Α,ω-бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканы, обладающие противотуберкулезной активностью, и α,ω-бис(метоксикарбонилметилсульфинил- или сульфонил)алканы для их получения



Α,ω-бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканы, обладающие противотуберкулезной активностью, и α,ω-бис(метоксикарбонилметилсульфинил- или сульфонил)алканы для их получения
Α,ω-бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканы, обладающие противотуберкулезной активностью, и α,ω-бис(метоксикарбонилметилсульфинил- или сульфонил)алканы для их получения
Α,ω-бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканы, обладающие противотуберкулезной активностью, и α,ω-бис(метоксикарбонилметилсульфинил- или сульфонил)алканы для их получения
Α,ω-бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканы, обладающие противотуберкулезной активностью, и α,ω-бис(метоксикарбонилметилсульфинил- или сульфонил)алканы для их получения
Α,ω-бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканы, обладающие противотуберкулезной активностью, и α,ω-бис(метоксикарбонилметилсульфинил- или сульфонил)алканы для их получения
Α,ω-бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканы, обладающие противотуберкулезной активностью, и α,ω-бис(метоксикарбонилметилсульфинил- или сульфонил)алканы для их получения
Α,ω-бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканы, обладающие противотуберкулезной активностью, и α,ω-бис(метоксикарбонилметилсульфинил- или сульфонил)алканы для их получения
Α,ω-бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканы, обладающие противотуберкулезной активностью, и α,ω-бис(метоксикарбонилметилсульфинил- или сульфонил)алканы для их получения
Α,ω-бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканы, обладающие противотуберкулезной активностью, и α,ω-бис(метоксикарбонилметилсульфинил- или сульфонил)алканы для их получения
Α,ω-бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканы, обладающие противотуберкулезной активностью, и α,ω-бис(метоксикарбонилметилсульфинил- или сульфонил)алканы для их получения
Α,ω-бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканы, обладающие противотуберкулезной активностью, и α,ω-бис(метоксикарбонилметилсульфинил- или сульфонил)алканы для их получения
Α,ω-бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканы, обладающие противотуберкулезной активностью, и α,ω-бис(метоксикарбонилметилсульфинил- или сульфонил)алканы для их получения
Α,ω-бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканы, обладающие противотуберкулезной активностью, и α,ω-бис(метоксикарбонилметилсульфинил- или сульфонил)алканы для их получения
Α,ω-бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканы, обладающие противотуберкулезной активностью, и α,ω-бис(метоксикарбонилметилсульфинил- или сульфонил)алканы для их получения

 


Владельцы патента RU 2591256:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук (RU)

Изобретение относится к производным серасодержащих дикарбоновых кислот формулы (1)

в которой при:

X=NH2, m=1, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;

X=NH2, m=2, n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;

X=NHNH2, m=1, n=1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 10;

X=NHNH2, m=2, n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10.

Также изобретение относится к производным серасодержащих дикарбоновых кислот формулы (2)

в которой при:

m=1, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;

m=2, n=3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;

используемым для получения соединений формулы (1). Соединения формулы (1) обладают высокой туберкулостатической активностью, в том числе по отношению к мультирезистентным штаммам микобактерий, низкой токсичностью и простотой синтеза. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 59 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным серасодержащих дикарбоновых кислот формулы (1),

в которой при:

X=NH2, m=1, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;

X=NH2, m=2, n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;

X=NHNH2, m=1, n=1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 10;

X=NHNH2, m=2, n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;

Соединения формулы (1) обладают противотуберкулезной активностью и могут найти применение в медицине и ветеринарии.

Изобретение также относится к новым α,ω-бис(метокси-карбонилметилсульфинил- или сульфонил)алканам формулы (2), которые используют для получения соединений формулы (1).

в которой при:

m=1, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;

m=2, n=3, 4, 5, 6, 7, 8, 10.

На сегодняшний день самой распространенной инфекцией-убийцей является туберкулез [http://www.who.int/tb/en (2009); Global Tuberculosis Control: Survelliance, Planning, Financing; WHO Report 2009; World Health Organization: Geneva, 2009]. Статистика показывает, что в 2013 г. в мире им заболело 8 млн. человек и умерло 1.5 млн., из них 360 тыс. ВИЧ-инфицированных. В России в 2013 г. зарегистрировано 142 тыс. случаев заболевания туберкулезом. Эти данные свидетельствуют, насколько велико социально-экономическое значение туберкулеза, соизмеримое по своим негативным последствиям с любым стихийным бедствием или биологической катастрофой. К сожалению, борьба с туберкулезом методами современной химиотерапии должного эффекта не имеет. Основной причиной является то, что микобактерия туберкулеза гипермутабельна - при попадании внутрь клетки начинаются ее многочисленные мутации, ведущие к ее резистентности, повышению скорости роста и других неприятных качеств этого патогена.

В 2013 г. зарегистрировано 480 тыс. случаев заболеваний, вызванных резистентными штаммами микобактерий (MDR), в том числе почти 44 тыс. случая в России. Заболевания, вызванные MDR-штаммами М. tuberculosis, имеют остро прогрессирующий характер и плохо поддаются лечению существующими препаратами. Поэтому существует острая необходимость в разработке новых противотуберкулезных средств, обладающих нетрадиционным механизмом действия на патоген.

В настоящее время геном микобактерий достаточно хорошо изучен, и определен ряд перспективных биологических мишеней, селективное воздействие на которые способно привести к ощутимым эффектам в терапии туберкулеза, и особенно его MDR и XDR-видов [Y. Zhang, L.M. Amzel. // Current Drug Targets. 2002. Vol. 3. P. 131-154; Y.L. Janin. //Bioorg. Med. Chem. 2007. Vol. 15. P. 2479-2513; M. - T. Gutierrez-Lugo, С.A. Bewle. // J. Med. Chem. 2008. Vol. 51. P. 2606-2612].

Одной из таких мишеней является фермент - β-кетоацилсинтаза жирных кислот [L. Kremer, L.G. Dover et al. //Biochem. J. 2002. Vol. 364. P. 423-430; E.K. Schroeder, O.N. de Souza et al. // Curr. Pharm. Biotechnol. 2002. Vol. 3. P. 197-225; L.A. Basso, D.S. Santos. //Med. Chem. Rev. 2005. Vol. 2. P. 393-413]. Данная биомишень является весьма привлекательной целью для разработки лекарственных средств.

Известны соединения, синтезированные как потенциальные ингибиторы β-кетоацилсинтазы, и поэтому обладающие высокой антимикобактериальной активностью и видоспецифичностью по отношению к микобактериям. Это производные изоциануратов [RU 2424235, Опубл. 20.07.2011] и 2,4-диаминотриазинов [RU 2431633, Опубл. 20.10.2011]. Наиболее активными из описанных соединений являются 1-[5-(карбазоилметилсульфинил)-пентил)]-3,5-диметилизоцианурат (МИК 0.05 мкг/мл, LD50 3000 мг/кг, мыши) и 2,4-диамино-6-(карбамоилметил-сульфинилметил]-1,3,5-триазин (МИК 0.1 мкг/мл, LD50 2000 мг/кг, мыши). Однако существенным недостатком данных соединений является плохая растворимость в воде. Кроме того, синтез соединений является сложным, требующим труднодоступных исходных реагентов.

Наиболее близкими по структуре и биологическому действию к заявляемым соединениям формулы (1), являются соединения общей формулы R-SOn-Z-CO-Y, в которой R = алкильный радикал с 6-20 атомами углерода или алкильный радикал, связанный с ароматическим кольцом; n=1 или 2; Z=CH2, (СН2)2 или СН=СН; Y=NH2 или O-СН26Н5 [1) US 2006/0135568 А1, Опубл. 22.06.2006 2) US 2007/0244199 А1, Опубл. 18.10.2007]. Эти соединения были синтезированы как ингибиторы фермента β-кетоацилсинтазы жирных кислот в микобактериях. Однако, как было выяснено позднее при изучении механизма действия н-октанилсульфонилацетамида (OSA), антимикобактериальная активность этого соединения связана не только с ингибированием биосинтеза жирных кислот. Установлено, что OSA воздействует на АТФ-синтазу и, возможно, другие компоненты дыхательной цепи микобактерий, что, в свою очередь, может привести к нарушению энергетического обмена и прекращению биосинтеза больших макромолекул, в том числе и миколовых кислот. [1) Effect of n-octanesulphonylacetamide (OSA) on ATP and protein expression in Mycobacterium bovis BCG / N.M. Parrish, C.G. Ко, M.A. Hughes, C.A. Townsend and J.D. Dick // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2004. - 54. - 722-729. 2) Activity of DSA against anaerobically adapted Mycobacterium bovis BCG in vitro / N.M. Parrish, C.G. Ко, J.D. Dick // Tuberculosis. - 89. - 2009, P. 325-327].

