Чистый тетрагидрат l-аргининовой соли s-(-)-9-фтор-6, 7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1н, -5н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты и способ его получения

Авторы патента:

C07D455/04 - содержащие хинолизиновые циклические системы, конденсированные только с одним шестичленным карбоциклическим кольцом, например юлолидин

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/4375 - гетероциклическая система, содержащая шестичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например хинолизины, нафтиридины, берберин, винкамин

Владельцы патента RU 2594166:

ВОКХАРДТ ЛИМИТЕД (IN)

Изобретение относится к способу получения, по существу, чистого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющего чистоту по меньшей мере 99% мас./мас., как определено с помощью ВЭЖХ, указанный способ включает: (a) растворение L-аргинина в смеси ацетона и воды; (b) добавление S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты к раствору, полученному на стадии (а); (c) нагрев раствора, полученного на стадии (b), с получением прозрачного раствора; (d) необязательную обработку теплого раствора, полученного на стадии (с), активированным углем и фильтрование обработанного раствора через 5-мкм фильтр и, наконец, через 0,2-мкм фильтр; (e) разбавление теплого раствора, полученного на стадии (d), ацетоном и нагрев с обратным холодильником разбавленного раствора в течение 30 минут; (f) охлаждение раствора, полученного на стадии (е), при температуре 10-15°C с получением твердого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты; (g) сбор тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии (f), посредством фильтрования и необязательную промывку его ацетоном; и (h) вакуумную сушку тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии (g), при температуре 30-40°С. Технический результат: разработан способ получения тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты высокой чистоты (по меньшей мере 99% мас./мас.) с высоким выходом, предлагаемый способ получения доступен для крупномасштабного синтеза. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к, по существу, чистому тетрагидрату L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты и к способу его получения.

Уровень техники

Соединение Формулы (I), химически известное как S-(-)-9-фтор-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновая кислота, принадлежит к классу антибактериальных агентов, в целом, известных как фторхинолоны, и является пригодным для использования при лечении широкого спектра бактериальных инфекций.

Формула (I)

Патент США №7164023 описывает кристаллический тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты и его получение.

Настоящее изобретение направлено на, по существу, чистый тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты и на способ его получения.

Сущность изобретения

Соответственно, предлагается, по существу, чистый тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты и способ его получения.

В одном из общих аспектов, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, как определено с помощью ВЭЖХ.

В другом общем аспекте, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 9-фтор-8-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.

Еще в одном из общих аспектов, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 8-фтор-9-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.

В другом общем аспекте, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 8-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.

В другом общем аспекте, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 8,9-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.

В другом общем аспекте, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,5 мас./мас.% R-(+)-9-фтор-8-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.

В другом общем аспекте, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий бактериальные эндотоксины в количестве меньше, чем 0,35 единицы эндотоксина на мг согласно Фармакопее США.

Еще в одном из общих аспектов предлагается фармацевтическая композиция, содержащая тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты по настоящему изобретению.

В другом общем аспекте, предлагается способ получения тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, как определено с помощью ВЭЖХ, указанный способ включает:

(a) растворение L-аргинина в смеси ацетона и воды;

(b) добавление S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты к раствору, полученному на стадии (a);

(d) необязательную обработку теплого раствора, полученного на стадии (c), активированным углем и фильтрование обработанного раствора;

(e) разбавление теплого раствора, полученного на стадии (d), ацетоном и нагрев с обратным холодильником разбавленного раствора;

(f) охлаждение раствора, полученного на стадии (e), с получением твердого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты и

(g) сбор тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии (f), посредством фильтрования и необязательную промывку его ацетоном.

Подробности одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения приводятся ниже в описании. Другие особенности, цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего далее описания, включая формулу изобретения.

Подробное описание изобретения

Теперь будут упоминаться иллюстративные варианты осуществления, и в настоящем документе будет использован конкретный язык для их описания. Тем не менее, необходимо понять, что при этом не предполагается никакого ограничения рамок настоящего изобретения. Изменения и дополнительные модификации особенностей настоящего изобретения, иллюстрируемых в настоящем документе, и дополнительные применения принципов изобретения, как иллюстрируется в настоящем документе, которые могли бы быть осуществлены специалистами в данной области, которые имеют информацию настоящего описания, должны рассматриваться в рамках настоящего изобретения. Необходимо отметить, что, как используется в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают упоминание множественного числа, если только контекст не диктует четко иного. Все ссылки, включая патенты, заявки на патент и литературу, цитируемую в описании, в явном виде включаются в настоящий документ в качестве ссылок во всей их полноте.

