Снижение внутриглазного давления при помощи внутрикамерных имплантатов биматопроста



Снижение внутриглазного давления при помощи внутрикамерных имплантатов биматопроста
Снижение внутриглазного давления при помощи внутрикамерных имплантатов биматопроста
Снижение внутриглазного давления при помощи внутрикамерных имплантатов биматопроста
Снижение внутриглазного давления при помощи внутрикамерных имплантатов биматопроста
Снижение внутриглазного давления при помощи внутрикамерных имплантатов биматопроста
Снижение внутриглазного давления при помощи внутрикамерных имплантатов биматопроста
Снижение внутриглазного давления при помощи внутрикамерных имплантатов биматопроста
Снижение внутриглазного давления при помощи внутрикамерных имплантатов биматопроста
Снижение внутриглазного давления при помощи внутрикамерных имплантатов биматопроста
Снижение внутриглазного давления при помощи внутрикамерных имплантатов биматопроста
Снижение внутриглазного давления при помощи внутрикамерных имплантатов биматопроста
Снижение внутриглазного давления при помощи внутрикамерных имплантатов биматопроста
Снижение внутриглазного давления при помощи внутрикамерных имплантатов биматопроста
Снижение внутриглазного давления при помощи внутрикамерных имплантатов биматопроста
Снижение внутриглазного давления при помощи внутрикамерных имплантатов биматопроста
Снижение внутриглазного давления при помощи внутрикамерных имплантатов биматопроста

 


Владельцы патента RU 2586298:

Аллерган, Инк. (US)

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения повышенного внутриглазного давления (ВГД). Для этого в глаз нуждающегося в указанном лечении пациента помещают биоразлагаемый внутриглазной имплантат. При этом имплантат содержит простамид в количестве от 15 до 25 мас. % от массы имплантата, связанный с биоразлагаемым полимерным матриксом, который высвобождает количество простамида, эффективное для предотвращения или снижения симптома повышенного ВГД. Кроме того, имплантат помещают внутрикамерно в положении 6:00 часов для тщательного перемешивания простамида, проходящего через передний сегмент благодаря конвекционным потокам. Изобретение обеспечивает лечение пациентов с повышенным ВГД за счет расширения Шлеммова канала. 10 з.п. ф-лы, 11 ил., 4 пр., 2 табл.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка является продолжением в части Заявки на патент СШ, Серийный номер 10/837 260, поданной 30 апреля 2004 года от имени Hughes с соавторами, здесь включено полностью посредством ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Область техники

Настоящее изобретение относится к способу лечения глазного заболевания, включающего этап помещения в глаз пациента биоразлагаемого внутриглазного имплантата, имплантат, включающий простамид и биоразлагаемый полимерный матрикс, который высвобождает препарат со скоростью, эффективной для поддержания высвобождения количества простамида из имплантата для предоставления количества простамида, эффективного для предотвращения или снижения симптома глазного заболевания, где указанным глазным заболеванием является повышенное ВГД.

2. Краткое описание материалов, использованных при подаче заявки

Передняя и задняя камеры глаза наполнены внутриглазной жидкостью, котороая постоянно выделяется ресничным телом и имеет ионный состав, подобный составу крови. Внутриглазная жидкость имеет двойную функцию: 1) снабжение питательными веществами аваскулярных структур глаза, таких как хрусталик и роговица, и 2) поддерживает внутриглазное давление ВГД в пределах своего физиологического диапазона Поддержание ВГД и снабжение питательными веществами переднего сегмента являются критическими факторами для поддержания нормальной остроты зрения. Внутриглазная жидкость в основном выделяется в заднюю камеру глаза при помощи мерцательных процессов ресничного тела, а второстепенный механизм образования внутриглазной жидкости работает посредством ультрафильтрации из артериальной крови. Внутриглазная жидкость затем достигает передней камеры, пересекая зрачок, и существуют конвекционные потоки, где течение жидкости, прилегающей к радужной оболочке, направлено вверх, а течение жидкости, прилегающей в роговице, направлено вниз. Существуют два различных пути оттока внутриглазной жидкости, оба они расположены в иридокорнеальном углу глаза. Увеосклеральный или нетрадиционный путь относится к оттоку внутриглазной жидкости из передней камеры путем диффузии через межклеточные пространства между волокнами цилиарных мышц. Хотя это представляется второстепенным путем оттока у людей, увеосклеральный или нетрадиционный путь является мишенью специфических антигипертензивных препаратов, таких как гипотензивные липиды, например, биматопрост, увеличивающих функциональность данного пути путем ремоделирования внеклеточного матрикса. В дополнение, биматопрост может улучшать отток внутриглазной жидкости через трабекулярную сеть (ТС), опосредованный рецептором простамида. В человеческом глазу основным путем оттока является трабекулярный или традиционный путь оттока. Эта ткань содержит три различных слоя. От внутренней до самой наружной части слоем ткани, наиболее близко прилегающим к наружной камере, является увеальная сеть, образованная удлинениями соединительной ткани, происходящими из стромы радужной оболочки и ресничного тела, и покрытая эндотелиальными клетками. Этот слой не обеспечивает значительного сопротивления оттоку внутриглазной жидкости из-за большого размера межклеточных пространств. Следующий слой, известный как корнеосклеральная сеть, характеризуется наличием ламелл, покрытых клетками, подобными клеткам эндотелия на базальной мембране. Ламеллы образуются гликопротеинами, коллагеном, гиалуроновой кислотой и эластичными волокнами. Более упорядоченная организация корнеосклеральной сети по сравнению с увеальной сетью, а также более узкие межклеточные пространства ответственны за повышение сопротивления потоку. Третий слой, который находится в прямом контакте с внутренней стенкой эндотелиальных клеток канала Шлемма, является юкстаканиликулярной сетью. Он образуется клетками, встроенными в плотный экстрацеллюлярный матрикс, и большая часть сопротивления ткани течению внутриглазной жидкости, как считается, обусловлена этим слоем благодаря его узким межклеточным пространствам. Слой эндотелиальных клеток из канала Шлемма имеет растяжимые поры, которые переносят внутриглазную жидкость в канал и ответственны за приблизительно 10% всей сопротивляемости. Считается, что внутриглазная жидкость пересекает эндотелий внутренней стенки Шлеммова канала посредством двух различных механизмов: парацелюллярный путь через соединения, образующиеся между эндотелиальными клетками, и трансцелюллярный путь через внутриклеточные растяжимые поры тех же клеток. После попадания в Шлеммов канал, внутриглазная жидкость просачивается прямо в коллекторные протоки и в водянистые вены, которые соединяются посредством анастомоза с эписклеральными и конъюнктивальными сосудистыми сплетениями. Отток внутриглазной жидкости через трабекулярную сеть зависим от ВГД, обычно он измеряется как активация оттока и выражается в микролитрах за минуту на миллиметр ртутного столбика. Эписклеральное венозное давление контролирует отток через коллекторные каналы и является одним фактором, вносящим вклад во внутриглазное давление. Повышение эписклерального венозного давления, такое как бывает в случае каротид-кавернозных свищевых фистул, варикозе глазниц и синдроме Стерджа-Вебера, может приводить к затруднениям при лечении глаукомы. Снижение эписклерального венозного давления при болезненных состояниях, таких как угрожающая каротид-кавернозная свищевая фистула, может нормализовать эписклеральное венозное давление и снизить внутриглазное давление. Механизмы действия современных глазных гипотензивных агентов для лечения глазной гипертонии и открытоугольной глаукомы следующие: 1 - снижение выработки внутриглазной жидкости, 2 - улучшение увеосклерального оттока, 3 - повышение миотическими агентами оттока внутриглазной жидкости через ТС путем натяжения склеральной шпоры со стимулированием мышцы ресничного тела, 4 - комбинация любых из вышеизложенных механизмов.

Краткое изложение изобретения

Неожиданным результатом размещения внутри камеры имплантатов с замедленным высвобождением, высвобождающих биматопрост, явилось то, что каналы оттока, истекающие из Шлеммова канала, оказались заметно расширенными (см. Фигуру 4). Это приводит к значительному снижению внутриглазного давления, то есть -60% снижению ВГД от исходного уровня (см. Фигуру 5). Данное снижение значительно больше, чем то, что обычно наблюдается с топическим биматопростом, то есть -35% по сравнению с исходным уровнем снижение ВГД. Перенаправление оттока жидкости в направлении ТС проиллюстрировано на Фигуре 1, нижнее изображение. Обычным механизмом действия простамидов является ре-моделирование как переднего ресничного тела возле ресничного пояска, так и ТС. Внутрикамерные имплантаты, расположенные вблизи от ТС, как показано на Фигуре 3, доставляют высокие концентрации препарата в каналы оттока и расширяют сосуды эписклерального и конъюнктивального венозного сплетения, что в результате приводит к новому механизму снижения ВГД. Расширение происходит на 360 градусов вокруг глаза, так как препарат, высвобождающийся из имплантата, расположенного в положении 6:00 часов, хорошо перемешивается, проходя через передний сегмент, благодаря конвекционным потокам.

