Супрамолекулярный комплекс с никлозамидом и способ его получения

Изобретение относится к области сельского хозяйства, в частности ветеринарной гельминтологии, и может быть использовано для лечения цестодозов животных. Изобретение направлено на повышение водорастворимости, биодоступности и антигельминтной эффективности никлозамида при снижении его дозы более чем в 10 раз после механохимической обработки субстанции никлозамида и полимера поливинилпирролидона в шаровой мельнице ударно-истирающего типа. Указанный технический результат достигается заявляемым составом супрамолекулярного комплекса никлозамида с полимером поливинилпирролидоном в соотношении 1:5 по весу и заявляемым способом получения, заключающимся в совместной механохимической обработке в валковой шаровой мельнице с добавлением 700 г металлических шаров в течение 2 часов при вращении барабана со скоростью 90 оборотов в минуту до получения частиц супрамолекулярного комплекса размером до 10 микрон. 6 пр., 3 табл.

 

Изобретение относится к области сельского хозяйства, в частности ветеринарной гельминтологии, и может быть использовано для лечения цестодозов животных.

Цестодозы животных широко распространены в России и в других странах и причиняют большой экономический ущерб животноводству вследствие снижения всех видов продуктивности, отставания в росте и развитии молодняка и гибели животных, особенно при мониезиозе [4].

Одним из широко применяемых антигельминтиков для борьбы с цестодозами является никлозамид (син.: фенасал, йомезан), который обладает цестодоцидным действием в дозе 100 мг/кг [1].

Наиболее близким техническим решением, выбранным в качестве прототипа, является фенасал, который применяют на овцах, козах и крупном рогатом скоте против цестодозов, включая мониезиоз, авителлиноз, тизанизиоз; лошадям против аноплоцефалидозов, плотоядным против дипилидиоза и других тениозов. Препарат безопасен для организма животных, не обладает побочным действием. Применяют перорально с кормом в дозе 100 мг/кг овцам, телятам в дозе 150 мг/кг, собакам в дозе 250 мг/кг, лошадям 200-300 мг/кг [1, 3]. Недостатком этого препарата является низкая растворимость, плохая абсорбция слизистой оболочки кишечника и, как следствие, плохая биодоступность и высокие дозы против цестодозов, особенно при групповом применении [3, 5].

В связи с этим в задачу данных исследований входило создание супрамолекулярного комплекса с никлозамидом с повышенной эффективностью с использованием механохимической технологии.

Предлагаемый супрамолекулярный комплекс включает в себя механокомплекс, полученный путем механохимической обработки никлозамида и водорастворимого полимера поливинилпирролидона (ПВП) в весовом соотношении 1:2-1:10 в измельчителях ударно-истирающего типа. Супрамолекулярный комплекс с никлозамидом - «Супраник» представляет собой порошок бежевого цвета. Способ получения супраника характеризуется тем, что смешивают никлозамид с ПВП, затем смесь подвергают механохимической обработке путем ударно-истирающих воздействий до образования агрегатов - измельченных частиц размером от 0,1 до 10 микрон. Полученный механокомплекс более растворим в воде, более эффективен и обладает также следующими преимуществами:

1. Для получения супрамолекулярного комплекса используется водорастворимый, доступный, дешевый полимер - поливинилпирролидон, который позволяет улучшить свойства никлозамида за счет повышения водорастворимости.

2. Снижается стоимость супраника по сравнению с никлозамидом за счет использования дешевого полимера.

3. Никлозамид равномерно распределяется в порах и на поверхности полимерного носителя, что способствует повышению водорастворимости, проницаемости, биодоступности и антигельминтной эффективности.

4. Способ получения супрамолекулярного комплекса происходит в одну стадию механохимической обработки в ударно-истирающих мельницах сухим способом без участия жидких фаз, исключается процесс сушки, отсутствуют при получении супраника отходы.

Эффективность способа получения демонстрируется примерами.

Пример 1. Получение супрамолекулярного комплекса - супраника на основе никлозамида и полимера ПВП. В барабан валковой шаровой мельницы типа LE-101 объемом 3,0 кг загружали 50 г никлозамида и 500 г ПВП с добавлением в барабан 700 г металлических шаров диаметром 12 мм. Барабан устанавливали на валках и обрабатывали смесь в течение 2 часов при вращении барабана со скоростью 90 оборю/мин. Полученный продукт - супрамолекулярный комплекс: никлозамид: ПВП в соотношении 1:10 в виде бежевого сыпучего порошка выгружали из барабана и изучали его эффективность на лабораторной модели при гименолепидозе белых мышей.