Соединения формулы R-SOn-Z-CO-Y проявляют достаточно высокую антимикобактериальную активность in vitro - МИК 0.75-25 мкг/мл, в том числе и по отношению к MDR-штаммам; однако они уступают по активности противотуберкулезным препаратам первого ряда, в частности, изониазиду (МИК 0.1-0.4 мкг/мл).

Задача предлагаемого изобретения - новые соединения, обладающие высокой антимикобактериальной активностью, в том числе по отношению к мультирезистентным штаммам микобактерий, низкой токсичностью, характеризующиеся доступностью и дешевизной исходных реагентов, а также простотой синтеза, расширяющие арсенал известных противотуберкулезных средств.

Технический результат изобретения заключается в заявляемых соединениях - α,ω-бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканах, как новых высокоэффективных противотуберкулезных средствах.

В данном изобретении предлагаются α,ω-бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканы формулы (1),

в которой

n=2; m=1; X=NH2 (1.1)

n=3; m=1; X=NH2 (1.2)

n=4; m=1; X=NH2 (1.3)

n=5; m=1; X=NH2 (1.4)

n=6; m=1; X=NH2 (1.5)

n=7; m=1; X=NH2 (1.6)

n=8; m=1; X=NH2 (1.7)

n=10; m=1; X=NH2 (1.8)

n=1; m=2; X=NH2 (1.9)

n=2; m=2; X=NH2 (1.10)

n=3; m=2; X=NH2 (1.11)

n=4; m=2; X=NH2 (1.12)

n=5; m=2; X=NH2 (1.13)

n=6; m=2; X=NH2 (1.14)

n=7; m=2; X=NH2 (1.15)

n=8; m=2; X=NH2 (1.16)

n=10; m=2; X=NH2 (1.17)

n=1; m=1; X=NHNH2 (1.18)

n=2; m=1; X=NHNH2 (1.19)

n=3; m=1; X=NHNH2 (1.20)

n=5; m=1; X=NHNH2 (1.21)

n=6; m=1; X=NHNH2 (1.22)

n=7; m=1; X=NHNH2 (1.23)

n=8; m=1; X=NHNH2 (1.24)

n=10; m=1; X=NHNH2 (1.25)

n=1; m=2; X=NHNH2 (1.26)

n=2; m=2; X=NHNH2 (1.27)

n=3; m=2; X=NHNH2 (1.28)

n=4; m=2; X=NHNH2 (1.29)

n=5; m=2; X=NHNH2 (1.30)

n=6; m=2; X=NHNH2 (1.31)

n=7; m=2; X=NHNH2 (1.32)

n=8; m=2; X=NHNH2 (1.33)

n=10; m=2; X=NHNH2 (1.34)

Техническим результатом также являются новые α,ω-бис(метоксикарбонилметилсуль-финил- или сульфонил)алканы формулы (2), используемые для получения соединений формулы (1).

в которой

n=2; m=1 (2.1)

n=3; m=1 (2.2)

n=5; m=1 (2.3)

n=6; m=1 (2.4)

n=7; m=1 (2.5)

n=8; m=1 (2.6)

n=10; m=1 (2.7)

n=3; m=2 (2.8)

n=4; m=2; (2.9)

n=5; m=2 (2.10)

n=6; m=2 (2.11)

n=7; m=2 (2.12)

n=8; m=2 (2.13)

n=10; m=2 (1.14)

Соединения (1.9) и (1.26) описаны в литературе [1) Журнал, органической химии. 1994. Т. 30. Вып. 2, стр. 201-206. 2) Журнал органической химии. 1995. Т. 31. Вып. 4, стр. 565-569], однако их противотуберкулезные свойства не были известны. Остальные приведенные выше соединения являются новыми.

Соединения формулы (1) могут быть получены на основе соединений формулы (3) двумя способами. По способу 1, сульфиды (3) сначала окисляют до сульфонов или сульфоксидов формулы (2), а затем обрабатывают аммиаком или гидразингидратом (схема 1). По способу 2, взаимодействием сульфидов (3) с аммиаком получают амиды (4), которые затем окисляют (схема 2).

Сульфиды формулы (3) являются ключевыми соединениями для синтеза целевых структур общей формулы (1), способы их получения известны. Так α,ω-бис(метокси-карбонилметиотио)алканы (3) с n=1-3 описаны в литературе [1) Ahem, Т.Р.; Fong, Н.О.; Langler, R.F.; Mason, P.M. Canadian Journal of Chemistry (1980), 58(9), 878-83. 2) Ogata, N.; Hosoda, Y; Suzuki, G. Polymer Journal (Tokyo, Japan) (1974), 6(5), 412-18. 3) Oswald, A.A.; Griesbaum, K.; Hall, D.N.; Naegele, W. Preprints - American Chemical Society, Division of Petroleum Chemistry (1964), 9(3), 29-42. 4) Ransley, D.L. US 3361808 А, Опубл. 02.01.1968]. Остальные соединения (3) являются новыми.

Окисление сульфидов (3) до соответствующих сульфоксидов или сульфонов (2) проводили по известным методикам [1) D.A. Alonso, С. Najera and M. Varea. Tetrahedron Lett, 2002, 43, 3459. 2) A.B. Свиридова, В.И. Лаба, E.H. Прилежаева. Журн. орган, химии, 1971, VII, 2480. 3) Л.Ф. Сайфина, М.М. Шулаева, С.Г. Фаттахов и др. Известия АН. Сер. Хим. 2008. №12. Стр. 2528-2534]. В литературе описаны сульфоксид (3, m=1, n=1) [Ahern, T.P.; Fong, H.O.; Langler, R.F.; Mason, P.M. Canadian Journal of Chemistry (1980), 58(9), 878-83] и сульфоны (3, m=2, n=1 и 2) [1) Ahem, T.P.; Fong, И.О.; Langler, R.F.; Mason, P.M. Canadian Journal of Chemistry (1980), 58(9), 878-83. 2) Baliah, V.; Prema, S; Jawaharsingh, С.В.; Chockalingam, K.N.; Jeyaraman, R. Synthesis (1981), (12), 995-6. 3) Базавова И.М., Неплюев B.M., Лозинский M.O. Журнал органической химии. (1987), 23(2), 428-33 4) Неплюев В.М., Базавова ИМ., Лозинский М.О. Журнал органической химии.(1988), 24(6), 1327-31. 5) Bhavani, N.; Perumal, S.; Banureka, R. Canadian Journal of Chemistry (2005), 83(3), 202-208. 6) Baliah, V.; Prema, G. Indian Journal of Chemistry (1971), 9(11), 1310-11]. Остальные соединения формулы (3) являются новыми.

Характеристики новых соединений приведены в примерах конкретного выполнения. Кроме того, в экспериментальной части приведены способы получения исходных и промежуточных соединений, отличающиеся от описанных в литературе.

Структуры полученных соединений подтверждены методами элементного анализа, ИК и 1Н-ЯМР спектроскопии. Спектры ИК сняты на приборе Specord IR-75 в жидких пленках или в таблетках KBr. Спектры 1Н-ЯМР регистрировали на приборе Bruker MSL-400. Чистоту полученных соединений контролировали методом ТСХ на пластинках «Silufol». Температуры плавления определены на столике Boetius.

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1

1,4-Бис(метоксикарбонилметилтио)бутан

К раствору метилата натрия, полученного из 13.8 г (0.6 моля) натрия в 200 мл метанола, прибавляют из капельной воронки 63,7 г (0.6 моля) метилового эфира тиогликолевой кислоты в 50 мл метанола, при этом реакционную массу охлаждают водяной баней, чтобы температура не превышала 25°С, перемешивают 15 мин. Затем прибавляют из капельной воронки 64,8 г (0.3 моля) 1,4-дибромбутана в 50 мл метанола, поддерживая температуру не выше 45°С, охлаждение убирают, нагревают до кипения и кипятят 3-5 часов. Реакционную массу упаривают в вакууме, остаток растворяют в 200 мл воды и экстрагируют 300 мл хлористого метилена, сушат Na2SO4. Растворитель упаривают в вакууме. Получают 72 г (90%) прозрачной желтоватой вязкой жидкости. Rf=0.38 (петролейный эфир-диэтиловый эфир 1:1). Найдено, %: С 45.06; Н 6.73; S 23.98. C10H18O4S2. Вычислено, %: С 45.09; Н 6.81; S 24.07. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., CDCl3: 1.69-1.73 м (4Н, СН2), 2.63-2.67 м (4Н, СН2); 3.39 с (4Н, SCH2); 3.73 с (6Н, ОСН3).

Пример 2

1,5-Бис(метоксикарбонилметилтио)пентан получают в условиях примера 1 из 63.7 г метилового эфира меркаптоуксусной кислоты и 71.7 г

1.5-дибромпентана. Выход 77.2 г (92%), вязкая прозрачная желтоватая жидкость. Rf=0.46 (петролейный эфир-диэтиловый эфир 1:1). Найдено, %: С 47.07; Н 7.15; S 22.69. С11Н20О4S2. Вычислено, %: С 44.12; Н 7.15; S 22.69. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., CDCl3: 1.46-1.53 м (2Н, СН2), 1.58-1.65 м (4Н, СН2); 2.63 т (3JHH 7.3, 4Н, СН2); 3.21 с (4Н, SCH2); 3.73 с (6Н, ОСН3).

