Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)



Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)
Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)
Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)
Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)
Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)
Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)
Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)
Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)
Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)
Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)
Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)
Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)
Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)
Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)
Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)
Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)
Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)
Лекарственное средство с противовирусной активностью (варианты)

 


Владельцы патента RU 2595038:

Тец Виктор Вениаминович (RU)
Тец Георгий Викторович (RU)

Изобретение относится к лекарственному средству с противовирусной активностью в отношении ВИЧ инфекции и вируса гепатита В, представляющему собой производное 2-хлор-5-фенил-5Н-пиримидо[5′,4′:5,6]пирано[2,3-d]пиримидин-4-ола общей формулы (I)

где X выбран из группы Н, NO2, Hal, ОМе; R1 выбран из группы: Cl, ОН; R2 выбран из группы: Cl, SH, ОН. Лекарственное средство может содержать в эффективных количествах совместно с соединением формулы (I) ингибитор обратной транскриптазы, выбранный из Ретровира, или ингибитор протеазы, выбранный из Лопинавира. Лекарственное средство может быть приготовлено в форме таблеток или капсул для энтерального приема или в форме лиофильно высушенной субстанции; или в форме ректальных свечей. 2. н.п. ф-лы, 9 табл., 6 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии и медицины, конкретно - к синтетическим веществам пиримидинового ряда - производным 2-хлор-5-фенил-5H-пиримидо[5′,4′:5,6]пирано[2,3-d]пиримидин-4-ола, обладающим противовирусной активностью.

Изобретение может быть использовано для лечения заболеваний, вызванных вирусами иммунодефицита и другими ретровирусами, вирусами гепатита В, а также для аналогичных целей в ветеринарии. Заявленное средство может применяться как в индивидуальном виде, так и в комбинации с другими препаратами и фармацевтическими добавками.

Как известно, многие производные пиримидина обладают выраженной биологической активностью и участвуют в процессах жизнедеятельности организмов. Производные пиримидина являются нуклеиновыми основаниями (урацил, тимин, цитозин), витаминами (тиамин, фосфотиамин), коферментами (кокарбоксилаза), регуляторами роста (оротовая кислота) и т.д. [Data for Biochemical Research (3rd ed.), R.M.C. Dawson, D.C. Elliott, W.H. Elliott, K.М. Jones. (Clarendon Press, 1986].

Особый интерес представляют системы, в которых пиримидиновый цикл аннелирован другими гетероциклами. К ним относятся пурины, входящие в состав нуклеиновых кислот (аденин, гуанин), фолиевая кислота, АТФ, птерины, флавины, многие другие природные вещества и их синтетические аналоги.

Из синтетических производных пиримидина широкое использование в медицине приобрели замещенные барбитуровые и 2-тиобарбитуровые кислоты. Данные о биологической активности разнообразных производных 5-илиденбарбитуровых кислот суммированы в обзоре [2 - Sans R.G., Chosas M.G. // Pharmazie, 1988, Bd 43, N 12, S. 827-829], где отмечены антиконвульсантное, антимикробное, спазмолитическое, жаропонижающее, противоопухолевое действие этих веществ.

Высокая биологическая активность обнаружена также у аннелированных производных пиримидина, например у пиразоло[3,4-d]пиримидинов, полученных конденсацией 6-гидразиноурацилов с изо(тио)цианатами [3 - Naka Т., Nagaoka A., Furukawa Y., заявка ЕПВ No. 237289 (1987)], 5-деазафлавинов [4 - Yoneda F., Sasaki Т., Патент Японии, М кл. C07D 471/04, No 03 81276, заявлена 24.08.1989 (89/218146), опуб. 05.04.1991], производных пирроло[2,3-d]пиримидинов [5 - Quijano M.L., Nogueras М., Melguizo М., Alvarez de Cienfuegos G., Melgarejo М., Sanches A. // Nucleosides & Nucleotides, 1989, Vol. 8, N8, P. 1519-1528], пирано[2,3-d]пиримидинов [6 - Ahluwalia V.K., Batla R., Khurana A., Kumar R. // Indian J. Chem., 1990, Vol. 29B, N 12, P. 1141] и пиримидо[4,5-с]пиридазинов [7 - Billings B.K., Wagner J.A., Cook F.D., Castle R.N. // J. Heterocycl. Chem., 1975, Vol. 12, N 6, P. 1221-1224]. Перечисленные соединения обладают пестицидным, противоопухолевым, антимикробным, иммуносупрессивным, ноотропным, антигипертензионным и антиаллергическим действием.