Пример 2. Аналогично примеру 1 из 100 г никлозамида и 500 г ПВП получали сыпучий порошок - супрамолекулярный комплекс никлозамида: ПВП в соотношении 1:5, который затем изучали на эффективность при гименолепидозе белых мышей.

Пример 3. Аналогично примеру 1 из 250 г никлозамида и 500 г ПВП с добавлением в барабан 700 г металлических шаров и обработке в мельнице LE-101 получали бежевый сыпучий порошок - супрамолекулярный комплекс на основе никлозамида и ПВП в весовом соотношении 1:2, который испытали при гименолепидозе белых мышей.

Пример 4. Изучение эффективности заявляемого супрамолекулярного комплекса с никлозамидом (супраник) на модели Hymenolepis nana. Изучение цестодоцидной активности заявляемых супрамолекулярных комплексов (супраник) проводили на лабораторной модели гименолепидоза на белых мышах, экспериментально инвазированных Hymenolepis nana. Мышей заражали перорально с помощью шприца, снабженного специальной канюлей, из расчета 200 инвазионных яиц на животное. Собранных при вскрытии кишечника мышей цестод Н. папа растирали пестиком в ступке или разрушали в небольшом объеме водопроводной воды посредством неоднократного насасывания в шприц с насаженной на него иглой-канюлей для перорального заражения. На 13-е сутки после заражения в желудок мышей трех первых подопытных групп вводили различные тестируемые препараты однократно в дозе 10 мг/кг по ДВ в 1% крахмальном геле.

Животные четвертой группы получали прототип - никлозамид в дозе 10,0 мг/кг. Животным контрольной группы вводили крахмальный гель в соответствующих объемах. На 4-е сутки после введения препаратов мышей убивали декапитацией.

Активность препаратов (супрамолекулярных комплексов и прототипа) учитывали по результатам гельминтологического вскрытия кишечника. Извлеченных при вскрытии цестод подсчитывали. Учет эффективности препаратов проводили по типу «контрольный тест» с расчетом среднего количества обнаруженных цестод и интенсэффективности (ИЭ).

Результаты представлены в таблице 1.

При гименолепидозе белых мышей заявляемый препарат - супраник проявил 100% эффективность при соотношении никлозамида и ПВП 1:5. Препарат был эффективным как против имагинальных, так и неполовозрелых гименолеписов. При вскрытии кишечника мышей, получавших супраник, цестод не обнаруживали. После введения супрамолекулярных комплексов, полученных по примеру 1 и 3, в кишечнике животных находили нежизнеспособных гименолеписов и единичные экземпляры подвижных цестод. Эффективность составила соответственно 95,73 и 97,44%.

Базовый препарат - никлозамид в испытанной дозе не проявил активности против Н.папа (6,0%).

В кишечнике животных контрольной группы обнаруживали, в среднем, по 23,4±2,4 экз./гол. Н.папа, из них 35% составляли неполовозрелые цестоды.

Пример 5. Изучение эффективности заявляемого антигельминтного средства «Супраника» при мониезиозе овец. Испытание антигельминтного средства «Супраника» в дозе 10 мг/кг по ДВ или 50 мг/кг по препарату проводили на 48 ягнятах, спонтанно инвазированных мониезиями в колхозе «Красный путь» Пестравского района Самарской области. Ягнятам трех подопытных групп по 9-10 голов в каждой задавали однократно перорально новые лекарственные формы - супрамолекулярные комплексы никлозамида с полимером ПВП при разном их соотношении в дозе 10 мг/кг по ДВ (никлозамиду).

Овцы четвертой группы получали прототип - никлозамид в дозе 10 мг/кг. Животные контрольной группы препарат не получали.

Эффективность препаратов (супрамолекулярных комплексов и прототипа) учитывали по результатам гельминтологического вскрытия через 10 суток после дегельминтизации. Учет эффективности препаратов проводили по типу «контрольный тест» с расчетом среднего числа обнаруженных мониезий (1). Результаты представлены в таблице 2.

