Антипаразитарная композиция, содержащая макроциклический лактон и левамизол, и способ лечения паразитарной инфестации


 


Владельцы патента RU 2591082:

БАЙЕР НЬЮ ЗИЛЕНД ЛИМИТЕД (NZ)

Группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначено для лечения животных от паразитарной инфестации. Заявлена ветеринарная антипаразитарная растворенная композиция, состоящая из макроциклического лактона или его фармацевтически эквивалентной соли и левамизола или его фармацевтически эквивалентной соли, отличающаяся тем, что рН композиции находится в пределах от 2,0 до 5,0 и где композиция содержит по крайней мере 15% вес/объем поверхностно-активного вещества. Также заявлен способ лечения животных от паразитарной инфестации, характеризующийся стадией введения заявленной ветеринарной композиции. Заявленная группа изобретений высокоэффективна при паразитарной инфестации животных. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 11 табл., 1 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к антипаразитарной композиции.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения данное изобретение относится к композиции для использования в лечении животных, таких как домашние и сельскохозяйственные животные.

Существует значительная потеря продуктивности во всем мире из-за воздействия паразитов на сельскохозяйственных животных. Такие паразиты могут включать желудочно-кишечные круглые гельминты, легочные гельминты, глазные гельминты, личинки паразитирующей стадии, кусающие и сосущие вши, зудни, клещи, личинки мясной мухи и малые коровьи жигалки.

Как следствие, значительное количество денег, времени и усилий было потрачено на разработку композиций для лечения животных от этих паразитов.

Обычно лечебные композиции основаны на использовании широкого спектра макроциклических лактонов в качестве первичного активного ингредиента.

Однако с широким распространением использования макроциклических лактонов у паразитов была выработана резистентность и лечебные композиции становятся менее эффективными.

Увеличение уровня дозировки не является готовым решением. Прежде всего, увеличение дозировки может вызвать значительные побочные эффекты и может сказываться на здоровье животного.

Основным опасением, однако, является то, что увеличение дозировок приводит к тому, что остаточные концентрации лекарства у животного становятся больше. Это вызывает более длительное время выдерживания пролеченных животных, прежде чем они могут быть забиты для потребления человеком. Поток от эффекта от несвоевременно забитых животных увеличивает расходы на содержание стада и соответственно потребительскую цену.

Следует, однако, принять во внимание, что может быть предложена композиция и способ лечения, который направлен на победу над устойчивостью среди паразитов и также минимальные побочные эффекты, и время удерживания.

Взяться за решение вышеизложенных проблем или, по крайней мере, предоставить общественности полезный выбор является целью настоящего изобретения.

Все ссылки, включающие любые патенты или заявки на патенты, процитированные в данном описании изобретения, включены в данный документ путем ссылок. Не сделано никаких допущений, что любая ссылка принадлежит известному уровню техники. Обсуждение ссылок излагает, что заявляют их авторы и заявители оставляют за собой право оспаривать правильность и релевантность процитированных документов. Будет вне всякого сомнения понято, что хотя здесь ссылаются на ряд публикаций предшествующего уровня техники, эти ссылки не означают принятие, что любой из этих документов составляет часть единого общего знания в данной технике в Новой Зеландии или любой другой стране.

На протяжении этого описания изобретения слово «составляют» или его вариации такие как «составляет» или «составляющий» будут поняты как означающие включение названного элемента, целого или стадии, или группы элементов, целые или стадии, но не исключение любого другого элемента, целого или стадии, или групп элементов, целых или стадий.

Другие особенности и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из последующего описания, которое приведено только в качестве примера.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с одной особенностью настоящего изобретения предложена ветеринарная антипаразитарная растворенная композиция, включающая

макроциклический лактон или его фармацевтически эквивалентную соль и

левамизол или его фармацевтически эквивалентную соль,

отличающаяся тем, что pH композиции находится в пределах от 2,0 до 5,0 и композиция включает, по крайней мере, одно поверхностно-активное вещество и один антиоксидант.

В соответствии с другой особенностью настоящего изобретения представлен способ лечения животных от паразитарной инфестации композицией, включающей макроциклический лактон или его фармацевтически эквивалентную соль и левамизол или его фармацевтически эквивалентную соль, в которой pH композиции находится в пределах от 2,0 до 5,0, в котором композиция включает, по крайней мере, одно поверхностно-активное вещество и один антиоксидант, характеризующийся стадией введения ветеринарной антипаразитарной растворимой композиции животным, нуждающимся в нем.

Предпочтительные макроциклические лактоны выбирают из производных авермектина и милбемицина, включая, но не ограничиваясь этим, абамектин, дорамектин, эприномектин, ивермектин, моксидектин и милбемектин.

Особенно предпочтительным макроциклическим лактоном является дорамектин, который признан как эффективный в качестве антипаразитарного средства. Популярным препаратом, который включает дорамектин является DectomaxTM, который широко применяется в Новой Зеландии для крупного рогатого скота.

Однако как многие другие макроциклические лактоны, дорамектин полностью эффективен только против части паразитов в результате созданной увеличивающейся резистентности. Несмотря на это все еще существует меньшая резистентность к дорамектину, чем к другим препаратам (таким как ивермектин) и он является сравнительно экономичным (по сравнению, например с моксидектином).

Левамизол был выбран как другое активное вещество, предназначенное для использования в композиции, потому что авторы осознали, что это приведет к синергетическому эффекту в эффективности против тех паразитов, которые резистентны к дорамектину.

Комбинация дорамектина и левамизола не является единственной, которая исходя из знаний авторов должна быть рассмотрена, потому что эти два активных вещества считаются несовместимыми друг с другом из-за очень различных их предпочтительных диапазонов pH.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляется в форме инъекционной композиции. Однако это может быть введено другими способами, такими как орально или путем окатывания.