Приведенные выше материалы свидетельствуют о перспективности поиска новых фармацевтических препаратов среди производных пиримидина.

В то же время известны лишь несколько примеров образования пирано[2,3-d:6,5-d′]дипиримидиновой системы, в частности, при взаимодействии барбитуровых кислот с 3-ацилхромонами [8 - Eiden F., Schikorr W. // Arch. Pharm., 1972, Bd 305, N 3, S. 187-193] [9 - Stone K.M., Wittington W.L., Treatment of genital gerpes. Rev. of Infect. Dis., 1990, 12, Supl. 6, P. 610-619]. Об их биологической активности сведений нет. Как было отмечено выше, соединения, содержащие фрагмент пиримидиндиона, обладают разнообразной биологической активностью. Однако эффективность многих из изученных веществ недостаточно высока, многие из них токсичны и обладают побочными эффектами. Кроме того, у бактерий, вирусов и опухолевых клеток очень быстро вырабатывается устойчивость к существующим препаратам [10 - Stone К.М., Wittington W.L., Treatment of genital gerpes, Rev. of Infect. Dis., 1990, 12, Supl. 6, P. 610-619].

Прототипом изобретения выбран препарат Ралтегравир (Raltegravir) ингибитор интегразы, N-(2-(4-(4-флюоробензилкарбамоил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)пропан-2-ил), общей формулы

(http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022145s0181bl.pdf).

Препарат ингибирует каталитическую активность ВИЧ интегразы - фермента, участвующего в репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентное введение генома ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Недостатки прототипа связаны с быстро возникающей резистентностью вирусов к данному препарату, что обусловливает его невысокую эффективность.

Задачей изобретения является создание эффективного лекарственного средства с противовирусной активностью.

Согласно изобретению поставленная задача решается путем синтеза лекарственного средства 2-хлор-5-фенил-5Н-пиримидо[5',4':5,6]пирано[2,3-d]пиримидин-4-ола общей формулы

,

где Х выбран из группы: Н, NO2, Hal, OMe;

R1 выбран из группы: Cl, ОН;

R2 выбран из группы: Cl, SH, ОН;

лекарственное средство может быть приготовлено в форме таблеток или капсул для энтерального приема, или в форме лиофильно высушенной субстанции, или в форме ректальных свечей; лекарственное может быть выполнено совместно с ингибиторами обратной транскрипции, или совместно с ингибиторами интеграции, или совместно с ингибиторами протеаз.

Изобретение распространяется на все пространственные изомеры заявляемых веществ, все их таутомерные формы, а также соли.

Заявителю не известны какие-либо источники информации, в которых бы содержались сведения об идентичных технических решениях, что позволяет сделать вывод о соответствии изобретения условию патентоспособности «Новизна».

Заявителем не выявлены какие-либо источники информации, содержащие сведения о влиянии признаков изобретения на достигаемый вследствие их реализации технический результат. Это, по мнению заявителя, свидетельствует о соответствии данного технического решения условию патентоспособности «Изобретательский уровень».

Для решения поставленной задачи наиболее предпочтительны производные заявленного вещества, указанные в таблице 1.

Синтез заявленного лекарственного средства

Производные 1-7 заявленного вещества синтезируют в 2 этапа в соответствии со схемой 1.

