)-2-трет-бутоксикарбокиламино-2-(2-морфолин-4-илэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (102 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (5 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением титульного соединения в виде бесцветной пены (61 мг); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,96 (d, J=12,5 Гц, 2H), 3,66 (t, J=12,5 Гц, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 1,64-1,82 (m, 2H), 1,26 (m, 3Н), 1,08 (m, 1H), 0,62 (t, J=7,0 Гц, 2H); MC (+CI): m/z C12H25BN2O5: ожидаемое 288,2; эксперимент 289,2 (M+H)+.

[0239] Пример 25: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-бензилпиперидин-1-ил)этил]-6-бороногексановой кислоты

[0240] Дигидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-бензилпиперидин-1-ил)этил]-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-бензилпиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. Конечная стадия предложена ниже: раствор этилового эфира 2-[2-(4-бензилпиперидин-1-ил)этил]-2-трет-бутоксикарбониламино-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (95 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (5 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением титульного соединения в виде бесцветной пены (42 мг); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,24 (m, 2H), 7,13 (m, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,44 (d, J=7,0 Гц, 2H), 2,16 (t, J=7,0 Гц, 2H), 1,76 (m, 5H), 1,24 (m, 5H), 1,09 (m, 1H), 0,61 (t, J=7,0 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C20H33BN2O4: ожидаемое 376,3; эксперимент 377,2 (M+Н)+, 359,2 (M+Н-H2O)+.

[0241] Пример 26: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил]гексановой кислоты

[0242] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил]гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин применяли в качестве амина на стадии 6. Конечная стадия предложена ниже: раствор этилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламино-2-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)этил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (108 мг) в 6н. хлороводородной кислоте (5 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением титульного соединения в виде бесцветной пены (66 мг); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 6,75 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,39 (d, J=15 Гц, 1H), 4,14 (d, J=15 Гц, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,18-3,46 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,31 (t, J=8 Гц, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,27 (m, 3H), 1,12 (m, 1H), 0,64 (m, 2H); МС (+CI): m/z C19H31BN2O6: ожидаемое 394,2; эксперимент 395,5 (M+H)+, 377,4 (M+H-Н2О)+, 359,4 (M+H-2H2O)+.

[0243] Пример 27: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((4-метоксибензил)(метил)амино)этил)гексановой кислоты

[0244] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-((4-метоксибензил)(метил)амино)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1-(4-метоксифенил)-N-метилметанамин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (d4-MeOH, 300 МГц) δ 7,47 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 4,40 (d, J=11,2 Гц, 1Н), 4,27 (d, J=11,2 Гц, 1Н), 3,83 (s, 3Н), 2,82 (s, 3H), 2,43-2,38 (m, 2H), 1,95-1,81 (m, 2H), 1,44-1,23 (m, 6H), 0,82 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C17H29B2NO5 m/z [353,6 (М+Н)].

[0245] Пример 28: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-фенил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этил)гексановой кислоты

[0246] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-фенил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (d4-MeOH, 300 МГц) δ 7,67-7,64 (m, 1Н), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,40-7,31 (m, 2H), 6,14 (s, 1Н), 2,97-2,71 (m, 2H), 2,49 (t, J=7,8 Гц, 2H), 2,08-1,92 (m, 4H), 1,59-1,19 (m, 8H), 0,84 (t, J=7,8 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C19H29B1N2O4 m/z [325,5 (M+1)-2H2O].

[0247] Пример 29: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ил)этил)гексановой кислоты

[0248] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н)-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (d4-MeOH, 300 МГц) δ 7,42 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 6,91 (d, J=5,1 Гц, 1Н). 3,60-3,53 (m, 2H), 2,50 (t, J=8,1 Гц, 2H), 2,08-1,88 (m, 2H), 1,59-1,21 (m, 10Н), 0,84 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C15H25B1N2O4S1 m/z [305,1 (M+1)-2H2O].

[0249] Пример 30: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-ил)этил)гексановой кислоты

[0250] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло-[4,3-с]пиридин-5(4Н)-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3(2Н)-он применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (d4-МеОН, 300 МГц) δ 7,23-7,08 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,54 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 2,08-1,89 (m, 4H), 1,50-1,28 (m, 8H), 0,84 (t, J=6,9 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C14H25B1N2O5 m/z [341,3 (M+1)].

[0251] Пример 31: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-метоксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этил)гексановой кислоты

[0252] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-метоксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-(4-метоксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (d4-MeOH, 300 МГц) δ 7,42 (d, J=8,7 Гц, 2H), 6,92 (d, J=8,7 Гц, 2H), 6,40 (s, 1H), 3,80 (s, 3Н), 2,88 (s, 2H), 2,50-2,43 (m, 2H), 2,05-1,88 (m, 4H), 1,59-1,23 (m, 8H), 0,84 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C20H31B1N2O5 m/z [373,5 (М+1)-H2O].

[0253] Пример 32: Получение тригидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(пиперазин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0254] Тригидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(пиперазин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат применяли в качестве амина на стадии 6. Конечное соединение выделяли в виде тригидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,55-3,30 (m, 9Н), 3,26-3,14 (m, 1H), 2,30-2,11 (m, 2H), 1,88-1,62 (m, 2H), 1,31-1,14 (m, 3Н), 1,14-0,99 (m, 1H), 0,60 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C12H26BN3O4 m/z [288,2 (M+1)].

[0255] Пример 33: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0256] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что (S)-2-(метоксиметил)пирролидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,63-3,38 (m, 5H), 3,21 (s, 3Н), 3,07-2,95 (m, 2H), 2,24-1,60 (m, 8H), 1,32-1,17 (m, 3Н), 1,15-0,98 (m, 1H), 0,60 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C14H29BN2O5 m/z [317,2 (M+1)].

[0257] Пример 34: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-(2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)этил)-6-бороногексановой кислоты

[0258] Дигидрохлорид 2-амино-2-(2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)этил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-бензилпиперидин-4-ол применяли в качестве амина на стадии 6. Конечное соединение выделяли в виде дигидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,20-7,01 (m, 5H), 3,32-3,10 (m, 3Н), 3,06-2,90 (m, 3Н), 2,61 (s, 2H), 2,16 (t, J=8,4 Гц, 2H), 1,81-1,64 (m, 4H), 1,57 (d, J=14,7 Гц, 2H), 1,27-1,12 (m, 3Н), 1,09-0,95 (m, 1H), 0,55 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C20H33BN2O5 m/z [393,2 (M+1)].

[0259] Пример 35: Получение тригидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0260] Тригидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1-метилпиперазин применяли в качестве амина на стадии 6. Конечное соединение выделяли в виде тригидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,90-3,12 (m, 9H), 2,84 (s, 3Н), 2,30-2,11 (m, 2H), 1,87-1,63 (m, 3H), 1,33-1,14 (m, 3H), 1,14-0,97 (m, 1H), 0,60 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C13H28BN3O4 m/z [302,2 (M+1)].

[0261] Пример 36: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил)гексановой кислоты

[0262] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,22-7,10 (m, 3H), 4,45 ((dАВ, J=15,0 Гц, 1H), 4,21 (dAB, J=15,0 Гц, 1H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,48-3,00 (m, 4H), 2,38-2,28 (m, 2H), 1,92-1,69 (m, 3H), 1,35-1,20 (m, 3H), 1,18-1,03 (m, 1H), 0,62 (t, J=6,9 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C17H27BN2O4 m/z [335,2 (M+1)].

[0263] Пример 37: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(диэтиламино)этил)гексановой кислоты

[0264] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(диэтиламино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что диэтиламин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,28-3,14 (m, 1H), 3,06 (q, J=7,2 Гц, 4H), 3,08-2,95 (m, 1H), 2,21-2,11 (m, 2H), 1,89-1,68 (m, 2H), 1,31-1,17 (m, 3H), 1,09 (t, J=7,2 Гц, 6Н), 1,08-0,98 (m, 1H), 0,60 (t, J=7,5 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C12H27BN2O4 m/z [275,2 (M+1)].

[0265] Пример 38: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-оксопиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0266] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-оксопиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что пиперидин-4-он применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,54-3,47 (m, 2H), 3,32 (dt, J=5,0, 6,0 Гц, 1H), 3,15-3,07 (m, 3H), 2,28-2,18 (m, 2H), 2,01-1,84 (m, 5H), 1,78-1,72 (m, 1H), 1,37-1,27 (m, 3H), 1,20-1,10 (m, 1H), 0,70 (t, J=8,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C13H25BN2O5 m/z [283,6 (M+1-18) 7%, 265,5 (M+1-2×18) 100%].

[0267] Пример 39: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0268] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(трифторметил)-пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-(трифторметил)пиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,63 (t, J=12,0 Гц, 2H) 3,31 (ddd, J1=12,0 Гц, J2=10,0 Гц, J3=6,0 Гц, 1H), 3,11 (ddd, J1=12,0 Гц, J2=11,0 Гц, J3=6,0 Гц, 1H), 3,03-2,94 (m, 2H), 2,59-2,49 (m, 1H), 2,28-2,21 (m, 2H), 2,16-2,13 (m, 2H), 1,89-1,84 (m, 1H), 1,78-1,69 (m, 3H), 1,37-1,27 (m, 3H), 1,19-1,10 (m, 1H), 0,70 (t, J=8,0 Гц, 2H). 19F ЯМР - 73,45 (s, 3F). ИЭР МС эксперимент C14H26BF3N2O4 m/z [337,6 (М+1-18) 13%, 319,5 (M+1-2×18) 100%].

[0269] Пример 40: Получение тригидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0270] Тригидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(пирролидин-1-илметил)-пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что (S)-1,2′-метилендипирролидин применяли в качестве амина на стадии 6. Конечное соединение выделяли в виде моногидрата тригидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,89-3,81 (m, 1H), 3,72-3,65 (m, 4H), 3,53 (dd, J1=12,0 Гц, J2=4,0 Гц, 1H), 3,43 (dd, J1=12,0 Гц, J2=6,0 Гц, 1H), 2,28-2,17 (m, 2H), 2,16-2,01 (m, 4H), 1,94-1,83 (m, 4H), 1,76-1,71 (m, 1H), 1,37-1,32 (m, 3H), 1,18-1,09 (m, 1H), 0,69 (t, J=8,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C17H34BN3O4 m/z [338,7 (M+1-18) 29%, 320,6 (M+1-2×18) 100%, 336,7 (M-1-18) 100%].

[0271] Пример 41: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0272] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-метоксипиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1H ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,60-3,49 (m, 2H), [3,29 (s, 1й конформер), 3,26 (s, 2й конформер), 3H], 3,33-3,24 (m, 2H), 3,12-3,04 (m, 2H), 3,02-2,93 (m, 1H), 1,88-1,75 (m, 3H), 1,57-1,48 (m, 1H), 1,38-1,27 (m, 3H), 1,19-1,09 (m, 1H), 0,68 (t, J=8,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C14H29BN2O5 m/z [299,6 (M+1-18) 15%, 281,5 (М+1-2×18) 100%, 297,6 (M-1-18) 75%].

[0273] Пример 42: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-(2-(2-(бензофуран-2-ил)пирролидин-1-ил)этил)-6-бороногексановой кислоты

[0274] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-2-(2-(2-(бензофуран-2-ил)пирролидин-1-ил)этил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 2-(бензофуран-2-ил)пирролидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,62 (dd, J1=8,0 Гц, J2=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (dd, J1=8,0 Гц, J2=4,0 Гц, 1Н), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), [7,12 (s, 1й диастереомер), 7,09 (s, 2й диастереомер), 1H], 4,78-4,61 (m, 3H), 3,82-3,75 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,40-3,31 (m, 1H), 3,25-3,12 (m, 1H), 2,52-2,40 (m, 2H), 2,30-2,12 (m, 3H), [1,97-1,93 (m, 1й диастереомер), 2,05-2,00 (m, 2й диастереомер), 1H], 1,28-1,00 (m, 4H), [0,55-0,43 (m, 1й диастереомер), 0,81-0,62 (m, 2й диастереомер), 2H]. ИЭР МС эксперимент C20H29BN2O5 m/z [371,6 (M+1-18) 16%, 353,6 (M+1-2×18) 100%].

[0275] Пример 43: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)этил)гексановой кислоты

[0276] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((2-гидроксиэтил)(метил)-амино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 2-(метиламино)этанол применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,81 (brt, J=5,0 Гц, 2H), 3,55-3,42 (m, 1H), 3,36-3,13 (m, 3H), [2,84 (s, 1й ротамер), 2,83 (s, 2й ротамер), 3H], 2,27 (brt, J=7,0 Гц, 2H), 1,92-1,87 (m, 1H), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,37-1,29 (m, 3H), 1,18-1,13 (m, 1H), 0,70 (t, J=7,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C11H25BN2O5 m/z [277,6 (M+1) 5%, 259,6 (M+1-18) 25%, 241,5 (M+1-2×18) 100%, 257,6 (M-1-18) 100%].

[0277] Пример 44: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0278] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 3,3-дифторпирролидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,95-3,85 (m, 2H), 3,79-3,69 (m, 2H), 3,54 (ddd, J1=12,0 Гц, J2=10,0 Гц, J3=6,0 Гц, 1Н), 3,35 (ddd, J1=12,0, J2=10,0, J3=5,0 Гц, 1Н), 2,68-2,63 (m, 2H), 2,29-2,22 (m, 2H), 1,79 (ddd, J1=15,0, J2=12,0, J3=5,0 Гц, 1Н), 1,40-1,32 (m, 3H), 1,22-1,15 (m, 1Н), 0,73 (t, J=7,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C12H23BF2N2O4 m/z [291,5 (M+1-18) 17%, 273,5 (M+1-2×18) 100%, 307,6 (M-1) 29%, 289,5 (M-1-18) 100%].

[0279] Пример 45: Получение дигидрохлорида 2-(2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-2-амино-6-бороногексановой кислоты

[0280] Моногидрат дигидрохлорида 2-(2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-ил)этил)-2-амино-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1-(4-фенилпиперидин-4-ил)этанон применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,27-7,44 (m, 5H), 3,64-3,60 (m, 1Н), 3,56-3,52 (m, 1Н), 3,33-3,08 (m, 2H), 3,04-2,89 (m, 2H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,29-2,25 (m, 1Н), 2,21-2,13 (m, 2H), 2,11-2,03 (m, 1Н), [1,93 (s, 1й конформер), 1,91 (s, 2й конформер), 3H], 1,88-1,69 (m, 2H), 1,37-1,25 (m, 3H), 1,16-1,09 (m, 1H), [0,69 (t, J=7,0 Гц, 1й конформер), 0,67 (t, J=7,0 Гц, 2й конформер), 2H]. ИЭР МС эксперимент C21H33BN2O5 m/z [387,7 (M+1-18) 30%, 369,6 (M+1-2×18) 100%].

[0281] Пример 46: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0282] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-2-(трифторметил)-пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что (R)-2-(трифторметил)пирролидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 4,44-4,34 (m, 1H), 3,78-3,71 (m, 1H), [3,54-3,47 (m, 1й диастереомер), 3,69-3,65 (m, 2й диастереомер), 1H], [3,37-3,32 (m, 1й диастереомер), 3,46-3,41 (m, 2й диастереомер), 1H], 3,29-3,19 (m, 1H), 2,44-2,35 (m, 1H), 2,33-2,27 (m, 1H), 2,22-2,13 (m, 3H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,92-1,86 (m, 1H), 1,80-1,73 (m, 1H), 1,35-1,29 (m, 3H), 1,20-1,11 (m, 1H), 0,69 (t, J=7,0 Гц, 2Н). 19F ЯМР [-71,29 (s, 1й диастереомер), -71,06 (s, 2й диастереомер), 3F]. ИЭР МС эксперимент C13H24BF3N2O4 m/z [323,5 (M+1-18) 10%, 305,5 (M+1-2×18) 100%, 321,5 (M-1-18) 100%].

[0283] Пример 47: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-фторпиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0284] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-фторпиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-фторпиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1H ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 5,00 (brd, J=47 Гц, 0,7Н), 4,85 (d sept, J=47 Гц, 0,08Н), 3,65-3,58 (m, 0,3H), 3,48-3,44 (m, 1,5H), 3,37-3,33 (m, 1H), 3,27-3,20 (m, 1,5H), 3,19-3,14 (m, 1H), 3,12-3,06 (m, 0,3H), 2,34-2,26 (m, 2Н), 2,24-2,20 (m, 2Н), 2,05-1,88 (m, 3H), 1,81 (ddd, J=14,0, 12,0, 4,0 Гц, 1H), 1,40-1,32 (m, 3H), 1,22-1,16 (m, 1H), 0,73 (t, J=7,0 Гц, 2Н). 19F ЯМР [-188.10 - -188,05 (m, 1й конформер), -177.96 - -177,87 (m, 2й конформер), 1F].

[0285] Пример 48: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((4-фтор-3-(трифторметил)бензил)(метил)амино)этил)гексановой кислоты

[0286] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((4-фтор-3-(трифторметил)-бензил)(метил)амино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-N-метилметанамин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ [7,80 (brs, 1й ротамер), 7,79 (brs, 2й ротамер), 1Н], 7,75-7,69 (m, 1Н), 7,36 (dd, J1=10,0 Гц, J2=8,0 Гц, 1Н), 4,45-4,36 (m, 1Н), 4,32-4,23 (m, 1Н), 3,43-3,37 (m, 1Н), 3,13-3,05 (m, 1Н), 2,79 (brs, 2й ротамер), 3Н], [2,76 (brs, 1й ротамер), 2,26 (dt, J1=16,0 Гц, J2=8,0 Гц, 1Н), 2,18-2,06 (m, 1Н), 1,86-1,66 (m, 1Н), 1,46-0,98 (m, 5H), 0,69-0,57 (m, 2H). 19F ЯМР -112,29 (q, J=14,0 Гц, 1F), -60,85 (d, J=14,0 Гц, 3F). ИЭР МС эксперимент C17H25BF4N2O4 m/z [391,5 (M+1 -18) 33%, 373,6 (M+1-2×18) 100%].

[0287] Пример 49: Получение тригидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0288] Моногидрат тригидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1-метил-1,4-диазепан применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,77-3,68 (m, 2 Н), 3,55-3,51 (m, 3Н), 3,47-3,41 (m, 2H), 3,28 -3,23 (m, 1Н), 2,91 (s, 3Н), 2,29-2,23 (m, 3Н), 2,21-2,14 (m, 1Н), 1,88-1,83 (m, 1H), 1,76-1,71 (m, 1Н), 1,37-1,27 (m, 3Н), 1,18-1,10 (m, 1Н), 0,70 (t, J=8,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C14H30BN3O4 m/z [298,5 (M+1-18) 6%, 280,5 (M+1-2×18) 100%, 268,5 (M+1-3×18) 5%].

[0289] Пример 50: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0290] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1-(2-метоксифенил)пиперазин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,15 (ddd, J1=8,0 Гц, J2=8,0 Гц, J3=1,0 Гц, 1Н), 7,09 (dd, J1=8,0 Гц, J2=1,0 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,95 (dd, J1=8,0 Гц, J2=8,0 Гц, 1Н), 3,78 (s, 3Н), 3,52-3,34 (m, 8H), 2,34-2,24 (m, 2H), 1,92-1,87 (m, 1H), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,49-1,44 (m, 2H), 1,37-1,29 (m, 3Н), 1,20-1,15 (m, 1H), 0,70 (t, J=8,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C19H32BN3O5 m/z [376,6 (M+1-18) 10%, 358,7 (M+1-2×18) 100%].

[0291] Пример 51: Получение тетрагидрохлорида 2-амино-2-(2-(бис(2-аминоэтил)-амино)этил)-6-бороногексановой кислоты

[0292] Тетрагидрохлорид 2-амино-2-(2-(бис(2-аминоэтил)амино)этил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что трет-бутил-2,2′-азандиилбис(этан-2,1-диил)дикарбамат применяли в качестве амина на стадии 6. Конечное соединение выделяли в виде моногидрата тетрагидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,15-3,12 (m, 4H), 3,00-2,92 (m, 5Н), 2,77 (ddd, J1=14,0 Гц, J2=7,0 Гц, J3=6,0 Гц, 1H), 2,07 (t, J=7,0 Гц, 2H), 1,86 (ddd, J1=18,0 Гц, J2=14,0 Гц, J3=4,0 Гц, 1H), 1,76 (ddd, J1=18,0 Гц, J2=14,0 Гц, J3=4,0 Гц, 1H), 1,37-1,32 (m, 3Н), 1,17-1,09 (m, 1H), 0,69 (t, J=7,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C12H29BN4O4 m/z [287,6 (M+1-18) 5%, 269,5 (M+1-2×18) 100%, 303,6 (M-1) 28%, 285,6 (M-1-18) 100%].

[0293] Пример 52: Получение дигидрохлорида 1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)пиперидин-2-карбоновой кислоты

[0294] Моногидрат дигидрохлорида 1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)пиперидин-2-карбоновой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что пиперидин-2-карбоксилат применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,98-3,88 (m, 1й конформер), 1H), 3,64 (brd, J=13,0 Гц, 1H), 3,44 (dt, J1=13,0 Гц, J2=6,0 Гц, 2й конформер), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,10 (dt, J1=13,0 Гц, J2=5,0 Гц, 2й конформер), 1H], [3,03-2,96 (m, 1й конформер), 2,42-2,36 (m, 1H), 2,35-2,30 (m, 1H), 2,24 (brd, J=14,0 Гц, 1H), 1,94-1,88 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,78-1,72 (m, 1H), 1,70-1,64 (m, 1H), 1,55-1,50 (m, 1H), 1,38-1,32 (m, 3Н), 1,21-1,16 (m, 1H), 0,72 (t; J=7,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C12H29BN4O4 m/z [317,5 (M+Na+-2 x 18) 11%, 313,6 (M+1-18) 17%, 295,6 (M+1-2×18) 100%, 329,5 (M-1) 6%, 311,6 (M-1-18) 100%].

[0295] Пример 53: Получение дигидрохлорида 1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)пиперидин-3-карбоновой кислоты

[0296] Моногидрат дигидрохлорида 1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)пиперидин-3-карбоновой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что (R)-пиперидин-3-карбоксилат применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ (два диастереомера + два конформера) 3,78 (brt, J=12,0 Гц, 0,35Н), 3,73 (brt, J=12,0 Гц, 0,65Н), 3,54 (brt, J=14,0 Гц, 0,65Н), 3,43 (brt, J=14,0 Гц, 0,35Н), 3,39-3,33 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 3,11-3,08 (m, 1H), 3,05-2,80 (m, 2Н), 2,40-2,19 (m, 2Н), 2,17-2,11 (m, 1H), 2,02 (brd, J=15,0 Гц, 0,65Н), 1,94-1,67 (m, 3,70H), 1,55 (ddd, J1=16,0 Гц, J2=13,0 Гц, J3=4,0 Гц, 0,65Н), 1,39-1,33 (m, 3H), 1,22-1,15 (m, 1H), 0,74 (t, J=7,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C12H29BN4O4 m/z [317,4 (M+Na+-2 x 18) 5%, 313,6 (M+1-18) 10%, 295,6 (M+1-2×18)100%, 311,6 (М-1-18)100%].

[0297] Пример 54: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(диметилкарбамоил)пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0298] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-2-(диметилкарбамоил)-пирролидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что (S)-N,N-диметилпирролидин-2-карбоксамид применяли в качестве амина на стадии 6. ИЭР МС эксперимент C13H26BN3O5 m/z [298,5 (M+1-18) 15%, 280,5 (M+1-2×18) 55%, 235,5 (M+1-2×18-45) 100%].

[0299] Пример 55: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(изопропиламино)этил)гексановой кислоты

[0300] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(изопропиламино)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что изопропиламин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,26 (sept, J=6,0 Гц, 1Н), 3,10-3,0,5 (m, 1H), 2,84-2,80 (m, 1H), 2,12 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 1,80-1,71 (m, 2Н), 1,34-1,27 (m, 3H), 1,19 (d, J=6,0 Гц, 6Н), 1,11-1,07, (m, 1H), 0,58 (t, J=7,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C11H25BN2O4 m/z [261,6 (M+1) 3%, 243,5 (M+1-18) 30%, 225,5 (M+1-2×18) 100%, 207,5 (M+1-3×18) 62%, 501,9 (2M-1-18) 13%, 259,6 (M-1) 23%, 241,5 (M-1-18) 100%].

[0301] Пример 56: Получение дигидрохлорида (3S)-1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)пиперидин-3-карбоновой кислоты

[0302] Моногидрат дигидрохлорида (3S)-1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)-пиперидин-3-карбоновой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что (S)-этил-пиперидин-3-карбоксилат применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ (два диастереомера + два конформера) 3,79 (brt, J=12,0 Гц, 0,35Н), 3,74 (brt, J=12,0 Гц, 0,65Н), 3,55 (brt, J=12,0 Гц, 0,65Н), 3,44 (brt, J=12,0 Гц, 0,35Н). 3,41-3,33 (m, 1H), 3,21-3,15 (m, 1H), 3,13-2,95 (m, 2Н), 2,92-2,81 (m, 1H), 2,42-2,11 (m, 3H), 2,03 (brd, J=14,0 Гц, 0,65Н), 1,94-1,70 (m, 3,80Н), 1,57 (dq, J=13,0, 4,0 Гц, 0,65Н), 1,40-1,32 (m, 3H), 1,24-1,15 (m, 1H), 0,74 (t, J=7,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C11H27BN2O6 m/z [313,6 (M+1-18) 10%, 295,5 (M+1-2×18) 100%, 277,5 (M+1-3×18) 15%].

