Способ получения пленок на основе хитозана с использованием ионных сшивающих реагентов

Изобретение относится к области переработки полимеров и биомедицины, в частности к созданию на основе хитозана нерастворимых, но набухающих в воде материалов, обладающих низкой токсичностью и контролируемым выделением лекарственных соединений. Для получения пленок хитозан растворяют в уксусной кислоте, затем в 1,0-5,0% растворы хитозана вводят ионный сшивающий реагент пирофосфат калия и/или триполифосфат натрия. Ионные сшивающие реагенты с концентрацией 1,0-2,5% вводят на стадии получения формовочного раствора при комнатной температуре в раствор хитозана или с концентрацией 3,0-5,0% при температуре 60°C в раствор хитозана и мольном соотношении ионное соединение - аминогруппа хитозана 0,029-0,121 моль/моль. Пленка может дополнительно содержать мирамистин в количестве 0,5% от массы хитозана. Данный способ позволяет получить нерастворимые в воде, но высоконабухающие пленки из хитозана, обеспечивающие пролонгированное лечебное действие при включении в их структуру биологически активных соединений. 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 9 пр.

 

Изобретение относится к области переработки полимеров и биомедицины, в частности к созданию на основе хитозана нерастворимых, но набухающих в воде материалов, обладающих низкой токсичностью и контролируемым выделением лекарственных соединений. В зависимости от назначения такие материалы могут быть выполнены в виде пленок, гидрогелей, микрокапсул и т.д., а также могут выступать в качестве носителей лекарственных средств.

В современном мире экологии человека уделяется все большее внимание, поэтому с каждым годом все большее распространение получают природные полимеры, которые применяют для изготовления самых разнообразных материалов. К числу биополимеров, наиболее перспективных для создания материалов медико-биологического назначения, относится полисахарид хитозан. Хитозан обладает уникальными биологическими свойствами, которые включают биосовместимость, способность к биологическому разложению до безвредных продуктов, нетоксичность, сродство к белкам, кровоостанавливающие, фунгистатические, противоопухолевые свойства [Rinaudo М. 2006. Chitin and chitosan: Properties and applications // Progress in Polymer Science. - 2006. - Vol. 31. - №7. - P. 603-632]. Известно более семидесяти направлений практического применения хитозана, наиболее важными из которых признаны биотехнология и экология, пищевая промышленность, медицина, косметика, сельское хозяйство и ветеринария [Скрябин К.Г., Михайлов С.Н., Варламов В.П. Хитозан. - М.: Центр «Биоинженерия» РАН, 2013. - 593 с.].

Растворимость хитозана в разбавленных водных растворах кислот наряду с волокно- и пленкообразующей способностью и наличием реакционно-способных аминогрупп облегчает модификацию этого полимера и переработку его в полимерные изделия. Для получения на основе хитозана нерастворимых в воде материалов, но обладающих высокой способностью к набуханию используют бифункциональные реагенты. В их присутствии в растворах хитозана формируется трехмерная сетка геля, которая обеспечивает материалу не только высокую влагоудерживающую способность, но и замедление десорбции включенных в его структуру лекарственных веществ (пролонгирующий эффект).

С целью модификации пленок и регулирования их свойств используют сшивающие реагенты ковалентного или ионного типа. В области разработки материалов для биомедицины на основе биосовместимых полимеров с использованием сшивающих реагентов различного типа представлен целый ряд работ, однако большинство этих работ направлено на получение и исследование хитозановых материалов, модифицированных диальдегидами [Патент РФ №2219954, Hoffmann В., Seitz D., Mencke A., Kokott A., Ziegler G. Glutaraldehyde and oxidised dextran as crosslinker reagents for chitosan-based scaffolds for cartilage tissue engineering // J. Mater Sci: Mater Med. - 2009. - Vol. 20. - №7. - P. 1495-1503., Кильдеева H.P., Михайлов C.H. Гидрогели хитозана, модифицированного бифункциональными сшивающими реагентами // «Хитозан» / edited by К.Г. Скрябина, С.Н. Михайлова, В.П. Варламова. - Moscow: The Centre "Bioengineering" RAS, 2013. - P. 271-307]. Однако высокая токсичность данных сшивающих реагентов, в частности глутарового альдегида, является основным его недостатком [Leung H.W. Ecotoxicology of glutaraldehyde: Review of environmental fate and effects studies // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2001. - Vol. 49. - P. 26-39., Kildeeva N.R., Perminov P.A., Vladimirov L.V., Novikov V.V., Mikhailov S.N. About mechanism of chitosan cross-linking with glutaraldehyde // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2009. - Vol. 35. - №3. - P. 360-369].

