Устройство для герметизации сосуда и способ изготовления герметичного сосуда



Устройство для герметизации сосуда и способ изготовления герметичного сосуда
Устройство для герметизации сосуда и способ изготовления герметичного сосуда
Устройство для герметизации сосуда и способ изготовления герметичного сосуда
Устройство для герметизации сосуда и способ изготовления герметичного сосуда
Устройство для герметизации сосуда и способ изготовления герметичного сосуда
Устройство для герметизации сосуда и способ изготовления герметичного сосуда
Устройство для герметизации сосуда и способ изготовления герметичного сосуда
Устройство для герметизации сосуда и способ изготовления герметичного сосуда
Устройство для герметизации сосуда и способ изготовления герметичного сосуда
Устройство для герметизации сосуда и способ изготовления герметичного сосуда
Устройство для герметизации сосуда и способ изготовления герметичного сосуда
Устройство для герметизации сосуда и способ изготовления герметичного сосуда
Устройство для герметизации сосуда и способ изготовления герметичного сосуда
Устройство для герметизации сосуда и способ изготовления герметичного сосуда
Устройство для герметизации сосуда и способ изготовления герметичного сосуда
Устройство для герметизации сосуда и способ изготовления герметичного сосуда

 


Владельцы патента RU 2588834:

АРТЕ КОРПОРЕЙШН (JP)

Изобретение относится к устройству для герметизации сосуда, в частности картриджа (7) или пробирки, для размещения лиофилизированного фармацевтического препарата (S), причем сосуд (1) имеет на открытом торце (3) открытую кромку (4) и прилегающий продольный участок (5) с равномерно выполненным внутренним поперечным сечением. Устройство имеет передний поршень (2), расположенный внутри сосуда (1) на продольном участке (5), и отличается тем, что передний поршень (2) выполнен с возможностью размещения в сосуде (1) в герметизирующем положении, в котором передний поршень (2) полностью вставлен в сосуд (1), или в обменном положении, при котором передний поршень (2) частично вставлен в сосуд (1) и частично выступает за открытую кромку (4) сосуда (1); при этом передний поршень (2) содержит средство герметизации, выполненное с возможностью герметичного закрытия внутренней части сосуда (1) от наружной его части, когда передний поршень (2) находится в герметизирующем положении, и одну или несколько сообщающихся канавок (2i), выполненных с возможность обеспечения сообщения внутренней части сосуда и наружной его части друг с другом, когда передний поршень (2) находится в обменном положении. Кроме того, раскрыт способ изготовления герметичного сосуда (1). 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 25 ил., 1 пр.

 

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к устройству для герметизации сосуда, в частности картриджа или пробирки, для размещения лиофилизированного фармацевтического препарата, при этом сосуд имеет на своем открытом конце открытую кромку и прилегающий продольный участок с равномерно выполненным внутренним поперечным сечением, при этом устройство содержит передний поршень, расположенный внутри сосуда на продольном участке.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу изготовления герметичного сосуда, в частности, картриджа или пробирки, содержащих лиофилизированный фармацевтический препарат, при этом сосуд имеет на своем открытом конце открытую кромку и прилегающий продольный участок с равномерно выполненным внутренним поперечным сечением, при этом способ по меньшей мере включает:

этап размещения лекарственного раствора, на котором лекарственный раствор, предназначенный для сублимационной сушки, вводят в сосуд;

этап герметизации лекарственного раствора, на котором лекарственный раствор герметизируют вместе с внутренним воздухом путем установки переднего поршня внутри сосуда, на продольном участке; и

этап сублимационной сушки, на котором лекарственный раствор подвергают сублимационной сушке с целью получения лиофилизированного фармацевтического препарата.

Приоритет настоящей заявки испрашивается по приоритет заявки на патент Японии №2010-178974, поданной 9 августа 2010, содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Описание предшествующего уровня техники

Многие вещества, относящиеся к медицинской, фармацевтической и химической отрасли, например фармацевтические препараты или медицинские и/или биологические активные вещества, с целью хранения герметично закрывают в сосудах. Как правило, им необходима тщательная герметизация для обеспечения устойчивости к воздействию внешней среды и сохранения определенных свойств препарата в течение установленного срока. Кроме того, многие из этих веществ являются дорогостоящими и требуют аккуратного обращения при введении. Среди исследуемых лекарственных веществ, например, новые инъекционные препараты, разработанные не так давно и предназначенные для терапии или предупреждения хронических заболеваний, препараты для контроля и подавления злокачественных новообразований.

Как уже упоминалось, для многих таких веществ устойчивость терапевтической эффективности при хранении имеет существенное значение. Таким образом, во многих случаях используется способ, в котором для надежного, длительного и стабильного сохранения фармацевтического компонента в веществе, например, в лекарственном препарате, путем сублимационной, сушки лекарственного препарата получают лиофилизированный фармацевтический препарат с данным фармацевтическим компонентом, чтобы превратить его в порошок. При использовании лиофилизированный фармацевтический препарат растворяют или суспендируют в растворителе или суспензии (в дальнейшем называемом «разбавителем»), чтобы приготовить инъекционный препарат, который затем вводят пациенту.

Известные сосуды, использующиеся для вышеупомянутых целей, закрываются с помощью заглушки или поршня, и они надежно загерметизированы до момента открытия сосуда, с целью использования герметично закрытого вещества, например, для введения пациенту. Поэтому при хранении вещества в герметично закрытом сосуде его практически невозможно каким-либо образом подвергнуть обработке, например, выпустить газ из сосуда, выполнить сублимационную сушку вещества, растворить его в разбавителе, приготовить его для введения пациенту и т.п. Для выполнения такого действия сосуд нужно открыть, полностью вынув из него заглушку или поршень. Однако такой способ является не только чрезвычайно сложным и длительным, он также связан с различными затруднениями, например, недостаточной стерильностью или просто потерей заглушки или поршня при выполнении действий с веществом.

В дальнейшем упомянутые затруднения будут описаны более подробно со ссылкой на конкретную иллюстративную ситуацию промышленного изготовления двухкамерных комбинированных картриджей и шприцов, содержащих лиофилизированный фармацевтический препарат. В предшествующем уровне техники для превращения инъекционного препарата с фармацевтическим компонентом в лиофилизированный фармацевтический препарат сосуды наполняли инъекционным препаратом в жидком состоянии, а именно, инъекционным лекарственным раствором, а затем отдельные сосуды подвергали сублимационной сушке в низкотемпературном вакуумном устройстве. В результате такой обработки инъекционный препарат превращался в лиофилизированный фармацевтический препарат, который мог храниться благодаря герметизации сосудов резиновыми поршнями и алюминиевыми крышками. Когда пациенту было необходимо ввести инъекционный препарат, разбавитель, который асептически был помещен в сосуд отдельно от указанного лиофилизированного фармацевтического препарата, набирался в пустой шприц. Затем инъекционная игла упомянутого шприца проталкивалась резиновым поршнем флакона, и разбавитель поступал во флакон. Далее лиофилизированный фармацевтический препарат растворялся или суспендировался во флаконе для образования инъекционного препарата. Подготовка для введения инъекционного препарата пациенту завершалась всасыванием инъекционного препарата обратно в шприц.

Таким образом, учитывая задачу отсасывания в шприц разбавителя из сосуда, задача впрыскивания разбавителя из указанного шприца в сосуд с герметично закрытым лиофилизированным фармацевтическим препаратом и задача повторного отсасывания инъекционного препарата, приготовленного в сосуде, обратно в шприц, должны осуществляться в несколько последовательных этапов и требуют значительных затрат времени и усилий. Кроме того, при переносе инъекционного препарата может произойти загрязнение инъекционного препарата и устройства для инъекций посторонними веществами, бактериальное загрязнение и т.п.

Для решения упомянутых проблем были разработаны усовершенствованные двухкамерные комбинированные контейнеры-шприцы (см, например, прошедшую экспертизу заявку на патент Японии, вторую публикацию №1-14-46152). В указанном двухкамерном комбинированном контейнере-шприце передний поршень вставляется в дистальную торцевую сторону картриджа, а средний поршень вставляется в среднюю часть внутри картриджа, так что внутреннее пространство картриджа при помощи среднего поршня делится на переднюю камеру и заднюю камеру. На части картриджа, на дистальной торцевой стороне среднего поршня образован обходной участок, путем увеличения диаметра участка внутренней периферии картриджа. Передняя камера, расположенная на дистальной торцевой стороне среднего поршня, наполнена лиофилизированным фармацевтическим препаратом, герметично закрытым в ней, тогда как задняя камера, расположенная на нижней торцевой стороне среднего поршня, наполнена разбавителем. Разбавитель в задней камере герметично закрыт оконечным поршнем, который вставлен в заднюю часть картриджа.

При использовании указанного двухкамерного комбинированного контейнера-шприца инъекционная игла насаживается на передний узел, предусмотренный на дистальной торцевой стороне картриджа, а шток поршня вставляется с задней торцевой стороны картриджа и ввинчивается в оконечный поршень для закрепления на ней. Если оконечный поршень вталкивается с помощью штока поршня, то разбавитель, герметично закрытый оконечный поршень и средний поршень, перемещаются вперед вместе с указанными двумя участками поршня. Когда средний поршень доходит до обходного участка картриджа, то, вследствие увеличения диаметра, герметизация разбавителя возле среднего поршня ослабевает. В результате разбавитель проходит через обходной участок и поступает в переднюю камеру, заполненную лиофилизированным фармацевтическим препаратом. Лиофилизированный фармацевтический препарат растворяется с помощью разбавителя и инъекционный препарат готов для введения пациенту.

