Местное противогрибковое средство

Изобретение относится к соединениям формул (I) или (II) или к их фармацевтически приемлемым солям, которые имеют скелет 2-(1H-пиразол-1-ил)фенола, а также к противогрибковым средствам от дерматомикоза, содержащим в качестве активного ингредиента эти соединения. В указанных формулах R⁴ и R¹² означают гидроксильную группу, а R¹-R³, R⁵-R⁸ и R⁹-R¹¹, R¹³-R¹⁶ имеют значения, приведенные в формуле изобретения. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 64 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001]

Настоящее изобретение касается нового 2-(1H-пиразол-1-ил)фенольного производного или его фармацевтически приемлемой соли, пригодных в качестве противогрибкового средства от дерматомиза и противогрибкового средства от дерматомикоза, содержащего соединение в качестве активного ингредиента.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Микоз является заболеванием, вызываемым грибковой инфекцией у человека и животных. Кандидоз, вызываемый Candida spp., криптококкоз, вызываемый Cryptococcus spp., аспергиллез, вызываемый Aspergillus spp., зигомикоз, вызываемый Zygomycetes, дерматофитоз, вызываемый Trichophyton spp., и прочее известны как типичные микозы у человека (Pathogenic Fungus and Mycosis (Nanzando, Revised version 2), pp. 42-45; непатентный документ 1).

[0003]

Trichophyton sp. является дерматофитом, который может быть возбудителем дерматомикоза и обладает способностью к разрушению кератина. Из-за указанного свойства Trichophyton sp. вызывает дерматомикоз, проникая в кожу, ногти и волосы (Pathogenic Fungus and Mycosis (Nanzando, Revised Version 2), pp. 184-187; непатентный документ 2).

[0004]

Дерматофитный онихомикоз является заболеванием ногтей, вызываемым дерматофитами, сопровождаемым такими симптомами, как мутность, утолщение, разрыв и деформация ногтевых пластин. Сообщается, что в Японии один из десяти, т.е. около 12 миллионов человек, являются больными этим заболеванием. Данное заболевание часто обнаруживают у пожилых людей, и поэтому следует обеспокоиться дальнейшим ростом числа пациентов в ближайшие годы. Существует сообщение о том, что больные диабетом восприимчивы к данной болезни, и также указывается возможность возникновения серьезных осложнений.

[0005]

Для лечения дерматофитного онихомикоза в Японии в настоящее время разрешены к применению в клинической практике только пероральные противогрибковые средства (итраконазол и тербинафин). Местные противогрибковые средства, применяемые от распространенного дерматофитоза, не могут проникать в кератин ногтей или ногтевую пластину, и поэтому нельзя ожидать, что будут полностью эффективны. Лекарственные взаимодействия, заболевания печени и побочные эффекты длительного приема вызывают значительную настороженность в отношении пероральных противогрибковых средств. Пожилым людям с высоким риском дерматофитного онихомикоза и пациентам с диабетом, вероятно, придется принимать много лекарств. Поэтому для таких пациентов затруднителен прием пероральных противогрибковых средств для лечения дерматофитного онихомикоза (Br. J. of Dermatol., vol.139(4), p665, 1998; непатентный документ 3).

[0006]

Средство в составе лака для ногтей, для местного применения, такое как аморолфин и циклопирокс, было одобрено и применялось за границей. Однако способность проникновения в ногти указанных средств очень низка, и нельзя ожидать дальнейшего проникновения в клетки ногтевого матрикса. Поэтому эффективность указанных средств ниже, чем эффективность пероральных лекарственных препаратов. Недавно были проведены исследования противогрибковых агентов и составов, имеющие целью улучшение ногтевой проницаемости, но никакие противогрибковые средства с достаточной ногтевой проницаемостью найдены не были.

[0007]

В качестве соединения со скелетом 2-(1H-пиразол-1-ил)фенола, известен 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол с метильными группами в 3-положении и 5-положении пиразольного цикла (Annual Report by the Takeda Research Laboratories (1963) 22, p27; непатентный документ 4). Данные соединения предназначены для предотвращения пролиферации микобактерий туберкулеза. В непатентном документе 4 не описаны иные 2-(1H-пиразол-1-ил)фенольные соединения, чем 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол.

[0008]

В качестве соединений со скелетом 2-(1H-пиразол-1-ил)фенола, иных, чем 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол, известны 2-(1H-пиразол-1-ил)фенол, 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-1,4-бензолдиол, 2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-1,4-бензолдиол и тому подобное. Указанные соединения полезны для различных химических взаимодействий и в качестве вещества для смеси электролюминесцентного элемента (патент Японии № 4284169: патентный документ 1) и светостабилизатора (выложенная патентная публикация Испании № 20158648: патентный документ 2) или тому подобного.

[0009]

Кроме того, WO 2003/005999 (патентный документ 3) описывает 2-(5-амино-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилфенол.

[0010]

Указанные документы предшествующего уровня техники не предполагают и не описывают активность против трихофитонов соединений со скелетом 2-(1H-пиразол-1-ил)фенола.

СПИСОК ДОКУМЕНТОВ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

[0011]

Патентный документ 1: Патент № 4284169.

Патентный документ 2: выложенная патентная публикация Испании № 20158648.

Патентный документ 3: WO 2003/005999.

[0012]

Непатентный документ 1: Pathogenic Fungus and Mycosis (Nanzando, Revised Version 2), pp.42-45.

Непатентный документ 2: Pathogenic Fungus and Mycosis (Nanzando, Revised Version 2), pp.184-187.

Непатентный документ 3: Br. J. of Dermatol., vol.139(4), p665, 1998.

Непатентный документ 4: Annual Report by the Takeda Research Laboratories (1963) 22, p27.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

[0013]

Как упомянуто выше, была желательна разработка соединений в качестве местного терапевтического средства от дерматофитного онихомикоза, обладающих не только активностью против трихофитонов, но также высокой проницаемостью в ногти. Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в получении соединения, обладающего активностью против трихофитонов, а также ногтевой проницаемостью.

СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ

[0014]

Авторами настоящего изобретения установлено, что соединение со скелетом 2-(1H-пиразол-1-ил)фенола, представленное следующей формулой (I) или (II), либо его соль, неожиданно обладают существенной активностью против трихофитонов и, кроме того, высокой ногтевой проницаемостью. Настоящее изобретение основано на указанных находках.

[0015]

Таким образом, данное изобретение представляет собой следующее.

[0016]

(1) Соединение, представленное следующей формулой (I), где:

R¹ означает атом водорода, C_1-6-алкил или трифторметил;

R² означает атом водорода, C_1-6-алкил, галоген, -COO(C_1-6-алкил) или -(CH₂)_1-3COOR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил);

R³ означает атом водорода, C_1-6-алкил, амино, трифторметил или -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил);

R⁴ означает гидроксильную группу;

R⁵ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу или галоген;

R⁶ означает C_1-6-алкил, трифторметил, галоген, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-6-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-6-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-6-алкил, и R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-6-алкил или C_1-6-ацил);

R⁷ означает атом водорода, C_1-6-алкил, -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил) или галоген; и

R⁸ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро,

при условии, что, когда R¹ означает атом водорода, R³ не может означать атом водорода, и соединение, в котором R¹ означает трет-бутил, R³ означает амино, R⁴ означает гидроксильную группу и R⁶ означает метил, исключается,

или его соль.

[0017]

(2) Соединение по пункту (1),

где:

R¹ означает C_1-6-алкил или трифторметил; и

R³ означает C_1-6-алкил, трифторметил или -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил),

или его соль.

[0018]

(3) Соединение по пункту (1),

где:

R¹ означает C_1-6-алкил; и

R³ означает C_1-6-алкил,

или его соль.

[0019]

(4) Соединение по пункту (1),

где:

R¹ означает C_1-4-алкил;

R² означает атом водорода, C_1-4-алкил или галоген;

R³ означает C_1-4-алкил;

R⁴ означает гидроксильную группу;

R⁵ означает атом водорода;

R⁶ означает C_1-4-алкил, трифторметил, галоген, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-4-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-4-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-4-алкил, и R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-4-алкил или C_1-4-ацил);

R⁷ означает атом водорода; и

R⁸ означает атом водорода, C_1-4-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро,

или его соль.

[0020]

(5) Соединение по пункту (1),

где:

R¹ означает метил;

R² означает атом водорода, метил или галоген;

R³ означает метил;

R⁴ означает гидроксильную группу;

R⁵ означает атом водорода;

R⁶ означает C_1-3-алкил, трифторметил, галоген, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-3-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-3-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-3-алкил, R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-3-алкил или C_1-3-ацил);

R⁷ означает атом водорода; и

R⁸ означает атом водорода,

или его соль.

[0021]

(6) Предложено соединение, представляющее собой:

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4-фторфенол,

2-(5-гидрокси-3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3,5-бистрифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(5-амино-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

4-хлор-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-хлор-6-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3,5-диэтил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,2-диол,

2-(4-этил-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

5-фтор-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

4-фтор-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-фторфенол,

этил-1-(2-гидроксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-карбоксилат,

метил-3-(1-(2-гидроксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пропаноат,

2-(4-бутил-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-фторфенол,

5-хлор-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-нитрофенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-нитрофенол,

3-(1-(2-гидроксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пропионовую кислоту,

5-хлор-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

5-амино-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

5-нитро-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,3-диол,

5-амино-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

метил-4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензолкарбоксилат,

3-амино-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензолкарбоновую кислоту,

4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидрокси-N,N-диметилбензамид,

4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензамид,

3-гидрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)бензолкарбоновую кислоту,

3-гидрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)бензамид,

4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензамид,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,3-диол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метоксифенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-метилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-гидроксиметилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метиламинофенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4-метилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-трифторметилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-6-метилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-этилфенол,

2-(4-фтор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

5-бром-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

5-бром-2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

5-бром-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксифенилацетат,

4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксифенилацетат,

3-гидрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенилацетат,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4-метокси-5-метилфенол,

4-хлор-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4,5-диметилфенол или

4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,3-диол,

или его соль.

[0022]

В другом варианте осуществления настоящее изобретение представляет

(7) противогрибковое средство от дерматомикоза, включающее соединение, представленное следующей формулой (II), где:

R⁹ означает атом водорода, C_1-6-алкил или трифторметил;

R¹⁰ означает атом водорода, C_1-6-алкил, галоген, -COO(C_1-6-алкил) или -(CH₂)_1-3COOR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил);

R¹¹ означает атом водорода, C_1-6-алкил, амино, трифторметил или -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил);

R¹² означает гидроксильную группу;

R¹³ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу или галоген;

R¹⁴ означает атом водорода, C_1-6-алкил, трифторметил, галоген, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-6-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-6-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-6-алкил, и R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-6-алкил или C_1-6-ацил);

R¹⁵ означает атом водорода, C_1-6-алкил, -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил) или галоген; и

R¹⁶ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро,

или его соль.

[0023]

(8) средство от дерматофитного онихомикоза, вызванного трихофитонами, включающее соединение по пункту (1) или (7) или его соль;

(9) противогрибковое средство от дерматомикоза по пункту (7), представляющее собой средство для местного применения;

(10) Средство от онихомикоза, вызванного трихофитонами, по пункту (8), представляющее собой средство для местного применения.

[0024]

Термин “C_1-6-алкил” или “C_1-6-алкил” как часть группы, как использован здесь, означает алкильную группу с числом углеродов 1-6. Такая алкильная группа может быть линейной, разветвленной или циклической. Примеры включают C_1-6-алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил; и C_3-6-циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

[0025]

Термин “C_1-6-ацил” или “C_1-6-ацил” как часть группы, как использован здесь, означает ацильную группу с числом углеродов 1-6. Такая ацильная группа может быть линейной, разветвленной или циклической. Примеры включают формил, ацетил, пропионил, бутирил и изобутирил. Предпочтительные примеры включают формил, ацетил, пропионил и бутирил.

[0026]

“Галоген”, как использован здесь, включает фтор, хлор, бром и йод.

[0027]

Термин “-OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил)”, относящийся к группе или части группы, как использован здесь, означает гидроксильную группу или C_1-6-алкилокси. “C_1-6-алкил” определяется как вышеуказанный “C_1-6-алкил”.

[0028]

В “-OR^a”, представляющем собой группу или часть группы, как использован здесь, R^a означает атом водорода, C_1-6-алкил или C_1-6-ацил и “-OR^a” означает гидроксильную группу, C_1-6-алкилокси или C_1-6-ацилокси. “C_1-6-алкил” определяется как вышеуказанный “C_1-6-алкил”.

[0029]

В приведенной выше формуле (I) R¹ означает атом водорода, C_1-6-алкил или трифторметил; предпочтительно, C_1-6-алкил или трифторметил; более предпочтительно, C_1-6-алкил; и еще предпочтительней, C_1-3-алкил.

Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и трифторметил. Более предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, этил, бутил, трет-бутил и трифторметил. Наиболее предпочтительные примеры включают метил.

R² означает атом водорода, C_1-6-алкил, галоген, -COO(C_1-6-алкил) или -(CH₂)_1-3COOR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил). R², предпочтительно, означает атом водорода, C_1-6-алкил или галоген; и более предпочтительно, означает атом водорода, C_1-3-алкил или галоген.

[0030]

Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, хлор, бром, фтор, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил и гидроксикарбонилэтил. Более предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, этил, бутил, трет-бутил, хлор, этилоксикарбонил, метилоксикарбонилметил и гидроксикарбонилэтил. Наиболее предпочтительные примеры включают атом водорода, метил и галоген.

[0031]

R³ означает атом водорода, C_1-6-алкил, амино, трифторметил или -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил). Предпочтительные примеры включают атом водорода, C_1-6-алкил, трифторметил и -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил). Более предпочтительные примеры включают C_1-6-алкил, и еще более предпочтительные примеры включают C_1-3-алкил.

[0032]

Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, амино, трифторметил, гидроксильную группу, метокси и этокси. Предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, этил, амино, трифторметил и гидроксильную группу. Наиболее предпочтительные примеры включают метил.

[0033]

R⁴ означает гидроксильную группу.

R⁵ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу или галоген, и предпочтительно, означает атом водорода или C_1-4-алкил.

[0034]

Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, хлор, бром и фтор. Предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, хлор и гидроксильную группу. Более предпочтительные примеры включают гидроксильную группу, хлор и метил, и наиболее предпочтительный пример включает атом водорода.

[0035]

R⁶ означает C_1-6-алкил, трифторметил, галоген, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-6-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-6-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-6-алкил, и R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-6-алкил или C_1-6-ацил). Предпочтительные примеры включают C_1-4-алкил, трифторметил, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-4-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-4-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-4-алкил, и R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-4-алкил или C_1-4-ацил).

[0036]

Более предпочтительные примеры включают C_1-3-алкил, трифторметил, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-3-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-3-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-3-алкил, и R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-3-алкил или C_1-3-ацил).

[0037]

Конкретные примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, нитро, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, -COOH, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил, гидроксикарбонилэтил, метокси, этокси, ацетилокси, пропионилокси и гидроксильную группу. Более предпочтительные примеры включают метил, этил, трифторметил, хлор, фтор, амино, метиламино, нитро, гидроксиметил, карбамоил, N,N-диметилкарбамоил, метилоксикарбонил, -COOH, метокси, ацетилокси и гидроксильную группу.

[0038]

R⁷ означает атом водорода, C_1-6-алкил, -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил) или галоген, и предпочтительно, означает атом водорода, C_1-4-алкил или -OR (R означает атом водорода или C_1-4-алкил).

[0039]

Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, пропилокси, гидроксильную группу, хлор, бром и фтор. Предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, метокси, пропилокси, трет-бутилокси, хлор, фтор и гидроксильную группу. Более предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, метокси и хлор, и наиболее предпочтительные примеры включают атом водорода.

[0040]

R⁸ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро; предпочтительно, означает атом водорода, C_1-4-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро; и более предпочтительно, означает атом водорода, C_1-3-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро.

[0041]

Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, амино и нитро. Предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, гидроксильную группу, амино и нитро. Наиболее предпочтительные примеры включают атом водорода.

[0042]

При условии, что, когда R¹ означает атом водорода, R³ не является атомом водорода, и соединение, где R¹ означает трет-бутил, R³ означает амино, R⁴ означает гидроксильную группу и R⁶ означает метил, исключается.

[0043]

В приведенной выше формуле (II) R⁹ означает атом водорода, C_1-6-алкил или трифторметил. Предпочтительные примеры включают атом водорода, C_1-4-алкил и трифторметил. Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и трифторметил. Более предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, этил, бутил, трет-бутил и трифторметил.

[0044]

R¹⁰ означает атом водорода, C_1-6-алкил, галоген, -COO(C_1-6-алкил) или -(CH₂)_1-3COOR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил). Предпочтительные примеры включают атом водорода, C_1-4-алкил, галоген, -COO(C_1-4-алкил) и -(CH₂)_1-3COOR (R означает атом водорода или C_1-4-алкил).

[0045]

Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, хлор, бром, фтор, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил и гидроксикарбонилэтил. Более предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, этил, бутил, трет-бутил, хлор, этилоксикарбонил, метилоксикарбонилметил и гидроксикарбонилэтил.

[0046]

R¹¹ означает атом водорода, C_1-6-алкил, амино, трифторметил или -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил). Предпочтительные примеры включают атом водорода, C_1-4-алкил, амино, трифторметил и -OR (R означает атом водорода или C_1-4-алкил). Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, амино, трифторметил, гидроксильную группу, метокси и этокси. Более предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, этил, амино, трифторметил и гидроксильную группу.

[0047]

R¹² означает гидроксильную группу.

[0048]

R¹³ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу или галоген. Предпочтительные примеры включают атом водорода, C_1-4-алкил, гидроксильную группу и галоген. Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, хлор, бром и фтор. Более предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, хлор и гидроксильную группу.

[0049]

R¹⁴ означает атом водорода, C_1-6-алкил, трифторметил, галоген, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-6-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-6-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-6-алкил, и R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-6-алкил или C_1-6-ацил).

[0050]

Предпочтительные примеры включают атом водорода, C_1-4-алкил, трифторметил, галоген, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-4-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-4-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-4-алкил, и R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-4-алкил или C_1-4-ацил).

[0051]

Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, нитро, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, -COOH, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил, гидроксикарбонилэтил, метокси, этокси, ацетилокси, пропионилокси и гидроксильную группу. Более предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, этил, трифторметил, хлор, фтор, амино, метиламино, нитро, гидроксиметил, карбамоил, N,N-диметилкарбамоил, метилоксикарбонил, -COOH, метокси, ацетилокси и гидроксильную группу.