Настоящее изобретение предлагает, по существу, чистый тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты и способ его получения.

Термин "по существу, чистый тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты", как используется в настоящем документе, относится к тетрагидрату L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющему одну или несколько из следующих спецификаций:

(i) тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, как определено с помощью ВЭЖХ;

(ii) тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 9-фтор-8-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;

(iii) тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 8-фтор-9-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;

(iv) тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 8-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;

(v) тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 8,9-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j] хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;

(vi) тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,5 мас./мас.% R-(+)-9-фтор-8-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ; или

(vii) тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий бактериальные эндотоксины в количестве меньше чем 0,35 Единицы эндотоксина на мг согласно Фармакопее США.

В некоторых других вариантах осуществления, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше чем 0,15 мас./мас.% 9-фтор-8-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.

В некоторых других вариантах осуществления, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше, чем 0,15 мас./мас.% 8-фтор-9-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.

В некоторых других вариантах осуществления, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше, чем 0,15 мас./мас.% 8-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.

В некоторых вариантах осуществления, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше, чем 0,15 мас./мас.% 8,9-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.

В некоторых вариантах осуществления, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту, по меньшей мере, 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий меньше, чем 0,5 мас./мас.% R-(+)-9-фтор-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ.

В другом общем аспекте, предлагается способ получения тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющего чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, как определено с помощью ВЭЖХ, указанный способ включает:

(a) растворение L-аргинина в смеси ацетона и воды;

В некоторых вариантах осуществления, предлагается тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющий чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, дополнительно содержащий бактериальные эндотоксины в количестве меньше, чем 0,35 единицы эндотоксина на мг согласно Фармакопее США.

В некоторых вариантах осуществления, предлагается фармацевтическая композиция, содержащая, по существу, чистый тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты по настоящему изобретению.

В некоторых других вариантах осуществления, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

Специалисту в данной области будет очевидно, что могут быть осуществлены различные замены и модификации по отношению к изобретению, описанному в настоящем документе, без отклонения от рамок и духа настоящего изобретения. Например, специалисты в данной области заметят, что изобретение может быть осуществлено с использованием разнообразных различных соединений в рамках приведенных общих описаний.

Примеры

Следующие далее примеры иллюстрируют варианты осуществления настоящего изобретения, которые в настоящее время известны лучше всего. Однако необходимо понять, что следующие далее примеры являются только примерами или иллюстрациями применения принципов настоящего изобретения. Многочисленные модификации и альтернативные композиции, способы и системы могут быть предложены специалистами в данной области без отклонения от духа и рамок настоящего изобретения. Прилагаемая формула изобретения предназначена для перекрывания таких модификаций и систем. Таким образом, хотя настоящее изобретение описано выше в деталях, следующие далее примеры предлагают дополнительные детали в сочетании с тем, что в настоящее время считается наиболее практичными и предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения.

Пример 1. Синтез чистого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты.

В типичном эксперименте, 0,45 кг L-аргинина растворяют в 7,5 л смеси ацетона и воды (4:3,5). 1 кг S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты загружают в этот раствор и нагревают до 55°C с получением прозрачного раствора. Прозрачный раствор обрабатывают активированным углем при 50°C в течение 0,5 ч и в горячем состоянии фильтруют через 5-мкм фильтр и, наконец, через 0,2-мкм фильтр. Полученный таким образом фильтрат медленно разбавляют 9,8 л ацетона (отфильтрованный через 0,2 мкм) при 50-55°C. Полученную таким образом реакционную массу нагревают с обратным холодильником в течение 0,5 ч и медленно охлаждают примерно до 10-15°C. Полученный таким образом твердый продукт собирают посредством фильтрования и промывают ацетоном. Влажный материал сушат в вакууме при 30-40°C с получением примерно 1,4 кг тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, который анализируют на содержание различных компонентов с использованием ВЭЖХ, и результаты описаны в Таблице 1.