Такое добавочное снижение ВГД внутрикамерными имплантатами с биматопростом является преимуществом для пациентов с глазной гипертонией и открытоугольной глаукомой, требующих непрерывного снижения ВГД для предотвращения прогрессирующей невропатии зрительного нерва. Пациенты могут избежать потребности в комбинированных глазных каплях и/или операции (включая инцизионную хирургию, такую как трабекулотомия, лазерные процедуры, такие как ALT (трабекулопластика при помощи аргонового лазера) и SLT (селективная лазерная трабекулопластика), и обходные стенты для внутриглазной жидкости), если они способны достичь значительного снижения ВГД при помощи внутрикамерного имплантата, описываемого здесь.

Краткое описание фигур

Фигура 1 (верхнее изображение) демонстрирует, что внутриглазная жидкость в основном выделяется в заднюю камеру глаза при помощи мерцательных процессов ресничного тела.

Фигура 1 (нижнее изображение) демонстрирует, что внутрикамерный имплантат биматопроста с замедленным высвобождением выделяет препарат прямо в Шлеммов канал, что в результате приводит к заметному расширению каналов оттока.

Фигура 2 демонстрирует, что внутриглазная жидкость достигает передней камеры, пересекая зрачок, и что существуют конвекционные потоки внутриглазной жидкости там, где поток внутриглазной жидкости, прилегающий к радужной оболочке, направлен вверх, и поток внутриглазной жидкости, прилегающий к роговице, направлен вниз.

Фигура 3 - это фотография, сделанная при помощи щелевой лампы через гониоскопические линзы, демонстрирующая внутрикамерный имплантат биматопроста вблизи трабекулярной сети глаза собаки.

Фигура 4 - это фотография, демонстрирующая сосуды оттока, расширенные в результате лечения собаки внутрикамерным имплантатом биматопроста с высоким высвобождением из Примера 1.

Фигура 5 демонстрирует, что ВГД собаки, которую лечили внутрикамерным имплантатом биматопроста с высоким высвобождением, описанным в Примере 1, было снижено на приблизительно -60% от исходного уровня и такое снижение поддерживалось по меньшей мере 5 месяцев.

Фигура 6 - это фотография, демонстрирующая сосуды оттока, расширенные в результате лечения собаки внутрикамерным имплантатом биматопроста с низким высвобождением из Примера 2.

Фигура 7 демонстрирует, что ВГД собаки, которую лечили внутрикамерным имплантатом биматопроста с низким высвобождением, описанным в Примере 2, было снижено на приблизительно -40% от исходного уровня и такое снижение поддерживалось по меньшей мере 42 дня.

Фигура 8 демонстрирует скорость высвобождения in vitro состава имплантата, используемого в Примере 1 (стрелка).

Фигура 9 демонстрирует скорость высвобождения in vitro состава имплантата, используемого в Примере 2 (стрелка).

Фигура 10 демонстрирует, что ВГД собаки, которую лечили одним имплантатом биматопроста, было снижено, согласно Примеру 3.

Фигура 11 демонстрирует, что ВГД собаки, которую лечили двумя имплантатами биматопроста, было снижено, согласно Примеру 3.

Детальное описание изобретения

Как раскрывается здесь, контролируемое и пролонгированное введение терапевтического агента путем использования одного или более внутриглазных имплантатов может улучшить лечение нежелательных глазных заболеваний, в частности, повышенного ВГД. Имплантаты включают фармацевтически приемлемую полимерную композицию и составлены для высвобождения одного или более фармацевтически активных агентов, таких как простамид, в течение длительного периода времени. Имплантаты эффективны для предоставления терапевтически эффективной дозировки агента или агентов непосредственно в область глаза для лечения или предотвращения одного или более нежелательных глазных заболеваний. Таким образом, путем единичного введения терапевтические агенты станут доступными в месте, где они нужны, и они будут поддерживаться в течение длительного периода времени, вместо того, чтобы подвергать пациента повторным инъекциям или повторным введениям топических капель.

Вышеуказанные имплантаты используются в способе лечения глазного заболевания, включающего этап помещения в глаз пациента биоразлагаемого внутриглазного имплантата, имплантат, включающий простамид и биоразлагаемый полимерный матрикс, который высвобождает простамид со скоростью, эффективной для поддержания количества простамида, эффективного для предотвращения или снижения симптома глазного заболевания, где указанным глазным заболеванием является повышенное ВГД и указанный имплантат размещен во внутрикамерном местоположении для расширения глазных каналов оттока, истекающих из Шлеммова канала.

Внутриглазной имплантат, в соответствии с приводимым здесь раскрытием, включает терапевтический компонент. Терапевтический компонент включает, состоит в основном, или состоит из простамида. Компонент, поддерживающий высвобождение препарата, может быть связан с терапевтическим компонентом для поддержания высвобождения эффективного количества простамида в глаз, в котором размещен имплантат. Количество простамида высвобождается в глаз в течение периода времени, большего, чем приблизительно одна неделя после помещения имплантата в глаз, и является эффективным для предотвращения или снижения симптома глазного заболевания.

Имплантат сделан из полимерных материалов для обеспечения максимальной аппроксимации имплантата к иридокорнеальному углу. В дополнение, размер имплантата, который находится в диапазоне диаметра приблизительно от 0,1 до 1 мм и длин от 0,1 до 6 мм, позволяет вводить имплантат в переднюю камеру с помощью аппликатора с иглой малого размера, находящегося в диапазоне от 22 до 30G.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Для целей данного описания мы используем следующие термины, как определено в данном разделе, если только контекст слова не указывает на другое значение.

При использовании здесь термин «внутриглазной имплантат» относится к устройству или элементу, который структурирован, доведен до заданного размера, либо иным образом сконфигурирован для размещения в глазу. Внутриглазные имплантаты, в основном, биосовместимы с физиологическими условиями глаза и не вызывают нежелательных побочных эффектов. Внутриглазные имплантаты могут размещаться в глазу без нарушения зрительного восприятия глаза.

При использовании здесь термин «терапевтический компонент» относится к части внутриглазного имплантата, включающей один или более терапевтических агентов или веществ, используемых для лечения медицинского показания глаза. Терапевтический компонент может являться отдельным участком внутриглазного имплантата, или он может быть гомогенно распределен по имплантату. Терапевтические агенты терапевтического компонента обычно офтальмологически приемлемы, и они предоставляются в форме, которая не вызывает нежелательных реакций при помещении имплантата в глаз.

При использовании здесь термин «компонент, поддерживающий высвобождение препарата» относится к части внутриглазного имплантата, которая является эффективной для обеспечения пролонгированного высвобождения терапевтических агентов имплантата. Компонент, поддерживающий высвобождение препарата, может быть биоразлагаемым полимерным матриксом, или он может быть покрытием, покрывающим центральный участок имплантата, который включает терапевтический компонент.

При использовании здесь термин «связанный с» означает смешанный с, диспергированный в, соединенный с, покрывающий или окружающий.

При использовании здесь термин «область глаза» или «участок глаза» в основном относится к любой зоне глазного яблока, включая передние и задние сегменты глаза, и которая в основном включает, без ограничений, любые функциональные (например, для зрения) или структурные ткани, обнаруживаемые в глазном яблоке, или ткани либо клеточные слои, которые частично или полностью выстилают внутреннюю или наружную часть глазного яблока. Конкретные примеры зон глазного яблока в области глаза включают переднюю камеру, заднюю камеру, полость стекловидного тела, сосудистую оболочку глаза, супрахороидальное пространство, конъюнктиву, субконъюнктивальное пространство, эписклеральное пространство, интракорнельное пространство, эпикорнеальное пространство, склеру, плоскую часть ресничного тела, аваскулярные участки, образовавшиеся в результате операции, макулу и сетчатку.

При использовании здесь термин «заболевание глаз» означает заболевание, нездоровье или состояние, которое поражает или включает глаз или одну из частей или областей глаза. Говоря шире, глаз включает в себя глазное яблоко и ткани, а также жидкости, которые входят в состав глаза, окологлазные мышцы (такие как косая и прямая мышцы) и часть глазного нерва в составе глазного яблока или прилегающую к нему.

