Твердые формы ингибитора диссоциации транстиретина



Твердые формы ингибитора диссоциации транстиретина
Твердые формы ингибитора диссоциации транстиретина
Твердые формы ингибитора диссоциации транстиретина
Твердые формы ингибитора диссоциации транстиретина
Твердые формы ингибитора диссоциации транстиретина
Твердые формы ингибитора диссоциации транстиретина
Твердые формы ингибитора диссоциации транстиретина
Твердые формы ингибитора диссоциации транстиретина
Твердые формы ингибитора диссоциации транстиретина
Твердые формы ингибитора диссоциации транстиретина
Твердые формы ингибитора диссоциации транстиретина
Твердые формы ингибитора диссоциации транстиретина
Твердые формы ингибитора диссоциации транстиретина
Твердые формы ингибитора диссоциации транстиретина
Твердые формы ингибитора диссоциации транстиретина
Твердые формы ингибитора диссоциации транстиретина
Твердые формы ингибитора диссоциации транстиретина
Твердые формы ингибитора диссоциации транстиретина
Твердые формы ингибитора диссоциации транстиретина
Твердые формы ингибитора диссоциации транстиретина

 


Владельцы патента RU 2586330:

ПФАЙЗЕР ИНК. (US)

Изобретение относится к кристаллической форме меглюмина 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)-бензоксазола, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 10,7±0,2, 11,8±0,2, 13,3±0,2, 14,8±0,2, 17,9±0,2, 21,4±0,2 и 21,7±0,2. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибирующей диссоциацию TTR, содержащей терапевтически эффективное количество указанной кристаллической формы, и способу лечения транстиретин-опосредованного амилоидоза у млекопитающих. Технический результат - кристаллическая форма меглюмина 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)-бензоксазола, обладающая улучшенными технологическими свойствами, в частности повышенной стабильностью. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 24 ил., 3 пр.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к твердым формам N-метил-D-глюкаминовой (меглюминовой) соли 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)-бензоксазола, и способам их получения. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим как минимум одну твердую форму, и терапевтическому или профилактическому применению таких твердых форм и композиций.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к твердым формам меглюмина 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)-бензоксазола (на который также ссылаются как на "Соединение 1"), пригодным для лечения транстиретин-опосредованного амилоидоза, такого как старческий системный амилоидоз (SSA), семейная амилоидная полинейропатия (FAP) и семейная амилоидная кардиомиопатия (FAC), у млекопитающих. Данное изобретение также относится к композициям, содержащим такие твердые формы, и к способам применения таких композиций в лечении транстиретин-опосредованного амилоидоза у млекопитающих, особенно, людей.

Карбокси-2-фенил-бензоксазолы, такие как 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)-бензоксазол, и его соли, описаны в патентах США №7,214,695 и 7,214,696; и в публикации по патентной заявке США №2010/0120919 (все включены в данный документ с помощью ссылок). Способы получения карбокси-2-фенил-бензоксазолов, а также содержащие их фармацевтические композиции, также описаны в указанных документах.

Соединение 1 стабилизирует белок транстиретин (TTR), диссоциация которого влечет за собой TTR амилоидоз (то есть, Соединение 1 предотвращает диссоциацию природного тетрамера TTR на мономеры, что приводит к ингибированию образования TTR амилоидных фибрилл), и которое было разработано для применения в лечении транстиретин-опосредованного амилоидоза.

Твердые формы интересны в отрасли фармацевтики и особенно, для тех, кто разрабатывает приемлемые дозированные формы. Если твердая форма не является постоянной на протяжении клинического испытания или проверки стабильности, то конкретная использованная или исследованная форма не будет сопоставима от одной партии к другой. Также желательно иметь способ получения соединения с выбранной твердой формой в условиях высокой чистоты, при использовании соединения в клинических исследованиях или коммерческих продуктах, в виду того, что примеси могут вызывать нежелательные токсикологические последствия. Определенные твердые формы также могут проявлять улучшенную термодинамическую стабильность, или могут более быстро производиться с высокой чистотой в больших количествах, и таким образом являются более приемлемыми для включения в фармацевтические композиции. Определенные твердые формы могут иметь другие преимущественные физические свойства, такие как отсутствие гигроскопических тенденций, фильтрационная способность, улучшенная растворимость, и улучшенная скорость растворения вследствие различной энергии кристаллической решетки.

Обсуждение предпосылок создания изобретения включено для пояснения контекста данного изобретения. Любой материал, на который ссылались, был опубликован, известен или является частью общего уровня техники в любой стране до даты приоритета любого пункта формулы изобретения.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Хотя были идентифицированы различные твердые формы Соединения 1, каждая твердая форма может быть однозначно идентифицирована по нескольким аналитическим параметрам, отдельно или в комбинации, таким как, но не ограничиваясь ими: пики порошковой рентгеновской дифракции, или комбинации двух или более пиков; химические сдвиги ЯМР 13С твердого состояния, или комбинации двух или нескольких химических сдвигов; пики Рамановского сдвига, или комбинации двух или более пиков Рамановского сдвига; и пики инфракрасного сдвига, или комбинации двух или более пиков инфракрасного сдвига, или их комбинации.

В одном аспекте данное изобретение относится к кристаллической форме меглюмина 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)-бензоксазола, представленной Соединением 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 10,7±0,2, 11,8±0,2, и 13,3±0,2. В другом варианте осуществления, кристаллическая форма Соединения 1 имеет порошковую рентгенограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 10,7±0,2, 11,8±0,2, 13,3±0,2, и 14,8±0,2. В другом варианте осуществления, кристаллическая форма Соединения 1 имеет порошковую рентгенограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 10,7±0,2, 11,8±0,2, 13,3±0,2, 14,8±0,2 и 21,7±0,2.

Другой аспект данного изобретения относится к кристаллической форме Соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) по сути такие же, как показано на Фиг. 1А.

Другой аспект данного изобретения относится к жидкой кристаллической форме Соединения 1, где указанная жидкая кристаллическая форма имеет положения пиков в порошковой рентгенограмме по сути такие же, как показано на Фиг. 2А. Другой аспект данного изобретения относится к жидкой кристаллической форме Соединения 1, где указанная жидкая кристаллическая форма имеет положения пиков в порошковой рентгенограмме по сути такие же, как показано на Фиг. 2В.

Другой аспект данного изобретения относится к аморфной форме Соединения 1, где указанная аморфная форма имеет положения пиков в порошковой рентгенограмме по сути такие же, как показано на Фиг. 3А. Другой аспект данного изобретения относится к аморфной форме Соединения 1, где указанная аморфная форма имеет положения пиков в порошковой рентгенограмме по сути такие же, как показано на Фиг. 3В.

Другой аспект данного изобретения относится к кристаллической форме Соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет Рамановский спектр, содержащий сдвиг Рамановских пиков (см-1) при 1625±2, 1596±2, и 1548±2. В другом варианте осуществления, кристаллическая форма Соединения 1 имеет Рамановский спектр, содержащий сдвиг Рамановских пиков (см-1) при 1625±2, 1616±2, 1596±2, и 1548±2. В другом варианте осуществления, кристаллическая форма Соединения 1 имеет Рамановский спектр, содержащий сдвиг Рамановских пиков (см-1) при 1625±2, 1616±2, 1596±2, 1574±2 и 1548±2.

Другой аспект данного изобретения относится к кристаллической форме Соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет Рамановский спектр, содержащий сдвиг Рамановских пиков (см-1) в положениях, по сути таких же, как показано на Фиг. 4А.

Другой аспект данного изобретения относится к жидкой кристаллической форме Соединения 1, где указанная жидкая кристаллическая форма имеет Рамановский спектр, содержащий сдвиг Рамановских пиков (см-1) в положениях, по сути таких же, как показано на Фиг. 5А.

Другой аспект данного изобретения относится к аморфной форме Соединения 1, где указанная аморфная форма имеет Рамановский спектр, содержащий сдвиг Рамановских пиков (см-1) в положениях, по сути таких же, как показано на Фиг. 6А.

Другой аспект данного изобретения относится к кристаллической форме Соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет инфракрасный спектр, содержащий сдвиг инфракрасных пиков (см-1) при 1581±2, 1273±2, 1010±2, 906±2 и 873±2.

Другой аспект данного изобретения относится к кристаллической форме Соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет инфракрасный спектр, содержащий сдвиг инфракрасных пиков (см-1) по сути такой же, как показано на Фиг. 7А.

Другой аспект данного изобретения относится к жидкой кристаллической форме Соединения 1, где указанная жидкая кристаллическая форма имеет инфракрасный спектр, содержащий сдвиг инфракрасных пиков (см-1) при 1547±2, 1264±2, 936±2, 861±2, и 632±2.

Другой аспект данного изобретения относится к жидкой кристаллической форме Соединения 1, где указанная жидкая кристаллическая форма имеет инфракрасный спектр, содержащий сдвиг инфракрасных пиков (см-1) по сути такой же, как показано на Фиг. 8А.

Другой аспект данного изобретения относится к аморфной форме Соединения 1, где указанная аморфная форма имеет инфракрасный спектр, содержащий сдвиг инфракрасных пиков (см-1) при 1547±2, 1262±2, 935±2, 862±2 и 802±2.