Пример 3

1.6-Бис(метоксикарбонилметилтио)гексан получают в условиях примера 1 из 17.9 г метилового эфира меркаптоуксусной кислоты и 20.6 г 1.6-дибромгексана. Выход 22.6 г (91%), вязкая прозрачная желтоватая жидкость. Rf=0.51 (петролейный эфир-диэтиловый эфир 1:1). Найдено, %: С 48.78; Н 7.49; S 21.64. C12H22O4S2. Вычислено, %: С 48.95; Н 7.53; S 21.78. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., CDCl3: 1.38-1.41 м (4Н, СН2), 1.58-1.62 м (4Н, СН2), 2.62 т (3JHH 7.3, 4Н, СН2); 3.21 с (4Н, SCH2); 3.73 с (6Н, ОСН3).

Пример 4

1.7-Бис(метоксикарбонилметилтио)гептан получают в условиях примера 1 из 15.7 г метилового эфира меркаптоуксусной кислоты и 19.1 г 1,7-дибромгептана. Выход 19.7 г (86%), вязкая прозрачная желтоватая жидкость. Rf=0.52 (петролейный эфир-диэтиловый эфир 1:1). Найдено, %: С 50.54; Н 7.75; S 20.71. C13H24O4S2. Вычислено, %: С 50.62; Н 7.84; S 20.79. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., CDCl3: 1.29-1.41 м (6Н, СН2), 1.56-1.62 м (4Н, СН2), 2.62 т (3JHH 7.3, 4Н, СН2); 3.21 с (4Н, SCH2); 3.73 с (6Н, ОСН3).

Пример 5

1,8-Бис(метоксикарбонилметилтио)октан получают в условиях примера 1 из 17.8 г метилового эфира меркаптоуксусной кислоты и 22.8 г 1,8-дибромоктана. Выход 24.0 г (89%), вязкая прозрачная желтоватая жидкость. Rf=0.55 (петролейный эфир-диэтиловый эфир 1:1). Найдено, %: С 52.10; Н 8.03; S 19.87. C14H26O4S2. Вычислено, %: С 52.14; Н 8.13; S 19.89. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., CDC13: 1.27-1.37 м (8Н, СН2), 1.54-1.60 м (4Н, СН2), 2.61 т (3JHH 7.4, 4Н, СН2); 3.20 с (4Н, SCH2); 3.72 с (6Н, ОСН3).

Пример 6

1,10-Бис(метоксикарбонилметилтио)декан получают в условиях примера 1 из 12.8 г метилового эфира меркаптоуксусной кислоты и 18.1 г 1,10-дибромдекана. Выход 19.7 г (93%), вязкая прозрачная желтоватая жидкость. Rf=0.58 (петролейный эфир-диэтиловый эфир 1:1). Найдено, %: С 54.77; Н 8.54; S 18.11. C16H30O4S2. Вычислено, %: С 54.82; Н 8.63; S 18.29. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., CDC13: 1.24-1.28 м (8Н, СН2), 1.32-1.37 м (4Н, СН2), 1.54-1.60 м (4Н, СН2), 2.60 т (3JHH 7.4, 4Н, СН2); 3.20 с (4Н, SCH2); 3.72 с (6Н, ОСН3). Окисление до сульфоксидов.

Пример 7

1,2-Бис(метоксикарбонилметилсульфинил)этан (2.1)

К раствору 2.28 г 1,2-бис(метоксикарбонилметилтио)этана в 40 мл ацетонитрила добавляют каталитическое количество MnSO4·5H2O и при охлаждении водяной баней (15-18°С) прибавляют из капельной воронки 1.8 мл 35% Н2O2 (избыток 1.1). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (18-22°С) 24-48 часов, контролируя наличие исходного сульфида методом ТСХ, затем фильтруют и упаривают в вакууме. Полученное масло при стоянии кристаллизуется, его промывают смесью диэтиловый эфир-этилацетат 10:1. Получают 2.25 г (87%) белого кристаллического вещества. Т.пл. 104-105°С. Найдено, %: С 35.48; Н 5.18; S 23.54. C8H14O6S2. Вычислено, %: С 35.54; Н 5.22; S 23.72. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 3.21-3.46 м (4Н, CH2SO); 3.72 с (6Н, ОСН3); 3.89, 3.90, 3.92, 3.93, 4.12, 4.13, 4.15, 4.16 (2 АВ, 2JHH 14.5, 4Н, COCH2SO).

Пример 8

1,3-Бис(метоксикарбонилметилсульфинил)пропан (2.2) получают в условиях примера 7 из 2.44 г 1,3-бис(метоксикарбонилметилтио)пропана. Выход 2.13 г (77%), белое кристаллическое вещество. Т.пл. 94-95°С. Найдено, %: С 37.82; Н 5.44; S 22.38. C9H16O6S2. Вычислено, %: С 38.01; Н 5.67; S 22.55. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 2.05-2.10 м (2Н, СН2), 2.94-3.06 м (4Н, CH2SO); 3.71 с (6Н, ОСН3); 7.82, 3.86, 4.05, 4.08 (АВ, 2JHH 14.2, 4Н, COCH2SO).

Пример 9

1.5-Бис(метоксикарбонилметилсульфинил)пентан (2.3) получают в условиях примера 7 из 3.20 г 1,5-бис(метоксикарбонилметилтио)пентана. Выход 3.03 г (85%), белое кристаллическое вещество. Т.пл. 97-98°С. Найдено, %: С 42.18; Н 6.34; S 20.41. С12Н22О6S2. Вычислено, %: С 42.29; Н 6.45; S 20.53. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.51-1.57 м (2Н, СН2), 1.67-1.73 м (4Н, СН2), 2.85-2.89 м (4Н, CH2SO); 3.70 с (6Н, ОСН3); 7.76, 3.79, 4.00, 4.03 (АВ, 2JHH 14.2, 4Н, COCH2SO).

Пример 10

1.6-Бис(метоксикарбонилметилсульфинил)гексан (2.4) получают в условиях примера 7 из 2.55 г 1,6-бис(метоксикарбонилметилтио)гексана. Выход 2.40 г (85%), белое кристаллическое вещество. Т.пл. 103-104°С. Найдено, %: С 44.06; Н 6.70; S 19.58. C12H22O6S2. Вычислено, %: С 44.15; Н 6.79; S 19.65. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.41-1.48 м (4Н, СН2), 1.64-1.68 м (4Н, СН2), 2.83-2.89 м (4Н, CH2SO); 3.70 с (6Н, ОСН3); 3.76, 3.79, 4.00, 4.03 (АВ, 2JНН 14, 4Н, COCH2SO).

Пример 11

1.7-Бис(метоксикарбонилметилсульфинил)гептан (2.5) получают в условиях примера 7 из 2.58 г 1,7-бис(метоксикарбонилметилтио)гептана. Выход 2.41 г (85%), белое кристаллическое вещество. Т.пл. 105-106°С. Найдено, %: С 45.74; Н 7.08; S 18.59. C13H24O6S2. Вычислено, %: С 45.86; Н 7.11; S 18.59. Спектр ЯМР % 1H, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.20-1.50 м (6Н, СН2), 1.62-1.69 м (4Н, СН2), 2.83-2.86 м (4Н, CH2SO); 3.70 с (6Н, ОСН3); 7.75, 3.78, 3.99,4.02 (АВ, 2JHH 14, 4Н, COCH2SO).

Пример 12

1.8-Бис(метоксикарбонилметилсульфинил)октан (2.6) получают в условиях примера 7 из 2.72 г 1,8-бис(метоксикарбонилметилтио)октана. Выход 2.63 г (88%), белое кристаллическое вещество. Т.пл. 104-105°С. Найдено, %: С 47.28; Н 7.24; S 18.00. С14Н26О6S2. Вычислено, %: С 47.44; Н 7.39; S 18.09. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.30-1.43 м (8Н, СН2), 1.62-1.68 м (4Н, СН2), 2.82-2.86 м (4Н, CH2SO); 3.70 с (6Н, ОСН3); 7.75, 3.78, 3.99, 4.02 (АВ, 2JHH 14, 4Н, COCH2SO).

Пример 13

1,10-Бис(метоксикарбонилметилсульфинил)декан (2.7) получают в условиях примера 7 из 3.60 г 1,10-бис(метоксикарбонилметилтио)декана. Выход 3.30 г (84%), белое кристаллическое вещество. Т.пл. 105-106°С. Найдено, %: С 50.08; Н 7.82; S 16.68. C16H30O6S2. Вычислено, %: С 50.24; Н 7.82; S 16.68. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.28-1.35 м (8Н, СН2), 1.36-1.43 м (4Н, СН2), 1.61-1.67 м (4Н, СН2), 2.80-2.87 м (4Н, CH2SO); 3.70 с (6Н, ОСН3); 7.75, 3.77, 3.99, 4.02 (АВ, 2JHH 14, 4Н, COCH2SO).