Результаты испытания препаратов при мониезиозе овец показали наивысшую эффективность против Moniezia expansa заявляемого супрамолекулярного комплекса «Супраника» при соотношении никлозамида и ПВП 1:5. Этот комплекс в дозе 50 мг/кг по препарату и 10 мг/кг по ДВ субстанции никлозамида показало 100% эффективность. После введения супрамолекулярных комплексов, полученных по примеру 1 и 3, в кишечнике ягнят находили единичные экземпляры мониезий в количестве соответственно 0,22 и 0,33 экз./гол. Эффективность составила 96,04 и 91,08% соответственно. Базовый препарат - никлозамид (прототип) в испытанной дозе 10 мг/кг проявил 8,11%-ю эффективность. В кишечнике ягнят контрольной группы обнаруживали, в среднем, по 3,7±0,4 экз. мониезий/гол.

Пример 6. Изучение острой токсичности супрамолекулярного комплекса «Супраника». Для определения параметров острой токсичности исследуемые комплексы вводили в желудок однократно беспородным белым мышам в дозах 5000; 7500; 10000 и 12500 мг/кг. Исследование каждой дозы проводили на 10 белых мышах. В течение 14 суток проводили наблюдение за общим состоянием и поведением животных, проявлением симптомов интоксикации и возможной гибели. Павших животных подвергали патологоанатомическому вскрытию.

Результаты изучения острой токсичности супрамолекулярных комплексов с никлозамидом при введении в желудок белым мышам представлены в таблице 3.

Результаты изучения показателей острой токсичности препаратов показали, что все испытанные супрамолекулярные комплексы, полученные по примеру 1, 2 и 3, оказались нетоксичными для организма белых мышей при введении в желудок. Ни одна мышь не пала после введения препарата в дозе 12500 мг/кг. Базовый препарат - никлозамид (прототип) напротив проявил токсичность. От дозы 12500 мг/кг пали две мыши. При вскрытии павших животных отмечали гиперемию стенок желудка и тонкого кишечника, точечные кровоизлияния на печени и почках. Следовательно, супрамолекулярные комплексы, полученные по примеру 1, 2 и 3, оказались безопасными для организма животных в дозах от 5000 до 12500 мг/кг, в то время как базовый препарат в дозе 12500 мг/кг вызвал падеж двух из 10 животных.

Полученные результаты показывают, что применение супрамолекулярного комплекса «Супраник» обеспечивает повышение антигельминтной эффективности против цестод, снижение терапевтической дозы в 10 раз и токсичности по сравнению с прототипом - никлозамидом.

Литература

1. Архипов И.А. Антигельминтики: фармакология и применение. - М.: Изд-во РАСХН. - 2009. - 405 с.

2. Инструкция о мероприятиях по предупреждению и ликвидации заболеваний животных гельминтозами. - М.: Информагротех. - 1999. - 72 с.

3. Котельников Г.А., Худошин В.И. Применение фенасала при мониезиозе и тизаниезиозе овец // Ветеринария. - 1971. - №10. - С.84-85.

4. Сафиуллин Р.Т. Распространение и экономический ущерб от основных гельминтозов жвачных животных // Ветеринария. - 1997. - №6. - С. 28-32.

5. The Biopharmaceutics Classification System (BCS) Guidance, Available at: //www.fda.gov/About FDA/Center Offices/CDER/ucm 128219, htm (accessed 25 may 2009).