Другой аспект данного изобретения относится к аморфной форме Соединения 1, где указанная аморфная форма имеет инфракрасный спектр, содержащий сдвиг инфракрасных пиков (см-1) по сути такой же, как показано на Фиг. 9А.

Другой аспект данного изобретения относится к кристаллической форме Соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет спектр ЯМР твердого состояния, включающий 13С химические сдвиги (млн.ч.) при 112,6±0,2, 133,9±0,2, и 171,5±0,2.

Другой аспект данного изобретения относится к кристаллической форме Соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет спектр ЯМР твердого состояния, включающий 13С химические сдвиги в положениях по сути таких же, как показано на Фиг. 10А.

Другой аспект данного изобретения относится к жидкой кристаллической форме Соединения 1, где указанная жидкая кристаллическая форма имеет спектр ЯМР твердого состояния, включающий 13С химические сдвиги (млн.ч.) при 118,5±0,5, 136,3±0,5, и 159,9±0,5.

Другой аспект данного изобретения относится к жидкой кристаллической форме Соединения 1, где указанная жидкая кристаллическая форма имеет спектр ЯМР твердого состояния, включающий 13С химические сдвиги в положениях по сути таких же, как показано на Фиг. 11А.

Другой аспект данного изобретения относится к аморфной форме Соединения 1, где указанная аморфная форма имеет спектр ЯМР твердого состояния, включающий 13С химические сдвиги (млн.ч.) при 135,4±0,5, 143,4±0,5, и 161,0±0,5.

Другой аспект данного изобретения относится к аморфной форме Соединения 1, где указанная аморфная форма имеет спектр ЯМР твердого состояния, включающий 13С химические сдвиги в положениях по сути таких же, как показано на Фиг. 12А.

Другой аспект данного изобретения относится к кристаллической форме Соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет Рамановский спектр, содержащий сдвиг Рамановского пика (см-1) при 1625 см ± 2; и спектр ЯМР твердого состояния, содержащий 13С химический сдвиг (млн.ч.) при 133,9±0,2.

Другой аспект данного изобретения относится к кристаллической форме Соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет Рамановский спектр, содержащий сдвиг Рамановского пика (см-1) при 1625 см ± 2; и спектр ЯМР твердого состояния, содержащий 13С химический сдвиг (млн.ч.) при 171,5±0,2.

Другой аспект данного изобретения относится к жидкой кристаллической форме Соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет Рамановский спектр, содержащий сдвиг Рамановского пика (см-1) при 1573 см ± 2; и спектр ЯМР твердого состояния, содержащий 13С химический сдвиг (млн.ч.) при 136,3±0,2.

Другой аспект данного изобретения относится к аморфной форме Соединения 1, где указанная кристаллическая форма имеет Рамановский спектр, содержащий сдвиг Рамановского пика (см-1) при 1573 см ± 2; и спектр ЯМР твердого состояния, содержащий 13С химический сдвиг (млн.ч.) при 143,4±0,2.

В определенных вариантах осуществления, данное изобретение относится к любой из вышеуказанных кристаллических форм Соединения 1, где указанная форма является негигроскопичной и безводной.

В определенных вариантах осуществления, данное изобретение относится к любой из вышеуказанных кристаллических форм Соединения 1, где указанная форма содержит множество мелких кристаллитов Соединения 1.

В определенных вариантах осуществления, данное изобретение относится к любой из вышеуказанных кристаллических форм Соединения 1, где указанная форма содержит множество кристаллов игольной формы Соединения 1.

В следующем аспекте, данное изобретение предполагает, что любая из твердых форм Соединения 1, описанных в данном документе, может существовать в присутствие любой другой твердой формы или их смесей. Соответственно, в одном варианте осуществления, данное изобретение относится к кристаллической форме, жидкой кристаллической форме или аморфной форме Соединения 1, как описано в данном документе, где указанная кристаллическая, жидкая кристаллическая или аморфная форма присутствуют в твердой форме, которая содержит менее 95 мас.%, менее 90 мас.%, менее 80 мас.%, менее 70 мас.%, менее 60 мас.%, менее 50 мас.%, менее 40 мас.%, менее 30 мас.%, менее 20 мас.%, менее 10 мас.%, менее 5 мас.%, менее 3 мас.%, или менее 1 мас.% любой другой физической формы Соединения 1. Например, в одном варианте осуществления твердая форма Соединения 1, содержащая кристаллическую форму Соединения 1, характеризуется любой одной из вышеописанных порошковых рентгенограмм, Рамановских спектров, инфракрасных спектров и/или ЯМР спектров, где указанная твердая форма содержит менее 95 мас.%, менее 90 мас.%, менее 80 мас.%, менее 70 мас.%, менее 60 мас.%, менее 50 мас.%, менее 40 мас.%, менее 30 мас.%, менее 20 мас.%, менее 10 мас.%, менее 5 мас.%, менее 3 мас.%, или менее 1 мас.% любой другой физической формы Соединения 1.

В определенных вариантах осуществления, данное изобретение относится к любой из вышеописанных форм Соединения 1, где указанная форма является по сути чистой (то есть, по сути чистой кристаллической формой, по сути чистой жидкой кристаллической формой, или по сути чистой аморфной формой).

Следующий аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую, жидкую кристаллическую или аморфную форму Соединения 1, как описано в данном документе. В следующем аспекте, изобретение относится к оральной дозированной форме, содержащей кристаллическую, жидкую кристаллическую или аморфную форму Соединения 1, или фармацевтические композиции, описанные в данном документе. Например, в одном варианте осуществления оральная дозированная форма представлена таблеткой, пилюлей или капсулой. Например, в одном варианте осуществления, оральная дозированная форма представлена таблеткой или капсулой.

В одном варианте осуществления изобретение относится к таблетке, содержащей любую из твердых форм Соединения 1, или фармацевтические композиции, описанные в данном документе. Например, в одном варианте осуществления таблетка содержит от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг кристаллической формы Соединения 1. Также, например, таблетка содержит от приблизительно 1 до приблизительно 5 мг кристаллической формы Соединения 1. Также, например, таблетка содержит приблизительно 1 мг кристаллической формы Соединения 1. Также, например, таблетка содержит приблизительно 2 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 4 мг или приблизительно 5 мг кристаллической формы Соединения 1.

В одном варианте осуществления изобретение относится к мягкой желатиновой капсуле, содержащей любую из твердых форм Соединения 1, или фармацевтические композиции, описанные в данном документе. Например, в одном варианте осуществления, мягкая желатиновая капсула содержит от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг кристаллической формы Соединения 1. Также, например, мягкая желатиновая капсула содержит от приблизительно 1 до приблизительно 5 мг кристаллической формы Соединения 1. Также, например, мягкая желатиновая капсула содержит приблизительно 1 мг кристаллической формы Соединения 1. Также, например, мягкая желатиновая капсула содержит приблизительно 2 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 4 мг или приблизительно 5 мг кристаллической формы Соединения 1.

Следующий аспект данного изобретения относится к способу получения Соединения 1 в кристаллической форме, указанный способ включает нагревание 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)-бензоксазола и добавление раствора N-метил-D-глюкамина в воду каплями. Например, в одном варианте осуществления, указанное нагревание осуществляют в присутствии соответствующего растворителя. В одном варианте осуществления, растворитель содержит 2-пропанол и воду.

Следующий аспект данного изобретения относится к способу получения Соединения 1 в жидкой кристаллической форме, указанный способ включает растворение кристаллической формы Соединения 1 в воде, замораживание полученного раствора и лиофилизировали полученный замороженный раствор.

Следующий аспект данного изобретения относится к способу получения Соединения 1 в аморфной форме, указанный способ включает нагревание кристаллической формы Соединения 1 в контейнере до его расплавления, и потом помещение контейнера в жидкий азот. Например, в одном варианте осуществления, указанный контейнер является алюминиевым поддоном, и указанное нагревание осуществляют на горячей плитке при 200°С.

Следующий аспект данного изобретения относится к способу лечения транстиретин-опосредованного амилоидоза, такого как старческий системный амилоидоз (SSA), семейная амилоидная полинейропатия (FAP) и семейная амилоидная кардиомиопатия (FAC), у млекопитающих, где способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества любой твердой формы Соединения 1 или любой фармацевтической композиции, описанной в данном документе. В определенных вариантах осуществления, введенная твердая форма является кристаллической формой. В определенных вариантах осуществления, введенная твердая форма является жидкой кристаллической формой. В определенных вариантах осуществления, введенная твердая форма является аморфной формой.

КОРОТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фигура 1 показывает (а) диаграмму XRPD кристаллической формы Соединения 1, полученную на дифрактометре Bruker D8, и (b) соответствующий перечень пиков.

Фигура 2 показывает (а) диаграмму XRPD жидкой кристаллической формы Соединения 1, полученную на дифрактометре Bruker D8, и (b) показывает ее обработанную версию.

Фигура 3 показывает (а) диаграмму XRPD аморфной формы Соединения 1, полученную на дифрактометре Bruker D8, и (b) показывает ее обработанную версию.

Фигура 4 показывает (а) Рамановский спектр кристаллической формы Соединения 1, полученный на спектрометре Nicolet NXR FT-Raman, оснащенном лазером 1064 нм Nd:YVO4 и германиевым детектором с жидкостным охлаждением, и (b) соответствующий перечень пиков.