Пример 14

Бис(метоксикарбонилметилсульфинил)метан получают в условиях примера 7 из 2.82 г бис(метоксикарбонилметилтио)метана. Выход 2.68 г (83%), белое кристаллическое вещество. Т.пл. 98-99°С. Найдено, %: С 32.67; Н 4.64; S 24.89. C7H12O6S2. Вычислено, %: С 32.80; Н 4.72; S 25.02. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 3.72 с, 3.73 с (6Н, ОСН3); 4.11-4.71 (6Н, СН2). [Ahern, Т.Р.; Fong, И.О.; Langler, R.F.; Mason, P.M. Canadian Journal of Chemistry (1980), 58(9), 878-83].

Пример 15

1,4-Бис(амидометилсульфинил)бутан (1.3)

К суспензии 10.0 г 1,4-бис(амидометилтио)бутана в 75 мл уксусного ангидрида прибавляют из капельной воронки 8 мл (избыток 1.1) 35% Н2O2, поддерживая температуру реакционной смеси 18-20°C. Перемешивают при комнатной температуре 48 часов. Фильтруют, осадок промывают метанолом. Для отделения образующегося в качестве побочного продукта сульфона к осадку добавляют 50 мл воды, нагревают до 40°С, фильтруют, фильтрат упаривают, остаток промывают ацетоном. Получают 9.6 г (85%) белого кристаллического вещества, Т.пл. 148-149°C. Найдено, %: С 35.64; Н 5.79; N 10.12; S 23.77. C8H16N2O4S2. Вычислено, %: С 35.81; Н 6.01; N 10.44; S 23.90. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.80-1.84 м (4Н, СН2), 2.77-2.82, 2.85-2.90 м (4Н, CH2SO); 3.51, 3.54, 3.63, 3.67 (АВ, 2JHH 13.3, 4Н, COCH2SO); 7.31, 7.66 уш. с. (4Н, NH2). Окисление до сульфонов.

Пример 16

1,3-Бис(метоксикарбонилметилсульфонил)пропан (2.8)

К раствору 9.69 г 1,3-бис(метоксикарбонилметилтио)пропана в 75 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют из капельной воронки 16 мл 35% Н2О2 (избыток 1.1-1.2) таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 60°С, перемешивают 15-30 мин., затем осторожно нагревают до 60°С и перемешивают 4 часа. Охлаждают, добавляют 100-150 мл диэтилового эфира, выпавшие пластинчатые кристаллы фильтруют и промывают эфиром. Получают 8.6 г (71%). Т.пл. 119-120°C. Найдено, %: С 34.12; Н 5.03; S 20.18. C9H16O8S2. Вычислено, %: С 34.17; Н 5.10; S 20.27. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 2.17-2.25 м (2Н, СН2), 3.48 т (3JHH 7.7, 4Н, CH2SO2); 3.73 с (6Н, ОСН3); 4.50 с (4Н, COCH2SO2).

Пример 17

1.4-Бис(метоксикарбонилметилсульфонил)бутан (2.9) получают в условиях примера 16 из 3.19 г 1,4-бис(метоксикарбонилметилтио)бутана. Выход 3.20 г (81%), игольчатые кристаллы. Т.пл. 115°C. Найдено, %: С 36.27; Н 5.38; S 19.24. C10H18O8S2. Вычислено, %: С 36.35; Н 5.49; S 19.41. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.86-1.92 м (4Н, СН2), 3.36 т (3JHH 6.7, 4Н, CH2SO2); 3.73 с (6Н, ОСН3); 4.42 с (4Н, COCH2SO2).

Пример 18

1.5-Бис(метоксикарбонилметилсульфонил)пентан (2.10) получают в условиях примера 16 из 15.79 г 1,5-бис(метоксикарбонилметилтио)-пентана. Выход 14.50 г (75%), мелкие игольчатые кристаллы. Т.пл. 86°C. Найдено, %: С 38.29; Н 5.78; S 18.54. C11H20O8S2. Вычислено, %: С 38.36; Н 5.85; S 18.62. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.51-1.56 м (2Н, СН2), 1.73-1.78 м (4Н, СН2), 3.31 т (3JHH 8.0, 4Н, CH2SO2); 3.72 с (6Н, ОСН3); 4.42 с (4Н, COCH2SO2).

Пример 19

1.6-Бис(метоксикарбонилметилсульфонил)гексан (2.11) получают в условиях примера 16 из 16.11 г 1,6-бис(метоксикарбонилметилтио)гексана. Выход 15.0 г (76%), пластинчатые кристаллы. Т.пл. 85°C. Найдено, %: С 40.17; Н 6.14; S 17.78. C12H22O8S2. Вычислено, %: С 40.21; Н 6.19; S 17.89. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.42-1.45 м (4Н, СН2), 1.70-1.75 м (4Н, СН2), 3.28 т (3JHH 7.9, 4Н, CH2SO2); 3.72 с (6Н, ОСН3); 4.40 с (4Н, COCH2SO2).

Пример 20

1.7-Бис(метоксикарбонилметилсульфонил)гептан (2.12) получают в условиях примера 16 из 10.15 г 1,7-бис(метоксикарбонилметилтио)гептана. Выход 9.10 г (74%), игольчатые кристаллы. Т.пл. 86°C. Найдено, %: С 41.90; Н 6.43; S 17.16. C13H24O8S2. Вычислено, %: С 41.92; Н 6.49; S 17.22. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.32-1.45 м (6Н, СН2), 1.69-1.75 м (4Н, СН2), 3.28 т (3JHH 8.0, 4Н, CH2SO2); 3.72 с (6Н, ОСН3); 4.40 с (4Н, COCH2SO2).

Пример 21

1,8-Бис(метоксикарбонилметилсульфонил)октан (2.13) получают в условиях примера 16 из 2.42 г 1,8-бис(метоксикарбонилметилтио)октана. Выход 2.50 г (86%), пластинчатые кристаллы. Т.пл. 103-104°C. Найдено, %: С 43.42; Н 6.71; S 16.54. C14H26O8S2. Вычислено, %: С 43.51; Н 6.78; S 16.59. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.28-1.42 м (8Н, СН2), 1.68-1.75 м (4Н, СН2), 3.28 т (3JHH 8.0, 4Н, CH2SO2); 3.72 с (6Н, ОСН3); 4.40 с (4Н, COCH2SO2).

Пример 22

1,10-Бис(метоксикарбонилметилсульфонил)декан (2.14) получают в условиях примера 16 из 2.64 г 1,10-бис(метоксикарбонилметилтио)декана. Выход 2.50 г (84%), мелкие игольчатые кристаллы вещество. Т.пл. 117-118°C. Найдено, %: С 46.29; Н 7.16; S 15.35. C16H30O8S2. Вычислено, %: С 46.36; Н 7.29; S 15.47. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.24-1.29 м (8Н, СН2), 1.36-1.42 м (4Н, СН2), 1.67-1.75 м (4Н, СН2), 3.27 т (3JHH 8.0, 4Н, CH2SO2); 3.72 с (6Н, ОСН3); 4.39 с (4Н, COCH2SO2).

Пример 23

Бис(метоксикарбонилметилсульфонил)метан получают в условиях примера 16 из 3.63 г бис(метоксикарбонилметилтио)метана. Выход 2.53 г (54%), мелкие игольчатые кристаллы. Т.пл. 106°C. Найдено, %: С 28.95; Н 4.17; S 22.14. C7H12O8S2. Вычислено, %: С 29.16; Н 4.20; S 22.25. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 3.75 с (6Н, ОСН3); 4.67 с (4Н, COCH2SO2); 5.60 с (4Н, SO2CH2SO2).[1); Ahern, Т.Р.; Fong, H.О.; Langler, R.F.; Mason, P.M. Canadian Journal of Chemistry (1980), 58(9), 878-83. 2) Baliah, V.; Prema, S.; Jawaharsingh, C.B.; Chockalingam, K.N.; Jeyaraman, R. Synthesis (1981), (12), 995-6. 3) Базавова И.M., Неплюев B.M., Лозинский M.O. Журнал органической химии. (1987), 23(2), 428-33 4) Неплюев В.М., Базавова ИМ., Лозинский М.О. Журнал органической химии.(1988), 24(6), 1327-31].

Пример 24

1,2-Бис(метоксикарбонилметилсульфонил)этан получают в условиях примера 16 из 3.41 г 1,2-бис(метоксикарбонилметилтио)этана. Выход 3.58 г (82%), пластинчатые кристаллы. Т.пл. 101°C. Найдено, %: С 31.72; Н 4.58; S 21.13. C8H14O8S2. Вычислено, %: С 31.78; Н 4.67; S 21.21. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 3.74 с (6Н, ОСН3); 3.81 с (4Н, СН2); 4.66 с (4Н, COCH2SO2). [Bhavani, N.; Perumal, S.; Banureka, R. Canadian Journal of Chemistry (2005), 83(3), 202-208].