Обсуждение результатов испытаний следует, но в резюме были обнаружены значительные и неожиданные преимущества при использовании настоящего изобретения для крупного рогатого скота, когда сравнили с применением используемого препарата DectomaxTM и нелеченых животных.

Опыт заявителей в ветеринарной индустрии приводит к предположению, что настоящее изобретение будет также эффективно при применении к другим видам сельскохозяйственных животных, таким как овцы. Например, они ожидают более низкие остатки в участках введения, чем для крупного рогатого скота, и лучшую эффективность, так как резистентность к дорамектину у овец становится более обычной.

Эти результаты включают значительное улучшение эффективности, когда обнаруживается наличие резистентности к дорамектину. В частности, настоящее изобретение было высокоэффективно по сравнению с DectomaxTM против таких резистентных, как Cooperia и Trichostrongylus.

Другое значительное преимущество, обнаруженное при использовании настоящего изобретения, заключается в том, что обнаружено, что остатки, особенно в области инъекции, не сохраняются также долго и на высоких уровнях, обнаруженных для стандартного препарата дорамектина.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения эффективное количество макроциклического лактона внутри композиции составляет порядка от 0,2 до 1,2% вес/объем. Это сравнимо с эффективным количеством макролактона (дорамектина) в DectomaxTM, которое составляет порядка 1% вес/объем.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения эффективное количество левамизола в композиции находится в пределах от 6 до 27% вес/объем. Заявителями было подтверждено, что это является эффективным количеством с точки зрения уничтожения паразитов, но при этом сохранения здоровья животного и сосуществует с дорамектином в стабильном растворе.

Предполагается, что левамизол может быть предоставлен в виде левамизола гидрохлорида или левамизола фосфата. Левамизол фосфат является предпочтительнее, чем левамизол гидрохлорид, так как существует меньше проявлений раздражения в месте инъекции. В композиции предпочтительно он должен быть в диапазоне от 10 до 40% вес/объем.

Одной из трудностей создания рецептуры с левамизолом является то, что его предпочтительным pH является около 3, в то время как другие активные вещества проявляют стабильность в растворах при более нейтральном pH.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения диапазон pH композиции является порядка от 2,0 до 5,0.

Наиболее предпочтительным диапазоном pH композиции является порядка от 3,0 до 4,5.

Как будет видно в последующих данных испытаний, тщательный выбор предпочтительных наполнителей и концентраций был необходим, чтобы помочь поддерживать оба_ и макроциклический лактон, и левамизол, в растворе и при соответствующем рН.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения одним из наполнителей является хелатирующий агент, предназначенный для хелатирования любых тяжелых металлов, которые способствовали бы окислению активных веществ. Предпочтительным хелатирующим агентом является ЭДТА динатрия, хотя могут быть использованы другие агенты. Другие соли ЭДТА могут быть также использованы, включая натрий, кальций и калий. Еще хелатирующие агенты, которые могут быть использованы, включают моногидрат лимонной кислоты, фумаровую и маликовую кислоты.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения композиция также содержит антиоксидант. Это является предпочтительным включением в композицию, так как он стабилизирует активные вещества в препарате от окисления. В частности, авторы обнаружили, что включение антиоксиданта является полезным в предотвращении деградации макроциклического лактона, который в противном случае может быть нестабильным при предпочтительном низком pH композиции.

Подходящие антиоксиданты включают BHA, витамин Е, пропилгаллат, TBHQ, метабисульфат натрия.

Предпочтительным антиоксидантом является бутилгидрокситолуол (BHT), поскольку BHT является обычным стабилизатором для мектинов.

Предпочтительно антиоксидант присутствует в композиции в или больше 0,15% вес/объем.

Более предпочтительно антиоксидант присутствует в композиции в или больше 0,20% вес/объем.

Наиболее предпочтительно антиоксидант присутствует в композиции в около 0,25% вес/объем.

Неожиданно авторы обнаружили, что традиционное количество антиоксиданта (от 0,1 до 0,15% вес/объем), использованное в инъекционных композициях, может быть недостаточно для стабилизации активных веществ и, в частности, макроциклического лактона. Тем не менее, когда уровень антиоксиданта был увеличен выше общепринятых количеств, стабильность могла быть значительно улучшена, что было трудно достичь при таких более низких pH. Считается, что в сочетании с другими наполнителями, такими как стабилизаторы и/или поверхностно-активные вещества, эта стабильность может быть синергически улучшена.

Предпочтительно композиция также включает консерванты. Подходящие консерванты включают парабены, тиомерсалы, крезолы и хлорбутанол.

Предпочтительным консервантом является бензиловый спирт, так как он действует одновременно как солюбилизатор и консервант.

Предпочтительно композиция также включает стабилизатор. Подходящие стабилизаторы включают полиолы с предпочтительным стабилизатором стабилизированным глицерин формалем, поскольку он уже находится в стабилизированной форме.

В предпочтительных вариантах изобретения композиция также включает поверхностно-активное вещество, которое в настоящем изобретении помогает в стабилизации макроциклического лактона (например, дорамектина) от низкого pH препарата. Следует отметить, что более низкий pH требуется для стабилизации левамизола.

Предпочтительно количество поверхностно-активного вещества в композиции составляет выше 15% вес/объем.

Более предпочтительно количество поверхностно-активного вещества в композиции составляет приблизительно 20% вес/объем.

Это отличается от многих последних композиций, в частности тех, которые стремились, хотя безуспешно, достичь стабильной растворимой композиции при низких pH ниже 4,0 (например, NZ 508969). Авторы обнаружили, что увеличение уровня поверхностно-активного вещества помогло стабилизировать макроциклический лактон, в частности, от кристаллизации при pH в промежутке от 2,0 до 5,0.

К тому же авторы увидели, что стабильность может быть синергически улучшена, когда поверхностно-активное вещество включено одновременно со стабилизатором и/или антиоксидантом.