Фигура 5 показывает (а) Рамановский спектр жидкой кристаллической формы Соединения 1, полученный на спектрометре Nicolet NXR FT-Raman, оснащенном лазером 1064 нм Nd:YVO4 и германиевым детектором с жидкостным охлаждением, и (b) соответствующий перечень пиков.

Фигура 6 показывает (а) Рамановский спектр аморфной формы Соединения 1 полученный на спектрометре Nicolet NXR FT-Raman, оснащенном лазером 1064 нм Nd:YVO4 и германиевым детектором с жидкостным охлаждением, и (b) соответствующий перечень пиков.

Фигура 7 показывает (а) инфракрасный спектр кристаллической формы Соединения 1, полученный на спектрометре Nicolet 6700 FTIR, оснащенном KBr светоделителем и детектором d-TGS KBR, и (b) соответствующий перечень пиков.

Фигура 8 показывает (а) инфракрасный спектр жидкой кристаллической формы Соединения 1, полученный на спектрометре Nicolet 6700 FTIR, оснащенном KBr светоделителем и детектором d-TGS KBR, и (b) соответствующий перечень пиков.

Фигура 9 показывает (а) инфракрасный спектр аморфной формы Соединения 1, полученный на спектрометре Nicolet 6700 FTIR, оснащенном KBr светоделителем идетектором d-TGS KBR, и (b) соответствующий перечень пиков.

Фигура 10 показывает (а) спектр ЯМР 13С твердого состояния кристаллической формы Соединения 1, полученный на Bruker-Biospin 4 мм CPMAS пробе, расположенной в спектрометре Bruker-Biospin Avance III 500 МГц ЯМР с широким просветом, и (b) соответствующий перечень пиков. Химические сдвиги сравнивают с внешним стандартом твердой фазы адамантана при 29,5 млн.ч.

Фигура 11 показывает (а) спектр ЯМР 13С твердого состояния жидкой кристаллической формы Соединения 1 полученный на Bruker-Biospin 4 мм CPMAS пробе, расположенной в спектрометре Bruker-Biospin Avance III 500 МГц ЯМР с широким просветом, и (b) соответствующий перечень пиков. Химические сдвиги сравнивают с внешним стандартом твердой фазы адамантана при 29,5 млн.ч.

Фигура 12 показывает (а) спектр ЯМР 13С твердого состояния аморфной формы Соединения 1 полученный на Bruker-Biospin 4 мм CPMAS пробе, расположенной в спектрометре Bruker-Biospin Avance III 500 МГц ЯМР с широким просветом, и (b) соответствующий перечень пиков. Химические сдвиги сравнивают с внешним стандартом твердой фазы адамантана при 29,5 млн.ч.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Выяснилось, что Соединение 1 может существовать в кристаллической форме, двумерной жидкой кристаллической форме или аморфной форме. Эти формы могут использоваться как лекарственная форма для лечения транстиретин-опосредованного амилоидоза. Каждая форма может иметь преимущества над другими в отношении свойств, таких как биодоступность, стабильность и технологичность. В одном аспекте изобретения, выявили кристаллическую форму Соединения 1, которая является более приемлемой для приготовления и транспортировки нефасованных лекарственных средств, чем жидкая кристаллическая или аморфная формы. Способ получения кристаллической формы Соединения 1 высокой чистоты описан в данном документе. Другой целью данного изобретения является обеспечение способом получения каждой твердой формы Соединения 1, по сути не содержащей другие твердые формы Соединения 1. Так же целью данного изобретения является обеспечение фармацевтическими композициями, содержащими Соединение 1 в различных твердых формах как указывалось выше, и способами лечения транстиретин-опосредованного амилоидоза путем введения таких фармацевтических композиций.

Определение терминов

Термин "лечение", как использовано в данном документе, пока не указано обратное, означает реверсирование, облегчение, ингибирование прогрессирования, или предупреждение расстройства или состояния к которому относится данный термин, или одного или нескольких симптомов такого расстройства или состояния.

Как указано в данном документе, транстиретин или TTR означает 55 кДа гомотетрамер, характеризующийся 2,2,2 симметрией, имеющий два идентичных воронкообразных сайтов связывания на поверхности раздела димер-димер, где тиреоидный гормон (Т4) может связываться в плазме крови и CSF. TTR обычно связывается с менее чем 1 эквивалентом, связывающего голо-ретинол белка. TTR означает белок, состоящий из 127 остатков, который превращается в тетрамер при физиологических условиях. TTR играет роль третичного транспортера тироксина в сыворотке и первичного носителя в цереброспинальной жидкости. TTR также транспортирует ретинол посредством ассоциации с ретинол-связывающим протеином. ТТН образует амилоид при низкой рН.

Как указано в данном документе, "меглюмин" может быть представлен следующей химической структурой:

Как указано в данном документе, "6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)-бензоксазол" может быть представлен следующей химической структурой:

Как указано в данном документе, термин "по сути чистый", со ссылкой на определенную кристаллическую, жидкую кристаллическую или аморфную форму, означает что кристаллическая или аморфная форма содержит менее 10 мас.%, предпочтительно менее 5 мас.%, предпочтительно менее 3 мас.%, предпочтительно менее 1 мас.% любой другой физической формы соединения.

Как указано в данном документе, термин "по сути такой же", со ссылкой на положения пиков рентгенограммы, означает, что принимаются во внимание обычное положение пика и вариабельность интенсивности. Например, специалист в отрасли понимает, что положения пиков (2θ) будут иметь некоторую вариабельность, обычно где-то 0,1-0,2 градуса, а так же на аппарате используемом для измерения дифракции. Также, специалист в отрасли понимает, что относительная интенсивность пика покажет вариабельность свойственную аппарату, а так же вариабельность вследствие уровня кристалличности, преимущественной ориентации, подготовленной поверхности образца, и других факторов, известных специалистам в отрасли, и должны восприниматься только как качественные характеристики. Аналогично, как использовано в данном документе, термин "по сути одинаковый", со ссылкой на спектр ЯМР твердого тела и Рамановский спектр, также включает вариабельности, связанные с аналитическими техниками, известными специалисту в отрасли. Например, 13С химические сдвиги в ЯМР твердого состояния обычно имеют вариабельность до 0,2 млн.ч для четко различимых пиков, и даже больше для широких линий, в то время как Рамановский и инфракрасный сдвиги обычно имеют вариабельность приблизительно 2 см-1.

Термин "полиморф" относится к различным кристаллическим формам одного и того же Соединения и включает, но не ограничивается другими молекулярными формами в твердом состоянии, включая гидраты (например, связанная вода, присутствующая в кристаллической структуре) и сольваты (например, связанные растворители, не являющиеся водой) одного и того же соединения.

Термин "жидкий кристалл" относится к твердой субстанции, упорядоченной в двух измерениях. В некоторых случаях, аморфные твердые вещества могут характеризоваться известными техниками, включая: порошковая рентгеноструктурная кристаллография (XRPD), спектроскопия ядерно-магнитного резонанса твердого состояния (тсЯМР), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC), или некоторые комбинации этих техник. Как проиллюстрировано ниже, жидкие кристаллические твердые вещества дают размытые XRPD диаграммы, обычно состоящие из одного или двух широких пиков (например, пики с шириной основания приблизительно 5° 2θ или больше).

Термин "аморфный" относится к любому твердому веществу, не упорядоченному в трех измерениях. В некоторых случаях, аморфные твердые вещества могут характеризоваться известными техниками, включая: порошковая рентгеноструктурная кристаллография (XRPD), ядерно-магнитный резонанс твердого состояния (тсЯМР) спектроскопия, дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC), иои некоторые комбинации этих техник. Как показано ниже, аморфные твердые вещества дают размытые XRPD диаграммы, обычно состоящие из одного или двух широких пиков (например, например, пики с шириной основания приблизительно 5° 2θ или больше).

Термин "кристаллический" относится к любому твердому веществу, упорядоченному в трех измерениях, которое в отличие от аморфного твердого вещества, дает четкую XRPD диаграмму с четко выделяющимися пиками.

Термин "сольват" описывает молекулярный комплекс, содержащий лекарственное средство и стехиометрическое или нестехиометрическое количество одной или нескольких молекул растворителя (например, этанол). Когда растворитель плотно связан с лекарственным средством, то полученный комплекс будет иметь четко выраженную стехиометрию, независимую от влажности. Когда, однако, растворитель слабо связан, как в каналах, образованных сольватами, и гигроскопичных соединениях, содержание растворителя будет зависеть от условий влажности и сушки. В таких случаях, комплекс зачастую является нестехиометрическим.

Термин "гидрат" описывает сольват, содержащий лекарственное средство и стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды.

Термин "порошковая рентгенограмма" или "диаграмма PXRD" относится к экспериментальной дифрактограмме или полученным с ее помощью параметрам. Порошковые рентгенограммы характеризуются положением пиков (абсцисса) и интенсивностью пиков (ордината).

Термин "значение 2 тета" или "2θ" относится к положению пика в градусах полученного на экспериментальном оборудовании рентгеновской дифракции, и является принятой единицей по абсциссе в дифрактограммах. Экспериментальное оборудование требует, чтобы при дифракции отображения, когда входящий луч образует угол тета (θ) с определенной кристаллографической плоскостью, отраженный луч записывался при угле 2 тета (2θ). Нужно понимать, что ссылка на конкретные значения 2θ для конкретной твердой формы означает значения 2θ (в градусах) измеренные, используя условия рентгеновской дифракции, как описано в данном документе. Например, как описано в данном документе, CuKα1 (длина волны 1,54056 Å) использовали как источник излучения.