С помощью упомянутого двухкамерного комбинированного контейнера-шприца можно осуществлять смешивание лиофилизированного фармацевтического препарата и разбавителя внутри картриджа, просто нажимая на шток поршня. Таким образом, действие является легко выполняемым. Кроме того, поскольку смешивание происходит внутри шприца, инъекционный препарат не соприкасается с внешним воздухом, позволяя избежать загрязнения инъекционного препарата посторонними веществами или бактериального загрязнения.

Задача по введению лиофилизированного фармацевтического препарата в картридж двухкамерного комбинированного контейнера-шприца осуществляется после дозирования лиофилизированного фармацевтического препарата, необходимого для введения. При этом, учитывая порошкообразную форму лиофилизированного фармацевтического препарата, возникает проблема в точном (по сравнению с жидкостями) измерении количества препарата. Поскольку указанный лиофилизированный фармацевтический препарат вводят людям, то в шприцы необходимо набирать его точный объем.

Также представлен способ, при котором сублимационную сушку жидких инъекционных препаратов, загружаемых в картриджи (далее именуемых как инъекционные лекарственные растворы), выполняют для каждого отдельного картриджа. В этом случае при сублимационной сушке необходимо, чтобы изнутри и снаружи картриджи были соединены друг с другом так, чтобы инъекционный лекарственный раствор подвергался воздействию внешней среды снаружи картриджа. Тем не менее, периодически, когда сублимационную сушку не выполняют, для обеспечения стерильности внутренней части картриджа необходимо внутреннюю часть картриджа герметично закрывать и не допускать контакта инъекционного лекарственного препарата или лиофилизированного фармацевтического препарата с внешней средой.

Учитывая, что для выполнения одного этапа сублимационной сушки требуется несколько десятков часов, с точки зрения эффективности работы сублимационную сушку предпочтительно выполнять на большом количестве картриджей.

Учитывая, что для накопления определенного количества картриджей, содержащих инъекционный лекарственный раствор, необходимо определенное время, не представляется возможным осуществить задачу загрузки инъекционного лекарственного раствора в картридж и задачу сублимационной сушки инъекционного лекарственного раствора без возникающих задержек. В связи с этим необходимо, чтобы картриджи, заполненные инъекционным препаратом, имели достаточно высокий уровень герметичности, обеспечивающий их хранение в течение определенного промежутка времени. Однако, как правило, не существует способа, при котором после заполнения картриджа инъекционным препаратом и герметизации обеспечивается соединение друг с другом картриджей изнутри и снаружи только при сублимационной сушке. Поэтому было невозможно изготовить стерильные двухкамерные комбинированные картриджи-шприцы с более высоким уровнем производительности.

Настоящее изобретение было разработано с учетом вышеизложенных обстоятельств и имеет целью создание устройства для герметизации сосуда и способ изготовления герметичного сосуда, обеспечивающего высокий уровень производительности и стерильность герметично закрытых веществ, что позволяет наполнять сосуды точным количеством лиофилизированного фармацевтического препарата.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с настоящим изобретением, вышеуказанная цель достигается с помощью устройства для герметизации сосуда, содержащего признаки, приведенные в п.1 формулы изобретения. В соответствии с этим пунктом формулы изобретения, данное устройство отличается тем, что передний поршень выполнен с возможностью размещения в сосуде в герметизирующем положении, при котором передний поршень полностью вставлен в сосуд, или в обменном положении, при котором передний поршень частично вставлен в сосуд и частично выступает за открытую кромку сосуда, при этом передний поршень содержит:

средство герметизации, выполненное с возможностью герметичного закрытия внутренней части сосуда от наружной части, когда передний поршень находится в герметизирующем положении, и

одну или несколько сообщающихся канавок, выполненных с возможностью соединения друг с другом изнутри и снаружи сосуда, когда передний поршень находится в обменном положении.

В соответствии с изобретением, было признано, что вышеизложенные проблемы по существу можно устранить, используя для герметизации сосуда передний поршень, выполненный с возможностью размещения в герметизирующем положении, при котором внутренняя и наружная части сосуда надежно герметично закрыты друг от друга с помощью средств герметизации, или в обменном положении, при котором внутренняя и наружная части сосуда соединены друг с другом определенным образом с помощью сообщающихся канавок. Передний поршень, в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой самооткрывающийся передний поршень, который при определенных условиях (например, перепаде давления между внутренней и наружной частями сосуда), полуавтоматически перемещается из герметизирующего положения к открытому торцу сосуда, пока не достигнет обменного положения. Посредством сообщающихся канавок условия, при которых происходит перемещение переднего поршня к открытому торцу сосуда, например, перепад давления, исчезают, как только передний поршень достигает обменного положения и, таким образом, как бы «выскакивает» из сосуда. Как следствие, перемещение переднего поршня сразу же прекращается, при этом передний поршень остается в обменном положении, т.е. в положении, в котором он частично вставлен в сосуд. Это означает, что передний поршень не выпадает из сосуда.

Например, в конкретном варианте выполнения сосуд, герметично закрытый с помощью устройства, выполненного в соответствии с настоящим изобретением, и содержащий лиофилизированный фармацевтический препарат, может быть герметично закрыт инфузионным мешком. Путем перемещения переднего поршня в сосуде в обменное положение, можно, посредством сообщающихся канавок, смешивать жидкость из инфузионного мешка с лиофилизированным фармацевтическим препаратом и возвращать растворенную реагирующую среду обратно в инфузионный мешок. Затем передний поршень перемещают обратно в герметизирующее положение с целью надежного разделения содержимого инфузионного мешка от содержимого, заключенного в сосуде.

В соответствии с предпочтительным вариантом выполнения, средство герметизации переднего поршня содержит по меньшей мере один герметизирующий край, в дальнейшем называемый первым герметизирующим краем, внешняя форма которого соответствует форме внутреннего поперечного сечения продольной части сосуда. Обычно внешняя форма имеет круглую форму, однако, возможны и другие формы, в том числе овальные или квадратные формы.

В конкретном варианте выполнения внутреннее поперечное сечение продольной части сосуда имеет круглую форму, при этом наружный диаметр первого герметизирующего края больше внутреннего диаметра продольной части, то есть, выполнен с возможностью упругого сжатия, когда передний поршень находится внутри сосуда. Поэтому, когда передний поршень вставлен в сосуд, герметизирующий край образует герметичное уплотнение с внутренней периферийной поверхностью сосуда. Таким образом, внутри сосуда обеспечивается герметичность.

Предпочтительно, первый герметизирующий край выполнен таким образом, что передний поршень перемещается в сосуде к открытому торцу, когда пониженное давление определенной величины приложено снаружи сосуда. При перемещении переднего поршня под действием перепада давления между внутренней и наружной частями сосуда, передний поршень размещается в сосуде в обменном положении, при котором внутренняя и наружная части сосуда сообщаются друг с другом определенным образом с помощью сообщающихся канавок.

В переднем поршне, в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, на задней торцевой стороне первого герметизирующего края может быть выполнена наклонная поверхность, диаметр которой постепенно увеличивается по мере его перемещении от задней торцевой стороны к передней торцевой стороне, и которая проходит в окружном направлении герметизирующего края. В этом случае, даже если внутренняя и наружная части сосуда соединены друг с другом с помощью сообщающихся канавок, прежде чем герметизирующий край полностью сойдет на нет из сосуда, выход герметизирующего края сосуда ускоряется благодаря эластичности герметизирующего края и наклонной поверхности. В связи с тем, что герметизирующий край расположен на открытом торце сосуда при выходе из внутренней части сосуда, можно улучшить устойчивость переднего поршня, который находится в обменном положении относительно сосуда.

В соответствии с предпочтительным вариантом выполнения, сообщающиеся канавки выполнены на наружной периферийной поверхности переднего поршня, проходя от внутренней торцевой стороны переднего поршня до первого герметизирующего края, в частности, до середины первого герметизирующего края в направлении оси переднего поршня. Поэтому между внутренней и наружной стороной сосуда образуется канал, тогда как первый герметизирующий край частично расположен на открытом торце сосуда. С учетом простоты изготовления переднего поршня, сообщающиеся канавки преимущественно имеют по существу прямоугольную форму.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом выполнения, средство герметизации содержит направляющий край, наружный диаметр которого практически равен внутреннему диаметру продольной части сосуда и который расположен дальше к внутренней торцевой стороне переднего поршня, по сравнению с первым герметизирующим краем. Поэтому, когда передний поршень находится в обменном положении, и даже если первый герметизирующий край полностью выходит наружу из сосуда, направляющий край по-прежнему остается внутри сосуда. Соответственно, предотвращается непреднамеренный выход переднего поршня из сосуда.

Кроме того, с учетом равномерно распределенного стравливания давления из сосуда, оказалось преимущественным выполнять сообщающиеся канавки с равными или практически равными интервалами в окружном направлении переднего поршня.

В конкретном варианте выполнения настоящего изобретения передний поршень используется в двухкамерном комбинированном контейнере-шприце (иногда называемым здесь «DCPS» или «Lyo-DCPS»), который содержит:

картридж, в котором передний поршень, средний поршень и оконечный поршень расположены в такой последовательности, начиная с открытого торца;

разбавитель, герметично закрытый в картридже между оконечным поршнем и средним поршнем; и лиофилизированный фармацевтический препарат, герметично закрытый в картридже между средним поршнем и передним поршнем.