Супрамолекулярный комплекс для лечения цестозов животных, включающий никлозамид, отличается тем, что он смешивается с поливинилпирролидоном в весовом соотношении 1:5 и подвергается совместной механохимической обработке в валковой шаровой мельнице с регулируемой энергонапряженностью до получения частиц супрамолекулярного комплекса размером до 10 микрон.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой соединение с высокой проникающей способностью, представляющее собой HCl соль 1-пиперидинэтилового эфира 4,4-диоксида [2S-(2альфа,3бета,5альфа)]-3-метил-7-оксо-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (тазобактам-РЕЕ), HCl соль N,N-диэтиламиноэтилового эфира 4,4-диоксида (2S,5R)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (сульбактам-DEE), HCl соль 4-пиперидинэтилового эфира (2R,5R,Z)-3-(2-гидроксиэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-аза-бицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (клавулановая кислота-РЕЕ), HCl соль (4-нитрофенил)(N,N-диэтиламинометил)-ового эфира [(N-бензилоксикарбониламино)метил]-фосфоновой кислоты, HCl соль (3-пиридинил)(1-пиперидинэтил)-ового эфира [(N-бензилоксикарбониламино)метил]-фосфоновой кислоты, HCl соль 4-(4-диметиламинобутирил)амидобензолсульфонамида (DMAB-сульфаниламид), HCl соль N,N-диэтиламинопропилового эфира 6-оксо-3-(2-[4-(N-пиридин-2-илсульфамоил)фенил]гидразоно)циклогекса-1,4-диенкарбоновой кислоты (сульфасалазин-DEPE), HCl соль бутилового эфира 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-ил-хинолин-3-карбоновой кислоты (ципрофлоксацин-ВЕ), HCl соль N,N-диэтиламиноэтилового эфира 1-этил-7-метил-4-оксо-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (налидиксовая кислота-DEE), а также фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество такого соединения и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится к области ветеринарной паразитологии и предназначено для терапии фасциолеза бычков. Способ включает использование политрема ас и иммуномодулятора - риботана по схеме: политрем ас в дозе 0,2 г/кг массы тела животного перорально с концентрированным кормом однократно, риботан подкожно в область средней трети шеи в течение 5 дней подряд в дозе 5,0 мл на голову.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения тромбоэмболии легочной артерии у собак, больных дирофиляриозом. Применяют препарат альтеплаза в дозе 1 мг/кг в течение 3 часов при внутривенном введении.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения эозинофильной пневмонии при дирофиляриозе. Применяют препарат Преднизолон в дозе 0,18 мг/кг внутримышечно 2 раза в день в течение 5 дней.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения антгельминтного средства. Способ получения антгельминтного средства растительного происхождения с фасциолоцидной активностью в отношении экцистированных личинок Fasciola hepatica, заключающийся в том, что собирают и отбирают растительное сырье, содержащее следующие классы основных веществ: фенолкарбоновые кислоты, высшие жирные кислоты, аскорбиновая кислота и 4-5 классов вспомогательных веществ из группы: ароматические карбоновые, липидные, тритерпеноидные, сесквитерпеноидные, азотсодержащие, органические кислоты, аминокислоты и дубильные вещества и не содержащее алкалоиды, гликоалкалоиды, циангликозиды, сапонин-гликозиды, фотосенсибилизирующие пигменты, после чего сырье обрабатывают до получения антгельминтного средства.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения гельминтозов животных. Препарат для лечения гельминтозов у животных содержит албендазола сульфоксид, бутафосфан и воду для инъекций при следующем массовом соотношении компонентов, %: албендазола сульфоксид (n-[6-(пропан-1-сульфинил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил]метоксикарбоксимидовая кислота) 5,0-10,0; бутафосфан (1-бутиламино-1-метил) этилфосфоновая кислота) 10,0-20,0; вода для инъекций - остальное.
Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано для борьбы с экзопаразитами животных. Препарат содержит активно действующие вещества и воду, причем в качестве активнодействующих веществ используют тыквенное масло и неионогенное ПАВ при следующем соотношении компонентов, мас.%: тыквенное масло 55-65, неионогенное ПАВ 25-35, вода - остальное.

Изобретение относится к области сельского хозяйства, в частности к ветеринарии, и может использоваться для лечения животных при парамфистомидозах, фасциолезе и цестодозах.

Изобретение относится к области сельского хозяйства и ветеринарии. Заявленное антигельминтное средство включает фенбендазол.
Способ относится к медицине, к дерматовенерологии и может быть использован для лечения хронического описторхоза у больных розацеа. Вводят празиквантель в дозе 20 мк/кг в течение первых суток лечения однократно в дневное время, отменяют его, затем на следующие сутки дополнительно к проводимой терапии вводят биологически активную добавку к пище ″Гельмицид″ по 2 капсулы 2 раза в день во время еды в течение 21 дней, прием которой повторяют через 10 дней по 2 капсулы 2 раза в день во время еды в течение 14 дней.