Термин "фармацевтическая композиция" относится к композиции, содержащей одну или несколько твердых форм Соединения 1, описанных в данном документе, и другие химические компоненты, такие как физиологически/фармацевтически приемлемые носители, растворители, среды и/или наполнители. Целью фармацевтической композиции является облегчение введения Соединения в организм, такой как человеческий или другого млекопитающего.

Термин "фармацевтически приемлемый" "носитель", "растворитель", "среда" или "наполнитель" относится к материалу (или материалам) которые могут быть включены вместе с определенным фармацевтическим агентом для образования фармацевтической композиции, и может быть твердым или жидким. Примеры твердых носителей включат: лактоза, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, акация, стеарат магния, стеариновая кислота и т.д. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, вода и т.д. Аналогично, носитель или растворитель могут включать материал с временной отсрочкой или высвобождением во времени, известный в отрасли, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, как по отдельности, так и с воском, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилметакрилат и т.д.

Твердые формы Соединения 1

Твердые формы Соединения 1 могут характеризоваться одной или несколькими следующими характеристиками: порошковая рентгенограмма (например, пики рентгенограммы под различным углом дифракции (2θ)), диаграмма спектров ядерно-магнитного резонанса твердого состояния (ЯМР), диаграмма Рамановских спектров, диаграмма инфракрасных спектров, растворимость в воде, стабильность к действию света согласно Международной Конференции по Гармонизации (ICH) касательно условий высокой интенсивности света, и физическая и химическая стабильность при хранении. Например, кристаллическая форма, упорядоченная в двух измерениях жидкая кристаллическая форма и аморфная форма (описанная ниже) Соединения 1 были охарактеризованы положениями и относительной интенсивностью пиков в их порошковых рентгенограммах.

Порошковые рентгенограммы твердых форм Соединения 1 получали, используя дифрактометр Bruker D8, оснащенный источником излучения Си, фиксированными щелями (дивергенция = 1,0 мм, анти-рассеяние = 0,6 мм, и прием = 0,6 мм) и сцинтилляционным счетчиком. Данные собирали в тета-тета гониометре при Cu длине волны Кα1=1,54056 Å от 3,0 до 40,0 градусов 2-тета, используя размер шага размером 0,040 градусов и время шага 2,0 сек. Напряжение и силу тока рентгеновской трубки устанавливали на уровне 40 кВ и 40 мА, соответственно. Образцы подготавливали установкой на никелевый диск (Gasser & Sons, Inc. Commack, NY) и вращали на протяжении сбора данных. Данные собирали и анализировали, используя программное обеспечение Bruker DIFFRAC Plus (версия 2,6). Файлы с данными PXRD (.raw) не обрабатывали до исследования пиков. Обычно, значение предела чувствительности на уровне 1 и значение ширины на уровне 0,3 использовали для получения предварительного определения пиков. Выводы автоматического определения проверяли визуально для обеспечения достоверности и ручной корректировки, в случае необходимости. Кроме того, в случае необходимости, пики вручную определяли внутри спектра.

Для осуществления измерений рентгеновской дифракции на устройстве Bragg-Brentano, таком как система Bruker, использованная для измерений, представленных в данном документе, образец обычно помещали в держатель, имеющий полость. Порошок образца прессовали предметным стеклом или эквивалентным образом, для обеспечения беспорядочной поверхности и соответствующей высоты образца. Держатель образца потом помещали в инструмент. Падающий рентгеновский луч направляли на образец, сначала под маленьким углом относительно плоскости держателя, и потом продвигали через дугу, постоянно увеличивая угол между падающим лучом и плоскостью держателя. Различия измерений, связанные с таким порошковым рентгеновским анализом, являются результатом различных факторов, включая: (а) ошибки при приготовлении образца (например, высота образца); (b) ошибки прибора (например, ошибки плоскости образца); (с) ошибки калибровки; (d) ошибки оператора (включая ошибки, при определении расположения пиков); и (е) природа материала (например, ошибки предпочтительной ориентации и прозрачности). Ошибки калибровки и высоты образца часто приводят к сдвигу всех пиков в одном направлении. Небольшая разница в высоте образцов, при использовании держателя образцов, приводит к значительному смещению положений пиков PXRD. Систематические исследования показали, что используя Shimadzu XRD-6000 в стандартной конфигурации Bragg-Brentano, разница в высоте образцов в 1 мм приводит к сдвигу пиков на 1 градус (2θ (Chen et al., J Pharmaceutical and Biomedical Analysis 26:63 (2001)). Эти сдвиги можно идентифицировать на рентгеновской дифракторамме и могут быть удалены корректировкой сдвигов (применяя систематический фактор корректировки ко всем значениям положений пиков) или перекалибровкой инструмента. Как было указано выше, возможно выявлять ошибки измерений разных приборов, используя систематический фактор корректировки для приведения положений пиков в соответствие. В целом, этот фактор корректировки приводит измеренные положения пиков на устройстве Bruker в соответствие с ожидаемыми положениями пиков, и может находиться в диапазоне 0-0,2 градуса (2θ).

Специалист в отрасли понимает, что положения пиков (2θ) будут показывать некоторую внутреннюю вариабельность прибора, обычно на уровне 0,1-0,2 градуса (2θ). Соответственно, при предоставлении положений пиков (2θ), специалист в отрасли понимает, что такие цифры включают внутреннюю вариабельность прибора. Также, когда кристаллические формы данного изобретения описаны, как такие, которые имеют по сути такие же положения пиков как на рентгенограмме, что и показаны на нижеприведенной фигуре, термин "по сути такие же" также включает внутреннюю вариабельность прибора в положениях пиков дифракции. Также, специалист в отрасли понимает, что относительная интенсивность пиков будет показывать внутреннюю вариабельность прибора, а так же вариабельность вследствие степени кристалличности, предпочтительной ориентации, подготовленной поверхности образца, и других факторов известных специалистам, и должны восприниматься только как качественные показатели.

Твердые формы данного изобретения также могут быть охарактеризованы Рамановской спектроскопией. Рамановские спектры получали, используя аппаратуру Nicolet NXR FT-Raman, присоединенную к столу для ПФ-ИС (преобразование Фурье-инфракрасная спектроскопия). Спектрометр оснащен 1064 нм Nd:YVO4 лазером и германиевым детектором с жидкостным охлаждением. Перед сбором данных, осуществляли проверку работы прибора и калибровки, используя полистирол. Образцы анализировали в стеклянных пробирках для ЯМР, которые вращали на протяжении получения спектров. Спектры получали, используя лазер мощностью 0,5 W и 400 накопленных сканов. Диапазон сканирования составлял 3700-50 см-1. Спектры записывали, используя разрешение 2 см-1, и аподизацию по Хаппу-Гензелю. Пики идентифицировали вручную, используя программное обеспечение Thermo Nicolet Omnic 7.4. Положения пиков были отобраны по максимумам пиков. Значения относительной интенсивности классифицировали как сильную (S), среднюю (М) и слабую (W), используя следующие критерии: сильная (1,00-0,50); средняя (0,49-0,10) и слабая (0,09 и меньше).

Твердые формы данного изобретения также могут быть охарактеризованы, используя (ИК) инфракрасную спектроскопию. ИК-спектр получали, используя спектрометр Nicolet 6700 FTIR, оснащенный KBr светоделителем и детектором d-TGS KBr. Вспомогательное оборудование S peca с Golden Gate Mk II single reflection diamond ATR использовали для отбора проб. Продувку азотом соединяли с ИК-столиком, а также вспомогательным оборудованием. Упорный стержень Golden Gate ATR (метод нарушенного полного внутреннего отражения) находился в верхнем положении, когда собирали фоновый воздух. Образцы с порошком были прессованы вплотную к алмазному окну с помощью упорного стержня Golden Gate. Приблизительно 50 кН м крутящего момента прикладывали к образцу, когда упор полностью прижимался к образцу. Спектр получали с разрешением 2 см-1 с 256 накопленными сканами. Диапазон сбора составлял 4000-525 см-1. Использовали аподизацию по Хаппу-Гензелю. Дополнительной подготовки образца не требовалось по технологии ATR. Пики идентифицировали вручную, используя программное обеспечение Thermo Nicolet Omnic 7.4. Положения пиков отбирали по максимумам пиков. Значения интенсивности классифицировали как сильную (S), среднюю (М) и слабую (W), используя следующие критерии: сильная (1,00-0,50); средняя (0,49-0,40) и слабая (0,39 и меньше). Характеристики в диапазоне 2400-1900 см-1, присутствующие во всех спектрах, прорабатывали с помощью Golden Gate d-ATR, таким образом, пики в этом диапазоне не использовались для идентификации твердых форм и не включались в список пиков (Ferrer, Ν.; Nogués-Carulla, J. M. Diamond and Related Materials 1996, 5, 598-602. Thongnopkun, P.; Ekgasit, S. Diamond and Related Materials 2005, 14, 1592-1599. Pike Technologies Technical Note: Pike Reflections, Winter 2002, Vol.7/1; www.piketech.com).