Заболевание передней части глаза - это заболевание, нездоровье или состояние, которое поражает или включает переднюю сторону (то есть переднюю часть глаза) глазной области или участка, такого как окологлазная мышца, веко или ткань глазного яблока, либо жидкость, которая расположена спереди от задней стенки капсулы хрусталика или ресничной мышцы. Таким образом, заболевание передней части глаза главным образом поражает или включает конъюнктиву, роговицу, переднюю камеру, радужку, заднюю камеру (за сетчаткой, но перед задней стенкой капсулы хрусталика), хрусталик или капсулу хрусталика и кровеносные сосуды и нервы, снабжающие кровью или иннервирующие переднюю область или участок глаза.

Таким образом, заболевание передней части глаза может включать заболевание, нездоровье или состояние, такое как, например, афакия, псевдофакия, астигматизм, блефароспазм, катаракта, заболевания конъюнктивы; конъюнктивит; заболевания роговицы; язву роговицы; синдромы сухого глаза; заболевания века; заболевания слезного аппарата; закупорка слезного протока; миопия; пресбиопия; нарушения зрачка; нарушения рефракции и страбизм. Глаукома также может считаться заболеванием передней части глаза, так как клинической целью лечения глаукомы может явиться снижение повышенного давления внутриглазной жидкости в передней камере глаза (то есть снижение внутриглазного давления).

Заболевание задней части глаза - это заболевание, нездоровье или состояние, которое первоначально поражает или включает заднюю часть глаза или участок, такой как сосудистая оболочка глаза или склера (в положении позади плоскости, проходящей через заднюю стенку капсулы хрусталика), стекловидное тело, камера стекловидного тела, сетчатая оболочка, зрительный нерв (то есть диск зрительного нерва) и кровеносные сосуды и нервы, которые снабжают кровью или иннервируют заднюю область глаза или участок.

Таким образом, заболевание задней части глаза может включать заболевание, нездоровье или состояние, такое как, например, острая макулярная нейроретинопатия; болезнь Бехчета; неоваскуляризация хороидеи; диабетический увеит; гистоплазмоз; инфекции, такие как грибковые или вирусиндуцированные; макулярная дегенерация, такая как острая макулярная дегенерация, неэкссудативная возрастная макулярная дегенерация и экссудативная возрастная макулярная дегенерация; отек, такой как макулярный отек, цистоидный макулярный отек и диабетический макулярный отек; мультифокальный хороидит; травма глаза, поражающая задний участок или область глаза; глазные опухоли; нарушения сетчатки, такие как окклюзия центральной вены сетчатки, диабетическая ретинопатия (включая пролиферативную диабетическую ретинопатию), пролиферативная витроретинопатия (ПВР), окклюзивное заболевание ретинальной артерии, отслоение сетчатки, воспаление сосудистой оболочки сетчатки; симпатическая офтальмия; синдром Фогта-Коянаги-Харада (ФКХ); увеальная диффузия; состояние задней части глаза, вызванное или связанное с лазерной терапией глаза; состояние задней части глаза, вызванное или связанное с фотодинамической терапией, фотокоагуляцией, радиационной ретинопатией, расстройства эпиретинальных мембран, закупорка боковой ретинальной вены, передняя ишемическая нейропатия глазного нерва, диабетическая ретинальная дисфункция неретинопатического происхождения; пигментная дистрофия сетчатки и глаукома. Глаукома может рассматриваться как заболевание задней части глаза, так как целью лечения является предотвращение или снижение случаев потери зрения из-за повреждения или утраты клеток сетчатки или клеток зрительного нерва (то есть нейропротекторное действие).

Термин «биоразлагаемый полимер» относится к полимеру или полимерам, которые разлагаются in vivo, и в которых со временем происходит эрозия полимера или полимеров, происходящая одновременно или последовательно с высвобождением терапевтического агента. В частности, гидрогели, такие как метилцеллюлоза, которые для высвобождения препарата действуют путем набухания полимера, конкретно исключены из термина «биоразлагаемый полимер». Использованные здесь термины «биоразлагаемый» и «биоразрушаемый» являются эквивалентными и взаимозаменяемыми. Биоразлагаемый полимер может быть гомополимером, сополимером или полимером, содержащим более двух различных полимерных единиц.

Термин «лечить», «врачевание» или «лечение» при использовании здесь относится к снижению или исцелению, или предотвращению глазного заболевания, травмирования или повреждения глаза, или к содействию исцеления травмированной или поврежденной ткани глаза. Лечение обычно эффективно для снижения по меньшей мере одного симптома глазного заболевания, травмы или повреждения глаза.

Термин «эффективный» при использовании здесь означает уровень или количество агента, необходимое для лечения заболевания глаз, или для снижения или предотвращения повреждения или нарушения глаза без индукции значительных негативных или нежелательных побочных эффектов для глаза или для глазной зоны. С учетом вышеизложенного, терапевтически эффективное количество терапевтического агента, такого как простамид - это количество, эффективное для снижения по меньшей мере одного симптома глазного заболевания.

Были разработаны внутриглазные имплантаты, способные высвобождать нагрузки препарата на протяжении различных периодов времени. Эти имплантаты, которые при введении в глаз, таком как введение в стекловидное тело глаза, предоставляют терапевтические уровни простамида в течение длительных периодов времени (например, в течение приблизительно одной недели или более). Раскрываемые имплантаты эффективны для лечения глазных заболеваний, таких как глазные заболевания, ассоциированные с повышенным внутриглазным давлением, и более конкретно, в снижении по меньшей мере одного симптома глаукомы.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения внутриглазной имплантат содержит биоразлагаемый полимерный матрикс. Биоразлагаемый полимерный матрикс - это один тип компонента, поддерживающего высвобождение препарата. Биоразлагаемый полимерный матрикс эффективен в формировании биоразлагаемого внутриглазного имплантата. Биоразлагаемый внутриглазной имплантат содержит простамид, связанный с биоразлагаемым полимерным матриксом. Матрикс разлагается со скоростью, эффективной для поддержания высвобождения простамида в течение времени, большего, чем приблизительно одна неделя после помещения имплантата в область глаза или участок глаза, такой как стекловидное тело глаза.

Простамидный компонент имплантата включает один или более типов простамидов. В определенных имплантатах простамидный компонент включает соединение, имеющее формулу (I).

где связи, обозначенные пунктиром, представляют собой единичную или двойную связь, которая может иметь конфигурацию cis или trans, А - это алкилен или алкиленовый радикал, имеющий от двух до шести атомов углерода, этот радикал может прерываться одним или более оксидных радикалов и замещаться одной или более гидрокси-, окси-, алкилокси- или алкилкарбокси-группами, где указанный алкиловый радикал включает от одного до шести атомов углерода; В - циклоалкиловый радикал, имеющий от трех до семи атомов углерода, или ариловый радикал, отобранный из группы, состоящей из гидрокарбил ариловых и гетероариловых радикалов, имеющих от четырех до десяти атомов углерода, где гетероатом отобран из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; X - это --N(R4).2, где R4 независимо отобран из группы, состоящей из водорода и низших алкильных радикалов, имеющих от одного до шести атомов углерода,

Z=O; один из R1 и R2=O, -ОН или группе -O(CO)R6, а другой --ОН или -O(CO)R6, или R1=O и R2=Н; где R6 представляет собой насыщенную или ненасыщенную ациклическую углеводородную группу, имеющую от 1 до приблизительно 20 атомов углерода, или -(CH2)mR7, где m равно 0-10, и R7 - циклоалкильный радикал, имеющий от трех до семи атомов углерода, или гидрокарбил арил или гетероарил, как определено выше; или его фармакологически приемлемая соль.

Фармакологически приемлемые соли присоединения кислоты описанных соединений согласно изобретению - это соли, образованные из кислот, которые образуют нетоксические соли присоединения, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, сахарат и сульфонатные соли р-толуола. Предпочтительно, простамид имеет следующую формулу (II)

где у равен 0 или 1, х равен 0 или 1 и х+у оба не равны 1, Y представляет собой радикал, отобранный из группы, состоящей из алкильной, галогеновой, нитро-, амино-, тиоловой, гидроксильной, алкилоксидной, алкилкарбоксильной групп, и также алкильной группы, замещенной галогеном, где указанный алкильный радикал включает от одного до шести атомов, n равно 0 или целому числу от 1 до 3, и R3=O, --ОН или --O(CO)R6, а заштрихованные линии указывают на альфа конфигурацию, и сплошные треугольники указывают на бета конфигурацию.