[0303] Пример 57: Получение 1-(3-амино-7-бороно-3-карбоксигептил)-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты

[0304]

[0305] Моногидрат дигидрохлорида (2-(2-(4-ацетил-4-метилпиперидин-1-ил)этил)-2-амино-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1-(4-метилпиперидин-4-ил)этанон применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ (два конформера в соотношении 3/1) 3,48-3,40 (m, 2H), 3,34-3,21 (m, 1H), 3,15-3,11 (m, 0,5H), 3,08-3,02 (m, 1H), 2,96-2,87 (m, 1,5H), 2,28 (d, J=14,0 Гц, 1,5Н), 2,23-2,19 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 0,5H), 1,88-1,82 (m, 1,5H), 1,77-1,71 (m, 1H), 1,61 (t, J=14,0 Гц, 1,5Н), 1,34-1,27 (m, 3H), [1,25 (s, 1й конформер), 1,18 (s, 2й конформер), 3H], 1,16-1,10 (m, 1H), 0,69 (t, J=8,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C15H29BN2O6 m/z [327,6 (M+1-18) 13%, 309,6 (M+1-2×18) 100%, 291,6 (M+1-3×18) 10%, 325,6 (M-1-18) 100%, 307,6 (M-1-2×18) 37%].

[0306] Пример 58: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-иламино)этил)гексановой кислоты

[0307] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-иламино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 2,3-дигидро-1Н-инден-2-амин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,26-7,24 (m, 2H), 7,21-7,19 (m, 2H), 4,09-4,04 (m, 1H), 3,35 (dd, J1=17,0 Гц, J2=7,0 Гц, 2H), 3,31-3,25 (m, 1H), 3,12-3,07 (m, 1H), 3,04 (dd, J1=17,0 Гц, J2=4,0 Гц, 2H), 2,18 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,91-1,86 (m, 1H), 1,79-1,73 (m, 1H), 1,38-1,27 (m, 3H), 1,20-1,11 (m, 1H), 0,71 (t, J=8,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C13H26BFN2O4 m/z [317,5 (M+1-18) 28%, 299,6 (M+1-2×18) 100%, 281,5 (M+1-3×18) 31%, 333,5 (M-1) 28%, 315,5 (M-1-18) 100%].

[0308] Пример 59: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0309] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что азетидин-3-ол применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 4,65-4,60 (m, 1H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,21-4,17 (m, 1H), 4,10-4,08 (m, 1H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,48-3,37 (m, 1H), 3,30-3,19 (m, 1H), 2,09-2,04 (m, 2H), 1,90-1,85 (m, 1H), 1,78-1,73 (m, 1H), 1,35-1,28 (m, 3H), 1,19-1,10 (m, 1H), 0,70 (t, J=7,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C11H23BN2O5 m/z [275,5 (M+1) 5%, 257,5 (M+1-18) 11%, 239,4 (M+1-2×18) 100%, 273,5 (M-1) 10%, 255,5 (M-1-18) 100%].

[0310] Пример 60: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(1-бутилциклопропиламино)этил)гексановой кислоты

[0311] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(1-бутилциклопропиламино)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1-бутилциклопропанамин применяли в качестве амина на стадии 6, и реакция проходила с образованием дигидрата. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,33-3,27 (m, 1H), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,15 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,91-1,86 (m, 1H), 1,79-1,73 (m, 1H), 1,66-1,56 (m, 2H), 1,36-1,30 (m, 3H), 1,26 (brs, 4H), 1,17-1,11 (m, 1H), 0,89 (s, 2H), 0,79-0,77 (m, 5H), 0,70 (t, J=7,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C15H31BN2O4 m/z [297,6 (M+1-18) 22%, 279,5 (M+1-2×18) 100%, 261,6 (M+1-3×18) 17%, 313,6 (M-1) 19%, 295,6 (M-1-18) 100%]. Элементный анализ, расчет для C15H31BN2O4×2HCl×2H2O: С, 42,57; Н, 8,81; N, 6,62. Эксперимент С, 41,19; Н, 8,24; N, 6,57.

[0312] Пример 61: Получение 2-амино-6-бороно-2-(2-(1-(4-метоксибензил)циклопропиламино)этил)гексановой кислоты

[0313] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(1-(4-метоксибензил)циклопропиламино)-этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 1, с тем исключением, что 1-(4-метоксифенил)циклопропанамин применяли в качестве амина на стадии 6, и реакция проходила с образованием дигидрата. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,26 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,92 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 3,73 (s, 3Н), 3,29-3,249 (m, 1H), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,97 (d, J=16,0 Гц, 1H), 2,93 (d, J=16,0 Гц, 1H), 2,07-2,00 (m, 2Н), 1,78-1,73 (m, 1H), 1,67-1,62 (m, 1H), 1,34-1,29 (m, 2Н), 1,27-1,21 (m, 1H), 1,12-1,07 (m, 1H), 1,00 (s, 2Н), 0,94 (s, 2Н), 0,69 (t, J=8,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C19H31BN2O5 m/z [361,6 (M+1-18) 16%, 343,6 (M+1-2×18) 100%, 325,5 (M+1-3×18) 16%, 377,7 (M-1) 17%, 359,6 (M-1-18) 100%], Элементный анализ, расчет для C19H31BN2O5×2HCl×2H2O: С, 46,84; Н, 7,65; N, 5,75, Эксперимент С, 46,94; Н, 7,58; N, 5,95.

[0314] Пример 62: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7Н)-ил)этил)гексановой кислоты

[0315] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4,5-дигидротиено[2,3-с]пиридин-6(7Н)-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,23 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,86 (d, J=5,0 Гц, 1H), [4,64 (d, J=14,0 Гц), 4,34 (d, J=14,0 Гц), 2Н, система АВ], 3,77-3,73 (m, 1H), 3,55-3,37 (m, 2Н), 3,34-3,26 (m, 1H), 2,99 (brs, 2H), 2,35-2,30 (m, 2Н), 1,88-1,93 (m, 1H), 1,76-1,82 (m, 1H), 1,29-1,39 (m, 3Н), 1,12-1,19 (m, 1H), 0,70 (t, J=7,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C15H25BN2O4S m/z [341,5 (M+1) 1%, 323,5 (M+1-18) 12%, 305,5 (M+1-2×18) 100%, 661,9 (2M-1-18) 4%, (339,5 (M-1) 34%, 321,5 (M-1-18) 100%].

[0316] Пример 63: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(3,4-дифторфенил)пропиламино)этил)гексановой кислоты

[0317] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(3,4-дифторфенил)-пропиламино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 3-(3,4-дифторфенил)пропан-1-амин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,13-7,00 (m, 2H), 6,95-6,89 (m, 1H), 3,20-3,05 (m, 1H), 3,01-2,91 (m, 3H), 2,60 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,15 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,96-1,73 (m, 4H), 1,36-1,25 (m, 3H), 1,22-1,06 (m, 1H), 0,68 (t, J=7,0 Гц, 2Н). 19F ЯМР -142,00 (d, J=22,0 Гц, 1F), -138,58 (d, J=22,0 Гц, 1F). ИЭР МС эксперимент C17H27BF2N2O4 m/z [355,6 (M+1-18) 20%, 337,6 (M+1-2×18) 90%, 319,5 (M+1-3×18) 100%, 371,6 (M-1) 20%, 353,6 (M-1-18) 100%].

[0318] Пример 64: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)пропиламино)этил)гексановой кислоты

[0319] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(2-хлор-5-(трифторметил)-фенил)пропиламино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 3-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)-пропан-1-амин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,56 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 3,01 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,99-2,95 (m, 1H), 2,79 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,13 (t, J=8,0 Гц, 2H), 1,91 (tt, J=8,0, 8,0 Гц, 2H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,33-1,25 (m, 3H), 1,15-1,08 (m, 1H), 0,66 (t, J=7,0 Гц, 2H). 19F ЯМР -61,66 (s, 3F). ИЭР МС эксперимент C18H27BC1F3N2O4 m/z [421,6/423,6 (M+1-18) 38%, 403,6/405,6 (M+1-2×18) 75%, 367,6 (M+1-2×18-Cl-) 100%, 437,6/439,7 (M-1) 30%, 419,6/421,6 (M-1-18) 100%, 383,6 (M-1-18-Cl-) 30%].

[0320] Пример 65: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(3-метоксифенил)пропиламино)этил)гексановой кислоты

[0321] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(3-метоксифенил)-пропиламино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 3-(3-метоксифенил)пропан-1-амин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,16-7,13 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 3Н), 3,64 (s, 3H), 3,11-3,04 (m, 1H), 2,93-2,83 (m, 3H), 2,53 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 2,06 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 1,85-1,75 (m, 3H), 1,68-1,60 (m, 1H), 1,27-1,17 (m, 3H), 1,10-1,00 (m, 1H), 0,60 (t, J=8,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C18H31BN2O5 m/z [389,7 (M+Na+) 5%, 331,6 (M+1-2×18) 70%, 313,6 (M+1-3×18) 100%].

[0322] Пример 66: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(2,4-дихлорфенил)пропиламино)этил)гексановой кислоты

[0323] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(2,4-дихлорфенил)пропиламино)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 3-(2,4-дихлорфенил)пропан-1-амин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,24 (m, 1H), 7,06 (m, 2Н), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,95-2,89 (m, 3H), 2,58 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 2,11 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 1,84-1,74 (m, 3H), 1,70-1,65 (m, 1H), 1,25-1,15 (m, 3H), 1,10-1,00 (m, 1H), 0,56 (t, J=7,0 Гц, 2Н). 13С ЯМР (D2O) δ 23,24, 25,07, 25,10, 29,00, 31,30, 35,05, 42,84, 47,52, 62,48, 125,78, 127,14, 128,84, 131,25, 132,65, 133,84, 136,37, 172,94. ИЭР МС эксперимент C17H27BCl2N2O4 m/z [387,5 (M+1-18) 20%, 369,5 (M+1-2×18) 100%, 385,5 (M-1-18) 100%], Элементный анализ, расчет для C17H27BCl2N2O4: С, 42,67; Н, 6,06; N, 5,85). Эксперимент: С, 42,53; Н, 6,00; N, 5,68.

[0324] Пример 67: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(трет-бутиламино)этил)гексановой кислоты

[0325] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(трет-бутиламино)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что трет-бутиламин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,11-3,05 (m, 1H), 2,89-2,83 (m, 1H), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,86-1,81 (m, 1H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,28-1,22 (m, 3H), 1,17 (s, 9H), 1,09-1,02 (m, 1H), 0,61 (t, J=8,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C12H27BN2O4 m/z [239,5 (M+1-2×18) 100%, 255,5 (M-1-18) 90%].

[0326] Пример 68: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(циклопропиламино)этил)гексановой кислоты

[0327] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(циклопропиламино)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что циклопропанамин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,32-3,25 (m, 1H), 3,14-3,10 (m, 1H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 2H), 1,90-1,86 (m, 1H), 1,80-1,75 (m, 1H), 1,39-1,24 (m, 3H), 1,15-1,08 (m, 1H), 0,81-0,76 (m, 4H), 0,75-0,68 (m, 2H). ИЭР МС эксперимент C11H23BN2O4 m/z [223,4 (M+1-2×18) 30%, 205,4 (M+1-3×18), 60%, 239,5 (M-1-18) 100%].

[0328] Пример 69: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метоксибензиламино)этил)гексановой кислоты

[0329] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метоксибензиламино)-этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что (4-метоксифенил)метанамин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,28 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,70 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,09 (d, J=14,0 Гц, 1H), 4,06 (d, J=14,0 Гц, 1H), 3,69 (s, 3Н), 3,19-3,14 (m, 1H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,16 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 1,82-1,77 (m, 1H), 1,72-1,67 (m, 1H), 1,30-1,18 (m, 3H), 1,10-1,02 (m, 1H), 0,61 (t, J=7,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C16H27BN2O5 m/z [319,6 (M-1-18) 100%, 321,5 (M+1-18) 60%, 303,6 (M+1-2×18) 100%].

[0330] Пример 70: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-(2-(бензиламино)этил)-6-бороногексановой кислоты

[0331] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-2-(2-(бензиламино)этил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что бензиламин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,42-7,38 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 4H), 4,13 (s, 2Н), 3,23-3,17 (m, 1H), 3,05-2,99 (m, 1H), 2,18 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,74-1,69 (m, 1H), 1,30-1,18 (m, 3H), 1,10-1,06 (m, 1H), 0,63 (t, J=7,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C15H25BN2O4 m/z [273,5 (M+1-2×18) 80%, 255,6 (M+1-3×18) 100%].

[0332] Пример 71: Получение тригидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)этил)гексановой кислоты

[0333] Тригидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что N1,N1,N2-триметилэтан-1,2-диамин применяли в качестве амина на стадии 6. Конечное соединение выделяли в виде моногидрата тригидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,58-3,52 (m, 4H), 3,45-3,39 (m, 1H), 3,27-3,22 (m, 1H), 2,89 (s, 9H), 2,33-2,23 (m, 2Н), 1,92-1,86 (m, 1H), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,35-1,29 (m, 3H), 1,18-1,13 (m, 1H), 0,70 (t, J=8,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C13H30BN3O4 m/z [268,5 (M+1-2×18) 100%, 286,6 (M+1-18) 7%].

[0334] Пример 72: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(циклопентиламино)этил)гексановой кислоты

[0335] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(циклопентиламино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что циклопентанамин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,55-3,43 (m, 1H), 3,20-3,13 (m, 1H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,21-2,15 (m, 2H), 2,01-1,92 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 4H), 1,36-1,25 (m, 3H), 1,18-1,08 (m, 1H), 0,60-0,71 (m, 2H). ИЭР МС эксперимент C13H27BN2O4 m/z [251,5 (M+1-2×18) 100%, 233,5 (M+1-3×18) 70%].

[0336] Пример 73: Получение тригидрохлорида 2-амино-2-(2-((2-аминоэтил)(бензил)амино)этил)-6-бороногексановой кислоты

[0337] Тригидрохлорид 2-амино-2-(2-((2-аминоэтил)(бензил)амино)этил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что трет-бутил-2-(бензиламино)этилкарбамат применяли в качестве амина на стадии 6. Конечное соединение выделяли в виде моногидрата тригидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,50-7,43 (m, 5H), [4,52 (d, J=13,0 Гц, 1H), 4,22 (d, J=13,0 Гц, 1H), система АВ], 3,56-3,50 (m, 1H), 3,46-3,37 (m, 4H), 3,24-3,19 (m, 1H), 2,31 (dt, J1=16,0 Гц, J2=8,0 Гц, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,39-1,22 (m, 2H), 1,14-1,04 (m, 3H), 1,01-0,91 (m, 1H), 0,57 (t, J=6,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C17H30BN3O4 m/z [316,5 (M+1-2×18) 100%, 298,6 (M+1-3×18) 20%, 332,6 (M-1-18) 100%].

[0338] Пример 74: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((4-изопропоксибензил)(метил)амино)этил)гексановой кислоты

[0339] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((4-изопропоксибензил)-(метил)амино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1-(4-изопропоксифенил)-N-метилметанамин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ [7,36 (d, J=9,0 Гц, 2й ротамер), 2Н, 7,34 (d, J=9,0 Гц, 1й ротамер)], 6,99 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 4,67-4,61 (m, 1H), [4,30 (d, J=13,0 Гц, 1й ротамер), 4,28 (d, J=13,0 Гц, 2й ротамер), 1H], [4,16 (d, J=13,0 Гц, 1й конформер), 4,09 (d, J=13,0 Гц, 2й конформер), 1H], 3,24-3,14 (m, 1H), [3,05-3,11 (m, 2й ротамер), 2,96-3,01 (m, 1й ротамер), 1H], [2,78 (s, 1й ротамер), 2,73 (s, 2й ротамер), 3Н], 2,31-2,21 (m, 1H), [2,15-2,09 (m, 2й ротамер), 2,04-1,96 (m, 1й ротамер), 1H], 1,32-1,27 (m, 2Н), 1,24 (d, J=6,0 Гц, 6Н), 1,20-1,06 (m, 3Н), 1,01-0,93 (m, 1H), [0,66 (t, J=8,0 Гц, 1й ротамер), 0,58 (t, J=8,0 Гц, 2й ротамер), 2Н]. ИЭР МС эксперимент C19H33BN2O5 m/z [363,6 (M+1-18) 70%, 345,5 (M+1-2×18) 100%].

[0340] Пример 75: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-(2-(азетидин-1-ил)этил)-6-бороногексановой кислоты

[0341] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-2-(2-(азетидин-1-ил)этил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что азетидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 4,24-4,15 (m, 2Н), 4,05-3,93 (m, 2Н), 3,39-3,32 (m, 1H), 3,22-3,13 (m, 1H), 2,54-2,41 (m, 1H), 2,39-2,29 (m, 1H), 2,00 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,77-1,67 (m, 1H), 1,36-1,23 (m, 3Н), 1,19-1,08 (m, 1H), 0,69 (t, J=7,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C11H23BN2O4 m/z [241,5 (M+1-18) 7%, 223,4 (M+1-2×18) 100%].

[0342] Пример 76: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0343] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1-фенилпиперазин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,31 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 7,04 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,00 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 3,44-3,20 (m, 8H), 3,13-3,03 (m, 2Н), 2,25-2,12 (m, 2Н), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,77-1,66 (m, 1H), 1,39-1,27 (m, 3H), 1,19-1,11 (m, 1H), 0,71 (t, J=8,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C18H30BN3O4 m/z [344,5 (M-1-18) 100%, 328,6 (M+1-2×18) 100%].

[0344] Пример 77: Получение тригидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0345] Моногидрат тригидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(2-метоксиэтил)-пиперазин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 1-(2-метоксиэтил)пиперазин применяли в качестве амина на стадии 6. ИЭР МС эксперимент C15H32BN3O5 m/z [310,6 (M+1-2×18) 89%, 328,6 (M+1-18) 3%, 326,6 (M-1-18) 13%].

[0346] Пример 78: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((2-гидрокси-2-фенилэтил)(метил)амино)этил)гексановой кислоты

[0347] Моногидрат дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((2-гидрокси-2-фенилэтил)-(метил)амино)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 2-(метиламино)-1-фенилэтанол применяли в качестве амина на стадии 6. ИЭР МС эксперимент C17H29BN2O5 m/z [317,5, (M+1-2×18) 20%, 299,5 (M+1-3×18) 100%].

[0348] Пример 79: Получение 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-1-илметил)гексановой кислоты

Стадия 1: диэтил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(бут-3-енил)малонат

[0349] Суспензию гидрида натрия (510 мг, 21,24 ммоль, 60% суспензия) в диметилформамиде (30 мл) обрабатывали диэтилкарбобензилоксизащищенным аминомалонатом (6,0 г, 19,4 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 30 минут бромбутен (2,89 г, 21,43 ммоль, 1,92 мл) добавляли и полученный раствор нагревали до 90°С и дополнительно перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали последовательно водой (2×100 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (1×100 мл). После выпаривания органического слоя насухо полученный остаток очищали на системе Combiflash (колонка с 80 г оксида кремния, элюировали 15-50% этилацетатом в гептане) с получением диэтил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(бут-3-енил)малоната (4,8 г, 67%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,36 (m, 5H), 7,26-6,93 (m, 1H), 6,20 (bs, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,04-4,04 (m, 2H), 4,24 (m, 4H), 2,43 (m, 2H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,27-1,21 (m, 6H). МС эксперимент C19H25NO6, m/z [364 (M+1)].

Стадия 2: 2-(бензилоксикарбониламино)-2-(этоксикарбонил)гекс-5-еновая кислота

[0350] Раствор диэтил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(бут-3-енил)малоната (4,8 г, 13,23 ммоль) в этаноле (45 мл) охлаждали до -30°С и обрабатывали водным раствором гидроксида калия (1,55 г, 27,76 ммоль в 15 мл воды). После завершения добавления раствор нагревали до 0°С в течение 30 минут, затем до комнатной температуры в течение 1 часа. После завершения реакции смесь подкисляли АсОН (1,8 г) и экстрагировали этилацетатом (1×50 мл). Водный слой подкисляли до рН 3 при помощи 3н. хлороводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом натрия (1×50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали с получением 2-(бензилоксикарбониламино)-2-(этоксикарбонил)гекс-5-еновой кислоты (3,0 г, 68%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 10,00 (bs, 1H), 7,37 (m, 5H), 7,26-6,93 (m, 1H), 6,21 (bs, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,94-5,22 (m, 4H), 4,27 (m, 2H) 2,43 (m, 2H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,27-1,21 (m, 3H). МС эксперимент C17H21NO6 m/z [336 (M+1)].

Стадия 3: этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)гекс-5-еноат

[0351] Раствор 2-(бензилоксикарбониламино)-2-(этоксикарбонил)гекс-5-еновой кислоты (1,54 г, 4,6 ммоль) и триэтиламина (557 мг, 5,52 ммоль, 0,76 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -30°С и обрабатывали этилхлорформиатом (522 мг, 4,82 ммоль, 0,46 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Раствор боргидрида натрия (175 мг, 4,6 ммоль) в воде (2 мл) добавляли и смесь перемешивали в течение 30 минут. После завершения реакции 3н. хлороводородную кислоту (1 мл) добавляли и смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (1×50 мл) и экстрагировали этилацетатом (1×50 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали на системе Combiflash (колонки 2×12 г силикагеля, элюировали 10-50% этилацетатом в гептане) с получением этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)гекс-5-еноата (700 мг, 48%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,29 (m, 5H), 5,82 (bs, 1H), 5,68-5,62 (m, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,94-4,86 (m, 2H), 4,17 (m, 2H) 3,76 (dd, J=11,4 Гц, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,21 (t, J=7,2 Гц, 3Н). МС эксперимент C17H23NO5 m/z [322 (M+1)].

Стадия 4: 3-бензил-4-этил-4-(бут-3-енил)-2,2-диметилоксазолидин-3,4-дикарбоксилат

[0352] Раствор этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)гекс-5-еноата (820 мг, 2,55 ммоль) в толуоле (10 мл) обрабатывали 2,2-диметоксипропаном (2 мл) и 4-толуолсульфокислотой (100 мг). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждали, концентрировали и очищали на системе Combiflash (колонка с 12 г силикагеля, элюировали 5-50% этилацетатом в гептане) с получением 3-бензил-4-этил-4-(бут-3-енил)-2,2-диметилоксазолидин-3,4-дикарбоксилата (530 мг, 57%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,36 (m, 5H), 5,75 (m, 1H), 4,51 (m, 4H), 4,06 (m, 4H) 2,08 (m, 4H), 1,65 (2s, 6H), 1,13 (t, J=7,1 Гц, 3Н). МС эксперимент C20H27NO5 m/z [332 (M+1)].

Стадия 5: 3-бензил-4-этил-2,2-диметил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)оксазолидин-3,4-дикарбоксилат

[0353] В атмосфере аргона раствор димера хлор(1,5-циклооктадиен)иридия (I) (15 мг, 0,022 ммоль) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этана (18 мг, 0,044 ммоль) в дихлорметане (5 мл) обрабатывали пинаколбораном (225 мг, 1,76 ммоль, 0,26 мл) и перемешивали в течение 15 минут. К этой смеси добавляли раствор 3-бензил-4-этил-4-(бут-3-енил)-2,2-диметилоксазолидин-3,4-дикарбоксилата (530 мг, 1,47 ммоль) в дихлорметане (5 мл). После перемешивания в течение 19 часов при комнатной температуре раствор концентрировали и очищали на системе Combiflash (колонка 24 г, элюировали 5-50% этилацетатом в гептане) с получением 3-бензил-4-этил-2,2-диметил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)оксазолидин-3,4-дикарбоксилата (470 мг, 65%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,22 (m, 5H), 5,01 (m, 2H), 3,91 (m, 4H), 2,20-2,01 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,51 (2s, 6H), 1,29 (m, 4H), 1,16 (s, 12H), 1,02 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,69 (t, 2H). МС эксперимент C26H40BNO7 m/z [490 (M+1), 522 (M+Na)].

Стадия 6: этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат

[0354] В атмосфере аргона раствор 3-бензил-4-этил-2,2-диметил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)оксазолидин-3,4-дикарбоксилата (350 мг, 0,72 ммоль) в дихлорметане (5 мл) охлаждали до -40°С и осторожно обрабатывали триметилсилилтрифторметансульфонатом (1,09 г, 4,29 ммоль, 0,94 мл). После перемешивания в течение 30 минут раствор нагревали до 0°С и дополнительно перемешивали в течение 2 часов, концентрировали и очищали на системе Combiflash (колонка с 12 г силикагеля, элюировали 20-100% этилацетатом в гептане) с получением этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (180 мг, 56%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,38-7,31 (m, 5H), 5,81 (bs, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,25-4,23 (m, 3Н), 3,84 (d, 1H), 2,84 (m, 1H), 1,76-1,68 (m, 1H), 1,41-1,35 (m, 2H), 1,28 (t, 3Н), 1,23 (s, 12H), 1,11-1,03 (m, 1H), 1,29 (m, 4H), 0,75 (t, 2H). MC эксперимент C23H36BNO7 m/z [450 (M+1)].

Стадия 7: этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-формил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаоборолан-2-ил)гексаноат

[0355] В атмосфере аргона раствор оксалилхлорида (1,56 г, 12,4 ммоль, 0,98 мл) в дихлорметане (15 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали диметилсульфоксидом (1,94 г, 1,8 мл, 24,84 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут. В полученную смесь добавляли этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат (2,79 г, 6,21 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакцию гасили путем добавления триэтиламина (3,76 г, 5,2 мл, 37,26 ммоль) при -78°С и медленно нагревали реакционную смесь до комнатной температуры. Смесь разбавляли дихлорметаном (25 мл) и промывали последовательно водой (2×25 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали насухо. Полученный остаток очищали на системе Combiflash (40 г колонка, элюировали 20-40% этилацетатом в гептане) с получением этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-формил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаоборолан-2-ил)гексаноата (2,4 г, 86%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 9,49 (s, 1H), 7,28 (m, 5H), 5,85 (bs, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,17, 2,17-2,09 (m, 2H), 1,38-1,28 (m, 4H), 1,25-1,20 (m, 5H), 1,19 (s, 12H), 0,68 (t, J=7,8 Гц, 2H). MC эксперимент C23H34BNO7 w/z [471 (M+Na)].