Кроме того, вышеупомянутая цель достигается с помощью способа изготовления герметичного сосуда, имеющего признаки независимого пункта 10 формулы изобретения. В соответствии с указанным пунктом формулы изобретения такой способ отличается тем, что этап сублимационной сушки включает:

процесс охлаждения в окружающей атмосфере, во время которого окружающий воздух вокруг сосуда охлаждается, так что лекарственный раствор в сосуде замерзает;

процесс понижения давления, во время которого, после охлаждения окружающего воздуха, снижают давление окружающего воздуха до значения ниже, чем давление внутреннего воздуха, заставляя передний поршень, тем самым, перемещаться к открытому торцу сосуда и оставаться в обменном положении, в котором передний поршень частично вставлен в сосуд и частично выступает за открытую кромку сосуда таким образом, что одна или несколько сообщающихся канавок, расположенных на переднем поршне, ограничивают канал между внутренней и наружной частью сосуда, из которого в процессе сублимации может быть удален разбавитель с осуществлением сублимационной сушки лекарственного раствора.

В соответствии с изобретением было признано, что герметичный сосуд, содержащий лиофилизированный фармацевтический препарат, эффективно и надежно может быть изготовлен путем использования переднего поршня, содержащего сообщающиеся канавки, как подробно описано выше. В частности, в соответствии с настоящим изобретением, используется процесс охлаждения и понижения давления окружающего воздуха, при котором давление окружающего воздуха доводят до значения, которое ниже давления внутреннего воздуха, содержащегося в сосуде. Таким образом, возникает перепад давлений, действующий на передний поршень, заставляя его перемещаться к открытому торцу сосуда. В результате передний поршень размещается в сосуде в обменном положении. Таким образом, учитывая, что внутренняя и наружная части сосуда сообщаются друг с другом, можно осуществить сублимационную сушку лекарственного раствора в сосуде, используя теплопроводность и излучение из охлажденного окружающего воздуха, а также путем снижения давления. В процессе сублимационной сушки сублимат выходит из сосуда в окружающую среду через сообщающиеся канавки. Кроме того, поскольку передний поршень выполнен таким образом, что даже в обменном положении он лишь частично выступает за открытую кромку сосуда, а частично остается внутри сосуда, то предотвращается непреднамеренное выпадение переднего поршня из сосуда. Таким образом, сублимированный лекарственный раствор может быть просто и надежно герметично закрыт на последующем этапе обработки.

В соответствии с предпочтительным вариантом выполнения, способ представляет собой способ изготовления двухкамерного комбинированного контейнера-шприца и включает этап подготовки разбавителя и этап герметизации разбавителя, которые осуществляют перед этапом подготовки лекарственного раствора, в процессе которого разбавитель вводят в сосуд и герметизируют в сосуде между нижней частью сосуда, или оконечным поршнем, вставленным в сосуд, и средним поршнем. Если необходимо использовать лиофилизированный лекарственный раствор, его растворяют или суспендируют в разбавителе для приготовления лекарственного препарата, который затем вводят пациенту, например, в форме инъекционного лекарственного препарата.

В конкретном варианте выполнения разбавитель может наливаться в верхнюю часть оконечного поршня, вставленного в сосуд, который может быть герметично закрыт путем вставления среднего поршня в сосуд для того, чтобы в разбавителе не было воздуха, а затем сосуд может быть простерилизован в автоклаве. При этом разбавитель надежно герметизирован внутри картриджа, обеспечивая стерильность раствора.

В соответствии с одним вариантом выполнения настоящего изобретения, в способе изготовления двухкамерного комбинированного контейнера-шприца на этапе сублимационной сушки дополнительно предусмотрен (между процессом понижения давления и процессом герметизации) процесс замещения, в котором окружающий воздух замещается инертным газом, таким как азот, так что внутренняя часть сосуда заполняется инертным газом через сообщающиеся канавки. Учитывая, что из окружающего воздуха можно удалить влагу, испарившуюся из лекарственного раствора, то можно не допустить сохранения влаги в сосуде, повышая, тем самым, качество лиофилизированного фармацевтического продукта.

Кроме того, после окончания сублимационной сушки, путем продвижения переднего поршня в сосуд в герметизирующее положение, в котором передний поршень полностью вставлен в сосуд, лиофилизированный фармацевтический препарат, полученный путем сублимационной сушки лекарственного раствора, удерживается в герметичном состоянии. При этом предусмотрено, что передний поршень перемещается к задней торцевой стороне сосуда за счет приложения к наружной части сосуда давления, большего, чем давление инертного газа, содержащегося в сосуде.

Способ изготовления двухкамерного комбинированного контейнера-шприца, в соответствии с одним вариантом выполнения настоящего изобретения, может включать, после этапа сублимационной сушки, этап сборки, во время которого в картридж вставляют рукоятку и передний узел. При использовании данного устройства получают двухкамерный комбинированный контейнер-шприц.

В соответствии со способом изготовления двухкамерного комбинированного контейнера-шприца и переднего поршня, выполненного в соответствии с настоящим изобретением, учитывая, что внутреннюю и наружную стороны картриджа можно легко соединить друг с другом только тогда, когда инъекционный лекарственный раствор должен подвергнуться сублимационной сушке, то можно изготовить двухкамерные комбинированные контейнеры-шприцы, имеющие высокий уровень стерильности и эффективности, и которые можно наполнить точным количеством лиофилизированного фармацевтического препарата.

Помимо этого, настоящее изобретение относится к способу изготовления двухкамерного комбинированного контейнера-шприца, в котором имеется картридж, в который вставлены передняя заглушка, средняя заглушка и оконечная заглушка в данной последовательности, начиная от дистальной торцевой стороны, при этом разбавитель герметично закрыт между оконечной заглушкой и средней заглушкой, а лиофилизированный фармацевтический препарат герметично закрыт между средней заглушкой и передней заглушкой;

при этом способ включает:

этап герметизации разбавителя, во время которого разбавитель герметично закрывают внутри картриджа с помощью оконечной заглушки и средней заглушки;

этап герметизации инъекционного лекарственного раствора, во время которого инъекционный лекарственный раствор перед сублимационной сушкой герметизируют вместе с внутренним воздухом внутри картриджа с помощью средней заглушки и передней заглушки; и

этап сублимационной сушки, во время которого инъекционный лекарственный раствор подвергают сублимации с целью образования лиофилизированного фармацевтического препарата, при этом

этап сублимационной сушки включает:

процесс охлаждения окружающего воздуха, во время которого воздух, окружающий картридж, охлаждается;

процесс понижения давления, во время которого после охлаждения окружающего воздуха осуществляют снижение давления окружающего воздуха до значения, которое ниже давления внутреннего воздуха, при этом переднюю заглушку размещают в картридже в полузакрытом состоянии; и

процесс герметизации, во время которого переднюю заглушку в полузакрытом состоянии продвигают внутрь картриджа.

Кроме того, настоящее изобретение относится к передней заглушке, использующейся в вышеупомянутом способе изготовления двухкамерного комбинированного контейнера-шприца, содержащей:

герметизирующий край, наружный диаметр которого больше внутреннего диаметра картриджа, который эластично сжимается при вставлении герметизирующего края в картридж, чтобы образовать герметичное уплотнение с внутренней периферийной поверхностью сосуда;

направляющий край, расположенный дальше к задней торцевой стороне, чем герметизирующий, при этом его наружный диаметр практически такой же, что и внутренний диаметр картриджа; и

сообщающуюся канавку, выполненную в наружной периферийной поверхности передней заглушки, проходящую от направляющего края до герметизирующего края, и которая, при размещении в картридже передней заглушки в полузакрытом состоянии, обеспечивает сообщение между внутренней и наружной частями картриджа.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 представляет собой вид сбоку, иллюстрирующий устройство для герметизации сосуда, содержащее передний поршень, выполненный в соответствии с одним вариантом выполнения настоящего изобретения.

Фиг.2А представляет собой вид сбоку переднего поршня, тогда как Фиг.2В представляет собой вид переднего поршня, если смотреть на него с задней торцевой стороны.

Фиг.3 представляет собой структурную схему двухкамерного комбинированного контейнера-шприца, содержащего передний поршень, выполненный в соответствии с одним вариантом выполнения настоящего изобретения.

Фиг.4 представляет собой блок-схему способа изготовления двухкамерного комбинированного контейнера-шприца, в соответствии с вариантом выполнения.

Фиг.5А и 5В представляют собой виды, иллюстрирующие этап герметизации раствора.

Фиг.6А и 6В представляют собой виды, иллюстрирующие этап герметизации инъекционного лекарственного раствора.

Фиг.7 представляет собой вид, иллюстрирующий этап сублимационной сушки.

Фиг.8 представляет собой вид, этап герметизации после сублимационной сушки.

На Фиг.9А проиллюстрировано размещение конечной заглушки (поршня).

На Фиг.9В проиллюстрировано заполнение растворителем.

На Фиг.9С проиллюстрировано размещение средней заглушки (поршня).

На Фиг.9D проиллюстрировано размещение дистанциирующих стержней.

На Фиг.9Е проиллюстрировано создание вакуума в лиофилизаторе (lyo).

На Фиг.9Р проиллюстрировано проталкивание вниз стержней.

