Способ получения эндо- и экзо-изомеров 2-(6'-хлорпиридин-3'-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана



Способ получения эндо- и экзо-изомеров 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана
Способ получения эндо- и экзо-изомеров 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана
Способ получения эндо- и экзо-изомеров 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана
Способ получения эндо- и экзо-изомеров 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана
Способ получения эндо- и экзо-изомеров 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана
Способ получения эндо- и экзо-изомеров 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана
Способ получения эндо- и экзо-изомеров 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана
Способ получения эндо- и экзо-изомеров 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана

 


Владельцы патента RU 2591042:

Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный завод медицинских препаратов" (RU)

Изобретение относится к способу получения экзо- и эндо-изомеров 2-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана - анальгетиков неопиоидного действия. Предложен способ, основанный на циклизации соответствующего замещенного циклогексиламина (формулы III и формулы IV) в растворе низкомолекулярного спирта в присутствии стерически затрудненного третичного амина. Предлагаемый способ легко реализуется в промышленных условиях и позволяет получать эндо- и экзо-изомеры 2-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана с высоким выходом и высокой степени чистоты. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 4 пр.

 

Изобретение относится к химии биологически активных соединений, а именно к способу получения геометрических изомеров 2-(6′-хлорпиридин-3′ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана.

2-(6′-Хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]-гептан может существовать в виде двух диастереомеров, различающихся расположением 6-хлор-3-пиридинового фрагмента относительно бицикла: 2-эндо-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан (I) и 2-экзо-(6′-хлор-пиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан (II)

Оба изомера проявляют высокую анальгетическую активность, превышающую морфин, и могут рассматриваться как анальгетики неопиоидного действия.

Известен способ получения 2-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана из N-защищенного-7-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ена восстановительной реакцией Хека

К недостаткам данного способа можно отнести образование большого количества побочных продуктов, в результате выход 2-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана не превышает 35% (Liang F., Navarro Н.А., Abraham P. et al., J. Med. Chem., 1997, 40 (15), 2293).

Кроме того, реакция Хека протекает как экзо-процесс и проводит только к экзо-изомеру, то есть 2-эндо-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]-гептан получить по данному способу невозможно.

Известен способ получения 2-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]-гептана, исходя из 7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-она. Первоначально осуществляют классический синтез по Гриньяру: к 7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ону присоединяют 3-литий-6-хлорпиридин, в результате образуется соответствующий третичный спирт. Затем следует восстановительное удаление гидроксильной группы, которое осуществляется следующим образом: спирт ацилируют хлорангидридом монометилового эфира щавелевой кислоты в присутствии 4-диметиламинопиридина и полученный сложный эфир восстанавливают при повышенной температуре (100°C) смесью замещенных гидридов олова и алюминия. Дезоксигенирование третичного спирта протекает с обращением конфигурации, в результате образуется эндо-изомер (Zhang С, Trudell M.L., J. Org. Chem., 1996, 61 (20), 7189)

где Py - 6-хлор-3-пиридил.

К недостаткам данного способа можно отнести образование значительного количества побочных продуктов и использование на стадии восстановительного удаления сложноэфирной группы труднодоступных, дорогих восстановителей. Также по данному способу можно получить только 2-эндо-(6′-хлор-пиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан.

Для получения 2-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана можно использовать циклизацию производных циклогексиламина, замещенных в 4-м положении легко уходящей группой. Причем, варьируя положение хлорпиридинового фрагмента, можно получить как экзо-, так и эндо-изомер.

Так, если хлорпиридиновый фрагмент находится в 2е положении циклогексиламина, то образуется 2-эндо-(6′-хлор-пиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептан:

где Py - 6-хлор-3-пиридил.

Если хлорпиридиновый фрагмент находится в 3е положении циклогексиламина, то образуется 2-экзо-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1] гептан:

где Py - 6-хлор-3-пиридил.

Известен способ получения 2-экзо-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло-[2.2.1]гептана, заключающийся в нагревании до температуры кипения 0,01 М раствора 1α-амино-3β-[3′-(6′-хлорпиридил)]-4β-метансульфонилоксицикло-гексана в хлороформе в течение 3 суток. Затем реакционную смесь охлаждают и промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат прокаленным карбонатом калия, фильтруют и кипятят еще 1 сутки. Отгоняют растворитель и получают целевое соединение с выходом 84% (Szantay Cs., Kardos-Balogh Zs., Moldvai I. et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35 (19), 3171).