Пример 25

1,2-Бис(амидометилсульфонил)этан (1.10) получают в условиях примера 16 из 0.92 г 1,2-бис(амидометилтио)этана. Выход 1.02 г (78%), белое кристаллическое вещество. Т.пл. 245-246°C. Найдено, %: С 26.42; Н 4.38; N 10.21; S 23.44. C6H12N2O6S2. Вычислено, %: С 26.46; Н 4.44; N 10.29; S 23.55. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 3.78 с (4Н, СН2); 4.18 с (4Н, COCH2SO2); 7.45, 7.78 уш.с. (4Н, NH2).

Взаимодействие с аммиаком

К α,ω-бис(метоксикарбонилметилсульфинил- или сульфонил)алкану (2) по схеме 1 или α,ω-бис(метоксикарбонилметилтио)алкану (3) по схеме 2 добавляют избыток водного аммиака и оставляют при комнатной температуре на 24-48 часов, периодически перемешивая. Осадок фильтруют, промывают холодной водой, метанолом. Перекристаллизовывают из воды.

Пример 26

1,2-Бис(амидометилтио)этан.

К 0,01 молю 1,2-бис(метоксикарбонилметилтио)этана добавляют 40 мл водного аммиака (чда ГОСТ 3760-79) и оставляют при комнатной температуре (18-22°С) на 24-48 часов, периодически перемешивая. Осадок фильтруют, промывают 20 мл холодной воды и перекристаллизовывают из воды. Выход 88%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 177-178°C. Найдено, %: С 34.52; Н 5.76; N 13.38; S 30.71. C6H12N2O2S2. Вычислено, %: С 34.60; Н 5.81; N 13.45; S 30.79. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 2.80 с (4Н, СН2); 3.10 с (4Н, COCH2S); 6.70, 7.42 уш. с (4Н, NH2).

Пример 27

1,4-Бис(амидометилтио)бутан. Выход 87%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 148-149°C. Найдено, %: С 40.62; Н 6.77; N 11.80; S 26.94. C8H16N2O2S2. Вычислено, %: С 40.65; Н 6.82; N 11.85; S 27.13. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.59-1.62 м (4Н, СН2); 2.57 т (3JHH 6.4, 4Н, CH2S); 3.05 с (4Н, COCH2S); 6.96, 7.38 уш. с (4Н, NH2).

Пример 28

1,2-Бис(амидометилсульфинил)этан (1.1). Выход 75%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 235°С с разложением. Найдено, %: С 29.92; Н 5.02; N 11.58; S 26.57. C6H12N2O4S2. Вычислено, %: С 30.00; Н 5.03; N 11.66; S 26.69. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 3.08-3.20 м, 3.24-3.30 м (4Н, CH2SO); 3.60, 3.63, 3.76, 3.79 (АВ, 2JHH 13.5, 4Н, COCH2SO); 7.34, 7.67 уш. с. (4Н, NH2).

Пример 29

1,3-Бис(амидометилсульфинил)пропан (1.2). Выход 69%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 211-212°С с разложением. Найдено, %: С 32.92; Н 5.48; N 10.87; S 25.18. C7H14N2O4S2. Вычислено, %: С 33.06; Н 5.55; N 11.01; S 25.22. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 2.06-2.12 м (2Н, СН2), 2.86-2.93, 2.96-3.04 м (4Н, CH2SO); 3.55, 3.58, 3.67, 3.70 (АВ, 2JHH 14.9, 4Н, COCH2SO); 7.30, 7.65 уш. с. (4Н, NH2).

Пример 30

1,5-Бис(амидометилсульфинил)пентан (1.4). Выход 71%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 209-210°C. Найдено, %: С 38.19; Н 6.37; N 9.78; S 22.64. C9H18N2O4S2. Вычислено, %: С 38.28; Н 6.42; N 9.92; S 22.71. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.51-1.58 м (2Н, СН2); 1.68-1.74 м (4Н, СН2), 2.73-2.78, 2.83-2.88 м (4Н, CH2SO); 3.51, 3.53, 3.63, 3.66 (АВ, 2JHH 13.4, 4Н, COCH2SO); 7.28, 7.62 уш. с. (4Н, NH2).

Пример 31

1,6-Бис(амидометилсульфинил)гексан (1.5). Выход 83%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 207-208°C. Найдено, %: С 40.41; Н 6.78; N 9.32; S 21.55. C10H20N2O4S2. Вычислено, %: С 40.52; Н 6.80; N 9.45; S 21.64. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.42-1.46 м (4Н, СН2); 1.65-1.70 м (4Н, СН2), 2.71-2.77, 2.81-2.87 м (4Н, CH2SO); 3.50, 3.53, 3.62, 3.65 (АВ, 2JHH 13.3, 4Н, COCH2SO); 7.27, 7.62 уш. с. (4Н, NH2).

Пример 32

1,7-Бис(амидометилсульфинил)гептан (1.6). Выход 88%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 198-199°C. Найдено, %: С 42.34; Н 7.12; N 8.85; S 20.51. C11H22N2O4S2. Вычислено, %: С 42.56; Н 7.14; N 9.02; S 20.66. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.32-1.45 м (6Н, СН2), 1.63-1.69 м (4Н, СН2); 2.71-2.76, 2.80-2.86 м (4Н, CH2SO); 3.50, 3.53, 3.61, 3.64 (АВ, 2JHH 13.2, 4Н, COCH2SO); 7.27, 7.62 уш. с. (4Н, NH2).

Пример 33

1,8-Бис(амидометилсульфинил)октан (1.7). Выход 81%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 193-194°C. Найдено, %: С 44.38; Н 7.32; N 8.57; S 19.65. C12H24N2O4S2. Вычислено, %: С 44.42; Н 7.46; N 8.63; S 19.77. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.30-1.43 м (8Н, СН2), 1.63-1.69 м (4Н, СН2); 2.70-2.76, 2.80-2.86 м (4Н, CH2SO); 3.50, 3.52, 3.61, 3.64 (АВ, 2JHH 13.3, 4Н, COCH2SO); 7.27, 7.61 уш. с. (4Н, NH2).

Пример 34

1,10-Бис(амидометилсульфинил)декан (1.8). Выход 83%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 198-199°C. Найдено, %: С 47.64; Н 9.82; N 7.79; S 18.12. C14H28N2O4S2. Вычислено, %: С 47.70; Н 8.01; N 7.95; S 18.19. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.26-1.43 м (12Н, СН2), 1.61-1.69 м (4Н, СН2); 2.67-2.76, 2.77-2.86 м (4Н, CH2SO); 3.50, 3.52, 3.61, 3.64 (АВ, 2JНН 13.2, 4Н, COCH2SO); 7.27, 7.61 уш. с. (4Н, NH2).

Пример 35

Бис(амидометилсульфонил)метан (1.9). Выход 95%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 251-252°C. Найдено, %: С 23.18; Н 3.67; N 10.69; S 24.78. C5H10N2O6S2. Вычислено, %: С 23.25; H 3.90; N 10.85; S 24.83. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 4.27 с (4Н, COCH2SO2); 5.51 с (4Н, SO2CH2SO2); 7.62, 7.84 уш.с. (4Н, NH2). [1) Журнал органической химии. 1994. Т. 30. Вып. 2, стр. 201-206. 2) Журнал органической химии. 1995. Т. 31. Вып. 4, стр. 565-569]

Пример 36

1,3-Бис(амидометилсульфонил)пропан (1.11). Выход 81%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 240-241°C. Найдено, %: С 29.32; Н 4.88; N 9.73; S 22.35. C7H14N2O6S2. Вычислено, %: С 29.36; Н 4.93; N 9.78; S 22.40. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п, d6-ДМСО: 2.16-2.23 м (2Н, СН2); 3.46 т (3JHH 7.8, 4Н, CH2SO2); 4.07 с (4Н, COCH2SO2); 7.46, 7.74 уш.с. (4Н, NH2).

Пример 37

1,4-Бис(амидометилсульфонил)бутан (1.12). Выход 82%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 247-248°C. Найдено, %: С 31.77; Н 5.24; N 9.28; S 21.32. C8H16N2O6S2. Вычислено, %: С 31.99; Н 5.37; N 9.33; S 21.35. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.84-1.88 м (4Н, СН2), 3.31-3.34 м (4Н, CH2SO2); 4.01 с (4Н, COCH2SO2); 7.44, 7.73 уш.с. (4Н, NH2).

Пример 38

1,5-Бис(амидометилсульфонил)пентан (1.13). Выход 75%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 219-220°C. Найдено, %: С 34.31; Н 5.72; N 8.79; S 20.36. C9H18N2O6S2. Вычислено, %: С 34.38; Н 5.77; N 8.91; S 20.40. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.49-1.56 м (2Н, СН2), 1.71-1.79 м (4Н, СН2); 3.28 т (3JHH 7.9, 4Н, CH2SO2); 4.00 с (4Н, COCH2SO2); 7.43, 7.72 уш.с. (4Н, NH2).