На Фиг.9С проиллюстрировано проталкивание вниз стержней (крайнее положение).

На Фиг.9Н проиллюстрирована разгрузка лиофилизатора (lyo).

На Фиг.9I показаны наполненные карпулы без пузырьков.

На Фиг.10А проиллюстрировано наполнение лиофилизированным раствором и размещение заглушки (поршня) лиофилизатора.

На Фиг.10В проиллюстрирована загрузка лиофилизатора.

На Фиг.10С проиллюстрировано самооткрывание заглушек в лиофилизаторе.

На Фиг.10D показаны заглушки лиофилизатора в положении лиофилизации.

На Фиг.11 показан наполненный лиофилизатор - двухкамерный комбинированный контейнер-шприц со средними заглушками (поршнями) без краев.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже подробно описаны варианты выполнения настоящего изобретения со ссылкой на чертежи.

Со ссылкой на Фиг.1 проиллюстрировано устройство для герметизации сосуда 1, содержащее передний поршень 2, выполненный в соответствии с настоящим изобретением. Сосуд 1 на открытом торце 3 содержит открытую кромку 4 и прилегающий продольный участок 5 с равномерным внутренним поперечным сечением. В показанном варианте выполнения продольный участок 5 имеет форму кругового цилиндра с осью О. Хотя в основном используется форма кругового цилиндра, понятно, что могут использоваться другие формы, например, прямоугольная, квадратная или овальная, специально адаптированные к форме переднего поршня 2.

Конструкция переднего поршня 2 более подробно описана ниже.

Как показано на Фиг.1, передний поршень 2 имеет форму, адаптированную к форме продольного участка 5 сосуда 1, т.е. передний поршень 2 имеет по существу форму кругового цилиндра с той же осью О, что и сосуд 1. Предпочтительно передний поршень 2 выполнен из медицинской резины, такой как бутил-каучук, устойчивой к химической коррозии. Однако специалисту в данной области техники будет очевидно, что изобретение не ограничивается использованием такого материала, и что, в зависимости от конкретных характеристик вещества, предназначенного для герметизации в сосуде 1, точно также могут использоваться и другие подходящие материалы.

Как показано на Фиг.2А и 2В, на наружной периферии переднего поршня 2 направляющий край 2а, первый герметизирующий край 2b и второй герметизирующий край 2 с выполнены в такой последовательности в направлении от внутренней торцевой стороны 2d к наружной торцевой стороне 2е. Направляющий край 2а, первый герметизирующий край 2b и второй герметизирующий край 2 с выполнены в форме кольца путем расширения диаметра наружной периферийной поверхности переднего поршня 2, причем каждый из них проходит по всей поверхности в окружном направлении.

Наружный диаметр направляющего края 2а практически такой же, что и внутренний диаметр продольного участка 5 сосуда 1. Наружный диаметр как первого герметизирующего края 2b, так и второго герметизирующего края 2 с больше внутреннего диаметра продольного участка 5 сосуда 1. Благодаря эластичности диаметры первого герметизирующего края 2b и второго герметизирующего края 2 с сжимаются, что позволяет разместить их в сосуде 1. Герметичность от воздуха и жидкости внутренней торцевой стороны 2d переднего поршня 2 обеспечивается размещением первого герметизирующего края 2b и второго герметизирующего края 2 с в тесном контакте с внутренней периферийной поверхностью продольного участка 5 сосуда 1.

Между направляющим краем 2а и первым герметизирующим краем 2b выполнена первая выемка 2f, имеющая меньший диаметр, чем диаметр направляющего края 2а и первого герметизирующего края 2b. Кроме того, между первым герметизирующим краем 2b и вторым герметизирующим краем 2с предусмотрена вторая выемка 2д, имеющая меньший диаметр, чем диаметр первого герметизирующего края 2b и второго герметизирующего края 2с.

Наружная кромка первого герметизирующего края 2b имеет форму круговой дуги, если смотреть в поперечном сечении, в котором имеется ось О, которая выступает наружу в радиальном направлении оси О; при этом с помощью этой дуги на внутренней торцевой части первого герметизирующего края 2b образуется наклонная поверхность 2h, которая постепенно расширяется в диаметре наружу и в радиальном направлении от оси О, по мере перемещения от внутренней торцевой стороны 2d к наружной торцевой стороне 2е. Наклонная поверхность 2h проходит по всей периферии наружной торцевой части первого герметизирующего края 2b. Следует отметить, что в настоящем варианте выполнения наклонная поверхность 2h выполнена в форме дуги, если представить ее в поперечном сечении, в котором имеется ось О, однако, наклонная поверхность не ограничивается этим и может быть выполнена в форме прямой линии, имеющей диагональный наклон относительно центральной оси О.

Ряд (четыре в настоящем варианте выполнения) сообщающихся канавок 2i, проходящих от внутренней торцевой стороны 2d к наружной торцевой стороне 2е, выполнены с равными интервалами в окружном направлении в наружной периферийной поверхности переднего поршня 2. В частности, сообщающиеся канавки 2i выполнены проходящими от внутренней торцевой стороны 2d переднего поршня 2, а именно, от направляющего края 2а до первого герметизирующего края 2b. То есть, сообщающиеся канавки 2i проходят в радиальном направлении к внутренней торцевой стороне и к наружной торцевой стороне переднего поршня 2.

Следует отметить, что в настоящем варианте выполнения сообщающиеся канавки 2i проходят практически до середины в направлении центральной оси О первого герметизирующего края 2b и имеют по существу прямоугольную форму, если смотреть сбоку.

В случае, изображенном на Фиг.1, передний поршень 2 находится в сосуде 1 в обменном положении, в котором передний поршень 2 частично вставлен в сосуд 1 и частично выступает за открытую кромку 4 сосуда 1. Такое расположение переднего поршня 2 в обменном положении может быть достигнуто, например, сперва путем размещения переднего поршня 2 в сосуде 1 в герметизирующем положении, в котором передний поршень 2 полностью вставлен в сосуд 1, а затем либо путем приложения низкого давления снаружи сосуда 1, либо путем создания высокого давления внутри сосуда 1. При таких условиях передний поршень 2 начинает перемещаться по продольному участку 5 сосуда 1 в направлении его открытого торца 3.

Когда передний поршень 2 достигает открытого торца 3 сосуда 1, то сначала второй герметизирующий край 2 с выступает из сосуда 1, а затем, при дальнейшем перемещении первый герметизирующий край 2b выступает из сосуда 1. В таком положении первый герметизирующий край 2b расширяется в диаметре, за счет освобождения эластичного сжатия первого герметизирующего края 2b, и располагается на открытой кромке 4 сосуда 1.

Кроме того, когда первый герметизирующий край 2b начинает выступать поверх открытого торца 3 сосуда 1, сообщающиеся канавки 2i обеспечивают канал между внутренней и наружной частями сосуда 1 так, что внутренняя часть сосуда 1 соприкасается с наружной частью сосуда 1. Иными словами, внутренняя и наружная части сосуда 1 сообщаются друг с другом посредством сообщающихся канавок 2i. В результате этого давление внутри и снаружи сосуда 1 уравновешивается, при этом первый герметизирующий край 2b частично выходит из сосуда 1, высвобождая, тем самым, энергию, поглощенную при вдавливании переднего поршня 2 в сосуд 1.

При этом нужно помнить, что наружный диаметр первого герметизирующего края 2b задан (немного) большим, чем внутренний диаметр продольного участка 5 сосуда 1. Поэтому, когда передний поршень 2 с первым герметизирующим краем 2b расположен внутри сосуда 1, первый герметизирующий край 2b подвергается упругому предварительному напряжению, в результате которого увеличиваются поперечные сечения отверстий сообщающихся канавок 2i. Поэтому, когда внутренняя и наружная части сосуда 1 сообщаются друг с другом посредством сообщающихся канавок 2i, передний поршень 2 поднимается еще немного дальше за счет механической энергии, запасенной в переднем поршне 2 в форме эластичного сжатия первого герметизирующего края 2b. Кроме того, когда передний поршень 2 переместился вплоть до открытого торца 3 сосуда 1 так, что первый и второй герметизирующие края 2b, 2с полностью выступают за открытую кромку 4 сосуда 1, перемещение переднего поршня 2 сдерживается, поскольку давление, действующее на передний поршень 2, рассеивается. При этом в этой ситуации направляющий край 2а еще вставлен в сосуд 1. Соответственно, передний поршень 2 не полностью выходит из сосуда 1, то есть по-прежнему остается в сосуде 1. Таким образом, передний поршень 2 можно втолкнуть обратно в сосуд 1 и установить в герметизирующее положение, не вставляя снова внутреннюю торцевую сторону 2d переднего поршня 2 в сосуд 1.

Обращаясь теперь к Фиг.3, будет описан способ изготовления герметичного сосуда, в соответствии с одним вариантом выполнения настоящего изобретения. В частности, показанный вариант выполнения относится к изготовлению двухкамерного комбинированного контейнера-шприца (далее для простоты называемым комбинированным контейнером-шприцом) 6. Одинаковые номера позиций используются для обозначения одинаковых элементов и компонентов применительно к варианту выполнения, показанному на Фиг.1, 2А и 2В.

