Способ получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилата



Способ получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилата
Способ получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилата
Способ получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилата

 


Владельцы патента RU 2592281:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) (RU)

Предлагаемое изобретение относится к химии производных изоксазолов, в частности к способу получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилата, который представляет интерес в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных веществ. Способ получения 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилата осуществляют конденсацией солянокислого гидроксиламина с предварительно полученным производным ацетоуксусного эфира в спиртовой среде с последующим выделением полученного продукта. В качестве производного ацетоуксусного эфира используют предварительно полученный ацилированием натриевого енолята ацетоуксусного эфира хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат, конденсацию ведут в среде этилового спирта при температуре 80°С в течение 2 часов, а продукт выделяют фильтрацией. Технический результат - получение этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилата в мякгих условиях с хорошим выходом и высокой степенью чистоты. 1 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к химии производных изоксазолов, в частности к способу получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилата, который является новым по структуре 3-феноксифенилсодержащим соединением и может представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных веществ.

Известен способ получения производных изоксазола конденсацией β-дикетонов с гидрохлоридом гидроксиламина в пиридине. В результате были получены 3-замещенные-5-(2-гидроксифенил)изоксазолы с выходами 76-81%. [Vijey Aanandhi Muthukumar, Sujatha Ramasamy, Sharmila Alladi, Journal of Pharmacy Research 2011, 4(12), 4654-4657].

Недостатком данного метода являются сложности с выделением продукта, а именно: продукт кристаллизуется в течение суток, после чего требует дополнительной очистки на хроматографической колонке.

Данным методом невозможно получить вещества заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения 4-(адамантил)-3,5-дизамещенного изоксазолов взаимодействием α-(1-адамантил)-β-дикарбонильных соединений, предварительно полученных реакцией комплекса β-дикарбонильных соединений с ионами Co (II) и 1-бром адамантаном, с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии эквимолярного количества гидроокиси натрия в водно-спиртовой среде в течение 2 часов [A. Gonzalez, J. Marquet, M. Moreno-Manas. Tetrahedron, 42, 4253 (1986)].

Однако данный способ из-за использования гидроокиси натрия в водно-спиртовой среде невозможно применить для синтеза этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилата, так как возможен гидролиз сложноэфирной группы.

Наиболее близким является способ получения метил 5-(2-метилфенил)изоксазол-4-карбоксилата через ряд последовательных реакций на основе 2-метилацетофенона, в результате чего был получен сначала метил (2Z)-3-(диметиламино)-2-(2-метилбензоил)акрилат, который далее взаимодействует с гидрохлоридом гидроксиламина в метаноле в течение 18 часов [Пат. RU 2480467, МПК C07D 413/06, А61К 31/454, А61Р 27/06. Опубл. 27.04.2013].

Недостатками данного метода являются длительное время синтеза, использование метанола в качестве растворителя.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного способа синтеза этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилата.

Техническим результатом является расширение ассортимента химических соединений, в частности получение нового этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилата с хорошим выходом и высокой степенью чистоты.

Поставленный технический результат достигается в способе получения 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилата конденсацией солянокислого гидроксиламина с предварительно полученным производным ацетоуксусного эфира в спиртовой среде с последующим выделением полученного продукта, при этом в качестве производного ацетоуксусного эфира используют предварительно полученный ацилированием натриевого енолята ацетоуксусного эфира хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат, конденсацию ведут в среде этилового спирта при температуре 80°C в течение 2 часов, а продукт выделяют фильтрацией.

Сущностью способа является конденсация этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата (III), предварительно полученного ацилированием натриевого енолята ацетоуксусного эфира хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты, с гидроксиламином в среде этилового спирта без выделения этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата.

Реакцию хлорангидрида 3-феноксибензойной кислоты с ацетоуксусным эфиром и с металлическим натрием проводят при температуре -10 до 25°C при существенном отсутствии воды, а именно в абсолютном диэтиловом эфире. В результате взаимодействия натриевого енолята ацетоуксусного эфира с хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты образуется этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат, который является обнаруживаемым в реакционном растворе и при необходимости может быть выделен. Для дальнейшего процесса выделение этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата не требуется. Перед последующим взаимодействием реакционную смесь фильтруют при сниженном давлении, в результате чего удаляют из нее хлорид натрия и диэтиловый эфир.

После этого проводят конденсацию солянокислого гидроксиламина с полученным этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноатом в спиртовом растворе бинуклеофила (солянокислый гидроксиламин). Реакцию ведут при температуре 80°C в течение 2 часов. После этого выпавший в осадок продукт выделяют фильтрованием, а его очистку осуществляют перекристаллизацией из ацетона.

Несмотря на возможность взаимодействия бинуклеофила с тремя карбонильными атомами углерода (1-3), обнаружено, что конденсация этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата с фенилгидразином протекает по 1 и 2 атомам углерода.

Пример 1. Этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилат.

В круглодонную трехгорлую колбу, оборудованную капельной воронкой, механической мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, помещали 100 мл абсолютного эфира и 0,6 г (26 ммоль) натрия. Колбу помещали в баню со льдом и по каплям при перемешивании приливали 3,5 г (27 ммоль) ацетоуксусного эфира, после чего интенсивно перемешивали в течение 2 часов. К полученному натриевому еноляту ацетоуксусного эфира (I) при перемешивании прибавляли по каплям раствор 5,8 г (25 ммоль) хлорангидрида 3-феноксибензойной кислоты (II) в 50 мл абсолютного эфира. Смесь перемешивали в течение 3 часов. Перед последующим взаимодействием реакционную смесь фильтровали при сниженном давлении на фильтре Шотта, в результате чего удаляли из нее хлорид натрия и диэтиловый эфир.