В по меньшей мере одном типе внутриглазного имплантата простамид включает соединение, где R1 R2 и R3 являются ОН, у является 1, x равен 0, n равен 0 и X является N(H)(C2H5), например, циклопентан N-этил гептенамид-5-cis-2-(3α.-гидрокси-5-фенил-1-trans-пентенил)-3,5-дигидрокси, [1α.,2β.,3α,5α].

Соединение циклопентан N-этил гептенамид-5-cis-2-(3α.-гидрокси-5-фенил-trans-пентенил)-3, 5-дигидрокси, [1α.,2β.,3α,5α.] также известно как биматопрост и общедоступно в качестве топического офтальмологического раствора под торговым названием Lumigan. RTM. (Allergan, Inc., СА).

Альтернативно, простамид может быть одним из простамидов, раскрываемых в Патенте США №6395787, который сюда включен посредством ссылки.

Таким образом, имплантат может включать терапевтический компонент, который включает, состоит, в основном, или состоит из биматопроста, его соли, или их смесей.

Простамид может быть в виде частиц или порошка, и он может быть заключен в биоразлагаемый полимерный матрикс. Обычно частицы простамида имеют эффективный средний размер менее чем приблизительно 3000 нанометров. В определенных имплантатах частицы могут иметь эффективный средний размер приблизительно на порядок меньше чем 3000 нанометров. Например, частицы могут иметь эффективный средний размер менее чем приблизительно 500 нанометров. В дополнительных имплантатах частицы могут иметь эффективный средний размер менее чем приблизительно 400 нанометров и еще в других вариантах воплощения средний размер менее чем приблизительно 200 нанометров.

Простамид имплантата составляет предпочтительно от приблизительно 10% до 90% веса имплантата. Более предпочтительно, простамид составляет от приблизительно 20% до приблизительно 80% веса имплантата. В предпочтительном варианте воплощения простамид составляет приблизительно 20% от веса имплантата (например, 15%-25%). В другом варианте воплощения простамид составляет приблизительно 50% от веса имплантата.

Подходящие полимерные материалы или композиции для использования в имплантатах включают те материалы, которые обладают совместимостью, то есть биосовместимостью с глазом, так, что они не вызывают значительной помехи для функционирования или для физиологии глаза. Такие материалы, предпочтительно, по меньшей мере частично, и, что более предпочтительно, в значительной степени подвержены биоразложению или биоразрушению. Примеры пригодных полимерных материалов включают, без ограничений, такие материалы, получаемые из органических сложных и простых эфиров и/или включающие органические сложные и простые эфиры, которые при разложении дают физиологически приемлемые продукты разложения, включая мономеры. Также могут найти применение полимерные материалы, полученные из ангидридов, амидов, ортоэфиров и тому подобных, и/или включающие их самих по себе или в комбинации с другими мономерами. Полимерными материалами могут быть ступенчатополимеризованные или конденсационные полимеры, предпочтительнее, конденсационные полимеры. Полимерные материалы могут быть поперечно-сшитыми и не поперечно-сшитыми, например, не более, чем слегка поперечно-сшитыми, так, например, менее чем приблизительно 5% или менее чем приблизительно 1% поперечно-сшитого полимерного материала. В основном, кроме углерода и водорода, полимеры будут включать по меньшей мере один кислород и азот, предпочтительнее, кислород. Кислород может быть представлен в форме окси, например, гидрокси или эфира, карбонила, например, нон-оксо-карбонила, такого как эфир карбоновой кислоты, и тому подобные. Азот может присутствовать как амид, циано и амино. Полимеры, изложенные в Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, In: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol.1, CRC Press, Boca Raton, Fla. 1987, pp 39-90, где описана инкапсуляция для контролируемой доставки препарата, могут найти применение в настоящих имплантатах.

Дополнительный интерес представляют полимеры гидрокси-алифатических карбоновых кислот, гомополимеры или сополимеры, и полисахариды. Представляющие интерес полиэфиры могут включать полимеры D-молочной кислоты, L-молочной кислоты, рацемической молочной кислоты, гликолевой кислоты, поликапролактона и их комбинации. В общем, с использованием L-лактата или D-лактата достигается медленное разрушение полимера или полимерного материала, в то время как разрушение значительно ускоряется с добавлением лактата рацемата.

Среди пригодных полисахаров, без ограничений, можно назвать кальция альгинат и функционализированные целлюлозы, особенно эфиры карбоксиметил целлюлозы, характеризующиеся нерастворимостью в воде и имеющие молекулярный вес от приблизительно 5 кД до 500 кД, например.

Другие представляющие интерес полимеры включают, без ограничений, поливиниловый спирт, сложные полиэфиры, простые полиэфиры и их комбинации, которые являются биосовместимыми и могут быть биоразлагаемыми и/или биоразрушаемыми.

Некоторые предпочтительные характеристики полимеров или полимерных материалов для использования в настоящем изобретении могут включать биосовместимость, совместимость с терапевтическим компонентом, легкость в использовании полимера при изготовлении систем доставки препарата настоящего изобретения, полупериод жизни в физиологической среде по меньшей мере приблизительно 6 часов, предпочтительно, более чем приблизительно один день, без существенного увеличения вязкости стекловидного тела, и нерастворимость в воде.

Биоразлагаемые полимерные материалы, которые включаются для формирования полимерного матрикса имплантата, предпочтительно, подвержены энзиматической или гидролитической нестабильности. Водорастворимые полимеры могут быть поперечно-связанными с гидролизируемыми или биоразлагаемыми поперечными связями для обеспечения пригодными водонерастворимыми полимерами. Уровень стабильности может широко варьироваться в зависимости от выбора мономера, использования гомополимера или сополимера, от применения смесей полимеров и от того, включает ли полимер концевые кислотные группы.

Одинаково важно контролировать биоразложение полимера, и поэтому профиль длительного высвобождения имплантата зависит от относительного среднего молекулярного веса полимерной композиции, использованной в имплантате. В имплантат могут быть включены различные молекулярные веса одной и той же или различных полимерных композиций для модуляции профиля высвобождения. В определенных имплантатах относительный средний молекулярный вес полимера будет находиться в диапазоне от приблизительно 9 до приблизительно 64 кД, обычно от приблизительно 10 до приблизительно 54 кД и, более обычно, от приблизительно 12 до приблизительно 45 кД.

В некоторых имплантатах используются сополимеры гликолевой кислоты и молочной кислоты, где скорость биоразложения контролируется соотношением гликолевой кислоты и молочной кислоты. Сополимер с наиболее быстрым разложением имеет приближенно равные количества гликолевой кислоты и молочной кислоты. Гомополимеры или сополимеры, имеющие соотношение, отличающееся от равного, более устойчивы к деградации. Соотношение гликолевой кислоты и молочной кислоты также будет влиять на уязвимость имплантата, где для больших геометрий желательным является более гибкий имплантат. Процент полимолочной кислоты в сополимере полимолочная кислота - полигликолевая кислота (PLGA) может быть 0-100%, предпочтительно, приблизительно 15-85%, более предпочтительно, приблизительно 35-65%. В некоторых имплантатах используется сополимер 50/50 PLGA.

Биоразлагаемый полимерный матрикс внутриглазного имплантата может включать смесь двух или более биоразлагаемых полимеров. Например, имплантат может включать смесь первого биоразлагаемого полимера и другой второй биоразлагаемый полимер. Один или более биоразлагаемых полимеров могут иметь концевые кислотные группы.

Высвобождение препарата из разрушаемого полимера является следствием нескольких механизмов или комбинаций механизмов. Некоторые из этих механизмов включают десорбцию из поверхности имплантата, растворение, диффузию через пористые каналы гидратированного полимера и эрозию.

Эрозия может быть объемной или поверхностной, или их комбинацией. Как обсуждается здесь, матрикс внутриглазного имплантата может высвобождать препарат со скоростью, эффективной для поддержания высвобождения количества простамидного компонента больше одной недели после имплантации в глаз. В некоторых имплантатах терапевтические количества простамидного компонента высвобождаются в течение периода времени не большего, чем приблизительно 30-35 дней после имплантации. Например, имплантат может включать биматопрост, и матрикс имплантата разлагается со скоростью, эффективной для поддержания высвобождения терапевтически эффективного количества биматопроста в течение приблизительно одного месяца после помещения в глаз. В качестве другого примера, имплантат может включать биматопрост, и матрикс высвобождает препарат со скоростью, эффективной для поддержания высвобождения терапевтически эффективного количества биматопроста в период времени больше сорока дней, такой, как приблизительно шесть месяцев.