Пример 39

1,6-Бис(амидометилсульфонил)гексан (1.14). Выход 83%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 218-219°C. Найдено, %: С 36.52; Н 6.0; N 8.44; S 19.43. C10H20N2O6S2. Вычислено, %: С 36.57; Н 6.14; N 8.53; S 19.53. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.38-1.44 м (4Н, СН2), 1.68-1.75 м (4Н, СН2); 3.27 т (3JHH 7.9, 4Н, CH2SO2); 3.99 с (4Н, COCH2SO2); 7.42, 7.72 уш.с. (4Н, NH2).

Пример 40

1,7-Бис(амидометилсульфонил)гептан (1.15). Выход 87%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 197-198°C. Найдено, %: С 38.49; Н 6.27; N 8.06; S 18.65. C11H22N2O6S2. Вычислено, %: С 38.58; Н 6.48; N 8.18; S 18.73. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.30-1.44 м (6Н, СН2), 1.67-1.75 м (4Н, СН2); 3.26 т (3JHH 7.8, 4Н, CH2SO2); 3.99 с (4Н, COCH2SO2); 7.42, 7.72 уш.с. (4Н, NH2).

Пример 41

1,8-Бис(амидометилсульфонил)октан (1.16). Выход 83%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 215-216°C. Найдено, %: С 40.37; Н 6.54; N 7.82; S 18.87. C12H24N2O6S2. Вычислено, %: С 40.43; Н 6.79; N 7.86; S 17.99. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.28-1.32 м (4Н, СН2); 1.35-1.42 м (4Н, СН2); 1.68-1.74 м (4Н, СН2); 3.26 т (3JHH 8.0, 4Н, CH2SO2); 3.99 с (4Н, COCH2SO2); 7.42, 7.72 уш.с. (4Н, NH2).

Пример 42

1,10-Бис(амидометилсульфонил)декан (1.17). Выход 84%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 204-205°C. Найдено, %: С 43.67; Н 7.27; N 7.16; S 16.59. C14H28N2O6S2. Вычислено, %: С 43.73; Н 7.34; N 7.29; S 16.68. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.27-1.39 м (12Н, СН2); 1.66-1.74 м (4Н, СН2), 3.25 т (3JHH 8.0, 4Н, CH2SO2); 3.98 с (4Н, COCH2SO2); 7.41, 7.72 уш.с. (4Н, NH2).

Взаимодействие с гидразингидратом

К раствору α,ω-бис(метоксикарбонилметилсульфинил- или сульфонил)алкана (2) в абсолютном метаноле добавляют 3-кратный избыток гидразингидрата, нагревают до кипения и кипятят в течение 30 мин. Осадок фильтруют, промывают метанолом, этилацетатом.

Пример 43

Бис(гидразидометилсульфинил)метан (1.18).

К раствору 0,01 моля бис(метоксикарбонилметилсульфинил)метан в абсолютном метаноле добавляют 0.03 моля гидразингидрата. Реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят в течение 30 мин. Осадок фильтруют, промывают метанолом. Выход 95%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 187-188°C. Найдено, %: С 23.38; Н 4.67; N 21.82; S 24.93. C5H12N4O4S2. Вычислено, %: С 23.43; Н 4.72; N 21.86; S 25.02. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 3.73, 3.76, 3.85, 3.87, 3.88, 3.91, 3.93, 3.96, 4.32, 4.35, 4.54, 4.68,4.71 (все с, 6Н, СН2); 4.40 уш. с (4Н, NH2); 9.44 с. (2Н, NH).

Пример 44

1,2-Бис(гидразидометилсульфинил)этан (1.19). Выход 90%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 210-211°С с разложением. Найдено, %: С 26.53; Н 5.18; N 20.68; S 23.54. C6H14N4O4S2. Вычислено, %: С 26.66; Н 5.22; N 20.73; S 23.72. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 3.57, 3.60, 3.74, 3.77 (АВ, 2JHH 13.2, 4Н, COCH2SO); 4.06-4.10 м (4Н, СН2); 4.39 уш.с (4Н, NH2); 9.38 C. (2Н, NH).

Пример 45

1,3-Бис(гидразидометилсульфинил)пропан (1.20). Выход 98%, белое кристаллическое вещество. Т. пл. 188-189°C. Найдено, %: С 29.53; Н 5.64; N 19.61; S 22.48. C7H16N4O4S2. Вычислено, %: С 29.57; Н 5.67; N 19.70; S 23.55. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 2.04-2.12 м (2Н, СН2), 2.87-2.95, 2.97-3.06 м (4Н, CH2SO); 3.51, 3.55, 3.66, 3.69 (АВ, 2JHH 13.2, 4Н, COCH2SO); 4.38 уш. с (4Н, NH2); 9.35 с. (2Н, NH).

Пример 46

1,5-Бис(гидразидометилсульфинил)пентан (1.21). Выход 98%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 188-189°C. Найдено, %: С 34.53; Н 6.42; N 17.88; S 20.47. C9H20N4O4S2. Вычислено, %: С 34.60; Н 6.45; N 17.93; S 20.53. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.49-1.59 м (2Н, СН2); 1.67-1.74 м (4Н, СН2), 2.73-2.80, 2.84-2.91 м (4Н, CH2SO); 3.47, 3.50, 3.61, 3.65 (АВ, 2JHH 13.0, 4Н, COCH2SO); 4.37 уш. с (4Н, NH2); 9.32 с. (2Н, NH).

Пример 47

1,6-Бис(гидразидометилсульфинил)гексан (1.22). Выход 91%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 190-191°C. Найдено, %: С 36.72; Н 6.71; N 17.08; S 19.59. C10H22N4O4S2. Вычислено, %: С 36.79; Н 6.79; N 17.16; S 19.65. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.42-1.46 м (4Н, СН2); 1.64-1.69 м (4Н, СН2), 2.72-2.79, 2.82-2.89 м (4Н, CH2SO); 3.47, 3.50, 3.61, 3.64 (АВ, 2JHH 13.2, 4Н, COCH2SO); 4.36 уш. с (4Н, NH2); 9.32 с. (2Н, NH).

Пример 48

1,7-Бис(гидразидометилсульфинил)гептан (1.23). Выход 91%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 193-194°C. Найдено, %: С 38.75; Н 6.97; N 16.40; S 18.79. C11H24N4O4S2. Вычислено, %: С 38.81; Н 7.11; N 16.46; S 18.84. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.32-1.47 м (6Н, СН2), 1.62-1.70 м (4Н, СН2); 2.71-2.78, 2.81-2.88 м (4Н, CH2SO); 3.46, 3.49, 3.60, 3.63 (АВ, 2JHH 13.2, 4Н, COCH2SO); 4.36 уш. с (4Н, NH2); 9.32 с. (2Н, NH).

Пример 49

1,8-Бис(гидразидометилсульфинил)октан (1.24). Выход 96%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 192-193°C. Найдено, %: С 40.48; Н 7.33; N 15.74; S 18.01. C12H26N4O4S2. Вычислено, %: С 40.66; Н 7.39; N 15.80; S 18.09. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.30-1.43 м (8Н, СН2), 1.62-1.69 м (4Н, СН2); 2.72-2.78, 2.81-2.88 м (4Н, CH2SO); 3.46, 3.49, 3.60, 3.63 (АВ, 2JНН 13.0, 4Н, COCH2SO); 4.36 уш. с (4Н, NH2); 9.31 с. (2Н, NH).

Пример 50

1,10-Бис(гидразидометилсульфинил)декан (1.25). Выход 98%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 197-198°C. Найдено, %: С 43.87; Н 7.84; N 14.61; S 16.72. С14Н30N4O4S2. Вычислено, %: С 43.96; Н 7.90; N 14.65; S 16.76. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.24-1.43 м (12Н, СН2), 1.61-1.69 м (4Н, СН2); 2.70-2.77, 2.80-2.87 м (4Н, CH2SO); 3.46, 3.49, 3.60, 3.63 (АВ, 2JHH 13.2, 4Н, COCH2SO); 4.36 уш. с (4Н, NH2); 9.31 с. (2Н, NH).

Пример 51

Бис(гидразидометилсульфонил)метан (1.26). Выход 99%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 167-168°C. Найдено, %: С 20.78; Н 4.15; N 19.37; S 22.24. C5H12N4O6S2. Вычислено, %: С 20.83; Н 4.20; N 19.43; S 22.24. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 4.24 с (4Н, COCH2SO2); 4.51 уш. с (4Н, NH2); 5.56 с (4Н, SO2CH2SO2); 9.53 уш. с (2Н, NH). [1) Журнал органической химии. 1994. Т. 30. Вып. 2, стр. 201-206. 2) Журнал органической химии. 1995. Т. 31. Вып. 4, стр. 565-569].