Известен способ получения 2-эндо-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло-[2.2.1]гептана, заключающийся в нагревании до температуры кипения 0,01 М раствора 1α-амино-2β-[3′-(6′-хлорпиридил)]-4β-метансульфонилокси-циклогексана в толуоле 24 часа. Затем реакционную смесь охлаждают и промывают 10%-ным водным раствором гидроксида натрия, водную фазу экстрагируют хлористым метиленом, объединенный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат прокаленным сульфатом магния, фильтруют, растворитель отгоняют, остаток хроматографируют с использованием элюента хлороформ-метанол-аммиак в соотношении 10:1:0,1. Получают соединение с выходом 46% (Szantay Cs., Kardos-Balogh Zs., Moldvai I. et al., Tetrahedron, 1996, 52 (33), 11053).

К недостаткам известного способа следует отнести длительность процесса циклизации и необходимость в сложном выделении целевого соединения из реакционной смеси с использованием значительного количества различных растворителей и нехимических операций.

Настоящее изобретение направлено на повышение выхода целевого соединения, сокращение времени проведения процесса и упрощение выделения целевого соединения.

Сущность предлагаемого изобретения состоит в проведении циклизации соответствующего замещенного циклогексиламина (формулы III и формулы IV) в растворе низкомолекулярного спирта в присутствии стерически затрудненного третичного амина

В качестве стерически затрудненного третичного амина можно использовать любые третичные амины, имеющие разветвления у двух атомов углерода, связанных с атомом азота. Предпочтительней использовать N-алкил-N,N-диизопропиламины. Природа алкильной группы в N-алкил-N,N-диизопропиламине не оказывает существенного влияния на циклизацию. Предпочтительно использовать N-метил- или N-этил-N,N-диизопропиламин, имеющие невысокие температуры кипения, что упрощает процесс выделения целевого соединения.

Для достижения высокого выхода и высокой скорости реакции предпочтительно использовать 1-25%-ный мольный избыток стерически затрудненного третичного амина. Количество третичного амина оказывает влияние на скорость циклизации. Так, в присутствии от 1 до 5% мольного избытка реакция завершается за 3-4 часа, а при увеличении мольного избытка стерически затрудненного третичного амина до 10-25% требуется 1,5-2 часа для достижения полного расходования исходного соединения. Использование мольного избытка третичного амина более 25% нецелесообразно, так как не оказывает влияния на процесс циклизации.

Циклизацию проводят в растворе низкомолекулярного спирта, природа которого не оказывает существенного влияния. Предпочтительно использовать спирты С1-С4 как нормального, так и разветвленного строения, так как данные соединения имеют невысокие температуры кипения, что позволяет упростить процесс выделения целевого соединения.

Проведение циклизации по предлагаемому способу позволяет предотвратить образование побочных продуктов, что способствует достижению высоких выходов и высокой степени чистоты получаемых целевых соединений. В результате отсутствует необходимость в дополнительной очистке, что существенно упрощает процесс получения 2-(6′-хлор-пиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептанов.

Таким образом, предлагаемый способ легко реализуется в промышленных условиях и позволяет получать эндо- и экзо-изомеры 2-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана с высоким выходом и высокой степенью чистоты.

Сущность данного изобретения иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.

Пример 1. Получение 2-эндо-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]-гептана

Раствор 315 мг (1,03 ммоль) 1α-амино-2β-[3′-(6′-хлорпиридил]-4β-метансульфонилоксициклогексана и 167 мг (1,29 ммоль) N-этил-N,N-диизопропиламина в 15 мл сухого изопропанола кипятят при перемешивании в течение 2 часов в атмосфере аргона. Охлаждают и при перемешивании добавляют 0,5 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия. Смесь энергично перемешивают 15 минут. Слои разделяют, водный экстрагируют хлористым метиленом. Объединенный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат карбонатом калия. Фильтруют, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Получают 192 мг 2-эндо-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана в виде бледно-желтой жидкости, выход 96%, содержание основного вещества 99% (ВЭЖХ).

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3): 1,32-1,48 м (3Н, 5-СН2, 6-СНэкзо), 1,53 дд (1Н, 3-СНэкзо, 3J 12,4; 5,6 Гц), 1,64-1,72 м (1Н, 6-СНэндо), 2,15 дддд (1Н, 3-СНэндо, 3J 12,4; 10,4; 4,8; 3,2 Гц), 2,31 уш.с (1Н, NH), 3,34 ддд (1Н, 2-СН, 3J 10,4; 6,4; 4,8 Гц), 3,81 дд (2Н, 1- и 4-СН, 3J 9,6; 5,6 Гц), 7,29 д (1Н, 5′-СН(Py), 3J 8,4 Гц), 7,47 дд (1H, 4′-СН(Py), 3J 8,4; 2,4 Гц), 8,26 д (1Н, 2′-CH(Py), 3J 2,4 Гц).