Один пример биоразлагаемого внутриглазного имплантата включает простамид, связанный с биоразлагаемым полимерным матриксом, который включает смесь различных биоразлагаемых полимеров. По меньшей мере один из биоразлагаемых полимеров является полилактидом, имеющим молекулярный вес приблизительно 63,3 кД. Вторым биоразлагаемым полимером является полилактид, имеющий молекулярный вес приблизительно 14 кД. Такая смесь эффективна в поддержании высвобождения терапевтически эффективного количества простамида в течение периода времени больше приблизительно одного месяца со времени помещения имплантата в глаз.

Другой пример биоразлагаемого внутриглазного имплантата включает простамид, связанный с биоразлагаемым полимерным матриксом, который включает смесь различных биоразлагаемых полимеров, где каждый биоразлагаемый полимер имеет собственную вязкость от приблизительно 0,16 дл/г до приблизительно 1,0 дл/г. Например, один из биоразлагаемых полимеров может иметь собственную вязкость приблизительно 0,3 дл/г. Второй биоразлагаемый полимер может иметь собственную вязкость приблизительно 1,0 дл/г. Дополнительные имплантаты могут включать биоразлагаемые полимеры, которые имеют собственную вязкость между приблизительно 0,2 дл/г и 0,5 дл/г. Собственные вязкости, обозначенные выше, можно определить в 0,1% хлороформе при 25 градусах С.

Один конкретный имплантат содержит биматопрост, связанный с комбинацией двух различных полилактидных полимеров. Биматопрост присутствует в приблизительно 20% от веса имплантата. Один полилактидный полимер имеет молекулярный вес приблизительно 14 кД и собственную вязкость приблизительно 0,3 дл/г, и другой полилактидный полимер имеет молекулярный вес приблизительно 63,3 кД и собственную вязкость приблизительно 1,0 дл/г. Эти два полилактидных полимера присутствуют в имплантате в соотношении 1:1. Такой имплантат может быть эффективным в высвобождении биматопроста в течение более двух месяцев. Имплантат предоставляется в форме стержня или филамента, вырабатываемых в процессе экструзии.

Предпочтительный состав имплантата для изобретения - API 30%, R203S 45%, R202H 20%, PEG 3350 5% или API 20%, R203S 45%, R202H 10%, RG752S 20%, PEG 3350 5%, где API является биматопростом. Диапазон концентраций компонентов, которые могут быть использованы в предпочтительном составе имплантата - API от 5 до 40%, R203S от 10 до 60%, R202H от 5 до 20%, RG752S от 5 до 40%, PEG 3350 от 0 до 15%. Полимеры PLA/PLGA взяты из линии продуктов Resomer, доступной от Boehringer Ingelheim в Ингельхайме, Германия, и включают следующее:

Resomer Соотношение мономеров с.в.
дл/г
RG502, 50:50 поли (D, L-лактид-со-гликолид) 0,2
RG502H, 50:50 поли (D, L-лактид-со-гликолид) 0,2
RG503, 50:50 поли (D, L-лактид-со-гликолид) 0,4
RG504, 0,5
RG505, 0,7
RG506, 0,8
RG752, 75:25 поли (D,L лактид-со-гликолид) 0,2
RG755, 75:25 поли (D,L лактид-со-гликолид) 0,6 (40000)
RG756, 0,8
RG858, 85:15 поли (D, L-лактид-со-гликолид) 1,4
R202H, поли (D, L-лактид) 0,3
R203 поли (D, L-лактид) 1,0 (40000)
R206 поли (D, L-лактид); кислотный конец 0,2
R104 поли (D, L-лактид) (3500)

Высвобождение простамида из внутриглазного имплантата, содержащего биоразлагаемый полимерный матрикс, может включать первоначальный прорыв высвобождения с последующим постепенным увеличением количества высвобождаемого простамида, или высвобождение может включать первоначальную задержку высвобождения простамидного компонента с последующим увеличением высвобождения. Когда имплантат в значительной степени полностью разлагается, процент высвобожденного простамида равняется приблизительно одной сотне. По сравнению с существующими имплантатами, раскрываемые здесь имплантаты высвобождают не полностью, или высвобождают приблизительно 100% простамида в течение периода времени до приблизительно одной недели после помещения в глаз.

Может быть желательным предоставить относительно постоянную скорость высвобождения простамида из имплантата в течение периода жизни имплантата. Например, может быть желательным, чтобы простамид высвобождался в количествах от приблизительно 0,01 мкг до приблизительно 2 мкг в день в течение периода жизни имплантата. Однако скорость высвобождения может измениться в сторону увеличения либо в сторону снижения, в зависимости от состава биоразлагаемого полимерного матрикса. В дополнение, профиль высвобождения простамида может включать один или более линейных участков и/или один или более нелинейных участков. Предпочтительно, как только имплантат начал разлагаться или разрушаться, скорость высвобождения составит больше нуля.

Имплантаты могут быть цельными, то есть имеющими активный агент или агенты, равномерно распределенные по полимерному матриксу, или инкапсулированными, когда резервуар с активным агентом окружен капсулой из полимерного матрикса. Из-за легкости в производстве обычно гомогенные имплантаты предпочитают инкапсулированным имплантатам. Однако большая степень контроля, предусматриваемая инкапсулированными имплантатами типа коллектора, может быть преимуществом в некоторых обстоятельствах, когда терапевтический уровень препарата падает в узком окне. Вдобавок, терапевтический компонент, включающий простамид, может быть распределен негомогенным образом в матриксе. Например, имплантат может включать в себя часть, имеющую большую концентрацию простамида по сравнению со второй частью имплантата.

Раскрываемые здесь внутриглазные имплантаты могут иметь размер между приблизительно 5 мкм и приблизительно 10 мм, или между приблизительно 10 мкм и приблизительно 1 мм для введения при помощи иглы, большей чем 1 мм или большей чем 2 мм, такой как 3 мм или до 10 мм, для ведения путем хирургической имплантации. Для имплантатов, вводимых иглами при помощи инъекции, имплантаты могут иметь любую соответствующую длину, при условии, что диаметр имплантата позволяет имплантату продвигаться через иглу. Например, имплантаты, имеющие длину от приблизительно 6 мм до приблизительно 7 мм, были введены в глаз. Имплантаты, вводимые иглой, должны иметь диаметр, меньший, чем внутренний диаметр иглы. В определенных имплантатах диаметр меньше чем приблизительно 500 мкм. Камера стекловидного тела у людей способна приспосабливаться к относительно большим имплантатам с различными геометриями, имеющим длину, например, от 1 до 10 мм. Имплантат может быть в виде цилиндрической таблетки (например, стержня), с размерами приблизительно 2 мм на диаметр 0,75 мм. Или же имплантат может быть в виде цилиндрической таблетки с длиной от приблизительно 7 мм до приблизительно 10 мм и диаметром от приблизительно 0,75 мм до приблизительно 1,5 мм.

Имплантаты также могут быть по меньшей мере до некоторой степени гибкими, так, чтобы способствовать как введению имплантата в глаз, такому, как введение в стекловидное тело, так и приспосабливанию имплантата. Общий вес имплантата обычно составляет приблизительно 250-5000 мкг, более предпочтительно, приблизительно 500-1000 мкг. Например, имплантат может быть приблизительно 500 мкг или приблизительно 1000 мкг. Для индивидуумов, отличных от человека, размеры и общий вес имплантата(ов) может быть большим или меньшим в зависимости от типа индивидуума. Например, люди имеют объем стекловидного тела приблизительно 3,8 мл, по сравнению с приблизительно 30 мл для лошадей и приблизительно 60-100 мл для слонов. Имплантат, подогнанный по размеру для использования у человека, может быть, соответственно, пропорционально увеличен или пропорционально уменьшен для других животных, например, приблизительно в 8 раз больше для имплантата для лошади или приблизительно в 26 раз больше для имплантата для слона.

Таким образом, имплантаты могут быть изготовлены так, что центром может быть один материал, а поверхность может иметь один или более слоев с такой же или с другой композицией, где слои могут быть перекрестно-сшитыми или иметь различный молекулярный вес, различную плотность или пористость, или подобное. Например, когда желательно быстрое высвобождение первоначального болюса препарата, центр может быть полилактатом, покрытым сополимером полилактата-полигликолата с тем, чтобы увеличить скорость первоначального разложения. Альтернативно, центр может быть поливиниловым спиртом, покрытым полилактатом, так, что после разложения полилактатного наружного слоя центр растворялся бы и быстро вымывался из глаза.