[0052]

R¹⁵ означает атом водорода, C_1-6-алкил, -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил) или галоген. Предпочтительные примеры включают атом водорода, C_1-4-алкил, -OR (R означает атом водорода или C_1-4-алкил) и галоген. Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, пропилокси, трет-бутилокси, гидроксильную группу, хлор, бром и фтор. Более предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, хлор, фтор и гидроксильную группу.

[0053]

R¹⁶ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро. Предпочтительные примеры включают атом водорода, C_1-4-алкил, гидроксильную группу, амино и нитро. Конкретные примеры включают атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, амино и нитро. Более предпочтительные примеры включают атом водорода, метил, гидроксильную группу, амино и нитро.

[0054]

Настоящее изобретение составляет соединение, представленное формулой (I), или его соль. В качестве иного варианта осуществления настоящее изобретение также представляет противогрибковое средство от дерматомикоза, включающее соединение, представленное формулой (II), или его соль. Предпочтительные примеры включают средство от дерматофитного онихомикоза, вызванного трихофитонами, и более предпочтительные примеры включают местное противогрибковое средство от дерматомикоза и местное средство от дерматофитного онихомикоза, вызванного трихофитонами.

[0055]

Настоящее изобретение представляет соединение, представленное вышеуказанной формулой (I), где:

R¹ означает атом водорода, C_1-6-алкил или трифторметил;

R² означает атом водорода, C_1-6-алкил, галоген, -COO(C_1-6-алкил) или -(CH₂)_1-3COOR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил);

R³ означает атом водорода, C_1-6-алкил, амино, трифторметил или -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил);

R⁴ означает гидроксильную группу;

R⁵ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу или галоген;

R⁶ означает C_1-6-алкил, трифторметил, галоген, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-6-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-6-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-6-алкил, и R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-6-алкил или C_1-6-ацил);

R⁷ означает атом водорода, C_1-6-алкил, -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил) или галоген; и

R⁸ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро,

при условии, что, когда R¹ означает атом водорода, R³ не может означать атом водорода, и соединение, где R¹ означает трет-бутил, R³ означает амино, R⁴ означает гидроксильную группу и R⁶ означает метил, исключается,

или его соль.

[0056]

Предпочтительно, в приведенной выше формуле (I) R¹ означает атом водорода, C_1-4-алкил или трифторметил; R² означает атом водорода, C_1-4-алкил, галоген, -COO(C_1-4-алкил) или -(CH₂)_1-3COOR (R означает атом водорода или C_1-4-алкил); R³ означает атом водорода, C_1-4-алкил, амино, трифторметил или -OR (R означает атом водорода или C_1-4-алкил); R⁴ означает гидроксильную группу; R⁵ означает атом водорода, C_1-4-алкил, гидроксильную группу или галоген; R⁶ означает C_1-4-алкил, трифторметил, галоген, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-4-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-4-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-4-алкил, и R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-4-алкил или C_1-4-ацил); R⁷ означает атом водорода, C_1-4-алкил, -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил) или галоген; и R⁸ означает атом водорода, C_1-4-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро, при условии, что, когда R¹ означает атом водорода, R³ не может означать атом водорода, и соединение, где R¹ означает трет-бутил, R³ означает амино, R⁴ означает гидроксильную группу и R⁶ означает метил, исключается.

[0057]

В предпочтительном варианте конкретного заместителя формулы (I) R¹ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил или трифторметил; R² означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, хлор, бром, фтор, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил или гидроксикарбонилэтил; R³ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, амино, трифторметил, гидроксильную группу, метокси или этокси; R⁴ означает гидроксильную группу; R⁵ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, хлор, бром или фтор; R⁶ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, нитро, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, -COOH, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил, гидроксикарбонилэтил, метокси, этокси, ацетилокси, пропионилокси или гидроксильную группу; R⁷ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, пропилокси, трет-бутилокси, гидроксильную группу, хлор, бром или фтор; и R⁸ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, амино или нитро, при условии, что, когда R¹ означает атом водорода, R³ не может означать атом водорода, и соединение, где R¹ означает трет-бутил, R³ означает амино, R⁴ означает гидроксильную группу и R⁶ означает метил, исключается.

[0058]

Более предпочтительно, R¹ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил или трифторметил; R² означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, хлор, бром, фтор, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил или гидроксикарбонилэтил; R³ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, трифторметил, гидроксильную группу, метокси или этокси; R⁴ означает гидроксильную группу; R⁵ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, хлор, бром или фтор; R⁶ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, нитро, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, -COOH, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил, гидроксикарбонилэтил, метокси, этокси, ацетилокси, пропионилокси или гидроксильную группу; R⁷ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, пропилокси, трет-бутилокси, гидроксильную группу, хлор, бром или фтор; и R⁸ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, амино, нитро, при условии, что соединение, где R¹ означает трет-бутил, R³ означает амино, R⁴ означает гидроксильную группу и R⁶ означает метил, исключается.

[0059]

Еще более предпочтительно, R¹ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил; R² означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, хлор, бром, фтор, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил или гидроксикарбонилэтил; R³ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил; R⁴ означает гидроксильную группу; R⁵ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, хлор, бром или фтор; R⁶ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, нитро, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, -COOH, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил, гидроксикарбонилэтил, метокси, этокси, ацетилокси, пропионилокси или гидроксильную группу; R⁷ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, пропилокси, трет-бутилокси, гидроксильную группу, хлор, бром или фтор; и R⁸ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, амино или нитро.

[0060]

В более предпочтительном варианте формулы (I) R¹ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил; R² означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, хлор, бром или фтор; R³ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил; R⁴ означает гидроксильную группу; R⁵ означает атом водорода; R⁶ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, нитро, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, -COOH, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил, гидроксикарбонилэтил, метокси, этокси, ацетилокси, пропионилокси или гидроксильную группу; R⁷ означает атом водорода и R⁸ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, амино или нитро.

[0061]

Наиболее предпочтительно, R¹ означает метил; R² означает атом водорода, метил или хлор; R³ означает метил; R⁴ означает гидроксильную группу; R⁵ означает атом водорода; R⁶ означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, нитро, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, -COOH, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил, гидроксикарбонилэтил, метокси, этокси, ацетилокси, пропионилокси или гидроксильную группу; R⁷ означает атом водорода и R⁸ означает атом водорода.

[0062]

Настоящее изобретение представляет противогрибковое средство от дерматомикоза, включающее соединение, представленное приведенной выше формулой (II), или его соль (где R⁹ означает атом водорода, C_1-6-алкил или трифторметил; R¹⁰ означает атом водорода, C_1-6-алкил, галоген, -COO(C_1-6-алкил) или -(CH₂)_1-3COOR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил); R¹¹ означает атом водорода, C_1-6-алкил, амино, трифторметил или -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил); R¹² означает гидроксильную группу; R¹³ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу или галоген; R¹⁴ означает атом водорода, C_1-6-алкил, трифторметил, галоген, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси, C_1-6-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-6-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-6-алкил, и R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-6-алкил или C_1-6-ацил); R¹⁵ означает атом водорода, C_1-6-алкил, -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил) или галоген; и R¹⁶ означает атом водорода, C_1-4-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро.

[0063]

Предпочтительно, R⁹ означает атом водорода, C_1-4-алкил или трифторметил; R¹⁰ означает атом водорода, C_1-4-алкил, галоген, -COO(C_1-4-алкил) или -(CH₂)_1-3COOR (R означает атом водорода или C_1-4-алкил); R¹¹ означает атом водорода, C_1-4-алкил, амино, трифторметил или -OR (R означает атом водорода или C_1-4-алкил); R¹² означает гидроксильную группу; R¹³ означает атом водорода, C_1-4-алкил, гидроксильную группу или галоген; R¹⁴ означает атом водорода, C_1-4-алкил, трифторметил, галоген, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-4-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-4-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-4-алкил, и R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-4-алкил или C_1-4-ацил); R¹⁵ означает атом водорода, C_1-4-алкил, -OR (R означает атом водорода или C_1-4-алкил) или галоген; и R¹⁶ означает атом водорода, C_1-4-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро.

[0064]

В более предпочтительном варианте формулы (II) R⁹ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил или трифторметил; R¹⁰ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, хлор, бром, фтор, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил или гидроксикарбонилэтил; R¹¹ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, амино, трифторметил, гидроксильную группу, метокси или этокси; R¹² означает гидроксильную группу; R¹³ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, хлор, бром или фтор; R¹⁴ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, нитро, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, -COOH, метилоксикарбонилэтил, этилоксикарбонилэтил, метилоксикарбонилметил, этилоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил, гидроксикарбонилэтил, метокси, этокси, ацетилокси, пропионилокси или гидроксильную группу; R¹⁵ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, пропилокси, трет-бутилокси, гидроксильную группу, хлор, бром или фтор; и R¹⁶ означает атом водорода, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, гидроксильную группу, амино или нитро.

[0065]

Более предпочтительно, R⁹ означает атом водорода, метил, этил, бутил, трет-бутил или трифторметил; R¹⁰ означает атом водорода, метил, этил, бутил, трет-бутил, фтор, хлор, этилоксикарбонил, метилоксикарбонилметил или гидроксикарбонилэтил; R¹¹ означает атом водорода, метил, этил, амино, трифторметил или гидроксильную группу; R¹² означает гидроксильную группу; R¹³ означает атом водорода, метил, хлор или гидроксильную группу; R¹⁴ означает атом водорода, метил, этил, трифторметил, хлор, фтор, амино, метиламино, нитро, гидроксиметил, карбамоил, N,N-диметилкарбамоил, метилоксикарбонил, -COOH, метокси, ацетилокси или гидроксильную группу; R¹⁵ означает атом водорода, метил, метокси, хлор, фтор или гидроксильную группу; и R¹⁶ означает атом водорода, метил, гидроксильную группу, амино или нитро.

[0066]

Конкретным соединением формулы (I) или (II) является:

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4-фторфенол,

2-(5-гидрокси-3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3,5-бистрифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(5-амино-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

4-хлор-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-хлор-6-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3,5-диэтил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,2-диол,

2-(4-этил-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

5-фтор-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

4-фтор-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-фторфенол,

этил-1-(2-гидроксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-карбоксилат,

метил-3-(1-(2-гидроксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пропаноат,

2-(4-бутил-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-фторфенол,

5-хлор-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-нитрофенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-нитрофенол,

3-(1-(2-гидроксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пропионовую кислоту,

5-хлор-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

5-амино-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

5-нитро-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,3-диол,

5-амино-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

метил-4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензолкарбоксилат,

3-амино-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензолкарбоновую кислоту,

4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидрокси-N,N-диметилбензамид,

4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензамид,

3-гидрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)бензолкарбоновую кислоту,

3-гидрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)бензамид,

4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензамид,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,3-диол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метоксифенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-метилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-гидроксиметилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метиламинофенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4-метилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-трифторметилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-6-метилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-этилфенол,

2-(4-фтор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

5-бром-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

5-бром-2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

5-бром-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксифенилацетат,

4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксифенилацетат,

3-гидрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенилацетат,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4-метокси-5-метилфенол,

4-хлор-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4,5-диметилфенол или

4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,3-диол,

или его соль.

[0067]

Кроме того, конкретными соединениями формулы (II), в которой R¹⁴ означает атом водорода, являются:

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4-фторфенол,

2-(1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(5-гидрокси-3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3,5-бистрифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(5-амино-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

4-хлор-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-хлор-6-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3,5-диэтил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,2-диол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,4-диол,

2-(4-этил-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,4-диол,

4-фтор-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

этил-1-(2-гидроксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-карбоксилат,

метил-3-(1-(2-гидроксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пропаноат,

2-(4-бутил-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-нитрофенол,

3-(1-(2-гидроксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пропионовая кислота,

3-амино-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,3-диол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-метилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4-метилфенол,

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-6-метилфенол или

2-(4-фтор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол,

или его соль.

[0068]

В качестве другого варианта осуществления настоящее изобретение представляет противогрибковое средство от дерматомикоза, содержащее соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1)-(6) или его соль. Более предпочтительно, настоящее изобретение представляет средство от дерматофитного онихомикоза, вызванного трихофитонами, включающее соединение по любому из вышеуказанных пунктов (1)-(6) или его соль.

[0069]

Соединение по настоящему изобретению может принимать форму соли. Точнее, указанное соединение может быть использовано в форме фармацевтически приемлемой соли, образованной с неорганической кислотой, органической кислотой или основанием. “Фармацевтически приемлемая соль” общеизвестна из уровня техники. Например, S. M. Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемую соль в Journal of Pharmaceutical Sciences, 66 p. 1 и далее (1977). Характерные кислотно-аддитивные соли включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат, гидробромид, гидройодид и фосфат; соли органических карбоновых кислот, такие как ацетат, трифторацетат, лактат, цитрат, оксалат, сукцинат, глутарат, малат, тартрат, фумарат, манделат, малеат, бензоат, никотинат и фталат; соли органических сульфокислот, такие как метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, 2-нафталинсульфонат и камфорсульфонат; и соли кислых аминокислот, такие как аспартат и глутамат, но не ограничиваются приведенными примерами. Предпочтительные примеры кислотно-аддитивных солей включают соль с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; или соль с органической кислотой, такой как щавелевая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и лимонная кислота. Более предпочтительные примеры включают соль с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой и метансульфоновой кислотой.

[0070]

Основно-аддитивная соль может быть получена in situ в ходе конечного процесса выделения/очистки соединения по настоящему изобретению, при взаимодействии части молекулы, содержащей группу карбоновой кислоты или фенольную гидроксильную группу с подходящим основанием. Фармацевтически приемлемые соли включают соли щелочных металлов, такие как соль лития, соль натрия и соль калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния; соль алюминия и соль аммония; также соли органических оснований, такие как соль метиламина, соль диметиламина, соль этиламина, соль диэтиламина, соль триметиламина, соль триэтиламина, соль тетраметиламмония, соль тетраэтиламмония, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трисгидроксиметиламинометана, соль пиперидина, соль пиперазина, соль дициклогексиламина и соль N,N-дибензилэтилендиамина; и соли основных аминокислот, такие как соль аргинина, соль лизина и соль орнитина, но не ограничиваются приведенными примерами. Предпочтительные примеры основно-аддитивных солей включают аддитивные соли с натрием, калием, кальцием, этаноламином и трисгидроксиметиламинометаном. Более предпочтительные примеры включают аддитивные соли с натрием, калием и трисгидроксиметиламинометаном.

[0071]

Кроме того, соединение по настоящему изобретению может быть использовано в форме сольвата. Как использован здесь, термин “сольват” означает комплексы различного стехиометрического состава, образованные растворенным веществом (соединением формулы (I) или формулы (II) по настоящему изобретению или соответствующей солью) и растворителем. Растворитель для целей настоящего изобретения, предпочтительно, представляет собой растворитель, который не ингибирует биологическую активность растворенного вещества и является фармацевтически приемлемым. Примеры подходящих растворителей включают воду, метанол, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, этилацетат и бутилацетат, но не ограничиваются перечисленным. Предпочтительные примеры растворителя для сольвата включают воду, этанол и этилацетат.

[0072]

Соединение формулы (I) или (II) по настоящему изобретению допустимо принимать перорально или парентерально, согласно общепринятому способу, в виде фармацевтической композиции в смеси с фармакологически приемлемым носителем, например, в форме таблетки (включая таблетку, покрытую сахарной оболочкой, и таблетку с пленочной оболочкой), порошка, гранулы, капсулы, (включая мягкую капсулу), жидкости, инъекционного препарата, суппозитория, таблетки с контролируемым высвобождением, лосьона, линимента, примочки, мази, пластыря, спиртового раствора, суспендируемого средства, эмульсии, трансдермально доставляемых фармацевтических препаратов, крема, аэрозоля и средства, входящего в состав лака для ногтей.

[0073]

В качестве фармакологически приемлемого носителя, который может быть использован для получения фармацевтического препарата по настоящему изобретению, можно упомянуть различные органические или неорганические вещества-носители, обычно применяемые в качестве материала для фармацевтических препаратов, включающие, например, наполнители, смазывающие вещества, скользящие вещества, разрыхлители для твердых фармацевтических препаратов; и растворители, солюбилизирующие вещества, суспендирующие вещества, изотонизирующие вещества, буферные вещества, успокаивающее средство для жидких фармацевтических препаратов. Кроме того, вспомогательные вещества, такие как обычные консерванты, антиоксиданты, красители, подсластители, поглотители и увлажнители, могут быть добавлены, при необходимости.

[0074]

В качестве эксципиента, например, могут быть упомянуты лактоза, белый сахар, D-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическая целлюлоза и легкая безводная кремниевая кислота.

[0075]

В качестве лубриканта, например, могут быть упомянуты магний стеариновокислый, кальций стеариновокислый, тальк и коллоидный диоксид кремния.

[0076]

В качестве связующего вещества, например, могут быть упомянуты кристаллическая целлюлоза, белый сахар, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, крахмал, сахароза, желатин, метилцеллюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза.

[0077]

В качестве дезинтегранта, например, могут быть упомянуты крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, кроскармеллоза натрия, натрийкарбоксиметилкрахмал и L-гидроксипропилцеллюлоза.

[0078]

В качестве растворителя, например, могут быть упомянуты вода для инъекции, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло и оливковое масло.

[0079]

В качестве солюбилизирующего вещества, например, могут быть упомянуты полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия и лимоннокислый натрий.

[0080]

В качестве суспендирующего вещества, например, могут быть упомянуты поверхностно-активное вещество, такое как стеарилтриэтаноламин, натрийлаурилсульфат, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, бензалкония хлорид, бензетония хлорид и глицерилмоностеарат; и гидрофильные макромолекулы, например, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза.

[0081]

В качестве изотонизирующего вещества, например, могут быть упомянуты глюкоза, D-сорбит, хлорид натрия, глицерин и D-маннит.

[0082]

В качестве буферного вещества, например, могут быть упомянуты буферные растворы фосфата, ацетата, карбоната и цитрата.

[0083]

В качестве успокаивающего средства, например, может быть упомянут бензиловый спирт.

[0084]

В качестве консерванта, например, могут быть упомянуты п-гидроксибензоатные сложные эфиры, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидрацетовая кислота и сорбиновая кислота.

[0085]

В качестве антиоксидантов, например, могут быть упомянуты сульфит, аскорбиновая кислота и α-токоферил.