Масс-спектр, m/z (%): 210 (М[37Cl]+, 5%), 208 (М[35Cl]+, 15%), 179 (6), 140 (25), 68 (100).

Пример 2. Получение 2-эндо-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]-гептана

Раствор 861 мг (2,82 ммоль) 1α-амино-2β-[3′-(6′-хлорпиридил]-4β-метансульфонилоксициклогексана и 383 мг (2,97 ммоль) N-этил-N,N-диизопропиламина в 35 мл сухого метанола кипятят при перемешивании в течение 3 часов в атмосфере аргона. Далее аналогично примеру 1.

Получают 525 мг 2-эндо(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана в виде бледно-желтой жидкости, выход 89%, содержание основного вещества 99% (ВЭЖХ).

Пример 3. Получение 2-эндо-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]-гептана

Раствор 486 мг (1,59 ммоль) 1α-амино-2β-[3′-(6′-хлорпиридил]-4β-метансульфонилоксициклогексана и 202 мг (1,75 ммоль) N-метил-N,N-диизопропиламина в 20 мл сухого трет-бутанола кипятят при перемешивании в течение 2 часов в атмосфере аргона. Далее аналогично примеру 1.

Получают 316 мг 2-эндо-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана в виде бледно-желтой жидкости, выход 95%, содержание основного вещества 99% (ВЭЖХ).

Пример 4. Получение 2-экзо-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]-гептана

Раствор 248 мг (0,81 ммоль) 1α-амино-3β-[3′-(6′-хлорпиридил]-4β-метансульфонилоксициклогексана и 113 мг (0,98 ммоль) N-метил-N,N-диизопропиламина в 10 мл сухого бутанола-2 кипятят при перемешивании в течение 2 часов в атмосфере аргона. Далее аналогично примеру 1.

Получают 160 мг 2-экзо-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана в виде бледно-желтой жидкости, кристаллизующейся при хранении, выход 95%, содержание основного вещества 99% (ВЭЖХ).

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д., J Гц): 1,50-1,62 м (6Н, 5-СН2, 6-СН2, 3-СНендо и NH), 1,90 дд (1Н, 3-СНэкзо, 3J 12,0; 9,0 Гц), 2,75 дд (1Н, 2-СН, 3J 9,0; 4,9 Гц), 3,54 д (1Н, 1-СН, 3J 1,1 Гц), 3,78 дд (1H, 4-СН, 3J 3,9; 3,9 Гц), 7,22 д (1Н, 5′-СН(Py), 3J 8,3 Гц), 7,76 дд (1Н, 4′-СН(Py), 3J 8,3; 2,5 Гц), 8,27 д (1Н, 2′-СН(Py), 3J 2,5 Гц).

Масс-спектр, m/z (%): 210 (М[37Cl]+, 8%), 208 (М[35Cl]+, 25%), 179 (14), 140 (30), 69 (100), 68 (75).

1. Способ получения 2-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана циклизацией замещенного циклогексиламина, отличающийся тем, что реакцию проводят в растворе низкомолекулярного спирта в присутствии стерически затрудненного третичного амина, взятого в 1-25%-ном мольном избытке.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что циклизацию проводят в среде спирта С1-С4 нормального и разветвленного строения.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что циклизацию проводят в присутствии N-метил-NN-диизопропиламина или N-этил-NN-диизопропиламина.

4. Способ получения 2-эндо-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]-гептана (I), отличающийся тем, что в качестве исходного реагента используется 1α-амино-2β-[3′-(6′-хлорпиридил)]-4β-метансульфонил-оксициклогексан (III)

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что циклизацию проводят в среде спирта С1-С4 нормального и разветвленного строения.

6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что циклизацию проводят в присутствии N-метил-NN-диизопропиламина или N-этил-NN-диизопропиламина.

7. Способ получения 2-экзо-(6′-хлорпиридин-3′-ил)-7-азабицикло[2.2.1]-гептана (II), отличающийся тем, что в качестве исходного реагента используется 1α-амино-3β-[3′-(6′-хлорпиридил)]-4β-метансульфонил-оксициклогексан (IV)

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что циклизацию проводят в среде спирта С1-С4 нормального и разветвленного строения.