Имплантаты могут быть любой геометрии, включая волокна, пластинки, пленки, микросферы, сферы, округлые диски, тарелки и подобное. Верхний предел для размера имплантата будет определяться рядом факторов, таких как переносимость имплантата, ограничения размера при введении, легкость в обращении и т.п. Когда используются пластинки или пленки, то они будут в диапазоне по меньшей мере приблизительно 0,5 мм на 0,5 мм, обычно приблизительно 3-10 мм на 5-10 мм с толщиной приблизительно 0,1-1,0 мм для легкости в обращении. Когда используются волокна, волокно обычно будет в диаметре приблизительно от 0,05 до 3 мм, а длина волокна, в основном, будет в диапазоне приблизительно 0,5-10 мм. Сферы могут быть в диапазоне от приблизительно 0.5 мкм до 4 мм в диаметре, с сопоставимыми объемами для частиц других форм.

Размер и форма имплантата также могут использоваться для контроля скорости высвобождения, периода лечения и концентрации препарата в месте имплантации. Большие имплантаты будут доставлять пропорционально большую дозу, однако в зависимости от соотношения поверхности к массе, они могут иметь более медленную скорость высвобождения. Конкретный размер и геометрия имплантата подбираются, чтобы удовлетворять требованиям участка имплантации.

Предпочтительно, размер имплантата подбирается с тем, чтобы соответствовать анатомии иридокорнеального угла глаза.

Пропорции простамида, полимера и любых других модификаторов могут быть эмпирически определены путем составления нескольких имплантатов с варьирующими соотношениями. Фармакопея США утвердила способ для растворения или тест на высвобождение, который может быть использован для измерения скорости высвобождения (USP 23; NF 18 (1995) pp. 1790-1798). Например, при использовании способа многократных стоков взвешенный образец имплантата добавляется в измеренный объем раствора, содержащий 0,9% NaCl в воде, где объем раствора будет таким, что концентрация препарата после высвобождения будет меньшей, чем 5% насыщение. Смесь выдерживается при 37 градусах С и медленно перемешивается для поддерживания имплантатов в виде суспензии. Появление растворенного препарата как функции времени можно прослеживать различными способами, известными в области техники, такими как спектрофотометрический, ВЭЖХ, масс спектроскопия, и т.п., до тех пор, пока поглощение не станет постоянным или до тех пор, пока не высвободится более 90% препарата.

В дополнение к простамиду, включаемому в раскрываемые здесь внутриглазные имплантаты, внутриглазные имплантаты также могут включать один или более офтальмологически приемлемых терапевтических агентов, как описано в Заявке на патент США 10/837 260.

Например, один имплантат может включать комбинацию биматопроста и антагониста бета-адренергического рецептора. Более конкретно, имплантат может включать комбинацию биматопроста и Timolol. RTM. Или же имплантат может включать комбинацию биматопроста и ингибитора карбоновой ангидразы. Например, имплантат может включать комбинацию биматопроста и дорзоламида (Trusopt. RTM.).

Один имплантат может включать комбинацию биматопроста и латанопроста. Другой имплантат может включать комбинацию биматопроста и травопроста.

В дополнение к терапевтическому компоненту, как описано в Заявке на Патент США 10/837 260, раскрываемые здесь внутриглазные имплантаты могут включать эффективные количества забуферивающих агентов, консервантов и подобное.

В по меньшей мере одном из настоящих имплантатов предоставляется консервант бензилалкония хлорид в имплантате таком, где простамид состоит существенным образом из биматопроста.

Дополнительно, в имплантаты могут быть включены модуляторы высвобождения, такие, как те, что описаны в Патенте США №5 869 079. Количество используемого модулятора высвобождения будет зависеть от желательного профиля высвобождения, активности модулятора и от профиля высвобождения простамида в отсутствии модулятора. Электролиты, такие как натрия хлорид и калия хлорид, также могут быть включены в имплантат. Там, где забуферивающий агент или усиливающий агент является гидрофильным, он также может действовать как ускоритель высвобождения. Гидрофильные добавки действуют для ускорения скоростей высвобождения путем более быстрого растворения материала, окружающего частицы препарата, что увеличивает площадь поверхности экспонированного препарата, тем самым увеличивая скорость биоразрушения препарата. Подобным образом, гидрофобный забуферивающий агент или усиливающий агент растворяет более медленно, замедляя экспозицию частиц препарата, и тем самым замедляя скорость биоразрушения препарата. В определенных имплантатах, имплантат, включающий биматопрост и биоразлагаемый полимерный матрикс, способен высвобождать или доставлять количество биматопроста между приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 0,5 мг в течение приблизительно 3-6 месяцев после имплантации в глаз. Имплантат должен быть сконфигурирован в виде стержня или тонкого диска. Имплантат в форме стержня может быть получен из филаментов, экструдированных из 720 мкм сопла и порезанных на отрезки размером 1 мг. Имплантат в виде тонкого диска может быть округлым диском, имеющим диаметр приблизительно 2,5 мм, толщину приблизительно 0,127 мм, и вес приблизительно 1 мг.

Для получения имплантатов, описанных здесь, могут применяться различные методики, как описано в Заявке на Патент США 10/837 260, включено полностью посредством ссылки.

Настоящие имплантаты сконфигурированы для высвобождения количества простамида, эффективного для лечения глазного заболевания, такого как снижение по меньшей мере одного симптома глазного заболевания. Более конкретно, имплантаты могут быть использованы в способе лечения глаукомы, такой как открытоугольная глаукома, глазная гипертензия, хроническая закрытоугольная глаукома, с открытой иридотомией, псевдоэксфолиативная глаукома и пигментная глаукома. Считается, что путем имплантирования простамидсодержащих имплантатов в стекловидное тело глаза, простамид эффективен для усиления оттока внутриглазной жидкости, тем самым снижая внутриглазное давление.

Раскрываемые здесь имплантаты также могут быть сконфигурированы для высвобождения простамида или дополнительных терапевтических агентов,как описано выше, которые предназначены для предотвращения или лечения заболеваний или состояний, таких как те, что описаны в Заявке на Патент США 10/837 260.

В одном варианте воплощения имплантат, такой как раскрываемые здесь имплантаты, водится в задний сегмент глаза человека или животного, и предпочтительно, живого человека или животного. В по меньшей мере одном варианте воплощения имплантат вводится без доступа до субретинального пространства глаза. Например, способ лечения пациента может включать размещение имплантата непосредственно в задней камере глаза. В других вариантах воплощения способ лечения пациента может включать введение имплантата пациенту путем по меньшей мере одной инъекции в стекловидное тело, субконъюктивальной инъекции, субтеноновых инъекций, ретробульбарной инъекции и супрахороидальной инъекции.

В по меньшей мере одном варианте воплощения способ снижения внутриглазного давления в глазу пациента включает введение одного или более имплантатов, содержащих простамид, как раскрывается здесь, пациенту путем по меньшей мере одной инъекции в стекловидное тело, субконъюнктивальной инъекции, субтеноновой инъекции, ретробульбарной инъекции и супрахороидальной инъекции. Аппарат впрыскивания, содержащий иглу соответствующего размера, например, иглу калибра 22-30, такую как игла калибра 22, игла калибра 27, игла калибра 28 или игла калибра 30, может быть эффективно использован для инъекции композиции в задний сегмент глаза человека или животного. Повторные инъекции зачастую не являются необходимыми благодаря пролонгированному высвобождению простамида из имплантатов.

В дополнение, в подходах двухкомпонентной терапии для лечения глазного заболевания способ может включать один или более дополнительных этапов введения в глаз дополнительных терапевтических агентов; таких как топически вводимые композиции, содержащие среди других тимолол, дорзоламид и латанопрост.

В определенных имплантатах имплантат включает терапевтический компонент, состоящий существенным образом из биматопроста, его солей и его смесей, и биоразлагаемого полимерного матрикса. Биоразлагаемый полимерный матрикс может состоять существенным образом из PLA, PLGA или их комбинации. При помещении в глаз имплантат высвобождает от приблизительно 40% до приблизительно 60% биматопроста для обеспечения нагрузочной дозы биматопроста в течение приблизительно одного дня после размещения в глазу. Далее имплантат высвобождает от приблизительно 1% до приблизительно 2% биматопроста в день для обеспечения пролонгированного терапевтического эффекта. Такие имплантаты могут быть эффективными для снижения и поддержания сниженного внутриглазного давления, такого как ниже приблизительно 15 мм рт.ст. в течение нескольких месяцев и, потенциально, в течение одного или двух лет.

Другие раскрываемые здесь имплантаты могут быть сконфигурированы таким образом, что количество простамида, выделенного имплантатом в течение двух дней размещения в глазу, меньше чем приблизительно 95% от общего количества простамида в имплантате. В определенных имплантатах 95% простамида не высвобождается уже после, приблизительно одной недели размещения в глазу. В определенных имплантатах приблизительно 50% простамида высвобождается в течение приблизительно одного дня размещения в глазу, и приблизительно 2% высвобождается в течение приблизительно 1 месяца после размещения в глазу. В других имплантатах приблизительно 50% простамида высвобождается в течение приблизительно одного дня размещения в глазу, и приблизительно 1% высвобождается в течение приблизительно 2 месяцев после размещения в глазу.