Для получения заявляемых веществ вначале синтезируют промежуточные вещества - соли производных бис-[5-(2-сульфгидрил-4,6-дигидроксигексагидропиримидо)]фенилметана из соответствующих ароматических альдегидов и 2-тиобарбитуровой кислоты в присутствии основания (Base) - триэтиламина или пиридина. Затем обработкой промежуточных соединений хлорокисью фосфора синтезируют заявленные вещества.

Заявленное вещество получают следующим образом.

Для получения производного 1 в колбу вместимостью 500 мл помещают 14.4 г (0.1 моль) 2-тиобарбитуровой кислоты, приливают 150 мл воды и нагревают смесь до 90-95°С. Затем к горячему раствору при перемешивании приливают 5.01 (0.05 моль) триэтиламина в 7 мл спирта и нагревают еще 1 мин до полного растворения. Затем раствор снимают с нагрева и быстро при перемешивании приливают раствор 7.55 г (0.05 моль) 4-нитробензальдегида в 25-30 мл горячего спирта. Реакционную смесь перемешивают без нагревания 5 мин и оставляют при 15-20°С на 3-4 ч. Выпавший кристаллический осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 24 г промежуточного вещества - триэтиламмониевой соли бис-[5-(2-сульфгидрил-4,6-дигидроксигексагидропиримидо)]4-нитрофенилметана в виде кристаллического порошка кремового цвета, Т разл. 240°С.

Затем в колбу вместимостью 200 мл помещают 100 мл хлорокиси фосфора, нагревают до кипения и к кипящей жидкости при перемешивании добавляют 10 г полученного выше промежуточного вещества (триэтиламмониевой соли бис-[5-(2-сульфгидрил-4,6-дигидроксигексагидропиримидо)]-(4-нитрофенил)метана), и продолжают перемешивать при интенсивном кипячении с обратным холодильником 30-50 мин до полного растворения осадка, после чего кипятят еще 1 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и при активном перемешивании порциями вливают в 350 г толченого льда. Скорость прибавления смеси регулируют так, чтобы температура массы была не выше 15°С. После прибавления всей смеси продолжают перемешивать массу, постепенно доводя ее до температуры 20°С, а при достижении заданной температуры добавляют к смеси еще 50 г льда, удерживая температуру в пределах 20-35°С. После завершения экзотермической реакции разбавляют смесь водой до конечного объема 1 л, выделившийся белый осадок фильтруют и промывают водой до слабокислой реакции смывов (рН 4-5). Далее сырой осадок переносят в колбу, добавляют 200 мл воды, 5 г трис-оксиметиламинометана (ТРИС) и перемешивают без нагревания до полного растворения осадка. Полученный раствор фильтруют от инородных частиц. К фильтрату добавляют 100 мл водного раствора уксусной кислоты 1% до рН 7 и выдерживают 30 мин, а выделившийся осадок отделяют и отбрасывают. К полученному фильтрату добавляют 100 мл раствора уксусной кислоты 1% до рН 5 и выдерживают 1 ч, сформировавшийся осадок фильтруют, промывают водным раствором уксусной кислоты 0.1%, затем чистой водой и сушат в вауум-эксикаторе над КОН при температуре до 30°С. Получают 3.5 г производного 1 заявляемого вещества в виде стеклообразного продукта коричневого цвета. Выход 40% от теории.

Примечание. По аналогичной методике при использовании соответствующих альдегидов (бензальдегида, 3-хлорбензальдегида и 4-метоксибензальдегида) получают производные 5, 6 и 7. Выход продуктов указан в таблице 2, характеристики и данные элементного анализа - в таблицах 3 и 4.