Как показано на Фиг.3, комбинированный контейнер-шприц 6 имеет картридж 7, передний узел 8, установленный на дистальном конце (то есть, на верхней части, как показано на Фиг.3) картриджа 7, рукоятку 9, выполненную из синтетической пластмассы и установленную на наружной периферии задней торцевой части картриджа 7, передний поршень 2, средний поршень 10 и оконечный поршень 11. Передний поршень 2, средний поршень 10 и оконечный поршень 11 установлены в данной последовательности в картридже 7 с дистальной торцевой стороны.

Лиофилизированный фармацевтический препарат S герметично закрыт между передним поршнем 2 и средним поршнем 10, разбавитель L герметично закрыт между средним поршнем 10 и оконечным поршнем 11. Обходной участок 7а, образующийся путем увеличения диаметра части внутренней периферии картриджа 7, предусмотрен в картридже 7 в месте, расположенном дальше к дистальной торцевой стороне, чем средний поршень 10.

Лиофилизированный фармацевтический препарат S изготовляется в виде порошка при сублимационной сушке инъекционного лекарственного раствора (например, фармацевтического ингредиента) М. Разбавитель L используется для восстановления инъекционного лекарственного раствора путем растворения или суспендирования в нем лиофилизированного лекарственного раствора S.

В настоящем комбинированном контейнере-шприце 6 при продвижении оконечного поршня к дистальной торцевой стороне с помощью штока поршня (не показан), разбавитель L, герметично закрытый между оконечным поршнем 11 и средним поршнем 10, перемещается вперед вместе с оконечным поршнем 11 и средним поршнем 10. После того, как средний поршень 10 достигает обходного участка 7а картриджа 7, имеющего увеличенный диаметр, герметичность разбавителя L, осуществляемая посредством среднего поршня 10, нарушается. В результате разбавитель L перемещается через обходной участок 7а к участку, заполненному лиофилизированным фармацевтическим препаратом S. Приготовление предназначенного для введения пациенту инъекционного лекарственного препарата заканчивается, когда лиофилизированный фармацевтический продукт S растворяется разбавителем L. С помощью описанного выше способа инъекционный лекарственный препарат переходит в состояние, позволяющее ввести его пациенту.

Далее будет описан способ изготовления комбинированного контейнера-шприца 6, имеющего описанную выше конструкцию, со ссылкой на блок-схему, изображенную на Фиг.4. Упомянутый способ изготовления, прежде всего, включает этап S10 герметизации разбавителя, этап S20 герметизации инъекционного лекарственного раствора, этап S30 сублимационной сушки и этап S40 сборки.

Сначала, как показано на Фиг.5А, подготавливают (S1) картридж 7, в заднюю торцевую сторону которого вставляют оконечный поршень 11. Этап S10 герметизации разбавителя выполняют с этим картриджем 7, оснащенным оконечным поршнем 11. Следует отметить, что этап S10 герметизации разбавителя выполняют в стерильной комнате R1.

Сначала, на этапе S10 герметизации разбавителя, когда дистальная торцевая сторона картриджа 7 обращена кверху, разбавитель L наливают (S11) внутрь картриджа 7. При этом, поскольку задняя торцевая сторона картриджа 7 закрыта оконечным поршнем 11, разбавитель L наливают в верхнюю часть оконечного поршня 11, расположенного в картридже 7.

Затем средний поршень 10 вставляют (S12) с дистальной торцевой стороны картриджа 7 таким образом, что разбавитель L герметично закрыт между средним поршнем 10 и оконечным поршнем 11. Этот этап выполняют, когда воздух в картридже 7, в который вставлен средний поршень 10, отсосан, тогда как внутреннее пространство картриджа 7 находится в состоянии вакуума. Таким образом, можно воспрепятствовать попаданию воздуха между средним поршнем 10 и оконечным поршнем 11, при этом, как показано на Фиг.6В, только разбавитель L герметично закрыт между средним поршнем 10 и оконечным поршнем 11. То есть при беспузырьковом наполнении разбавителя L можно предотвратить попадание пузырьков воздуха и смешивание их с разбавителем L в указанном пространстве.

Затем в автоклаве осуществляют (S13) стерилизацию картриджа 7, в котором упомянутым способом герметично закрыт разбавитель L. Таким образом, этап S10 герметизации разбавителя закончен.

Затем выполняют этап S20 герметизации инъекционного лекарственного раствора в картридже 7, в котором разбавитель L был герметично закрыт способом, описанным выше. Этап S20 герметизации инъекционного лекарственного раствора выполняют в стерильной комнате R1, аналогично этапу S10 герметизации разбавителя.

На этапе S20 герметизации инъекционного лекарственного раствора, когда дистальная торцевая сторона картриджа 7 обращена кверху, инъекционный лекарственный раствор М (т.е. раствор активного фармацевтического ингредиента) заливают (S21) в картридж 7. При этом, как показано на Фиг.6А, поскольку внутреннее пространство картриджа 7 закрыто средним поршнем 10 по существу в середине в направлении оси О, инъекционный лекарственный раствор М заливают в верхнюю часть среднего поршня 10, расположенного в картридже 7.

Затем, как показано на Фиг.6В, передний поршень 2 вставляют (S22) с дистальной торцевой стороны картриджа 7, так что инъекционный лекарственный раствор М герметично закрыт между передним поршнем 2 и средним поршнем 10. При этом вместе с инъекционным лекарственным раствором М воздух внутри стерильной комнаты R1 также герметизируют между передним поршнем 2 и средним поршнем 10 картриджа 7. То есть, между передним поршнем 2 и средним поршнем 10 картриджа 7 герметично закрыты инъекционный лекарственный раствор М и внутренний воздух А. В результате чего этап S20 герметизации инъекционного лекарственного раствора завершен.

Затем картридж 7, в котором завершен этап S10 герметизации разбавителя и этап S20 герметизации инъекционного лекарственного раствора, помещают (S2) в коробку (не показана) в стерильной комнате R1. В коробке предусмотрена ячейка, предназначенная для хранения ряда картриджей 7, при этом в коробке последовательно накапливают картриджи 7, в которых завершен этап S10 герметизации разбавителя и этап S20 герметизации инъекционного лекарственного раствора. Когда собрано определенное количество картриджей 7, коробку герметично закрывают, то есть картриджи 7 герметично закрывают и сохраняют (S2) в коробке.

Коробку с находящимися в ней картриджами 7 транспортируют в сублимационную камеру R2, в которой открывают (S3) герметично закрытую коробку. Таким образом, стерильность картриджей 7 при транспортировке обеспечивается путем герметизации и хранения их в коробке.

Затем в сублимационной камере R2 осуществляют этап S30 сублимационной сушки. При осуществлении этапа S30 сублимационной сушки картриджи 7 располагают дистальной торцевой стороной вверх.

На этапе S30 сублимационной сушки выполняют S31 процесс охлаждения с целью понижения температуры внутри камеры R2 сублимационной сушки, то есть для охлаждения окружающего воздуха и полок с размещенными на них картриджами 7. Следует отметить, что при осуществлении S31 процесса охлаждения предпочтительная температура окружающего воздуха и температура полок с размещенными на них картриджами 7 составляет -40°С или менее, более предпочтительно до -50°С. При таких условиях разбавитель L и инъекционный лекарственный раствор М в картридже 7 замерзают.

После достаточного охлаждения окружающего воздуха и полок с размещенными на них картриджами 7, осуществляют S32 процесс снижения давления с целью понижения давления окружающего воздуха путем снижения давления внутри сублимационной камеры R2. При этом давление окружающего воздуха становится ниже давления внутреннего воздуха А, находящегося между средним поршнем 10 и передним поршнем 2 картриджа 7.

В результате, как показано слева на Фиг.7, за счет разности давлений между внутренним воздухом и окружающим воздухом, давление Р действует на передний поршень 2, вставленного картридж 7 в направлении дистальной торцевой стороны картриджа 7 (т.е. вверх).

При этом давление Р действует на передний поршень 2 таким образом, что передний поршень 2 перемещается вверх, а именно, в направлении дистальной торцевой стороны картриджа 7. Когда передний поршень 2 достигает дистальной стороны картриджа 7 (это положение соответствует состоянию, подробно проиллюстрированному на Фиг.1), первый герметизирующий край 2b и второй герметизирующий край 2 с выступают из картриджа 7. Кроме того, сообщающиеся канавки 2i расположены на наружной части картриджа 7 так, что внутренняя и наружная части картриджа 7 сообщаются друг с другом посредством сообщающихся канавок 2i. То есть, поскольку передний поршень 2 находится в обменном положении (которое можно рассматривать как полупогруженное положение), продвинувшись только наполовину в картридж 7, давление во внутренней и наружной части картриджа 7 становятся равновесными. Учитывая, что давление Р, действовавшее на передний поршень 2, рассеялось, перемещение переднего поршня 2 останавливается посредством направляющего края 2а, при этом передний поршень 2 останавливается на дистальном конце картриджа 7, как показано в центре на Фиг.7. В указанном обменном положении передний поршень 2, в зависимости от его конкретной конструкции, может быть поднят, так что выступ над открытым торцом 3 картриджа 7 находится на расстоянии приблизительно 1 мм.