Меньшую часть публикаций по получению биополимерных материалов на основе хитозана составляют исследования, посвященные использованию ионных сшивающих реагентов [Shu X., Zhu K.J. A novel approach to prepare tripolyphosphate / chitosan complex beads for controlled release drug delivery // Int. J. Pharm. - 2000. - Vol. 201. - №1. - P. 51-58. Bhumkar D.R., Pokharkar V.B. Studies on effect of pH on cross-linking of chitosan with sodium tripolyphosphate: a technical note // AAPS PharmSciTech. - 2006. - Vol. 7. - №2. - P. E138-E143.], которые являются менее токсичными и позволяют расширить области применения полученных материалов. При этом большинство опубликованных работ в этой области направлены на получение наночастиц. Получение гидрогелей разной физической формы путем объемной модификации хитозана в литературе не описано, вследствие невозможности равномерного распределения ионного бифункционального соединения в растворе хитозана в результате местной коагуляции раствора.

Поиск приемов и методов получения пленок и гидрогелей из растворов хитозана, содержащих полифосфаты, направлен на снижение токсичности сшитых гидрогелей хитозана и получение лекарственно-наполненных материалов на их основе.

Известен способ изготовления биологически активного раневого покрытия, которое представляет собой перфорированную пленку [Патент РФ №2219954]. Пленка содержит хитозан в виде соли органической кислоты (уксусной, янтарной или гликолевой), глутаровый альдегид, поливиниловый спирт и биологически активную добавку.

Недостатком данного способа является использование глутарового альдегида, продукты взаимодействия которого с хитозаном токсичны, что ограничивает использование таких материалов в биомедицинских целях. Степень набухания полученных пленок низкая, что также является недостатком, препятствующим достижению представленных ниже результатов.

Известно изобретение на основе низкомолекулярного хитозана и изоглюкозила, которое предназначено для лечения туберкулеза [Патент РФ №2435611]. К 0,1 мас. % раствору хитозана в 2 мас. % уксусной кислоте прибавляют изоглюкозил. Полученную систему перемешивают и затем прибавляют водный раствор триполифосфата натрия с концентрацией 0,25 мас. %, после чего дисперсию центрифугируют и полученный твердый остаток промывают дистиллированной водой и сушат. Введение триполифосфата натрия приводит к образованию дисперсии, получение пленок из предложенной композиции не представляется возможным.

Известен способ получения сшитого хитозанового пористого тела с использованием ионного и ковалетного сшивающих реагентов [Патент США №5328939 А]. Данный способ включает стадии растворения хитозана в водном растворе уксусной кислоты, взаимодействия раствора полимера с концентрированным (0,2 М) раствором анионной соли в течение нескольких суток с образованием «ионно-сшитого тела» и последующую сшивку полученного материала ковалентным сшивающим реагентом (путем выдерживания в его растворе). Получение однородной пленки из «ионно-сшитого тела» не может быть осуществлено.

Недостатки данного метода - многостадийность и использование больших количеств сшивающих реагентов, в том числе токсичного диальдегида. Применение в медицине таких материалов ограничено. Плотность сшивки слишком высокая, степень набухания, напротив, низкая. Использование таких материалов в качестве системы доставки лекарственных средств не представляется возможным.