Различные формы данного изобретения также могут быть охарактеризованы, используя ЯМР спектроскопию твердого состояния.

Спектр 13С твердого состояния для кристаллической и аморфной форм может быть получен следующим образом. Приблизительно 80 мг образца плотно набивали в 4 мм ZrO2 ротор. Спектры получали с образца Bruker-Biospin 4 мм CPMAS, установленного в ЯМР спектрометре Bruker-Biospin Avance III 500 МГц (1Н частота) с широким просветом. Набитый ротор ориентировали под магическим углом и вращали при 15,0 кГц. Образец охлаждали до 25,0°С прямым потоком азота. Спектры 13С твердого состояния получали, используя эксперимент кросс-поляризации и вращения под магическим углом с расщеплением протона (CPMAS). Время контакта с кросс-поляризацией устанавливали на 2,0 мсек. Поле расщепления протона приблизительно 100 кГц применяли на протяжении отбора. 2048 сканограмм получали с задержкой повторного цикла в 6,5 сек. Спектры рассматривали, используя внешний стандарт кристаллического адамантана, устанавливая его резонанс направленный в область сильного поля на уровне 29,5 млн.ч. Автоматическую сортировку пиков осуществляли, используя программное обеспечение Bruker-BioSpin TopSpin версия 3,0. Обычно, значение предела чувствительности 10 использовали для предварительного отбора пиков. Выходные данные автоматического отбора пиков визуально проверяли для обеспечения достоверности и ручкой корректировки в случае необходимости.

Спектр 13С твердого состояния для жидкой кристаллической формы может быть получен следующим образом. Приблизительно 10 мг образца центрировали в 4 мм ZrO2 роторе. Спектры получали с образца Bruker-Biospin 4 мм CPMAS, установленного в ЯМР спектрометре Bruker-Biospin Avance III МГц (1Н частота) с широким просветом. Набитый ротор ориентировали под магическим углом и вращали при 6,0 кГц. Образец охлаждали до 25,0°С прямым потоком азота. Спектры 13С твердого состояния получали, используя эксперимент кросс-поляризации и вращения под магическим углом с расщеплением протона (CPMAS), используя полное подавление полос боковых частот (TOSS). Время контакта с кросс-поляризацией устанавливали на уровне 2,0 мсек. Поле расщепления протона приблизительно 85 кГц применяли на протяжении сбора данных. 10240 сканограмм получали с задержкой повторного цикла в 3 сек. Спектры рассматривали, используя внешний стандарт кристаллического адамантана, устанавливая его резонанс, направленный в область сильного поля на уровне 29,5 млн.ч. Автоматическую сортировку пиков осуществляли, используя программное обеспечение Bruker-BioSpin TopSpin версия 3,0. Обычно, значение предела чувствительности 10 использовали для предварительного отбора пиков. Выходные данные автоматического отбора пиков визуально проверяли для обеспечения достоверности и ручкой корректировки в случае необходимости.

Специалисту в отрасли так же понятно, что кристаллические формы определенного соединения могут существовать в по сути чистых формах отдельного полиморфа, но и так же могут существовать в кристаллической форме, которая содержит два или несколько различных полиморфов или аморфных форм. Когда твердая форма содержит два или несколько полиморфов, рентгеновская дифракторагмма будет иметь пики, характеризующие каждый из индивидуальных полиморфов данного изобретения. Например, твердая форма, которая содержит два полиморфа, будет иметь порошковую рентгенограмму, являющуюся сверткой двух рентгенограмм, которые соответствуют по сути чистым твердым формам. Например, твердая форма Соединения 1 может содержать первую и вторую твердую форму, где твердая форма содержит как минимум 10 мас.% первого полиморфа. В следующем примере, твердая форма содержит как минимум 20 мас.% первого полиморфа. Также примеры включают как минимум 30%, как минимум 40%, или как минимум 50 мас.% первого полиморфа. Специалисту в отрасли так же понятно, что возможны многочисленные такие комбинации нескольких индивидуальных полиморфов и аморфных форм с переменным количеством.

Кристаллическая форма

Кристаллическая форма Соединения 1 является полностью кристаллической, негигроскопической, безводной, моно-меглюминовой солевой формой, которую можно получить, как описано в Примере 1. Важно, что эта форма имеет преимущества над свободной кислотой и другими твердыми формами Соединения 1. Например, кристаллическая форма имеет улучшенную растворимость (>3,4 мг/мл в небуферизованной воде) по сравнению со свободной кислотой (<11 мкг/мл в небуферизованной воде). Кроме того, по сравнению с другими твердыми формами, описанными в данном документе, кристаллическая форма имеет улучшенные свойства в использовании, такие как не-гигроскопичность.

Кристаллическая форма Соединения 1 характеризуется диаграммой PXRD, показанной на Фигуре 1А, измеренной на дифрактометре Bruker D8, оснащенном Cu источником облучения, фиксированными щелями (дивергенция = 1,0 мм, анти-рассеяние = 0,6 мм, и воспринимающая = 0,6 мм) и сцинтилляционным счетчиком. Диаграмма PXRD кристаллической формы, выраженная в градусах (2θ) и относительной интенсивностью ≥ 10,0%, показана на Фигуре 1В. Относительная интенсивность может изменяться в зависимости от размера кристалла и морфологии.

Кристаллическая форма Соединения 1 так же характеризуется диаграммой Рамановских спектров, показанной на 4А, полученной на спектрометре Nicolet NXR FT-Raman, оснащенном лазером 1064 нм Nd:YVO4 и германиевым детектором с жидкостным охлаждением. Пики Рамановских спектров кристаллической формы Соединения 1 показаны на Фигуре 4В.

Кристаллическая форма Соединения 1 так же характеризуется инфракрасной спектральной диаграммой, показанной на Фигуре 7А, полученной на спектрометре Nicolet 6700 FTIR, оснащенном KBr светоделителем и детектором d-TGS KBR. Пики в инфракрасных спектрах кристаллической формы Соединения 1 показаны на Фигуре 7В.

Кристаллическая форма Соединения 1 так же характеризуется диаграммой спектров ЯМР твердого состояния, показанной на Фигуре 10А, полученной на Bruker-Biospin 4 мм CPMAS пробе, расположенной в спектрометре Bruker-Biospin Avance III 500 МГц ЯМР с широким просветом. 13С химические сдвиги кристаллической формы Соединения 1 показаны на Фигуре 10В.

Жидкая кристаллическая форма

Жидкая кристаллическая форма Соединения 1 может быть получена как описано в Примере 2.

Жидкая кристаллическая форма Соединения 1 характеризуется диаграммой PXRD, показанной на Фигуре 2А и 2В, измеренной на дифрактометре Bruker D8, оснащенном Cu источником облучения, фиксированными щелями (дивергенция = 1,0 мм, анти-рассеяние = 0,6 мм, и воспринимающая = 0,6 мм) и сцинтилляционным счетчиком.

Жидкая кристаллическая форма Соединения 1 так же характеризуется диаграммой Рамановских спектров, показанной на Фигуре 5А, полученной на спектрометре Nicolet NXR FT-Raman, оснащенном лазером 1064 нм Nd:YVO4 и германиевым детектором с жидкостным охлаждением. Пики Рамановских спектров жидкой кристаллической формы Соединения 1 показаны на Фигуре 5В.

Жидкая кристаллическая форма Соединения 1 так же характеризуется инфракрасной спектральной диаграммой, показанной на Фигуре 8А, полученной на спектрометре Nicolet 6700 FTIR, оснащенном KBr светоделителем и детектором d-TGS KBR. Пики в инфракрасных спектрах жидкой кристаллической формы Соединения 1 показаны на Фигуре 8В.

Жидкая кристаллическая форма Соединения 1 так же характеризуется диаграммой спектров ЯМР твердого состояния, показанной на Фигуре 11А, полученной на Bruker-Biospin 4 мм CPMAS пробе, расположенной в спектрометре Bruker-Biospin Avance III 500 МГц ЯМР с широким просветом. 13С химические сдвиги жидкой кристаллической формы Соединения 1 показаны на Фигуре 11В.

Аморфная форма

Аморфная форма Соединения 1 может быть получена, как описано в Примере 3.

Аморфная форма Соединения 1 характеризуется диаграммой PXRD, показанной на Фигуре 3А и 3В, которая была измерена на дифрактометре Bruker D8, оснащенном источником излучения Cu, фиксированными щелями (дивергенция = 1,0 мм, анти-рассеяние = 0,6 мм, и воспринимающая = 0,6 мм) и сцинтилляционным счетчиком.

Аморфная форма Соединения 1 так же была охарактеризована диаграммой Рамановских спектров, показанной на Фигура 6А, полученной на спектрометре Nicolet NXR FT-Raman, оснащенном лазером 1064 нм Nd:YVO4 и германиевым детектором с жидкостным охлаждением. Пики Рамановских спектров аморфной формы Соединения 1 показаны на Фигуре 6В.

Аморфная форма Соединения 1 также характеризуется инфракрасной спектральной диаграммой, показанной на Фигуре 9А, полученной на спектрометре Nicolet 6700 FTIR, оснащенном KBr светоделителем и детектором d-TGS KBR. Пики в инфракрасных спектрах аморфной формы Соединения 1 показаны на Фигуре 9В.