Для получения смеси производных 1, 2 и 3 в колбу вместимостью 200 мл помещают 100 мл хлорокиси фосфора и нагревают до кипения. Затем в кипящую жидкость при перемешивании добавляют 10 г полученного выше промежуточного вещества (соли бис-[5-(2-сульфгидрил-4,6-дигидроксигексагидропиримидо)]-(4-нитрофенил)метана) и продолжают перемешивать при интенсивном кипячении с обратным холодильником 30-50 мин до полного растворения осадка, после чего кипятят еще 1 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и при активном перемешивании порциями вливают в 350 г толченого льда. Скорость прибавления смеси регулируют так, чтобы температура массы была не выше 15°С. После прибавления всей смеси продолжают перемешивать массу, постепенно доводя ее до температуры 20°С, а при достижении заданной температуры добавляют к смеси еще 50 г льда, удерживая температуру в пределах 20-35°С. После завершения экзотермической реакции разбавляют смесь водой до конечного объема 1 л. Выделившийся белый осадок фильтруют через бумажный фильтр и тщательно промывают водой до слабокислой реакции смывов (рН 4-5). Далее сырой осадок переносят в колбу, добавляют 200 мл воды, 5 г трис-оксиметиламинометана (ТРИС) и перемешивают без нагревания до полного растворения осадка и получения раствора с рН 8-9. Полученный раствор разбавляют водой до конечного объема 400 мл и фильтруют от инородных частиц. Затем к полученному фильтрату медленно, при перемешивании, добавляют 50 мл водного раствора, содержащего 5 мл уксусной кислоты до рН 3. Выпавший густой осадок выдерживают 30 мин и фильтруют, тщательно промывают осадок на фильтре водным раствором уксусной кислоты 0.1%, затем чистой водой и сушат на воздухе при температуре не выше 40°С. После сушки получают 6 г стеклообразного продукта коричневого цвета, представляющего собой смесь производных 1, 2 и 3 заявляемого вещества в соотношении (%) 40:30:20 соответственно. Суммарный выход около 80% от теории.

Для получения целевого продукта, а именно 2-хлор-8-сульфгидрил-5-(4-нитрофенил)-5Н-пиримидо[5′,4′:5,6]пирано[2,3-d]пиримидин-4,6-диола (производное 2), в колбу вместимостью 200 мл помещают 100 мл хлорокиси фосфора и нагревают до кипения. Затем в кипящую жидкость при перемешивании добавляют 10 г полученного выше промежуточного вещества (соли бис-[5-(2-сульфгидрил-4,6-дигидрокси-гексагидропиримидо)]-(4-нитрофенил)метана) и продолжают перемешивать при интенсивном кипении до полного растворения осадка (30-50 мин). После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и при активном перемешивании порциями вливают в 250 г толченого льда, регулируя скорость прибавления смеси так, чтобы конечная температура массы составляла 50-60°С. После завершения экзотермической реакции осадок фильтруют через бумажный фильтр и тщательно промывают водой. Далее сырой осадок переносят в колбу и растворяют в 200 мл воды с добавкой 5-6 мл аммиака 25%. Полученный раствор фильтруют от инородных частиц и фильтрат подкисляют водным раствором уксусной кислоты 5% до рН 5. Выпавший осадок отделяют и отбрасывают, а фильтрат подкисляют HCl до рН 1 и выдерживают 1 ч при 20°С. Выделившийся осадок фильтруют, промывают водой и сушат в вауум-эксикаторе над КОН при температуре до 30°С. После сушки получают 1.35 г производное 2 в виде светло-желтого кристаллического порошка. Выход 19% от теории.