Наиболее близким к заявленному пленочному покрытию на основе хитозана является способ получения пленок, наполненных лидокаином и поверхностно-сшитых триполифосфатом натрия, имеющим формулу Na5P3O10 [Varshosaz J., Karimzadeh S. Development of cross-linked chitosan film for oral mucosal delivery of lidocaine // Research in Pharmaceutical Sciences. - 2007. - №2. - P. 43-52]. Целью данного исследования было получение пленки для пролонгированного анестезирующего действия в полости рта для обработки слизистой оболочки рта. Формовочный раствор был приготовлен путем растворения хитозана и лидокаина в молочной кислоте, после чего была сформована пленка, которую помещали в водный раствор триполифосфата при температуре 4°C.

Недостатком данного способа является многостадийный процесс получения хитозановых пленок. Получение нерастворимой в воде пленки при таком способе осуществляется в две стадии (получение водорастворимой пленки путем испарения воды из тонкого слоя раствора и поверхностная обработка триполифосфатом натрия), кроме того, способ не обеспечивает равномерность сшивки по всему объему пленки.

Задача предлагаемого изобретения заключается в разработке одностадийного способа получения на основе хитозана нетоксичных и нерастворимых, но способных к набуханию в воде материалов. В зависимости от конкретного применения данные материалы могут быть выполнены в виде гидрогелей, покрытий и др. Получаемые материалы не должны растворяться в воде, обладать способностью набухать на 1000-7000% и при включении в их структуру биологически активных соединений обладать способностью к их выделению в окружающую среду в течение 2-х - 6-ти часов, что обеспечит их пролонгированное лечебное действие.

Данная задача решается тем, что в способе получения пленок на основе хитозана с использованием ионных сшивающих реагентов сшивающие реагенты пирофосфат калия и/или триполифосфат натрия вводят на стадии получения формовочного раствора при комнатной температуре в раствор хитозана с концентрацией 1,0-2,5% и при температуре 60°C в раствор хитозана с концентрацией 3,0-5,0% и мольном соотношении «ионное соединение - аминогруппа хитозана» 0,029-0,121 моль/моль. Для придания пленке антимикробного действия в формовочный раствор можно дополнительно вводить мирамистин в количестве 0,5% от массы хитозана.

ФИГ. 1 представляет собой кинетическую кривую выделения лидокаина из пленки на основе хитозана, сшитую пирофосфатом калия.

ФИГ. 2 представляет собой кинетическую кривую выделения мирамистина из пленки на основе хитозана, сшитую пирофосфатом калия.

Получение полимерного материала на основе хитозана осуществляется путем объемной модификации вместо используемой ранее поверхностной модификации пленок. Получение равномерно сшитого гидрогеля путем ведения ионных сшивающих реагентов в раствор хитозана с высокой концентрацией невозможно, так как в месте прибавления сшивающего реагента происходит коагуляция. Однако снижение концентрации раствора хитозана до 1,0-2,5% позволило ввести ионные соединения в раствор в количестве, необходимом для сшивки хитозана в процессе испарения растворителя. При испарении растворителя происходит концентрирование раствора, приводящее к сближению модифицированных макромолекул хитозана и образованию гидрогеля во всем объеме системы, что обеспечивает равномерность сшивки (сшивка происходит в гомогенном растворе) и высокую степень набухания полученного материала в воде. Повышение температуры раствора хитозана позволило вводить сшивающие реагенты в более концентрированные растворы (тепловое движение макромолекул препятствовало их сшивке). Получаемые пленочные материалы могут быть наполнены лекарственными соединениями различного действия путем введения их в раствор хитозана перед добавлением ионного сшивающего реагента или одновременно с полифосфатом.

Ниже приведены конкретные примеры использования заявляемого решения.