9. Способ по п. 7, отличающийся тем, что циклизацию проводят в присутствии N-метил-NN-диизопропиламина или N-этил-NN-диизопропиламина.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединениям, охарактеризованным общей формулой (I), в которой А представляет собой двухвалентный ароматический радикал, выбранный из групп, имеющих формулы, приведенные ниже, а остальные радикалы и группы имеют значения, приведенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым твердым формам N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (формы A-HCl, формы B, формы B-HCl).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения твердых форм N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (соединение 1 формы A, А-HCl, B и B-HCl).

Изобретение относится к способу получения соединения 7 или его фармацевтически приемлемой соли, которое является полезным в качестве промежуточного соединения для получения фармацевтических соединений.

Изобретение относится к химии биологически активного анальгетика неопиоидного действия 2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана, а именно к способу получения его экзо-изомера путем изомеризации эндо-изомера в присутствии сильных оснований в растворе апротонного растворителя при комнатной температуре.

Изобретение относится к новым макроциклическим алкиламмониевым производных 6-метилурацила формулы (1). Соединения обладают антихолинэстеразной активностью и могут найти применение для фармакологической коррекции синаптических дефектов, лежащих в основе болезни Альцгеймера, миастении Гравис и других форм патологической мышечной слабости.

Изобретение относится к области химии и ветеринарной вирусологии и направлено на расширение арсенала противовирусных средств для нужд ветеринарии и получение поликатионного соединения, позволяющего справляться с большим спектром инфекционных заболеваний, в основе которых лежат РНК-вирусы.

Изобретение относится к соединению, представленное формулой (I), в которой A1 обозначает бензол или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пиразина, имидазола, тиазола, пиримидина, тиофена, пиридазина, бензоксазина и оксобензоксазина; A2 обозначает бензол, в случае необходимости замещенный фтором, или тиофен; B1 обозначает водород, низший алкил, в случае необходимости замещенный пиперазинилом или морфолино, галогензамещенный низший алкил, низший алкокси, замещенный карбамоилом, ациламино, карбамоил или низший алкилкарбонилокси (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B1 не обозначает ациламино); B2 обозначает водород или функциональную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, выбранную из группы, состоящей из ациламино, пирролидинила, морфолино, пиперидинила, в случае необходимости замещенного ацилом, пиперазинила, в случае необходимости замещенного низшим алкилом или ацилом, пиразолила, диазабицикло[2.2.1]гептила, в случае необходимости замещенного ацилом, и ди-(низший алкил)амино, в случае необходимости замещенного амино или ациламино (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B2 не обозначает ациламино); Y обозначает группу, представленную формулой (II), в которой J обозначает этилен или низший алкинилен; L обозначает связь; M обозначает связь; X обозначает -(CH2)m-, -(CH2)m-O- или -(CH2)m-NR2- (где m означает целое число от 0 до 3, и R2 обозначает водород); D обозначает -NR3-, где R3 обозначает водород; и E обозначает амино, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где A обозначает шестичленный арильный радикал или пятичленный гетероарильный радикал, который содержит один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, один или несколько атомов водорода в упомянутых арильных или гетероарильных радикалах могут быть заменены замещающими группами R1, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей: F, Cl, Br, I, (C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкокси-, -NR13R14; В обозначает радикал с моно- или конденсированными бициклическими кольцами, выбранный из группы, включающей: шести-десятичленные арильные радикалы, пяти-десятичленные гетероарильные радикалы и девяти-четырнадцатичленные циклогетероалкиларильные радикалы, где циклогетероалкильные звенья могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, а гетероциклические группы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, один или несколько атомов водорода в радикальных группах В могут быть заменены замещающими группами R5 (такими, как указано в формуле изобретения), L обозначает ковалентную связь, X обозначает группу -O-, R2 отсутствует или обозначает один или несколько заместителей, выбранными из F и (C1-C4)-алкильного радикала, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают (C1-C10)-алкильные, (C3-C14)-циклоалкильные, (C4-C20)-циклоалкилалкильные, (C2-C19)-циклогетероалкильные, (C3-C19)-циклогетероалкилалкильные, (C6-C10)-арильные, (C7-C20)-арилалкильные, (C1-С9)-гетероарильные, (С2-C19)-гетероарилалкильные радикалы, или R3 и R4 вместе с азотом, с которым они связаны, могут образовывать четырех-десятичленное насыщенное, ненасыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое соединение, которое может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов из числа -O-, -S(O)n-, =N- и -NR8-, остальные радикалы являются такими, как указано в формуле изобретения.
Наверх