Изобретение относится к медицине и заключается в биоразлагаемых частицах для использования в качестве материала для эмболизации сосудов. Частицы получают растворением синтетического полимера, полиосновной карбоновой кислоты и катализатора конденсации водорастворимого карбодиимида в апротонном органическом растворителе, добавлением полученного раствора по каплям к плохому растворителю для указанного апротонного полярного растворителя и проведением реакции химической сшивки в полученных каплях.

Изобретение относится к медицине и заключается в безводной композиции для обработки ран, композиция содержит гидрофильную дисперсную фазу, включающую ПЭГ 400 и коллагеназу; и гидрофобную непрерывную фазу, включающую гидрофобную основу; при этом гидрофильная дисперсная фаза диспергирована в гидрофобной непрерывной фазе; количество ПЭГ 400 составляет 13-27% масс.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и касается лекарственного средства для местного консервативного лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта.

Изобретение относится к медицине, в частности к изделию для лечения раны, содержащему противоинфекционное средство, способу получения противоинфекционного средства по уходу за раной, способу доставки противоинфекционного средства, способу лечения инфекций, а также способу оценки противоинфекционной эффективности изделия для лечения раны.

Изобретение относится к медицине и заключается в наноразмерном носителе для доставки биологически активных веществ, который представляет собой мицеллы, состоящие из амфифильных полимеров с формулой Н-(--М--)-S-R и молекулярной массой 1-30 кДа, где (--М--) является гидрофильной частью, состоящей из мономеров, выбранных из группы: N-винилпирролидон, N-изопропилакриламид, N-(2-гидроксипропил)метакриламид, этиленамин, 2-аллилоксибензальдегид, акриламид, N-диалкилакриламид, акриловая и метакриловая кислота и их эфиры.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственных средств, содержащих Пророксан. Состав таблетированной формы лекарственного средства с действующим веществом Пророксан включает в себя в качестве активного компонента Пророксан и целевые вспомогательные вещества и характеризуется тем, что в пересчете на одну таблетку содержит Пророксан - 15 мг и вспомогательные вещества: Ludipress - 84,2 мг, кальция стеарат - 0,8 мг.

Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтическую твердую дисперсию, содержащую аморфный толваптан или его соли в качестве активного ингредиента и сшитый поливинилпирролидон, где соотношение толваптана или его солей и сшитого поливинилпирролидона по массе составляет 1:0,05-20.

Изобретение относится к области фармацевтики. Описывается фармацевтический препарат, содержащий 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)этиловый эфир (-)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты, поверхностно-активное вещество (ПАВ), со-растворитель и пропеллент.

Изобретение относится к области медицины, в частности к суппозиториям для лечения и профилактики гинекологических заболеваний. С целью повышения антибактериального действия суппозитория в качестве антибактериальных агентов используют соединение гуанидина или синергетическую смесь соединения гуанидина с четвертичным аммониевым соединением.

Изобретение относится к медицине, конкретно к противотуберкулезной фармацевтической композиции, обладающей высокой биодоступностью и низкой токсичностью, и применяется для инъекционного введения внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно и подкожно в дозировках малого объема.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения демодекоза собак. Собакам вводят подкожно клозантин в дозе 10,0 мг/кг по ДВ один раз в неделю в течение 8-12 недель в комплексе с иммуномодулятором полиоксидоний-вет, который вводят подкожно 2 раза в неделю в течение первых 3 недель с начала лечения.

Изобретение относится к области сельского хозяйства, в частности ветеринарной гельминтологии, и может быть использовано для лечения цестодозов животных. Изобретение направлено на повышение водорастворимости, биодоступности и антигельминтной эффективности никлозамида при снижении его дозы более чем в 10 раз после механохимической обработки субстанции никлозамида и полимера поливинилпирролидона в шаровой мельнице ударно-истирающего типа. Указанный технический результат достигается заявляемым составом супрамолекулярного комплекса никлозамида с полимером поливинилпирролидоном в соотношении 1:5 по весу и заявляемым способом получения, заключающимся в совместной механохимической обработке в валковой шаровой мельнице с добавлением 700 г металлических шаров в течение 2 часов при вращении барабана со скоростью 90 оборотов в минуту до получения частиц супрамолекулярного комплекса размером до 10 микрон. 6 пр., 3 табл.

Наверх