Для получения заявляемого производного, а именно 2,6,8-трихлор-5-(4-нитрофенил)-5H-пиримидо[5′,4′:5,6]пирано[2,3-d]пиримидин-4-ола (производное 3), в колбу вместимостью 200 мл помещают 100 мл хлорокиси фосфора и нагревают до кипения. Затем в кипящую жидкость при перемешивании добавляют 3 г полученного выше промежуточного вещества (соли бис-[5-(2-сульфгидрил-4,6-дигидрокси-гексагидропиримидо)]-(4-нитрофенил)метана) и продолжают перемешивать при интенсивном кипении 2 ч. После этого из смеси отгоняют в вакууме не менее 70 мл хлорокиси фосфора при температуре бани до 90°С и остаток охлаждают до комнатной температуры. Затем реакционную смесь при активном перемешивании порциями вливают в 150 г толченого льда, регулируя скорость прибавления смеси так, чтобы температура массы не превышала 15°С. После завершения экзотермической реакции осадок фильтруют через бумажный фильтр и тщательно промывают водой. Далее сырой осадок переносят в колбу, добавляют 100 мл воды, 2 г трис-оксиметиламинометана (ТРИС) и перемешивают без нагревания до полного растворения осадка и получения раствора с рН 8-9. Полученный раствор фильтруют от инородных частиц и фильтрат подкисляют водным раствором уксусной кислоты 1% до рН 7. Выпавший осадок фильтруют, тщательно промывают водой и сушат в вауум-эксикаторе над КОН при температуре до 30°С. После сушки получают 0.56 г производного 3 заявляемого вещества в виде стеклообразного продукта светло-коричневого цвета. Выход 27% от теории.

Для получения целевого продукта, а именно 2-хлор-5-(4-нитрофенил)-5H-пиримидо[5′,4′:5,6]пирано[2,3-d]пиримидин-4,6,8-триола (производное 4), в колбу вместимостью 200 мл помещают 100 мл хлорокиси фосфора и нагревают до кипения. Затем в кипящую жидкость при перемешивании добавляют 10 г полученного выше промежуточного вещества (соли бис-[5-(2-сульфгидрил-4,6-дигидрокси-гексагидропиримидо)]-(4-нитрофенил)метана) и продолжают перемешивать при интенсивном кипении до полного растворения осадка (30-50 мин). После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и при активном перемешивании порциями вливают в 250 г толченого льда, регулируя скорость прибавления смеси так, чтобы конечная температура массы составляла 50-60°С. После завершения экзотермической реакции смесь перемешивают при 50°С в течение 8 ч. Затем охлаждают смесь до комнатной температуры, осадок фильтруют через бумажный фильтр и тщательно промывают водой. Далее сырой осадок переносят в колбу и растворяют в 200 мл воды с добавкой 5-6 мл аммиака 25%. Полученный раствор фильтруют от инородных частиц и фильтрат подкисляют водным раствором уксусной кислоты 5% до рН 5. Выпавший осадок отделяют и отбрасывают, а фильтрат подкисляют HCl до рН 1 и выдерживают 1 ч при 20°С. Выделившийся осадок фильтруют, промывают водой, затем спиртом, эфиром и сушат на воздухе при комнатной температуре. Получают 2.4 г производного 4 заявляемого вещества в виде бесцветного кристаллического порошка. Выход 34% от теории.

Исследование биологической активности заявленного лекарственного средства.

Пример 1. Определение анти-ВИЧ активности производных 1-7 заявленного лекарственного средства.

Материалы и методы:

Клетки. Использовали перевиваемые лимфобластоидные клетки человека МТ-4. Клетки культивировали в среде RPMI 1640 с 10% сыворотки эмбрионов коров, 100 мкг/мл гентамицина.

Вирусы. В качестве источника вируса использовали штамм ВИЧ-1899А.

Препарат. Исследовали образцы препаратов, растворенные в диметилсульфоксиде.

Структура исследования:

Исследование цитотоксического действия препарата.

К клеткам добавляли исследуемый препарат в различных концентрациях. Инкубировали клетки при 37С° в атмосфере с 5% CO2 и 98% влажности 5 дней. Учет результатов: определение жизнеспособности и количества клеток при помощи красителя.

Исследование противовирусного действия препарата.