Аморфная форма Соединения 1 также характеризуется диаграммой спектров ЯМР твердого состояния, показанной на Фигуре 12А, полученной на Bruker-Biospin 4 мм CPMAS пробе, расположенной в спектрометре Bruker-Biospin Avance III 500 МГц ЯМР с широким просветом. 13С химические сдвиги аморфной формы Соединения 1 показаны на Фигуре 12В.

Фармацевтические композиции

Активные агенты (например, твердые формы Соединения 1, описанные в данном документе) изобретения могут быть формулированы в фармацевтические композиции, приемлемые для медицинского применения для млекопитающих. Для обеспечения пациента эффективной дозой любой твердой формы Соединения 1 может быть применен любой приемлемый путь введения. Например, могут применяться пероральные или парентеральные композиции и т.д. Дозированные формы включают капсулы, таблетки, дисперсии, суспензии и т.д, например, капсулы и/или таблетки с кишечным покрытием, капсулы и/или таблетки, содержащие пилюли Соединения 1 с кишечным покрытием. Во всех дозированных формах, твердые формы Соединения 1 могут быть смешаны с другими приемлемыми компонентами. Композиции могут быть представлены в дозированных формах, и получены любыми способами, известными в фармацевтике. Фармацевтические композиции изобретения содержат терапевтически эффективное количество активного агента и один или несколько инертных фармацевтически приемлемых носителей, и необязательно, любые другие терапевтические ингредиенты, стабилизаторы, и т.д. Носитель(и) должны быть фармацевтически приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции, и не быть неоправданно вредными для рецепиента. Композиции могут также включать растворители, буферы, связывающие агенты, дезинтегранты, загустители, скользящие вещества, консерванты (включая антиоксиданты), вкусовые добавки, агенты, маскирующие вкус, неорганические соли (например, хлорид натрия), антимикробные агенты (например, бензалкония хлорид), заменители сахара, антистатики, поверхностно-активные вещества (например, полисорбаты, такие как "TWEEN 20™" и "TWEEN 80™", и Pluronic® F68 и F88, производства BASF), сложные эфиры сорбитана, жиры (например, фосфодипиды, такие как лецитин и другие фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины, жирные кислоты и жирные сложные эфиры, стероиды (например, холестерин)), и хелатирующие агенты (например, EDTA, цинк и другие такие приемлемые катионы). Другие фармацевтические наполнители и/или добавки, приемлемые для применения в композициях согласно изобретению приведены в Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 19th ed., Williams & Williams, (1995), and in the "Physician′s Desk Reference", 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998), and in "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 3rd. Ed., Ed. A.H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000. Активные агенты изобретения могут быть формулированы в композиции, включая приемлемые для орального, ректального, местного, назального, глазного или парентерального (включая внутрибрюшинную, внутривенную, подкожную или внутримышечную инъекцию) введения.

Количество активного агента в композиции сильно зависит от различных факторов, включая дозированную форму, состояние, которое лечат, целевую группу пациентов и другие соображения, и обычно легко определяется специалистом в отрасли. Терапевтически эффективное количество является количеством, необходимым для ингибирования диссоциации транстиретина (TTR) (то есть, предупреждения диссоциации природного тетрамера TTR на мономеры). Композиции обычно содержат от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 99 мас.% активного агента, предпочтительно от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 5 мас.% активного агента, и более предпочтительно от приблизительно 0,01 мас.% до 2 мас.% активного агента, и это количество зависит от относительного количества наполнителей/добавок, содержащихся в композиции.

Фармацевтическая композиция изобретения вводится в традиционной дозированной форме, полученной путем смешивания терапевтически эффективного количества активного агента в виде активного ингредиента с одним или несколькими соответствующими фармацевтическими носителями, согласно обычным процедурам. Эти процедуры могут включать смешивание, гранулирование и прессование, или растворение ингредиентов соответственно желательной препаративной форме.

Применяемые фармацевтические носитель(и) могут применяться, как в твердом, так и в жидком виде. Примеры твердых носителей включают лактозу, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, акацию, стеарат магния, стеариновую кислоту и т.д. Примеры жидких носителей включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, воду и т.д. Аналогично, носитель(и) могут включать известные в отрасли материалы с отсрочкой высвобождения, такие как глицерин моностеарат или глицерин дистеарат по отдельности или с воском, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилметакрилат и т.д.

Могут применяться различные фармацевтические формы. Таким образом, если используется твердый носитель, препарат может быть таблетирован, помещен в твердую желатиновую капсулу в порошковой форме или пилюле или в форме лепешки или пастилки. Количество твердого носителя может отличаться, но в основном равняется от приблизительно 25 мг до приблизительно 1 г.Если используется жидкий носитель, препарат может находиться в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильного раствора для инъекций, или суспензии в ампуле или пробирке, или неводной жидкой суспензии.

Для получения стабильной водорастворимой дозированной формы, фармацевтически приемлемая соль активного агента может быть растворена в водном растворе органического или неорганического основания, такого как 0,3 M раствор меглюмина. Если не доступна растворимая форма соли, активный агент может быть растворен в приемлемом со-растворителе или комбинации со-растворителей. Примеры приемлемых со-растворителей включают, но не ограничиваются следующими: спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полисорбат 80, глицерин и т.д, в концентрациях в диапазоне 0-60% от общего объема. Композиция так же может находиться в виде раствора соли активного агента в соответствующей водной среде, такой как вода или изотонический солевой раствор или раствор декстрозы.

Понятно, что реальные дозы Соединения 1, использованные в композициях этого изобретения, будут отличаться в зависимости от использованной твердой формы, конкретной формулированной композиции, пути введения и конкретного места введения, хозяина и заболевания, которое лечат. Специалисты в отрасли, используя традиционные тесты по определению доз в виду экспериментальных данных агента, могут оценить оптимальную дозировку при определенном наборе условий. Для орального введения, примером обычно используемой дневной дозы является приблизительно 0,001 - приблизительно 1000 мг/кг массы тела, более предпочтительно от приблизительно 0,001 до приблизительно 50 мг/кг массы тела, с курсами лечения, повторяющимися с соответствующими интервалами. Введение пролекарственных форм обычно дозируется на уровне массы, химически эквивалентной уровням массы полностью активной формы. В практике изобретения, наиболее приемлемый путь введения, а так же величина терапевтической дозы зависят от природы и жесткости заболевания, которое лечат. Дозировка и частота дозирования также отличаются в зависимости от возраста, массы тела и ответа отдельного пациента. В целом, приемлемая оральная дозированная форма может включать дозу в диапазоне от 0,5 мг до 100 мг активного ингредиента общей дневной дозы, введенной как одна отдельная доза или поровну поделенными дозами. Предпочтительное количество Соединения 1 в таких композициях равняется от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 20 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 10 мг или от приблизительно 1 мг до приблизительно 5 мг.

Композиции изобретения могут быть получены известными способами получения фармацевтических композиций, например, используя традиционные техники, такие как смешивание, растворение, гранулирование, эмульгирование, инкапсулирование, включение или лиофилизирование. Фармацевтические композиции могут быть формулированы известными способами, используя один или несколько физиологически приемлемых носителя, которые могут быть выбраны из наполнителей и вспомогательных веществ, облегчающих обработку активных соединений в препаративные формы, которые можно использовать в фармацевтике.

Для орального введения, твердая форма Соединения 1 может быть формулирована путем комбинации активного агента с фармацевтически приемлемыми носителями, известными в отрасли. Такие носители делают возможным формулирование соединений изобретения в виде таблеток, пилюль, капсул, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т.д., для орального заглатывания пациентом, которого лечат. Фармацевтические препараты для орального применения могут быть получены, используя твердый наполнитель в смеси с активным агентом, необязательно перемалывая полученную смесь, и обрабатывая смесь гранул после добавления приемлемых вспомогательных веществ. Приемлемые наполнители включают: наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, манит или сорбитол; и препараты целлюлозы, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, гуммиарабик, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза или поливинилпирролидон (PVP). Где нужно, добавляют дезинтеграторы, такие как поперечно-сшитый поливинил пирролидон, агар или альгиновую кислоту или ее соль, такую как альгинат натрия.

Фармацевтические препаративные формы, которые можно использовать орально, включают твердые капсулы, сделанные из желатина, а также мягкие, герметичные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбитол. Твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связывающими агентами, такими как крахмал, и/или скользящими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах, активные ингредиенты могут быть растворены или суспендированы в приемлемых жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. Все препаративные формы для орального введения должны иметь дозировки, приемлемые для такого введения. Для буккального введения, композиции могут находиться в форме таблеток или пастилок, формулированных традиционным способом.

Для введения в глаз, активный агент доставляют в фармацевтически приемлемой глазной среде так, что соединение поддерживается в контакте с поверхностью глаза достаточное количество времени для проникновения соединения в роговицу и внутренние участки глаза, включая, например, переднюю камеру глаза, заднюю камеру глаза, стекловидное тело, внутриглазную жидкость, роговицу, радужную оболочку, хрусталик, сосудистую оболочку/сетчатку и склеру. Фармацевтически приемлемая глазная среда может быть, например, мазью, минеральным маслом, или инкапсулированным материалом. Активный агент изобретения так же может быть инъецирован непосредственно в стекловидное тело или внутриглазную или субтеноновую жидкость.