Пример 1

К 10 мл 4% раствора хитозана в 4% водном растворе уксусной кислоты добавляют при постоянном перемешивании 2 мл 1% водного раствора пирофосфата калия (K4P2O7) при 60°C. [Pyro]/[NH2]=0,029 моль/моль. Пленку толщиной 50 мкм формуют методом полива на чашку Петри с последующим выдерживанием при комнатной температуре для испарения растворителя до постоянной массы пленки. Степень набухания полученной пленки в воде составляет 3450%.

Пример 2

К 10 мл 4% раствора хитозана в 4% водном растворе уксусной кислоты добавляют при постоянном перемешивании 2 мл 2,5% водного раствора пирофосфата калия при 60°C. [Pyro]/[NH2]=0,072 моль/моль. Формование аналогично примеру 1. Степень набухания 2334%.

Пример 3

К 10 мл 4% раствора хитозана в 4% водном растворе уксусной кислоты добавляют при постоянном перемешивании 2 мл 2,5% водного раствора пирофосфата калия при 23°C. [Pyro]/[NH2]=0,072 моль/моль. Происходит коагуляция в месте прибавления раствора сшивающего реагента. Формование невозможно.

Пример 4

К 10 мл 4% раствора хитозана в 4% водном растворе уксусной кислоты добавляют при постоянном перемешивании 2 мл 1,5% водного раствора триполифосфата натрия при температуре 60°C. [ТПФ]/[NH2]=0,039 моль/моль. Формование аналогично примеру 1. Степень набухания 2250%.

Пример 5

К 10 мл 2,5% раствора хитозана в 2,5% водном растворе уксусной кислоты добавляют при постоянном перемешивании 2,8 мл 1,5% водного раствора пирофосфата калия при 22°C. [Pyro]/[NH2]=0,098 моль/моль. Формование аналогично примеру 1. Степень набухания 1470%.

Пример 6

К 10 мл 1% раствора хитозана в 1% водном растворе уксусной кислоты добавляют при постоянном перемешивании 2,8 мл 0,5% водного раствора триполифосфата натрия при 19°C. [ТПФ]/[NH2]=0,072 моль/моль. Формование аналогично примеру 1. Степень набухания 6786%.

Пример 7

К 10 мл 2% раствора хитозана в 2% водном растворе уксусной кислоты добавляют при постоянном перемешивании 2,8 мл 0,5% водного раствора триполифосфата натрия при 22°C. [ТПФ]/[NH2]=0,036 моль/моль. Формование аналогично примеру 1. Толщина пленки 90 мкм. Степень набухания 1710%.

Пример 8

К 10 мл 4% раствора хитозана в 4% водном растворе уксусной кислоты добавляют при постоянном перемешивании 5 мл 1% водного раствора пирофосфата калия и лидокаин в количестве 1% от массы полимера при 60°C. [Pyro]/[NH2]=0,072 моль/моль. Формование аналогично примеру 1. Как видно из кинетической кривой выделения лидокаина из полученной пленки (ФИГ. 1), время выделения 42% лидокаина составило 1,5 часа.

Пример 9

К 10 мл 4% раствора хитозана в 4% водном растворе уксусной кислоты добавляют при постоянном перемешивании 5 мл 1% водного раствора пирофосфата калия и мирамистин в количестве 0,5% от массы полимера при 60°C. [Pyro]/[NH2]=0,072 моль/моль. Формование аналогично примеру 1. Как видно из кинетической кривой выделения мирамистина из полученной пленки (ФИГ. 2), время выделения 90% мирамистина составило 6 часов.

На основании представленных примеров и кривых выделения антимикробного вещества мирамистина и анестетика лидокаина можно сделать вывод, что получаемые пленки могут быть использованы в медицине в качестве покрытий на раны и систем контролируемого выделения лекарственных средств.

1. Способ получения пленок на основе хитозана с использованием ионных сшивающих реагентов, отличающийся тем, что ионные сшивающие реагенты пирофосфат калия и/или триполифосфат натрия вводят на стадии получения формовочного раствора при комнатной температуре в раствор хитозана с концентрацией 1,0-2,5% или при температуре 60°C в раствор хитозана с концентрацией 3,0-5,0% и мольном соотношении ионное соединение - аминогруппа хитозана 0,029-0,121 моль/моль.