Стадия 8: этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(пиперидин-1-илметил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат

[0356] Раствор этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-формил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаоборолан-2-ил)гексаноата (0,503 г, 1,13 ммоль), пиперидина (0,39 мл, 4 ммоль) и уксусной кислоты (0,23 мл, 4 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) перемешивали в течение 15 минут, затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,85 г, 4 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при 65°С раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток очищали на системе Combiflash (колонка с 12 г силикагеля, 10-100% этилацетат в гептане) с получением этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(пиперидин-1-илметил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (300 мг, 52%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,36 (m, 5H), 6,05 (bs, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,03 (d, J=11,2 Гц, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,06 (d, J=13,8 Гц, 1Н,), 2,59 (d , J=13,8 Гц, 1H), 2,34 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,45-1,25 (m, 12H), 1,22 (s, 12H), 1,02 (m, 1H), 0,73 (t, J=7,8 Гц, 2H). МС эксперимент C28H45BN2O7 m/z [517 (M+1)].

Стадия 9: дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-1-илметил)гексановой кислоты

[0357] Раствор этил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(пиперидин-1-илметил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (0,26 г, 0,51 ммоль) в 6н. HCl (20 мл) осторожно кипятили с обратным холодильником в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры раствор промывали дихлорметаном (5×15 мл) и концентрировали (водный слой). Полученный остаток растворяли в воде (3 мл) и пропускали через катионообменную смолу Dowex 50-200, элюируя 2н. аммиаком (4 г смолы помещали в колонку, промывали последовательно водой, 1н. HCl до нейтрального рН, 2н. раствором аммиака и водой до нейтрального рН). Фракции, содержащие продукт, концентрировали, разбавляли минимальным количеством воды, подкисляли 6н. HCl, замораживали и лиофилизировали с получением дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-1-илметил)гексановой кислоты (60 мг, 43%). 1Н ЯМР (D2O) δ 3,64-3,53 (m, 1H), 3,34 (d, J=13,9 Гц, 1H), 3,05-3,03 (m, 2Н), 2,93-2,91 (m, 3H), 1,76-1,67 (m, 5H), 1,53-1,46 (m, 3H), 1,31-1,30 (m, 3H), 1,09-1,07 (m, 1H), 0,70 (t, J=7,3 Гц, 2Н). МС эксперимент C12H25BN2O4 m/z [254 (M-18+1)].

[0358] Пример 80: Получение тригидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)гексановой кислоты

[0359] Тригидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 79, с тем исключением, что 1-метилпиперазин применяли в качестве амина на стадии 8. Конечное соединение выделяли в виде тригидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O) δ 2,93 (d, J=14,2 Гц, 1Н), 2,64 (bs 1H), 2,50 (d, J=14,3 Гц, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,77-1,65 (m, 1H), 1,50-1,43 (m, 1H), 1,33-1,30 (m, 3H), 1,15-1,05 (m, 1H), 0,69 (t, J=8,2 Гц, 2Н). МС эксперимент C12H26BN3O4 m/z [270 (M-18+1)].

[0360] Пример 81: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(морфолинометил)гексановой кислоты

[0361] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(морфолинометил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 79, с тем исключением, что морфолин применяли в качестве амина на стадии 8. Конечное соединение выделяли в виде дигидрохлоридной соли. 1H ЯМР (D2O) δ 3,65 (m, 4H), 2,95 (d, J=14,3 Гц, 1H), 2,62-2,56 (m, 2Н), 2,49 (d, J=14,4 Гц, 1H), 2,47-2,41 (m, 2Н), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,54-1,47 (m, 1H), 1,34-1,32 (m, 3H), 1,16-1,12 (m, 1H), 0,72 (t, J=8,1 Гц, 2Н). МС эксперимент C12H23BN2O5 m/z [257,1 (M-18+1)].

[0362] Пример 82: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(гидроксиметил)гексановой кислоты

[0363] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(гидроксиметил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 79, с тем исключением, что на стадии 8 боргидрид натрия применяли вместо триацетоксиборгидрида натрия, а амин не применяли. Конечное соединение выделяли в виде гидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O) δ 3,81 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 3,55 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 1,73-1,52 (m, 2H), 1,39-1,06 (m, 4H), 0,67 (t, J=7,4 Гц, 2H). MC эксперимент C7H16BNO5 m/z [188,1 (M-18+1)].

[0364] Пример 83: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((пропиламино)метил)гексановой кислоты

Стадия 1: диэтил-2-(бут-3-енил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)малонат

[0365] В суспензию гидрида натрия (8,7 г, 218 ммоль, 60% суспензия) в диметилформамиде (250 мл) при 0°С добавляли диэтил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-малонат (50,0 г, 182 ммоль) в диметилформамиде (250 мл). После перемешивания в течение 30 минут 4-бромбут-1-ен (29,5 г, 218 ммоль, 22,2 мл) добавляли и смесь нагревали до 90°С. После дополнительного перемешивания в течение 4 часов раствор охлаждали до комнатной температуры и растворители удаляли путем выпаривания. Полученный остаток разбавляли этилацетатом (1,0 л), промывали последовательно водой (2×250 мл), насыщенным водным хлоридом натрия (1×200 мл) и концентрировали. Очистка на системе Combiflash (колонка с 330 г силикагеля, элюировали 15-50% этилацетатом в гептане) приводила к получению диэтил-2-(бут-3-енил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)малоната (54 г, 90%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 5,92 (bs, 1Н), 5,79-5,71 (m, 1Н), 5,03-4,93 (m, 2H), 4,24-4,19 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,27-1,24 (m, 6H).

Стадия 2: 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(этоксикарбонил)гекс-5-еновая кислота

[0366] Раствор диэтил-2-(бут-3-енил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)малоната (10,0 г, 30,4 ммоль) в этаноле (100 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали водным гидроксидом натрия (1н., 31 мл). После перемешивания в течение 30 минут охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали в течение еще 19 часов. Растворитель удаляли путем выпаривания, полученный остаток разбавляли водой (150 мл) и промывали этилацетатом (2×100 мл). Водный слой подкисляли концентрированной хлороводородной кислотой до рН 2 и экстрагировали этилацетатом (2×150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом натрия (1×100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(этоксикарбонил)гекс-5-еновой кислоты (8,2 г, 82%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 5,87-5,75 (m, 1H), 5,06-5,02 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,29 (m, 3Н).

Стадия 3: этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)гекс-5-еноат

[0367] Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(этоксикарбонил)гекс-5-еновой кислоты (7,5 г, 24,9 ммоль) и триэтиламина (3,01 г, 29,9 ммоль, 4,15 мл) в ТГФ (10 мл) охлаждали до -40°С и обрабатывали этилхлорформиатом (2,97 г, 27,4 ммоль, 2,65 мл). После перемешивания в течение 30 минут осадок (гидрохлорид триэтиламина) удаляли путем фильтрования, фильтрат собирали и охлаждали до -40°С. Раствор боргидрида натрия (950 мг, 24,9 ммоль) в воде (10 мл) добавляли и полученный раствор перемешивали в течение 30 минут. Реакцию гасили 3н. хлороводородной кислотой (5 мл), после чего смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали водой (1×50 мл) и экстрагировали этилацетатом (1×150 мл). Объединенные органические слои концентрировали, сушили над MgSO4, фильтровали и очищали на системе Combiflash (колонка с 80 г силикагеля, элюировали 10-50% этилацетатом в гептане) с получением этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)гекс-5-еноата (5,6 г, 78%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 5,71-5,62 (m, 1H), 5,52 (bs, 1H), 4,96-4,87 (m, 2H), 4,20-4,12 (m, 2H) 4,07-4,03 (m, 2H), 3,73 (d, J=12,0 Гц, 1H), 2,22-1,62 (m, 4H), 1,37 (m, 9H), 1,22 (t, J=7,2 Гц, 3Н).

Стадия 4: этил-2-(ацетоксиметил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)гекс-5-еноат

[0368] Раствор этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)гекс-5-еноата (10,0 г, 35 ммоль) и диметиламинопиридина (4,48 г, 35 ммоль) в дихлорметане (100 мл) обрабатывали уксусным ангидридом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и полученный остаток очищали на системе Combiflash (89 г колонка, элюировали 20-50% этилацетатом в гептане) с получением этил-2-(ацетоксиметил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)гекс-5-еноата (10 г, 80%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 5,78-5,68 (m, 1H), 5,55 (bs, 1H), 5,03-4,93 (m, 2H), 4,73 (d, J=11,0 Гц, 1Н) 4,32 (d, J=11,0 Гц, 1H,), 4,20 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,07-2,05 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,89-1,75 (m, 2H), 1,43 (m, 9H), 1,27 (t, J=7,2 Гц, 3H). MC эксперимент C16H27NO6 m/z [330 (М+1)].

Стадия 5: этил-2-(ацетоксиметил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат

[0369] В атмосфере аргона раствор димера хлор(1,5-циклооктадиен)иридия (I) (160 мг, 0,23 ммоль) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этана (190 мг, 0,48 ммоль) в дихлорметане (50 мл) обрабатывали пинаколбораном (7,78 г, 61 ммоль, 8,8 мл) и перемешивали в течение 15 минут. В эту смесь добавляли раствор этил-2-(ацетоксиметил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)гекс-5-еноата (10 г, 30,4 ммоль) в дихлорметане (50 мл). После перемешивания в течение 19 часов при комнатной температуре раствор концентрировали и очищали на системе Combiflash (120 г колонка, элюировали 5-50% этилацетатом в гептане) с получением этил-2-(ацетоксиметил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (7,5 г, 54%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 5,49 (bs, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,23 (q, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,29 (m, 4H), 1,23 (s, 12H), 0,88 (t, 3H), 0,74 (t, 2H). MC эксперимент C22H40BNO8 m/z [480 (M+Na)].

Стадия 6: этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат

[0370] Раствор этил-2-(ацетоксиметил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (12,0 г, 26,3 ммоль) в этаноле (100 мл) обрабатывали твердым карбонатом калия (3,62 г, 26,3 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов. Раствор фильтровали, фильтрат выпаривали насухо. Полученный остаток растворяли в этилацетате (150 мл) и промывали последовательно водой (50 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (50 мл). Органический слой концентрировали и очищали на системе Combiflash (120 г колонка, элюировали 20-30% этилацетатом в гептане) с получением этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (7,0 г, 78%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 5,25 (bs, 1Н), 4,00 (m, 2H), 3,91 (d, J=11,3 Гц, 1Н), 3,60 (d, J=11,3 Гц, 1Н), 1,53-1,46 (m, 1H), 1,23 (s, 9H), 1,21-1,15 (m, 1Н), 1,06 (m, 7H), 1,03 (s, 12H), 0,90 (m, 1Н), 0,54 (t, J=7,8 Гц, 2H). МС эксперимент С20Н38ВНО7 m/z [438 (M+Na)].

Стадия 7: этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-формил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат

[0371] В атмосфере аргона раствор оксалилхлорида (1,46 г, 0,88 мл, 11,6 ммоль) в дихлорметане (15 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали диметилсульфоксидом (1,8 г, 1,64 мл, 23,2 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут. В эту смесь добавляли этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(гидроксиметил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат (2,4 г, 5,78 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакцию гасили путем добавления триэтиламина (3,5 г, 4,8 мл, 34,7 ммоль) при -78°С и медленно нагревали реакционную смесь до комнатной температуры. Смесь разбавляли дихлорметаном (25 мл) и промывали последовательно водой (2×25 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (25 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали насухо. Полученный остаток очищали на системе Combiflash (40 г колонка, элюировали 20-40% этилацетатом в гептане) с получением этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-формил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (1,35 г, 57%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 9,58 (s, 1Н), 5,64 (bs, 1Н), 4,25 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,45 (m, 9H), 1,28 (m, 4H), 1,24 (s, 12H), 0,88 (t, J=6,4 Гц, 3Н), 0,77 (t, J=7,9 Гц, 2H). МС эксперимент C20H36BNO7 m/z [436 (M+Na)].

Стадия 8: этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-((пропиламино)метил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат

[0372] Суспензию этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-формил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (172 мг, 0,42 ммоль) и пропиламина (40 мкл, 0,49 ммоль, 1,3 экв.) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (352 мг, 1,66 ммоль, 4 экв.). Уксусную кислоту (2 капли, примерно 3-5 экв.) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов, затем при 60°С в течение 1 часа. После завершения реакции насыщенный водный бикарбонат натрия добавляли и раствор экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты промывали насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем флэш-хроматографии (0-60% этилацетат в гексане) приводила к получению этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-((пропиламино)метил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде маслянистой жидкости (66 мг, 34%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 4,16 (m, 2Н), 3,5-3,3 (m, 2H), 3,2 (br m, 2H), 2,9 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 4H), 1,5-1,4 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,36-1,3 (m, 3H), 1,22 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,18 (s, 12Н), 1,05 (m, 1H), 0,75 (t, J=7,4 Гц, 3H), 0,68 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР+ МС: наблюдаемое m/z 457 (M+Н)+.

Стадия 9: 2-амино-6-бороно-2-((пропиламино)метил)гексановая кислота

[0373] Раствор этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-((пропиламино)метил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (66 мг, 0,14 ммоль) в 6н. HCl (5 мл) и 1,4-диоксане (1 мл) нагревали при 100°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (5×25 мл). Водный слой замораживали (сухой лед/ацетон) и лиофилизировали с получением 2-амино-6-бороно-2-((пропиламино)метил)гексановой кислоты в виде дигидрохлоридной соли (40 мг). 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 3,33 (dAB, JAB=13,7 Гц, 1H), 3,21 (dAB, JAB=13,7 Гц, 1H), 2,91-2,78 (m, 2H), 1,88-1,75 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,54-1,38 (m, 2H), 1,24-1,08 (m, 3H), 1,05-0,92 (m, 1H), 0,75-0,61 (m, 3H), 0,55-0,45 (m, 2H). ИЭР+ МС: наблюдаемое m/z 229,1 (M-18+Н)+, 211,1 (M-36+Н)-, ИЭР- МС: 227,1 (M-18-1)-.

[0374] Пример 84: Получение 2-амино-2-((бензиламино)метил)-6-бороногексановой кислоты

[0375] Дигидрохлорид 2-амино-2-((бензиламино)метил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 83, с тем исключением, что бензиламин применяли в качестве амина на стадии 8. Конечное соединение выделяли в виде дигидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,47-7,27 (m, 5H), 3,85 (dAB, JAB=13,4 Гц, 1Н), 3,80 (dAB, JAB=13,4 Гц, 1H), 3,05 (dAB, JAB=13,2 Гц, 1Н), 2,69 (dAB, JAB=13,2 Гц, 1Н), 1,76-1,64 (m, 1Н), 1,58-1,46 (m, 1Н), 1,37-1,18 (m, 3H), 1,17-1,02 (m, 1Н), 0,68 (t, J=7,8 Гц, 2Н). ИЭР+ МС: наблюдаемое m/z 277,1 (M-18+H)+, 259,1 (M-36+H)+, ИЭР-МС: 275,1 (М-18-1)-.

[0376] Пример 85: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(((R)-2-гидроксипропиламино)метил)гексановой кислоты

[0377] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(((R)-2-гидроксипропиламино)метил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 83, с тем исключением, что (R)-1-аминопропан-2-ол применяли в качестве амина на стадии 8. Конечное соединение выделяли в виде дигидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 3,89-3,80 (m, 1Н), 3,70-3,40 (m, 4H), 3,31 (dAB, JAB=12,7 Гц, 1Н), 2,05-1,93 (m, 1Н), 1,87-1,74 (m, 1Н), 1,48-1,35 (m, 3H), 1,33-1,18 (m, 3H), 0,77 (t, J=7,8 Гц, 2Н). ИЭР+ МС: наблюдаемое m/z 227,1 (M-36+H)+, 243,1 (M-18-1)-.

[0378] Пример 86: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((бутиламино)метил)гексановой кислоты

[0379] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-((бутиламино)метил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 83, с тем исключением, что бутан-1-амин применяли в качестве амина на стадии 8. Конечное соединение выделяли в виде дигидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 3,38 (dAB, JAB=13,8 Гц, 1Н), 3,24 (dAB, JAB=13,8 Гц, 1Н), 3,10-2,94 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 1Н), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,65-1,53 (m, 2H), 1,40-1,21 (m, 4H), 1,22-1,08 (m, 1Н), 0,68 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР+ МС: наблюдаемое m/z 243,1 (M-18+H)+ 225,1 (M-36+Н)+, ИЭР-МС: 241,1 (M-18-1)-.

[0380] Пример 87: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)метил)гексановой кислоты

[0381] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)метил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 83, с тем исключением, что тетрагидро-2Н-пиран-4-амин применяли в качестве амина на стадии 8. Конечное соединение выделяли в виде дигидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 4,02-3,92 (m, 2H), 3,48-3,28 (m, 5H), 2,03-1,82 (m, 3H), 1,75-1,58 (m, 3H), 1,38-1,26 (m, 3Н), 1,20-1,10 (m, 1Н), 0,68 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР+ МС: м m/z 271,1 (M-18+Н)+, 253,1 (M-36+Н)+, ИЭР-МС: 269,1 (M-18-1)-.

[0382] Пример 88: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(((S)-1-гидрокси-4-метилпентан-2-иламино)метил)гексановой кислоты

[0383] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(((S)-1-гидрокси-4-метилпентан-2-иламино)метил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 83, с тем исключением, что (R)-2-амино-4-метилпентан-1-ол применяли в качестве амина на стадии 8. Конечное соединение выделяли в виде дигидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 3,87-3,70 (m, 1Н), 3,65-3,48 (m, 1Н), 3,46-3,40 (m, 1H), 3,39-3,33 (m, 1H), 3,33-3,27 (m, 1H), 3,24 (dAB, JAB=13,8 Гц, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 1H), 1,62-1,52 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,39-1,27 (m, 3H), 1,20-1,08 (m, 1H), 0,86-0,78 (m, 6H), 0,68 (t, J=7,4 Гц, 2H). ИЭР+ MC: наблюдаемое m/z 269,1 (M-36+H)+,285,1 (M-18-1)-.

[0384] Пример 89: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(((1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтиламино)метил)гексановой кислоты

[0385] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(((1R,2S)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтиламино)метил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 83, с тем исключением, что (1S,2R)-2-амино-1,2-дифенилэтанол применяли в качестве амина на стадии 8. Конечное соединение выделяли в виде дигидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,46-7,00 (m, 10Н), 5,37-5,04 (m, 1H), 4,57-4,46 (m, 1H), 3,35-2,85 (m, 2H), 1,96-1,82 (m, 1H), 1,76-1,60 (m, 1H), 1,56-1,44 (m, 1H), 1,39-1,26 (m, 2H), 1,26-0,87 (m, 2H), 0,74-0,56 (m, 2Н). ИЭР+ MC: наблюдаемое m/z 383,1 (M-18+Н)+, 365,1 (M-36+Н)+, ИЭР-MC: 381,1 (M-18-1)-.

[0386] Пример 90: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(((S)-1-фенилэтиламино)метил)гексановой кислоты

[0387] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(((S)-1-фенилэтиламино)метил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 83, с тем исключением, что (S)-1-фенилэтанамин применяли в качестве амина на стадии 8. Конечное соединение выделяли в виде дигидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,48-7,32 (m, 5H), 4,50-4,37 (m, 1H), 3,30-3,12 (m, 1H), 3,08-2,98 (m, 1H), 1,92-1,70 (m, 1H), 1,68-1,54 (m, 4H), 1,37-1,17 (m, 3H), 1,18-0,96 (m, 1H), 0,73-0,55 (m, 2H). ИЭР+ MC: наблюдаемое m/z 291,1 (M-18+H)+.

[0388] Пример 91: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(((R)-1-гидроксипропан-2-иламино)метил)гексановой кислоты

[0389] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(((R)-1-гидроксипропан-2-иламино)метил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 83, с тем исключением, что (R)-2-аминопропан-1-ол применяли в качестве амина на стадии 8. Конечное соединение выделяли в виде дигидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 4,07-3,87 (m, 2H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,51-3,27 (m, 2H), 3,17-3,02 (m, 1H), 2,99-2,80 (m, 1H), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,79-1,65 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 1H), 1,32-1,18 (m, 2H), 1,15-0,90 (m, 3H), 0,61 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР+ МС: наблюдаемое m/z 227,1 (M-36+H)+.

[0390] Пример 92: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-хлорфенокси)этил)гексановой кислоты

Стадия 1: трет-бутил-4-(4-хлорфенокси)-2-(дифенилметиленамино)бутаноат

[0391] В атмосфере азота раствор трет-бутилового эфира (бензгидрилиденамино)-уксусной кислоты (400 мг, 1,35 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом натрия (1,49 мл, 1,0М в тетрагидрофуране, 1,49 ммоль) по каплям. После завершения добавления перемешивание продолжали в течение 30 минут и 1-(2-бромэтокси)-4-хлорбензол (398 мг, 1,69 ммоль) медленно добавляли в реакционную смесь. Перемешивание продолжали в течение еще 2 часов, затем медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Полученный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-20% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутил-4-(4-хлорфенокси)-2-(дифенилметиленамино)бутаноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (450 мг, 74%); МС (+CI): m/z C27H28ClNO3: ожидаемое 449,2; эксперимент 450,2 (M+Н)+, 394,2 (M+Н-изобутен)+.

Стадия 2: трет-бутил-2-(2-(4-хлорфенокси)этил)-2-(дифенилметиленамино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат

[0392] В атмосфере азота раствор трет-бутил-4-(4-хлорфенокси)-2-(дифенилметиленамино)бутаноата (450 мг, 1,0 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом натрия (2,0 мл, 1,0М в тетрагидрофуране, 2,0 ммоль) по каплям. После завершения добавления перемешивание продолжали в течение 30 минут и 2-(4-йодбутил)-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан (931 мг, 3,0 ммоль) медленно добавляли в реакционную смесь. Перемешивание продолжали в течение еще 2 часов, а затем медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Полученный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-15% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутил-2-(2-(4-хлорфенокси)этил)-2-(дифенилметиленамино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (486 мг, 77%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δН 7,54 (d, J=7 Гц, 2Н), 7,36 (m, 4H), 7,18-7,32 (m, 6H), 6,82 (d, J=9 Гц, 2Н), 4,19 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 2,39 (ddd, J1=14 Гц, J2=9,5 Гц, J3=5,0 Гц, 1H), 2,22 (ddd, J1=13,5 Гц, J2=9,5 Гц, J3=5,0 Гц, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,14-1,46 (m, 4H), 1,34 (s, 9H), 1,18 (s, 12H), 0,76 (t, J=1 Гц, 2Н); МС (+ CI): m/z C37H47BClNO5: ожидаемое 631,3; эксперимент 632,3 (M+H)+, 576,3 (M+Н-изобутен)+.

Стадия 3: 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-хлорфенокси)этил)гексановая кислота

[0393] Раствор трет-бутилового эфира 2-(бензгидрилиденамино)-2-[2-(4-хлорфенокси)-этил]-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (486 мг) в 6н. HCl (6 мл) нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (6 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-хлорфенокси)этил)гексановой кислоты в виде бесцветной пены (125 мг, 85%); 1Н ЯМР (D4-MeOH, 300 МГц) δH 7,24 (2Н, d, J=7 Гц, 2Н), 6,94 (d, J=7 Гц, 2Н), 4,18 (m, 2Н), 2,52 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 1,92 (m, 2Н), 1,22-1,52 (m, 4H), 0,82 (t, J=7 Гц, 2Н); MC (+CI): m/z C14H21BClNO5: ожидаемое 329,1; эксперимент 330,2 (M+H)+, 312,2 (M+Н-H2O)+, 659,4 (2M+H)+, 641,4 (2M+Н-H2O)+.

[0394] Пример 93: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метоксифенокси)этил)гексановой кислоты

[0395] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-метоксифенокси)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 92, с тем исключением, что 1-(2-бромэтокси)-4-метоксибензол применяли в качестве алкилирующего агента на стадии 1. 1Н ЯМР (D4-MeOH, 300 МГц) δ 6,91 (d, J=9 Гц, 2Н), 6,85 (d, J=7 Гц, 2Н), 4,12 (m, 2Н), 3,74 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,96 (m, 2Н), 1,22-1,66 (m, 4H), 0,84 (t, J=7 Гц, 2Н); MC (+CI): m/z C15H24BClNO5: ожидаемое 325,2; эксперимент 326,2 (M+H)+, 308,2 (M+Н-H2O)+.

[0396] Пример 94: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[2-(2,4-дихлорфенокси)этил] гексановой кислоты

[0397] 2-амино-6-бороно-2-[2-(2,4-дихлорфенокси)этил]гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 92, с тем исключением, что 1-(2-бромэтокси)-2,4-дихлорбензол применяли в качестве алкилирующего агента на стадии 1. 1Н ЯМР (D4-MeOH, 300 МГц) δ 7,43 (d, J=2 Гц, 1Н), 7,29 (dd, J1=9,0 Гц, J2=2,0 Гц, 1Н), 7,09 (d, J=9 Гц, 1Н), 4,30 (m, 1Н), 4,21 (m, 1Н), 2,53 (ddd, J1=15,5 Гц, J2=7,5 Гц, J3=4,5 Гц, 1Н), 2,44 (ddd, J1=15,5 Гц, J2=7,0 Гц, J3=4,5 Гц, 1Н), 2,01 (m, 2H), 1,46 (m, 3H), 1,32 (m, 1Н), 0,82 (t, J=7 Гц, 2H); MC (+CI): m/z C14H20BCl2NO5: ожидаемое 363,1; эксперимент 364,2 (M+H)+, 346,2 (M+H-H2O)+.