Подходящие поверхностно-активные вещества включают полисорбат 20, кремофор и ПЭГ-12 олеат. Предпочтительным поверхностно-активным веществом является полисорбат-80, он является растворимым в воде и широко используемым в веществах для инъекций.

Особенности настоящего изобретения теперь будут описаны только посредством примера со ссылкой на различные эксперименты и испытания, проведенные заявителем.

ЛУЧШИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Как упоминалось ранее в описании патента, может быть очень трудным изготовить стабильную композицию, содержащую эффективное количество макроциклического лактона (такого как дорамектин) и левамизола.

Что касается настоящего изобретения, следует принять во внимание, что авторы являются высокоопытными химиками-технологами, особенно в области ветеринарной медицины. Поэтому важно, что авторам пришлось сделать более сорока попыток при разработке настоящего изобретения, прежде чем был найден препарат, который хранился стабильным и не имел кристаллического состава при ключевых температурах.

Таблица 1 ниже - это обобщенные результаты некоторых из опробованных препаратов.

ТАБЛИЦА 1
Опробованные препараты
PF-1 PF-2 PF-3 PF-4 PF-5 PF-6 PF-7 PF-8 PF-9 PF-10 PF-11 PF-12 PF-13
Ингредиенты % вес/ об. % вес/ об. % вес/ об. % вес/ об. % вес/ об. % вес/ об. % вес/ об. % вес/ об. % вес/ об. % вес/ об. % вес/ об. % вес/ об. % вес/ об.
1 Дорамектин** 0,42 0,525 0,42 0,525 0,42 0,525 0,525 0,525 0,525 0,63 0,84 0,525 0,525
2 Левамизол гидрохлорид** 15,8 21 15,8 21 15,8 21 21 21 21 31,5 42 0 0
3 Левамизол фосфат** 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 26,25 26,25
4 Динатрия эдетат 0 0 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
5 Бутилгидрок-ситолуол 0,25 0,05 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25
6 Бензиловый спирт 0 0 2,5 2,5 2 2,5 3 3 3 4 4 3 3
7 Стабилизиро-ванный глицерин формаль 40 40 0 0 0 0 0 0 20 0 0 0 20
8 Пропилен-гликоль qs qs 0 0 0 0 0 20 0 20 20 20 0
9 Полисорбат 80 0 0 8 8 10 12 20 20 20 20 20 20 20
10 Лимонная кислота 0 0 2 2 2 2 2,2 2,2 2,2 2,2 2,2 2,2 2,2
11 Гидроокись натрия 0 0 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,5 0,5 0,4 0,4 0,3 0,3
12 Вода для инъекции 0 0 qs qs qs qs qs qs qs qs qs qs qs
** 5% добавленный избыток
PF-01 - на основе растворителя - результат стабильности - не стабилен
PF-02 - на основе растворителя - результат стабильности - не стабилен
PF-03 - на основе воды - результат стабильности - не стабилен
PF-04 - на основе воды - результат стабильности - не стабилен
PF-05 - на основе воды - результат стабильности - не стабилен
PF-06 - на основе воды - результат стабильности - не стабилен
PF-07, 08 и 09 - на основе воды - образование кристаллов при 4ºС
PF-11 - на основе воды - заменен на левамизол фосфат из-за раздражения от левамизола гидрохлорида
PF-12 - на основе воды - образование кристаллов при 4º и 40ºС
Qs - следы

Различные наполнители, концентрации активных веществ и буферная система были проварьированы для определения воздействия на стабильность активных веществ макроциклического лактона и левамизола.

Неожиданно было обнаружено, что возможно предотвратить или значительно снизить деградацию макроциклического лактона в водной композиции при низком pH. Это позволяет использовать pH, подходящий для стабилизации компонента левамизола, растворенного в водной композиции. Этот подход является предпочтительным по сравнению с компромиссом, который требовал бы pH в промежутке низкого значения, подходящего для левамизола, и нейтрального pH, подходящего для макроциклического лактона.

Даже более неожиданно было найдено, что комбинация макроциклического лактона и левамизола может быть стабилизирована в композиции, содержащей относительно высокие концентрации активных веществ, которые обычно требовались бы для инъекционного препарата. Разработка композиции, подходящей для инъекции, может быть осложнена из-за желания увеличить концентрацию активных веществ по сравнению с другими видами композиций, ограничить или уменьшить объем композиции, предназначенной для инъекции.

Макроциклический лактон растворяется с использованием растворителя, который полностью растворим в составе композиции. Поэтому скорее образуется истинный раствор или мицеллярный раствор, чем эмульсия. Предпочтительным растворителем является бензиловый спирт, который является эффективным растворителем для макроциклических лактонов и при этом действует как консервант. Растворимость растворителя внутри композиции может быть увеличена при использовании корастворителей, таких как смешивающиеся с водой растворители глицерин формаль и пропиленгликоль, которые могут также действовать как стабилизаторы. Квалифицированный человек легко определит другие системы растворителей, которые также могут быть подходящими.

Использование поверхностно-активных веществ для увеличения растворимости и/или стабильности активных веществ особенно предпочтительно. Создание мицеллярного раствора является предпочтительным способом растворения макроциклического лактона внутри водной композиции.

Таблица 2 ниже представляет предпочтительную композицию в соответствии с настоящим изобретением. Композиция содержит дорамектин и левамизол в количествах, которые, как было показано, являются высокоэффективными против паразитов. Препарат является стабильным, без образования кристаллов и обладает минимальными, если имеются, побочными эффектами на животных.