[0086]

Настоящее изобретение, предпочтительно, представляет средство для местного применения, и любую дозированную форму, используемую для местных фармацевтических композиций, можно применять без каких-либо конкретных ограничений, включая лосьон, линимент, примочку, мазь, пластырь, спиртовой раствор, суспендируемое средство, эмульсию, трансдермально доставляемый фармацевтический препарат, жидкость, крем, аэрозоль и средство, входящее в состав лака для ногтей. В особенности предпочтительны средство, входящее в состав лака для ногтей, лосьон, жидкость, крем, пластырь и тому подобное.

[0087]

Местное противогрибковое средство от дерматомикоза по настоящему изобретению может содержать любые компоненты, обычно используемые для фармацевтических композиций в пределах, не ослабляющих эффект данного изобретения. Такие компоненты включают, например, углеводороды, такие как вазелин и микрокристаллический воск; сложные эфиры, такие как масло жожоба, спермацетовый воск, триацетин, триэтилцитрат и бутилацетат; триглицериды, такие как говяжье сало и оливковое масло; высшие спирты, такие как цетанол и олеиловый спирт; жирные кислоты, такие как стеариновая кислота и олеиновая кислота; спирты, такие как этанол и изопропанол; полиспирты, такие как глицерин и 1,3-бутандиол; вода, неионогенные поверхностно-активные вещества, анионогенные поверхностно-активные вещества, катионогенные поверхностно-активные вещества, амфотерные поверхностно-активные вещества, поливинилпирролидон, загустители, такие как карбопол, консерванты, поглотители ультрафиолетовых лучей, антиоксиданты, пигменты и порошки.

[0088]

Фармацевтическая композиция для местного применения по настоящему изобретению может быть получена переработкой любых перечисленных компонентов с соединением формулы (I) или (II) общепринятым способом.

[0089]

Содержание соединения формулы (I) или (II) в фармацевтическом препарате по настоящему изобретению составляет приблизительно от 0,01 до 100 масс.% из расчета на весь фармацевтический препарат.

[0090]

Хотя величина дозы изменяется в зависимости от принимающего пациента, способа введения, заболевания и прочее, при введении, например, взрослым в качестве местного противогрибкового средства от дерматомикоза, активный ингредиент - соединение формулы (I) или (II), может быть введен в количестве 0,5-15% в виде разовой или разделенных суточных доз. Либо активный ингредиент может быть введен однократно на 2-7 дни.

[0091]

Предпочтительно введение осуществлять ежедневно. В частности, поскольку настоящее изобретение касается высокой проницаемости в отношении дерматофитного онихомикоза, возможен исключительный перенос активного ингредиента в ногти, по сравнению с общепринятыми средствами для местного применения, в результате чего можно лечить дерматофитный онихомикоз только средством для местного применения без длительного приема пероральных противогрибковых средств. Хотя повторное проявление и реинфекция вызывают серьезное беспокойство при дерматофитном онихомикозе, такое повторное проявление и реинфекция могут быть предупреждены введением местного противогрибкового средства от дерматомикоза по настоящему изобретению в течение одной или двух недель после спадения интенсивности заболевания. Местное противогрибковое средство от дерматомикоза по настоящему изобретению обеспечивает, таким образом, профилактическое действие.

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0092]

Итак, предложено противогрибковое средство от дерматомикоза, обладающее высокой активностью против трихофитонов. Кроме того, поскольку соединение по настоящему изобретению характеризуется необычным эффектом в отношении ногтевой проницаемости, разработано местное средство против дерматофитного онихомикоза, лечение которого было затруднительно.

[0093]

Таким образом, можно избежать лекарственных взаимодействий, заболеваний печени и побочных эффектов длительного приема, вызывавших значительную настороженность в отношении пероральных противогрибковых средств, и теперь возможно лечение пожилых людей и пациентов с диабетом, страдающих дерматофитным онихомикозом или тому подобным и часто принимающих ряд лекарственных препаратов.

ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0094]

Соединения формулы (I) и формулы (II) по настоящему изобретению или их соль могут быть получены, например, способом, показанным следующей реакционной схемой или подобным способом. Способ получения показан на приведенной ниже схеме, где каждое описание соединения соответствует приведенному выше. Далее, определения формулы (II) соответствуют определениям формулы (I), за исключением части определений заместителей, и соединение формулы (II) может быть получено аналогично соединению формулы (I), так что в данном разделе пояснение дано с использованием формулы (I).

[0095]

Производное 2-(1H-пиразол-1-ил)фенола, представленное общей формулой (I), может быть синтезировано с использованием способа, показанного схемой 1. На схеме 1, P и P' означают водород или подходящую защитную группу; X означает галоген или группу подходящей бороновой кислоты; и Y означает ион, образующийся при диссоциации используемой во взаимодействии кислоты. Как использовано здесь, “подходящая бороновая кислота” означает бороновую кислоту или эфир бороновой кислоты.

Схема 1

[0096]

Способ получения гидразинового производного (V) или его соли из 2-гидроксианилинового производного (IIIa) или его соли через диазониевое соединение (IVa) может быть осуществлен согласно способу, описанному в Organic Synthesis Collective Volume 1, pp. 442-445, J. Org. Chem., Vol. 21, pp.394-399, 1956, WO2007/083320 и US6852890.

[0097]

Реакция диазотирования может быть выполнена с использованием нитрита, такого как нитрит калия, нитрит кальция, нитрит серебра, нитрит натрия и нитрит бария, нитрозилсерной кислоты или нитритного эфира, такого как этилнитрит, изоамилнитрит, изобутилнитрит, изопропилнитрит, трет-бутилнитрит, н-бутилнитрит и н-пропилнитрит. Предпочтительные примеры включают нитрит натрия и нитритные сложные эфиры, такие как изоамилнитрит и трет-бутилнитрит.

[0098]

При использовании защитной группы можно использовать любую группу при условии, что данная группа инертна на стадиях, иных, чем снятие защиты, и в качестве P и P' можно использовать, но не в порядке ограничения, например, алкильную группу, такую как метильная группа, изопропильная группа, аллильная группа, трет-бутильная группа, метоксиметильная группа, метилтиометильная группа, бензильная группа и 9-антрилметильная группа; ацильную группу, такую как пивалоильная группа и бензоильная группа; или сульфонильную группу, такую как п-толуолсульфонильная группа и метансульфонильная группа. Предпочтительные защитные группы включают метильную группу, п-толуолсульфонильную группу и метансульфонильную группу.

[0099]

Количество реагента, используемого в реакции диазотирования, предпочтительно, составляет 1-10 эквивалентов, и более предпочтительно, 1-3 эквивалента по отношению к 2-гидроксианилиновому производному (IIIa).

[0100]

В вышеупомянутой реакции диазотирования, когда используют нитрит, можно применять воду и органический растворитель, смешанный с водой в любом соотношении, например, метанол, этанол, 2-пропанол, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметилформамид и диметилсульфоксид. К тому же, ряд таких растворителей можно смешивать и использовать. Предпочтительные примеры включают воду, смесь вода-метанол и смесь вода-метанол-уксусная кислота. Кроме того, для обеспечения растворимости анилинового производного, являющегося субстратом, и образования азотистой кислоты в реакционной системе, реакцию диазотирования осуществляют в кислотных условиях. В качестве используемой кислоты могут быть упомянуты хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и фосфорная кислота. Предпочтительные примеры включают хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту и трифторуксусную кислоту. Кроме того, указанные кислоты могут быть использованы одновременно в качестве растворителя.

[0101]

В реакции диазотирования, когда используют нитритный эфир, можно применять спирты, такие как метанол, этанол, метоксиэтанол, этоксиэтанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол и 2-метил-2-пропанол; растворители на основе простых эфиров, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир, дифениловый эфир и 1,4-диоксан; ацетатные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат и бутилацетат; апротонные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон и диметилсульфоксид; и галогенные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан. Кроме того, ряд таких растворителей можно смешивать и использовать. Предпочтительно, растворителем является метанол, этанол и смесь этанол-диэтиловый эфир.

[0102]

Температура реакции диазотирования, когда используют или нитрит, или нитритный эфир, предпочтительно, составляет от -50°C до 50°C и, более предпочтительно, от -30°C до 10°C. Еще предпочтительней, температура в диапазоне от -10°C до 5°C.

[0103]

Реакция диазотирования обычно завершается за 5 минут - 12 часов, и в большинстве случаев - за 3 часа или менее, хотя время изменяется в зависимости от субстрата и реакционных условий.

[0104]

Концентрация субстрата в реакционной жидкости для диазотирования конкретно не ограничена, но может быть в диапазоне от 0,1 мМ до 10 М. Предпочтительно, указанная концентрация изменяется в диапазоне от 1 мМ до 1 М.

[0105]

Для восстановления диазониевого соединения (IVa) до гидразинового производного (V) можно использовать хлорид двухвалентного олова или соответствующий гидрат, сульфит, бисульфитную соль, дитионит или трифенилфосфин (Organic Synthesis Collective, Volume 1, pp.442-445, J. Org. Chem., vol. 21, pp.394-399, 1956, WO2007/083320, US6852890, US2007/0105866, J. Am. Chem. Soc., vol. 92, pp.853-859, 1970). Предпочтительным является способ, в котором используют хлорид двухвалентного олова, дитионит или сульфит.

[0106]

Реакция восстановления может быть выполнена следующей за реакцией диазотирования. То есть без выделения обычно неустойчивого диазониевого соединения можно синтезировать гидразиновое производное (V) или его соль добавлением реагента для восстановления в реакционную жидкость или добавлением реакционной жидкости для диазотирования в раствор реагента для восстановления.

[0107]

Количество восстанавливающего агента, предпочтительно, составляет от 1 до 30 эквивалентов и, более предпочтительно, от 1 до 10 эквивалентов по отношению к соответствующему диазониевому соединению.

[0108]

Растворитель, используемый в реакции восстановления, может быть таким же, как растворитель, используемый в реакции диазотирования, и растворитель может быть добавлен по необходимости, но, предпочтительно, растворитель является тем же, что использован в реакции диазотирования.

[0109]

Хотя температура реакции восстановления изменяется в зависимости от типа восстанавливающего агента, предпочтительно, температура составляет от -50°C до 120°C и, более предпочтительно, от -10°C до 70°C. Еще предпочтительней, температура изменяется в диапазоне от -10°C до 30°C.

[0110]

Гидразиновое производное (V) или его соль может быть синтезировано из соединения (IIIb) не через диазониевое соединение (IVa). То есть гидразиновое производное (V) или его соль может быть получено взаимодействием соединения (IIIb) с гидразином или защищенным P' гидразином в присутствии или отсутствие подходящего катализатора.

[0111]

Фенилпиразольное производное (VI) также может быть синтезировано аналогичным способом при взаимодействии соединения (IIIb) с подходящим пиразолом в присутствии или отсутствие подходящего катализатора.

[0112]

Когда используют гидразин, связанный с защитной группой P', можно использовать любую группу при условии, что группа является инертной на стадиях, иных, чем снятие защиты, и в качестве P', например, могут быть упомянуты, но не в порядке ограничения, алкилоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа и бензилоксикарбонильная группа, или ацильная группа, такая как пивалоильная группа и бензоильная группа, или сульфонильная группа, такая как п-толуолсульфонильная группа и метансульфонильная группа. В качестве предпочтительной защитной группы может быть упомянута трет-бутоксикарбонильная группа.

[0113]

Когда X соединения (IIIb) означает галоген, взаимодействие может быть осуществлено способом, описанным в Organic Letters Vol. 3, pp.3803-3805, 2001, J. Org. Chem., vol. 72, pp.6190-6199, 2007 и J. Org. Chem., vol. 70, pp.5164-5173, 2005. Когда X соединения (IIIb) означает бороновую кислоту, взаимодействие может быть осуществлено способом, описанным в Bioorg. Med. Chem. Lett. vol. 18, pp.4438-4441, 2008.

[0114]

Количество гидразина или замещенного P' гидразина, или пиразола, используемого в указанном выше взаимодействии, предпочтительно, составляет от 1 до 30 эквивалентов и, более предпочтительно, от 1 до 5 эквивалентов по отношению к соединению (IIIb).

[0115]

Хотя подходящий для взаимодействия растворитель изменяется в зависимости от субстрата и реакционных условий, могут быть упомянуты, но не в порядке ограничения, апротонные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, сульфолан, ацетонитрил и пропионитрил; растворители на основе простых эфиров, такие как 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; и галогенные растворители, такие как хлороформ, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан и 1,1,1-трихлорэтан. Кроме того, ряд таких растворителей можно смешивать и использовать. Когда субстрат является жидким, можно осуществлять взаимодействие без применения растворителя. Предпочтительно осуществлять взаимодействие с использованием N,N-диметилформамида, N-метилпирролидона, пропионитрила или диметилсульфоксида, или в отсутствие растворителя.

[0116]

При взаимодействии, в дополнение к соли меди и палладия может быть использовано каталитическое или стехиометрическое количество, или большее, меди или палладия с координационно-связанным подходящим лигандом. В то же время, предпочтительно использовать органическое основание, такое как 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундецен, пиридин и N,N-диметиламинопиридин; или неорганическое основание, такое как трет-бутилат калия, трет-бутилат натрия или карбонат калия, карбонат цезия и фосфат калия. Более предпочтительны - пиридин, карбонат калия, карбонат цезия и фосфат калия.

[0117]

В качестве подходящего лиганда могут быть упомянуты, но не в порядке ограничения, трибутилфосфин, трифенилфосфин, N-метилглицин, N,N-диметилглицин, 1,2-диаминоциклогексан, 1,10-фенантролиновое производное, 8-гидроксихинолин, пиколиновая кислота и 2,2'-бипиридин. Предпочтительными являются N,N-диметилглицин, 1,2-диаминоциклогексан и 8-гидроксихинолин.

[0118]

Добавление небольшого количества воды или полиэтиленгликоля может способствовать благоприятному результату реакции.

[0119]

Когда X соединения (IIIb) означает бороновую кислоту, нагнетание воздуха или кислорода в реакционную систему соответственно может способствовать благоприятному результату реакции.

[0120]

Хотя температура вышеуказанного взаимодействия изменяется в зависимости от типа субстрата и катализатора и присутствия или отсутствия катализатора, температура от 10 до 200°C является предпочтительной, и еще предпочтительней, от 20 до 150°C. В то же время, микроволновое облучение может ускорить взаимодействие.

[0121]

Взаимодействие часто завершается за 15 минут - 96 часов, и, в большинстве случаев, за 48 часов или менее, хотя время изменяется в зависимости от типа субстрата и катализатора, и присутствия или отсутствия катализатора.

[0122]

Хотя концентрация субстрата в реакции конкретно не ограничена, взаимодействие обычно осуществляют при концентрации от 1 мМ до чистого субстрата (отсутствие растворителя). Предпочтительно, концентрация субстрата составляет от 10 мМ до 10 М.

[0123]

Для реакции снятия защиты с соединения (IVb) с образованием соединения (V) или его соли можно воспользоваться ссылкой на подходящий способ с соответствующим используемым P', Green, Protective Groups in Organic Synthesis (5th), 1999, John Wieley & Sons. В частности, когда P' означает трет-бутоксикарбонильную группу, предпочтительно применение кислоты, такой как хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота. В то же время, сосуществование анизола или тиоанизола может способствовать благоприятному результату реакции.

[0124]

Получающееся в результате гидразиновое производное (V) или его соль могут приводить к синтезу, при взаимодействии с 1,3-дикетоном или соответствующим химическим эквивалентом, фенилпиразольного производного (VI) с образованием пиразольного цикла. Здесь, “химический эквивалент” означает соединение типа соединения, в котором карбонильная группа защищена ацетальной группой, которая легко может быть превращена в кетонную группу под действием кислоты, присутствующей в реакционной системе для формирования пиразольного цикла.

[0125]

Количество 1,3-дикетона или соответствующего химического эквивалента, используемого во взаимодействии, предпочтительно, составляет от 1 до 20 эквивалентов и, более предпочтительно, от 1 до 5 эквивалентов по отношению к соединению (V).

[0126]

Хотя подходящий для взаимодействия растворитель изменяется в зависимости от субстрата и реакционных условий, могут быть упомянуты, но не в порядке ограничения, спирты, такие как метанол, этанол, метоксиэтанол, этоксиэтанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-2-пропанол, глицерин и 1,3-пропандиол; растворители на основе простых эфиров, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир, дифениловый эфир, 1,4-диоксан, диэтиленгликольдиметиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; ацетатные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат и бутилацетат; апротонные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, ацетонитрил и пропионитрил; и галогенные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан и 1,1,1-трихлорэтан. Кроме того, ряд таких растворителей можно смешивать и использовать. Предпочтительно использовать метанол, этанол, 2-пропанол, 1,2-диметоксиэтан и N,N-диметилформамид.

[0127]

Когда гидразиновое производное (V) используют во взаимодействии в свободной форме, может быть добавлено каталитическое количество, или один эквивалент, или больше, подходящей кислоты.

[0128]

Примеры подходящей кислоты включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и фосфорную кислоту. Предпочтительные примеры включают хлористоводородную кислоту и трифторуксусную кислоту.

[0129]

Хотя температура взаимодействия изменяется в зависимости от типа субстрата, предпочтительно, температура составляет от 10°C до 200°C и, более предпочтительно, от 40°C до 120°C.

[0130]

Взаимодействие часто завершается за 15 минут - 24 часа, и, в большинстве случаев, за 12 часов или менее, хотя время изменяется в зависимости от типа субстрата.

[0131]

Хотя концентрация субстрата в реакции конкретно не ограничена, взаимодействие обычно осуществляют при концентрации от 0,1 мМ до 1 М. Предпочтительно, концентрация субстрата составляет от 10 мМ до 1 М.

[0132]

Получающееся в результате фенилпиразольное производное (VI) может приводить к соединению (I) по настоящему изобретению при снятии, по необходимости, защитной группы. Для реакции снятия защиты можно воспользоваться ссылкой на подходящий способ с соответствующим используемым P, Green, Protective Groups in Organic Synthesis (5th), 1999, John Wieley & Sons. Когда P означает метильную группу, предпочтительно, используют трибромид бора, хлорид алюминия или тому подобное, когда P означает бензильную группу, предпочтительно, используют восстановление каталитическим гидрированием или тому подобное, и когда P означает п-толуолсульфонильную группу, предпочтительно, используют гидроксид натрия или гидроксид калия.