Пример 52

1,2-Бис(гидразидометилсульфонил)этан (1.27). Выход 87%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 200°C. Найдено, %: С 23.77; Н 4.54; N 18.46; S 21.16. C6H14N4O6S2. Вычислено, %: С 23.84; Н 4.67; N 18.53; S 21.21. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 3.81 уш. с (4Н, СН2); 4.18 с (4Н, COCH2S); 4.49 уш. с (4Н, NH2); 9.49 с (2Н, NH).

Пример 53

1,3-Бис(гидразидометилсульфонил)пропан (1.28). Выход 99%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 174-175°C. Найдено, %: С 26.51; Н 4.98; N 17.63; S 20.14. C7H16N4O6S2. Вычислено, %: С 26.58; Н 5.10; N 17.71; S 20.27. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 2.18-2.25 м (2Н, СН2); 3.48 т (3JHH 7.7, 4Н, CH2SO2); 4.05 с (4Н, COCH2SO2); 4.46 уш. с (4Н, NH2); 9.47 с (2Н, NH).

Пример 54

1,4-Бис(гидразидометилсульфонил)бутан (1.29). Выход 84%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 185-186°C. Найдено, %: С 28.87; Н 5.38; N 16.84; S 19.23. C8H18N4O6S2. Вычислено, %: С 29.08; Н 5.49; N 16.96; S 19.41. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.85-1.88 м (4Н, СН2), 3.31-3.34 м (4Н, CH2SO2); 3.00 с (4Н, COCH2SO2); 4.45 уш. с (4Н, NH2); 9.44 с (2Н, NH).

Пример 55

1,5-Бис(гидразидометилсульфонил)пентан (1.30). Выход 96%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 167-168°C. Найдено, %: С 31.18; Н 5.81; N 16.12; S 18.54. C9H18N2O6S2. Вычислено, %: С 34.38; Н 5.77; N 8.91; S 20.40. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.50-1.56 м (2Н, СН2), 1.73-1.79 м (4Н, СН2); 3.30 т (3JHH 8.2, 4Н, CH2SO2); 4.00 с (4Н, COCH2SO2); 4.44 уш. с (4Н, NH2); 9.44 с (2Н, NH).

Пример 56

1,6-Бис(гидразидометилсульфонил)гексан (1.31). Выход 99%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 195-197°C. Найдено, %: С 33.44; Н 6.14; N 15.52; S 17.78. C10H22N4O6S2. Вычислено, %: С 33.51; Н 6.19; N 15.63; S 17.89. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.41-1.45 м (4Н, СН2), 1.71-1.74 м (4Н, СН2); 3.29 т (3JHH 8.3, 4Н, CH2SO2); 3.97 с (4Н, COCH2SO2); 4.43 уш. с (4Н, NH2); 9.43 с (2Н, NH).

Пример 57

1,7-Бис(гидразидометилсульфонил)гептан (1.32). Выход 99%, белое кристаллическое вещество. Т.пл. 174-175°C. Найдено, %: С 35.42; Н 6.29; N 14.85; S 17.18. С11Н24N4O6S2. Вычислено, %: С 35.47; Н 6.49; N 15.04; S 17.22. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.31-1.44 м (6Н, СН2), 1.69-1.75 м (4Н, СН2); 3.28 т (3JHH 7.9, 4Н, CH2SO2); 3.97 с (4Н, COCH2SO2); 4.43 уш. с (4Н, NH2); 9.43 с (2Н, NH).

Пример 58

1,8-Бис(гидразидометилсульфонил)октан (1.33). Выход 83%, белое кристаллическое вещество. Т. пл. 189-190°C. Найдено, %: С 37.11; Н 6.63; N 14.42; S 16.50. C12H26N4O6S2. Вычислено, %: С 37.29; Н 6.78; N 14.50; S 16.59. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.28-1.32 м (4Н, СН2); 1.37-1.42 м (4Н, СН2); 1.69-1.75 м (4Н, СН2); 3.28 т (3JHH 8.0, 4Н, CH2SO2); 3.96 с (4Н, COCH2SO2); 4.43 уш. с (4Н, NH2); 9.42 с (2Н, NH).

Пример 59

1,10-Бис(гидразидометилсульфонил)декан (1.34). Выход 93%, белое кристаллическое вещество. Т. пл. 170-171°C. Найдено, %: С 40.28; Н 7.27; N 13.43; S 15.34. C14H30N4O6S2. Вычислено, %: С 40.56; Н 7.29; N 13.52; S 15.47. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.п., d6-ДМСО: 1.26-1.30 м (8Н, СН2); 1.36-1.42 м (4Н, СН2); 1.68-1.74 м (4Н, СН2), 3.27 т (3JHH 8.0, 4Н, CH2SO2); 3.96 с (4Н, COCH2SO2); 4.43 уш. с (4Н, NH2); 9.42 с (2Н, NH).

Биологическая активность

Соединения (1.1-1.34) были исследованы в лаборатории экспериментальных и диагностических исследований ФГБУ «УНИИФ» Минздрава России, г. Екатеринбург.

Изучение туберкулостатической активности соединений проводились методом вертикальной диффузии с использованием лабораторного штамма H37Rv на плотной питательной среде «Новая».

Питательную среду разливали в пробирки по 5 мл, свертывая в наклонном положении таким образом, чтобы х/г часть дна пробирки оставалась свободной. Свернутую среду засевали по 0,1 мл взвеси микобактерий туберкулеза (МВТ) штамма H37Rv, разведенного по стандарту мутности 10 единиц ГКИ, и в наклонном положении помещали в термостат на 24 часа для выращивания МБТ. Через сутки пробирки ставили в вертикальное положение и по свободному краю закапывали по 0,3 мл субстанции соединений в исследуемых концентрациях: 12,5; 6,2; 3,1; 1,2; 0,6; 0,3 мкг/мл. Затем пробирки помещали в термостат при температуре 37°С и инкубировали в течение 10 суток. Оценку роста МБТ проводили по стандартной методике, где появление зон задержки роста МБТ (более 10 мм) свидетельствовало о наличии туберкулостатических свойств в исследуемой концентрации соединений. Величина зоны задержки роста МБТ (в мм) пропорциональна степени туберкулостатической активности соединений. Задержка роста 100 мм и более расценивается как полная задержка роста МБТ. Данные представлены в таблице 1.

Самую высокую бактериостатическую активность в отношении штамма H37Rv проявило соединение (1.3), минимальная ингибирующая концентрация (МИК) которого составила 0.3 мкг/мл. Высокую бактериостатическую активность с МИК 0.6 мкг/мл проявили соединения (1.9), (1.11), (1.13), (1.15), (1.31), (1.33), (1.34). Соединение (1.22) проявило достаточно хорошую активность с МИК 1.5 мкг/мл. Остальные соединения задерживают рост микобактерий в минимальной концентрации 12.5 мкг/мл.

Туберкулостатическую активность в отношении резистентных штаммов микобактерий изучали на примере наиболее активных соединений (1.3), (1.9), (1.11), (1.13), (1.15), (1.31), (1.33), (1.34). Изучение туберкулостатической активности проводили методом вертикальной диффузии на плотной питательной среде «Новая» с использованием лабораторных штаммов МБТ и клинического штамма с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), выделенного от больных, находящихся на лечении в клинике ФГБУ «УНИИФ».

Питательную среду разливали в пробирки по 5 мл, свертывая в наклонном положении таким образом, чтобы ½часть дна пробирки оставалась свободной. Свернутую среду засевали по 0.1 мл суспензией микобактерий различных штаммов, разведенных по стандарту мутности 10 единиц ГКИ, и в наклонном положении помещали в термостат на 24 часа для выращивания МБТ. Через сутки пробирки ставили в вертикальное положение и по свободному краю закапывали по 0.3 мл раствора соединений в исследуемых концентрациях: 12.5, 6.2, 3.1, 1.5, 0.7 мкг/мл. Затем пробирки помещали в термостат при температуре 37°С и инкубировали в течение 10 суток. Оценку роста МБТ проводили по стандартной методике, где появление зон задержки роста МБТ (более 10 мм) свидетельствовало о наличии туберкулостатических свойств в исследуемой концентрации соединений. Величина зоны задержки роста МБТ (в мм) пропорциональна степени туберкулостатической активности соединений. Задержка роста 100 мм и более расценивается как полная задержка роста МБТ. Данные представлены в таблице 2.

Из данных таблицы 2 видно, что соединения (1.3), (1.9), (1.11), (1.13), (1.15), (1.31), (1.33), (1.34) проявляют высокую туберкулостатическую активность (МИК 0.3-0.6 мкг/мл) в отношении лабораторных штаммов МБТ М. Avium, М. Terrae, а также в отношении клинического МЛУ штамма. Наиболее активным оказалось соединение (1.3), которое подавляет рост МБТ всех исследованных штаммов в концентрации 0.3 мкг/мл, а также соединение (1.15), которое в концентрации 0.3 мкг/мл подавляет рост штамма М. Terrae, и в концентрации 0.6 мкг/мл подавляет рост всех остальных штаммов.