Таблица 2
Предпочтительная композиция
DL-инъекция
Название ингредиента CAS номер Количество г/л Функция
Дорамектин 117704-25-3 4,2* Активный ингредиент
Левамизол фосфат 32093-35-9 210* Активный ингредиент
ЕДТА динатрий 139-33-3 1 Хелатирующее вещество
Бутилгидрокситолуол (BHT) 128-37-0 2,5 Антиоксидант
Бензиловый спирт 100-51-6 35 Консервант
Стабилизированный глицерин формаль 4740-78-7
5464-28-8
200 Стабилизатор
Полисорбат 80 9005-65-6 200 Поверхностно-активное вещество
Лимонная кислота 77-92-9 22 pH-регулятор
Гидроокись натрия 1310-73-2 3 pH-регулятор
Вода для инъекции 7732-18-5 qs Растворитель/ носитель
*5% добавленный избыток
Qs - следы

pH композиции был доведен до около 3,9 при помощи цитратной буферной системы.

В частности, было отмечено, что для достижения стабильности и сохранения композиции в растворе был необходим высокий процент поверхностно-активного вещества. Без наличия поверхностно-активного вещества в достаточном количестве наблюдалась кристаллизация и изменения цвета раствора.

Способ производства

Предпочтительный способ производства предпочтительного варианта изобретения состоит из этапов:

Этап 1:

а. В чистый и сухой производственный сосуд помещают 30% воду для инъекции.

b. Добавляют и растворяют при перемешивания ЭДТА динатрий

c. Добавляют и растворяют при перемешивании лимонную кислоту

d. Добавляют и растворяют при перемешивания гидроокись натрия

e. Добавляют и перемешивают стабилизированный глицерин формаль

f. Добавляют и растворяют при перемешивании левамизол фосфат

g. Проверяют прозрачность раствора

Этап 2:

h. В отдельный чистый и сухой производственный сосуд помещают бензиловый спирт и нагревают до 50-55°С

i. Добавляют и растворяют при перемешивании BHT

j. Добавляют и растворяют при перемешивании дорамектин

k. Добавляют теплый полисорбат 80 и хорошо перемешивают

l. Проверяют прозрачность раствора

Этап 3:

m. Добавляют «Этап 1» к «Этапу 2» и хорошо перемешивают

n. Ополаскивают сосуд от Этапа 2 некоторым количеством воды для инъекции и добавляют промывную воду к основному объему.

o. Доводят до конечного объема водой для инъекции и хорошо перемешивают

p. Проверяют pH - он должен быть 3,6-4,2

Значительное число испытаний было проведено с использованием композиции в соответствии с настоящим изобретением и в сравнении ее эффектов относительно DetomaxTM и контрольной нелеченой группой.

Нижеприведенная таблица 3 показывает значение подсчетов фекальных яиц, обнаруженных у незабитого крупнорогатого скота, после лечения настоящим изобретением (DL-инъекция) и DetomaxTM. Размер опытной партии здесь - 36 крупнорогатых животных.

Как, несомненно, видно, подсчеты яиц через 35 дней после лечения в случае настоящего изобретения остаются все еще нулевыми, в то время как крупный рогатый скот, леченный DectomaxTM или нелеченый, имеют значительные подсчеты фекальных яиц. Эта предположенная резистентность может быть представлена в этом испытании.

Таблица 3
Средние подсчеты фекальных яиц у незабитого крупного рогатого скота после лечения DL инъекцией или Dectomax
Примененный препарат Дни после лечения
-3 7 14 21 28 35 42 49
DL-инъекция 121,4 0 (100) 0 (100) 0 (100) 0 (100) 0 (100) 50,0 (73,1) 50,0 (70,8)
Dectomax 128,6 57,1 (71,5) 21,4 (85,7) 28,6 (80,0) 57,1 (63,7) 107,1 (40,0) 135,7 (26,9) 128,6 (25)
Нелеченые 128,6 200,0 150,0 142,9 157,1 178,6 185,7 171,4

Таблица 4 ниже представляет средние подсчеты фекальных яиц в забитых крупных рогатых животных в таком же испытании. Также она указывает на то, что, когда присутствует резистенция к дорамектину, настоящее изобретение может значительно улучшить результаты по сравнению с промышленным стандартом DectomaxTM.

Таблица 4
Средние подсчеты фекальных яиц у забитого крупного рогатого скота после лечения DL инъекцией, Dectomax или нелеченых
Примененный препарат Дни после лечения
-3 7 13/14
DL-инъекция 288 0
(100)
0
(100)
Dectomax 250 22,2
(90,5)
77,8
(67,0)
Нелеченые 271,4 233,3 235,7

Аналогичным образом Таблица 5 показывает значительные различия между эффектом настоящего изобретения на личиночные культуры по сравнению с DectomaxTM.

Таблица 5
Количественные данные по личиночной культуре для 50 г образцов, собранных у незабитого крупнорогатого скота в различные времена после лечения DL инъекцией, Dectomax или нелеченых
Примененный препарат Дни после лечения
-3 7 15 21 28 35 42
DL-инъекция 22000 0 (100) 15 (99,7) 0 (100) 8 (99,8) 0 (100) 6500 (19,8)
Dectomax 22000 7600 (19,1) 490 (90,9) 410 (94,6) 2300 (53,1) 1100 (64,5) 3100 (61,7)
Нелеченые 22000 9400 5400 7600 4900 3100 8100
Число в скобках относится к % проверки, сверенной с нелеченой группой

Интерпретация этих данных совместно с более детальными данными (не приведены в описании) представлены ниже.

Количественное измерение числа личинок может предоставить более чувствительное измерение эффективности тестируемого препарата, чем подсчеты яиц, и результаты по незабитому крупному рогатому скоту показали, что оказалось, что DL-инъекция эффективно подавляет экскрецию жизнеспособных яиц за период, по крайней мере, в 35 дней.

Существенно, что уровень контроля, заданный этим единственным ингредиентом препаратом дорамектина, был относительно низким в течение всего исследования, наиболее вероятно благодаря резистентным Trichostrongylus и Cooperia.