Следующие примеры предназначены для иллюстрирования настоящего изобретения.

Пример 1

Внутрикамерный имплантат биматопроста с высокой первоначальной скоростью высвобождения

Имплантат биматопроста, содержащий Биматопрост 30%, R203S 45%, R202H 20%, PEG 3350 5%, был произведен с общим весом имплантата 900 мг (нагрузка препаратом 270 мкг). Скорости высвобождения in vitro данного имплантата показаны на Фигуре 8. Этот имплантат высвобождает ~70% в течение первых 30 дней. Имплантат с нагрузкой препарата в 270 мкг должен высвободить 189 мкг в течение первых 30 дней, или 6,3 мкг в день. Остаток имплантата (81 мкг) высвобождается в течение следующих 4 месяцев (то есть, 675 нг в день).

Нормальной собаке биглю давали общий наркоз и использовали кератомный нож шириной 3 мм для входа в переднюю камеру правого глаза. Внутрикамерный имплантат биматопроста был размещен в передней камере, и он установился в нижнем углу в течение 24 часов. Как показано на Фигуре 5, ВГД было снижено на приблизительно -60% от исходного уровня, и это поддерживалось в течение по меньшей мере 5 месяцев (См. Фигуру 5). Как показано на Фигуре 4, эписклеральные сосуды расширены.

Пример 2

Внутрикамерный имплантат биматопроста с низкой первоначальной скоростью высвобождения

Имплантат биматопроста, содержащий Биматопрост 20%, R203S 45%, R202H 10%, RG752S 20%, PEG 3350 5%, был произведен с общим весом имплантата 300 мкг или 600 мкг (нагрузки препаратом, соответственно, 60 или 120 мкг). Скорости высвобождения in vitro данного имплантата показаны на Фигуре 9. Этот имплантат высвобождает ~15% нагрузки препаратом в течение первого месяца. Имплантат с нагрузкой препарата в 60 мкг должен высвободить 9 мкг в течение первых 30 дней, или 300 нг в день, после этого он высвобождает ~50 мкг в течение 60 дней или ~700 нг/день. Подобно Примеру 1, быо обнаружено, что эписклеральные сосуды были расширены.

Пример 3

Следующий эксперимент был проведен путем введения описываемых ниже имплантатов шести собакам биглям:

Составы имплантатов:

2 мм имплантат Биматопроста в аппликаторе (20% Биматопрост, 45% R203s, 20% RG752s, 10% R202H, 5% PEG-3350)

2 мм имплантат плацебо в аппликаторе (56,25% R203s, 25% RG752s, 12,25% R202H, 6,25% PEG-3350)

Собака 1,2,3: Имплантат API внутрикамерно OD (один 2 мм имплантат), OS имплантат плацебо

Собака 4,5,6: Имплантат API внутрикамерно OD (два 2 мм имплантата), OS имплантат плацебо

ID собаки Bee имплантата (мг) Доза препарата (20% нагрузка, мкг)
CYJ AUS 0,317 63,4
CYJ AYE 0,326 65,2
CYJ AUR 0,315 63,0
CYJ AUG 0,302 126,6
0,331
CYJ BAV 0,298 125,4
0,329
CYJ BBY 0,306 126,6
0,327

Хирургическая процедура: Имплантаты были загружены в адаптированный аппликатор со специальной иглой с ультратонкими стенками размера 25G. Под общим наркозом нормальным собакам биглям вводили имплантат в переднюю камеру через прозрачную роговицу, и рана самостоятельно запечатывалась. Аппликатор описан в Опубликованной заявке на Патент США 20080033351, включено полностью посредством ссылки.

Экспериментальные результаты представлены на Фигурах 10 и 11. У собак, которых лечили внутрикамерными имплантатами биматопроста, отмечалось снижение ВГД до 40% в большинстве временных точек с большим средним снижением у животных с 2 имплантатами. Как показано на Фигуре 6, в этом Примере 3 расширение эписклеральных сосудов оттока наблюдалось у животных с активными имплантатами, однако указанные сосуды были менее расширенными по сравнению с тестируемым животным, которого лечили имплантатом с более быстрым высвобождением препарата использованным в Примере 1.

Пример 4

Для введения имплантата 4 собакам по дозе были использованы предварительно наполненные аппликаторы (Было отмечено, что Bimato IC DDS, который раскрыт в Опубликованной заявке на Патент США 20080033351, высвобождает только амид. На Фигурах 12 и 13 показаны данные фармакокинетики с различными дозами имплантата. Был отмечен дозозависимый эффект, и преобладающим видом, в особенности во внутрикамерном биматопросте, был амид).

Настоящее изобретение не должно ограничиваться рамками вариантов воплощения, приведенных в качестве примера, которые предназначены только для иллюстрирования отдельных аспектов изобретения. Различные модификации изобретения, в дополнение к тем, что раскрываются здесь, будут понятны специалисту в данной области техники при внимательном чтении детального описания, включая заявляемые пункты изобретения, в оригинальной подаче заявки. В частности, в то время как настоящее изобретение, как раскрыто здесь, раскрывает простамид в качестве активного фармацевтического ингредиента или API, можно использовать простагландин (или препарат, эффективный для снижения повышенного ВГД пациента) или его неактивную форму в качестве API. Простагландин или его неактивная форма может включать один или более типов простагландина или его неактивных форм. В этих имплантатах простагландин или его неактивная форма включает компонент, имеющий формулу (I).

где связи, обозначенные пунктиром, представляют собой единичную или двойную связь, которая может иметь конфигурацию cis или trans, А - это алкилен или алкиленовый радикал, имеющий от двух до шести атомов углерода и который может прерываться одним или более оксидных радикалов и замещаться одним или более гидрокси-, окси-, алкилокси- или алкилкарбокси-группами, в которых указанный алкиловый радикал включает от одного до шести атомов углерода; В - это циклоалкиловый радикал, имеющий от трех до семи атомов углерода или ариловый радикал, отобранный из группы, состоящей из гидрокарбил ариловых и гетероариловых радикалов, имеющих от четырех до десяти атомов углерода,где гетероатом отобран из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; X - это -(OR4), где R.4 независимо отобран из группы, состоящей из водорода и низших алкильных радикалов, имеющих от одного до шести атомов углерода, Z=O; один из R1 и R2=O, -ОН или группа -O(CO)R6, и другой - -OH или -O(CO)R6, или R1=O и R2 является Н; где R6 представляет собой насыщенную или ненасыщенную ациклическую углеводородную группу, имеющую от 1 до приблизительно 20 атомов углерода, или -(CH2)mR7, где m равно 0-10, и R7 - циклоалкильный радикал, имеющий от трех до семи атомов углерода, или гидрокарбил арил или гетероарил, как определено выше.

Предпочтительно, простагландин или его неактивная форма имеет

следующую формулу (II)

где у равен 0 или 1, х равен 0 или 1 и х+у оба не равны 1, Y представляет собой радикал, отобранный из группы, состоящей из алкильной, галогеновой, нитро-, амино-, тиоловой, гидроксильной, алкилоксидной, алкилкарбоксильной групп, и также алкильной группы, замещенной галогеном, где указанный алкильный радикал содержит от одного до шести атомов, n равно 0 или целому числу от 1 до 3, и R3=O, --ОН или --O(CO)R6 и заштрихованные линии указывают на альфа конфигурацию, а сплошные треугольники указывают на бета конфигурацию.

В по меньшей мере одном типе внутриглазного имплантата неактивная форма простагландина включает соединение, где R1 R2 и R3 являются ОН, у равен 1, х равен 0, n равен 0 и X является (ОС3Н7), например, циклопентан гептен-5-овая кислота-cis-2-(3α.-гидрокси-5-фенилпентил)-3, 5-дигидро, изопропиловый эфир [1α.,2β.,3α,5α.], то есть латанопрост.

В по меньшей мере одном другом типе внутриглазного имплантата неактивная форма простагландина содержит соединение, где R1, R2 и R3 являются ОН, у равен 0, х равен 1, n равен 1, Y является CF3 и X является (ОС3Н7), например, циклопентан гептен-5-овая кислота-cis-2-(3α.-гидрокси-5-фенилпентил)-3, 5-дигидрокси, изопропиловый эфир [1α.,2β.,3α,5α.], то есть травопрост.