[0133]

Можно применять дополнительную химическую модификацию соединения (I) по настоящему изобретению путем широко используемой органической химической реакции с одной или обеими из перечисленных составляющих молекулы: боковой цепью бензольного цикла или боковыми цепями пиразольного цикла. Могут быть применены взаимодействия, легко понятные специалисту в данной области, обладающему знаниями органической химии, включающие этерификацию, амидирование или восстановление до спирта к соединению с карбоксильной группой и алкилирование, ацилирование или карбамирование к соединению с аминогруппой.

[0134]

Кроме того, соединение (I) по настоящему изобретению может быть синтезировано, как показано схемой 2, с применением 2-нитроанилинового производного (IIIc) или нитробензольного производного (IIId), имеющего галоген или группу бороновой кислоты в 2-положении. На схеме 2, P' означает водород или подходящую защитную группу; X означает галоген или подходящую группу бороновой кислоты; и Y означает ион, образующийся при диссоциации используемой во взаимодействии кислоты.

Схема 2

[0135]

Диазотирование 2-нитроанилинового производного (IIIc), восстановление образующегося в результате диазониевого соединения и реакция циклизации пиразольного цикла могут быть осуществлены вышеуказанными способами получения, обеспечивающими переход от (IIIa) к (V) и от (V) к (VI).

[0136]

Взаимодействие, обеспечивающее переход от нитробензольного производного (IIId) к 2-нитрофенилпиразольному производному (VIII), может быть осуществлено вышеупомянутым способом получения, обеспечивающими переход от (IIIb) к (VI), или может быть выполнено согласно способу, описанному в J. Org. Chem., vol.76, pp654-660, 2011.

[0137]

Для восстановления 2-нитрофенилпиразольного производного (VIII) до 2-аминофенилпиразольного производного (IX) может быть использовано восстановление каталитическим гидрированием, восстановление металлом или восстановление гидридом металла в присутствии кислоты или тому подобное, согласно Experiment Chemical Lectures Version 4, pp.159-266.

[0138]

В случае реакции восстановления каталитическим гидрированием давление составляет от 1 до 80 атмосферных давлений и, предпочтительно, от 1 до 5 атмосферных давлений.

[0139]

Хотя подходящий для вышеуказанного взаимодействия растворитель изменяется в зависимости от субстрата и реакционных условий, могут быть упомянуты, но не в порядке ограничения, спирты, такие как метанол, этанол, метоксиэтанол, этоксиэтанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол и 2-метил-2-пропанол; растворители на основе простых эфиров, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир, дифениловый эфир, диэтиленгликольдиметиловый эфир и 1,4-диоксан; ацетатные сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат и бутилацетат; N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамидо, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, глицерин, 1,3-пропандиол, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан, вода и уксусная кислота. Кроме того, ряд таких растворителей можно смешивать и использовать. Предпочтительно использовать метанол, этанол, 2-пропанол и 1,2-диметоксиэтан.

[0140]

В качестве катализатора, используемого в реакции восстановления каталитическим гидрированием, применяют металлы, такие как палладий, платина, родий и никель, и соответствующие комплексы, соответствующие соединения, адсорбированные на активированном угле, или их соли. Предпочтительные примеры включают палладий на угле и никель Ренея.

[0141]

Хотя температура реакции восстановления каталитическим гидрированием изменяется в зависимости от типа субстрата и катализатора, предпочтительно, температура составляет от 0°C до 100°C и, более предпочтительно, от 10°C до 50°C.

[0142]

Реакция восстановления каталитическим гидрированием часто завершается за 15 минут - 24 часа, и, в большинстве случаев, за 12 часов или менее, хотя время изменяется в зависимости от типа субстрата.

[0143]

Хотя концентрация субстрата в реакции восстановления каталитическим гидрированием конкретно не ограничена, взаимодействие обычно осуществляют при концентрации от 0,1 мМ до 1 М. Предпочтительно, концентрация субстрата составляет от 1 мМ до 100 мМ.

[0144]

Когда металл применяют в качестве восстанавливающего агента, используемые металлы включают железо, олово и цинк, и необходимо вместе добавлять кислоту. В качестве кислоты можно использовать хлористоводородную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и фосфорную кислоту, и предпочтительной является хлористоводородная кислота. Кроме того, указанные кислоты могут быть использованы в то же время в качестве растворителя.

[0145]

Количество металла, используемого во взаимодействии, составляет, предпочтительно, от 1 до 100 эквивалентов и, более предпочтительно, от 3 до 15 эквивалентов по отношению к соединению (VIII).

[0146]

Хотя подходящий для взаимодействия растворитель изменяется в зависимости от субстрата и реакционных условий, могут быть упомянуты, но не в порядке ограничения, вода, уксусная кислота, спирты, такие как метанол, этанол, метоксиэтанол, этоксиэтанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол и 2-метил-2-пропанол; растворители на основе простых эфиров, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, дифениловый эфир, диэтиленгликольдиметиловый эфир и 1,4-диоксан; ацетатные сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат и бутилацетат; N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамидо, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, глицерин, 1,3-пропандиол, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан. Кроме того, ряд таких растворителей можно смешивать и использовать. Предпочтительно использовать хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, этанол, 2-пропанол и смесь указанных растворителей.

[0147]

Хотя температура взаимодействия изменяется в зависимости от типа субстрата и условий, предпочтительно, температура составляет от 0°C до 100°C и, более предпочтительно, от 20°C до 50°C.

[0148]

Взаимодействие часто завершается за 1 час - 24 часа, и, в большинстве случаев, за 12 часов или менее, хотя время изменяется в зависимости от типа субстрата и условий.

[0149]

Хотя концентрация субстрата в реакции конкретно не ограничена, взаимодействие обычно осуществляют при концентрации от 0,1 мМ до 1 М. Предпочтительно, концентрация субстрата составляет от 1 мМ до 100 мМ.

[0150]

В случае реакции восстановления с применением гидрида металла, в качестве реагента используют боргидрид лития, боргидрид натрия, боргидрид калия, боргидрид цинка, литий-триэтоксиборан и гидрид диизобутилалюминия, и предпочтительным является боргидрид лития или боргидрид натрия. В то же время, сосуществование двухлористого олова, хлорида никеля(II) или тому подобного может способствовать благоприятному результату реакции.

[0151]

Количество восстанавливающего агента, используемого во взаимодействии, предпочтительно, составляет от 1 до 50 эквивалентов и, более предпочтительно, от 1 до 5 эквивалентов по отношению к соединению (VIII).

[0152]

Хотя подходящий для взаимодействия растворитель изменяется в зависимости от типа субстрата и восстанавливающего агента, могут быть упомянуты, но не в порядке ограничения, растворители на основе простых эфиров, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, дифениловый эфир, 1,4-диоксан, диэтиленгликольдиметиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; и спирты, такие как метанол, этанол, метоксиэтанол, этоксиэтанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол и 2-метил-2-пропанол. Кроме того, ряд таких растворителей можно смешивать и использовать. Предпочтительные примеры включают метанол и смесь метанола и диэтиленгликольдиметилового эфира.

[0153]

Хотя температура взаимодействия изменяется в зависимости от субстрата и условий, предпочтительно, температура составляет от -80°C до 100°C и, более предпочтительно, от -20°C до 80°C.

[0154]

Взаимодействие часто завершается за 15 минут - 24 часа и, в большинстве случаев, за 12 часов или менее, хотя время изменяется в зависимости от типа субстрата и условий.

[0155]

Хотя концентрация субстрата в реакции конкретно не ограничена, взаимодействие обычно осуществляют при концентрации от 0,1 мМ до 1 М. Предпочтительно, концентрация субстрата составляет от 1 мМ до 100 мМ.

[0156]

Получающееся в результате 2-аминофенилпиразольное производное (IX) может быть диазотировано согласно способу получения, обеспечивающему переход от вышеупомянутого (IIIa) до (IVa), и выложенной патентной публикации Японии (Кокаи) № Hei 8-53401.

[0157]

Взаимодействие, обеспечивающее переход от диазониевого соединения до (I), может быть осуществлено согласно способам, описанным в выложенной патентной публикации Японии (Кокаи) № Hei 8-188545 и выложенной патентной публикации Японии (Кокаи) № Hei 11-60528.

[0158]

Гидролиз диазониевой соли может быть осуществлен нагреванием в воде или растворителе, содержащем воду, в кислотных условиях.

[0159]

Хотя подходящий для взаимодействия растворитель изменяется в зависимости от субстрата и реакционных условий, могут быть упомянуты, но не в порядке ограничения, вода, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, спирты, такие как метанол, этанол, метоксиэтанол, этоксиэтанол, глицерин, 1,3-пропандиол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол и 2-метил-2-пропанол; растворители на основе простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиленгликольдиметиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан и 1,4-диоксан; и апротонные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон и диметилсульфоксид. Кроме того, ряд таких растворителей можно смешивать и использовать. Предпочтительно использовать воду, серную кислоту, хлористоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту, уксусную кислоту, метанол, этанол и любую смесь указанных растворителей.

[0160]

Хотя температура взаимодействия изменяется в зависимости от типа субстрата и условий, предпочтительно, температура составляет от 20°C до 200°C и, более предпочтительно, от 50°C до 150°C.

[0161]

Взаимодействие часто завершается за 10 минут - 24 часа и, в большинстве случаев, за 12 часов или менее, хотя время изменяется в зависимости от типа субстрата и условий.

[0162]

Хотя концентрация субстрата в реакции конкретно не ограничена, взаимодействие обычно осуществляют при концентрации от 0,1 мМ до 1 М. Предпочтительно концентрация субстрата составляет от 1 мМ до 100 мМ.

[0163]

Теперь будет описан способ оценки.

(1) Определение противогрибковой активности

Определение противогрибковой активности осуществляют следующим способом. Оцениваемые соединения растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) и используют. В качестве контрольной среды используют среду RPMI1640, содержащую 0,165 М 3-морфолинопропансульфоновой кислоты (MOPS). В качестве контрольного штамма используют T. mentagrophytes ATCC18748 или T. rubrum ATCC10218. Дозируют по 100 мкл каждого контрольного штамма при концентрации 1×10⁴ конидия/мл, смешивают с оцениваемыми соединениями на 96-луночном микропланшете с половинным объемом лунок так, что концентрация ДМСО становится 1%, и культивируют при 28°C в течение 3 дней (для T. mentagrophytes) или в течение 4 дней (для T. rubrum). Затем добавляют 5 мкл из набора для количественной оценки клеток Kit8 (WST8) и измеряют поглощения при 450 нм и 595 нм в качестве фонового связывания. Затем пробы инкубируют при 28°C в течение 5 часов (для T. mentagrophytes) или в течение ночи (для T. rubrum) до окрашивания, и вновь измеряют поглощения при 450 нм и 595 нм, и затем рассчитывают процент ингибирования роста, используя различия по сравнению с фоновым связыванием, и концентрацию 80% ингибирования роста рассматривают как MIC (мкг/мл).

[0164]

(2) Испытание на ногтевую проницаемость

Каждое из оцениваемых соединений растворяют в растворе этилацетат:пропиленгликоль (1:1) или диметилсульфоксиде при концентрации 10 мг/мл. По 2 мкл каждого раствора наносят на срез бычьего копыта, помещенный на легкоплавкую агарозу. После инкубации при 28°C в течение 5 дней, агарозу собирают, добавляют дистиллированную воду, и смеси нагревают и растворяют. Концентрации соединения в растворах определяют, используя прибор для высокоэффективной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии, получая количества средств, проникших через копыто, и рассчитывают проницаемости для соответствующих средств.

[0165]

Поскольку проницаемость бычьего копыта и человеческого ногтя соотносится как описано в J. Pharma. Pharmacol., vol. 49, pp. 866-872, 1997, испытание на ногтевую проницаемость проводят в данном изобретении, используя бычье копыто.

[0166]

Ногтевую проницаемость также подтверждают, используя описанный ниже способ.

[0167]

Оцениваемые соединения растворяют в растворе этилацетат:пропиленгликоль (1:1) при концентрации 50 мг/мл, 20 мкл указанного раствора вносят в донорскую камеру (камеру с ногтевой пластиной) диффузионной ячейки Франца, в которую помещен человеческий ноготь, и оставляют стоять при 37°C в течение 6 дней или более в инкубаторе. После выдерживания в течение 6 дней и 10 дней, рецепторные растворы отбирают из приемной камеры (фосфатный буфер; pH 7,4), и количества элюируемых соединений определяют, используя прибор для высокоэффективной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии.

ПРИМЕРЫ

[0168]

Настоящее изобретение поясняется более подробно примерами, но приведенные рабочие примеры являются просто примерами и не ограничивают данное изобретение. “Комнатная температура” в примерах относится, как правило, к температуре от приблизительно 1°C до приблизительно 40°C.

[0169]

Пример 1: 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

a) 1-(2-метоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол

3,50 г гидрохлорида 2-метоксифенилгидразина растворяют в 60 мл этанола и добавляют 2,06 мл ацетилацетона, и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 150 мл воды, нейтрализуют насыщенным водным раствором карбоната натрия и экстрагируют 150 мл этилацетата. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 2:1), получая 3,88 г указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,08 (3H, с), 2,29 (3H, с), 3,78 (3H, с), 5,95 (1H, с), 6,98-7,03 (2H, м), 7,29-7,32 (1H, м), 7,34-7,39 (1H, м).

МС (ESI); m/z 203 (M+H)⁺

[0170]

b) 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

3,88 г 1-(2-метоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразола растворяют в 40 мл метиленхлорида и добавляют 32 мл 1 М раствора бортрибромида в метиленхлориде, и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакционную смесь добавляют к 150 мл воды, нейтрализуют 1 н. гидроксидом натрия и экстрагируют 150 мл этилацетата. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:1), получая 2,83 г указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,29 (3H, с), 2,38 (3H, с), 6,02 (1H, с), 6,87-6,6,91 (1H, м), 7,06-7,09 (1H, м), 7,16-7,20 (1H, м).

МС (ESI); m/z 189 (M+H)⁺

[0171]

Пример 2: 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4-фторфенол

a) 2-амино-4-фторфенол

300 мг 4-фтор-2-нитрофенола растворяют в 3 мл этанола и добавляют 120 мг 10% палладия на угле, и перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 часа. После отделения фильтрованием нерастворимого вещества, фильтрат перегоняют при пониженном давлении, получая 211 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ (м.д.) 4,80 (2H, с), 6,09-6,14 (1H, м), 6,34-6,37 (1H, м), 6,53-6,57 (1H, м), 8,93 (1H, с).

МС (FAB); m/z 128 (M+H)⁺

[0172]

b) 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4-фторфенол

К 100 мг 2-амино-4-фторфенола добавляют 0,8 мл 5 н. хлористоводородной кислоты и добавляют по каплям, при 0°C, раствор, в котором 65 мг нитрита натрия растворено в 0,2 мл воды, и перемешивают в течение 30 минут. После чего добавляют по каплям, при 0°C, раствор, в котором 249 мг двухлористого олова растворено в 0,46 мл 5 н. хлористоводородной кислоты, и перемешивают при 0°C в течение 30 минут, и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и добавляют 2,5 мл этанола и 81 мкл ацетилацетона, с последующим нагреванием до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют 50 мл воды, нейтрализуют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют 50 мл этилацетата. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 2:1), получая 20,6 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,24 (3H, с), 2,33 (3H, с), 5,99 (1H, с), 6,82-6,90 (2H, м), 6,95-6,98 (1H, м).

МС (FAB); m/z 207 (M+H)⁺

[0173]

Пример 3: 2-(1H-пиразол-1-ил)фенол

a) 1-(2-метоксифенил)-1H-пиразол

200 мг гидрохлорида 2-метоксифенилгидразина растворяют в 5 мл этанола и добавляют 189 мкл бисдиметилацеталя малональдегида, и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют 50 мл воды, нейтрализуют насыщенным водным раствором карбоната натрия и экстрагируют 60 мл этилацетата. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая 179,4 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 3,87 (3H, с), 6,42 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,02-7,07 (2H, м), 7,27-7,32 (1H, м), 7,68-7,72 (2H, м), 8,01 (1H, д, J=2,4 Гц).

МС (FAB); m/z 175 (M+H)⁺

[0174]

b) 2-(1H-пиразол-1-ил)фенол

121 мг указанного в заголовке соединения получают из 178 мг 1-(2-метоксифенил)-1H-пиразола способом, аналогичным приведенному в примере 1(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 6,49 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,88-6,92 (1H, м), 7,08-7,10 (1H, м), 7,14-7,18 (1H, м), 7,35-7,37 (1H, м), 7,72 (1H, с), 7,99 (1H, д, J=2,4 Гц).

MS (ESI); m/z 161 (M+H)⁺

[0175]

Пример 4: 2-(5-гидрокси-3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенол

a) 5-гидрокси-1-(2-метоксифенил)-3-метил-1H-пиразол

55,1 мг указанного в заголовке соединения получают из 150 мг гидрохлорида 2-метоксифенилгидразина и 93 мкл метилацетоацетата способом, аналогичным приведенному в примере 1(a).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,11 (3H, с), 3,76 (3H, с), 6,88-6,94 (3H, м), 7,19-7,34 (2H, м).

МС (ESI); m/z 204 (M+H)⁺

[0176]

b) 2-(5-гидрокси-3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенол

32,4 мг указанного в заголовке соединения получают из 52 мг 5-гидрокси-1-(2-метоксифенил)-3-метил-1H-пиразола способом, аналогичным приведенному в примере 1(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,17 (3H, с), 5,30 (1H, с), 6,88-6,95 (2H, м), 7,15 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,37 (1H, д, J=7,6 Гц).

МС (FAB); m/z 191 (M+H)⁺

[0177]

Пример 5: 2-(5-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

a) 1-(2-метоксифенил)-5-метил-3-трифторметил)-1H-пиразол

300 мг гидрохлорида 2-метоксифенилгидразина растворяют в 1,3 мл 2-метоксиэтанол и добавляют 2,5 мл уксусной кислоты и 208 мкл 1,1,1-трифтор-2,4-пентандиона, и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа и 40 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и добавляют 50 мл этилацетата, и органический слой промывают 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 50 мл насыщенного раствора соли, и сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая 485,6 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,14 (3H, с), 3,78 (3H, с), 6,40 (1H, с), 7,00-7,07 (2H, м), 7,31-7,33 (1H, м), 7,41-7,45 (1H, м).

MS (ESI); m/z 257 (M+H)⁺

[0178]

b) 2-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенол

320,1 мг указанного в заголовке соединения получают из 1-(2-метоксифенил)-5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразола способом, аналогичным приведенному в примере 1(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,41 (3H, с), 6,52 (1H, с), 6,95-6,99 (1H, м), 7,11-7,13 (1H, м), 7,20-7,24 (1H, м), 7,28-7,32 (1H, м).