Количественные результаты по личиночной культуре также предоставили информацию о видах, маскирующихся от выделяемых яиц. В обоих случаях в забитых и незабитых частях исследования Cooperia были доминантными видами личинок, обнаруженными в группе леченной Dectomax через 7, 13/14, 15, 21 и 28 дней после лечения. Кроме того, значительные числа для личинок Trichostrongylus были обнаружены в каждом после лечебном отборе проб у крупного рогатого скота леченного Dectomax. Интересно, что эта тенденция согласуется с системой, обнаруженной в результатах подсчета совокупности личинок.

Как было упомянуто ранее, настоящее изобретение оказалось особенно эффективным по отношению к видам резистентным к дорамектину, и это было подтверждено путем подсчета тотальных личинок, как можно видеть в таблице 6.

Таблица 6
Эффективность(%)1 теста и используемых препаратов против Trichostrongylus spp.и Cooperia spp., основанная на подсчетах совокупности личинок
Препарат Виды паразитов и стадия жизни
Trichostrongylus axei Trichostrongylus spp. тонкого кишечника Cooperia spp.
DL-инъекция >99,9 >99,9 >99,9
Dectomax 79,3 83,8 97,6
1Основано на среднем геометрическом

Присутствие резистентных к дорамектину видов в этом испытании однозначно подтверждено для Trichostrongylus spp. сычуга и тонкой кишки, когда индивидуальный суммарный подсчет личинок у забитых животных, полученный для Dectomax, сравнивается с настоящим изобретением (DL-инъекция), см. нижеприведенную таблицу 7. Результаты от индивидуальных подсчетов личинок и среднеарифметический % снижения по отношению к Cooperia также очень наводят на мысль о появлении резистентности к дорамектину у этих видов. Также можно отметить, что в Новой Зеландии была задокументирована резистентность Coperia spp. к макроциклическим лактонам у крупного рогатого скота.

Таблица 7
DL-инъекция
Trichostrongylus axei Trichostrongylus spp. тонкого кишечника Cooperia spp.
Метка № 5-ая стадия 5-ая 5-ая
48 - - -
57 - - -
239 - - -
242 50 - -
309 - - -
438 - - -
PVS080 - - -
R74 - - -
АМ 6,3 0,0 0,0
GM 0,6 0,0 0,0
% снижения АМ >99,9% >99,9% >99,9%
% снижения GM >99,9% >99,9% >99,9%
59 450 200 450
236 600 - 400
237 500 250 8600
560 11000 100 -
573 15500 450 -
1039 850 350 2750
2066 6250 200 -
65 300 100 5150
233 3750 - 250
АМ 4356 183,3 1956
GM 1728 63,1 120,8
% снижения АМ 71,9 76,5 83,8
% снижения GM 79,3 83,8 97,6
АМ = среднее арифметическое, GM = среднее геометрическое

В частности, результаты можно суммировать, как указано ниже:

1. DL инъекция обеспечивает >99,9% от контроля, основанном на среднегеометрическом значении для Ostertagia spp, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus spp тонкого кишечника, Cooperia spp, Oesophagostomum spp, Chabertia sp и Trichuris spp.

2. DectomaxTM и DL инъекция представили сравнимые уровни контроля Ostertagia spp, Oesophagostomum spp, Chabertia sp и Trichuris spp.

3. DectomaxTM дал низкий уровень эффективности по отношению к T. axei и Trichostrongylus spp. тонкого кишечника, что значительно отличалось от того, что далала DL-инъекция.

Вне всякого сомнения, можно видеть что настоящее изобретение высоко эффективно само по себе, но также по сравнению с существующим препаратом, когда присутствует резистентность к дорамектину.

Использование настоящего изобретения имеет также дополнительное преимущество в обладании значительно меньшими остатками дорамектина, чем стандартный препарат дорамектина, особенно в месте инъекции. JECFA (1996) Монография по дорамектину в “Residues of Some Veterinary Drugs in Animals and Foods, FAO Food and Nutrition Paper”, № 41/8, pp 85-98 отметила высокие концентрации дорамектина в месте инъекции в течение 35 дневного периода после первичного введения немеченой дозы инъекции дорамектина в количестве, рекомендованном на этикетке. Носитель, использованный в этой инъекционной композиции, содержал 75% кунжутного масла и 25% этилолеата.

В том отчете таблица 8, представленная ниже для дней 21, 28 и 35, имела средние остатки дорамектина в месте инъекции 1900, 380 и 930 мкг/кг после 21, 28 и 35 дней соответственно после лечения немеченым дорамектином в количестве 0,2 мг/кг веса тела.

Таблица 8
Остатки дорамектина (мкг/кг) в тканях крупного рогатого скота после лечения немеченым дорамектином в количестве 0,2 мг/кг веса тела
Ткань День 21 День 28 День 35
мышечная <7 <4 <3
печень 107 66 29
почки 11 8,8 <4,5
жир 182 94 57
инъекция 1900 380 930

По сравнению с этим, лечение крупного рогатого скота нашей DL-инъекцией имело средние остатки дорамектина в месте инъекции 6,1; 13,7; и 2,8 мкг/кг. Наш уровень в ткани был также ниже, как показано ниже в таблице 9.

Таблица 9
Средние остатки дорамектина (мкг/кг) в различных тканях крупного рогатого скота, леченного DL-инъекцией с дорамектином, 0,25 мг/кг веса тела
Ткань День 21 День 28 День 35
мышечная 2,5 2,5 2,5
печень 15 2,5 2,5
почки 4,8 2,5 2,5
периренальный жир 19,1 2,5 2,5
подкожный жир 28,0 2,5 2,5
место инъекции 6,1 13,7 2,8

Предпочтительный режим дозировки, который сопровождал все предыдущие результаты, приведен ниже в Таблице 10.