Альтернативно, простагландин может быть унопростоном. Таким образом, имплантат может включать терапевтический компонент, который включает, состоит, в основном, или состоит из латанопроста, или травопроста либо унопростона.

Предполагается, что все такие модификации подпадут под действие прилагаемых пунктов формулы изобретения.

1. Способ лечения повышенного внутриглазного давления (ВГД), включающий этап помещения в глаз нуждающегося в указанном лечении пациента биоразлагаемого внутриглазного имплантата; причем
указанный имплантат содержит простамид в количестве от 15 до 25 мас. % от массы имплантата, связанный с биоразлагаемым полимерным матриксом, который высвобождает количество простамида, эффективное для предотвращения или снижения симптома повышенного ВГД; и
указанный имплантат помещают внутрикамерно в положении 6:00 часов для расширения каналов оттока глаза, истекающих из Шлеммова канала, и для тщательного перемешивания простамида, проходящего через передний сегмент благодаря конвекционным потокам.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный имплантат помещают внутрикамерно в положении 6:00 часов для расширения сосудов в эписклеральном и конъюнктивальном венозном сплетении.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что имплантат помещают в положении 6:00 часов в переднюю камеру глаза.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что имплантат помещают в положении 6:00 часов в иридокорнеальный угол глаза.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что имплантат размещают в глазу с использованием комплекта для доставки глазного имплантата, включающего: (а) канюлю с наружной стенкой, проксимальным концом, отверстием на проксимальном конце, дистальным концом, отверстием на дистальном конце и полостью, простирающейся через канюлю; (б) глазной имплантат, доведенный до заданного размера и структурированный для имплантации в глаз, при этом глазной имплантат находится в указанной полости; и (в) насадку, имеющую закрытый дистальный конец, находящийся в контакте с наружной стенкой канюли, и покрывающую дистальный конец и отверстие дистального конца канюли, причем насадка структурирована для обеспечения прохождения дистального конца и отверстия дистального конца канюли через насадку после прохождения канюли в глаз.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный простамид представляет собой биматопрост.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанное ВГД снижено по меньшей мере на -60% от исходного уровня.

8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанное ВГД снижено в размере большем, чем тот, который получается с топическим биматопростом.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что высвобождение простамида эффективно по меньшей мере две недели после размещения в глазу.

10. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что диаметр имплантата составляет менее 500 мкм.

11. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что размер имплантата подобран таким образом, чтобы соответствовать анатомии иридокорнеального угла глаза.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений касается терапии или профилактики нарушений мейбомиевых желез. Она включает два объекта: 1) агент для терапии или профилактики диффузного нарушения мейбомиевых желез или уплотнения мейбомиевых желез, который содержит кларитромицин в качестве активного ингредиента, и 2) соответствующее применение кларитромицина.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии и офтальмохирургии, и предназначено для лечения и профилактики заболеваний роговой оболочки глаза, при лечении любых повреждений роговицы с явлениями воспаления и отека, а также в качестве протектора тканей глаза.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии и офтальмохирургии, и предназначена для получения раствора для лечения и профилактики заболеваний и повреждений роговицы.

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для создания лечебных мягких контактных линз (МКЛ). Способ включает насыщения линзы из водного раствора левофлоксацина.
Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и описывает жидкую лекарственную форму на основе бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазола.

Изобретение касается лечения диабетической ретинопатии. Предложено применение соединения формулы (I) или его соли для профилактики, лечения и/или уменьшения отёка макулы, вызванного или связанного с диабетической ретинопатией.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для предотвращения или облегчения дегенерации желтого пятна. Для этого проводят введение эффективного количества ингибитора пути комплемента субъекту, нуждающемуся в этом, где ингибитором пути комплемента является антитело или его антиген-связывающий фрагмент, где антитело или его антиген-связывающий фрагмент специфически связывается с фактором D.

Изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения или профилактики воспалительных глазных заболеваний посредством индуцирования регулирования активации макрофагов и ответа, опосредованного лимфоцитами Т, в глазу.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой способ лечения птоза у субъекта, включающий введение эффективного количества оксиметазолина или его фармацевтически приемлемой соли и эффективного количества фенилэфрина или его фармацевтически приемлемой соли на внешнюю поверхность глаза субъекта, нуждающегося в указанном лечении.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения синдрома сухого глаза. Эпибульбарно в конъюнктивальную полость вводят препарат «Мукоза композитум» в объеме двух капель.

Изобретение относится к области медицины и косметологии, а именно к упаковке, в которую упаковывается клейкая лента, имеющая слой клейкого вещества на основе. Прямоугольная упаковка клейкой ленты, приклеивающейся при надавливании, вмещает клейкую ленту, имеющую основу и слой клейкого вещества на одной поверхности основы.

Группа изобретений относится к медицине. Описаны трансдермальные терапевтические системы (ТТС), которые в качестве биологически активного вещества содержат антагонист NMDA-рецепторов мемантин или его физиологически совместимую соль.
Изобретение относится к медицине, а именно к многослойным многофункциональным комбинированным повязкам, а именно, к лейкопластырям или раневым покрытиям. Описана многослойная комбинированная повязка, включающая, по крайней мере, один из следующих слоев: А) слой абсорбционного нетканого материала с биологически активными веществами; Б) слой из биодеградируемого материала на основе полисахарида хитозана с иммобилизованным, по крайней мере, одним лекарственным веществом, В) слой абсорбционного нетканого материала с иммобилизованным сорбентом, обладающим сорбцией по отношению к радионуклидам и тяжелым металлам, Г) наружный слой, обратный по отношению к слою, обращенному к ране, на основе текстильного или полимерного пленочного кислородо- и паропроницаемого, влагонепроницаемого материала.

Изобретение относится к медицине и представляет собой нетканый материал для доставки GDF-5-родственного белка, содержащий волокна волокнистого сырьевого материала, включающие биорезорбируемые и/или биосовместимые полимеры, причем эти волокна содержат GDF-5-родственный белок, включающий цистин-узел-домен с идентичностью аминокислот по меньшей мере 60% относительно 102 аа-цистин-узел-домена GDF-5 человека, соответствующих аминокислотам 400-501 SEQ ID NO: 2.

Изобретение относится к медицине. Описан трансдермальный абсорбируемый препарат, содержащий 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидин или его соль и усилитель трансдермальной абсорбции.

Группа изобретений относится к медицине. Описана подложка для водосодержащего пластыря, состоящая из трех слоев, в которой пленочный слой, имеющий сквозные отверстия, ламинирован между внутренним волокнистым слоем и воздухопроницаемым внешним волокнистым слоем, причем указанный пленочный слой изготовлен из олефинового эластомера и перфорирован горячей иглой, указанный внутренний волокнистый слой изготовлен из полиэтилена, полипропилена, сложного полиэфира или олефинового эластомера, и указанный воздухопроницаемый внешний волокнистый слой изготовлен из полиэтилена, полипропилена, сложного полиэфира или олефинового эластомера.

Группа изобретений относится к медицине. В лейкопластыре, содержащем подложку, клейкий слой на по меньшей мере одной поверхности подложки и удаляемую пленку на противоположной подложке поверхности клейкого слоя, боковой край клейкого слоя является открытым, на по меньшей мере одном боковом краю боковой край клейкого слоя расположен на стороне центральной части лейкопластыря на 100-800 мкм от бокового края подложки.
Изобретение относится к медицине. Описано средство для разрушающей утилизации лекарственных активных ингредиентов, которые содержатся в трансдермальных терапевтических системах (=ТТС).
Изобретение относится к медицине. Описан адгезивный состав, включающий подложку и слой самоклеящегося материала, сформированный по меньшей мере на одной стороне подложки, причем слой самоклеящегося материала включает (-)-(R)-N,α-диметил-N-2-пропинилфенэтиламин и/или его фармацевтически приемлемую соль, самоклеящийся материал и один, или два, или более стабилизаторов, выбранных из группы, состоящей из сульфита натрия, бутилгидроксианизола и бутилгидрокситолуола.

Изобретение относится к медицине. Описан адгезивный состав, включающий подложку и слой самоклеящегося материала, сформированный по меньшей мере на одной стороне подложки, причем слой самоклеящегося материала включает (-)-(R)-N,α-диметил-N-2-пропинилфенэтиламин и/или его фармацевтически приемлемую соль, самоклеящийся материал, антиоксидант и гидроксид металла.

Изобретение может быть использовано в медицине и биотехнологии для микрокапсулирования антибактериальных препаратов в ниосомы. Способ получения ниосомальной формы офлоксацина путем обращенно-фазовой отгонки осуществляется следующим образом.
Наверх