Альтернативно, активный ингредиент может находиться в форме порошка для контакта с приемлемой средой, например, стерильной водой, не содержащей пирогена, перед использованием. Соединения также могут быть формулированы в ректальные или вагинальные композиции, такие как суппозитории или микроклизмы с удерживанием, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.

Кроме вышеописанных композиций, твердые формы также могут быть формулированы в виде депо. Такие препараты длительного действия могут быть введены имплантацией (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. Таким образом, например, твердые формы быть формулированы с приемлемыми полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии с приемлемым маслом) или ионообменными смолами, или в виде труднорастворимых производных, например, в виде трудно-растворимых солей.

Кроме того, твердые формы Соединения 1 могут быть доставлены, используя систему с постоянным высвобождением, такую как полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащих терапевтический агент. Были созданы различные материалы с постоянным высвобождением, и они являются известными специалистам в отрасли.

Фармацевтические композиции так же могут включать твердые или гелевые носители или наполнители. Примеры таких носителей или наполнителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, сахара, крахмал, производные целлюлозы, желатин, и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.

Заявители обнаружили, что 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)-бензоксазол сам по себе может образовывать гель при контакте с водной средой, такой как вода, фосфатный буфер и соляная кислота. Без привязки к теории, обнаружилось, что такое образование геля, при оральном введении, может затруднять растворение и/или биодоступность таких соединений, приводя к, например, застою в желудке и непропорциональным уровням лекарственного средства в плазме у пациента, по сравнению с введенной дозой.

Заявители обнаружили, что фармацевтические композиции твердых форм Соединения 1 (меглюмина 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)-бензоксазола) неожиданно могут быть относительно устойчивыми к образованию геля и застою в желудке, и могут иметь относительно большую растворимость и биодоступность, и могут обеспечивать уровень лекарственного средства пропорциональный введенной дозе. Кроме того, в определенных вариантах осуществления, фармацевтические композиции Соединения 1 могут быть стабильными к ускоренным условиям окисления, таким как повышенная температура и влажность. В результате, фармацевтические композиции, указанные в данном документе, так же предлагаются для применения в комбинации с любой другой обычной композицией, или путем или способом введения, где возможен контакт с водой или другой водной средой, например, контакт с кровью или другими жидкостями тела как при различных формах парентерального введения (например, контакт с кровью при внутривенном введении, имплантатах, и т.д), контакт со слизистой (например, суппозитории по средством вагинального или ректального введения, аэрозоли с сухим порошком для легочного введения, трансдермальные пластыри или пастилки, наносимые на слизистую, и т.д.). При таких путях введения, выгодными могут быть преимущества определенных фармацевтических композиций, такие как устойчивость к образованию геля, большая растворимость и биодоступность, соразмерность доз, стабильность при хранении и т.д.

Например, в определенных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит твердую форму Соединения 1 и полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой от приблизительно 100 до приблизительно 1000, отличается тем, что твердая форма в фармацевтической композиции имеет, по сравнению с твердой формой самой по себе, большую способность к диспергированию в воде или большую устойчивость к образованию геля при контакте с водой. В определенных вариантах осуществления, молекулярная масса полиэтиленгликоля равняется приблизительно 400.

В определенных вариантах осуществления, изобретение относится к любой из вышеприведенных фармацевтических композиций, где указанная композиция содержит PEG 400, Span™ 80 и/или полисорбат 80.

В определенных вариантах осуществления, изобретение относится к любой из вышеприведенных фармацевтических композиций, где указанная твердая форма Соединения 1 является кристаллической формой. В определенных вариантах осуществления, изобретение относится к любой из вышеприведенных фармацевтических композиций, где указанная твердая форма Соединения 1 является жидкой кристаллической формой. В определенных вариантах осуществления, изобретение относится к любой из вышеприведенных фармацевтических композиций, где указанная твердая форма Соединения 1 является аморфной формой.

Изделия

Твердые формы Соединения 1 могут быть упакованы в виде изделий, содержащих упаковочный материал, твердую форму Соединения 1 как указано в данном документе, эффективную для модулирования фолдинга TTR, или для лечения, профилактики или улучшения одного или нескольких симптомов TTR-опосредованных заболеваний или расстройств, или заболеваний или расстройств в которые вовлечено неправильное скручивание TTR, внутри упаковочного материала, и метку, указывающую на то, что твердая форма Соединения 1 используется для модулирования фолдинга TTR, или для лечения, профилактики или улучшения одного или нескольких симптомов TTR-опосредованных заболеваний или расстройств, или заболеваний или расстройств в которые вовлечено неправильное скручивание TTR.

Изделия, описанные в данном документе, содержат упаковочный материал. Упаковочные материалы для применения в упаковывании фармацевтических продуктов хорошо известны специалистам в отрасли. Смотреть, например, патенты США №5,323,907, 5,052,558 и 5,033,252. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают, но не ограничиваются следующими: блистерные упаковки, бутылки, тюбики, ингаляторы, дозаторы, пакеты, ампулы, контейнеры, шприцы, бутылки, и любой другой упаковочный материал, приемлемый для выбранной композиции и назначенного пути введения и лечения. Существуют различные варианты лечения любых заболеваний или расстройств, при которых неправильное скручивание TTR выступает в качестве медиатора или участника симптомов или причины.

В определенных вариантах осуществления, изобретение относится к любому из вышеуказанных изделий, где указанная твердая форма Соединения 1 является кристаллической формой. В определенных вариантах осуществления, изобретение относится к любому из вышеуказанных изделий, где указанная твердая форма Соединения 1 является жидкой кристаллической формой. В определенных вариантах осуществления, изобретение относится к любому из вышеуказанных изделий, где указанная твердая форма Соединения 1 является аморфной формой.

Биологическое тестирование In Vitro

Множество тестирований in vitro могут быть использованы для оценки твердых форм на их способность стабилизировать тетрамеры транстиретина или предотвращать образование фибрилл. Тесты могут включать анализ образования фибрилл, селективный анализ плазмы, определение трехмерной структуры комплекса соединений транстиретина (например, с помощью рентгеновской кристаллографии), кинетику диссоциации тетрамера транстиретина или образования фибрилл, и определение стехиометрии и энергетики взаимодействия соединений транстиретина, с помощью, например, центрифугирования или калориметрии. Детали анализов in vitro приведены в патентах США №7,214,695 и 7,214,696; и в опубликованной патентной заявке №2010/0120919 (все включены в данный документ с помощью ссылок).

Способы применения твердых форм изобретения

Твердые формы Соединения 1 являются приемлемыми для стабилизации белка транстиретина (TTR), диссоциация которого вовлечена в TTR амилоидоз (например, предотвращают диссоциацию природного тетрамера TTR на мономеры, что приводит к ингибированию образования TTR амилоидных фибрилл), таким образом, обеспечивая лечение транстиретин-опосредованного амилоидоза у млекопитающих, включая людей.

Как минимум, некоторые амилоидозы вызываются отложением любого из более чем 20 негомологичных протеинов или протеиновых фрагментов, в конце концов, образовывая фибриллярную кросс-р-листовую четвертичную структуру. Образование амилоидных фибрилл из нормально свернутого протеина, такого как транстиретин, требует неправильного скручивания для получения сборка-компетентного промежуточного продукта. Обнаружилось, что процесс транстиретин (TTR) амилоидогенеза вызывает старческий системный амилоидоз (SSA), семейную амилоидную полинейропатию (FAP) и семейную амилоидную кардиомиопатию (FAC). SSA ассоциируется с отложением TTR дикого типа, в то время как FAP и FAC вызываются амилоидогенезом одного из более чем 80 вариантов TTR. Смотреть, например, Colon, W.; Kelly, J. W. Biochemistry 1992, 31, 8654-60; Kelly, J. W. Curr. Opin. Struct. Biol. 1996, 6, 11-7; Liu, K.; et al. Nat. Struct. Biol. 2000, 7, 754-7; Westermark, P.; etal. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1990, 87, 2843-5; Saraiva, M. J.; et al. J. Clin. Invest. 1985, 76, 2171-7; Jacobson, D. R.; etal. N. Engl. J. Med. 1997, 336, 466-73; Buxbaum, J. N.; Tagoe, C. E. Ann. Rev. Med. 2000, 51, 543-569; и Saraiva, M. J. Hum. Mutat. 1995, 5, 191-6, каждый из которых включен в данный документ с помощью ссылок. Дополнительные TTR амилоидозы включают сердечный амилоидоз после трансплантации печени, амилоидоз периферической нервной системы после трансплантации печени, лептоминенгиальный амилоидоз, транстиретин мутан-ассоциированный запястный синдром, стекловидное отложение и транстиретин мутан-ассоциированный кожный амилоидоз.