Лучшие результаты сублимационной сушки получают, когда сообщающиеся канавки 2i проходят от внутренней торцевой стороны 2е переднего поршня 2 до середины первого герметизирующего края 2b, т.е. до места, в котором первый герметизирующий край 2b имеет самый большой диаметр, как показано на Фиг.2А. Благодаря эластичному сжатию первого герметизирующего края 2b при размещении в картридже 7, поперечные сечения отверстий сообщающихся канавок 2i увеличиваются. Таким образом, когда внутренние и наружные части картриджа 7 начинают сообщаться друг с другом, механическая энергия, накопленная в переднем поршне 2 в результате его сжатия, высвобождается и заставляет подниматься передний поршень 2 еще больше. Таким образом, практически не допускается перемещение переднего поршня 2 из обменного положения обратно в герметизирующее положение, при этом полученный канал, образованный сообщающимися канавками 2i, имеет достаточный размер, чтобы обеспечить надежную сублимационную сушку инъекционного лекарственного раствора М.

Кроме того, когда передний поршень 2 переместился вплоть до дистального конца картриджа 7, направляющий край 2а все еще вставлен в картридж 7, при этом первый герметизирующий край 2b увеличивается 7в диаметре и находится на дистальном конец 7b картриджа вследствие того, что эластичное сжатие первого герметизирующего края 2b ослабилось.

Как далее показано в центре на Фиг.7, содержащаяся в инъекционном лекарственном растворе М вода при сублимации вытесняется наружу через сообщающиеся канавки 2i. Если это состояние сохраняется в течение короткого времени, то, как показано справа на Фиг.7, инъекционный лекарственный раствор М превращается в лиофилизированный фармацевтический препарат S.

Затем выполняют S33 процесс замещения с целью замещения воздуха, находящегося внутри сублимационной камеры R2, на чистый азот при заранее заданном давлении (например, при 800 мбар). При этом внутри сублимационной камеры R2 удаляют влагу, а внутреннюю часть картриджа 7 заполняют определенным количеством чистого азота через сообщающиеся канавки 2i.

Затем выполняют S34 процесс герметизации. Как показано слева на Фиг.8, горизонтальная пластина 100, которая была размещена над картриджами 2 в сублимационной камере R2, перемещается вниз, сохраняя горизонтальное положение. В результате этого горизонтальная пластина 100 нажимает на передние поршни 2 каждого картриджа 7 и, как показано в центре на Фиг.8, передние поршни 2 проталкиваются в картриджи 7.

Передние поршни 2, которые, таким образом, были протолкнуты во внутрь картриджей 7, перемещаются вниз за счет разности давлений между внутренней и наружной частями картриджей 7. Как показано справа на Фиг.8, в конечном итоге передние поршни 2 размещаются в соответствующем положении.

Затем на этапе S40 сборки передний узел 8 устанавливают на дистальном торце каждого картриджа 7, рукоятку 9 устанавливают на заднем торце каждого картриджа 7. В результате, комбинированный контейнер-шприц 6, как показано на Фиг.3, собран.

В соответствии с описанным выше способом изготовления комбинированного контейнера-шприца 6, на этапе S30 сублимационной сушки, после охлаждения окружающего воздуха и полки с размещенными картриджами 7, в которых герметично закрыт инъекционный лекарственный раствор М, осуществленного путем снижения давления окружающего воздуха до значения меньшего, чем давление внутреннего воздуха, находящегося между средним поршнем 10 и передним поршнем 2 в картридже 7, создают разность давлений между окружающим воздухом и внутренним воздухом А. Когда разность давлений действует на передний поршень 2, передний поршень 2 перемещается к дистальной торцевой стороне картриджа 7 и, в результате, передний поршень 2 находится в обменном положении, продвинувшись наполовину в картридж 7. Таким образом, внутренне и наружные части картриджа 7 сообщаются друг с другом и, вследствие дальнейшего понижения давления, инъекционный лекарственный раствор М может быть подвергнут сублимационной сушке.

Ввиду того, что для выполнения этапа S30 сублимационной сушки требуется несколько десятков часов, для большей эффективности целесообразно подвергать сублимационной сушке одновременно большое количество картриджей 7. Так как для накапливания заданного количества картриджей 7, содержащих инъекционный лекарственный раствор М, требуется определенный период времени, невозможно залить инъекционный лекарственный раствор М в картридж 7 и подвергнуть его сублимационной сушке без промежуточной задержки. Соответственно, картриджи 7, в которые залит инъекционный лекарственный раствор М, должны обеспечивать герметичность при достаточно длительном хранении.

В настоящем варианте выполнения можно обеспечить герметичность картриджа 7 вплоть до этапа S30 сублимационной сушки, причем также внутренняя и наружная часть картриджа 7 могут сообщаться друг с другом только при необходимости сублимационной сушки инъекционного лекарственного раствора М. Таким образом, можно изготовить двухкамерные комбинированные контейнеры-шприцы, имеющие высокий уровень стерильности и эффективности, и которые можно наполнить точным количеством лиофилизированного фармацевтического препарата.

Кроме того, на этапе S33 замещения, выполняемом после сублимационной сушки инъекционного лекарственного раствора М, из окружающего воздуха можно удалить влагу, выпаренную из инъекционного лекарственного раствора М. Таким образом, можно избежать оставления влаги внутри картриджа 7, что обеспечивает поддержание высокого качества лиофилизированного фармацевтического препарата S.

Кроме того, при выполнении S34 процесса герметизации в конце этапа S30 сублимационной сушки и при проталкивании переднего поршня 2 в картридж 7, можно надежно сохранить в герметичном состоянии лиофилизированный фармацевтический препарат S, полученный при сублимационной сушке инъекционного лекарственного раствора М.

Кроме того, в соответствии с передним поршнем 2 настоящего варианта выполнения, исходя из того, что при вставке в картридж 7 первый герметизирующий край 2b и второй герметизирующий край 2с плотно прилегают к внутренней периферийной поверхности картриджа 7, можно обеспечить герметичность картриджа 7. Кроме того, когда передний поршень 2 продвинулся вплоть до дистального конца картриджа 7 за счет разницы давлений между внутренней и наружной частью картриджа 7 и размещается в картридже 7 в обменном положении, внутренняя и наружная части картриджа 7 могут сообщаться друг с другом посредством сообщающихся канавок 2i. Таким образом, сублимационная сушка инъекционного лекарственного раствора М в картридже 7 может быть выполнена надежным образом.

Кроме того, в этом обменном положении переднего поршня 2, даже если первый герметизирующий край 2b и второй герметизирующий край 2 с выходят за пределы картриджа 7, поскольку направляющий край 2а все еще находится внутри картриджа 7, предотвращается непреднамеренный выход переднего поршня 2 из картриджа 7. Таким образом, процесс S34 герметизации на этапе S30 сублимационной сушки может быть надежно выполнен.

Кроме того, поскольку первый герметизирующий край 2b имеет наклонную поверхность 2h, даже если внутренняя и наружная части картриджа 7 могут сообщаться друг с другом посредством сообщающихся канавок 2i, до того как первый герметизирующий край 2b полностью выйдет из картриджа 7, выход первого герметизирующего края 2b из картриджа 7 ускоряется за счет эластичности первого герметизирующего края 2b и благодаря наклонной поверхности 2h. Поскольку при выходе из внутренней части картриджа 7 первый герметизирующий край 2b расположен на дистальном конце картриджа 7, это позволяет повысить устойчивость переднего поршня 2, расположенной в картридже 7 в обменном положении.

Несмотря на то, что выше были описаны и проиллюстрированы предпочтительные варианты выполнения изобретения, ясно, что они приведены в качестве иллюстрации изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие. Дополнения, исключения, замены и другие изменения могут быть сделаны без отступления от объема настоящего изобретения. Таким образом, изобретение не должно ограничиваться приведенным выше описанием, а ограничено лишь объемом прилагаемой формулы изобретения.

СПИСОК НОМЕРОВ ПОЗИЦИЙ

2 передний поршень

2а направляющий край

2b первый герметизирующий край

2с второй герметизирующий край

2d внутренняя торцевая сторона

2е наружная торцевая сторона

2f первая выемка

2g вторая выемка

2h наклонная поверхность

2i сообщающаяся канавка

3 открытый торец

4 открытая кромка

5 продольный участок

6 комбинированный контейнер-шприц

7 картридж

7а обходной участок

8 передний узел

9 рукоятка

10 средний поршень

11 оконечный поршень

А внутренний воздух

L разбавитель

М лекарственный раствор

О ось

Р давление

R1 стерильная комната

R2 сублимационная камера

S лиофилизированный фармацевтический препарат

ПРИМЕРЫ

Последующие примеры приведены, чтобы предоставить специалистам полное раскрытие и описание создания и использования вариантов выполнения, при этом они не предназначены для ограничения объема изобретения, а также не предназначены для вывода, что описанные ниже эксперименты являются всеми или единственными проведенными экспериментами. Были проведены работы по обеспечению точности используемых числовых показателей (например, количество, температура и т.д.), но следует принимать во внимание некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иначе, части являются весовыми частями, молекулярная масса является среднемассовой молекулярной массой, а температура измеряется в градусах по Цельсию. Используются общепринятые сокращения.

Материалы:

- 100 стеклянных карпул с внутренним микро-обходным участком, вымытых, интегрированных, силиконизированных;

-100 конечных заглушек, вымытых и вручную силиконизированных;

-100 лиофилизированных заглушек (передние заглушки) (полость Н);

- 50 средних заглушек, без ребер (тип 1) - вымытых и вручную силиконизированных;

- 50 средних заглушек с 3 ребрами (тип 2) - вымытых и вручную силиконизированных;

- разбавитель вода для инъекций, свежедегазированная;

- раствор индифферентного вещества трегалоза 5%.