[0398] Пример 95: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[2-(3-трифторметилфенокси)этил] гексановой кислоты

[0399] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[2-(3-трифторметилфенокси)этил]гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 92, с тем исключением, что 1-(2-бромэтокси)-3-(трифторметил)бензол применяли в качестве алкилирующего агента на стадии 1. 1Н ЯМР (D4-MeOH, 300 МГц) δ 7,49 (t, J=8 Гц, 1Н), 7,26 (m, 3H), 4,24 (m, 2H), 2,52 (m, 1Н), 2,37 (m, 1Н), 1,96 (m, 2H), 1,46 (m, 3H), 1,32 (m, 1Н), 0,83 (t, J=7 Гц, 2H); MC (+CI): m/z C15H21BF3NO5: ожидаемое 363,21; эксперимент 364,2 (M+H)+, 346,2 (M+Н-H2O)+, 727,4 (2M+H)+, 709,4 (2М+Н-Н2О)+.

[0400] Пример 96: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[3-(4-хлорфенокси)пропил]гексановой кислоты

[0401] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[3-(4-хлорфенокси)пропил]гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 92, с тем исключением, что 1-(4-бромпропокси)-4-хлорбензол применяли в качестве алкилирующего агента на стадии 1. 1Н ЯМР (D4-MeOH, 300 МГц) δ 7,24 (d, J=9 Гц, 2H), 6,90 (d, J=9 Гц, 2H), 3,98 (m, 2H), 1,68-2,19 (m, 6H), 1,44 (m, 3H), 1,27 (m, 1Н), 0,82 (t, J=7 Гц, 2Н); МС (+CI): m/z C15H23BClNO5: ожидаемое 343,1; эксперимент 344,2 (М+Н)+, 326,2 (М+Н-H2O)+.

[0402] Пример 97: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-метилгексановой кислоты

[0403] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-метилгексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 92, с тем исключением, что метилйодид применяли в качестве алкилирующего агента на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 1,89-1,82 (m, 1H), 1,79-1,68 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,47-1,25 (m, 3Н), 1,22-1,13 (m, 1H), 0,69 (t, J=6,6 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C7H16BHO4 m/z [190,1 (М+1)].

[0404] Пример 98: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(3-фторбензил)гексановой кислоты

[0405] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(3-фторбензил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 92, с тем исключением, что 1-(бромметил)-3-фторбензол применяли в качестве алкилирующего агента на стадии 1. 1H ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 7,41-7,32 (m, 1H), 7,14-7,02 (m, 3H), 3,33 (dAB, J=14,4 Гц, 1H), 3,14 (dAB, J=14,4 Гц, 1H), 2,10-1,80 (m, 2Н), 1,48-1,25 (m, 4H), 0,79 (t, J=6,9 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C13H19BFNO4 m/z [284,2 (M+1)].

[0406] Пример 99: Получение гидрохлорида 2-амино-2-бензил-6-бороногексановой кислоты

[0407] Гидрохлорид 2-амино-2-бензил-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 92, с тем исключением, что бензилбромид применяли в качестве алкилирующего агента на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,32-7,21 (m, 3Н), 7,24-7,24 (m, 2H), 3,27 (dAB, J=12,8 Гц, 1Н), 3,04 (dAB, J=12,8 Гц, 1Н), 2,03-1,92 (m, 1Н), 1,84-1,75 (m, 1Н), 1,40-1,08 (m, 4H), 0,68 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C13H20BNO4 m/z [266,1(M+1)].

[0408] Пример 100: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(3-метоксипропил)гексановой кислоты

[0409] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(3-метоксипропил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 92, с тем исключением, что 1-бром-3-метоксипропан применяли в качестве алкилирующего агента на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,29 (t, J=6,6 Гц, 2H), 3,13 (s, 3H), 1,90-1,62 (m, 4H), 1,58-1,42 (m, 1Н), 1,42-1,29 (m, 1Н), 1,28-1,14 (m, 3H), 1,11-0,97 (m, 1H), 0,58 (t, J=7,5 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C10H22BNO5 m/z [248,1 (M+1)].

[0410] Пример 101: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(3-гидроксипропил)гексановой кислоты

[0411] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(3-гидроксипропил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 92, с тем исключением, что 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран применяли в качестве алкилирующего агента на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,42 (t, J=6,3 Гц, 2H), 1,96-1,64 (m, 4H), 1,55-1,41 (m, 1Н), 1,40-1,19 (m, 4H), 1,11-0,96 (m, 1Н), 0,60 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C9H10BNO5 m/z [234,1 (M+1)].

[0412] Пример 102: Получение дигидрохлорида 2-((1Н-имидазол-5-ил)метил)-2-амино-6-бороногексановой кислоты

[0413] Раствор трет-бутилового эфира (1-тритил) N-(дифенилметилен)гистидина (400 мг, 0,65 ммоль) в свежеперегнанном ТГФ (4 мл) охлаждали до -78°С (в атмосфере аргона) и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом лития (1,5 ммоль, 1,5 мл, 1,0М в ТГФ). 2-(4-йодбутил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (401 мг, 1,30 ммоль) добавляли за один раз и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 8 часов. После определения завершения реакции при помощи ТСХ реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли этилацетатом и промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (50% этилацетат в гептане) приводила к получению неочищенного продукта в виде маслянистого вещества, которое перерастворяли в 6н. HCl (10 мл) и нагревали до 70°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (10 мл) и промывали дихлорметаном (5×10 мл). Водный слой концентрировали с получением беловатого твердого продукта (68 мг, 42%) в виде дигидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,51 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,25 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 3,30 (dAB, J=15,9 Гц, 1Н), 3,18 (dAB, J=15,9 Гц, 1Н),1,92-1,78 (m, 1Н), 1,70 (ddd, J=14,7, 12,0, 4,2 Гц, 1Н), 1,32-1,16 (m, 3H), 1,16-0,99 (m, 1H), 0,59 (t, J=7,5 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C10H18BN3O4 m/z [256,2 (M+)].

[0414] Пример 103: Получение гидрохлорида 2-(4-боронобутил)пирролидин-2-карбоновой кислоты

[0415] Гидрохлорид 2-(4-боронобутил)пирролидин-2-карбоновой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 102, с тем исключением, что ди-трет-бутилпирролидин-1,2-дикарбоксилат применяли в качестве исходного производного аминокислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,36-3,24 (m, 2Н), 2,41-2,33 (m, 1Н), 2,08-1,70 (m, 5H), 1,39-1,12 (m, 4H), 0,71 (t, J=7,2 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C9H18BNO4 m/z [216,0 (M+1)].

[0416] Пример 104: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-изобутилгексановой кислоты

[0417] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-изобутилгексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 102, с тем исключением, что трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)-4-метилпентаноат применяли в качестве исходного производного аминокислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 1,80-1,47 (m, 5H), 1,29-1,15 (m, 3Н), 1,08-0,94 (m, 1H), 0,75 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,70 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,58 (t, J=7,8 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C10H22BNO4 m/z [232,1 (M+1)].

[0418] Пример 105: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-изопропилгексановой кислоты

[0419] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-изопропилгексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 102, с тем исключением, что трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)-3-метилбутаноат применяли в качестве исходного производного аминокислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 2,08 (heptet, J=6,9 Гц, 1H), 1,78-1,70 (m, 2Н), 1,31-1,15 (m, 3Н), 1,10-0,97 (m, 1H), 0,84 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,82 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,61 (t, J=7,5 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C9H20BNO4 m/z [218,1 (M+1)].

[0420] Пример 106: Получение гидрохлорида 2-амино-2-(4-боронобутил)янтарной кислоты

[0421] Гидрохлорид 2-амино-2-(4-боронобутил)янтарной кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 102, с тем исключением, что ди-трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)сукцинат применяли в качестве исходного производного аминокислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,10 (d, J=18,0 Гц, 1H), 2,85 (d, J=18,0 Гц, 1Н [система AB], 1,85-1,78 (m, 2H), 1,37-1,32 (m, 3H), 1,23-1,19 (m, 1H), 0,72 (t, J=7,0 Hz, 2H). ИЭР MC эксперимент C8H16BNO6 m/z [216,4, (M+1-18) 100%, 198,3 (M+1-2×18) 35%, 232,4 (M-1) 50%, 214,4 (M-1-18) 100%].

[0422] Пример 107: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((1-изопропил-1Н-имидазол-5-ил)метил)гексановой кислоты

[0423] Раствор трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-оксоэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (получен аналогично способу, описанному в Примере 16) (100 мг, 0,22 ммоль) в метаноле (1 мл) обрабатывали тозметилизоцианидом (59 мг, 0,30 ммоль), затем изопропиламином (59 мг, 85 мкл, 1,00 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, затем выпаривали и очищали путем хроматографии (хлороформ:метанол; градиент от 100:1 до 10:1) с получением 35 мг алкилированного продукта (белое твердое вещество), который перерастворяли в 6н. HCl (10 мл) и нагревали до 70°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (10 мл) и промывали дихлорметаном (5×10 мл). Водный слой концентрировали с получением дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((1-изопропил-1Н-имидазол-5-ил)метил)гексановой кислоты в виде беловатого твердого вещества (20 мг, выход 26%). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,71 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,24 (d, J=1,2 Гц, 1H), 4,45 (heptet, J=6,3 Гц, 1H), 3,35 (dAB, J=16,2 Гц, 1H), 3,21 (dAB, J=16,2 Гц, 1Н),1,98-1,86 (m, 1H), 1,82-1,68 (m, 1H), 1,38-1,20 (m, 3H), 1,37 (d, J=6,3 Гц, 3H), 1,32 (d, J=6,3 Гц, 3H), 1,17-1,03 (m, 1H), 0,62 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C13H24BN3O4 m/z [298,2 (M+1)].

[0424] Пример 108: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-гидроксипропил)гексановой кислоты

Стадия 1: трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)гекс-5-еноат

[0425] В атмосфере азота перемешиваемый раствор трет-бутилового эфира (бензгидрилиденамино)уксусной кислоты (5 г, 16,9 ммоль) в ТГФ (80 мл, 0,2М) осторожно обрабатывали бис(триметилсилил)амидом натрия (18,6 мл, 1,0М, 1,1 экв.) при -78°С. После перемешивания в течение 30 минут 4-бромбут-1-ен (2,1 мл, 20,3 ммоль, 1,2 экв.) медленно добавляли. Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Раствор охлаждали до 0°С и реакцию гасили водой. Полученный раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водой и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-25% этилацетат в гептане приводила к получению) трет-бутилового эфира 2-(бензгидрилиденамино)гекс-5-еновой кислоты в виде бесцветной маслянистой жидкости (5,6 г, 15,9 ммоль, 94%).

Стадия 2: трет-бутил-4-(бут-3-енил)-5-этил-2,2-дифенилоксазолидин-4-карбоксилат

[0426] В атмосфере азота перемешиваемый раствор трет-бутилового эфира 2-(бензгидрилиденамино)гекс-5-еновой кислоты (350 мг, 1 ммоль) в ТГФ (5 мл, 0,2М) охлаждали до -78°С и осторожно обрабатывали бис(триметилсилил)амидом натрия (2 мл, 1М, 2 экв.). После перемешивания в течение 30 минут хлорид диэтилалюминия (2,4 мл, 1М, 2,4 экв.) добавляли и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Пропанальдегид (94 мкл, 1,25 ммоль, 1,25 экв.) добавляли в раствор и охлаждающую баню удаляли. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь охлаждали до 0°С и реакцию гасили насыщенным NH4Cl. Полученный раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водой и насыщенным тартратом калия-натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-40% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутилового эфира 4-бут-3-енил-5-этил-2,2-дифенилоксазолидин-4-карбоновой кислоты (349 мг, 0,86 ммоль, 86%).

Стадия 3: трет-бутил-5-этил-2,2-дифенил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)оксазолидин-4-карбоксилат

[0427] В раствор трет-бутилового эфира 4-бут-3-енил-5-этил-2,2-дифенилоксазолидин-4-карбоновой кислоты (230 мг, 0,56 ммоль) в дихлорметане (2 мл, 0,3М) добавляли хлорид трис(трифенилфосфин)родия (I) (60 мг, 0,065 ммоль, 10 мол.%) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 минут 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (200 мкл, 1,3 ммоль, 2 экв.) добавляли в реакционную смесь и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили водой (3 мл), после чего полученный раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водой и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-40% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутилового эфира 5-этил-2,2-дифенил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]-диоксаборолан-2-ил)бутил]оксазолидин-4-карбоновой кислоты (152 мг, 0,28 ммоль, 50%).

Стадия 4: гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-гидроксипропил)гексановой кислоты

[0428] Раствор трет-бутилового эфира 5-этил-2,2-дифенил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бутил]оксазолидин-4-карбоновой кислоты (152 мг, 0,28 ммоль) в 6н. HCl (4 мл) перемешивали при 65°С в течение 1 дня. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (3 мл) и промывали дихлорметаном (3×4 мл). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-гидроксипропил)гексановой кислоты в виде белой пены (20 мг, 0,074 ммоль, 27%). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,80 (dd, J=11,4, 1,8 Гц, 1Н), 1,88-1,50 (m, 2H), 1,48-0,92 (m, 5H), 0,85 (t, J=7,6 Гц, 3Н), 0,63 (t, J=7,6 Гц, 2H).

[0429] Пример 109: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(гидрокси(пиперидин-4-ил)метил)гексановой кислоты

[0430] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(гидрокси(пиперидин-4-ил)метил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 108, с тем исключением, что трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилат применяли в качестве альдегида на стадии 2. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,80 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 3,36-3,20 (m, 2H), 2,94-2,75 (m, 2H), 1,98-1,34 (m, 7H), 1,34-0,97 (m, 4H), 0,63 (t, J=7,6 Гц, 2H).

[0431] Пример 110: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(гидрокси(пиперидин-3-ил)метил)гексановой кислоты

[0432] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(гидрокси(пиперидин-3-ил)метил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 108, с тем исключением, что трет-бутил-3-формилпиперидин-1-карбоксилат применяли в качестве альдегида на стадии 2. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 4,05-3,70 (m, 1Н), 3,60-3,40 (m, 1Н), 3,00-2,70 (m, 3H), 2,70-1,60 (m, 7H), 1,60-1,15 (m, 4H), 0,85 (t, J=7,1 Гц, 2Н).

[0433] Пример 111: Получение гидрохлорида 2-амино-2-(4-боронобутил)-6,6,6-трифтор-3-гидроксигексановой кислоты

[0434] Гидрохлорид 2-амино-2-(4-боронобутил)-6,6,6-трифтор-3-гидроксигексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 108, с тем исключением, что 4,4,4-трифторбутаналь применяли в качестве альдегида на стадии 2. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,98-3,84 (m, 1Н), 2,50-2,12 (m, 2H), 2,06-1,66 (m, 4H), 1,47-1,12 (m, 4H), 0,75 (t, J=7,5 Гц, 2Н).

[0435] Пример 112: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(гидрокси(пиридин-3-ил)метил)гексановой кислоты

[0436] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(гидрокси(пиридин-3-ил)метил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 108, с тем исключением, что никотинальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 2. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,84 (s, 1H), 8,75 (d, J=5,9 Гц, 1H), 8,61 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 8,06 (dd, J=8,2, 5,9 Гц, 1H), 5,27 (s, 1H), 2,06-1,86 (m, 1H), 1,84-1,67 (m, 1H), 1,54-1,28 (m, 3H), 1,28-1,08 (m, 1H), 0,74 (t, J=7,8 Гц, 2Н).

[0437] Пример 113: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-(азетидин-3-ил(гидрокси)метил)-6-бороногексановой кислоты

[0438] Дигидрохлорид 2-амино-2-(азетидин-3-ил(гидрокси)метил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 108, с тем исключением, что трет-бутил-3-формилазетидин-1-карбоксилат применяли в качестве альдегида на стадии 2. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 4,11 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4,07-3,78 (m, 4H), 3,40-3,10 (m, 1H), 1,85-1,36 (m, 7H), 1,32-0,92 (m, 4H), 0,60 (t, J=7,6 Гц, 2Н).

[0439] Пример 114: Получение гидрохлорида 5-амино-6-оксо-6-фенилгексилбороновой кислоты

Стадия 1: трет-бутил-2-бензоил-2-(дифенилметиленамино)гекс-5-еноат

[0440] Раствор трет-бутилового эфира 2-(бензгидрилиденамино)гекс-5-еновой кислоты (350 мг, 1 ммоль) в ТГФ (5 мл, 0,2М) охлаждали до -78°С и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом лития (2,2 мл, 1,0М, 2,2 экв.) по каплям в течение 5 минут и перемешивали в течение 30 минут. После добавления бензоилхлорида (140 мкл, 1,2 ммоль, 1,2 экв.) реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 1,5 часов. Раствор охлаждали до 0°С и реакцию гасили водой (5 мл). Полученный раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водой и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-40% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутилового эфира 2-(бензгидрилиденамино)-2-бензоилгекс-5-еновой кислоты (477 мг, 1 ммоль, 100%).

Стадия 2: трет-бутил-2-бензоил-2-(дифенилметиленамино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноат

[0441] Раствор трет-бутилового эфира 2-(бензгидриленамино)-2-бензоилгекс-5-еновой кислоты (530 мг, 1,17 ммоль) в дихлорметане (3 мл, 0,4М) обрабатывали димером хлор-1,5-циклооктадиениридия (I) (24 мг, 0,036 ммоль, 3 мол.%) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этаном (28 мг, 0,07 ммоль, 6 мол.%) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 минут 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (204 мкл, 1,4 ммоль, 1,2 экв.) добавляли в реакционную смесь и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакцию гасили водой (3 мл). Полученный раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водой и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-40% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутилового эфира 2-(бензгидрилиденамино)-2-бензоил-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (370 мг, 0,64 ммоль, 54%).

Стадия 3: гидрохлорид 5-амино-6-оксо-6-фенилгексилбороновой кислоты

[0442] Раствор трет-бутилового эфира 2-(бензгидрилиденамино)-2-бензоил-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (186 мг, 0,32 ммоль) в 6н. HCl (6 мл) перемешивали при 65°С в течение 1 дня. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3×5 мл). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением 2-амино-6-бороно-1-фенилгексан-1-она (76,5 мг, 88%). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,04-7,60 (m, 2H), 7,77 (tt, J=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=7,6 Гц, 2H), 5,18 (dd, J=7,5, 4,7 Гц, 1Н), 2,15-1,82 (m, 2H), 1,5-1,2 (m, 4H), 0,69 (t, J=7,2 Гц, 2Н).

[0443] Пример 115: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-пирролидин-2-ил)этил)гексановой кислоты

[0444] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-((R)-пирролидин-2-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному ниже в Примере 87-А, с тем исключением, что (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)уксусную кислоту применяли в качестве карбоновой кислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,52 -3,48 (m, 1Н), 3,21-3,11 (m, 2H), 2,35 (dd, J=16,0, 6,0 Гц, 1Н), 2,19-2,12 (m, 2H), 1,96-1,89(m, 1H), 1,85-1,79 (m, 2H) 1,70 (dt, J=14,0, 4,0 Гц, 1H), 1,60-1,52(m, 1H), 1,29-1,21 (m, 3H), 1,12-1,05 (m, 1Н), 0,62 (t, J=7,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C11H23BN2O4 m/z [481,9 (2M+1-2×18) 2%, 281,6 (M+Na+) 5%, 263,6 (M+Na+-18) 4%, 241,5 (M+1-18) 23%, 223,5 (M+1-2×18) 100%, 257,5 (M-1) 8%, 239,5 (M-1-18) 100%].

[0445] Пример 116: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(пиридин-2-ил)этил)гексановой кислоты

Стадия 1: N-метокси-N-метил-3-(пиридин-2-ил)пропанамид

[0446] Раствор 3-пиридин-2-илпропановой кислоты (1,0 г, 6,62 ммоль), DMAP (10 мг) и гидрохлорида N,О-диметилгидроксиламина (679 мг, 7,0 ммоль) и EDC (1,34 г, 7,0 ммоль) в дихлорметане (40 мл) обрабатывали триэтиламином (2,8 мл, 20,0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи раствор выливали в воду, экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, 30-100% этилацетат в гептане) приводила к получению N-метокси-N-метил-3-(пиридин-2-ил)пропанамида (1,02 г, 78%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. ИЭР МС эксперимент C10H14N2O2 m/z [195,1 (М+1)].

Стадия 2: 1-(пиридин-2-ил)гепт-6-ен-3-он

[0447] В атмосфере азота раствор N-метокси-N-метил-3-(пиридин-2-ил)пропанамида (1,00 г, 5,15 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали бромидом 4-бутенилмагния (0,5М в ТГФ, 16 мл, 8,0 ммоль) по каплям. Раствор перемешивали в течение 1 часа при 0°С, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 3 часов. Полученный раствор выливали в насыщенный водный хлорид натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-25% этилацетат в гептане) приводила к получению 1-(пиридин-2-ил)гепт-6-ен-3-она в виде бесцветной маслянистой жидкости (828 мг, 85%). ИЭР МС эксперимент C12H15NO m/z [190,1 (М+1)].

Стадия 3: 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(2-(пиридин-2-ил)этил)гекс-5-енамид

[0448] Раствор 1-(пиридин-2-ил)гепт-6-ен-3-она (825 мг, 4,36 ммоль) и ацетата аммония (1,01 г, 13,09 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (3 мл) обрабатывали трет-бутилизоцианидом (730 мг, 0,99 мл, 8,80 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 дней реакционную смесь очищали путем колоночной флэш-хроматографии (неочищенную реакционную смесь помещали в колонку; силикагель, 0-10% метанол в дихлорметане) с получением 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(2-(пиридин-2-ил)этил)гекс-5-енамида в виде белого твердого вещества (1,37 г, 95%). ИЭР МС эксперимент C19H29N3O2 m/z [332,2 (М+1)].

Стадия 6: 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(2-(пиридин-2-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамид

[0449] Раствор 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(2-(пиридин-2-ил)этил)гекс-5-енамида (810 мг, 2,45 ммоль) в дихлорметане (4 мл) обрабатывали димером хлор-1,5-циклооктадиен иридия (I) (35 мг, 2 мол.%) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этаном (42 мг, 4 мол.%). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (0,76 мл, 5,20 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-10% метанол в дихлорметане) приводила к получению 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(2-(пиридин-2-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида в виде бесцветной маслянистой жидкости (787 мг, 70%). ИЭР МС эксперимент C25H42BN3O4 m/z [460,3 (М+1)].

Стадия 7: 2-амино-6-бороно-2-(2-(пиридин-2-ил)этил)гексановая кислота

[0450] Гидролиз 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(2-(пиридин-2-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида для получения 2-амино-6-бороно-2-(2-(пиридин-2-ил)этил)гексановой кислоты проводили аналогично способу, предложенному в Примере 1, Стадия 8. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,50 (ddd, J1=6,0 Гц, J2=1,5 Гц, J3=0,6 Гц, 1Н), 8,37 (ddd, J1=9,6 Гц, J2=7,8 Гц, J3=1,8 Гц, 1Н), 7,81-7,74 (m, 2H), 3,22-3,08 (m, 1H), 3,03-2,91 (m, 1H), 2,33-2,18 (m, 2H), 1,97-1,72 (m, 2H), 1,38-1,06 (m, 4H), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C13H21BN2O4 m/z [281,2 (M+1)].

[0451] Пример 117: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((1-(3,4-дихлорбензил)азетидин-3-ил)метил)гексановой кислоты

[0452] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-((1-(3,4-дихлорбензил)азетидин-3-ил)метил)гексановой кислоты получали из 1-Cbz-3-азетидинуксусной кислоты аналогично способу, предложенному в Примере 139. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,55-7,45 (m, 2H), 7,29-7,17 (m, 1H), 4,17 (pseudo-tAB, 2H), 4,12-4,03 (m, 1H), 3,91-3,80 (m, 1H), 3,14-2,90 (m, 2H), 2,23-2,05 (m, 2H), 2,01-1,55 (m, 3H), 1,33-1,16 (m, 3H), 1,09-1,01 (m, 1H), 0,63 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C17H25BCl2N2O4 m/z [385,5 (M-18+1)].

[0453] Пример 118: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((1-(2,4-дихлорфенэтил)азетидин-3-ил)метил)гексановой кислоты

[0454] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-((1-(2,4-дихлорфенэтил)азетидин-3-ил)метил)гексановой кислоты получали из 1-Cbz-3-азетидинуксусной кислоты аналогично способу, предложенному в Примере 116. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,55-7,30 (m, 3H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,31-3,20 (m, 1H), 3,18-2,90 (m, 4H), 2,77 (t, J=7,6 Гц, 1H), 2,12-2,05 (m, 1H), 2,02-1,61 (m, 5H), 1,32-1,17 (m, 3H), 1,13-1,00 (m, 1H), 0,65 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C18H27BCl2N2O4 m/z [397,5 (M-18+1)].

[0455] Пример 119: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(3,4-дихлорфенил)тиоуреидо)этил)гексановой кислоты

[0456] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(3,4-дихлорфенил)тиоуреидо)этил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)ацетат применяли на стадии 1, и предложенный ниже способ применяли на стадиях 6 и 7: раствор альдегида (5,92 ммоль) и бензиламина (11,85 ммоль) в дихлорэтане перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем обрабатывали NaBH(ОАс)3 (17,76 ммоль). Через 16 часов реакцию гасили 5% раствором NaHCO3 и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты промывали последовательно 1М HCl, насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии, растворяли в пиридине и обрабатывали 3,4-дихлорфенилизотиоцианатом (1,5 экв.). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали, растворяли в дихлорметане, промывали 1М HCl, насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над MgSO4 и концентрировали. Очистка путем флэш-хроматографии приводила к получению мочевины, которую растворяли в этаноле и обрабатывали Pd(OH)2/C и водородом в аппарате Парра. Когда реакция завершалась катализатор отфильтровывали через подложку целита, а фильтрат концентрировали насухо. Полученную маслянистую жидкость обрабатывали 6н. HCl и нагревали до 100°С в течение 6 часов, охлаждали до комнатной температуре и концентрировали. Очистка путем ВЭЖХ приводила к получению гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(3-(3,4-дихлорфенил)-тиоуреидо)этил)гексановой кислоты. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,39(d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,32 (s, 1H), 7,01 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,67-3,51 (m, 2H), 2,28-2,17 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,84-1,68 (m, 2H), 1,35-1,24 (m, 3H), 1,14-1,04 (m, 1H), 0,62 (t, J=7,0 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C15H22BCl2N3O4S m/z [404,5 (M-18+ 1)].