2. Способ получения пленок на основе хитозана с использованием ионных сшивающих реагентов по п. 1, отличающийся тем, что в формовочный раствор дополнительно вводят мирамистин в количестве 0,5% от массы хитозана.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к одинарным пленкам и слоистым изделиям из них, содержащим по меньшей мере первый и второй сегменты пленки, находящиеся рядом друг с другом и прочно соединенные вместе.

В настоящем изобретении предложен элемент формирования изображения, включающий: подложку, генерирующий заряд слой, содержащий фотопроводящий пигмент, переносящий заряд слой, содержащий соединение, имеющее сегмент, содержащий полициклическое ароматическое кольцо или азотсодержащее гетерокольцо, необязательно покровный слой и наружный слой, который представляет собой поверхность для формирования изображения, которая включает структурированную органическую пленку, включающую множество сегментов, содержащих, по меньшей мере, один атом элемента, который не является углеродом, и множество линкеров, представляющих собой ковалентные связи, единичные атомы или группы ковалентно связанных атомов, включающих первый фторированный сегмент выбранный из группы, состоящей из: , и второй электроактивный сегмент, выбранный из группы, состоящей из N,N,N′,N′-тетра-(п-толил)бифенил-4,4′-диамина: и N4,N4′-бис(3,4-диметилфенил)-N4,N4′-ди-п-толил-[1,1′-бифенил]-4,4′-диамина: . Также описано ксерографическое устройство, включающее: указанный выше элемент формирования изображения, зарядное устройство, переносящее электростатический заряд на элементе формирования изображения, экспонирующее устройство для формирования скрытого электростатического изображения на элементе формирования изображения; проявочное устройство для формирования изображения на элементе формирования изображения; устройство переноса для переноса изображения с элемента формирования изображения; и необязательно очистительное устройство.
Изделие относится к экструдированным изделиям, изготовленным из полиэтилена. Описана полимерная пленка, содержащая полиэтилен.

Изобретение относится к пленке, которую применяют в составе разнообразных одноразовых изделий, например подгузников, гигиенических салфеток, одежды для взрослых, страдающих недержанием, перевязочного материала и т.д.
Изобретение относится к модификатору ударной прочности, применяемому для улучшения ударной прочности термопластов и термореактопластов. Модификатор ударной прочности содержит, по меньшей мере, 10 мас.% 2-октилакрилата, и представляет собой полимерную частицу, имеющую структуру ядро-оболочка.

Изобретение относится к мембранам из расширенного политетрафторэтилена, содержащим извилистые тонкие волокна, имеющим удлинение в одном направлении, равное 50%, и предел прочности матрицы при растяжении 50 МПа.

Изобретение относится к полиолефиновой композиции, которая особенно подходит для производства труб, и в частности, труб малого диаметра. Полиолефиновая композиция имеет скорость течения расплава (230°C/5 кг, ISO 1133) от 0,2 г/10 мин до 4,0 г/10 мин и содержит от 85,0 до 99,5 мас.% тройного сополимера пропилена, этилена и 1-гексена и от 0,5 до 10,0 мас.% композиции на основе сополимера пропилена и этилена.

Изобретение может быть использовано при производстве многослойных пленочных полимерных материалов, селективно поглощающих излучение. Флуоресцирующая полимерная пленка изготовлена из термопластичного полимера с флуоресцирующим компонентом и углеводородами парафинового ряда, введенными в объем полимера.

Изобретение предназначено для сельского хозяйства, пищевой промышленности, солнечной энергетики и электронной промышленности и может быть использовано при изготовлении пленочных укрывных материалов, упаковок, люминесцентных экранов и дисплеев.