А) Беспузырьковое наполнение и автоклавирование разбавителя.

Размещают конечную заглушку с использованием укупорочного механизма → Наполняют 1,0 мл разбавителя с использованием высокоточной пипетки →Размещают среднюю заглушку (50% 1 типа и 50% 2 типа) в области обходного участка → Размещают дистанционные стержни в карпулы → Переносят карпулы в сублимационную сушилку и охлаждают до 5°С → Получают вакуум до 12 мбар → Опускают среднюю заглушку вниз в конечное положение → Вентилирование сублимационной сушилки и выгрузка → Загружают автоклав и выполняют автоклавирование (121°С в течение 20 мин) → Сушат карпулы при 80°С в течение 8 часов (для удаления влажности средней заглушки) (см. Фиг.9 по 9Н).

Результаты и выводы:

Содержащиеся воздушные пузыри удаляются при использовании вакуума в сублимационной сушилке. Воздух отсасывается из канавок конечной заглушки в разбавитель за счет небольших краев упомянутой заглушки. Продувается через обходные каналы.

Способ размещения средней заглушки в сублимационной сушилке под вакуумом при беспузырьковом наполнении очень простой и не вызывает проблем. Карпулы практически не содержат пузырьков после заполнения, виден лишь небольшой пузырек воздуха после автоклавирования (вероятнее всего остаточный воздух выдавливается из канавок конечной заглушки в разбавитель). Заявители тестировали оба типа средних заглушек, 1 типа (без ребер) и 2 типа (с 3 ребрами), и оба могут использоваться (см.Фиг.9I).

В) Наполнение лиофилизированного раствора и открывание лиофилизированной заглушки в сублимационной сушилке под вакуумом.

Наполняют 1,0 мл раствора индифферентного вещества с использованием высокоточной пипетки → Размещают термоэлементы в 4 карпулах → Размещают лиофилизированные заглушки, используя B+S укупорочный механизм → Загружают карпулы (100) в сублимационную сушилку → Замораживают при -45°С в течение 5 часов → Открывают лиофилизированные каналы при подъеме лиофилизированных заглушек под вакуумом (см. Фиг.10А-10D).

Результаты и выводы:

Лиофилизированные заглушки всех карпул поднимались до заданного положения безотказно. Этот важный технологический процесс считается безопасным и воспроизводимым.

С) Сублимационная сушка и закрытие лиофилизационной камеры.

Раствор индифферентного вещества лиофилизирован с помощью цикла лиофилизационного опытного устройства продолжительностью приблизительно 60 часов. Лиофилизированные заглушки вдавливаются обратно в карпулы путем одновременного сжатия лиофилизированных пластин до указанного вакуума. Затем камера вентилируется для осуществления нового всасывания лиофилизированной заглушки в конечное положение (см. Фиг.11).

Результаты и выводы:

1 мл раствора трегалоза был преобразован в идеальную лиофилизированную таблетку без сжимания или сплавления. Все лиофилизированне таблетки выглядят одинаково.

1. Устройство для герметизации сосуда для размещения лиофилизированного фармацевтического препарата (S), причем сосуд (1) имеет на своем открытом торце (3) открытую кромку (4) и прилегающий продольный участок (5) с равномерно выполненным внутренним поперечным сечением, содержащее переднюю заглушку (2), располагаемую внутри сосуда (1) на указанном продольном участке (5);
отличающееся тем, что передняя заглушка (2) выполнена с возможностью размещения в сосуде (1) в герметизирующем положении, в котором передняя заглушка (2) полностью вставлена в сосуд (1), или в обменном положении, в котором передняя заглушка (2) частично вставлена в сосуд (1) и частично выступает за открытую кромку (4) сосуда (1), при этом передняя заглушка (2) выполнена с возможностью полуавтоматического перемещения и содержит:
средство герметизации, выполненное с возможностью герметичного закрытия внутренней части сосуда (1) от наружной его части, когда передняя заглушка (2) находится в герметизирующем положении; и
одну или несколько сообщающихся канавок (2i), выполненных с возможностью приведения внутренней части сосуда (1) и наружной его части в сообщение друг с другом, когда передняя заглушка (2) находится в обменном положении, при этом указанные одна или несколько сообщающихся канавок (2i) выполнены на наружной периферийной поверхности передней заглушки (2) и проходят от внутренней торцевой стороны (2d) передней заглушки (2) в первый герметизирующий край (2b) передней заглушки (2).

2. Устройство по п. 1, в котором внешняя форма герметизирующего края (2b) соответствует форме внутреннего поперечного сечения продольного участка (5).

3. Устройство по п. 2, в котором внутреннее поперечное сечение продольного участка (5) имеет круглую форму, при этом наружный диаметр первого герметизирующего края (2b) больше внутреннего диаметра продольного участка (5), причем первый герметизирующий край (2b) выполнен с возможностью эластичного сжатия, когда передняя заглушка (2) находится внутри сосуда (1), с обеспечением формирования герметичного уплотнения с внутренней поверхностью продольного участка (5).

4. Устройство по п. 1, в котором первый герметизирующий край (2b) выполнен таким образом, что передняя заглушка (2) перемещается в сосуде (1) к открытому торцу (3), когда к внешней среде сосуда (1) приложено заранее заданное пониженное давление.

5. Устройство по п. 1, в котором на задней торцевой стороне первого герметизирующего края (2b) выполнена наклонная поверхность (2h), проходящая в окружном направлении первого герметизирующего края (2b), при этом поверхность постепенно расширяется в диаметре при перемещении от задней торцевой стороны к передней торцевой стороне.

6. Устройство по п. 1, в котором указанные одна или несколько сообщающихся канавок (2i) проходят от внутренней торцевой стороны (2d) передней заглушки (2) до середины первого герметизирующего края (2b) в направлении центральной оси (О) передней заглушки (2).

7. Устройство по п. 1, в котором указанные одна или несколько сообщающихся канавок (2i) проходят от внутренней торцевой стороны (2d) передней заглушки (2), по существу, к середине первого герметизирующего края (2b).

8. Устройство по п. 1, в котором средство герметизации содержит направляющий край (2а), наружный диаметр которого, по существу, равен внутреннему диаметру продольного участка (5) сосуда (1) и который расположен дальше к внутренней торцевой стороне (2d) передней заглушки (2), чем первый герметизирующий край (2b), для того, чтобы оставаться в сосуде (1), когда передняя заглушка (2) находится в обменном положении.

9. Устройство по любому из пп. 1-8, причем сосуд является картриджем (7) или пробиркой.

10. Устройство по любому из пп. 1-8, которое предназначено для использования в двухкамерном комбинированном контейнере-шприце, содержащем картридж (7), причем устройство содержит:
переднюю заглушку (2), среднюю заглушку (10) и оконечную заглушку (11), расположенные в этой последовательности, начиная с открытого торца;
разбавитель (L), герметично закрытый в картридже (7) между оконечной заглушкой (11) и средней заглушкой (10); и лиофилизированный фармацевтический препарат (S), герметично закрытый в картридже (7) между средней заглушкой (10) и передней заглушкой (2).

11. Способ изготовления герметичного сосуда, содержащего лиофилизированный фармацевтический препарат (S), причем сосуд (1) на своем открытом торце (3) имеет открытую кромку (4) и прилегающий продольный участок (5) с равномерно выполненным внутренним поперечным сечением, при этом способ включает по меньшей мере:
этап размещения лекарственного раствора (М), на котором лекарственный раствор (М), предназначенный для сублимационной сушки, помещают в сосуд (1);
этап герметизации лекарственного раствора (М), на котором лекарственный раствор (М) герметизируют вместе с внутренним воздухом (А) путем размещения передней заглушки (2) в сосуде (1) на продольном участке (5); и
этап сублимационной сушки, на котором лекарственный раствор (М) подвергают сублимационной сушке с обеспечением получения лиофилизированного фармацевтического препарата (S);
отличающийся тем, что этап сублимационной сушки включает:
охлаждение окружающего воздуха, при котором окружающий воздух вокруг сосуда (1) охлаждают так, что лекарственный раствор (М) в сосуде (1) замерзает;
понижение давления, при котором после охлаждения окружающего воздуха давление окружающей атмосферы доводят до значения ниже давления внутреннего воздуха (А) с обеспечением, тем самым, полуавтоматического перемещения передней заглушки (2) к открытому торцу (3) сосуда (1) и ее размещения в обменном положении, в котором передняя заглушка (2) частично вставлена в сосуд (1) и частично выступает за открытую кромку (4) сосуда таким образом, что одна или несколько сообщающихся канавок (2i), расположенных на передней заглушке (2) на ее наружной периферийной поверхности и проходящих от внутренней торцевой стороны (2d) передней заглушки (2) в первый герметизирующий край (2b) передней заглушки (2), ограничивают канал между внутренней и наружной частями сосуда (1), по которому путем сублимации может быть удален растворитель для осуществления сублимационной сушки лекарственного раствора (М).

12. Способ по п. 11, дополнительно включающий этап подготовки разбавителя (L) и этап герметизации разбавителя (L), которые осуществляют перед этапом подготовки лекарственного раствора (М), в процессе которого разбавитель (L) вводят в сосуд (1) и герметизируют в сосуде (1) между нижней частью сосуда (1) или оконечной заглушкой (11), вставленной в сосуд (1), и средней заглушкой (10).