МС (FAB); m/z 243 (M+H)⁺

[0179]

Пример 6: 2-(3,5-бистрифторметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

a) 1-(2-метоксифенил)-3,5-бистрифторметил)-1H-пиразол

Указанное в заголовке соединение получают из 300 мг гидрохлорида 2-метоксифенилгидразина и 243 мкл гексафторацетилацетона способом, аналогичным приведенному в примере 5(a).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 3,77 (3H, с), 7,01-7,06 (3H, м), 7,33 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,49 (1H, д, J=7,6 Гц).

МС (ESI); m/z 311 (M+H)⁺

[0180]

b) 2-(3,5-бистрифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенол

455,6 мг указанного в заголовке соединения получают из 1-(2-метоксифенил)-3,5-бистрифторметил)-1H-пиразола, полученного в вышеуказанном (a) способом, аналогичным приведенному в примере 1(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 6,99-7,04 (1H, м), 7,07-7,08 (1H, м), 7,10 (1H, с), 7,32-7,41 (2H, м).

МС (FAB); m/z 297 (M+H)⁺

[0181]

Пример 7: 2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенол

a) 1-(2-метоксифенил)-3-метил-1H-пиразол

115,1 мг указанного в заголовке соединения получают из 200 мг гидрохлорида 2-метоксифенилгидразина и 151 мкл 4,4-диметоксибутан-2-она способом, аналогичным приведенному в примере 1(a).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,31 (3H, с), 3,80 (3H, с), 6,14 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,95-6,99 (2H, м), 7,18-7,22 (1H, м), 7,61-7,63 (1H, м), 7,84 (1H, д, J=2,4 Гц).

МС (FAB); m/z 189 (M+H)⁺

[0182]

b) 2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенол

76 мг указанного в заголовке соединения получают из 115 мг 1-(2-метоксифенил)-3-метил-1H-пиразола способом, аналогичным приведенному в примере 1(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,36 (3H, с), 6,24 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,85-6,89 (1H, м), 7,05-7,14 (2H, м), 7,29-7,31 (1H, м), 7,86 (1H, д, J=2,4 Гц).

МС (FAB); m/z 175 (M+H)⁺

[0183]

Пример 8: 2-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)фенол

a) 1-(2-метоксифенил)-5-метил-1H-пиразол

70 мг указанного в заголовке соединения получают из 200 мг гидрохлорида 2-метоксифенилгидразина и 151 мкл 4,4-диметоксибутан-2-она способом, аналогичным приведенному в примере 1(a).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,07 (3H, с), 3,71 (3H, с), 6,09 (1H, с), 6,94-6,99 (2H, м), 7,24-7,26 (1H, м), 7,31-7,35 (1H, м), 7,52 (1H, с).

МС (FAB); m/z 189 (M+H)⁺

[0184]

b) 2-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)фенол

45,5 мг указанного в заголовке соединения получают из 69 мг 1-(2-метоксифенил)-5-метил-1H-пиразола способом, аналогичным приведенному в примере 1(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,41 (3H, с), 6,27 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,90-6,94 (1H, м), 7,10-7,12 (1H, м), 7,19-7,24 (2H, м), 7,66 (1H, д, J=1,6 Гц).

МС (FAB); m/z 175 (M+H)⁺

[0185]

Пример 9: 2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

a) 1-(2-метоксифенил)-3,4,5-триметил-1H-пиразол

200 мг гидрохлорида 2-метоксифенилгидразина растворяют в 4 мл этанола и добавляют 134 мкл 3-метил-2,4-пентандиона, и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют 50 мл воды, нейтрализуют насыщенным водным раствором карбоната натрия и экстрагируют 60 мл этилацетата. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая 209,8 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 1,98 (3H, с), 2,02 (3H, с), 2,24 (3H, с), 3,80 (3H, с), 6,99-7,04 (2H, м), 7,29-7,31 (1H, м), 7,34-7,39 (1H, м).

МС (FAB); m/z 217 (M+H)⁺

[0186]

b) 2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

104 мг указанного в заголовке соединения получают из 209 мг 1-(2-метоксифенил)-3,4,5-триметил-1H-пиразола способом, аналогичным приведенному в примере 1(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 1,99 (3H, с), 2,25 (3H, с), 2,31 (3H, с), 6,90 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,06-7,20 (2H, м), 9,89 (1H, с).

МС (ESI); m/z 203 (M+H)⁺

[0187]

Пример 10: 2-(5-амино-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)фенол

a) 3-трет-бутил-1-(2-метоксифенил)-1H-пиразол-5-амин

310,3 мг указанного в заголовке соединения получают из 300 мг гидрохлорида 2-метоксифенилгидразина, 215 мг 4,4-диметил-3-оксопентаннитрила и 40 мкл уксусной кислоты способом, аналогичным приведенному в примере 1(a).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 1,32 (9H, с), 3,80 (2H, с), 3,86 (3H, с), 5,51 (1H, с), 7,01-7,08 (2H, м), 7,30-7,35 (1H, м), 7,45-7,47 (1H, м).

МС (FAB); m/z 246 (M+H)⁺

[0188]

b) 2-(5-амино-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)фенол

66,2 мг указанного в заголовке соединения получают из 100 мг 3-трет-бутил-1-(2-метоксифенил)-1H-пиразол-5-амина способом, аналогичным приведенному в примере 1(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 1,30 (9H, с), 3,93 (2H, с), 5,55 (1H, с), 6,90 (1H, дт, J=1,6, 8,0 Гц), 7,08 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 7,17 (1H, дт, J=1,6, 8,0 Гц), 7,47 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 10,39 (1H, уш.с).

МС (FAB); m/z 232 (M+H)⁺

[0189]

Пример 11: 4-хлор-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

a) 1-(5-хлор-2-метоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол

104,8 мг указанного в заголовке соединения получают из 388 мг гидрохлорида 5-хлорметоксианилина способом, аналогичным приведенному в примере 2(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,11 (3H, с), 2,29 (3H, с), 3,79 (3H, с), 5,96 (1H, с), 6,93 (1H, дд, J=2,4, 7,2 Гц), 7,33-7,35 (2H, м).

МС (FAB); m/z 237 (M+H)⁺

[0190]

b) 4-хлор-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

67,3 мг указанного в заголовке соединения получают из 104,8 мг 1-(5-хлор-2-метоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразола способом, аналогичным приведенному в примере 1(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,30 (3H, с), 2,43 (3H, с), 6,05 (1H, с), 7,02 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,14-7,20 (2H, м), 10,08 (1H, с).

МС (FAB); m/z 223 (M+H)⁺

[0191]

Пример 12: 2-хлор-6-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

a) 1-(3-хлор-2-метоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол

30,6 мг указанного в заголовке соединения получают из 158 мг 3-хлор-о-анизидина способом, аналогичным приведенному в примере 2(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,14 (3H, с), 2,29 (3H, с), 3,49 (3H, с), 5,99 (1H, с), 7,12 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,27-7,31 (1H, м), 7,43-7,46 (1H, м).

МС (ESI); m/z 236 (M+H)⁺

[0192]

b) 2-хлор-6-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

27,4 мг указанного в заголовке соединения получают из 63,4 мг 1-(3-хлор-2-метоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразола способом, аналогичным приведенному в примере 1(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,30 (3H, с), 2,40 (3H, с), 6,05 (1H, с), 6,86 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,13-7,15 (1H, м), 7,26-7,31 (1H, м), 10,66 (1H, с).

МС (FAB); m/z 223 (M+H)⁺

[0193]

Пример 13: 2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

a) 4-хлор-1-(2-метоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол

193,9 мг указанного в заголовке соединения получают из 174,6 мг гидрохлорида 2-метоксифенилгидразина и 114 мкл 3-хлорпентан-2,4-диона способом, аналогичным приведенному в примере 1(a).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,09 (3H, с), 2,29 (3H, с), 3,81 (3H, с), 7,00-7,06 (2H, м), 7,30 (1H, дд, J=1,6, 7,6 Гц), 7,38-7,43 (1H, м).

МС (FAB); m/z 237 (M+H)⁺

[0194]

b) 2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

151,9 мг указанного в заголовке соединения получают из 193 мг 4-хлор-1-(2-метоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразола способом, аналогичным приведенному в примере 1(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,30 (3H, с), 2,37 (3H, с), 6,91-6,95 (1H, м), 7,09 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 7,17 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 7,21-7,25 (1H, м), 9,23 (1H, с).

МС (FAB); m/z 223 (M+H)⁺

[0195]

Пример 14: 2-(3,5-диэтил-1H-пиразол-1-ил)фенол

a) 3,5-диэтил-1-(2-метоксифенил)-1H-пиразол

209,8 мг указанного в заголовке соединения получают из 174,6 мг гидрохлорида 2-метоксифенилгидразина и 135,5 мкл 3,5-гептандиона способом, аналогичным приведенному в примере 1(a).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 1,14-1,18 (3H, м), 1,25-1,31 (3H, м), 2,42 (2H, кв., J=7,2 Гц), 2,67-2,73 (2H, м), 3,78 (3H, с), 6,03 (1H, с), 6,99-7,04 (2H, м), 7,31-7,40 (2H, м).

МС (FAB); m/z 231 (M+H)⁺

[0196]

b) 2-(3,5-диэтил-1H-пиразол-1-ил)фенол

159,2 мг указанного в заголовке соединения получают из 207 мг 3,5-диэтил-1-(2-метоксифенил)-1H-пиразола способом, аналогичным приведенному в примере 1(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 1,24-1,31 (6H, м), 2,69 (2H, кв., J=7,6 Гц), 2,76 (2H, кв., J=7,6 Гц), 6,11 (1H, с), 6,90 (1H, кв., J=7,6 Гц), 7,09 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,19-7,22 (2H, м), 9,69 (1H, с).

МС (FAB); m/z 217 (M+H)⁺

[0197]

Пример 15: 3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,2-диол

a) 1-(2,3-диметоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол

189 мг указанного в заголовке соединения получают из 306 мг 2,3-диметоксианилина способом, аналогичным приведенному в примере 2(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,14 (3H, с), 2,29 (3H, с), 3,53 (3H, с), 3,91 (3H, с), 5,96 (1H, с), 6,96-6,70 (2H, м), 7,12 (1H, т, J=8,0 Гц).

МС (FAB); m/z 233 (M+H)⁺

[0198]

b) 3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,2-диол

28,9 мг указанного в заголовке соединения получают из 186 мг 1-(2,3-диметоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразола способом, аналогичным приведенному в примере 1(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,26 (3H, с), 2,38 (3H, с), 5,99 (1H, с), 6,75-6,85 (3H, м).

МС (FAB); m/z 205 (M+H)⁺

[0199]

Пример 16: 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,4-диол

a) 1-(2,5-диметоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол

260,3 мг указанного в заголовке соединения получают из 306 мг 2,5-диметоксианилина способом, аналогичным приведенному в примере 2(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,11 (3H, с), 2,30 (3H, с), 3,73 (3H, с), 3,78 (3H, с), 5,96 (1H, с), 6,91-6,93 (3H, м).

[0200]

b) 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,4-диол

162,6 мг указанного в заголовке соединения получают из 260,3 мг 1-(2,5-диметоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразола способом, аналогичным приведенному в примере 1(b).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ (м.д.) 2,07 (3H, с), 2,14 (3H, с), 5,93 (1H, с), 6,56 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,66-6,69 (1H, м), 6,80 (1H, д, J=8,8 Гц), 9,02 (1H, с), 9,17 (1H, с).

МС (FAB); m/z 205 (M+H)⁺

[0201]

Пример 17: 2-(4-этил-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

a) 4-этил-1-(2-метоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол

236,6 мг указанного в заголовке соединения получают из 200 мг гидрохлорида 2-метоксифенилгидразина и 155 мкл 3-этил-2,4-пентандиона способом, аналогичным приведенному в примере 1(a).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 1,13 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,03 (3H, с), 2,27 (3H, с), 2,42 (2H, кв., J=7,6 Гц), 3,79 (3H, с), 6,99-7,04 (2H, м), 7,30-7,39 (2H, м).

МС (FAB); m/z 231 (M+H)⁺

[0202]

b) 2-(4-этил-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

196,2 мг указанного в заголовке соединения получают из 232 мг 4-этил-1-(2-метоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразола способом, аналогичным приведенному в примере 1(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 1,12 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,27 (3H, с), 2,33 (3H, с), 2,43 (2H, кв., J=7,6 Гц), 6,88-6,92 (1H, м), 7,08-7,10 (1H, м), 7,06-7,19 (2H, м), 9,90 (1H, с).

МС (FAB); m/z 217 (M+H)⁺

[0203]

Пример 18: 5-фтор-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

114,7 мг указанного в заголовке соединения получают из 201,2 мг 2-амино-5-фторфенола и 184 мкл 3-метил-2,4-пентандиона способом, аналогичным приведенному в примере 1(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 1,99 (3H, с), 2,23 (3H, с), 2,28 (3H, с), 6,59-6,64 (1H, м), 6,78-6,81 (1H, м), 7,10-7,14 (1H, м).

МС (ESI); m/z 221 (M+H)⁺

[0204]

Пример 19: 2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,4-диол

a) 4-хлор-1-(2,5-диметоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол

333,7 мг указанного в заголовке соединения получают из 306 мг 2,5-диметоксианилина и 228 мкл 3-хлорпентан-2,4-диона способом, аналогичным приведенному в примере 2(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,10 (3H, с), 2,29 (3H, с), 3,74 (3H, с), 3,78 (3H, с), 6,94-6,97 (2H, м), 7,26 (1H, с).

МС (FAB); m/z 267 (M+H)⁺

[0205]

b) 2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,4-диол

184,8 мг указанного в заголовке соединения получают из 329 мг 4-хлор-1-(2,5-диметоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразола способом, аналогичным приведенному в примере 1(b).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ (м.д.) 2,05 (3H, с), 2,15 (3H, с), 6,58 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,72 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 6,82 (1H, д, J=8,8 Гц), 9,11 (1H, с), 9,33 (1H, с).

МС (FAB); m/z 239 (M+H)⁺

[0206]

Пример 20: 4-фтор-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

84,8 мг указанного в заголовке соединения получают из 111 мг 2-амино-4-фторфенола и 102 мкл 3-метил-2,4-пентандиона способом, аналогичным приведенному в примере 2(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 1,99 (3H, с), 2,23 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,34 (3H, с), 6,87-6,95 (2H, м), 7,00-7,03 (1H, м), 9,90 (1H, с).

МС (FAB); m/z 221 (M+H)⁺

[0207]

Пример 21: 2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-фторфенол

62 мг указанного в заголовке соединения получают из 100 мг 2-амино-5-фторфенола и 90 мкл 3-хлорпентан-2,4-диона способом, аналогичным приведенному в примере 2(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,29 (3H, с), 2,35 (3H, с), 6,62-6,67 (1H, м), 6,78-6,81 (1H, м), 7,10-7,14 (1H, м), 9,44 (1H, с).

МС (FAB); m/z 241 (M+H)⁺

[0208]

Пример 22: этил-1-(2-гидроксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-карбоксилат

a) этил-1-(2-метоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-карбоксилат

82,6 мг указанного в заголовке соединения получают из 175 мг гидрохлорида 2-метоксифенилгидразина и 156 мкл этил-2-ацетил-3-оксобутаноата способом, аналогичным приведенному в примере 1(a).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 1,38 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,33 (3H, с), 2,50 (3H, с), ,80 (3H, с), 4,32 (2H, кв., J=7,6 Гц), 7,02-7,08 (2H, м), 7,30-7,32 (1H, м), 7,41-7,45 (1H, м).

МС (ESI); m/z 275 (M+H)⁺

[0209]

b) этил-1-(2-гидроксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-карбоксилат

21 мг указанного в заголовке соединения получают из 82 мг этил-1-(2-метоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-карбоксилата способом, аналогичным приведенному в примере 1(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 1,39 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,50 (3H, с), 2,61 (3H, с), 4,34 (2H, кв., J=7,2 Гц), 6,96 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,10 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,17 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,26-7,30 (1H, м), 8,76 (1H, с).

МС (FAB); m/z 261 (M+H)⁺

[0210]

Пример 23: метил-3-(1-(2-гидроксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пропаноат

a) метил-3-(1-(2-метоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пропаноат

96 мг указанного в заголовке соединения получают из 174,6 мг гидрохлорида 2-метоксифенилгидразина и 175 мкл метил-4-ацетил-5-охогексаноата способом, аналогичным приведенному в примере 1(a).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,04 (3H, с), 2,27 (3H, с), 2,49-2,54 (2H, м), 2,74-2,78 (2H, м), 3,68 (3H, с), 3,79 (3H, с), 6,99-7,02 (2H, м), 7,28-7,31 (1H, м), 7,35-7,39 (1H, м).

МС (FAB); m/z 289 (M+H)⁺

[0211]

b) метил-3-(1-(2-гидроксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пропаноат

36,8 мг указанного в заголовке соединения получают из 96 мг метил-3-(1-(2-метоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пропаноата способом, аналогичным приведенному в примере 1(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,28 (3H, с), 2,34 (3H, с), 2,51 (2H, т, J=8,0 Гц), 2,77 (2H, т, J=8,0 Гц), 3,69 (3H, с), 6,91 (1H, т, J=6,8 Гц), 7,08-7,10 (1H, м), 7,17-7,26 (2H, м), 9,73 (1H, с).

МС (ESI); m/z 275 (M+H)⁺

[0212]

Пример 24: 2-(4-бутил-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

a) 4-бутил-1-(2-метоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол

273 мг указанного в заголовке соединения получают из 175 мг гидрохлорида 2-метоксифенилгидразина и 168 мкл 3-н-бутил-2,4-пентандиона способом, аналогичным приведенному в примере 1(a).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 0,94 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,32-1,39 (2H, м), 1,45-1,50 (2H, м), 2,01 (3H, м), 2,26 (3H, с), 2,39 (2H, кв., J=7,2 Гц), 3,79 (3H, с), 6,99-7,04 (2H, м), 7,30-7,38 (2H, м).

МС (FAB); m/z 259 (M+H)⁺

[0213]

b) 2-(4-бутил-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

208,8 мг указанного в заголовке соединения получают из 273 мг 4-бутил-1-(2-метоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразола способом, аналогичным приведенному в примере 1(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 0,95 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,33-1,39 (2H, м), 1,43-1,48 (2H, м), 2,26 (3H, с), 2,32 (3H, с), 2,40 (2H, т, J=7,6 Гц), 6,88-6,92 (1H, м), 7,08 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,16-7,20 (2H, м), 9,93 (1H, с).