Количество R-(+)-9-фтор-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты (или содержание R-(+)-изомеров) определяют с использованием ВЭЖХ (разделительный модуль Waters 2695 или эквивалент). Используют колонку ВЭЖХ, имеющую длину 250 мм и внутренний диаметр 4,6 мм, набитую 10-мкм частицами (S,S) Whelk-O1 10/100. Используемая подвижная фаза представляет собой смесь раствора ацетат аммония (1,52 г в 1000 мл воды качества, пригодного для ВЭЖХ) и этанола при отношении 45:55, об./об. Скорость потока подвижной фазы поддерживают при 1,2 мл/мин. Температуру колонки поддерживают при 40°C. Детектирование осуществляют с использованием УФ-детектора на длине волны 295 нм. Приготавливают стандартный раствор и раствор для исследования в метаноле.

Содержание других веществ (Таблица 1, Компонент N1-5) в продукте определяют с использованием ВЭЖХ (разделительный модуль Waters 2695 или его эквивалент). Используют колонку для ВЭЖХ, имеющую длину 150 мм и внутренний диаметр 4,6 мм, набитую 3,5-мкм частицами X-Terra RP18. Используемая подвижная фаза A представляет собой смесь ацетата аммония (3,0 г) и натрия перхлората моногидрата (8,4 г) в 1000 мл воды качества, пригодного для ВЭЖХ, с конечным pH, доведенным до 2,2 с помощью ортофосфорной кислоты. Подвижная фаза B представляет собой смесь метанола и ацетонитрила при отношении 60:40, об./об. Подвижную фазу запускают в градиентном режиме. Сначала запускают подвижную фазу A и B при отношении 75:25 в течение 15 мин, отношение подвижной фазы B медленно повышают до 50% за 20 мин, выдерживают в течение 10 мин эту концентрацию, и доводят обратно до начального состояния в течение следующих 3 мин и выдерживают в течение 7 мин перед следующим опытом. Скорость потока подвижной фазы поддерживают при 1,2 мл/мин. Температуру колонки поддерживают при 40°C. Детектирование осуществляют с использованием УФ-детектора на длине волны 237 нм. Приготавливают стандартный раствор, и раствор для исследования в смеси воды и подвижной фазы B при отношении 50:50, об./об. при pH, доведенном до 8,5 с помощью разбавленного раствора аммиака.

Таблица 1 Результаты анализа ВЭЖХ тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты по настоящему изобретению
Компонент	Компонент	Содержание (как определено с помощью ВЭЖХ)
1	тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1H,-5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты.	По меньшей мере 99 мас./мас.%
2	9-фтор-8-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновая кислота	Меньше чем 0,15 мас./мас.%
3	8-фтор-9-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновая кислота	Меньше чем 0,15 мас./мас.%
4	8-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновая кислота	Меньше чем 0,15 мас./мас.%
5	8,9-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновая кислота	Меньше чем 0,15 мас./мас.%
6	R-(+)-9-фтор-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновая кислота	Меньше чем 0,5 мас./мас.%
7	Бактериальные эндотоксины	Меньше чем 0,35 единицы эндотоксина на мг согласно Фармакопее США

1. Способ получения, по существу, чистого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, имеющего чистоту по меньшей мере 99 мас./мас.%, как определено с помощью ВЭЖХ, указанный способ включает:
(a) растворение L-аргинина в смеси ацетона и воды;
(b) добавление S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты к раствору, полученному на стадии (а);
(c) нагрев раствора, полученного на стадии (b), с получением прозрачного раствора;
(d) необязательную обработку теплого раствора, полученного на стадии (с), активированным углем и фильтрование обработанного раствора через 5-мкм фильтр и, наконец, через 0,2-мкм фильтр;
(e) разбавление теплого раствора, полученного на стадии (d), ацетоном и нагрев с обратным холодильником разбавленного раствора в течение 30 мин;
(f) охлаждение раствора, полученного на стадии (е), при температуре 10-15°C с получением твердого тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты;
(g) сбор тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии (f), посредством фильтрования и необязательную промывку его ацетоном; и
(h) вакуумная сушка тетрагидрата L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии (g), при температуре 30-40°С.