[0457] Пример 120: Получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-изобутирамидоэтил)гексановой кислоты

[0458] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-изобутирамидоэтил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 119, с тем исключением, что изобутирилхлорид применяли вместо 3,4-дихлорфенилизоцианата. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,22-3,15 (m, 2H), 2,32 (hept, J=6,3 Гц, 1H), 2,16-08 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 1H), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,30-1,22 (m, 3H), 1,12-1,03 (m, 1H), 0,93 (d, J=6,3 Гц, 6H), 0,65 (t, J=7,5 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C12H25BN2O5 m/z [271,5 (M-18+1)].

[0459] Пример 121: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0460] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-(4-хлорфенил)пиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,22 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,12 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 3,60-3,47 (m, 2Н), 3,32-3,20 (m, 1H), 3,15-2,95 (m, 3H), 2,82-2,70 (m, 1H), 2,31-2,18 (m, 2Н), 2,05-1,65 (m, 6H), 1,35-1,15 (m, 3H), 1,15-1,01 (m, 1H), 0,63 (t, J=7,2 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C19H30BClN2O4 m/z [397,3 (M+1)].

[0461] Пример 122: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-хлорбензил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0462] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-хлорбензил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-(4-хлорбензил)пиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,20 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,05 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 3,45-3,38 (m, 2Н), 3,21-3,15 (m, 1H), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,82-2,74 (m, 2Н), 2,45-2,41 (m, 2H), 2,20-2,14 (m, 2Н), 1,85-1,68 (m, 5H), 1,35-1,20 (m, 5H), 1,13-1,04 (m, 1H), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C20H32BClN2O4 m/z [375,5 (M-2×18+1)].

[0463] Пример 123: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-(азетидин-3-илметил)-6-бороногексановой кислоты

[0464] Дигидрохлорид 2-амино-2-(азетидин-3-илметил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 116, с тем исключением, что 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)уксусную кислоту применяли в качестве карбоновой кислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) 3,63-3,50 (m, 1H), 3,08-2,90 (m, 3Н), 2,68-2,43 (m, 2H), 2,12-1,94 (m, 1H), 1,82-1,64 (m, 2H), 1,32-1,00 (m, 4H), 0,61 (t, J=7,3 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C10H21BN2O4 m/z [245,3 (M+1)].

[0465] Пример 124: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-(2-(4-бензилпиперидин-1-ил)пропил)-6-бороногексановой кислоты

[0466] Дигидрохлорид 2-амино-2-(2-(4-бензилпиперидин-1-ил)пропил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 3-бром-2-метилпропен применяли в качестве алкилгалогенида на стадии 2 и стадию 6 проводили с применением 4-бензилпиперидина при помощи следующего способа: Смесь кетона (235 мг, 0,5 ммоль), амина (0,088 мл, 0,5 ммоль) и изопропоксида титана (IV) (0,186 мл, 0,63 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 1 час вязкий раствор разбавляли абсолютным этанолом (0,5 мл). Цианоборгидрид натрия (21 мг, 0,335 мл) добавляли и раствор перемешивали в течение 1 дня. Воду добавляли при перемешивании и полученный неорганический осадок отфильтровывали и промывали этанолом. Фильтрат затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате, фильтровали для удаления оставшегося неорганического вещества и концентрировали в вакууме. Продукт затем очищали путем флэш-хроматографии. Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением титульного соединения в виде бесцветной пены (97 мг); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,28-7,18 (m, 2H), 7,18-7,09 (m, 3Н), 3,37-3,08 (m, 3Н), 3,03-2,70 (m, 2H), 2,51-2,26 (m, 4H), 1,90-1,57 (m, 6H), 1,44-1,02 (m, 8H), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 2Н); МС (+CI): m/z C21H35BN2O4: ожидаемое 390,32; эксперимент 391,2 (M+Н)+, 373,3 (M+H-H2O)+.

[0467] Пример 125: Получение дигидрохлорида 2-амино-2-(2-(4-бензилпиперидин-1-ил)этил)-6-бороногексановой кислоты

[0468] Дигидрохлорид 2-амино-2-(2-(4-бензилпиперидин-1-ил)этил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-бензилпиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,28-7,18 (m, 2Н), 7,18-7,08 (m, 3H), 3,50-3,36 (m, 2H), 3,24-3,12 (m, 1H), 3,08-2,91 (m, 1H), 2,89-2,71 (m, 2Н), 2,56-2,43 (m, 2Н), 2,23-2,10 (m, 2H), 1,89-1,64 (m, 5H), 1,43-1,22 (m, 5H), 1,19-1,04 (m, 1H), 0,66 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C20H33BN2O4 m/z [377,3 (M+1)].

[0469] Пример 126: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0470] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,53 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,27 (d, J=7,8 Гц, 2H), 3,50-3,36 (m, 2H), 3,27-3,12 (m, 1H), 3,07-2,91 (m, 1H), 2,90-2,71 (m, 2H), 2,61-2,51 (m, 2H), 2,22-2,09 (m, 2H), 1,90-1,62 (m, 5H), 1,45-1,19 (m, 5H), 1,17-1,04 (m, 1H), 0,67 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C21H32BF3N2O4 m/z [445,3 (M+1)].

[0471] Пример 127: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0472] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-(4-фторбензил)пиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,09 (m, 2Н), 6,92 (m, 2H), 3,48-3,39 (m, 2H), 3,24-3,12 (m, 1H), 3,06-2,94 (m, 1H), 2,83-2,74 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 2H), 2,25-2,17 (m, 2H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,76-1,64 (m, 4H), 1,33-1,20 (m, 5H), 1,15-1,02 (m, 1H), 0,64 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C21H32BF3N2O4 m/z [395,4 (M+1)].

[0473] Пример 128: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0474] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4,4-диметилпиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,33-3,19 (m, 3Н), 3,12-2,94 (m, 3Н), 2,29-2,20 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,80-1,74 (m, 1H), 1,53-1,48 (m, 4H), 1,33-1,25 (m, 3Н), 1,16-1,08 (m, 1H), 0,89 (s, 3Н), 0,85 (s, 3Н), 0,66 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C15H31BN2O4 m/z [315,7 (M+1)].

[0475] Пример 129: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-пропилпиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0476] 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-пропилпиперидин-1-ил)этил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением что 4-пропилпиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 3,49-3,40 (m, 2H), 3,24-3,17 (m, 1H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,88-2,79 (m, 2H), 2,24-2,17 (m, 2H), 1,90-1,79 (m, 3Н), 1,76-1,70 (m, 1H), 1,53-1,42 (m, 1H), 1,35-1,05 (m, 10H), 0,74 (t, J=6,9 Гц, 2H), 0,65 (t, J=7,2 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C16H33BN2O4 m/z [329,7 (M+1)].

[0477] Пример 130: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты

Стадия 1: Синтез (Е)-трет-бутил-3-(3-этокси-3-оксопроп-1-енил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата

[0478] Раствор трет-бутил-3-формил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (8,4 г, 32,2 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл, 0,16М) обрабатывали (этоксикарбонилметилен)-трифенилфосфораном (12,8 г, 37,0 ммоль) за один раз. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи растворитель выпаривали и полученный остаток растворяли в диэтиловом эфире. Гептан добавляли и осаждавшийся трифенилфосфиноксид отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и очищали путем флэш-хроматографии (5-20% этилацетат в гексане) с получением (Е)-трет-бутил-3-(3-этокси-3-оксопроп-1-енил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата в виде желтой маслянистой жидкости (8,7 г, 82%). 1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 7,21-7,14 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 2H), 6,74 (dd, J1=15,8 Гц, J2=4,8 Гц, 1Н), 5,79 (dd, J1=15,8 Гц, J2=1,3 Гц, 1H), 4,72 (d, J=16,5 Гц, 1H),4,35 (d, J=16,5 Гц, 1H), 4,11 (qw, J=14,4 Гц, 2H), 3,18 (dd, J1=15,8 Гц, J2=6,2 Гц, 1H), 2,84 (d, J=15,8 Гц, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,23 (t, J=14,4 Гц, 3Н). ИЭР МС эксперимент C19H25NO4 m/z [354,4 (М+23)].

Стадия 2: Синтез 3-(2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)пропановой кислоты

[0479] Из раствора (Е)-трет-бутил-3-(3-этокси-3-оксопроп-1-енил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (8,7 г, 26,3 ммоль) и Pd/C (кат.) в этаноле (150 мл, 0,18М) откачивали воздух, затем обрабатывали баллонным водородом. После перемешивания в течение 4 часов 3М гидроксид натрия добавляли и доводили рН раствора до 11, смесь перемешивали в течение ночи. Полученный раствор фильтровали, концентрировали, подкисляли до рН 2 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 3-(2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)пропановой кислоты в виде желтой маслянистой жидкости (7,7 г, 96%). ИЭР МС эксперимент C17H23NO4 [328,4 (М+23)]. Неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки.

Стадия 3: Синтез трет-бутил-3-(3-(метокси(метил)амино)-3-оксопропил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата

[0480] Раствор 3-(2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)пропановой кислоты (7,7 г, 25,2 ммоль) в дихлорметане (200 мл, 0,13М) обрабатывали тремя порциями CDI (6,1 г, 37,8 ммоль) в течение 10 минут при интенсивном перемешивании. После завершения добавления смесь дополнительно перемешивали в течение 40 минут и обрабатывали гидрохлоридом N,O-диметилгидроксиламина (3,7 г, 37,2 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Полученный раствор промывали последовательно водой, 1М HCl, 1М NaOH, нас. водн. хлоридом натрия, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-3-(3-(метокси(метил)амино)-3-оксопропил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата в виде желтой маслянистой жидкости (8,6 г, 98%). ЖХМС, C19H28N2O4 m/z [371,4 (М+23)]. Неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки.

Стадия 4: Синтез трет-бутил-3-(3-оксогепт-6-енил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата

[0481] В атмосфере аргона в высушенную пламенем круглодонную колбу помещали магний (1,5 г, 62,9 ммоль), небольшой кристалл I2 и сухой ТГФ в количестве, достаточном для того, чтобы весь магний находился в растворителе. Смесь кипятили с обратным холодильником до обесцвечивания смеси (примерно 10 минут). Примерно 10% раствора 4-бром-1-бутена (61,7 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли за один раз. Остаток раствора добавляли по каплям при осторожном кипячении. После завершения добавления нагревание продолжали в течение 5 минут (в реакцию вступал практически весь Mg).

Свежеполученный реактив Гриньяра затем добавляли в ледяной раствор трет-бутил-3-(3-(метокси(метил)амино)-3-оксопропил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (8,6 г, 24,7 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре раствор выливали в насыщенный водный хлорид аммония и экстрагировали диэтиловым эфиром (3х). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-3-(3-оксогепт-6-енил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (8,0 г, 95%). ИЭР МС эксперимент C21H29NO3 m/z [366,5 (М+23)]. Неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки.

Стадия 5: Синтез трет-бутил-3-(3-ацетамидо-3-(трет-бутилкарбамоил)окт-7-енил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата

[0482] Раствор трет-бутил-3-(3-оксогепт-6-енил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (2,0 г, 5,8 ммоль), т-бутилизонитрила (2,7 мл, 23,3 ммоль) и ацетата аммония (2,7 г, 34,8 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (3 мл, 1,9М) перемешивали при комнатной температуре до определения израсходования исходного кетона путем тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции реакционную смесь разбавляли этилацетатом, реакцию гасили 2М HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно 2М HCl и нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (этилацетат в гексане) приводила к получению трет-бутил-3-(3-ацетамидо-3-(трет-бутилкарбамоил)окт-7-енил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата в виде желтой маслянистой жидкости (1,5 г, 53%). ИЭР МС эксперимент C28H43N3O4 m/z [508,6 (М+23)].

Стадия 6: Синтез трет-бутил-3-(3-ацетамидо-3-(трет-бутилкарбамоил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гептил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата

[0483] В атмосфере аргона раствор дихлорида бис(1,5-дициклооктадиен)дииридия (I) (54 мг, 3 мол.%), дифенилфосфиноэтана (64 мг, 6 мол.%) и 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,5 мл, 10,7 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) охлаждали до 0°С. Второй раствор трет-бутил-3-(3-ацетамидо-3-(трет-бутилкарбамоил)окт-7-енил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (1,5 г, 2,67 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) добавляли за один раз. Через 4 часа анализ ЖХМС показывал полное израсходование исходного олефина и реакционную смесь промывали последовательно водой, нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем флэш-хроматографии (20-35% этилацетат в гексане) приводила к получению трет-бутил-3-(3-ацетамидо-3-(трет-бутилкарбамоил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гептил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата в виде желтой маслянистой жидкости (1,5 г, 93%). ИЭР МС эксперимент С34Н56BN3О6 m/z [614,7 (M+1), 633,7 (М+23)].

Стадия 7: Синтез 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида

[0484] Раствор трет-бутил-3-(3-ацетамидо-3-(трет-бутилкарбамоил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гептил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата в этилацетате обрабатывали раствором HCl (газ.) в этилацетате (примерно 2М). После перемешивания в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали насухо и неочищенный гидрохлорид применяли без дополнительной очистки.

Стадия 8: Синтез 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида

[0485] Раствор ацетальдегида (0,06 мл, 1,1 ммоль) и 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (0,51 г, 1,0 ммоль) в дихлорметане перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,63 г, 3 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакцию гасили 5% водн. NaHCO3 (масс./об.) и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали последовательно 1М HCl, нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем флэш-хроматографии (1% метанол в хлороформе) приводила к получению 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида в виде маслянистой жидкости (0,45 г, 83%). ИЭР МС эксперимент C31H52BN3O4 m/z [b.e. 542,7 (M+1)].

Стадия 9: Синтез 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты

[0486] Раствор 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (0,108 г, 0,2 ммоль) в 6н. HCl кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали насухо. Очистка путем препаративной ВЭЖХ (20% ацетонитрил в воде, содержащей 0,1% трифторуксусную кислоту) приводила к получению 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты в виде белого твердого вещества (90 мг, 83%). 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,32-7,10 (m, 4H), 4,51-4,38 (m, 1H), 4,29-4,20 (m, 1H), 3,83-3,78 (m, 0,5H), 3,70-3,64 (m, 0,5H), 3,33-3,08 (m, 3H), 3,03-2,85 (m, 1H), 2,02-1,62 (m, 5,5H), 1,50-1,38 (m, 0,5H), 1,35-1,20 (m, 6Н), 1,17-1,05 (m, 1H), 0,70-0,60 (m, 2H). ИЭР МС эксперимент C19H31BN2O4 m/z [345,4 (M+1-18), 327,4 (M+1-2×18)].

[0487] Пример 131: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты

[0488] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 130, с тем исключением, что стадии 7 и 8 не проводили. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,29-7,13 (m, 4Н), 4,33 (bs, 2H), 3,59-3,50 (m, 1H), 3,18 (dd, J1=17,6 Гц, J2=5,3 Гц, 1Н), 2,87 (dd, J1=17,6 Гц, J2=10,6 Гц, 1H), 2,12-1,74 (m, 6H), 1,41-1,30 (m, 3H), 1,22-1,13 (m, 1H), 0,69 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C17H27BN2O4 m/z [335,4 (M+1), 317,4 (M+1-18)].

[0489] Пример 132: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-(4-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты

[0490] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-(4-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 130, с тем исключением, что 4-хлорбензальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 8. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,47-7,06 (m, 8H), 4,45-4,11 (m, 4Н), 3,83-3,64 (m, 1H), 3,32-3,20 (m, 1H), 3,07-2,90 (m, 1H), 2,05-1,40 (m, 6H), 1,39-1,21 (m, 3H), 1,22-1,06 (m, 1H), 0,71-0,60 (m, 2H). ИЭР МС эксперимент C24H32BClN2O4 m/z [441,4/443,5 (M+1-18)].

[0491] Пример 133: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-изопентил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты

[0492] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-изопентил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 130, с тем исключением, что изовалеральдегид применяли в качестве альдегида на стадии 8. 1H ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,34-7,10 (m, 4H), 4,50-4,38 (m, 1H), 4,31-4,18 (m, 1H), 3,82-3,75 (m, 0,5H), 3,70-3,62 (m, 0,5H), 3,28-2,85 (m, 4H), 2,00-1,41 (m, 9H), 1,35-1,20 (m, 3H), 1,18-1,06 (m, 1H), 0,86-0,75 (m, 6H), 0,70-0,60 (m, 2H). ИЭР МС эксперимент C22H37BN2O4 m/z [427,2 (M+23), 387,5 (M+1-18)].

[0493] Пример 134: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-(циклогексилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты

[0494] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-(циклогексилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 130, с тем исключением, что циклогексанальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 8. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,35-7,07 (m, 4H), 4,50-4,10 (m, 2H), 3,85-3,64 (m, 1H), 3,30-3,12 (m, 1H), 3,08-2,80 (m, 3H), 2,05-1,42 (m, 12H), 1,37-1,05 (m, 7H), 1,05-0,88 (m, 2H), 0,70-0,60 (m, 2H). ИЭР МС эксперимент C24H39BN2O4 m/z [431,6 (M+1), 413,6 (M+1-18)].

[0495] Пример 135: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-изобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты

[0496] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(2-изобутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 130, с тем исключением, что изобутиральдегид применяли в качестве альдегида на стадии 8. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,36-7,05 (m, 4H), 4,52-4,12 (m, 2H), 3,83-3,65 (m, 1H), 3,30-3,15 (m, 1H), 3,08-2,81 (m, 3H), 2,15-1,96 (m, 3,5H), 1,90-1,70 (m, 3H), 1,53-1,45 (m, 0,5H), 1,35-1,27 (m, 3H), 1,18-1,07 (m, 1H), 1,01-0,85 (m, 6H), 0,70-0,60 (m, 2H). ИЭР МС эксперимент C21H35BN2O4 m/z [391,5 (M+1), 373,5 (M+1-18)].

[0497] Пример 136: Получение дигидрохлорида 6-бороно-2-(3-(3,4-дихлорбензиламино)пропил)-2-(метиламино)гексановой кислоты

Стадия 1: Синтез трет-бутил-4-(метокси(метил)амино)-4-оксобутилкарбамата

[0498] В атмосфере аргона при комнатной температуре раствор 4-(трет-бутоксикарбониламино)бутановой кислоты (20 г, 0,098 моль) в дихлорметане (280 мл, 0,35М) обрабатывали CDI (17,6 г, 0,108 моль). Через 1,5 часа гидрохлорид O,N-диметилгидроксиламина (10,6 г, 0,108 моль) добавляли и полученный раствор перемешивали в течение ночи. Смесь добавляли в делительную воронку, разбавляли дихлорметаном (220 мл) и промывали последовательно 2М HCl (2х), 1М NaOH и нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-4-(метокси(метил)амино)-4-оксобутилкарбамата (23,8 г, 98%). ИЭР МС эксперимент C11H22N2O4 m/z [269,4 (M+Na+].

Стадия 2: Синтез трет-бутил-4-оксоокт-7-енилкарбамата

[0499] В атмосфере азота в высушенную пламенем круглодонную колбу помещали магний (3,95 г, 0,162 моль), небольшой кристалл I2 и сухой ТГФ в количестве, достаточном для того, чтобы весь магний находился в растворителе. Смесь кипятили с обратным холодильником до обесцвечивания раствора (примерно 10 минут). Затем добавляли раствор 4-бром-1-бутена (16,4 мл, 0,162 ммоль) в сухом ТГФ (70 мл), и нагревание продолжали в течение 10 минут. После охлаждения до комнатной температуры свежеприготовленный реактив Гриньяра добавляли в ледяной раствор трет-бутил-4-(метокси(метил)амино)-4-оксобутилкарбамата (10 г, 0,041 моль) в сухом ТГФ (100 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре раствор выливали в насыщенный водный хлорид аммония (70 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2х). Органические экстракты объединяли и промывали последовательно 1,0М водн. HCl и нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (15-30% этилацетат в гексане) приводила к получению трет-бутил-4-оксоокт-7-енилкарбамата в виде бесцветной маслянистой жидкости (6,04 г, 62%). ИЭР МС эксперимент C13H23NO3 m/z [264,3 (M+Na+)].

Стадия 3: Синтез трет-бутил-4-(трет-бутилкарбамоил)-4-(N-метилацетамидо)окт-7-енилкарбамата

[0500] Раствор трет-бутил-4-оксоокт-7-енилкарбамата (300 мг, 1,24 ммоль), ацетата метиламмония (680 мг, 7,46 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (2 мл) обрабатывали трет-бутилизоцианидом (0,56 мл, 5,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Этилацетат (5 мл) и 2М водн. HCl (2 мл) добавляли и раствор интенсивно перемешивали в течение 3 часов. Фазы разделяли и органическую фазу промывали последовательно водой и нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный вязкий желтый маслянистый остаток очищали путем колоночной флэш-хроматографии (2% метанол в дихлорметане) с получением трет-бутил-4-(трет-бутилкарбамоил)-4-(N-метилацетамидо)окт-7-енилкарбамата (130 мг, 26%). 1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 5,81-5,73 (m, 1Н), 5,40 (s, 1H), 5,05-4,96 (m, 2H), 4,62 (bs, 1H), 3,15-3,09 (m, 2H), 3,01 (s, 3Н) 2,17-2,12 (m, 2H), 2,10 (s, 3Н) 2,04-1,94 (m, 2H), 1,77-1,71 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,38-1,34 (m, 2H), 1,32 (s, 9H). ИЭР МС эксперимент C21H39N3O4 m/z [420,5 (M+Na+), 442,4 (M+HCOO-), 396,6 (M-1)].

Стадия 4: Синтез трет-бутил-4-(трет-бутилкарбамоил)-4-(N-метилацетамидо)-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)октилкарбамата

[0501] В атмосфере аргона раствор дихлорида бис(1,5-дициклооктадиен)дииридия (I) (6 мг, 0,009 ммоль) и дифенилфосфиноэтана (7 мг, 0,018 ммоль) в дихлорметане (1 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом (0,174 мл, 1,2 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут раствор трет-бутил-4-(трет-бутилкарбамоил)-4-(N-метилацетамидо)окт-7-енилкарбамата (120 мг, 0,3 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли и раствор дополнительно перемешивали в течение 16 часов. Дихлорметан (10 мл) добавляли и раствор промывали последовательно водой и нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (3% метанол в дихлорметане) приводила к получению трет-бутил-4-(трет-бутилкарбамоил)-4-(N-метилацетамидо)-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)октилкарбамата (142 мг, 90%). ИЭР МС эксперимент C27H52BN3O6 m/z [548,7 (M+Na+), 526,7 (M+1), 570,8 (M+HCOO-), 524,6 (M-1)].

Стадия 5: Синтез гидрохлорида этил-2-(3-аминопропил}-2-(N-метилацетамидо)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата

[0502] Раствор трет-бутил-4-(трет-бутилкарбамоил)-4-(N-метилацетамидо)-8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)октилкарбамата (140 мг, 0,266 ммоль) в этилацетате (2 мл) обрабатывали безв. HCl (2н. в этилацетате, 10 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Через 30 минут раствор концентрировали с получением неочищенного гидрохлорида этил-2-(3-аминопропил)-2-(N-метилацетамидо)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде белого твердого вещества (130 мг). ИЭР МС эксперимент C20H39BN2O5 m/z [399,5 (M+1)]. Вещество применяли без дополнительной очистки.

Стадия 6: Синтез гидрохлорида этил-2-(3-(3,4-дихлорбензиламино)пропил)-2-(N-метилацетамидо)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата

[0503] Раствор 3,4-дихлорбензальдегида (55 мг, 0,31 ммоль) и гидрохлорида этил-2-(3-аминопропил)-2-(N-метилацетамидо)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (120 мг, 0,26 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 30 минут триацетоксиборгидрид натрия (138 мг, 0,65 ммоль) добавляли за один раз и перемешивание продолжали в течение ночи. После завершения раствор разбавляли дихлорметаном (10 мл), реакцию гасили 5% водн. NaHCO3 (масс./об., 5 мл) и интенсивно перемешивали в течение 30 минут. Слои разделяли и органическую фазу промывали водой и нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (2-20% метанол в дихлорметане) приводила к получению этил-2-(3-(3,4-дихлорбензиламино)пропил)-2-(N-метилацетамидо)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (78 мг). ИЭР МС эксперимент C27H43BCl2N2O5 m/z [557,6/559,6 (М+1)].

Стадия 7: Синтез дигидрохлорида 6-бороно-2-(3-(3,4-дихлорбензиламино)пропил)-2-(метиламино)гексановой кислоты

[0504] Раствор этил-2-(3-(3,4-дихлорбензиламино)пропил)-2-(N-метилацетамидо)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (76 мг) в 6М водн. HCl кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов, концентрировали насухо и очищали путем препаративной ВЭЖХ. Полученный остаток перерастворяли в 2н. HCl и выпаривали с получением дигидрохлорида 6-бороно-2-(3-(3,4-дихлорбензиламино)пропил)-2-(метиламино)гексановой кислоты (19 мг, 12% - 3 стадии). 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,55 (bs, 1H), 7,51 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,12 (s, 2Н), 3,02 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,55 (s, 3Н), 1,91-1,68 (m, 5H), 1,60-1,49 (m, 1Н), 1,38-1,29 (m, 2Н), 1,28-1,19 (m, 1Н), 1,14-1,04 (m, 1Н), 0,70 (t, J=7,2 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C17H27BCl2N2O4 m/z [405,4/407,4 (М+1)].