Таблица 10
Инструкции этикированной дозировки инъекции Дорамектина+Левамизола
вес (кг) объем (мл)
61-70 3,5
71-80 4,0
81-100 5,0
101-120 6,0
121-140 7,0
141-160 8,0
161-180 9,0
181-220 11,0
221-260 13,0
261-300 15,0

Величина дозы для DL-инъекции для крупного рогатого скота больше 300 кг будет 1 мл/20 кг (0,2 мг/кг дорамектина и 10 мг/кг левамизол фосфата).

Таблица 11 - это инструкции этикированной дозировки DectomaxTM.

Таблица 11
Инструкции этикированной дозировки Dectomax
Живая масса Доза
Объем (мл)
40-50 1
51-75 1,5
75-100 2,0
101-150 3,0
151-200 4,0
201-250 5,0
251-300 6,0
301-350 7,0
351-400 8,0

Крупный рогатый скот тяжелее 400 кг должен получать дозировку величиной 1 мл/50 кг.

Побочные реакции на DL инъекций

Изучение безопасности было проведено для оценки безопасности предпочтительного состава изобретения. Исследование было проведено на четырех группах крупного рогатого скота, когда вводили дозу подкожно 1х единичной дозой и с разделенной дозой и 2х максимальной этикетированной величиной дозы и внутримышечно 1х максимальной этикированной величиной дозы.

Набухание места инъекции наблюдалось в большинстве групп в течение первых четырех дней после лечения. Исчезновение набухания в местах инъекции практически завершалось за 7 дней у животных в группе с внутримышечным введением, но продолжало исчезать свыше следующих 14 дней после лечения у животных других групп.

Было отмечено, что большая часть набуханий была детектирована только потому, что место инъекции было тщательно изучено как часть требований исследования. Однако при нормальных фермерских условиях, где место инъекции не рассматривается тщательно, исследователями и фермерами было замечено, что большинство побочных реакций, которые оказались в настоящем исследовании, не были бы замечены. Было сделано заключение, что применение DL инъекции, как рекомендовано, не сопровождалось чрезмерной болью, воспалением или недомоганием.

Особенности настоящего изобретения были описаны путем примера только, и следовало бы принять во внимание, что модификации и дополнения могут быть сделаны к этому, не выходя за рамки такового, как определено в приложенной формуле изобретения.

1. Ветеринарная антипаразитарная растворенная композиция, состоящая из
макроциклического лактона или его фармацевтически эквивалентной соли, и
левамизола или его фармацевтически эквивалентной соли, отличающаяся тем, что рН композиции находится в пределах от 2,0 до 5,0 и композиция содержит по крайней мере 15% вес/объем поверхностно-активного вещества.

2. Композиция по п. 1, в которой эффективное количество левамизола в композиции находится в пределах от 6% до 27% вес/объем.

3. Композиция по п. 1 или 2, в которой левамизол представлен в виде левамизола гидрохлорида.

4. Композиция по п. 1 или 2, в которой левамизол представлен в виде левамизола фосфата.

5. Композиция по п. 1, в которой макроциклический лактон находится в пределах от 0,2 до 1,2% вес/объем.

6. Композиция по п. 1, которая содержит хелатирующий агент.

7. Композиция по п. 6, в которой хелатирующим агентом является ЭДТА динатрий.

8. Композиция по п. 1, которая содержит антиоксидант.

9. Композиция по п. 1, в которой концентрация антиоксиданта в композиции выше 0,15%.

10. Композиция по п. 1, которая содержит консервант.

11. Композиция по п. 10, в которой консервантом является бензиловый спирт.

12. Композиция по п. 1, в которой композиция содержит стабилизатор.

13. Композиция по п. 12, в которой стабилизатором является глицерин формаль.

14. Композиция по п. 1, в которой концентрация поверхностно-активного вещества в композиции составляет приблизительно 20% вес/объем.

15. Композиция по п. 1, в которой поверхностно-активным веществом является полисорбат 80.

16. Способ лечения животных от паразитарной инфестации, характеризующийся стадией введения ветеринарной композиции по любому из пп. 1-15.

17. Способ лечения животных по п. 16, в которой композиция вводится путем инъекции.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к области биотехнологии. Предложен мутантный полипептид, содержащий или представляющий собой фрагмент аденилатциклазы, соответствующей SEQ ID NO:1, 7, 8 или 9.

Изобретение относится к области ветеринарной медицины и касается инъекционной паразитицидной композиции для борьбы с экто- и эндопаразитами, поражающими теплокровных домашних животных, которая содержит терапевтически эффективное количество эприномектина, полиэтиленгликоль, бензиловый спирт и N-метилпирролидон.

Группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для борьбы с эктопаразитами и эндопаразитами у животных. Заявлена ветеринарная композиция для наружного применения для лечения или предотвращения паразитарных инфекций или инвазий у животного, содержащая: (a) комбинацию четырех активных агентов, содержащую фипронил, регулятор роста насекомых, празиквантел и авермектиновый или милбемициновый активный агент; и (b) фармацевтически приемлемый носитель; где указанная композиция является жидкой композицией для наружного нанесения.

Изобретение относится к области ветеринарной медицины и предназначено для лечения нематодозов и арахноэнтомозов сельскохозяйственных и плотоядных животных. Способ заключается в том, что животным задают перорально с водой для поения 4%-ный раствор ивермектина на полиэтиленгликоле 400 в дозе 0,01-0,03 мл на кг массы животного.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для лечения демодекоза. Фармацевтическая композиция для лечения демодекоза содержит метронидазол, масло чайного дерева, полимерный носитель, выбранный из группы: макрогол 400, макрогол 1500, макрогол 4000, и дистиллированную воду, в определенном количестве.
Изобретение относится к ветеринарной медицине, а именно к ветеринарной и медицинской фармакологии, и может быть использовано для получения высокоэффективных комплексных полимерных антигельминтных препаратов на основе субстанций известных антигельминтных средств.
Изобретение относится к ветеринарной паразитологии и может быть использовано для профилактики и лечения паразитарных заболеваний сельскохозяйственных животных.