К клеткам добавляли исследуемые препараты в различных дозах при одновременном инфицировании вирусом в дозе 0,01 ТЦИД50/клетка. Инкубировали культуры клеток при 37С° в атмосфере с 5% CO2 и 98% влажности 5 дней. Учет результатов проводили окрашиванием клеток с помощью тетразолиевого красителя (метод МТТ) со спектрофотометрией и световой микроскопией: исследование цитопатического эффекта вируса (ЦПД) и вирусиндуцируемого образования синцития (синцитий - конгломерат нескольких клеток с общей клеточной оболочкой, образовавшейся в результате слияния их мембран).

Степень защиты клеток от цитодеструктивного действия вируса определяли по формуле

А - число жизнеспособных клеток в опытной группе;

В - то же в инфицированной культуре (контроль вируса);

К - то же в неинфицированной культуре (контроль клеток).

Результаты исследования приведены в таблице 6.

Пример 2. Определение 50%-ной летальной дозы смеси производных 1+2+4 заявленного вещества (ЛД50) при парентеральном (инъекционном) способе введения.

Определение показателей острой токсичности при парентеральном способе введения включало эксперименты на мышах массой 18-20 г, возраст 8-9 недель.

В опытах на грызунах для исследования каждой дозы использовались группы по 5 животных одного пола. Препараты растворяли в стерильной Н2О и вводили в хвостовую вену (в/в).

Результаты: ЛД50 смеси производных 1+2+4 составило 2000-2500 мг/кг.

Пример 3. Определение ЛД50 смеси производных 1+2+5 при энтеральном способе введения.

Определение ЛД50 заявленного вещества при энтеральном способе введения.

Определение показателей острой токсичности при энтеральном способе введения включало эксперименты на мышах массой 18-20 г, возраст 8-9 недель.

В опытах на грызунах для исследования каждой дозы препаратов использовались группы по 5 животных одного пола. Препараты вводили внутрижелудочно (в/ж) в возрастающих дозах по Литчфилду-Уилкоксону.

Для этого их разводили в 1% крахмальной слизи и полученную взвесь вводили животным.

Результаты: ЛД50 смеси производных 1+2+5 составило 12000-16000 мг/кг.

Пример 4. Определение ЛД50 при внутривагинальном способе введения

Определение показателей острой токсичности при внутривагинальном способе введения включало эксперименты на крысах массой 150-170 г, возраст 3-3,5 месяца. Суппозитории, содержащие 1000 мкг/суппозиторий №14, нарезались бритвой на полоски меньшего размера, удобные для вагинального введения. Введения препарата осуществляли на протяжении 12 ч с интервалами в 2 ч. Общая дозировка, получаемая животным при введении, составила 2200 мкг/кг. Ни у одного из животных не отмечалось гибели и каких-либо признаков негативного воздействия препарата. Динамика массы тела во всех группах оставалась нормальной.

Пример 5. Совместное действие заявленного лекарственного средства и препаратов, используемых для лечения заболеваний, вызванных вирусами иммунодефицита человека.

Материалы и методы:

Использовали перевиваемые лимфобластоидные клетки человека МТ-4. Клетки культивировали в среде RPMI 1640 с 10% сыворотки эмбрионов коров, 100 мкг/мл гентамицина.

В качестве источника вируса использовали штамм ВИЧ-1899А.

Препарат. Исследовали образцы препаратов, растворенных в диметилсульфоксиде. В качестве антиретровирусного референс-препарата использовали препарат Ралтегравир (прототип).

Исследование противовирусного действия препарата (защита клеток).

К клеткам добавляли исследуемые препараты в различных дозах при одновременном инфицировании вирусом в дозе 0,01 ТЦИД50/клетка. Инкубировали культуры клеток при 37С° в атмосфере с 5% СО2 и 98% влажности 5 дней. Учет результатов проводили окрашиванием клеток с помощью тетразолиевого красителя (метод МТТ) со спектрофотометрией и световой микроскопией: исследование цитопатического эффекта вируса (ЦПД) и вирусиндуцируемого образования синцития (синцитий - конгломерат нескольких клеток с общей клеточной оболочкой, образовавшейся в результате слияния их мембран).