13. Способ по п. 12, в котором на этапе герметизации разбавителя (L) наливают разбавитель (L) в верхнюю часть оконечной заглушки (11), вставленной в сосуд, и герметично закрывают разбавитель (L) путем вставления средней заглушки (10) в сосуд (1) так, чтобы между оконечной заглушкой (11) и средней заглушкой (10) не содержался воздух.

14. Способ по п. 12, в котором дополнительно выполняют стерилизацию разбавителя (L) путем автоклавирования после завершения этапа герметизации разбавителя (L).

15. Способ по п. 12, в котором на этапе сублимационной сушки после завершения процесса понижения давления выполняют процесс замещения, на котором воздух, окружающий сосуд (1), замещается инертным газом, таким как азот, так что внутренняя часть сосуда (1) заполняется инертным газом через сообщающиеся канавки (2i).

16. Способ по п. 12, в котором этап сублимационной сушки включает процесс герметизации, в котором переднюю заглушку (2) проталкивают в герметизирующее положение, в котором передняя заглушка (2) полностью вставлена в сосуд (1), при этом при процессе герметизации дополнительно перемещают переднюю заглушку (2) к задней торцевой стороне сосуда (1) путем приложения к наружной части сосуда (1) давления, большего чем давление инертного газа, содержащегося в сосуде (1).

17. Способ по п. 12, в котором указанные одна или несколько сообщающихся канавок (2i) проходят от внутренней торцевой стороны (2d) передней заглушки (2), по существу, к середине первого герметизирующего края (2b).

18. Способ по п. 11, в котором этап сублимационной сушки дополнительно включает герметизацию, при которой переднюю заглушку (2) в обменном положении проталкивают внутрь сосуда (1).

19. Способ по любому из пп. 11-18, в котором сосуд является картриджем (7) или пробиркой.

20. Сосуд для размещения лиофилизированного фармацевтического препарата (S), имеющий на своем открытом торце (3) открытую кромку (4) и прилегающий продольный участок (5) с равномерно выполненным внутренним поперечным сечением и переднюю заглушку (2), располагаемую внутри сосуда (1) на указанном продольном участке (5) и выполненную с возможностью полуавтоматического перемещения и герметизации лиофилизированного фармацевтического препарата (S) внутри сосуда (1), причем передняя заглушка содержит:
герметизирующий край (2b), наружный диаметр которого больше внутреннего диаметра сосуда (1) и который эластично сжимается при вставлении герметизирующего края (2b) внутрь сосуда (1) с образованием герметичного уплотнения с внутренней периферийной поверхностью сосуда (1);
направляющий край (2а), который расположен дальше к задней торцевой стороне, чем герметизирующий край (2b), и наружный диаметр которого, по существу, равен внутреннему диаметру сосуда (1); и
по меньшей мере одну сообщающуюся канавку (2i), которая образована на наружной периферийной поверхности передней заглушки (2), проходит от направляющего края (2а) в герметизирующий край (2b) и которая, при размещении передней заглушки (2) в сосуде (1) в полузакрытом положении, обеспечивает сообщение между внутренней и наружной частями сосуда (7).

21. Сосуд по п. 20, в котором указанная по меньшей мере одна сообщающаяся канавка (2i) проходит от внутренней торцевой стороны (2d) передней заглушки (2), по существу, к середине первого герметизирующего края (2b).

22. Сосуд по п. 20 или 21, который представляет собой картридж (7) или пробирку.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к медицинской технике. Устройство доставки лекарственных средств содержит первый компонент и второй компонент, при этом вещество, например жировое вещество, обеспечено по меньшей мере на одном компоненте из первого компонента и второго компонента.

Изобретение относится к медицинской технике и может быть использовано в дентальной имплантологии в конструкции карпульного стоматологического шприца. Шприц содержит корпус 1 с рукояткой, закрепленный на корпусе 1 держатель 2 ампулы 3, шток 4, установленный в корпусе 1 с возможностью перемещения вдоль продольной оси 5, рычажный механизм для ступенчатой подачи штока 4 в рабочем направлении, отсоединяемый от штока 4 при возврате рычажного механизма в исходное положение, и средства для предотвращения обратного перемещения штока 4 при возврате рычажного механизма в исходное положение.

Настоящее изобретение относится к смазочному покрытию (5) для медицинского устройства для инъекций (1), включающему последовательно: нижний слой (50), находящийся в контакте с поверхностью (21) контейнера медицинского устройства, которую необходимо обеспечить смазкой, включающий смесь поперечно-сшитого и не поперечно-сшитого полидиметилсилоксана, промежуточный слой (51), состоящий в основном из окисленного полидиметилсилоксана и имеющий толщину, составляющую от 10 до 30 нм, где указанную толщину измеряют с помощью времяпролетной вторичной ионной масс-спектрометрии, и верхний слой (52), включающий по существу не поперечно-сшитый полидиметилсилоксан и имеющий толщину не более 2 нм, указанную толщину измеряют с помощью рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии.

Группа изобретений относится к медицинской технике, а именно к устройству для перемещения поршня внутри картриджа, к системе, содержащей устройство, а также к способу применения устройства согласно вводным частям независимых пунктов формулы изобретения.

Группа изобретений относится к медицинской технике. В приводном механизме ходовой винт, гайка ходового винта, а также ведущее звено выровнены по оси, определяющей аксиальное направление и противоположное аксиальное направление.

Группа изобретений относится к медицинской технике. В приводном механизме ходовой винт, гайка ходового винта, а также ведущее звено выровнены по оси.

Группа изобретений относится к медицинской технике. Приводной механизм содержит ходовой винт и гайку ходового винта, выровненные по оси.

Группа изобретений относится к медицинской технике, а именно к инъекционным устройствам для инъекции установленной дозы жидкого лекарственного препарата, например для инъекции одинаковых, фиксированных доз препарата или для инъекции ограниченного количества различных доз препарата.

Группа изобретений относится к области медицинской техники, а именно к интерфейсу совмещения для использования с сосудом и держателем сосуда так, чтобы воспрепятствовать нежелательному перекрестному использованию сосуда.

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к медицинским устройствам, имеющим иглы. Шприц содержит цилиндр, отводимую иглу, узел для отведения иглы и поршень, который со скольжением входит в зацепление с цилиндром, где узел для отведения иглы содержит держатель иглы и поршень содержит трубчатое тело, имеющее передний кончик с тупой кольцевой поверхностью, определяющей отверстие во внутреннюю полость для отведения, сконфигурированную так, чтобы вмещать достаточно узла для отведения иглы, чтобы игла не была видна после отведения.

Изобретение относится к медицинской технике и может быть использовано в дентальной имплантологии в конструкции карпульного стоматологического шприца. Шприц содержит корпус 1 с рукояткой, закрепленный на корпусе 1 держатель 2 ампулы 3, шток 4, установленный в корпусе 1 с возможностью перемещения вдоль продольной оси 5, рычажный механизм для ступенчатой подачи штока 4 в рабочем направлении, отсоединяемый от штока 4 при возврате рычажного механизма в исходное положение, и средства для предотвращения обратного перемещения штока 4 при возврате рычажного механизма в исходное положение.

Группа изобретений относится к медицинской технике, а именно к инъекционным устройствам для инъекции установленной дозы жидкого лекарственного препарата, например для инъекции одинаковых, фиксированных доз препарата или для инъекции ограниченного количества различных доз препарата.

Группа изобретений относится к области медицинской техники, а именно к интерфейсу совмещения для использования с сосудом и держателем сосуда так, чтобы воспрепятствовать нежелательному перекрестному использованию сосуда.

Группа изобретений относится к медицинской технике, а именно к медицинским устройствам подачи, которые содержат узел картриджа и элемент установки дозы. Узел картриджа, выполненный с возможностью соединяться с механизмом установки дозы и подачи, содержит цилиндрический корпус для удерживания сосуда с медикаментом, крепежное средство, выполненное с возможностью присоединять узел картриджа к механизму установки дозы и подачи, и по меньшей мере один кодирующий элемент, который является отдельным от крепежного средства.

Группа изобретений относится к области медицинской техники, а именно к инъекционному устройству, и в частности к кожуху для иглы, предназначенному для использования при введении инъекции пациенту с целью снижения уровня боли или дискомфорта, испытываемого пациентом.

Изобретение относится к медицинской технике. Набор содержит множество узлов картриджа.

Изобретение относится к медицинской технике и предназначено для снятия и надевания колпачка иглы одноразового шприца. С целью защиты руки от укола иглой держатель колпачка иглы одноразового шприца состоит из двух шарнирно или пружинно закрепленных половинок, имеющих между собой конусную в сжатом состоянии полость и имеющих два щита в виде цилиндрической поверхности.

Группа изобретений относится к медицине. Держатель картриджа для лекарственного средства имеет дистальный и проксимальный концы и продольную ось.

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к инъекционному устройству для инъекции установленной дозы жидкого лекарственного средства, например для инъекции одинаковых, фиксированных доз препарата или для инъекции ограниченного количества различных доз препарата.

Группа изобретений относится к медицинской технике, а именно к приводному узлу для устройства для доставки лекарственного препарата и к устройству для доставки лекарственного препарата.

Изобретение относится к применению соединения, обладающего активностью антагониста кислотного насоса, для получения лекарственного средства для улучшения моторики желудочно-кишечного тракта при заболевании, связанном с патологической моторикой желудочно-кишечного тракта, для вызывания III-ей фазы мигрирующих межпищеварительных сокращений (IMC).
Наверх