[0505] Пример 137: Получение дигидрохлорида 6-бороно-2-(метиламино)-2-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)гексановой кислоты

Стадия 1: Получение трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)гекс-5-еноата

[0506] В атмосфере аргона раствор трет-бутилового эфира N-(дифенилметилен)глицина (6,30 г, 21,33 ммоль) и 4-бромбутена (3,45 г, 25,56 ммоль) в свежеперегнанном ТГФ (50 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом натрия (23,4 мл, 1,0М в ТГФ). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов, охлаждали до 0°С, разбавляли диэтиловым эфиром и промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Быстрая очистка путем ЖХСД (1-25% этилацетат в гептане, 8 CV) приводила к получению трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)гекс-5-еноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (7,00 г, 94%). Rf 0,50 (30% этилацетат в гептане).

Стадия 2: Получение трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)гекс-5-еноата

[0507] В атмосфере аргона раствор трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)гекс-5-еноата (7,00 г, 20,06 ммоль) в свежеперегнанном ТГФ (50 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом натрия (60 мл, 1,0М в ТГФ). После перемешивания в течение 10 минут 2-(4-йодбутил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (12,4 г, 40,0 ммоль) добавляли и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли диэтиловым эфиром и промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-20% этилацетат в гептане, содержащем 0,5% триэтиламина, 6 CV) приводила к получению трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)гекс-5-еноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (8,50 г, 80%). Rf 0,55 (30% этилацетат в гептане). ИЭР МС эксперимент C33H46BNO4 m/z [532,5 (М+1)].

Стадия 3: Получение трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)гекс-5-еноата

[0508] Раствор трет-бутил-2-(дифенилметиленамино)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)гекс-5-еноата (5,31 г, 10,0 ммоль) в диэтиловом эфире (25 мл) обрабатывали 1н. HCl (25 мл). После перемешивания в течение 4 часов последовательно добавляли бикарбонат натрия (8,4 г, 0,1 моль) и ди-трет-бутилкарбонат (2,40 г, 11,0 ммоль). Через 16 часов слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (0-20% этилацетат в гептане, 8 CV) приводила к получению трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)гекс-5-еноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (3,64 г, 78%). Rf 0,55 (30% этилацетат в гептане); ИЭР МС эксперимент C25H46BNO6 m/z [468,3 (М+1)].

Стадия 5: Получение. трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)гекс-5-еноата

[0509] В атмосфере аргона раствор трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)гекс-5-еноата (1,35 г, 2,89 ммоль) в свежеперегнанном ТГФ (5 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом натрия (6 мл, 1,0М в ТГФ) в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 10 минут йодметан (2,04 г, 14,4 ммоль) добавляли и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. После определения завершения реакции путем ТСХ реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли диэтиловым эфиром и промывали насыщенным водным NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем ЖХСД (1-20% этилацетат в гептане, содержащем 0,5% триэтиламина, 8 CV) приводила к получению трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)гекс-5-еноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (1,27 г, 91%). Rf 0,35 (20% этилацетат в гептане). ИЭР МС эксперимент C26H48BNO6 m/z [482,3 (М+1)].

Стадия 6: Получение трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-2-(3-оксопропил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата

[0510] Раствор трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бутил)гекс-5-еноата (1,10 г, 2,29 ммоль) в дихлорметане (30 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали озоном до появления бледного сине-серого цвета. После того, как анализ ТСХ показывал отсутствие исходного вещества, подвод озона заменяли на подвод азота и азот продували через раствор в течение 20 минут для удаления избытка озона. Трифенилфосфин (1,50 г, 5,72 ммоль, 2,5 экв.) добавляли за один раз, охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение 4 часов. Раствор концентрировали и очищали путем ЖХСД (0-40% этилацетат в гептане) с получением трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-2-(3-оксопропил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде бесцветной маслянистой жидкости (780 мг, 70%). Rf 0,40 (30% этилацетат в гептане). ИЭР МС эксперимент C25H46BNO7 m/z [484,3 (М+1)].

Стадия 6: Получение трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-2-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата

[0511] Раствор трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-2-(3-оксопропил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (193 мг, 0,40 ммоль, 1,0 экв.) и пирролидина (43 мг, 0,60 ммоль, 1,5 экв.) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (168 мг, 0,80 ммоль) за один раз. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакцию гасили насыщенным водным NaHCO3 (1 мл) и дополнительно перемешивали в течение 5 минут. Полученную смесь добавляли в делительную воронку, разбавляли насыщенным водным NaCl (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×10 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии при градиентном элюировании 1-10% метанолом в хлороформе приводила к получению трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-2-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата в виде маслянистой жидкости (186 мг, 88%). Rf 0,35 (10% метанол в дихлорметане). ИЭР МС эксперимент C29H55BN2O6 m/z [539,4 (М+1)].

Стадия 7: Получение дигидрохлорида 6-бороно-2-(метиламино)-2-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)гексановой кислоты

[0512] Раствор трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-2-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (183 мг, 0,33 ммоль) в 6н. хлороводородной кислоте (5 мл) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (5 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением дигидрохлорида 6-бороно-2-(метиламино)-2-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)гексановой кислоты в виде бесцветной пены (81 мг, 80%). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,55-3,45 (m, 2H), 3,14-3,05 (m, 2H), 2,98-2,87 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,92-1,76 (m, 6Н), 1,76-1,64 (m, 1H), 1,62-1,48 (m, 1H), 1,36-1,14 (m, 3H), 1,14-0,98 (m, 1H), 0,64 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C14H29BN2O4 m/z [301,2 (M+1)].

[0513] Пример 138: Получение дигидрохлорида 6-бороно-2-(3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-иламино)пропил)-2-(метиламино)гексановой кислоты

[0514] Дигидрохлорид 6-бороно-2-(3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-иламино)пропил)-2-(метиламино)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 137, с тем исключением, что 2,3-дигидро-1Н-инден-2-амин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,15-7,04 (m, 4H), 3,94-3,82 (m, 1H), 3,25-3,16 (m, 2H), 3,11-2,80 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 1,89-1,40 (m, 6Н), 1,27-1,07 (m, 3H), 1,07-0,92 (m, 1H), 0,58 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C19H31BN2O4 m/z [363,3 (M+1)].

[0515] Пример 139: Получение дигидрохлорида 6-бороно-2-(3-(4-хлорбензиламино)пропил)-2-(метиламино)гексановой кислоты

[0516] Дигидрохлорид 6-бороно-2-(3-(4-хлорбензиламино)пропил)-2-(метиламино)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 137, с тем исключением, что 4-хлорбензиламин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,32-7,18 (m, 4H), 4,01 (s, 2H), 2,90 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,46 (s, 3H), 1,84-1,38 (m, 6Н), 1,28-1,04 (m, 3H), 1,04-0,92 (m, 1H), 0,56 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C17H28BClN2O4 m/z [371,2 (M+1)].

[0517] Пример 140: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(3-(2,4-дихлорфенэтиламино)пропил)гексановой кислоты

Стадия 1: Синтез трет-бутил-4-ацетамидо-4-(трет-бутилкарбамоил)окт-7-енилкарбамата

[0518] Раствор трет-бутил-4-оксоокт-7-енилкарбамата (Пример 159, 2,17 г, 8,99 ммоль) и ацетата аммония (4,16 г, 53,9 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (7 мл) обрабатывали трет-бутилизоцианидом (4,1 мл, 35,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Этилацетат (15 мл) и 2М водн. HCl (10 мл) добавляли и раствор интенсивно перемешивали в течение 3 часов. Фазы разделяли и органическую фазу промывали последовательно водой и нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный вязкий желтый остаток очищали путем колоночной флэш-хроматографии (5-50% этилацетат в гексане) с получением трет-бутил-4-ацетамидо-4-(трет-бутилкарбамоил)окт-7-енилкарбамата (2,27 г, 66%). 1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 6,97 (s, 1H), 5,79-5,70 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,99-4,92 (m, 2H), 4,55 (bs, 1H), 3,08-3,06 (m, 2H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,38-1,34 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,29-1,24 (m, 2H), ИЭР МС эксперимент C20H37N3O4 m/z [406,5 (M+Na+), 384,6 (M+1), 382,5 (M-1)].

Стадия 2: Синтез трет-бутил-4-ацетамидо-4-(трет-бутилкарбамоил)окт-7-енилкарбамата

[0519] В атмосфере аргона раствор дихлорида бис(1,5-дициклооктадиен)дииридия (I) (26,2 мг, 0,039 ммоль) и дифенилфосфиноэтана (31 мг, 0,078 ммоль) в дихлорметане (3 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом (0,76 мл, 5,2 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут раствор трет-бутил-4-ацетамидо-4-(трет-бутилкарбамоил)окт-7-енилкарбамата (500 мг, 1,3 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли и раствор дополнительно перемешивали в течение 16 часов. Дихлорметан (20 мл) добавляли и раствор промывали последовательно водой и нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (3% метанол в дихлорметане) приводила к получению трет-бутил-4-ацетамидо-4-(трет-бутилкарбамоил)окт-7-енилкарбамата (530 мг, 80%). ИЭР МС эксперимент C26H50BN3O6 m/z [534,6 (M+Na+), 512,6 (M+1), 510,5 (M-1)].

Стадия 3: Синтез 2-ацетамидо-2-(3-аминопропил)-N-трет-бутил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида

[0520] Раствор трет-бутил-4-ацетамидо-4-(трет-бутилкарбамоил)окт-7-енилкарбамата (530 мг, 1,04 ммоль) в этилацетате (5 мл) обрабатывали безв. HCl (2н. в этилацетате, 15 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Через 30 минут раствор концентрировали с получением неочищенного гидрохлорида 2-ацетамидо-2-(3-аминопропил)-N-трет-бутил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида в виде белого твердого вещества (459 мг, 99%). ИЭР МС эксперимент C21H42BN3O4 m/z [434,6 (M+Na+), 412,6 (M+1), 410,5 (M-1)]. Вещество применяли без дополнительной очистки.

Стадия 4: Синтез 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(3-(2,4-дихлорфенэтиламино)пропил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида

[0521] Раствор (2,4-дихлорфенил)ацетальдегида (0,8 ммоль) и гидрохлорида 2-ацетамидо-2-(3-аминопропил)-N-трет-бутил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (260 мг, 0,58 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 30 минут триацетоксиборгидрид натрия (310 мг, 1,45 ммоль) добавляли за один раз и перемешивание продолжали в течение ночи. После завершения реакции раствор разбавляли дихлорметаном (10 мл), реакцию гасили 5% водн. NaHCO3 (масс./об., 5 мл) и интенсивно перемешивали в течение 30 минут. Слои разделяли и органическую фазу промывали водой и нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (1-20% метанол в дихлорметане) приводила к получению 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(3-(2,4-дихлорфенэтиламино)пропил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (140 мг, 47%). ИЭР МС эксперимент C29H48BCl2N3O4 m/z [584,6/586,6 (M+1)].

Стадия 5: Синтез 2-амино-6-бороно-2-(3-(2,4-дихлорфенэтиламино)пропил)гексановой кислоты

[0522] Раствор 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(3-(2,4-дихлорфенэтиламино)пропил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (140 мг) в 6М водн. HCl кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов, концентрировали насухо и очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(3-(2,4-дихлорфенэтиламино)пропил)гексановой кислоты (110 мг, 98%). 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,45 (bs, 1Н), 7,23 (bs, 2H), 3,19 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 3,06-2,95 (m, 4H), 1,91-1,71 (m, 5H), 1,60-1,49 (m, 1H), 1,34-1,25 (m, 3Н), 1,17-1,08 (m, 1H), 0,69 (t, J=7,2 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C17H27BCl2N2O4 m/z [387,5/389,4 (M+1-18)].

[0523] Пример 141: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(3-(3,4-дихлорбензиламино)пропил)гексановой кислоты

[0524] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(3-(3,4-дихлорбензиламино)пропил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 140, с тем исключением, что 3,4-дихлорбензальдегид применяли в качестве альдегида на стадии 4. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,57-7,48 (m, 2Н), 7,30-7,26 (m, 1H), 4,11 (s, 2Н), 3,00 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,90-1,68 (m, 5H), 1,63-1,51 (m, 1H), 1,35-1,25 (m, 3H), 1,17-1,09 (m, 1H), 0,69 (t, J=7,2 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C16H25BCl2N2O4 m/z [391,4/393,4 (M+1)].

[0525] Пример 142: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-хлорбензил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0526] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-(4-(4-хлорбензил)пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 16, с тем исключением, что 4-(4-хлорбензил)пиперидин применяли в качестве альдегида на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 500 МГц) δ 7,20 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,05 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 3,45-3,38 (m, 2Н), 3,21-3,15 (m, 1H), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,82-2,74 (m, 2Н), 2,45-2,41 (m, 2H), 2,20-2,14 (m, 2Н), 1,85-1,68 (m, 5H), 1,35-1,20 (m, 5H), 1,13-1,04 (m, 1H), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C20H32BClN2O4 m/z [375,5 (M-2×18+1)].

[0527] Пример 143: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-пирролидин-2-ил)этил)гексановой кислоты

[0528] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(2-((S)-пирролидин-2-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 130, с тем исключением, что 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту применяли в качестве карбоновой кислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,48-3,36 (m, 1H), 3,23-3,10 (m, 2H), 2,19-2,04 (m, 1H), 2,00-1,45 (m, 9H), 1,37-1,21 (m, 3H), 1,19-1,03 (m, 1H), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C12H25BN2O4 m/z [273,2 (M+1), 255,2 (M+1-18)].

[0529] Пример 144: Получение дигидрохлорида 6-бороно-2-(метиламино)-2-(2-((S)-пирролидин-2-ил)этил)гексановой кислоты

[0530]

[0531] Дигидрохлорид 6-бороно-2-(метиламино)-2-(2-((S)-пирролидин-2-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 130, с тем исключением, что 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту применяли в качестве карбоновой кислоты на стадии 1 и ацетат метиламмония применяли вместо ацетата аммония на стадии 5. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,48-3,34 (m, 1H), 3,23-3,10 (m, 2H), 2,52 (bs, 3H), 2,18-2,04 (m, 1H), 2,00-1,70 (m, 6H), 1,70-1,40 (m, 3H), 1,37-1,16 (m, 3H), 1,14-0,97 (m, 1H), 0,63 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C13H27BN2O4 m/z [287,3 (M+1), 269,3 (M+1-18)].

[0532] Пример 145: Получение гидрохлорида 6-бороно-2-(4-хлорбензиламино)гексановой кислоты

Стадия 1: Получение этил-2-(4-хлорбензиламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата

[0533] Раствор этил-2-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (119 мг, 0,42 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1 мл) обрабатывали 4-хлорбензальдегидом (89 мг, 0,63 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут триацетоксиборгидрид натрия (230 мг, 1,05 ммоль) добавляли и перемешивание продолжали в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водн. бикарбонатом натрия и нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4 и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (4-32% этилацетат в гептане) приводила к получению этил-2-(4-хлорбензиламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (59 мг, 34%). Rf 0,28 (20% этилацетат в гептане). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,29-7,25 (m, 4H), 4,21 (q, J=7,7 Гц, 2Н), 3,78, 3,58 (ABq, JAB=13,2 Гц, 2Н), 3,20 (t, J=7,0 Гц, 1Н), 1,80-1,57 (m, 2Н), 1,42-1,34 (m, 4H), 1,30-1,21 (m, 15H), 0,77 (t, J=7,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C21H33B1Cl1N1O4 m/z [410,1 (M+1)].

Стадия 2: Получение гидрохлорида 6-бороно-2-(4-хлорбензиламино)гексановой кислоты

[0534] Раствор этил-2-(4-хлорбензиламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (59 мг) в 6М водн. HCl кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов, концентрировали насухо и очищали путем препаративной ВЭЖХ. Остаток перерастворяли в 2н. HCl и выпаривали с получением гидрохлорида 6-бороно-2-(4-хлорбензиламино)гексановой кислоты (36 мг, 83%). 1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 7,56-7,46 (m, 4H), 4,23 (s, 2Н), 4,09-3,98 (m, 1Н), 2,02-1,91 (m, 2Н), 1,52-1,37 (m, 4H), 0,81 (t, J=7,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C13H19B1Cl1N1O4 m/z [300,2 (M+1)].

[0535] Пример 146: Получение гидрохлорида 6-бороно-2-(метиламино)гексановой кислоты

Стадия 1: Получение этил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата

[0536] Раствор этил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (104 мг, 0,27 ммоль) в ТГФ (2,7 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали метилйодидом (0,084 мл, 1,35 ммоль) и NaHMDS (0,41 мл, 1М раствор в ТГФ, 0,41 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре дополнительно добавляли метилйодид (0,042 мл, 0,77 ммоль) и смесь нагревали до 35°С в течение 6 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl (2 мл), смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, нас. водн. хлоридом натрия, сушили над MgSO4 и концентрировали. Очистка путем колоночной хроматографии (5-40% этилацетат в гептане) приводила к получению этил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (59 мг, 55%). Rf 0,34 (20% этилацетат в гептане). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 4,72-4,68, 4,43-4,38 (m, 1H, ротамеры), 4,15 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 2,81, 2,77 (s, 3H, ротамеры), 1,87-1,61 (m, 2Н), 1,53-1,23 (m, 28H), 0,78 (t, J=7,3 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C20H38B1N1O6 m/z [400,5 (M+1)].

Стадия 2: Получение 6-бороно-2-(метиламино)гексановой кислоты

[0537] Раствор этил-2-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексаноата (59 мг) в 6М водн. HCl кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов, концентрировали насухо и очищали путем препаративной ВЭЖХ. Остаток перерастворяли в 2н. HCl и выпаривали с получением 6-бороно-2-(метиламино)гексановой кислоты в виде белого твердого вещества (24 мг, 72%). 1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 3,94 (t, J=5,9 Гц), 2,72 (s, 3H), 1,45-1,34 (m, 4H), 0,81 (t, J=7,0 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C7H16B1N1O4 m/z [190,0 (M+1)].

[0538] Пример 147: Получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)гексановой кислоты

[0539] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 137, с тем исключением, что стадию 5 не проводили и пиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 3,60-3,49 (m, 2Н), 3,24-2,93 (m, 4H), 1,99-1,79 (m, 10Н), 1,45-1,29 (m, 6H), 0,83 (t, J=6,6 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C14H29B1N2O4 m/z [301,10 (M+1)].

[0540] Пример 148: Получение дигидрохлорида 6-бороно-2-(метиламино)-2-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)гексановой кислоты

[0541] Дигидрохлорид 6-бороно-2-(метиламино)-2-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)-гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 137, с тем исключением, что пиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,37 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 2,98 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 2,79 (t, J=12,5 Гц, 2Н), 2,49 (s, 3Н), 1,83-1,39 (m, 10Н), 1,35-1,01 (m, 6H), 0,67 (t, J=7,7 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C15H31B1N2O4 m/z [315,4 (M+1)].

[0542] Пример 149: Получение дигидрохлорида 6-бороно-2-(метиламино)-2-(2-(пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты

[0543] Дигидрохлорид 6-бороно-2-(метиламино)-2-(2-(пиперидин-1-ил)этил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 137, с тем исключением, что аллилйодид применяли в качестве алкилирующего агента на стадии 1 и пиперидин применяли в качестве амина на стадии 6. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,48 (br t, J=12,1 Гц), 3,22-3,11 (m, 1H), 3,03-2,76 (m, 3Н), 2,52 (s, 3Н), 2,23-2,03 (m, 2Н), 1,85-1,51 (m, 8H), 1,40-1,03 (m, 6H), 0,67 (t, J=7,7 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C14H29B1N2O4 m/z [301,4 (M+1)].

II. СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ II

[0544] В дополнение к предложенным выше методикам, которые в целом можно применять для получения всех соединений, описанных в настоящей заявке, в настоящем изобретении также предложены методики, которые больше подходят для получения соединений Формулы II. Таким образом, в одном из вариантов реализации синтез соединения Формулы II проводят при помощи реакции Уги (Doemling, A., Chem. Rev. 2006, ]06, 17-89). Этот способ проиллюстрирован на Схеме А-1. Таким образом, обработка кетона или альдегида (А-3) изоцианатом, таким как трет-бутилизоцианат, и источником амина, например, ацетатом аммония, приводит к получению производного аминокислоты, в котором карбоновая кислота защищена трет-бутиламидом, а α-аминогруппа защищена ацетамидом. Применяя различные изоцианаты и амины в качестве исходных веществ, таким образом, получают ряд предшественников аминокислот, аминогруппа и карбоксильная группа в которых ортогонально защищены. Если желательно получение оптически активных продуктов, то хиральные оптически чистые изоцианаты и/или источники амина можно применять. Реакции с использованием этих реагентов могут быть энантиоселективными или, по меньшей мере, могут приводить к получению диастереомерных смесей продуктов, которые можно разделять при помощи способов аналитического разделения, известных в химии.

[0545] Схема A-I

[0546] Синтез ключевого промежуточного соединения А-3, показанного на Схеме А-1, можно проводить при помощи нескольких способов. В одном из этих способов применяют активированную карбоновую кислоту А-1 и метоксиметиламин для получения амида Вайнреба А-2. В качестве альтернативы проводят сочетание карбоновой кислоты и амина с применением ряда агентов сочетания, таких как EDC, DCC или РуВОР, или применяют непосредственно хлорангидрид А-1. Амид Вайнреба затем превращают в целевой кетон путем взаимодействия с соответствующим реактивом Гриньяра для получения целевого промежуточного соединения А-3, которое подвергают взаимодействию с соответствующим изоцианатом в присутствии амина, например, ацетата аммония, для получения А-4.

[0547] Взаимодействие терминального олефина А-4 с источником борана, например, с пинаколбораном, приводит к получению производного бороновой кислоты (А-5), из которого после снятия защиты получают целевое соединение, α-бороноаминокислоту А-6.

[0548] Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что существует несколько способов асимметрического синтеза замещенных аминокислот. См., например, Vogt, H. and Brase, S. Organic & Biomolecular Chemistry 2007, 5, 406-430.

[0549] В другом варианте реализации соединения Формулы II синтезируют при помощи общего способа, проиллюстрированного на Схеме B-I. Таким образом, взаимодействие промежуточного кетона В-1 (полученного при помощи способов, изображенных на Схеме A-I) с хиральным реагентом, например, с (R) или (S)-N-трет-бутансульфинамидом (В-2) в присутствии кислоты Льюиса, например, Ti(OEt)4, приводит к получению соответствующего трет-бутансульфинилимина В-3. См. Ellman, J.А.; Owens, Т.D. and Tang, Т.Р. Асc. Chem. Res. 2002, 35, 984-995.

[0550] Стереоселективное введение цианида проводят путем взаимодействия трет-бутансульфинилимина В-3 с Et2AlCN. Если соответствующий аминонитрил В-4 получают в виде смеси двух изомеров, то изомерную смесь разделяют путем хроматографии. Последующее гидроборирование терминальной двойной связи с применением большого числа боранов, например, пинаколборана, в присутствии иридиевого катализатора приводит к получению соответствующего промежуточного пинаколборана В-6. Гидролиз промежуточного соединения В-6 с применением сильной кислоты, например, 6н. HCl, приводит к превращению цианогруппы в карбоксильную группу, а также к снятию защиты диоксаборановой группы с получением целевого соединения В-7.

[0551] Схема В-I

[0552] Специалистам в данной области техники будет понятно, что исходные вещества и условия могут различаться, последовательность реакций можно изменять, также можно проводить дополнительные стадии для синтеза соединений Формулы II, что показано в предложенных ниже Примерах. Как утверждалось выше, в некоторых случаях введение защиты определенных реакционноспособных функциональных групп может быть необходимым для проведения некоторых вышеуказанных превращений. В целом, необходимость введения указанных защитных групп, а также условия, необходимые для присоединения и удаления указанных групп, очевидны специалистам в области органического синтеза.

[0553] Описание всех статей и ссылок, указанных в настоящей заявке, включая патенты, включены посредством ссылок. Получение соединений согласно настоящему изобретению дополнительно проиллюстрировано предложенными ниже примерами, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем или сущность изобретения описанными в этих примерах конкретными способами и соединениями.

ТИПОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ II

[0554] Пример 1-А: гидрохлорид 2-амипо-6-бороно-2-(5′-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2′]бипиридин-4-ил)гексановой кислоты

[0555] 2-амино-6-бороно-2-(5′-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 116, с тем исключением, что 5-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридин-4-карбоновую кислоту применяли на стадии 1. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,12, (s, 1H), 7,98 (d, J=9,5 Гц, 1Н), 7,28 (dd, J1=9,5 Гц, J2=1 Гц, Н), 4,15 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,99 (d, J=12,5 Гц, 1H), 1,72-1,88 (m, 3H), 1,61 (qd, J1=12,5 Гц, J2=3,5 Гц, 1H), 1,22-1,39 (m, 4H), 1,09 (m, 1H), 0,65 (t, J=7 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C17H25BF3N3O4: ожидаемое 403,2; эксперимент 404,2 (М+Н)+, 386,3 (М+H-H2O)+, 367,9 (М+Н-2H2O)+.

[0556] Пример 2-А: гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановой кислоты

[0557] 2-амино-6-бороно-2-[(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 116, с тем исключением, что 1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту применяли на стадии 1. Продукт выделяли в виде белой твердой гидрохлоридной соли. 1H ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,38, (d, J=5,5 Гц, 1H), 6,97 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,53 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,79-1,92 (m, 3H), 1,66, (m, 1H), 1,47 (qd, J1=13 Гц, J2=4 Гц, 1H), 1,17-1,34 (m, 4H), 1,09 (m, 1H), 0,65 (t, J=7,5 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C16H24BF3N4O4: ожидаемое 404,2; эксперимент 405,2 (М+Н)+, 387,2 (М+Н-Н2О)+, 369,1 (М+Н-2H2O)+.