Группа изобретений относится к области машиностроения, а именно к листовым слоистым полимерным износостойким композиционным материалам, и может быть использовано в опорах скольжения различного назначения.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, биотехнологии и медицины, а именно к способу получения композиции на основе модифицированного гиалуроната натрия и ее применению в различных областях медицины, ветеринарии и косметологии.

Изобретение относится к способу получения йодпроизводных хитозана и может быть использовано в химической промышленности, медицине, фармацевтике и ветеринарии. Способ заключается в том, что производят модификацию хитозансодержащего вещества при комнатной температуре в йодсодержащих парах более 5 часов до получения требуемых физико-химических свойств йодпроизводных хитозана, а в качестве хитозансодержащего вещества используют пленку высокомолекулярного хитозана с = 200 кDa в солевой или основной форме, либо кислоторастворимый высокомолекулярный порошок хитозана с= 200 кDa, либо водорастворимый низкомолекулярный порошок хитозана с = 38 кDa, при этом йодсодержащий пар образован кристаллическим йодом, водным раствором йода или водно-спиртовым раствором йода.

Изобретение относится к композиции для получения вязкоупругой сшитой гиалуроновой кислоты. Композиция для получения сшитой гиалуроновой кислоты содержит щелочной водный раствор гиалуроновой кислоты с концентрацией от 15 до 25 мас.% и сшивающий агент и имеет значение коэффициента механических потерь (Tan) δ от 0,5 до 1,5 при частоте от 0,02 до 1 Гц.

Изобретение относится к способам получения хитина и его производных. Предложены два варианта способа.

Изобретение относится к химической технологии. Способ предусматривает растворение в дистиллированной воде янтарной кислоты при температуре 20°C, фильтрацию нерастворившейся янтарной кислоты и добавление к полученному раствору низкомолекулярного хитозана, выдерживании при перемешивании со скоростью 200 об/мин в течение 2 часов.

Изобретение относится к химии соединений додекагидро-клозо-додекаборатного B 12 H 12 2 − − а н и о н а , хитозана, солей переходных металлов, а именно к аддуктам додекагидро-клозо-додекабората хитозана с нитратами или перхлоратами переходных металлов, в частности Cu(II), или Со(II), или Ni(II), или Zn(II), или Мn(II), и способу их получения.

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложен способ получения хитин-глюканового комплекса и полимеров, содержащих глюкозу, маннозу и/или галактозу.

Изобретение относится к новому способу получения производного гиалуроновой кислоты, содержащего альдегидную группу в положении (6) гликозаминного полисахаридного фрагмента.

Изобретение относится к способу поперечной ковалентной сшивки макромолекул хитозана с получением продукта, образующего при смешивании с водой высоковязкие гидрогели, применяемые в качестве перспективных материалов биотехнологического, биомедицинского и фармакологического назначения.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапевтической стоматологии, и предназначено для восстановления мягких и костных тканей пародонта и костных тканей челюстей.

Изобретение относится к способу получения пленкообразных затвердевающих веществ из первоначально текучих исходных веществ. .

Изобретение относится к области переработки полимеров и биомедицины, в частности к созданию на основе хитозана нерастворимых, но набухающих в воде материалов, обладающих низкой токсичностью и контролируемым выделением лекарственных соединений. Для получения пленок хитозан растворяют в уксусной кислоте, затем в 1,0-5,0 растворы хитозана вводят ионный сшивающий реагент пирофосфат калия иили триполифосфат натрия. Ионные сшивающие реагенты с концентрацией 1,0-2,5 вводят на стадии получения формовочного раствора при комнатной температуре в раствор хитозана или с концентрацией 3,0-5,0 при температуре 60°C в раствор хитозана и мольном соотношении ионное соединение - аминогруппа хитозана 0,029-0,121 мольмоль. Пленка может дополнительно содержать мирамистин в количестве 0,5 от массы хитозана. Данный способ позволяет получить нерастворимые в воде, но высоконабухающие пленки из хитозана, обеспечивающие пролонгированное лечебное действие при включении в их структуру биологически активных соединений. 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 9 пр.

Наверх