Настоящее изобретение относится к новым 1-ω-арилоксиалкил- и бензилзамещенным 2-иминобензимидазолинам и их фармакологически приемлемым солям общей формулы 1, где R = СН=СН2, R1 = 2-ClC6H4OCH2 (1б); R = СН=СН2, R1 = 4-ClC6H4OCH2 (1в); R = СН=СН2, R1 = 4-BrC6H4OCH2 (1г); R = СН=СН2, R1 = 2,4-Cl2C6H3OCH2 (1д); R = СН=СН2, R1 = 3,4-Cl2C6H3 (1e); R = СН=СН2, R1 = 4-FC6H4OCH2CH2 (1ж); R = CH2N(C2H5)2, R1 = 4-C(CH3)3С6Н4ОСН2 (1з); R = CH2N(C2H5)2, R1 = 3,4-Cl2C6H3 (1к); R = R1 = 4-ОСН3С6Н4ОСН2 (1л); R = 4-BrC6H4, R1 = 4-ОСН3С6Н4ОСН2 (1м); R = 4-BrC6H4, R1 =2-ОСН3С6Н4ОСН2 (1н); R = 4-NO2C6H4, R1 = 4-ОСН3С6Н4ОСН2 (1o); R = 3,4-Cl2C6H3, R1 = 2-ОСН3С6Н4ОСН2 (1п); R = 3,4-Cl2C6H3, R1 = 4-ОСН3С6Н4ОСН2 (1p); R = С6Н5ОСН2, R1 = 4-ОСН3С6Н4ОСН2 (1c); R = 2-СН3С6Н4ОСН2, R1 = 2-ОСН3С6Н4ОСН2 (1т); R = 4-СН3С6Н4ОСН2, R1 = 2-OCH3C6H4OCH2 (1у); R = 4-С(СН3)3C6H4OCH2, R1 = 2-OCH3C6H4OCH2 (1ф); R = 2-OCH3C6H4OCH2, R1 = 4-BrC6H4OCH2 (1х), обладающим протистоцидной и антибактериальной активностью.

Настоящее изобретение относится к средству, обладающему антибактериальной и протистоцидной активностью, на основе гидрохлорида формулы (1а-л) , где R=C6H5OCH2 (a); 4-CH3C6H4OCH2 (б); 4-OCH3C6H4OCH2 (в); 2-OCH3C6H4OCH2 (г); 4-FC6H4OCH2 (д); 2-ClC6H4OCH2 (e); C10H7OCH2 (ж); 2,4-Cl2C6H3OCH2 (з); 4-BrC6H4OCH2 (и); 2-FC6H4 (к); 2-ClC6H4 (л).

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к способу защиты млекопитающих от блох. Для защиты млекопитающего от блох осуществляют пероральное или парентеральное введение млекопитающему соединения формулы 1, его N-оксида или соли, в пестицидно эффективном количестве, действующем против блох в течение 48 часов после перорального или парентерального введения млекопитающему.

Изобретение относится к соединениям, пригодным в качестве ингибиторов PI3K, в частности PI3Kγ. Также изобретение относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим указанные соединения, и к способам применения композиций для лечения различных заболеваний, состояний или нарушений.
Раскрыты фармацевтическая антибактериальная композиция и способы лечения или предупреждения бактериальных инфекций с её использованием или с использованием сочетания её ингредиентов (варианты).

Изобретение относится к 2-(3-амино-1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-N-метил-4,5-дигидробензо[b]тиено[2,3-d]оксепин-8-карбоксамиду. А также к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, его применению и набору для лечения.

Изобретение относится к 5,5-конденсированным гетероариленовым соединениям IIIB, где U2, V1, V2 и W1 выбраны из О, N, NH, S или CR3a; U1, W2, X1 и X2 представляют собой С или N; R1 и R2 представляет собой водород, -С(О)CH(NR1bR1c)R1a, -С(О)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a или -C(O)OR1a; R3a представляет собой водород или R3; R3 представляет собой галоген или -C(O)OR1a; L1 и L2 являются такими, как указано в формуле изобретения, каждый Z1 и Z2 представляет собой связь или -О-; каждый Rla, R1b и R1c представляет собой водород, C1-6 алкил или C6-14 арил; или Rlb и Rlc вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил; q, r, s, t и u равны 1.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R1 представляет собой метил или этил, R2 представляет собой водород, фтор или метил, R3 представляет собой водород, фтор или метил, каждый R4 представляет собой водород и R5 представляет собой водород, метил.