2. Способ по п. 1, где, по существу, чистый тетрагидрат L-аргининовой соли S-(-)-9-фтор-6,7-дигидро-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-1-оксо-1Н,-5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты содержит:
(i) меньше чем 0,15 мас./мас.% 9-фтор-8-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5H-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(ii) меньше чем 0,15 мас./мас.% 8-фтор-9-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(iii) меньше чем 0,15 мас./мас.% 8-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(iv) меньше чем 0,15 мас./мас.% 8,9-дифтор-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1H,5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ;
(v) меньше чем 0,5 мас./мас.% R-(+)-9-фтор-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-метил-6,7-дигидро-1-оксо-1Н,5Н-бензо[i,j]хинолизин-2-карбоновой кислоты, как определено с помощью ВЭЖХ; и
(vi) бактериальные эндотоксины в количестве меньше чем 0,35 единицы эндотоксина на мг согласно Фармакопее США.

Нафтопираны и содержащие их композиции и изделия // 2175321

Изобретение относится к новым соединениям типа нафтопиранов, обладающих, в частности, фотохромными свойствами. .

Способ получения производных пиперазинилбензогетероциклических соединений или их кислотно-аддитивных солей // 993818

Способ получения 8,10-изопропил -2,3,6,7-тетрагидро-1н,5н- бензо ( , )хинолизина // 734206

Способ получения четвертичных солей бензо хинолизиния // 721440

Способ очищения нефелина // 20082

Способ профилактики гнойно-воспалительных осложнений после операций в челюстно-лицевой области // 2593901

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для профилактики гнойно-воспалительных осложнений после операций в челюстно-лицевой области.

Композиционный препарат для профилактики эшерихиозного гастроэнтерита поросят // 2593809

Заявленное изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики эшерихиозного гастроэнтерита поросят. Заявленный композиционный препарат состоит из тилозина тартрата и синергиста гентамицина в соотношении 1:1.

Композиционный препарат для лечения гастроэнтеритов поросят при дизентерии // 2593804

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения гастроэнтеритов поросят при дизентерии. Заявленный композиционный препарат для лечения гастроэнтеритов поросят при дизентерии включает действующее начало тилозина тартрата и синергиста эритромицина в соотношении 1:1.

Пептиды, выделенные из человеческого лактоферрина, и их применение // 2593757

Изобретение относится к новым пептидам, сконструированным на основании аминокислотной последовательности, соответствующей последовательности зрелого человеческого лактоферрина с 13 по 30 аминокислотный остаток, обладающим улучшенной противомикробной и/или противовоспалительной активностью, и их применению, в частности для лечения и/или предотвращения инфекций, воспалений, ран или рубцов.

Способ получения концентрата культуры клеток бруцелл из штамма brucella abortus 19 для приготовления бруцеллезных антигенов, бруцеллезные антигены (три варианта), способ изготовления бруцеллезной диагностической сыворотки и тест-системы для диагностики бруцеллеза животных (три варианта) // 2593712

Представленная группа изобретений касается способа получения концентрата культуры клеток бруцелл из штамма Brucella abortus 19 для приготовления бруцеллезных антигенов, способа получения концентрата клеток бруцелл из штамма Brucella abortus 19 для получения сыворотки бруцеллезной диагностической, способа получения единого бруцеллезного антигена РА, РСК и РДСК, способа получения бруцеллезного антигена для роз-бенгал пробы (РБП), способа получения бруцеллезного антигена для кольцевой реакции (КР) с молоком, способа получения сыворотки бруцеллезной диагностической, тест-системы для диагностики бруцеллеза животных в РА, РСК и РДСК, тест-системы для диагностики бруцеллеза животных в РБП и тест-системы для диагностики бруцеллеза животных в КР с молоком.

Антиоксидантная композиция(варианты) // 2593587

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой применение антибактериальной и антивирусной фармацевтической композиции, обладающей выраженными противоопухолевыми, антибактериальными и антиоксидантными свойствами, содержащей азотнокислое серебро, гексаметилентетрамин, тиосульфат натрия, альфа-аспарагиновую кислоту или аспарагин, никотиновую кислоту и воду, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.