Во вторую четырехгорлую колбу на 100 мл, снабженную эффективной механической мешалкой и обратным холодильником, помещали 1,75 г (25 ммоль) солянокислого гидроксиламина, 25 мл этилового спирта и полученный ранее этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат (III). Реакционную массу при постоянном перемешивании нагревали до 80°C и выдерживали при этой температуре в течение двух часов для более полного взаимодействия. При этом реакционная масса приобретает бурый цвет. По окончании реакции реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, продукт отфильтровывали, промывали 95%-ным этиловым спиртом. Для дополнительной очистки этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилат перекристаллизовывают из дихлорэтана. Продукт - белые игольчатые кристаллы. Выход - 6,5 г (20 ммоль, 81%). Т.пл. 115-117°C.

Спектр ЯМР 1Η, δ, м.д.: 7,10-7,51 м (9Н, C6H5OC6H4); 4,18 т (H, -CH2-O), 2,48 т (H, -CH3), 1,32 с (Н, -CH3).

Хроматомасс-спектр, m/z (I, %): 323 (100) [M]+, чистота 98%.

Таким образом, предлагаемое техническое решение позволяет получить и выделить этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилат простым и удобным в исполнении способом в мягких условиях с хорошим выходом и высокой степенью чистоты.

Способ получения 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилата конденсацией солянокислого гидроксиламина с предварительно полученным производным ацетоуксусного эфира в спиртовой среде с последующим выделением полученного продукта, отличающийся тем, что в качестве производного ацетоуксусного эфира используют предварительно полученный ацилированием натриевого енолята ацетоуксусного эфира хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат, конденсацию ведут в среде этилового спирта при температуре 80°С в течение 2 часов, а продукт выделяют фильтрацией.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к кристаллам 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}-пропионовой кислоты. .

Изобретение относится к новому способу получения изоксазолилиндионового соединения формулы (II), в котором R представляет необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу или его соли, путем взаимодействия соединения формулы (1) или его соли с соединением формулы (2) в присутствии неорганического основания в водном растворителе с получением аспартатного соединения формулы (3), которое взаимодействует с уксусным ангидридом с использованием диметиламинопиридина в качестве катализатора в присутствии основания с последующим нагреванием для декарбоксилирования с получением соединения формулы (4), к которому добавляют п-толуолсульфоновую кислоту для получения оксазолилацетатаного производного формулы (5), которое далее восстанавливают тетрагидрофураном в присутствии NaBH4 и метанола с получением оксазолилэтанольного соединения формулы (6) и дальнейшее его взаимодействие с мезилхлоридом в присутствии триэтиламина с получением метансульфонатного производного формулы (7), которое взаимодействует с соединением формулы (8) в присутствии карбоната калия с получением бензилиденового производного формулы (9), которое далее восстанавливают в атмосфере водорода для получения производного малоновой кислоты формулы (10), которое взаимодействует с гидроксиламином в присутствии основания с получением соединения формулы (11).

Изобретение относится к новым производным изоксазола общей формулы I, где R1 обозначает необязательно замещенную С6-С14арилгруппу или 5-6-членную гетероциклическую группу, имеющую один гетероатом, выбранный из азота, кислорода, серы; R2 обозначает атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную С1-С6алкильную группу, С2-С6алкенильную группу, С2-С6алкинильную группу, С3-С10циклоалкильную группу, С3-С10циклоалкенильную группу, цианогруппу, карбоксилгруппу, С1-С7алканоилгруппу, С2-С7алкоксикарбонильную группу или необязательно замещенную карбамоилгруппу; R3 обозначает необязательно замещенную аминогруппу или насыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую атом азота; Х обозначает атом кислорода или атом серы; n обозначает целое число от 2 до 6, и их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к новым вышеуказанным соединениям, к способу их получения и к средству, содержащему это соединение, применимому для борьбы с грибами и насекомыми-вредителями.

Изобретение относится к циклическим амидам , замещенным в -положении различными арильными группами, их сельскохозяйственно пригодным солям и составам на их основе, и их использованию в качестве фунгицидов системного или избирательного действия.

Изобретение относится к некоторым новым композициям и способам применения известного почвенного фунгицида и регулятора роста растений, 3-гидрокси-5-метилизоксазола, включая, кроме того, специфический гидрат соли кальция этого соединения.

Изобретение относится к 1-алкил, 1-алкенил, и 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолам формулы 1: где R является R5 представляет группу формулы: CH3(CH2)mCC-, CH3(CH2)mCH CH-, CH3(CH2)mCH2-CH2-, , m от 3 до 15 и n от 0 до 12.

Изобретение относится к 1-алкил, 1-алкенил или 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолам формулы I RCH (OR1)CHN(R2R3)P4 где O S O R5 -CH3(CH2)m CC, CH3(CH2)mCH=CH-, CH3(CH2)mCH2-CH2-, -CH2(CH2)nCC-, -CH2(CH2)n CH= CH или -CH2(CH2)n CH2-CH2-, где m = 3-15; n = 0-12; R1 - водород или R6, где R6 - водород, алкил, алкокси, или OCH2-; R2 - водород или алкил; R3 - водород, алкил или R6, где R6 - определен выше, R4 - OR7, где R7 - водород или алкил, или СН2OR8, где R8 - водород или R6, где R6 - определен выше, R1 и R8, взятые вместе с атомом кислорода, с которым они связаны, образуют группу формулы где R9 и R10 независимо являются водородом или алкилом.
Наверх