Изобретение относится к соединению формулы I или его терапевтически приемлемым солям, где А1 представляет собой фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазолил, пиперидинил, морфолинил, дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-ил, бензотиен-2-ил, бензотиазол-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил или имидазо[2,1-b][1,3]-тиазол-5-ил; где А1 незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя, или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из R1, OR1, C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl, Br и CF3; R1 представляет собой R2, R3, R4 или R5; R2 представляет собой фенил; R3 представляет собой пиразолил или изоксазолил; R4 представляет собой пиперидинил; R5 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен заместителями, выбранными из R7, SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F и Cl; R7 представляет собой R8, R9, R10 или R11; R8 представляет собой фенил; R9 представляет собой оксадиазолил; R10 представляет собой морфолинил, пирролидинил или тетрагидропиранил; R11 представляет собой C1-C10алкил; Z1 представляет собой фенилен; Z2 представляет собой пиперидин, не замещенный или замещенный OCH3, или пиперазин; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой C1-C10алкил или C2-C10алкенил, каждый из которых не замещен или замещен R37B; R37B представляет собой фенил; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой фенил; R40 представляет собой циклогексил или циклогексенил; где фенилен, представленный Z1 не замещен или замещен группой OR41; R41 представляет собой R42 или R43; R42 представляет собой фенил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом, имидазолилом или пиразолом; R43 представляет собой пиридинил, который не конденсирован или конденсирован с пирролилом; где каждый вышеуказанный циклический фрагмент, представленный R2, R3, R4, R8, R9, R10, R38, R40, R42 и R43, независимо не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, С(О)OR57, F, Cl CF3 и Br; R57 представляет собой R58 или R61; R58 представляет собой фенил; R61 представляет собой C1-C10алкил; и где фенил, представленный группой R58, не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F и Cl.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой соединение, имеющее структуру согласно формуле I: композиции, включающие соединения указанной формулы, пригодные для стимулирования нейрогенеза и/или ингибирования дегенерации нейронов.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (IA) где Ar1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими идентичными или неидентичными атомами галогенов; R1 представляет собой атом водорода; R4, R5, R6a, R6b представляют собой атомы водорода; Y, Z независимо представляют собой линейную C1-4 алкиленовую группу, необязательно замещенную одной линейной C1-4 алкильной группой; Ar2 означает конденсированное с бензолом 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом серы, замещенное одной линейной C1-4 алкильной группой, или производное 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего один атом азота и один атом серы, конденсированного с гетероароматическим 6-членным кольцом, содержащим один или два атома азота, замещенным одной линейной C1-4 алкильной группой, линейной C1-4 алкоксигруппой или группой -NR7R8, где R7 и R8 независимо означают атом водорода, линейную или разветвленную C1-4 алкильную группу, или R7 и R8 совместно с атомом азота образуют группу общей формулы (a), где R2, R3 представляют собой линейные C1-4 алкильные группы, A означает группу -CHR12, атом кислорода или группу -NR9, где R12 и R9 означают атом водорода или линейную C1-4 алкильную группу, m имеет значение 1 или 2, n имеет значение 1 или 2, o имеет значение 0 или 1, p имеет значение 0 или 1; Q представляет собой группу -О-, группу -N--Н или группу -N--CO-R10, где R10 означает линейную C1-4 алкильную группу или -NH-R11 группу, где R11 представляет собой линейную C1-4 алкильную группу; и к их солям.
Изобретение относится к ветеринарии, в частности к способам получения иммунометаболических препаратов с антгельминтной активностью. Способ включает добавление в деминерализованную воду левамизола, янтарной кислоты и лимонной кислоты, в указанных в формуле изобретения количествах.

Изобретение относится к соединению Формулы I, включая его стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли: где Z1 представляет собой CR1; Z2 представляет собой CR2; Z3 представляет собой CR3 или N; Z4 представляет собой CR4 или N; где (i) X1 представляет собой N и Х2 представляет собой S или (iv) Х1 представляет собой S и Х2 представляет собой CR7; R1, R2, R3, R4 и R7 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, I, -CN, -CH2OR10, -(C1-C12 алкилен)NR10R11, -(C1-C12 алкилен)NR12C(=O)R10, -CO2R10, -C(=O)N(R10)OR11, -NR10R11, -C(=O)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)NR10C(=O)OR11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)R11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)R10, -C(=NR10)NR10R11, -NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11, -NR12C(=O)(C1-C12 алкилен)NR10R11, NR12(C=O)C1-C12 алкилен)NR11(C=O)R12, -C≡CR10, C1-C20 гетероарила, указанный гетероарил представляет собой ненасыщенный карбоциклический остаток, содержащий 5-6 кольцевых атомов, из которых 1-4 кольцевых атома представляют собой азот, и фенила, где гетероарил и фенил возможно имеют в качестве заместителей одну или две группу, выбранную из -CH2OH, -(CH2)2OH, -CH2CO2H, -CN, -CH2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -CH3, -CO2H, -CH2CO2CH3, -NH2 и -S(O)2CH3; А выбран из -C(=O)NR5R6, -C(=S)NR5R6, фенила и C1-C20 гетероарила, указанный гетероарил представляет собой ненасыщенный карбоциклический остаток, содержащий 5-10 кольцевых атомов, из которых 1-4 кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, где C1-C20 гетероарил и фенил возможно имеют в качестве заместителей одну или три группы, независимо выбранные из C1-С12 алкила, -(C1-C12 алкилен)NR10R11, -CH3, оксо, -CO2CH3, -NH2, 1-метилпиперид-4-ила, изопропила, изобутила, циклопропила, циклопропилметила, циклобутила, бензоимидазолила, бензила и фенила, где алкил, бензоимидазолил и фенил возможно имеют в качестве заместителей одну или более групп, независимо выбранных из F, Cl, Br, I, -CF3, -CH2OH, -CH3, -C(=O)NHCH3, -NH2, -ОН, -OCH3, -CH2OCH3, -С(=O)N(CH3)2, -N(CH3)2, -С(CH3)2OH, -СН(CH3)2, -CH2(1Н-1,2,4-триазол-5-ил) и С(=O)4-метилпиперазин-1-ила; R5 выбран из C1-C12 алкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну группу, независимо выбранную из -NH2, -NHCOCH3 и -ОН; R6 выбран из пиридинила и фенила, каждый из которых возможно имеет в качестве заместителей одну или две группы, независимо выбранные из F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -C(=O)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)NR10R11 и -C(=O)NR10R11; R10, R11 и R12 независимо выбраны из Н, C1-C12 алкила, C1-C12 алкилен-фенила, циклопентила, пиридинила и имидазолила, где C1-C12 алкил, циклопентил возможно имеют в качестве заместителей одну или две группы, независимо выбранные из -CH2OH, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -ОН и -S(O)2CH3; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С5-С6 гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, или пиразолил, возможно содержащие в качестве заместителей одну или две группы, независимо выбранные из -CH3, -NH2, -N(CH3)2, -ОН и оксо.
Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано в комбинированном и комплексном лечении больных раком шейки матки. На первом этапе лечения проводят селективную внутриартериальную химиоэмболизацию.
Наверх