Лекарственная форма левокарримицина, способ его получения и использования // 2593499

Изобретение относится к левокарримицину и его использованию для создания лекарств против инфекционных заболеваний. Предложенный левокарримицин представляет собой смесь изовалерилспирамицина III, II и I в качестве основного компонента и содержит один из следующих компонентов: изобутирилспирамицин III и II, бутирилспирамицин III и II, пропионилспирамицин III и II, а также ацетилспирамицин III и II, при этом содержание изовалерилспирамицина III не менее 30% по массе, суммарное содержание изовалерилспирамицина III, II и I не менее 60% по массе, а содержание ацилспирамицина от 80 до 98% по массе, и указанный левокарримицин также содержит спирамицин III и другие компоненты, среди которых содержание спирамицина III не превышает 1,0%, а суммарное содержание других компонентов составляет от 2,0 до 19% по массе, при этом изовалерилспирамицин III характеризуется пиками при 2θ=8,0°, 10,0°, 11,2°, 11,7°, 16,4°, 19,1°, 19,6°, 20,0°, 21,4°, 22,9°, 23,6° и 29,4°, изовалерилспирамицин II характеризуется пиками при 2θ=10,0°, 11,6°, 16,4°, 17,3°, 19,1°, 21,2°, 22,1°, 22,7°, 26,4°, 26,9°, 27,5° и 31,5° и изовалерилспирамицин I характеризуется пиками при 2θ=7,6°, 8,0°, 10,0°, 11,4°, 16,4°, 17,0°, 17,5°, 17,9°, 19,5°, 22,7°, 23,7° и 24,4° при дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренной с применением излучения Cu-Kα; причем указанный левокарримицин получен способом, включающим культивирование клонированного штамма WSJ-195 бактерий, продуцирующих спирамицин, сбраживание, экстракцию с последующей хроматографией и сбором целевого пика; перекристаллизацию левоизовалерилспирамицина I, II или III; смешивание полученного кристаллического левоизовалерилспирамицина I, II или III с левокарримицином, полученным в результате хроматографии.

Левовращающие изовалерил-спирамицины 1, ii, iii, их препараты, способ приготовления и употребление // 2593498

Изобретение относится к кристаллическому соединению левоизовалерилспирамицина I, характеризующемуся химической структурной формулой (I) с температурой плавления 116~122°С и дифракцией рентгеновских лучей на порошке кристаллического соединения левоизовалерилспирамицина I, измеренной с применением излучения Cu-Kα, с характерными пиками при 2θ=7,6°, 8,0°, 10,0°, 11,4°, 16,4°, 17,0°, 17,5°, 17,9°, 19,5°, 22,7°, 23,7° и 24,4°; препарату на его основе для лечения инфекционных заболеваний, а также способу приготовления указанного соединения, который включает растворение твердого соединения левоизовалерилспирамицина I в смешанном растворе этилацетата, абсолютного этилового спирта и безводного ацетона, добавление дистиллированной воды при одновременном перемешивании смеси, охлаждение до 5°С~15°С после добавления дистиллированной воды, продолжение перемешивания при охлаждении, затем получение кристаллического соединения левоизовалерилспирамицина I, при этом объемное соотношение этилацетата, абсолютного этилового спирта и безводного ацетона в смешанном растворителе составляет 1:0,1~10:0,5~1.

Композиции, включающие антибактериальное средство и тазобактам // 2593363

Группа изобретений касается лечения бактериальных инфекций. Предложена антибактериальная комбинация, включающая (а), по меньшей мере, одно антибактериальное средство, выбранное из цефепима, цефпирома, или их соли; и (b) тазобактам или его соли, при этом указанная комбинация дополнительно характеризуется тем, что она включает: (i) 1 г антибактериального средства и 1 г тазобактама; или (ii) 2 г антибактериального средства и 2 г тазобактама; или (iii) 0,5 г антибактериального средства и 0,5 г тазобактама (варианты).

Натуральный лекарственный состав // 2593339

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к лекарственному составу, обладающему антибактериальным действием. Натуральный лекарственный состав, обладающий антибактериальным действием в отношении бактерий птичьего происхождения, содержит растительный активный ингредиент на основе таннина в комбинации с носителями, причем указанный растительный активный ингредиент представляет собой природный экстракт каштана (Castanea sativa).