МС (FAB); m/z 245 (M+H)⁺

[0214]

Пример 25: 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-фторфенол

a) 2-амино-5-фторфенол

252,5 мг указанного в заголовке соединения получают из 314 мг 5-фтор-2-нитрофенола способом, аналогичным приведенному в примере 2(a).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ (м.д.) 6,33-6,38 (1H, м), 6,45-6,48 (1H, м), 6,51-6,55 (1H, м).

МС (FAB); m/z 128 (M+H)⁺

[0215]

b) 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-фторфенол

89,6 мг указанного в заголовке соединения получают из 150 мг 2-амино-5-фторфенола способом, аналогичным приведенному в примере 2(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,29 (3H, с), 2,37 (3H, с), 6,03 (1H, с), 6,60-6,65 (1H, м), 6,78-6,81 (1H, м), 7,13-7,16 (1H, м).

МС (ESI); m/z 207 (M+H)⁺

[0216]

Пример 26: 5-хлор-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

168,8 мг указанного в заголовке соединения получают из 287 мг 2-амино-5-хлорфенола способом, аналогичным приведенному в примере 2(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,30 (3H, с), 2,40 (3H, с), 6,05 (1H, с), 6,87-6,90 (1H, м), 7,10-7,14 (2H, м), 10,23 (1H, с).

МС (FAB); m/z 223 (M+H)⁺

[0217]

Пример 27: 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-нитрофенол

75,4 мг указанного в заголовке соединения получают из 308 мг 2-амино-3-нитрофенола способом, аналогичным приведенному в примере 2(b).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ (м.д.) 2,14 (3H, с), 2,19 (3H, с), 6,04 (1H, с), 7,27 (1H, дд, J=1,6, 7,6 Гц), 7,44 (1H, дд, J=1,6, 7,6 Гц), 7,50 (1H, т, J=7,6 Гц).

МС (FAB); m/z 234 (M+H)⁺

[0218]

Пример 28: 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-нитрофенол

101 мг указанного в заголовке соединения получают из 308 мг 2-амино-5-нитрофенола способом, аналогичным приведенному в примере 2(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,33 (3H, с), 2,50 (3H, с), 6,13 (1H, с), 7,38 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,79-7,81 (1H, м), 7,95 (1H, с).

МС (ESI); m/z 234 (M+H)⁺

[0219]

Пример 29: 3-(1-(2-гидроксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пропионовая кислота

29,9 мг метил-3-(1-(2-гидроксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пропаноата растворяют в 0,6 мл метанола, и к смеси добавляют 0,29 мл 1 н. гидроксида натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часа. К реакционной смеси добавляют 20 мл воды, нейтрализуют 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют 20 мл этилацетата. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая 7,5 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,29 (3H, с), 2,34 (3H, с), 2,56 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,78 (2H, т, J=7,6 Гц), 6,89-6,93 (1H, м), 7,08-7,10 (1H, м), 7,16-7,22 (2H, м).

МС (FAB); m/z 261 (M+H)⁺

[0220]

Пример 30: 5-хлор-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

152 мг указанного в заголовке соединения получают из 287 мг 2-амино-5-хлорфенола и 233 мкл 3-метил-2,4-пентандиона способом, аналогичным приведенному в примере 2(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 1,99 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,31 (3H, с), 6,86-6,89 (1H, м), 7,09-7,11 (2H, м).

МС (FAB); m/z 227 (M+H)⁺

[0221]

Пример 31: 5-амино-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

86 мг 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-нитрофенола растворяют в 1,7 мл этанола и добавляют 43 мг 10% палладия на угле, и перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 45 минут. После отделения фильтрованием нерастворимого вещества, растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая 30,4 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,28 (3H, с), 2,33 (3H, с), 3,72 (2H, с), 5,99 (1H, с), 6,22 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 6,40 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,97 (1H, д, J=8,4 Гц), 9,27 (1H, с).

МС (FAB); m/z 204 (M+H)⁺

[0222]

Пример 32: 5-нитро-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

289,5 мг указанного в заголовке соединения получают из 308 мг 2-амино-5-нитрофенола и 233 мкл 3-метил-2,4-пентандиона способом, аналогичным приведенному в примере 2(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,02 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,40 (3H, с), 7,33 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,79 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,94 (1H, д, J=2,4 Гц).

МС (FAB); m/z 248 (M+H)⁺

[0223]

Пример 33: 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,3-диол

a) 2,4-диметоксифенилбороновая кислота

576 мкл 1-бром-2,4-диметоксибензола растворяют в 5,8 мл тетрагидрофурана и добавляют по каплям 3 мл 1,6 моль/л раствора н-бутиллития в гексане, при -78°C, в атмосфере аргона. Затем добавляют 1,1 мл триизопропилбората и, после перемешивания при -78°C в течение 40 минут, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют 40 мл воды и 1 мл 5 н. хлористоводородной кислоты, и экстрагируют 50 мл этилацетата. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1), получая 610,2 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 3,85 (3H, с), 3,89 (3H, с), 5,81 (2H, с), 6,46 (1H, с), 6,56 (1H, дд, J=2,0, 8,4 Гц), 7,77 (1H, д, J=8,4 Гц).

[0224]

b) 1-(2,4-диметоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразол

610,2 мг 2,4-диметоксифенилбороновой кислоты растворяют в 6 мл метиленхлорида, к смеси добавляют 387 мг 3,5-диметилпиразола, 730 мг ацетата меди(II) и 948 мкл пиридина, и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 60 мл воды и экстрагируют 60 мл этилацетата. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении, и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:2), получая 81,7 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,07 (3H, с), 2,29 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3,85 (3H, с), 5,94 (1H, с), 6,52-6,54 (2H, м), 7,22-7,24 (1H, м).

МС (FAB); m/z 233 (M+H)⁺

[0225]

c) 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,3-диол

118,4 мг 1-(2,4-диметоксифенил)-3,5-диметил-1H-пиразола растворяют в 2,3 мл метиленхлорида и добавляют при комнатной температуре 1,7 мл 1 М раствора трибромида бора в метиленхлориде, и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляют к 30 мл воды, нейтрализуют 1 н. гидроксидом натрия и экстрагируют 50 мл этилацетата. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении, и очищают, используя препаративную тонкослойную хроматографию на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:2), получая 71,7 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,29 (3H, с), 2,33 (3H,с), 6,01 (1H, с), 6,37 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 6,53 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,8 Гц).

МС (ESI); m/z 205 (M+H)⁺

[0226]

Пример 34: 5-амино-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

118,4 мг указанного в заголовке соединения получают из 200 мг 5-нитро-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенола способом, аналогичным приведенному в примере 31.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 1,97 (3H, с), 2,23 (3H, с), 2,24 (3H, с), 3,70 (2H, с), 6,22 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 6,40 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,95 (1H, д, J=8,4 Гц), 9,34 (1H, с).

МС (FAB); m/z 218 (M+H)⁺

[0227]

Пример 35: метил-4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензолкарбоксилат

239,4 мг указанного в заголовке соединения получают из 334 мг метил-4-амино-3-гидроксибензолкарбоксилата способом, аналогичным приведенному в примере 2(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,31 (3H, с), 2,45 (3H, с), 3,92 (3H, с), 6,08 (1H, с), 7,26-7,29 (1H, м), 7,60 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 7,76 (1H, д, J=1,6 Гц).

МС (ESI); m/z 247 (M+H)⁺

[0228]

Пример 36: 3-амино-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

38,9 мг указанного в заголовке соединения получают из 56,6 мг 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-нитрофенола способом, аналогичным приведенному в примере 31.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,14 (3H, с), 2,25 (3H, с), 3,57 (2H, с), 6,02 (1H, с), 6,32-6,37 (2H, м), 7,02 (1H, т, J=8,0 Гц).

МС (FAB); m/z 204 (M+H)⁺

[0229]

Пример 37: 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензолкарбоновая кислота

100 мг метил-4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензолкарбоксилата растворяют в 1 мл метанола и добавляют при комнатной температуре 1,6 мл 1 н. гидроксида натрия, и перемешивают в течение 3,5 часа. К реакционной смеси добавляют 20 мл воды, нейтрализуют 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют 20 мл этилацетата. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая 40,8 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ (м.д.) 2,16 (3H, с), 2,24 (3H, с), 6,04 (1H, с), 7,30 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,59 (1H, дд, J=2,0, 8,4 Гц), 7,64 (1H, д, J=2,0 Гц).

МС (ESI); m/z 233 (M+H)⁺

[0230]

Пример 38: 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидрокси-N,N-диметилбензамид

36 мг 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензолкарбоновой кислоты растворяют в 0,4 мл ДМФА и добавляют 36 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 25 мг 1-гидроксибензотриазола и 93 мкл диметиламина (2,0 М раствора в ТГФ), и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют 10 мл воды и экстрагируют 15 мл этилацетата. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении и очищают, используя препаративную тонкослойную хроматографию на колонке с силикагелем (этилацетат), получая 11,4 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,31 (3H, с), 2,41 (3H, с), 3,02 (3H, с), 3,11 (3H, с), 6,06 (1H, с), 6,97 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,23 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,26 (1H, с).

МС (ESI); m/z 259 (M+H)⁺

[0231]

Пример 39: 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензамид

34, мг указанного в заголовке соединения получают из 73,1 мг 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензолкарбоновой кислоты и 38 мкл аммиачной воды способом, аналогичным приведенному в примере 38.

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ (м.д.) 2,16 (3H, с), 2,24 (3H, с), 6,04 (1H, с), 7,29 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,41 (1H, дд, J=2,0, 8,4 Гц), 7,50 (1H, д, J=2,0 Гц).

МС (ESI); m/z 232 (M+H)⁺

[0232]

Пример 40: 3-гидрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)бензолкарбоновая кислота

a) метил-3-гидрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)бензолкарбоксилат

110,4 мг указанного в заголовке соединения получают из 167 мг метил-4-амино-3-гидроксибензолкарбоксилата и 116 мкл 3-метил-2,4-пентандиона способом, аналогичным приведенному в примере 2(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,00 (3H, с), 2,26 (3H, с), 2,36 (3H, с), 3,92 (3H, с), 7,23-7,26 (1H, м), 7,58-7,60 (1H, м), 7,49 (1H, с), 10,53 (1H, с).

МС (ESI); m/z 261 (M+H)⁺

[0233]

b) 3-гидрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)бензолкарбоновая кислота

68,7 мг указанного в заголовке соединения получают из 110 мг метил-3-гидрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)бензолкарбоксилата способом, аналогичным приведенному в примере 37.

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ (м.д.) 1,99 (3H, с), 2,09 (3H, с), 2,20 (3H, с), 7,28 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,59 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 7,63 (1H, д, J=2,0 Гц).

МС (ESI); m/z 247 (M+H)⁺

[0234]

Пример 41: 3-гидрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)бензамид

33,3 мг указанного в заголовке соединения получают из 65 мг 3-гидрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)бензолкарбоновой кислоты и 32 мкл аммиачной воды способом, аналогичным приведенному в примере 38.

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ (м.д.) 1,99 (3H, с), 2,09 (3H, с), 2,19 (3H, с), 7,27 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,40 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 7,57 (1H, д, J=2,0 Гц).

МС (ESI); m/z 246 (M+H)⁺

[0235]

Пример 42: 4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензамид

a) метил-4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензоат

69,1 мг указанного в заголовке соединения получают из 167 мг метил-4-амино-3-гидроксибензоата и 114 мкл 3-хлорпентан-2,4-диона способом, аналогичным приведенному в примере 2(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,32 (3H, с), 2,42 (3H, с), 3,93 (3H, с), 7,24-7,26 (1H, м), 7,60-7,66 (1H, м), 7,77 (1H, с).

[0236]

b) 4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензойная кислота

39,2 мг указанного в заголовке соединения получают из 69,1 мг метил-4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензоата способом, аналогичным приведенному в примере 37.

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ (м.д.) 2,15 (3H, с), 2,24 (3H, с), 7,32-7,35 (1H, м), 7,59-7,66 (2H, м).

МС (ESI); m/z 267 (M+H)⁺

[0237]

c) 4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензамид

12,3 мг указанного в заголовке соединения получают из 37,9 мг 4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензойной кислоты и 17 мкл аммиачной воды способом, аналогичным приведенному в примере 38.

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ (м.д.) 2,14 (3H, с), 2,24 (3H, с), 7,29-7,32 (1H, м), 7,41-7,44 (1H, м), 7,50 (1H, с).

МС (ESI); m/z 266 (M+H)⁺

[0238]

Пример 43: 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,3-диол

a) 2-аминобензол-1,3-диол

465 мг 2-нитрорезорцина растворяют в 9,3 мл этанола и добавляют 230 мг 10% палладия на угле, и перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 часа. После отделения фильтрованием нерастворимого вещества, растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая 338,5 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ (м.д.) 6,20-6,28 (3H, м).

МС (ESI); m/z 126 (M+H)⁺

[0239]

b) 2-амино-1,3-фениленбис(4-метилбензолсульфонат)

100 мг 2-аминобензол-1,3-диола растворяют в 2 мл дихлорметана и добавляют 234 мкл триэтиламина и 320 мг п-толуола сульфонилхлорида, и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К реакционной смеси добавляют 20 мл воды и экстрагируют 20 мл этилацетата. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1), получая 278,1 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,46 (6H, с), 3,83 (2H, с), 6,48 (1H, т, J=8,1 Гц), 6,79 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,32 (4H, д, J=8,1 Гц), 7,72 (4H, д, J=8,3 Гц).

МС (ESI); m/z 434 (M+H)⁺

[0240]

c) 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксифенил-4-метилбензолсульфонат

К 278 мг 2-амино-1,3-фениленбис(4-метилбензолсульфоната) добавляют 0,64 мл 5 н. хлористоводородной кислоты, и к смеси добавляют по каплям, при 0°C, раствор, в котором 58 мг нитрита натрия растворено в 0,4 мл воды, и перемешивают в течение 30 минут. Затем добавляют по каплям, при 0°C, раствор, в котором 289 мг двухлористого олова растворено в 0,32 мл 5 н. хлористоводородной кислоты, и перемешивают в течение 1 часа. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и добавляют 1,3 мл этанола и 66 мкл ацетилацетона, и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют 50 мл воды и нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия, и экстрагируют 50 мл этилацетата. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении и очищают, используя хроматографию на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = от 4:1 до 1:1), получая 62,9 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,15 (3H, с), 2,17 (3H, с), 2,41 (3H, с), 5,91 (1H, с), 6,93-6,96 (2H, м), 7,14 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,18-7,26 (1H, м), 7,35 (2H, д, J=8,0 Гц).

МС (ESI); m/z 359 (M+H)⁺

[0241]

d) 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,3-диол

К 62 мг 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксифенил-4-метилбензолсульфоната добавляют раствор, в котором 97 мг гидроксида калия растворено в 1,5 мл этанола и 1,5 мл воды, и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3,5 часа. К реакционной смеси добавляют 20 мл воды и экстрагируют 20 мл этилацетата. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении и очищают, используя препаративную тонкослойную хроматографию на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:1), получая 20,8 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,15 (3H, с), 2,16 (3H, с), 5,98 (1H, с), 6,45 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,00 (1H, т, J=8,4 Гц).

МС (ESI); m/z 205 (M+H)⁺

[0242]

Пример 44: 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилфенол

a) 2-амино-5-метилфенил-4-метилбензолсульфонат

400 мг 2-амино-5-метилфенола растворяют в 6,5 мл дихлорметана и добавляют 476 мкл триэтиламина и 619 мг п-толуолсульфонилхлорида, и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 60 мл воды и экстрагируют 60 мл этилацетата. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении и очищают, используя хроматографию на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:1), получая 730,1 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,15 (3H, с), 2,46 (3H, с), 3,63 (2H, уш.с), 6,61-6,63 (1H, м), 6,67 (1H, с), 6,82-6,85 (1H, м), 6,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,78 (2H, д, J=8,4 Гц).

МС (ESI); m/z 278 (M+H)⁺

[0243]

b) 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилфенил-4-метилбензолсульфонат

К 453 мг 2-амино-5-метилфенил-4-метилбензолсульфоната добавляют 1,6 мл 5 н. хлористоводородной кислоты и добавляют по каплям, при 0°C, раствор, в котором 146 мг нитрита натрия растворено в 1 мл воды, и перемешивают в течение 30 минут. Затем добавляют по каплям, при 0°C, раствор, в котором 736 мг двухлористого олова растворено в 0,8 мл 5 н. хлористоводородной кислоты, и перемешивают в течение 1 часа. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют 3,2 мл этанола и 167 мкл ацетилацетона, и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют 50 мл воды, нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют 80 мл этилацетата. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении и очищают, используя хроматографию на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1), получая 199,6 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,09 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,41 (3H,с), 2,43 (3H, с), 5,82 (1H, с), 7,15-7,21 (4H, м), 7,36-7,38 (3H, м).

МС (ESI); m/z 357 (M+H)⁺

[0244]

c) 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилфенол

К 199,6 мг 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилфенил-4-метилбензолсульфоната добавляют раствор, в котором 314 мг гидроксида калия растворено в 4 мл этанола и 4 мл воды, и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 20 мл воды и экстрагируют 20 мл этилацетата. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении и очищают, используя препаративную тонкослойную хроматографию на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1), и затем требуемую фракцию растворяют в 1,4-диоксане, образовавшийся раствор лиофилизуют, получая 66,2 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,29 (3H, с), 2,33 (3H, с), 2,37 (3H, с), 6,01 (1H, с), 6,70 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,90 (1H, с), 7,07 (1H, д, J=8,0 Гц), 9,64 (1H, уш.с).

МС (ESI); m/z 203 (M+H)⁺

[0245]

Пример 45: 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метоксифенол

a) 2-амино-5-метоксифенил 4-метилбензолсульфонат

220,1 мг указанного в заголовке соединения получают из 176 мг гидрохлорида 2-гидрокси-4-метоксианилина способом, аналогичным приведенному в примере 44(a).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,46 (3H, с), 3,62 (3H, с), 6,41 (1H, с), 6,65-6,66 (2H, м), 7,34 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,79 (2H, д, J=8,8 Гц).

[0246]

b) 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метоксифенил-4-метилбензолсульфонат

93,7 мг указанного в заголовке соединения получают из 220 мг 2-амино-5-метоксифенил-4-метилбензолсульфоната способом, аналогичным приведенному в примере 44(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,08 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,41 (3H, с), 3,85 (3H, с), 5,82 (1H, с), 6,87 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,06 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,17 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,20-7,24 (1H, м), 7,39 (2H, д, J=8,4 Гц).