[0558] Пример 3-А: гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[(2-трифторметилхинолин-4-ил)пиперидин-4-ил]гексановой кислоты

[0559] 2-амино-6-бороно-2-[(2-трифторметилхинолин-4-ил)пиперидин-4-ил]гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 116, с тем исключением, что 1-(2-трифторметилхинолин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту применяли на стадии 1. Продукт выделяли в виде бледно-желтой твердой гидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,99, (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,74-7,85 (m, 2H), 7,55 (ddd, J1=8,5 Гц, J2=6,5 Гц, J3=2,5 Гц, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,29 (m, 1H,), 2,01 (m, 1H), 1,75-1,89 (m, 3Н), 1,49, (m, 1H), 1,22-1,36 (m, 4H), 1,12 (m, 1H), 0,67 (t, J=7,5 Гц, 2H); MC (+CI): m/z C21H27BF3N3O4: ожидаемое 453,2; эксперимент 454,4 (М+Н)+, 436,4 (М+Н-H2O)+, 418,0 (М+Н-2H2O)+.

[0560] Пример 4-А: гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[(6-хлорбензоксазол-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановой кислоты

Стадия 1: трет-бутил-4-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилат

[0561] EDC (6,29 г, 32,8 ммоль) добавляли несколькими частями в перемешиваемый раствор трет-бутилового моноэфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (5,0 г, 21,8 ммоль), DMAP (10 мг) и гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (3,21 г, 32,8 ммоль) в дихлорметане (100 мл). В полученный раствор добавляли по каплям триэтиламин (9,4 мл, 65,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционную смесь выливали в воду и водный слой экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бесцветной маслянистой жидкости. Очистка путем колоночной хроматографии (силикагель, 0-40% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутил-4-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата (5,04 г, 85%) в виде бесцветной маслянистой жидкости; 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 4,16 (m, 2H), 3,70 (s, 3Н), 3,17 (s, 3Н), 2,72-2,86 (m, 3H), 1,62-1,75 (m, 4H), 1,44 (s, 9H).

Стадия 2: трет-бутил-4-пент-4-елоилпиперидин-1-карбоксилат

[0562] Раствор трет-бутил-4-[метокси(метил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата (5,04 г, 18,53 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл), выдерживаемый в атмосфере азота, охлаждали до 0°С. В охлажденный раствор добавляли раствор бромида 4-бутенилмагния в ТГФ (0,5М в ТГФ, 45 мл, 22,5 ммоль) по каплям. Раствор перемешивали в течение 1 часа при 0°С, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры на ночь. Полученный раствор выливали в воду, подкисляли до рН 3-4 1н. хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-25% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутил-4-пент-4-еноилпиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветной маслянистой жидкости (4,37 г, 88%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 5,79 (m, 1Н), 4,98 (m, 2Н), 4,10 (m, 2H), 2,76 (t, J=11,5 Гц, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,46 (tt, J1=11,5 Гц, J2=3,5 Гц, 1Н), 2,32 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,48-1,58 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).

Стадия 3: трет-бутил-4-(1-ацетиламино)-1-трет-бутилкарбамоилпент-4-енил)пиперидин-1-карбоксилат

[0563] Раствор трет-бутил-4-пент-4-еноилпиперидин-1-карбоксилата (4,37 г, 16,36 ммоль) и ацетата аммония (5,11 г, 65,5 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (4 мл) обрабатывали трет-бутилизоцианидом (2,72 г, 3,70 мл, 32,75 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 8 дней реакционную смесь добавляли в делительную воронку, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10-60% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутил-4-(1-ацетиламино)-1-трет-бутилкарбамоилпент-4-енил)пиперидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (5,4 г, 81%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 6,99 (s, NH, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,49 (s, NH, 1H), 4,97 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 2,96 (ddd, J1=16,5 Гц, J2=11,5 Гц, J3=5,5 Гц, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,35 (tt, J1=12,5 Гц, J2=3 Гц, 1H), 2,10-1,96 (m, 1H), 2,00 (s, 3Н), 1,64-1,86 (m, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,36 (s, 9H), 1,20-1,28 (m, 1H), 1,10(m, 1H).

Стадия 4: гидрохлорид трет-бутиламида 2-ацетиламино-2-пиперидин-4-илгекс-5-еновой кислоты

[0564] 4н. хлороводород в диоксане (13,2 мл, 52,7 ммоль) добавляли в перемешиваемый раствор трет-бутил-4-(1-ацетиламино)-1-трет-бутилкарбамоилпент-4-енил)пиперидин-1-карбоксилата (5,4 г, 13,2 ммоль) в диоксане (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем концентрировали в вакууме с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки (4,5 г, 99%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 9,51 (br s, 2×NH, 2H), 7,26 (s, NH, 1H), 5,74 (m, винил CH+NH, 2H), 4,97 (m, 2H), 3,50 (m, 2H). 2,86 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,62-2,02 (m, 6H), 1,51 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,21-1,36 (m, 1H).

Стадия 5: 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(1-(6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-ил)гекс-5-енамид

[0565] Основание Хюнига (2,5 мл) добавляли в перемешиваемую суспензию гидрохлорида трет-бутиламида 2-ацетиламино-2-пиперидин-4-илгекс-5-еновой кислоты (250 мг, 0,73 ммоль) и 2,6-дихлорбензоксазола (172 мг, 0,91 ммоль) в безводном диметилацетамиде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение ночи в атмосфере азота. После нагревания в течение ночи реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем разбавляли диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия (3х), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 20-80% этилацетат в гептане) с получением 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(1-(6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-ил)гекс-5-енамида в виде беловатого твердого вещества (240 мг, 72%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,24 (d, J=2 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,12 (dd, J1=8,5 Гц, J2=2 Гц, 1Н), 7,02 (s, NH, 1H), 5,79 (m, 1H), 5,50 (s, NH, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,00 (m, 3H), 2,49 (tt, J1=12,5 Гц, J2=3 Гц, 1H), 2,10-1,96 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,74-1,93 (m, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,33 (s, 9H), 1,18-1,28 (m, 2H).

Стадия 6: 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(1-(6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамид

[0566] Раствор 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(1-(6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-ил)гекс-5-енамида (240 мг, 0,52 ммоль) в дихлорметане (4 мл) обрабатывали димером хлор-1,5-циклооктадиениридия (10,4 мг, 3 мол.%) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этаном (12,2 мг, 6 мол.%). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (0,152 мл, 1,01 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. На следующий день реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 30-100% этилацетат в гептане) приводила к получению 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(1-(6-хлорбензо[(d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида в виде бесцветной маслянистой жидкости (212 мг, 69%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,24 (d, J=2 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,12 (dd, J1=8,5 Гц, J2=2 Гц, 1Н), 6,97 (s, NH, 1Н), 5,48 (s, NH, 1Н), 4,32 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,84 (m, 1Н), 2,47 (tt, J1=12,5 Гц, J2=3 Гц, 1Н), 2,01 (s, 3Н), 1,86 (m, 2H), 1,30-1,55 (m, 6H), 1,34 (s, 9H), 1,24 (s, 12H), 1,02-1,22 (m, 1Н), 0,75 (t, J=7,5 Гц, 2H).

Стадия 7: 2-амино-6-бороно-2-(1-(6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановая кислота

[0567] Раствор 2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-(1-(6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (212 мг) в 6н. HCl (15 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 дня. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (10 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный раствор концентрировали и очищали путем ОФ-ВЭЖХ (10-100% ацетонитрил в воде) с получением дигидрохлоридной соли 2-амино-6-бороно-2-(1-(6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты в виде белого твердого вещества (55 мг). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,40 (d, J=2 Гц, 1Н), 7,24 (dd, J1=8,5 Гц, J2=2 Гц, 1Н), 7,14 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 4,14 (m, 2H), 3,30 (t, J=13 Гц, 2H), 2,21 (m, 1Н), 1,98 (m, 1Н), 1,80 (m, 3Н), 1,64 (m, 1Н), 1,38 (m, 1Н), 1,20-1,32 (m, 3Н), 1,06 (m, 1Н), 0,61 (t, J=7,5 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C18H25BClN3O5: ожидаемое 409,2; эксперимент 431,7 (M+Na)+, 410,3 (М+Н)+, 392,0 (М+Н-Н2О)+, 374,4 (М+Н-2H2O)+.

[0568] Пример 5-А: дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-(5-фтор-3,8-диметилхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты

[0569] 2-амино-6-бороно-2-(1-(5-фтор-3,8-диметилхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 4-А, с тем исключением, что 2-хлор-5-фтор-3,8-диметилхинолин применяли в качестве гетероарильного агента сочетания на стадии 5. Титульное соединение выделяли в виде белой твердой дигидрохлоридной соли (54 мг). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,27 (s, 1H), 7,44 (dd, J1=9 Гц, J2=5,5 Гц, 1H), 7,05 (t, J=9 Гц, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,41 (s, 3Н), 2,38 (s, 3Н), 2,36-2,51 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,74-1,93 (m, 4H), 1,49 (m, 1H), 1,20-1,38 (m, 3Н), 1,11 (m, 1H), 0,68 (t, J=7 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C22H31BFN3O4: ожидаемое 431,2; эксперимент 432,4 (М+Н)+, 414,4 (M+H-H2O)+, 396,0 (М+Н-2H2O)+.

[0570] Пример 6-А: дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[2-(4-трифторметилхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановой кислоты

[0571] 2-Амино-6-бороно-2-[2-(4-трифторметилхинолин-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 4-А, с тем исключением, что 2-хлор-4-трифторметилхинолин применяли в качестве гетероарильного агента сочетания на стадии 5. Титульное соединение выделяли в виде белой твердой дигидрохлоридной соли (90 мг). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,90 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (ddd, J1=8,5 Гц, J2=6,5 Гц, J3=2 Гц, 1H), 4,44 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,83 (m, 3Н), 1,66 (m, 1H), 1,24-1,43 (m, 4H), 1,11 (m, 1H), 0,67 (t, J=7 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C21H27BF3N3O4: ожидаемое 453,2; эксперимент 454,5 (М+Н)+, 436,5 (M+H-H2O)+, 418,0 (М+Н-2H2O)+.

[0572] Пример 7-А: 2-амино-6-бороно-2-[2-(6-метил-4-трифторметилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановая кислота

[0573] 2-Амино-6-бороно-2-[2-(6-метил-4-трифторметилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 4-А, с тем исключением, что 2-хлор-6-метил-4-трифторметилпиридин применяли в качестве гетероарильного агента сочетания на стадии 5. Титульное соединение выделяли в виде белой твердой дигидрохлоридной соли (118 мг). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,30 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,42 (s, 3Н), 2,23 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,83 (m, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,59 (td, J1=13 Гц, J2=4 Гц, 1H), 1,23-1,38 (m, 3Н), 1,10 (m, 1H), 0,66 (t, J=7,5 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C18H27BF3N3O4: ожидаемое 417,2; эксперимент 418,0 (М+Н)+, 400,1 (М+Н-H2O)+, 382,2 (М+Н-2Н2О)+.

[0574] Пример 8-А: дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[2-(6-метил-4-трифторметилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановой кислоты

[0575] 2-Амино-6-бороно-2-[2-(6-метил-4-трифторметилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 4-А, с тем исключением, что 2,3,5-трихлорпиридин применяли в качестве гетероарильного агента сочетания на стадии 5. Титульное соединение получали в виде белой твердой дигидрохлоридной соли (63 мг). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,04 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,01 (dd, J1=3 Гц, J2=2,5 Гц, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,28 (m, 3Н), 1,08 (m, 1H), 0,64 (t, J=7,5 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C16H24BCl2N3O4: ожидаемое 403,1; эксперимент 404,2 (М+Н)+, 386,3 (М+Н-H2O)+, 368,1 (М+Н-2Н2О)+.

[0576] Пример 9-А: дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[2-(4-трифторметилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановой кислоты

2-Амино-6-бороно-2-[2-(4-трифторметилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 4-А, с тем исключением, что 2-хлор-4-трифторметилпиридин применяли в качестве гетероарильного агента сочетания на стадии 5. Титульное соединение выделяли в виде белой твердой дигидрохлоридной соли (58 мг). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,87 (d, J=7 Гц, 1Н), 7,53, (s, 1H), 6,97 (dd, J1=7 Гц, J2=1,5 Гц, 1Н), 4,17 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,21 (m, 1Н), 1,98 (m, 1Н), 1,72-1,86 (m, 3Н), 1,59 (m, 1Н), 1,25-1,40 (m, 4H), 1,10 (m, 1Н), 0,68 (t, J=7,5 Гц, 2H); MC (+CI): m/z C17H25BF3N3O4: ожидаемое 403,2; эксперимент 404,4 (М+Н)+, 386,2 (М+Н-H2O)+, 368,3 (М+Н-2H2O)+.

[0577] Пример 10-А: дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-(3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановой кислоты

2-Амино-6-бороно-2-(1-(3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 4-А, с тем исключением, что 2,3-дихлор-5-трифторметилпиридин применяли в качестве гетероарильного агента сочетания на стадии 5. Титульное соединение выделяли в виде белой твердой дигидрохлоридной соли (93 мг). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 8,27 (dd, J1=2 Гц, J2=1 Гц, 1Н), 8,06, (d, J=2 Гц, 1Н), 3,94 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,09 (m, 1Н), 1,78-1,93 (m, 3Н), 1,57-1,69 (m, 2H), 1,25-1,42 (m, 4H), 1,10 (m, 1Н), 0,66 (t, J=7 Гц, 2Н); MC (+CI): m/z C17H24BClF3N3O4: ожидаемое 437,15; эксперимент 438,5 (М+Н)+, 420,1 (М+Н-Н2О)+, 402,1 (М+Н-2H2O)+.

[0578] Пример 11-А: дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[(6-хлорбензотиазол-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановой кислоты

2-Амино-6-бороно-2-[(6-хлорбензотиазол-2-ил)пиперидин-4-ил]гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 4-А, с тем исключением, что 2,6-дихлорбензотиазол применяли в качестве гетероарильного агента сочетания на стадии 5. Титульное соединение выделяли в виде белой твердой дигидрохлоридной соли (117 мг). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,62 (d, J=2 Гц, 1Н), 7,35 (dd, J1=8,5 Гц, J2=2 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 3,96 (m, 2H), 3,40 (t, J=13 Гц, 2Н), 2,20 (m, 1Н), 2,02 (m, 1Н), 1,80 (m, 3Н), 1,68 (m, 1Н), 1,42 (m, 1Н), 1,24-1,32 (m, 3Н), 1,09 (m, 1Н), 0,66 (t, J=7,5 Гц, 2H); MC (+CI): m/z C18H25BClN3O4S: ожидаемое 425,1; эксперимент 426,0 (М+Н)+, 408,2 (М+Н-Н2О)+, 390,1 (М+Н-2H2O)+.

[0579] Пример 12-А: гидрохлорид (R)-2-амино-6-бороно-2-((S)-1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил)гексановой кислоты

Стадия 1: метоксиметиламид 1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты

[0580] EDC (1,70 г, 8,86 ммоль) добавляли по частям в перемешиваемый раствор 1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (1,0 г, 4,43 ммоль), DMAP (5 мг) и гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (865 мг, 8,86 ммоль) в дихлорметане (20 мл). В полученный раствор добавляли по каплям триэтиламин (1,79 г, 2,47 мл, 17,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения перемешивания реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (1,10 г, 98%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,14 (d, J=8 Гц, 2H), 6,46 (d, J=8 Гц, 2H), 3,74 (s, 3Н), 3,50-3,56 (m, 2H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,33 (m, 1Н), 3,23 (s, 3Н), 2,20-2,36 (m, 2H).

Стадия 2: 1-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]пент-4-ен-1-он

[0581] Раствор метоксиметиламида 1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (1,1 г, 4,1 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали до 0°С, выдерживая раствор в атмосфере азота. В охлажденный раствор добавляли раствор бромида 4-бутенилмагния (0,5М в ТГФ, 16,4 мл, 8,2 ммоль) в ТГФ по каплям. После перемешивания в течение 1 часа баню удаляли и перемешивание продолжали в течение ночи. Полученный раствор выливали в воду, подкисляли до рН 3-4 1н. хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка неочищенного вещества путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-25% этилацетат в гептане) приводила к получению титульного соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости (940 мг, 87%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,15 (d, J=9 Гц, 2Н), 6,46 (d, J=9 Гц, 2H), 5,81 (m, 1Н), 5,12 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,26-3,39 (m, 3H), 2,62 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,12-2,26 (m, 2H).

Стадия 3: трет-бутиламид (2S,3′S)-2-ацетиламино-2-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]гекс-5-еновой кислоты

[0582] Раствор 1-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]пент-4-ен-1-она (940 мг, 3,57 ммоль) и ацетата аммония (1,381 г, 17,85 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (2 мл) обрабатывали трет-бутилизоцианидом (594 мг, 810 мкл, 7,15 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 8 дней реакционную смесь добавляли в делительную воронку, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Очистка неочищенного вещества путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 20-70% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутиламида (2S,3′S)-2-ацетиламино-2-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]гекс-5-еновой кислоты в виде бесцветной маслянистой жидкости (500 мг, 35%). Сдвиги 1Н ЯМР трет-бутиламида (2S,3′S)-2-ацетиламино-2-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]гекс-5-еновой кислоты предложены ниже: 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,12 (d, J=9 Гц, 2H), 6,98 (s, NH, 1Н), 6,44 (d, J=9 Гц, 2H), 5,73-5,86 (m, NH, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,00 (m, 2H), 3,02-3,38 (m, 6H), 1,80-2,10 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,37 (s, 9H).

Стадия 4: трет-бутиламид (2S,3′S)-2-ацетиламино-2-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты

[0583] Раствор трет-бутиламида (2S,3′S)-2-ацетиламино-2-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]гекс-5-еновой кислоты (600 мг, 1,48 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали димером хлор-1,5-циклооктадиениридия (I) (30 мг, 3 мол.%) и 1,2-бис(дифенилфосфино)-этаном (36 мг, 6 мол.%). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (0,43 мл, 2,96 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта путем колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 30-100% этилацетат в гептане) приводила к получению трет-бутиламида (2S,3′S)-2-ацетиламино-2-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты в виде бесцветной маслянистой жидкости (568 мг, 72%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,11 (d, J=8,5 Гц, 2H), 6,93 (s, NH, 1H), 6,43 (d, J=9 Гц, 2H), 5,77 (s, NH, 1H), 3,16-3,38 (m, 4H), 2,94-3,06 (m, 2H), 1,92-2,06 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,16-1,52 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,23 (s, 12H), 0,76 (t, J=7,5 Гц, 2Н).

Стадия 5: (2S,3′S)-2-амино-6-бороно-2-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]гексановая кислота

[0584] Раствор трет-бутиламида (2S,3′S)-2-ацетиламино-2-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)гексановой кислоты (560 мг) в 6н. HCl (15 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 дня. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (10 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный раствор концентрировали в вакууме. Очистка путем ОФ-ВЭЖХ (10-100% ацетонитрил в воде) приводила к получению целевого продукта, (2S,3′S)-2-амино-6-бороно-2-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]гексановой кислоты в виде белой твердой дигидрохлоридной соли (92 мг). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,36 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,12 (d, J=9 Гц, 2Н), 3,74 (dd, J1=11 Гц, J2=9 Гц, 1Н), 3,42-3,62 (m, 3H), 3,01 (quint, J=9 Гц, 1Н), 2,20 (m, 2Н), 1,96 (m, 1Н), 1,79 (m, 1Н), 1,26-1,40 m, (3H), 1,12 (m, 1Н), 0,67 (t, J=7,5 Гц, 2Н); MC (+CI): m/z C16H24BClN2O4: ожидаемое 354,15; эксперимент 355,1 (М+Н)+, 319,4 (М+Н-2Н2О)+.

[0585] Пример 13-А: дигидрохлорид (2R,3′S)-2-амино-6-бороно-2-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]гексановой кислоты

[0586] (2R,3′S)-2-амино-6-бороно-2-[1-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 12-А, с тем исключением, что применяли второй изомер, полученный на стадии 3. После очистки путем ОФ-ВЭЖХ (10-100% ацетонитрил в воде) его выделяли в виде белого твердого вещества (92 мг). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,35 (2Н, d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,14 (d, J=8 Гц, 2Н), 3,82 (dd, J1=11 Гц, J2=9,5 Гц, 1Н), 3,67 (dd, J1=11 Гц, J2=8,5 Гц, 1Н), 3,58 (dd, J1=8,5 Гц, J2=6 Гц, 2Н), 2,94 (quint, J=9 Гц, 1Н), 2,31 (m, 1Н), 1,70-1,91 (m, 3H), 1,24-1,36 (m, 3H), 1,12 (m, 1Н), 0,63 (t, J=7,5 Гц, 2Н); MC (+CI): m/z C16H24BClN2O4: ожидаемое 354,15; эксперимент 355,1 (М+Н)+, 337,5 (М+Н-H2O)+, 319,2 (М+Н-2Н2О)+.

[0587] Пример 14-А: гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[1-(4-хлорфенил)-5-оксопирролидин-3-ил]гексановой кислоты

[0588] 2-амино-6-бороно-2-[1-(4-хлорфенил)-5-оксопирролидин-3-ил]гексановую кислоту получали аналогично способу, предложенному в Примере 12-А, с тем исключением, что 1-(4-хлорфенил)-5-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту применяли в качестве карбоновой кислоты на стадии 1. После очистки путем ОФ-ЖХМС (10-100% ацетонитрил в воде) титульное соединение выделяли в виде белого твердого вещества (19 мг). 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,29 (d, J=9 Гц, 2Н), 7,26 (d, J=9 Гц, 2Н), 3,84-3,98 (m, 2Н), 3,05 (quint, J=8,5 Гц, 1H), 2,74 (dd, J1=17,5 Гц, J2=9 Гц, 1Н), 2,46 (dd, J1=17,5 Гц, J2=9 Гц, 1H), 1,70-1,96 (m, 2Н), 1,24-1,46 (m, 3Н), 1,15 (m, 1H), 0,65 (t, J=7,5 Гц, 2Н); MC (+CI): m/z C16H22BClN2O5: ожидаемое 368,1; эксперимент 369,0 (М+Н)+, 351,0 (М+Н-H2O)+, 331,1 (M+H-2H2O)+.

[0589] Пример 15-А: дигидрохлорид (R)-2-амино-2-((1S,3R)-3-аминоциклопентил)-6-бороногексановой кислоты

[0590] Дигидрохлорид (R)-2-амино-2-((1S,3R)-3-аминоциклопентил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 116, с тем исключением, что (1S,3R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентанкарбоновую кислоту применяли в качестве кислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,7-3,5 (m, 1H), 2,63-1,38 (m, 9H), 1,38-1,20 (m, 3Н), 1,15-1,0 (m, 1H), 0,67 (t, J=7,6 Гц, 2Н). ИЭР MC эксперимент C11H23BH2O4 m/z [259,4 (M+1)].

[0591] Пример 16-А: дигидрохлорид (R)-2-амино-2-((1S,3S)-3-аминоциклопентил)-6-бороиогексановой кислоты

[0592] Дигидрохлорид (R)-2-амино-2-((1S,3S)-3-аминоциклопентил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 116, с тем исключением, что (1S,3S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентанкарбоновую кислоту применяли в качестве кислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,63-3,49 (m, 1H), 2,60-1,34 (m, 9H), 1,34-1,14 (m, 3Н), 1,13-0,96 (m, 1H), 0,64 (t, J=7,6 Гц, 2Н). ИЭР MC эксперимент C11H23BN2O4 m/z [241,7 (M+1-Н2О)].

[0593] Пример 17-А: дигидрохлорид (S)-2-амино-2-((1R,3S)-3-аминоциклопентил)-6-бороногексановой кислоты

[0594] Дигидрохлорид (S)-2-амино-2-((1R,3S)-3-аминоциклопентил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 116, с тем исключением, что (1R,3S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентанкарбоновую кислоту применяли в качестве кислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,65-3,47 (m, 1H), 2,62-1,36 (m, 9H), 1,34-1,14 (m, 3Н), 1,13-0,96 (m, 1H), 0,63 (t, J=7,6 Гц, 2Н). ИЭР МС эксперимент C11H23BN2O4 m/z [259,1 (M+1)].

[0595] Пример 18-А; дигидрохлорид 2-амино-2-(азетидин-3-ил)-6-бороногексановой кислоты

[0596] Дигидрохлорид 2-амино-2-(азетидин-3-ил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 116, с тем исключением, что 1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-карбоновую кислоту применяли в качестве кислоты на стадии 1. 1H ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 4,74-4,57 (m, 1H), 4,45-4,2 (m, 1H), 3,47-2,99 (m, 3Н), 1,98-1,67 (m, 2Н), 1,42-1,20 (m, 4H), 0,73-0,62 (m, 2H). ИЭР МС эксперимент C9H19BN2O4 m/z [253,4 (M+Na)].

[0597] Пример 19-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(морфолин-2-ил)гексановой кислоты

[0598] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(морфолин-2-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 116, с тем исключением, что 4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-2-карбоновую кислоту применяли в качестве кислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (CD3OD, 300 МГц) δ 4,26-4,13 (m, 2Н), 3,96 (td, J=12,3, 2,7 Гц, 1H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,40-3,28 (m, 1Н), 3,17 (td, J=12,6, 4,2 Гц, 1Н), 2,02-1,86 (m, 2H), 1,5-1,36 (m, 3H), 1,34-1,18 (m, 1Н), 0,83 (t, J=7,5 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C10H21BN2O5, m/z [243,1 (M+1-H2O)].

[0599] Пример 20-А: получение дигидрохлорида 2-амино-2-(4-аминоциклогексил)-6-бороногексановой кислоты

[0600] Дигидрохлорид 2-амино-2-(4-аминоциклогексил)-6-бороногексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 116, с тем исключением, что 4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексанкарбоновую кислоту применяли в качестве кислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 3,15-2,92 (m, 1Н), 2,05-1,42 (m, 3H), 1,40-0,92 (m, 7H), 0,62 (t, J=7,4 Гц, 2H). ИЭР МС эксперимент C12H25BN2O4 m/z [273,2 (M+1)].