Способ комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого 1в-111 стадии с персонификацией адъювантной химиотерапии // 2593342

Изобретение относится к медицине, а именно, к онкологии, и может быть использованго для комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) IB - III стадии.

Способы применения (+)-1,4-дигидро-7-[(3s, 4s)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты для лечения рака // 2592231

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения острого миелогенного лейкоза. Для этого пациенту, страдающему острым миелогенным лейкозом, вводят (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту в дозах от приблизительно 30 мг/м2 до менее чем 50 мг/м2 и от более чем 90 до 100 мг/м2.

Ингибиторы активности акт // 2579513

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где каждый R1 и R2 независимо выбирают из водорода, C1-С10алкила, необязательно замещенного ОН и OR3, где R3 представляет собой С1-С10алкил, или R1 и R2 вместе представляют собой оксо или необязательно C1-С10алкила О-замещенный оксим; W представляет собой О, NR′ или CRaRb, где R′ представляет собой либо водород, либо C1-С10алкил; X либо отсутствует, либо представляет собой CR4R5, где каждый Ra, Rb, R4 и R5 независимо выбирают из заместителей, указанных для R1 и R2; Y и Z независимо представляют собой замещенный или незамещенный азот или углерод (заместители для которых указаны в п.1 формулы изобретения), или Y и Z вместе образуют необязательно замещенный пиразолил, имидазолил, пиримидинил, 1,2,4-триазолил (заместители для которых указаны в п.1 формулы изобретения); R7a и R7b представляют собой Н; R6a и R6b представляют собой Н или R6a и R6b могут быть объединены с образованием С3-С6циклоалкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С6алкила и ОН; Су выбирают из C1-6алкил(С3-С8)циклоалкила, фенила, пиридинила и тиенила; m равен 0 или 1; R8 представляет собой F.

Новые кристаллические кислотно-аддитивные соли трициклического производного или их гидраты и способ их получения // 2572820

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической кислотно-аддитивной соли трициклического производного в форме ее гидрата, представленной следующей химической формулой 2: [Химическая формула 2] , способу ее получения, а также фармацевтической композиции на ее основе для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых сверхактивностью PARP.

Производное тетрагидрокарболина // 2572818

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) и к его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату, где R1 представляет атом галогена, С1-4 алкильную группу, С1-4 алкоксигруппу, С1-4 галогеналкильную группу, цианогруппу, карбамоильную группу, R2 представляет атом водорода, R3 представляет С1-4 алкильную группу, R4 представляет атом водорода или С1-4 алкильную группу, кольцо А представляет (i) С3-6 моноциклическое углеродное кольцо, включающее фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексен, (iii) 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-два гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, включающее тиофен, фуран, изоксазол, имидазол, пиразол, тиазол, пиридин или (iv) 9-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, включающее индол, X представляет атом азота или атом углерода, Т представляет связь или линейную С1-4 алкиленовую группу, С2-4 алкениленовую группу или С2-4 алкиниленовую группу, необязательно замещенную двумя R5 (где R5 представляет С1-4 алкильную группу или аминогруппу), U представляет (i) метиленовую группу, (ii) атом кислорода, (iii) -NR6- (где R6 представляет атом водорода или метильную группу) или (iv) 3-6-членный моноцикл, включающий циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, фенил, тиофен, пирролидин, пиразол, имидазол, триазол, оксазол, пиперазин, пиперидин, тетрагидропиридин или С7-8 мостиковое углеродное кольцо, включающее бициклооктан, бициклогептан и имидазолидин, необязательно замещенное одним-тремя R7 (где R7 представляет атом галогена, С1-4 алкильную группу, гидроксигруппу, С1-4 алкоксигруппу или бензилоксигруппу), Y представляет (i) связь или (ii) линейную С1-3 алкиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R8 (где R8 представляет метильную группу), W представляет связь или линейную С1-3 алкиленовую группу, Z представляет метиленовую группу, атом кислорода или атом серы, q представляет целое число 1, r представляет целое число от 0 до 5, и t представляет целое число от 0 до 2, при условии, что группы, представленные множеством R1, R2, R3, R5, R7 и R8, могут быть одинаковыми или различными, соответственно, и два R3 или R5, связанные с одним и тем же атомом углерода, могут быть взяты вместе с атомом углерода с образованием С3циклоалкила, соответственно.