МС (ESI); m/z 373 (M+H)⁺

[0247]

c) 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метоксифенол

30,1 мг указанного в заголовке соединения получают из 93 мг 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метоксифенил-4-метилбензолсульфоната способом, аналогичным приведенному в примере 44(c).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,27 (3H, с), 2,33 (3H, с), 3,80 (3H, с), 6,00 (1H, с), 6,45 (1H, дд, J=2,8, 8,4 Гц), 6,61 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,4 Гц), 9,67 (1H, уш.с).

МС (ESI); m/z 219 (M+H)⁺

[0248]

Пример 46: 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-метилфенол

a) 2-амино-3-метилфенил-4-метилбензолсульфонат

374,1 мг указанного в заголовке соединения получают из 200 мг 2-амино-3-метилфенола способом, аналогичным приведенному в примере 43(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,14 (3H, с), 2,46 (3H, с), 3,79 (2H,с), 6,51 (1H, т, J=8,0 Гц), 6,63 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,91 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,78 (2H, д, J=8,4 Гц).

МС (ESI); m/z 278 (M+H)⁺

[0249]

b) 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-метилфенил-4-метилбензолсульфонат

269,9 мг указанного в заголовке соединения получают из 374 мг 2-амино-3-метилфенил-4-метилбензолсульфоната способом, аналогичным приведенному в примере 43(c).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,01 (3H, с), 2,02 (3H, с), 2,16 (3H, с), 2,43 (3H, с), 5,88 (1H, с), 7,19-7,24 (3H, м), 7,32 (2H, д, J=5,2 Гц), 7,51 (2H, д, J=8,4 Гц).

МС (ESI); m/z 357 (M+H)⁺

[0250]

c) 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-метилфенол

79,2 мг указанного в заголовке соединения получают из 269 мг 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-метилфенил-4-метилбензолсульфоната способом, аналогичным приведенному в примере 43(d).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ (м.д.) 1,92 (3H, с), 2,01 (3H, с), 2,24 (3H, с), 6,02 (1H, с), 6,79 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,18 (1H, т, J=7,6 Гц).

МС (ESI); m/z 203 (M+H)⁺

[0251]

Пример 47: 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-гидроксиметилфенол

132 мг метил-4-(3,5-диметил-1H-пиразолил)-3-гидроксибензолкарбоксилата растворяют в 2,6 мл тетрагидрофурана и добавляют 58 мг боргидрида лития, и перемешивают при 50°C в течение 3,5 часа. К реакционной смеси добавляют 20 мл воды и экстрагируют 20 мл этилацетата. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении и очищают, используя препаративную тонкослойную хроматографию на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:2), получая 12,4 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,28 (3H, с), 2,44 (3H, с), 4,64 (2H, с), 6,02 (1H, с), 6,90 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,02 (1H, с), 7,17 (1H, д, J=8,0 Гц).

МС (ESI); m/z 219 (M+H)⁺

[0252]

Пример 48: 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метиламинофенол

a) 1-(2-метокси-4-нитрофенил)-3,5-диметил-1H-пиразол

498 мг указанного в заголовке соединения получают из 700 мг 2-метокси-4-нитроанилина способом, аналогичным приведенному в примере 43(c).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,13 (3H, с), 2,30 (3H, с), 3,93 (3H, с), 6,02 (1H, с), 7,53 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,89 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,95 (1H, дд, J=2,0, 8,4 Гц).

МС (ESI); m/z 248 (M+H)⁺

[0253]

b) 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-метоксианилин

417,6 мг указанного в заголовке соединения получают из 495 мг 1-(2-метокси-4-нитрофенил)-3,5-диметил-1H-пиразола способом, аналогичным приведенному в примере 31.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,06 (3H, с), 2,28 (3H, с), 3,72 (3H, с), 3,81 (2H, уш.с), 5,92 (1H, с), 6,28-6,31 (2H, м), 7,06 (1H, д, J=8,4 Гц).

МС (ESI); m/z 218 (M+H)⁺

[0254]

c) 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-метокси-N-метиланилин

200 мг 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-метоксианилина растворяют в 6 мл диметилформамида и добавляют 160 мкл метилйодида и 636 мг карбоната калия, и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часа. К реакционной смеси добавляют 50 мл воды и экстрагируют 50 мл этилацетата. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении и очищают, используя препаративную тонкослойную хроматографию на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:3), получая 48,7 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,07 (3H, с), 2,28 (3H, с), 2,86 (3H, с), 3,74 (3H, с), 3,95 (1H, уш.с), 5,92 (1H, с), 6,17 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,21 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,09 (1H, д, J=8,4 Гц).

МС (ESI); m/z 232 (M+H)⁺

[0255]

d) 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метиламинофенол

25 мг указанного в заголовке соединения получают из 58,7 мг 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-метокси-N-метиланилина способом, аналогичным приведенному в примере 33(c).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,28 (3H, с), 2,32 (3H, с), 2,83 (3H, д, J=1,2 Гц), 5,98 (1H, с), 6,13-6,16 (1H, м), 6,31-6,32 (1H, м), 6,99 (1H, дд, J=1,2, 8,4 Гц).

МС (ESI); m/z 218 (M+H)⁺

[0256]

Пример 49: 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4-метилфенол

a) 2-амино-4-метилфенил-4-метилбензолсульфонат

770,1 мг указанного в заголовке соединения получают из 479 мг гидрохлорида 2-амино-4-метилфенола способом, аналогичным приведенному в примере 43(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,21 (3H, с), 2,46 (3H, с), 3,74 (2H, уш.с), 6,39 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,53 (1H, с), 6,62 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,77 (2H, д, J=8,0 Гц).

МС (ESI); m/z 278 (M+H)⁺

[0257]

b) 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4-метилфенил-4-метилбензолсульфонат

137,3 мг указанного в заголовке соединения получают из 400 мг 2-амино-4-метилфенил-4-метилбензолсульфоната способом, аналогичным приведенному в примере 43(c).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,10 (3H, с), 2,12 (3H, с), 2,35 (3H, с), 2,41 (3H, с), 5,82 (1H, с), 7,13-7,15 (3H, м), 7,20-7,22 (1H, м), 7,33-7,36 (2H, м), 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц).

МС (ESI); m/z 357 (M+H)⁺

[0258]

c) 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4-метилфенол

60,4 мг указанного в заголовке соединения получают из 167 мг 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4-метилфенил-4-метилбензолсульфоната способом, аналогичным приведенному в примере 43(d).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,29 (3H, с), 2,31 (3H, с), 2,39 (3H, с), 6,02 (1H, с), 6,97-7,02 (3H, м), 9,43 (1H, с).

МС (ESI); m/z 203 (M+H)⁺

[0259]

Пример 50: 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-трифторметилфенол

a) 1-(2-метокси-4-трифторметилфенил)-3,5-диметил-1H-пиразол

95,5 мг указанного в заголовке соединения получают из 191 мг 2-метокси-4-трифторметиланилина способом, аналогичным приведенному в примере 43(c).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,05 (3H, с), 2,30 (3H, с), 3,86 (3H, с), 5,99 (1H, с), 7,22 (1H, с), 7,31 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,46 (1H, д, J=8,0 Гц).

МС (ESI); m/z 271 (M+H)⁺

[0260]

b) 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-трифторметилфенол

25,7 мг указанного в заголовке соединения получают из 95,5 мг 1-(2-метокси-4-трифторметилфенил)-3,5-диметил-1H-пиразола способом, аналогичным приведенному в примере 33(c).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,31 (3H, с), 2,45 (3H, с), 6,08 (1H, с), 7,15-7,18 (1H, м), 7,30-7,35 (2H, м), 10,64 (1H, с).

МС (ESI); m/z 257 (M+H)⁺

[0261]

Пример 51: 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-6-метилфенол

a) 2-амино-6-метилфенил-4-метилбензолсульфонат

159,9 мг указанного в заголовке соединения получают из 200 мг 6-амино-о-крезолгидрохлорида способом, аналогичным приведенному в примере 43(b).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,06 (3H, с), 2,48 (3H, с), 3,96 (2H, с), 6,53-6,55 (1H, м), 6,59-6,61 (1H, м), 6,93 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,37 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,90 (2H, д, J=8,0 Гц).

МС (ESI); m/z 278 (M+H)⁺

[0262]

b) 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-6-метилфенил-4-метилбензолсульфонат

48,8 мг указанного в заголовке соединения получают из 159,5 мг 2-амино-6-метилфенил-4-метилбензолсульфоната способом, аналогичным приведенному в примере 43(c).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,09 (3H, с), 2,10 (3H, с), 2,43 (3H, с), 2,49 (3H, с), 5,67 (1H, с), 7,13-7,32 (5H, м), 7,48 (2H, д, J=8,0 Гц).

МС (ESI); m/z 357 (M+H)⁺

[0263]

c) 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-6-метилфенол

12 мг указанного в заголовке соединения получают из 48,5 мг 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-6-метилфенил-4-метилбензолсульфоната способом, аналогичным приведенному в примере 43(d).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,30 (3H, с), 2,31 (3H, с), 2,38 (3H, с), 6,03 (1H, с), 6,81 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,03-7,09 (2H, м), 9,79 (1H, с).

МС (ESI); m/z 203 (M+H)⁺

[0264]

Пример 52: 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-этилфенол

a) 4-хлор-5-этил-2-нитрофенилметансульфонат

150 мг 4-хлор-5-этил-2-нитрофенола растворяют в 1,5 мл дихлорметана и добавляют при комнатной температуре 156 мкл триэтиламина и 69 мкл метансульфонилхлорида, и перемешивают в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют 50 мл воды и экстрагируют 60 мл этилацетата. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая 200,7 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 1,28 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,83 (2H, кв., J=7,6 Гц), 3,37 (3H, с), 7,42 (1H, с), 8,09 (1H, с).

[0265]

b) 2-амино-5-этилфенилметансульфонат

200 мг 4-хлор-5-этил-2-нитрофенилметансульфоната растворяют в 4 мл этанола и добавляют 200 мг 10% палладия на угле, и перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 часов. После отделения фильтрованием нерастворимого вещества, растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая 74,9 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ (м.д.) 1,26 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,73 (2H,кв., J=7,6 Гц), 3,47 (3H, с), 7,28-7,46 (3H, м).

МС (ESI); m/z 216 (M+H)⁺

[0266]

c) 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-этилфенилметансульфонат

28,1 мг указанного в заголовке соединения получают из 74,5 мг 2-амино-5-этилфенилметансульфоната способом, аналогичным приведенному в примере 43(c).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 1,28 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,17 (3H, с), 2,26 (3H, с), 2,65 (3H, с), 2,73 (2H, кв., J=7,6 Гц), 6,00 (1H, с), 7,24-7,26 (1H, м), 7,33-7,37 (2H, м).

МС (ESI); m/z 295 (M+H)⁺

[0267]

d) 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-этилфенол

28 мг 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-этилфенилметансульфоната растворяют в 0,1 мл метанола и добавляют 0,07 мл 5 н. хлористоводородной кислоты, и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют 15 мл воды и экстрагируют 15 мл этилацетата. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении и очищают, используя препаративную тонкослойную хроматографию на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1), получая 7,4 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 1,24 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,29 (3H, с), 2,38 (3H, с), 2,63 (2H, кв., J=7,6 Гц), 6,02 (1H, с), 6,73-6,75 (1H, м), 6,94 (1H, с), 7,10 (1H, д, J=8,0 Гц), 9,67 (1H, с).

МС (ESI); m/z 217 (M+H)⁺

[0268]

Пример 53: 2-(4-фтор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

a) 1-(2-бензилоксифенил)-4-фтор-3,5-диметил-1H-пиразол

500 мг гидрохлорида 2-бензилоксифенилгидразина и 251 мг 3-фторпентан-2,4-диона добавляют к 12 мл этанола и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и очищают, используя хроматографию на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = от 6:1 до 5:1), получая 417 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,07 (3H, с), 2,30 (3H, с), 5,04 (2H, с), 7,03-7,07 (2H, м), 7,24-7,37 (7H, м).

МС (ESI); m/z 297 (M+H)⁺

[0269]

b) 2-(4-фтор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

416 мг 1-(2-бензилоксифенил)-4-фтор-3,5-диметил-1H-пиразола растворяют в 16 мл метанола и добавляют 42,6 мг 10% палладия на угле, и перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение в течение всего дня и ночи. После отделения фильтрованием нерастворимого вещества, фильтрат перегоняют при пониженном давлении и образующийся в результате остаток очищают, используя хроматографию на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 5:1), получая 290 мг указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,28 (3H, с), 2,33 (3H, с), 6,90 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,06 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,15 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,19 (1H, т, J=8,0 Гц).

МС (ESI); m/z 207 (M+H)⁺

[0270]

Пример 54: 5-бром-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

a) 5-бром-2-гидразинилфенол-4-метилбензолсульфонат

К суспензии 2-амино-5-бромфенол (1,0 г) в этаноле (7,0 мл) по каплям добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (1,5 мл), при -10°C. К полученному раствору добавляют при той же температуре трет-бутилнитрит (636 мг). Образовавшуюся смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч, получая раствор диазониевой соли. В отдельную круглодонную колбу добавляют дигидрат двухлористого олова (2,49 г), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1,08 г) и EtOH (15 мл), и перемешивают при -10°C в течение 15 мин. Полученный вышеуказанный раствор диазониевой соли добавляют по каплям, при -10°C, к данному раствору. Реакционную смесь перемешивают при -10°C в течение 1 ч, и затем добавляют простой трет-бутилметиловый эфир (30 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут. Образовавшийся в результате осадок фильтруют, получая указанное в заголовке соединение (0,9 г).

b) 5-бром-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

5-бром-2-гидразинилфенол-4-метилбензолсульфонат (0,9 г) и ацетилацетон (0,8 г) добавляют к этанолу (25 мл), нагреваемому до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате (50 мл) и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл ×2). Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат (4:1), что дает указанное в заголовке соединение (650 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,30 (3H, с), 2,40 (3H, с), 6,05 (1H, с), 7,01-7,08 (2H, м), 7,26 (1H, с).

МС (ESI); m/z 267(M+H)⁺

[0271]

Пример 55: 5-бром-2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

558 мг указанного в заголовке соединения получают тем же способом, что в примере 54(b), используя 5-бром-2-гидразинилфенол-4-метилбензолсульфонат (0,9 г), полученный тем же способом, что в примере 54(a), и 3-хлорпентан-2,4-дион (1,07 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,30 (3H, с), 2,38 (3H, с), 7,02-7,08 (2H, м), 7,27 (1H, д, J=2,0 Гц)), 9,62 (1H, с).

МС (ESI); m/z 303(M+H)⁺

[0272]

Пример 56: 5-бром-2-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенол

320 мг указанного в заголовке соединения получают тем же способом, что в примере 54(b), используя 5-бром-2-гидразинилфенол-4-метилбензолсульфонат (0,9 г), полученный тем же способом, что в примере 54(a), и 3-метилпентан-2,4-дион (0,9 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 1,98 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,31 (3H, с), 7,00-7,06 (2H, м), 7,25 (1H, д, J=1,6 Гц), 10,34 (1H, с).

МС (ESI); m/z 281(M+H)⁺

[0273]

Пример 57: 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксифенилацетат

a) 4-нитро-1,3-фенилендиацетат

К раствору 4-нитробензол-1,3-диола (5,0 г) в метиленхлориде (50 мл) добавляют пиридин (5,35 г), 4-диметиламинопиридин (0,39 г) и уксусный ангидрид (8,12 г) последовательно, при охлаждении льдом, в атмосфере азота. Образовавшуюся в результате реакционную смесь подогревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь промывают водой (50 мл), 1 н. хлористоводородной кислотой (100 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), последовательно, и сушат над безводным сульфатом натрия, и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (7,4 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,33 (3H, с), 2,37 (3H, с), 7,09 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,18 (1H, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 8,16 (1H, д, J=9,2 Гц).

b) 3-гидрокси-4-нитрофенилацетат

К раствору 4-нитро-1,3-фенилендиацетата (1,0 г) в хлороформе (25 мл) добавляют хлорид алюминия (2,23 г), при охлаждении льдом, в атмосфере азота. Реакционную смесь подогревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Затем к реакционной смеси добавляют воду (100 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (30 мл ×2). Объединенный органический слой промывают 1 н. хлористоводородной кислотой (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), последовательно, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/этилацетат (20:1), что дает указанное в заголовке соединение (610 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃):δ (м.д.) 2,32 (3H, с), 6,77 (1H, дд, J=2,4 Гц, J=9,2 Гц), 6,95 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,14 (1H, д, J=9,2 Гц), 10,70 (1H, с).

МС (ESI); m/z 196 (M-H)^-

c) 4-амино-3-гидроксифенилацетат

К раствору 3-гидрокси-4-нитрофенилацетата (3,0 г) в этилацетате (50 мл) добавляют, в атмосфере азота, 300 мг палладия на угле (10%). Образовавшуюся смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 10 ч при комнатной температуре. Нерастворимое вещество отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/этилацетат (1:1), что дает указанное в заголовке соединение (2,48 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ (м.д.) 2,17 (3H, с), 4,45 (2H, уш.с), 6,28 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 6,40 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,53 (1H, д, J=8,4 Гц), 9,26 (1H, уш.с).

МС (ESI); m/z 167 (M⁺)

d) 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксифенилацетат

330 мг указанного в заголовке соединения получают тем же способом, что в примере 54(b), используя 4-гидразинил-3-гидроксифенилацетат-4-метилбензолсульфонат (0,9 г), полученный из 4-амино-3-гидроксифенилацетата (1,0 г) тем же способом, что в примере 54(a), и ацетилацетон (0,9 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,29 (3H, с), 2,30 (3H, с), 2,41 (3H, с), 6,04 (1H, с), 6,68 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 6,85 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,8 Гц), 10,14 (1H, с).

МС (ESI); m/z 247(M+H)⁺

[0274]

Пример 58: 4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-3-гидроксифенилацетат

30 мг указанного в заголовке соединения получают тем же способом, что в примере 54b, используя 4-гидразинил-3-гидроксифенилацетат-4-метилбензолсульфонат (0,9 г), полученный из 4-амино-3-гидроксифенилацетата (1,0 г) тем же способом, что в примере 54(a), и 3-хлорпентан-2,4-дион (1,2 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,30 (3H, с), 2,31 (3H, с), 2,39 (3H, с), 6,70 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 6,86 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,17 (1H, д, J=8,8 Гц), 9,50 (1H, с).