Терапевтически эффективные количества Соединения 1 могут быть введены, обычно в форме фармацевтической композиции, для лечения заболеваний, опосредованных модулированием или регулированием диссоциации TTR. Термин "эффективные количества" означает такое количество агента, которое при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для эффективного лечения заболевания, опосредованного диссоциацией TTR. Таким образом, терапевтически эффективное количество Соединения 1 - это количество достаточное для модулирования, регулирования или ингибирования диссоциации TTR, так что заболевание, опосредованное такой активностью, улучшается или облегчается. Термин "лечение" означает как минимум облегчение состояния болезни у млекопитающих, таких как человек, и включает: предотвращение появления заболевания у млекопитающих, а именно, когда млекопитающее является предрасположенным к такому заболеванию, но которому оно еще не было диагностировано; модулирование и/или ингибирование заболевания; и/или облегчение заболевания. Примеры заболеваний включают следующие: старческий системный амилоидоз (SSA), семейная амилоидная полинейропатия (FAP), семейная амилоидная кардиомиопатия (FAC), сердечный амилоидоз после трансплантации печени, амилоидоз периферической нервной системы после трансплантации печени, лептоминенгиальный амилоидоз, транстиретин мутан-ассоциированный запястный синдром, стекловидное отложение и транстиретин мутан-ассоциированный кожный амилоидоз.

ПРИМЕРЫ

Нижеприведенные примеры дополнительно иллюстрируют получение различных форм изобретения, то есть, кристаллической формы, упорядоченной в двух измерения жидкой кристаллической формы и аморфной формы, но не направлены на ограничение объема изобретения, описанного в данном документе или заявленного в формуле изобретения.

Пример 1 - Получение кристаллического Соединения 1

Свободную кислоту 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)-бензоксазола (2,5 г, 8,1 ммоль) и 2-пропанол (49 мл) наполняли в 100 мл снабженную рубашкой, 2-горлую колбу с круглым дном, с магнитной мешалкой. Полученную суспензию нагревали до 70°С перемешивая. Потом добавляли воду (8,8 мл). В отдельной колбе объемом 15 мл с круглым дном готовили раствор N-метил-D-глюкамина (1,58 г, 8,1 ммоль) в 5 мл воды, и растворяли перемешиванием. Потом водный раствор N-метил-D-глюкамина переносили в реакционную колбу на протяжении 2 мин. Большая часть (но не все) твердых веществ растворялась к концу добавления. Через 5 мин. перемешивания и нагревания до 79°С, получали прозрачный светло-желтый раствор. Раствор фильтровали через слой Celite™, охлаждали до 60°С, потом охлаждали до 10°С на протяжении 2 часов. Полученные твердые вещества собирали фильтрованием, промывали 10 мл 2-пропанола. Получали 3,35 г продукта (82% выход).

Пример 2 - Получение Соединения 1 в виде жидкого кристалла

Кристаллическое Соединение 1 (505 мг) растворяли в 60 мл воды при комнатной температуре. Раствор переносили в колбу для лиофилизации и замораживали, вращая на бане ацетон/сухой лед. Колбу переносили в настольный лиофилизатор и оставляли высушиваться в вакууме на протяжении около 19 часов, получая белое твердое вещество.

Пример 3 - Получение аморфного Соединения 1

Кристаллическое Соединение 1 (приблизительно 500 мг) переносили в алюминиевый кристаллизатор и помещали на горячую плитку при 200°С. Плавление начиналось в течении минуты, после чего кристаллизатор убирали с горячей плитки и сразу же помещали в жидкий азот. Образовывалось стекловидное твердое вещество.

1. Кристаллическая форма меглюмина 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)-бензоксазола, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 10,7±0,2, 11,8±0,2, 13,3±0,2, 14,8±0,2, 17,9±0,2, 21,4±0,2 и 21,7±0,2.

2. Кристаллическая форма по п. 1, где указанная кристаллическая форма имеет Рамановский спектр, содержащий сдвиг Рамановских пиков (см-1) при 1625±2, 1616±2, 1596±2 и 1548±2.

3. Кристаллическая форма по п. 1, где указанная кристаллическая форма имеет инфракрасный спектр, содержащий сдвиг инфракрасных пиков (см-1) при 1581±2, 1273±2, 1010±2, 906±2 и 873±2.

4. Кристаллическая форма по п. 1, где указанная кристаллическая форма имеет спектр ЯМР твердого состояния, включающий 13С химические сдвиги (млн.ч.) при 112,6±0,2, 133,9±0,2 и 171,5±0,2.

5. Кристаллическая форма по п. 1, где указанная кристаллическая форма имеет Рамановский спектр, содержащий сдвиг Рамановского пика (см-1) при 1625 см ±2; и спектр ЯМР твердого состояния, содержащий 13С химический сдвиг (млн.ч.) при 133,9±0,2.

6. Кристаллическая форма по п. 1, где указанная кристаллическая форма имеет Рамановский спектр, содержащий сдвиг Рамановского пика (см-1) при 1625 см ±2; и спектр ЯМР твердого состояния, содержащий 13С химический сдвиг (млн.ч.) при 171,5±0,2.

7. Фармацевтическая композиция, ингибирующая диссоциацию TTR, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или наполнитель.

8. Способ лечения транстиретин-опосредованного амилоидоза у млекопитающих, где способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества кристаллической формы по любому из пп. 1-6.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения производных бензоксазолов формулы 1. .

Изобретение относится к соединениям общей формулы Технический результат - новые люминесцентные азометины, используемые в качестве мономеров для синтеза люминесцентных жестко-гибких сополиэфиров, а также в качестве люминесцентных меток для различных органических композитов.

Изобретение относится к электролюминесцентному устройству на основе хелатных комплексов цинка в качестве активного люминесцентного слоя. .

Изобретение относится к электролюминесцентным материалам, содержащим органическое люминесцентное вещество. .

Изобретение относится к модуляторам эстрогенного рецептора формулы (II), имеющим структуру гдеR1 означает алкенил из 2-7 атомов углерода, где группа алкенил необязательно замещена -CN или галогеном; R2 и R 2а, каждый независимо, означают водород или галоген; R 3 и R3а, каждый независимо, означают водород или галоген; Х означает О; или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается производных аминодикарбоновых кислот общей формулы (I) и лекарственого средства, способного к стимуляции растворимой гуанилатциклазы независимо от содержащейся в ней гем-группы и способного вызывать релаксацию сосудов, содержащего, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения 2- фенилбензоксазола (ФЗС-3). .

Предложена пероральная композиция для лечения заболеваний и/или расстройств, которые можно лечить при помощи S-аденозил-L-метионина. Композиция содержит S-аденозил-L-метионин («SAM-е» или «SAMe») и один или более сложных эфиров галловой кислоты, выбранных из этилгаллата, изоамилгаллата, пропилгаллата и октилгаллата, причем соотношение (масса:масса) сложного эфира галловой кислоты к S-аденозилметионину составляет от 1:1 до 1:80.

Изобретение относится к медицине, а именно к спортивной медицине, и может быть использовано для восстановления спортсменов в период интенсивных физических нагрузок.

Изобретение относится к ветеринарии и предназначено для лечения и профилактики дисбиозов животных. Способ включает приготовление препарата путем смешивания изъятой цитрированной крови убойного животного крупного рогатого скота с молочной сывороткой, сквашенной при 37°C чистыми культурами в дозе Lactobacillus plantarum 2×109 КОЕ, Lactobacillus fermentum 2×109 КОЕ и Bifidobacterium bifidum 5×108 КОЕ.

Изобретение относится к новым производным транс-2-деценовой кислоты, представленным формулой (1′), или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой значения для групп Y′, W′ определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и реконструктивно-пластической хирургии. Выполняют подкожную мастэктомию и лимфаденэктомию с одномоментной реконструкцией силиконовым имплантатом.

Изобретение относится к способу получения средства из корней астрагала перепончатого, обладающего адаптогенным действием. Указанный способ характеризуется тем, что проводят ультразвуковую экстракцию измельченного растительного материала 55-65% этиловым спиртом в соотношении сырье:экстрагент 1:(8-10) в течение 20-30 мин, далее растительный материал экстрагируют дважды тем же экстрагентом в соотношении сырье:экстрагент 1:(18-20) при температуре 85-90°С в течение 80-100 мин, затем спиртовые извлечения объединяют и концентрируют, сгущенный экстракт высушивают и измельчают.
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматокосметологии. Способ волюмизации мягких тканей лица и/или шеи, включающий забор венозной крови в объеме 9-36 мл, затем кровь центрифугируют с ускорением равным 1000G в течение 5 минут, затем из пробирки забирают 3,0 мл полученной ТАП шприцами с системой замка luer-lock.

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения синдрома раздраженного кишечника у субъекта с возрастом 63 года и старше. Вводят рифаксимин в дозе 550 мг три раза в день.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению антиапоптозных фрагментов белка DAXX, и может быть использовано в медицине для лечения острого инфаркта миокарда (AMI), церебрального инфаркта, при трансплантации органов, операциях на сердце, острых нарушениях кровообращения, реперфузионных повреждениях и ишемии.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики стресса у кур. Средство включает компоненты в следующих соотношениях, мас.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования или антагонизма TrkA киназы, содержащей терапевтически эффективное количество соединения структурной формулы (VIa.11) или его фармацевтически приемлемую соль или эфир и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель где nn представляет собой 0; А64 представляет собой O; А65 представляет собой N; А66 представляет собой NR73; Y представляет собой O; R72 представляет собой необязательно замещенный С2-С6 алкил или необязательно замещенный С6-С10 арил; где замещающая группа выбрана из -ORb и -C(O)ORb, где каждый Rb независимо представляет собой водород или С1-С6 алкил; и R73 представляет собой С3-С6 циклоалкил.
Наверх