Изучение общетоксического действия соединений проводили в опытах на белых мышах и крысах [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Р.У. Хабриева. 2-е изд. - М: Медицина, 2005. - 832 с].

Исследуемые препараты вводили белым мышам весом 17-20 г в желудок при помощи шприца для инъекций и металлической инъекционной иглы с напайкой. При оценке переносимости и токсичности препаратов их вводили в разных дозах, начиная с той, которая не дает видимого токсического эффекта, и до доз, вызывающих летальный исход. Определяли максимально переносимую дозу (МПД), при которой не наблюдалось гибели животных, и дозу, вызывающую гибель 50% животных (LD50). Расчет LD50 проводился при помощи математической обработки полученных результатов по Першину [Г.Н. Першин. Методы экспериментальной химиотерапии. Москва: Медицина, 1971.541 с]. Величины LD50 и МПД определялись после 14-дневного наблюдения за белыми мышами.

Для каждого препарата отбирались дозы: минимальная 300 мг/кг, средняя 450 мг/кг и максимальная 900 мг/кг. Препараты вводились в желудок в объеме 0.5 мл в 1% растворе крахмального клейстера. Контрольной группе вводился только 1% раствор крахмального клейстера.

Для препаратов (1.3) и (1.13) установлено, что в дозе 300 мг/кг гибели не отмечалось. В дозе 450 мг/кг отмечена 10%-ная гибель животных через 2 дня после введения. В дозе 900 мг/кг для обоих препаратов отмечена 50%-ная гибель животных через 4 часа после приема. Таким образом, значение LD50 на мышах для препаратов (1.3) и (1.13) составляет 900 мг/кг.

При изучении острой токсичности соединений на крысах водные растворы препаратов вводили внутрижелудочно при помощи шприца для инъекций и металлической инъекционной иглы с напайкой. В качестве контроля вводили воду. Установлено, что введение соединений (1.11), (1.15), (1.33) в дозе 3000 мг/кг не вызывало гибели опытных животных, кроме того, опытные животные не отличались от контрольных. Согласно ГОСТ 12.1.007.76 исследуемые соединения можно отнести к 4 классу -малоопасные вещества.

Таким образом, заявляются новые противотуберкулезные средства, представляющие собой соединения общей формулы (1), все их которых являются новыми, кроме соединений (1.9) и (1.26). Предлагаемые соединения обладают высокой туберкулостатической активностью по отношению к различным штаммам микобактерий туберкулеза, в том числе к штаммам с множественной лекарственной устойчивостью (МИК 0.3-12.5 мкг/мл), и низкой токсичностью (LD50 900 мг/кг мыши, более 3000 мг/кг крысы). Синтез соединений достаточно простой, используются промышленно доступные реагенты (метиловый эфир тиогликолевой кислоты, α,ω-дигалогеналканы, перекись водорода, аммиак, гидразингидрат).

1. α,ω-Бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканы формулы (1)

в которой при:
X=NH2, m=1, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;
X=NH2, m=2, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;
X=NHNH2, m=1, n=1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 10;
X=NHNH2, m=2, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10.

2. Применение α,ω-бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканов формулы (1)

в которой при:
X=NH2, m=1, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;
X=NH2, m=2, n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;
X=NHNH2, m=1, n=1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 10;
X=NHNH2, m=2, n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;
в качестве противотуберкулезных средств.

3. α,ω-Бис(метоксикарбонилметилсульфинил- или сульфонил)алканы формулы (2)

в которой при:
m=1, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10;
m=2, n=3, 4, 5, 6, 7, 8, 10.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.

Изобретение относится к химии серосодержащих и терпеновых соединений, а именно к 2-({[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}сульфинил)этановой кислоте структурной формулы I: Технический результат: получено новое соединение, которое может быть использовано в медицине в качестве средства, обладающего антиагрегационным действием, для консервации препаратов крови и профилактики тромбозов.

Изобретение относится к фторсодержащему сераорганическому соединению, представленному формулой (I): , где G является атомом кислорода; R2 является атомом галогена, атомом водорода, или С1-С4 алкилом; R3 и R4 независимо являются атомом водорода; R5 является С1-С5 гапогеналкильной группой, содержащей, по меньшей мере, один атом фтора; R6 является атомом галогена или -(G1)q-R8 группой; R7 является аминогруппой; R8 является С1-С4 алкилом, который замещен атомом галогена; m равно целому числу от 1 до 3, при условии, что R6 необязательно являются одинаковыми или отличными друг от друга, если m равно от 2 до 3; n равно целому числу 0 или 2; p равно 0; q равно 0; и G1 является атомом кислорода, атомом серы, -SO-группой или -SO2-группой.

Изобретение относится к сераорганическому соединению формулы (I): где R1 представляет собой С3-С10 алкенильную группу, необязательно замещенную по меньшей мере одним атомом галогена, С3-С13 алкенилоксиалкильную группу, необязательно замещенную по меньшей мере одним атомом галогена, или С3-С10 алкинильную группу, необязательно замещенную по меньшей мере одним атомом галогена, R2 представляет собой циано-группу, C(=Q)OR5 или C(=Q)N(R6) 2, R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или С1-С4 алкильную группу, R4 представляет собой С1-С5 фторалкильную группу, Q представляет собой атом кислорода или атом серы, R5 представляет собой С1-С4 алкильную группу, заместители R6, каждый независимо, представляют собой атом водорода, и n равно 0, 1 или 2, обладающему подавляющим эффектом на вредных членистоногих.

Изобретение относится к органическому соединению серы, представленному формулой (I): , где R1 представляет С3-С 6галогеналкильную группу, содержащую по меньшей мере один атом фтора и по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из атома хлора и атома брома, R2 представляет C(=Q)OR5 или C(=Q)N(R6)2, R 3 представляет атом водорода или атом галогена, R4 представляет С1-С5фторалкильную группу, Q представляет атом кислорода, R5 представляет С 1-С4алкильную группу, R6, каждый независимо, представляет атом водорода и n равен 2.

Изобретение относится к органическому соединению серы, представленному формулой (I) где R1 представляет собой С1-С5галогеналкильную группу, содержащую по меньшей мере один атом фтора, R2 представляет собой С1-С4алкильную группу, С1-С4алкоксигруппу или С1-С4алкилтиогруппу, R3 представляет собой атом водорода, R4 представляет собой цианогруппу, C(=Q)OR7 или C(=Q)N(R8)2, R 5 представляет собой атом водорода, атом галогена или С1-С4алкильную группу, R6 представляет собой С1-С5фторалкильную группу, Q представляет собой атом кислорода, R7 представляет собой С1-С4алкильную группу, R8, каждый независимо, представляет собой атом водорода, m равно целому числу 1-4 и n равно целому числу 2.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где X является карбоновой кислотой, карбоксилатом, карбоксильным ангидридом, диглицеридом, триглицеридом, фосфолипидом, или карбоксамидом, или к их любой фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к маскировке запаха органических сульфидов и более конкретно сульфидов алкила или диалкила, в частности диметилсульфида, а также их оксидов и, в частности, диметилсульфоксида, путем добавления к указанным органическим сульфидам по меньшей мере одного агента, маскирующего запах, содержащего по меньшей мере один сложный моноэфир, по меньшей мере один сложный ди- или гриэфир, по меньшей мере один спирт, по меньшей мере один кетон и возможно по меньшей мере один терпен.
Изобретение относится к области получения диметилсульфоксида (ДМСО), который широко применяется в органическом синтезе. .
Изобретение относится к имитатору токсичного химиката, являющегося фосфорорганическим веществом, в водных средах, а именно к применению N,N-диэтиланилина в качестве имитатора зомана при изучении динамики его распространения в водной среде проточных и непроточных водоемов в лабораторных условиях.

Изобретение относится к имитаторам отравляющих веществ (ОВ), в частности фосфорорганических отравляющих веществ (ФОВ), а именно к использованию диметилсульфоксида (ДМСО) СН3S(O)СН 3 (I) в качестве имитатора ФОВ при обучении работе на оптических инфракрасных дистанционных средствах химической разведки и проверке их работоспособности.
Изобретение относится к способам получения сульфоксидов, которые могут быть использованы в качестве экстрагентов металлов, флотореагентов и биологически активных веществ.

Изобретение относится к химии сероорганических соединений, а именно к усовершенствованному способу получения бис(2-хлорэтил)сульфоксида формулы ClCH2CHCH2CH2Cl Сульфоксиды в настоящее время используются и широко исследуются как реагенты для гидрометаллургии [Никитин Ю.Е.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы 1 обладающим противотуберкулезной активностью, и способу их получения. Соединения настоящего изобретения проявляют противотуберкулезную активность в отношении микобактерий, находящихся как в активной фазе, так и в состоянии покоя, что повышает эффективность снижения частоты возникновения туберкулеза и позволяет снизить заболеваемость и смертность от этого заболевания.
Наверх