МС (ESI); m/z 281(M+H)⁺

[0275]

Пример 59: 3-гидрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-пиразол-1-ил)фенилацетат

230 мг указанного в заголовке соединения получают тем же способом, что в примере 54(b), используя 4-гидразинил-3-гидроксифенилацетат-4-метилбензолсульфонат (0,6 г), полученный из 4-амино-3-гидроксифенилацетата (1,0 г) тем же способом, что в примере 54(a), и 3-метилпентан-2,4-дион (1,0 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 1,99 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,30 (3H, с), 2,32 (3H, с), 6,66 (1H, дд, J=2,8, 8,4 Гц), 6,83 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,17 (1H, д, J=8,4 Гц), 10,22 (1H, с).

МС (ESI); m/z 261 (M+H)⁺

[0276]

Пример 60: 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4-метокси-5-метилфенол

a) 1,4-диметокси-2-метил-5-нитробензол

2,5-диметокситолуол (6,0 г) растворяют в уксусной кислоте (20 мл). К раствору добавляют по каплям раствор дымящей азотной кислоты (d=1,50, 4,32 г) в уксусной кислоте (10 мл), при 40°C, за период 5 мин. Смесь перемешивают при 40°C в течение 30 мин. Затем реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры, перемешивая еще в течение 30 мин. После чего реакционную смесь разбавляют холодной водой (300 мл). Образовавшийся в результате осадок фильтруют, промывают холодной водой (100 мл) и сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (7,5 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,28 (3H, с), 3,84 (3H, с), 3,92 (3H, с), 6,90 (1H, с), 7,40 (1H, с).

МС (ESI); m/z 198(M+H)⁺

b) 4-метокси-5-метил-2-нитрофенол

Раствор 1,4-диметокси-2-метил-5-нитробензола (6,0 г) в метиленхлориде (30 мл) охлаждают до -20°C и добавляют по каплям, при -20°C, раствор трихлорида бора (1,0 M в CH₂Cl₂) (30 мл). Затем реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. После чего к реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл ×3). Объединенный органический слой промывают водой (100 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/этилацетат (9:1), что дает указанное в заголовке соединение (4,25 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,26 (3H, с), 3,84 (3H, с), 6,94 (1H, с), 7,39 (1H, с), 10,46 (1H, с).

МС (ESI); m/z 182 (M-H)^-

c) 4-метокси-5-метил-2-нитрофенил-4-метилбензолсульфонат

К раствору 4-метокси-5-метил-2-нитрофенола (8,0 г) в метиленхлориде (80 мл) добавляют п-толуолсульфонилхлорид (9,15 г) при комнатной температуре, в атмосфере азота. Смесь охлаждают до 0°C. К полученной смеси добавляют триэтиламин (4,86 г) и перемешивают в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду (150 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (150 мл). Органический слой промывают водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/этилацетат (9:1), что дает указанное в заголовке соединение (12,0 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,26 (3H, с), 2,46 (3H, с), 3,87 (3H, с), 7,19 (1H, с), 7,33 (1H, с), 7,34 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,77 (2H, д, J=8,4 Гц).

МС (ESI); m/z 336 (M-H)^-

d) 2-амино-4-метокси-5-метилфенил-4-метилбензолсульфонат

3,2 г указанного в заголовке соединения получают тем же способом, что в примере 57(c), используя 4-метокси-5-метил-2-нитрофенил-4-метилбензолсульфонат (4,0 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ (м.д.) 1,91 (3H, с), 2,41 (3H, с), 3,64 (3H, с), 4,73 (2H, уш.с), 6,25 (1H, с), 6,64 (1H, с), 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,79 (2H, д, J=8,4 Гц).

МС (ESI); m/z 308(M+H)⁺

e) 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4-метокси-5-метилфенил-4-метилбензолсульфонат

400 мг указанного в заголовке соединения получают тем же способом, что в примерах 54(a) и 54(b), используя 2-амино-4-метокси-5-метилфенил-4-метилбензолсульфонат (1,0 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,10 (6H, с), 2,25 (3H, с), 2,41 (3H, с), 3,79 (3H, с), 5,80 (1H, с), 6,71 (1H, с), 7,15 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,27 (1H, с), 7,35 (2H, д, J=8,4 Гц).

МС (ESI); m/z 387 (M+H)⁺

f) 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4-метокси-5-метилфенол

70 мг указанного в заголовке соединения получают тем же способом, что в примере 29, используя 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4-метокси-5-метилфенил-4-метилбензолсульфонат (200 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,21 (3H, с), 2,29 (3H, с), 2,39 (3H, с), 3,78 (3H, с), 6,02 (1H, с), 6,67 (1H, с), 6,89 (1H, с), 8,87 (1H, с).

МС (ESI); m/z 233(M+H)⁺

[0277]

Пример 61: 4-хлор-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилфенол

a) 2-амино-4-хлор-5-метилфенол

К раствору 4-хлор-5-метил-2-нитрофенола (5,0 г) в метаноле (100 мл), при 0°C, добавляют цинк в порошке (8,71 г), заранее активированный хлористоводородной кислотой, и раствор хлорида аммония (7,1 г) в воде (20 мл). Суспензию перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем нерастворимое вещество фильтруют через целит, и плотный осадок на целите промывают этилацетатом (100 мл). Фильтрат и промывные воды объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/этилацетат (3:2), что дает указанное в заголовке соединение (1,4 г).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ (м.д.) 2,10 (3H, с), 4,57 (2H, уш.с), 6,54 (1H, с), 6,58 (1H, с), 9,11 (1H, с).

МС (ESI); m/z 157 (M)⁺

b) 4-хлор-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилфенол

120 мг указанного в заголовке соединения получают тем же способом, что в примерах 54(a) и 54(b), используя 2-амино-4-хлор-5-метилфенол (1,0 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,29 (3H, с), 2,34 (3H, с), 2,41 (3H, с), 6,03 (1H, с), 6,96 (1H, с), 7,19 (1H, с), 9,88 (1H, с).

МС (ESI); m/z 237 (M+H)⁺

[0278]

Пример 62: 2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4,5-диметилфенол

630 мг указанного в заголовке соединения получают тем же способом, что в примерах 54(a) и 54(b), используя 2-амино-4,5-диметилфенол (1,0 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ (м.д.) 2,21 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,29 (3H, с), 2,38 (3H, с), 6,00 (1H, с), 6,88 (1H, с), 6,94 (1H, с), 9,28 (1H, с).

МС (ESI); m/z 217 (M+H)⁺

[0279]

Пример 63: 4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензол-1,3-диол

200 мг указанного в заголовке соединения выделяют при очистке хроматографией на колонке с силикагелем в примере 58 в качестве побочного продукта.

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ (м.д.) 2,07 (3H, с), 2,20 (3H, с), 6,36 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 6,42 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,98 (1H, д, J=8,4 Гц).

МС (ESI); m/z 239 (M+H)⁺

[0280]

Пример испытания 1: Определение противогрибковой активности

Определение противогрибковой активности осуществляют следующим способом. Оцениваемые соединения растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) и используют. В качестве контрольной среды используют среду RPMI1640, содержащую 0,165 М 3-морфолинопропансульфоновой кислоты (MOPS). В качестве контрольного штамма используют T. mentagrophytes ATCC18748 или T. rubrum ATCC10218. Дозируют по 100 мкл каждого контрольного штамма при концентрации 1×10⁴ конидия/мл, смешивают с оцениваемыми соединениями на 96-луночном микропланшете с половинным объемом лунок так, что концентрация ДМСО становится 1%, и культивируют при 28°C в течение 3 дней (для T. mentagrophytes) или в течение 4 дней (для T. rubrum). Затем добавляют 5 мкл из набора для количественной оценки клеток Kit8 (WST8) и измеряют поглощения при 450 нм и 595 нм в качестве фонового связывания. Затем пробы инкубируют при 28°C в течение 5 часов (для T. mentagrophytes) или в течение ночи (для T. rubrum), и вновь измеряют поглощения при 450 нм и 595 нм, и затем рассчитывают процент ингибирования роста, используя различия по сравнению с фоновым связыванием, и концентрацию 80% ингибирования роста рассматривают как MIC (мкг/мл).

[0281]

Таблица 1
Пример №	MIC (T. mentagrophytes)	MIC (T. rubrum)	Пример №	MIC (T. mentagrophytes)	MIC (T. rubrum)
1	B	B	35	C	C
5	C	D	36	E	D
6	C	E	37	B	B
7	C	E	38	C	B
8	C	E	39	C	C
9	A	A	40	E	D
10	D	E	41	D	D
11	C	D	42	C	D
12	C	E	43	E	D
13	A	B	44	A	A
14	B	B	45	A	A
15	C	C	46	E	D
16	C	E	47	B	B
17	A	A	48	B	B
18	B	B	49	E	D
19	C	C	50	B	B
20	C	D	51	E	D
21	A	B	52	A	A
22	C	D	53	B	B
23	C	D	54	A	A
24	A	C	55	A	A
25	B	B	56	A	A
26	A	A	57	B	B
28	B	C	58	B	A
30	A	A	59	B	B
31	B	B	61	C	C
32	B	B	63	A	A
33	B	A	Аморолфина гидрохлорид	A	A
34	B	B	Тербинафина гидрохлорид	A	A

	MIC				MIC
	(T. mentagrophytes)				(T. rubrum)
A	≤1 мкг/мл			A	≤2 мкг/мл
B	2-8 мкг/мл			B	4-16 мкг/мл
C	16-32 мкг/мл			C	16-32 мкг/мл
D	Ингибирование от 50% или более до менее 80% при 32 мкг/мл	D	>32-64 мкг/мл
E	Ингибирование менее 50% при 32 мкг/мл	E	>64 мкг/мл

[0282]

Пример испытания 2: Испытание на ногтевую проницаемость

Каждое из соединений по примерам и соединений сравнения (аморолфина гидрохлорид, тербинафина гидрохлорид и циклопирокс) растворяют в растворе этилацетат:пропиленгликоль (1:1) или диметилсульфоксиде при концентрации 10 мг/мл. По 2 мкл каждого раствора наносят на срез бычьего копыта (около 100 мкм толщиной), помещенный на легкоплавкую агарозу. После инкубации при 28°C в течение 5 дней, агарозу собирают, добавляют дистиллированную воду, и смеси нагревают и растворяют. Концентрации соединений в растворах определяют, используя прибор для высокоэффективной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии, получая количества средств, проникших через ноготь, и рассчитывают проницаемости для соответствующих средств.

В результате установлено, что соединения по примерам проявляют значительно большие ногтевые проницаемости по сравнению с аморолфина гидрохлоридом и тербинафина гидрохлоридом.

[0283]

Таблица 2
Пример №	Ногтевая проницаемость	Пример №	Ногтевая проницаемость
1	B	32	C
2	B	33	B
3	B	34	B
4	D	35	C
5	C	36	A
6	D	37	B
7	C	38	B
8	A	39	A
9	C	40	C
10	C	41	B
11	C	42	C
12	C	43	C
13	C	44	B
14	C	45	B
15	C	46	B
16	C	47	A
17	C	48	B
18	C	49	C
19	C	50	D
20	C	51	C
21	D	52	C
22	C	53	C
23	C	54	C
24	D	55	D
25	B	56	D
26	C	60	C
27	B	61	C
28	C	62	C
29	B	63	C
30	D	Аморолфина гидрохлорид	E
31	A	Тербинафина гидрохлорид	E

Ногтевая проницаемость

A	35-60%
B	10 - менее 35%
C	1 - менее 10%
D	0,1 - менее 1%
E	<0,1%

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[0284]

Как указано выше, существует высокий спрос на разработку средства против дерматофитного онихомикоза для местного применения, обладающего не только активностью против трихофитонов, но также высокой ногтевой проницаемостью. Авторы настоящего изобретения успешно разработали противогрибковое средство от дерматомикоза, содержащее соединение, представленное формулой (I), или его соль, в качестве активного ингредиента, обладающее высокой активностью против трихофитонов и высокой ногтевой проницаемостью. Кроме того, средство по настоящему изобретению можно использовать как средство для местного применения, и используя средство для местного применения по настоящему изобретению, можно преодолеть лекарственные взаимодействия, заболевания печени и побочные эффекты, сопровождающие длительный прием разрешенного для применения в медицинской практике перорального противогрибкового средства. Данное изобретение предлагает варианты лечения для пациентов, инфицированных трихофитонами, избегающих перорального приема.

1. Соединение, представленное следующей формулой (I), где:
R¹ означает атом водорода, C_1-6-алкил или трифторметил;
R² означает атом водорода, C_1-6-алкил, галоген, -COO(C_1-6-алкил) или -(СН₂)_1-3COOR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил);
R³ означает атом водорода, C_1-6-алкил, амино, трифторметил или -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил);
R⁴ означает гидроксильную группу;
R⁵ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу или галоген;
R⁶ означает C_1-6-алкил, трифторметил, галоген, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-6-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-6-алкил), -COOH, (СН₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-6-алкил, и R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-6-алкил или C_1-6-ацил);
R⁷ означает атом водорода, C_1-6-алкил, -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил) или галоген; и
R⁸ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро,
при условии, что, когда R¹ означает атом водорода, R³ не может означать атом водорода, и соединение, в котором R¹ означает трет-бутил, R³ означает амино, R⁴ означает гидроксильную группу и R⁶ означает метил, исключается,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1,
где:
R¹ означает C_1-6-алкил или трифторметил;
R³ означает C_1-6-алкил, трифторметил или -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил),
или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 1,
где:
R¹ означает C_1-6-алкил;
R³ означает C_1-6-алкил,
или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п. 1,
где:
R¹ означает C_1-4-алкил;
R² означает атом водорода, C_1-4-алкил или галоген;
R³ означает C_1-4-алкил;
R⁴ означает гидроксильную группу;
R⁵ означает атом водорода;
R⁶ означает C_1-4-алкил, трифторметил, галоген, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-С_1-4-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-4-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-4-алкил, и R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-4-алкил или C_1-4-ацил);
R⁷ означает атом водорода; и
R⁸ означает атом водорода, C_1-4-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро,
или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п. 1,
где:
R¹ означает метил;
R² означает атом водорода, метил или галоген;
R³ означает метил;
R⁴ означает гидроксильную группу;
R⁵ означает атом водорода;
R⁶ означает C_1-3-алкил, трифторметил, галоген, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-3-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-3-алкил), -COOH, -(CH₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-3-алкил, R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-3-алкил или C_1-3-ацил);
R⁷ означает атом водорода; и
R⁸ означает атом водорода,
или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение, представляющее собой:
2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-4-фторфенол,
2-(5-гидрокси-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
2-(5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
2-(3,5-бистрифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
2-(5-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
2-(3,4,5-триметил-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
2-(5-амино-3-трет-бутил-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
4-хлор-2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
2-хлор-6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
2-(4-хлор-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
2-(3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)бензол-1,2-диол,
2-(4-этил-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
5-фтор-2-(3,4,5-триметил-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
4-фтор-2-(3,4,5-триметил-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
2-(4-хлор-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-5-фторфенол,
этил-1-(2-гидроксифенил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбоксилат,
метил-3-(1-(2-гидроксифенил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноат,
2-(4-бутил-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-5-фторфенол,
5-хлор-2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-3-нитрофенол,
2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-5-нитрофенол,
3-(1-(2-гидроксифенил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пропионовую кислоту,
5-хлор-2-(3,4,5-триметил-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
5-амино-2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
5-нитро-2-(3,4,5-триметил-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)бензол-1,3-диол,
5-амино-2-(3,4,5-триметил-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
метил-4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензолкарбоксилат,
3-амино-2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензолкарбоновую кислоту,
4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-3-гидрокси-N,N-диметилбензамид,
4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензамид,
3-гидрокси-4-(3,4,5-триметил-1Н-пиразол-1-ил)бензолкарбоновую кислоту,
3-гидрокси-4-(3,4,5-триметил-1Н-пиразол-1-ил)бензамид,
4-(4-хлор-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-3-гидроксибензамид,
2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)бензол-1,3-диол,
2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-5-метилфенол,
2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-5-метоксифенол,
2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилфенол,
2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-5-гидроксиметилфенол,
2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-5-метиламинофенол,
2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-4-метилфенол,
2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-5-трифторметилфенол,
2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-6-метилфенол,
2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-5-этилфенол,
2-(4-фтор-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
5-бром-2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
5-бром-2-(4-хлор-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
5-бром-2-(3,4,5-триметил-1Н-пиразол-1-ил)фенол,
4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-3-гидроксифенилацетат,
4-(4-хлор-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-3-гидроксифенилацетат,
3-гидрокси-4-(3,4,5-триметил-1Н-пиразол-1-ил)фенилацетат,
2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-4-метокси-5-метилфенол,
4-хлор-2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-5-метилфенол,
2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-4,5-диметилфенол или
4-(4-хлор-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)бензол-1,3-диол,
или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Противогрибковое средство от дерматомикоза, содержащее соединение, представленное следующей формулой (II), где:
R⁹ означает атом водорода, C_1-6-алкил или трифторметил;
R¹⁰ означает атом водорода, C_1-6-алкил, галоген, -COO(C_1-6-алкил) или
-(СН₂)_1-3COOR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил);
R¹¹ означает атом водорода, C_1-6-алкил, амино, трифторметил или -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил);
R¹² означает гидроксильную группу;
R¹³ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу или галоген;
R¹⁴ означает атом водорода, C_1-6-алкил, трифторметил, галоген, амино, -NR^aR^b, нитро, гидрокси-C_1-6-алкил, -CONR^aR^b, -COO(C_1-6-алкил), -COOH, -(СН₂)_1-3COOR или -OR^a (R означает атом водорода или C_1-6-алкил, и R^a и R^b могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и означают атом водорода, C_1-6-алкил или C_1-6-ацил);
R¹⁵ означает атом водорода, C_1-6-алкил, -OR (R означает атом водорода или C_1-6-алкил) или галоген; и
R¹⁶ означает атом водорода, C_1-6-алкил, гидроксильную группу, амино или нитро,
или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Средство от дерматофитного онихомикоза, включающее соединение по п. 1, 6 или 7 или его фармацевтически приемлемую соль.

9. Противогрибковое средство от дерматомикоза по п. 7, представляющее собой средство для местного применения.

10. Средство от дерматофитного онихомикоза по п. 8 или 9, представляющее собой средство для местного применения.