[0601] Пример 21-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(цис-4-(4-хлорбензиламино)циклогексил)гексановой кислоты

Стадия 1: бензил-цис-4-(метокси(метил)карбамоил)циклогексилкарбамат

[0602] EDC (6,9 г, 36 ммоль) добавляли несколькими частями в перемешиваемый раствор цис-4-бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты (5,0 г, 18 ммоль), DMAP (10 мг), HOBt (10 мг) и гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (3,5 г, 36 ммоль) в дихлорметане (100 мл). В полученный раствор добавляли по каплям триэтиламин (10 мл, 72,0 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. После завершения перемешивания реакционную смесь выливали в воду и водный слой экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бензил-цис-4-(метокси-(метил)карбамоил)циклогексилкарбамата в виде бесцветной маслянистой жидкости (5,48 г, 17,1 ммоль, 95%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,38-7,28 (m, 5H), 5,09 (bs, 2H), 5,02 (m, 1H), 3,92-3,82 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,17(s, 3H), 2,81-2,68 (m, 1H), 1,91-1,78 (m, 2H), 1,74-1,6 (m, 6H).

Стадия 2: бензил-4-хлорбензил(цис-4-(метокси(метил)карбамоил)циклогексил)карбамат

[0603] Раствор бензил-цис-4-(метокси(метил)карбамоил)циклогексилкарбамата в ДМФ (12 мл) в атмосфере азота охлаждали до 0°С, затем обрабатывали гидридом натрия (150 мг 60 масс.% NaH а масле, 3,75 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 4-хлорбензилбромид (793 мг, 3.75 ммоль). Полученный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 16 часов, после чего разделяли раствор в насыщенном водном NaHCO3 и этилацетате. Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом. После отделения органического слоя объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением бензил-4-хлорбензил(цис-4-(метокси(метил)карбамоил)-циклогексил)карбамата в виде бесцветной маслянистой жидкости (1,19 г, 2,67 ммоль, 86%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,45-7,05 (m, 9H), 5,09 (bs, 2H), 4,41 (bs, 2H), 4,30-4,04 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,02-1,84 (m, 4H),1,70-1,47(m, 4H).

Стадия 3: 1-бензил-4-хлорбензил(цис-4-пент-4-еноилциклогексил)карбамат

[0604] Раствор бензил-4-хлорбензил(цис-4-(метокси(метил)карбамоил)циклогексил)-карбамата (1,19 г, 2,69 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), выдерживаемый в инертной атмосфере азота, охлаждали до 0°С, после чего подвергали взаимодействию с бромидом 4-бутенилмагния (0,5М в ТГФ, 13,4 мл, 6,7 ммоль), который добавляли по каплям в виде раствора в ТГФ. После перемешивания в течение 1 часа при 0°С реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение ночи, выливали в воду, подкисляли до рН 3-4 1н. хлороводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии приводила к получению 1-бензил-4-хлорбензил(цис-4-пент-4-еноилциклогексил)карбамата в виде бесцветной маслянистой жидкости (0,98 г, 2,22 ммоль, 83%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,44-7,02 (m, 9H), 5,84-5,68 (m, 1H), 5,13 (bs, 2H), 5,05-4,92 (m, 2H), 4,34 (bs, 2H), 4,20-4,00 (m, 1H), 2,58 (m, 3H), 2,33-2,), 2,24 (m, 2H 19-2,07 (m, 2H), 1,7-1,4 (m, 6H).

Стадия 4: бензил-(1R,4s)-4-((S)-2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксогекс-5-ен-2-ил)циклогексил(4-хлорбензил)карбамат

[0605] Трет-бутилизоцианид (0,627 мл, 5,55 ммоль) добавляли в перемешиваемую суспензию 1-бензил-4-хлорбензил(цис-4-пент-4-еноилциклогексил)карбамата (978 мг, 2,22 ммоль) и ацетата аммония (856 мг, 11,1 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 8 дней реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенной реакционной смеси путем колоночной флэш-хроматографии приводила к получению бензил-(1R,4s)-4-((S)-2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксогекс-5-ен-2-ил)циклогексил(4-хлорбензил)карбамата в виде бесцветной маслянистой жидкости (850 мг, 1,5 ммоль, 68%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,39-6,9 (m, 9H), 5,84-5,68 (m, 1H), 5,54 (bs, 1H), 5,24-5,04 (m, 2H), 5,02-4,91 (m, 2H), 4,44-4,28 (bs, 2H), 4,1-3,9 (m, 1H), 2,97-2,82 (m, 1H), 2,23-1,93 (m, 5H), 1,90-1,65 (m, 5H), 1,51-0,96 (m, 14H).

Стадия 5: бензил-(1R,4S)-((S)-2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексан-2-ил)циклогексил(4-хлорбензил)карбамат

[0606] Раствор бензил-(1R,4S)-4-((S)-2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксогекс-5-ен-2-ил)циклогексил(4-хлорбензил)карбамата (850 мг, 1,5 ммоль) в дихлорметане (4 мл) обрабатывали димером хлор-1,5-циклооктадиениридия (I) (30 мг, 3 мол.%) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этаном (36 мг, 6 мол.%). После перемешивания в течение 30 минут 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (0,44 мл, 3 ммоль) добавляли по каплям и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии приводила к получению бензил-(1R,4s)-((S)-2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексан-2-ил)циклогексил(4-хлорбензил)карбамата в виде бесцветной маслянистой жидкости (770 мг, 1,10 ммоль, 74%); 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,4-6,85 (m, 9H), 5,43 (br s, 1H), 5,25-5,0 (m, 2H), 4,44-4,28 (m, 2H), 4,08-3,72 (m, 2H), 2,80-2,64 (m, 1H), 2,22-2,04 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 4H), 1,90-1,62 (m, 4H), 1,46-0,93 (m, 2H), 0,725 (t, J=7,6 Гц, 2Н).

Стадия 6: (S)-2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-((1s,4R)-4-(4-хлорбензиламино)циклогексил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамид

[0607] Раствор (1R,4s)-((S)-2-ацетамидо-1-(трет-бутиламино)-1-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексан-2-ил)циклогексил(4-хлорбензил)карбамата (770 мг, 1,1 ммоль, 10 мл метанола) в метаноле дегазировали аргоном в 100 мл круглодонной колбе, которую насыщали аргоном. В раствор добавляли палладий (25 мг, 10 масс.% на активированном угле, увлажненный, Degussa E101 NE/W). После продувания аргона через раствор в течение 10 минут аргон заменяли на медленный ток водорода. Через 1,5 часа реакция завершалась, и раствор продували аргоном, фильтровали через Celite 545 и осадок промывали метанолом. Раствор в метаноле концентрировали, растворители выпаривали с получением неочищенного (S)-2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-((1s,4R)-4-(4-хлорбензиламино)-циклогексил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (660 мг, 100%), который применяли без дополнительной очистки.

Стадия 7: дигидрохлорид (S)-2-амино-6-бороно-2-((1s,4R)-4-(4-хлорбензиламино)циклогексил)гексановой кислоты

[0608] Раствор (S)-2-ацетамидо-N-трет-бутил-2-((1s,4R)-4-(4-хлорбензиламино)-циклогексил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексанамида (195 мг) в 6н. HCl (6 мл) перемешивали при 95°С в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку, разбавляли деионизованной водой (10 мл) и промывали дихлорметаном (3х). Водный слой замораживали в жидком азоте и лиофилизировали с получением дигидрохлорида (S)-2-амино-6-бороно-2-((1s,4R)-4-(4-хлорбензиламино)циклогексил)гексановой кислоты (105 мг); 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,40-7,24 (m, 4), 4,10 (s, 2H), 3,50-2,94 (m, 1H), 2,22-2,06 (m, 2H), 1,98-1,84 (m, 1H), 1,78-1,52 (m, 4H), 1,44-1,10 (m, 6Н), 1,10-0,88 (m, 2H), 0,63 (t, J=7,6 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C19H30BClN2O4: эксперимент 379,6 (M+1-H2O)+.

[0609] Пример 22-А: получение дигидрохлорида (S)-2-амино-6-бороно-2-((1r,4S)-4-(4-хлорбензиламино)циклогексил)гексановой кислоты

[0610] Дигидрохлорид (S)-2-амино-6-бороно-2-((1r,4S)-4-(4-хлорбензиламино)-циклогексил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 21-А, с тем исключением, что транс-4-трет-бутоксикарбониламиноциклогексанкарбоновую кислоту применяли в качестве кислоты на стадии 1. 1Н ЯМР (D2O, 300 МГц) δ 7,33 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,27 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,08-2,96 (m, 1H), 2,20-2,07 (m, 2H), 1,98-1,85 (m, 1H), 1,78-1,56 (m, 4H), 1,43-1,10 (m, 6Н), 1,10-0,90 (m, 2H), 0,63 (t, J=7,6 Гц, 2H); МС (+CI): m/z C19H30BClN2O4: эксперимент 397,4 (M+1)+.

[0611] Пример 23-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)гексановой кислоты

[0612] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что циклогексанон применяли вместо бензальдегида на стадии 6 и реакцию проводили в течение 18 часов. 1Н ЯМР (МеОН-d6, 400 МГц) δ 3,61 (m, 2H), 3,16 (m, 3Н), 2,32-2,05 (m, 5Н), 1,97 (m, 5H), 1,78 (m, 2H), 1,55-1,35 (m, 7H), 1,33 (m, 2H), 0,86 (bt, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР+ МС эксперимент C17H33BN2O4 m/z 323,4 (M-18+Н); ИЭР- МС m/z 339,5 (M-Н), 321,4 (M-18-Н).

[0613] Пример 24-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-циклопентилпиперидин-4-ил)гексановой кислоты

[0614] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-циклопентилпиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что циклопентанон применяли вместо бензальдегида на стадии 6 и реакцию проводили в течение более 18 часов. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 3,61 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,04 (m, 3Н), 1,88-1,20 (m, 15H), 1,10 (m, 1H), 0,69 (bt, J=7,6 Гц, 2H). ИЭР+ МС эксперимент C16H31BN2O4 m/z 309,4 (M-18+Н); ИЭР- МС m/z 325,4 (M-Н), 307,4 (М-18-Н).

[0615] Пример 25-А: получение дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[1-(4,4-диметилциклогексил)пиперидин-4-ил]гексановой кислоты

[0616] Дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[1-(4,4-диметилциклогексил)пиперидин-4-ил]гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 118, с тем исключением, что 4,4-диметилциклогексанон применяли вместо бензальдегида на стадии 6 и реакцию проводили в течение 24 часов. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 3,53 (m, 2H), 3,00 (m, 3Н), 2,10 (m, 2H), 1,90-1,70 (m, 6H), 1,65-1,40 (m, 5H), 1,35-1,05 (m, 6H), 0,80 (s, 6H), 0,69 (bt, J=7,6 Гц, 2H). ИЭР+ МС эксперимент C19H37BN2O4 m/z 351,5 (M-18+H); ИЭР- МС m/z 367,5 (M-H), 349,5 (M-18-H).

[0617] Пример 26-А: получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[1-(4-хлобензоил)пиперидин-4-ил]гексановой кислоты

Стадия 1: дигидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-4-ил)гексановой кислоты

[0618] Раствор бензил-4-[1-(трет-бутиламино)-1-оксо-2-ацетамидо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)гексан-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата (Пример 118, стадия 4, 9,00 г, 15,7 ммоль) в 6н. HCl (157 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь промывали дихлорметаном (2×50 мл). Водный слой концентрировали при пониженном давлении и вязкий остаток дважды перегоняли с азеотропом из толуола в глубоком вакууме с получением дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-4-ил)гексановой кислоты (6,84 г, выход >99%, примесь примерно 1 экв. гидрохлорида трет-бутиламина, образовавшегося в результате реакции) в виде беловатой пены, которую применяли без дополнительной очистки. ИЭР+ МС эксперимент C11H23BN2O4 m/z 241,3 (M-18+H); ИЭР- МС m/z 357,3 (M-H), 239,3 (M-18-H).

Стадия 2: гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[1-(4-хлорбензоил)пиперидин-4-ил]гексановой кислоты

[0619] В перемешиваемый раствор дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-4-ил)гексановой кислоты (150 мг, 0,371 ммоль) в сухом ДМФ (7,4 мл) в атмосфере азота добавляли триэтиламин (0,31 мл, 2,23 ммоль) с получением белой суспензии. 4-хлорбензоилхлорид (0,106 мл, 0,835 ммоль) добавляли по каплям в суспензию и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл), органическую фазу экстрагировали 1н. HCl (15 мл). Органический слой отбрасывали, все водные слои объединяли и промывали этилацетатом (2×15 мл). Водный слой концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали путем обращено-фазовой ВЭЖХ (Phenomenex Luna 250×30,00 мм, колонка 10 микрон. Расход 40 мл/мин. Градиент: растворитель А представлял собой 0,07% ТФА в ацетонитриле; растворитель В представлял собой 0,10% ТФА в воде; 5%-50% А, 24 минуты, затем 50%-100% А, 1 минута). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, остаток помещали в 0,5н. HCl (3 мл)/ацетонитрил (6 мл) и концентрировали. Остаток снова обрабатывали 0,5н. HCl (3 мл)/ацетонитрил (6 мл), концентрировали и сушили в глубоком вакууме в течение ночи с получением гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[1-(4-хлорбензоил)-пиперидин-4-ил]гексановой кислоты (75 мг, 47%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (МеОН-d6,, 400 МГц) δ 7,51 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,42 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,77 (m, 1Н), 3,82 (m, 1Н), 3,19 (m, 1Н), 2,85 (m, 1Н), 2,25 (m, 1Н), 2,10-1,40 (m, 8H), 1,28 (m, 2Н), 0,85 (bt, J=7,2 Гц, 2Н). ИЭР+ МС эксперимент C18H26BClN2O5 m/z 379,3 (M-18+Н); ИЭР- МС m/z 395,4 (M-Н), 377,4 (M-18-Н).

[0620] Пример 27-А: гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[1-ацетилпиперидин-4-ил]гексановой кислоты

[0621] В перемешиваемый раствор неочищенного дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-4-ил)гексановой кислоты (Пример 26-А, стадия 1, 250 мг, 0,618 ммоль) в сухом ДМФ (13 мл) в атмосфере азота добавляли триэтиламин (0,69 мл, 4,95 ммоль) с получением белой суспензии. Полученную суспензию обрабатывали уксусным ангидридом (0,131 мл, 1,39 ммоль) по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Смесь затем разбавляли ледяной водой (10 мл) и 3н. HCl (5 мл), после чего экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Водный слой концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ [Phenomenex Luna 250×30,00 мм, колонка 10 микрон. Расход 40 мл/мин. Градиент: растворитель А представлял собой 0,07% ТФА в ацетонитриле; растворитель В представлял собой 0,10% ТФА в воде; 2% А, 2 мин; 2%-20% А, 23 мин; затем 20%-100% А, 1 мин.]. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, а остаток помещали в 0,25н. HCl (3 мл)/ацетонитрил (8 мл) и концентрировали. Остаток снова обрабатывали смесью 0,25н. HCl (3 мл)/ацетонитрил (8 мл), концентрировали и сушили в глубоком вакууме в течение ночи с получением гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[1-ацетилпиперидин-4-ил]гексановой кислоты (110 мг, 53%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 4,38 (bt, J=12 Гц, 1Н), 3,92 (bt, J=12 Гц, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,00 (s, 3Н), 1,87-1,78 (m, 3Н), 1,55 (m, 1H), 1,50-1,00 (m, 6H), 0,68 (t, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР+ MC эксперимент C13H25BN2O5 m/z 583,3 (2М-18+Н), 565,6 (2М-2×18+Н), 283,4 (M-18+Н), 265,3 (M-2×18+Н); ИЭР-MC m/z 581,6 (2М-18-Н), 299,4 (M-Н), 281,4 (M-18-Н).

[0622] Пример 28-А: получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-{1-[(4-фторфенил)ацетил]пиперидин-4-ил}гексановой кислоты

[0623] Раствор 4-фторбензолуксусной кислоты (126 мг, 0,816 ммоль), гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида (156 мг, 0,816 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (125 мг, 0,816 ммоль) в сухом ДМФ (4 мл) перемешивали в течение 30 минут в атмосфере азота. В перемешиваемый раствор добавляли раствор неочищенного дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-4-ил)гексановой кислоты (Пример 26-А, стадия 1, 150 мг, 0,371 ммоль) в сухом ДМФ (4 мл) за один раз. Триэтиламин (0,31 мл, 2,23 ммоль) добавляли и полученную опалесцирующую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,75 часа. После завершения реакции раствор разбавляли 1н. HCl и промывали этилацетатом (2х), после чего концентрировали объединенные органические слои. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ [Phenomenex Luna 250×30,00 мм, колонка 10 микрон. Расход 40 мл/мин. Градиент: растворитель А представлял собой 0,07% ТФА в ацетонитриле; растворитель В представлял собой 0,10% ТФА в воде. Цикл 1: 5%-50% А, 24 мин, затем 50%-100% А, 1 мин. Цикл 2: 5%-40% А, 24 мин, затем 40%-100% А, 1 мин. Цикл 3: 5%-30% А, 24 мин, затем 30%-100% А, 1 мин]. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, остаток помещали в 0,5н. HCl (4 мл)/ацетонитрил (6 мл) и концентрировали. Остаток снова обрабатывали смесью 0,5н. HCl (4 мл)/ацетонитрил (6 мл), концентрировали и сушили в глубоком вакууме с получением гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-{1-[(4-фторфенил)ацетил]пиперидин-4-ил}гексановой кислоты (56 мг, 35%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (МеОН-d6, 400 МГц) δ 7,28 (m, 2Н), 7,07 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,89 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,45 (m, 4H), 1,30-0,95 (m, 2H), 0,84 (bt, J=6,8 Гц, 2H). ИЭР+ MC эксперимент C19H28BFN2O5 m/z 377,3 (M-18+Н), 359,4 (M-2×18+Н); ИЭР- MC m/z 393,4 (M-Н), 375,4 (M-18-Н).

[0624] Пример 29-А: получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-{1-[(4-хлорфенил)ацетил]пиперидин-4-ил}гексановой кислоты

[0625] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-{1-[(4-хлорфенил)ацетил]пиперидин-4-ил}гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 28-А, с тем исключением, что 4-хлорфенилуксусную кислоту применяли вместо 4-фторбензолуксусной кислоты. 1Н ЯМР (МеОН-d6,, 400 МГц) δ 7,34 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 4,70 (bd, J=13,2 Гц, 1H), 4,14 (bd, J=12,8 Гц, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,89 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,45 (m, 4H), 1,30-0,95 (m, 2H), 0,84 (bt, J=6,8 Гц, 2H). ИЭР+ MC эксперимент C19H28BClN2O5 m/z 393,3 (M-18+Н), 375,3 (M-2×18+Н); ИЭР- MC m/z 409,4 (M-Н), 391,4 (M-18-Н).

[0626] Пример 30-А: получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-[1-бензоилпиперидин-4-ил]гексановой кислоты

[0627] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-[1-бензоилпиперидин-4-ил]гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 28-А, с тем исключением, что бензойную кислоту применяли вместо 4-фторбензолуксусной кислоты. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,41 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 4,53 (bt, J=12 Гц, 1Н), 3,72 (bt, J=12 Гц, 1Н), 3,05 (m, 1Н), 2,80 (m, 1Н), 2,16 (bt, J=13 Гц, 1Н), 1,95 (m, 1Н), 1,83 (m, 2H), 1,71 (m, 1Н), 1,55-1,05 (m, 6H), 0,68 (bt, J=7,2 Гц, 2H). ИЭР+ МС эксперимент C18H27BN2O5 m/z 345,4 (M-18+Н), 327,4 (M-2×18+Н); ИЭР- МС m/z 361,4 (M-Н), 343,4 (M-18-Н).

[0628] Пример 31-А: получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-{1-[(4-хлорбензил)карбамоил]пиперидин-4-ил}гексановой кислоты

[0629] Перемешиваемый раствор неочищенного дигидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(пиперидин-4-ил)гексановой кислоты (Пример 26-А, стадия 1, 0,240 г, 0,594 ммоль) в сухом ДМФ (12 мл) в атмосфере азота обрабатывали триэтиламином (0,662 мл, 4,75 ммоль) с получением белой суспензии. 1-хлор-4-(изоцианатометил)бензол (0,177 мл, 1,34 ммоль) добавляли по каплям и полученную опалесцирующую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли 1н. HCl (15 мл) и промывали этилацетатом (2×20 мл), водный слой концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ [Phenomenex Luna 250×30,00 мм, колонка 10 микрон. Расход 40 мл/мин. Градиент: растворитель А представлял собой 0,07% ТФА в ацетонитриле; растворитель В представлял собой 0,10% ТФА в воде; 5%-50% А, 24 мин, затем 50%-100% А, 1 мин] Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, остаток помещали в 0,5н. HCl (5 мл)/ацетонитрил (8 мл) и концентрировали. Остаток снова обрабатывали смесью 0,5н. HCl (5 мл)/ацетонитрил (8 мл), концентрировали и сушили в глубоком вакууме с получением гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-{1-[(4-хлорбензил)карбамоил]пиперидин-4-ил}гексановой кислоты (92 мг, 34%) в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,26 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,95 (bt, J=14,6 Гц, 2Н), 2,75 (bt, J=12,8 Гц, 2H), 2,06 (bt, J=12,4 Гц, 1H), 1,81 (m, 3Н), 1,53 (bd, J=12,8 Гц, 1H), 1,32 (m, 4H), 1,11 (m, 2H), 0,69 (t, J=7,6 Гц, 2H). ИЭР+ МС эксперимент C19H29BClN3O5 m/z 408,4 (M-18+Н); ИЭР- МС m/z 424,4 (M-Н), 406,4 (M-18-H).

[0630] Пример 32-A: получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-{1-[(4-хлорфенил)карбамоил]пиперидин-4-ил}гексановой кислоты

[0631] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-{1-[(4-хлорфенил)карбамоил]пиперидин-4-ил}гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 31-А, с тем исключением, что 1-хлор-4-изоцианатобензол применяли вместо 1-хлор-4-(изоцианатометил)бензола. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,25 (d, J=8 Гц, 2H), 7,09 (d, J=8 Гц, 2H), 4,07 (bt, J=14,4 Гц, 2H), 2,83 (bt, J=12,6 Гц, 2H), 2,08 (bt, J=12 Гц, 1H), 1,82 (m, 3Н), 1,56 (bd, J=12,4 Гц, 1H), 1,50-1,05 (m, 6H), 0,69 (t, J=7,6 Гц, 2H). ИЭР+ МС эксперимент C18H27BClN3O5 m/z 394,3 (M-18+Н), 376,3 (M-2×18+Н); ИЭР- МС m/z 410,4 (M-Н), 392,4 (M-18-Н).

[0632] Пример 33-А: получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-{[2-(4-фторфенил)этил]карбамоил}пиперидин-4-ил)гексановой кислоты

[0633] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-{[2-(4-фторфенил)этил]карбамоил}-пиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 31-А, с тем исключением, что 4-фторфенэтилизоцианат применяли вместо 1-хлор-4-(изоцианатометил)бензола. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,12 (dd, J1=8 Гц, J2=5,6 Гц, 2H), 6,97 (t, J=8,8 Гц, 2H), 3,80 (bt, J=12,8 Гц, 2H), 3,27 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,65 (m, 4H), 1,99 (bt, J=12,8 Гц, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,73 (bd, J=12,8 Гц, 1Н), 1,49 (bd, J=12,4 Гц, 1H), 1,40-1,23 (m, 4H), 1,20-0,95 (m, 2H), 0,70 (t, J=7,6 Гц, 2H). ИЭР+ МС эксперимент C20H31BFN3O5 m/z 406,4 (M-18+H), 388,3 (M-2×18+H); ИЭР- MC m/z 422,5 (M-H), 404,5 (M-18-H).

[0634] Пример 34-А: получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-(1-{[(4-хлорфенил)амино]карбонотиоил}пиперидин-4-ил)гексановой кислоты

[0635] Гидрохлорид 2-амино-6-бороно-2-(1-{[(4-хлорфенил)амино]карбонотиоил}-пиперидин-4-ил)гексановой кислоты получали аналогично способу, предложенному в Примере 31-А, с тем исключением, что 4-хлорфенилизотиоцианат применяли вместо 1-хлор-4-(изоцианатометил)бензола и фракции, содержащие чистый продукт, выделенные в результате очистки ВЭЖХ, обрабатывали следующим образом. Объединенные фракции концентрировали при пониженном давлении при 35°С для удаления ацетонитрила и замораживали, после чего лиофилизировали для удаления воды. Остаток помещали в ~1н. HCl (10 мл), замораживали и лиофилизировали. Затем снова остаток помещали в ~1н. HCl (10 мл), замораживали и лиофилизировали с получением титульного соединения. 1Н ЯМР (D2O, 400 МГц) δ 7,31 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 7,08 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,70 (m, 2H), 3,08 (bt, J=13,2 Гц, 2Н), 2,20 (bt, J=12,4 Гц, 1H), 1,87 (m, 3Н), 1,65 (bd, J=13,2 Гц, 1Н), 1,53 (qd, J1=12,8 Гц, J2=3,6 Гц, 1H), 1,33 (m, 4H), 1,14 (m, 1H), 0,70 (t, J=7,6 Гц, 2Н). ИЭР+ MC эксперимент C18H27BClN3O4S m/z 410,4 (M-18+Н); ИЭР- MC m/z 426,5 (M-H), 408,4 (М-18-H).

[0636] Пример 35-А: получение гидрохлорида 2-амино-6-бороно-2-((S)-1-(4-хлорфенилкарбамотиоил)пирролидин-3-ил)гексановой кислоты

Стадия 1: трет-бутил-(3R)-3-[метокси(метил)карбамоил]пирролидин-1-карбоксилат

[