Результаты приведены в таблице 8.

Таким образом, можно сделать вывод о синергическом действии заявленного лекарственного средства при совместном использовании с препаратами, используемыми для лечения заболеваний, вызываемых вирусами иммунодефицита человека.

Пример 6. Влияние заявляемых соединений на репродукцию вируса гепатита В (HBV).

Материалы и методы.

Клетки линии HepG2.2.15, инфицированные вирусом гепатита В, выращивали на среде DMEM с добавлением 10% бычьей сыворотки при 5% CO2, 37°С.

Анализ количества внеклеточной HBV ДНК.

Через 5 дней инкубации HepG2.2.15 отбирали культуральную среду, центрифугированием отделяли клетки и выделяли ДНК по методу Klintschar и Neuhuber (Klintschar and Neuhuber, 2000). Количественное определение HBV проводили с использованием RT-PCR.

Результаты приведены в таблице 9.

Полученные данные указывают, что заявленное лекарственное средство активно против вируса гепатита В.

1. Лекарственное средство с противовирусной активностью в отношении ВИЧ инфекции и вируса гепатита В, представляющее собой производные 2-хлор-5-фенил-5Н-пиримидо[5′,4′:5,6]пирано[2,3-d]пиримидин-4-ола общей формулы:

где: X выбран из группы: Н, NO2, Hal, ОМе;
R1 выбран из группы: Cl, ОН;
R2 выбран из группы: Cl, SH, ОН.

2. Лекарственное средство с противовирусной активностью в отношении ВИЧ инфекции, содержащее производное 2-хлор-5-фенил-5Н-пиримидо[5′,4′:5,6]пирано[2,3-d]пиримидин-4-ола общей формулы:

где: X выбран из группы: Н, NO2, Hal, ОМе;
R1 выбран из группы: Cl, ОН;
R2 выбран из группы: Cl, SH, ОН
совместно с ингибитором обратной транскриптазы, выбранным из Ретровира, или с ингибитором протеазы, выбранным из Лопинавира, взятых в эффективном количестве.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к конкретным замещенным конденсированным с гетероциклом гамма-карболинам формулы I, где X представляет собой -N(H)- или -N(CH3) и Y представляет собой -С(Н)(ОН)-; и формулы III, где X представляет собой -N(CH3)-, -N(H)-; и R1 выбран из -С(О)-С1-5алкила, -С(O)-С6алкил, -С(О)-С7алкил и -С(О)-С9алкила, в свободной форме, в виде твердого вещества, в виде фармацевтически приемлемой соли и/или в по существу чистой форме, а также к фармацевтическим композициям на основе этих соединений и применению их при лечении заболеваний, в которые вовлечены рецептор 5-HT2A, переносчик серотонина (SERT) и/или пути, в которые вовлечены сигнальные системы рецептора допамина D2.

Изобретение относится к новым производным пиридоксина общей формулы (I), обладающим высокой антибактериальной активностью. где при R1+R2=-С(СН3)2-, R3+R4=-CH2N+(C8H17)2CH2-, n=1, X=Cl, m=0, при R1=R2=Η, R3+R4=-CH2N+(C8H17)2CH2-, n=1, Χ=Cl, m=1, при R1+R2=-С(СН3)2-, R3=R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=2, Χ=Cl, m=0, при R1=R2=Η, R3+R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=2, X=Cl, m=1, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Br, m=0, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Br, m=0, при R1=R2=H, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Br, m=1, при R1=R2=H, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Br, m=1, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2N+(CH3)2C8H17, R4=Η, n=1, X=Cl, m=0, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2N+(CH3)2C18H37, R4=Η, n=1, X=Cl, m=0, при R1=R2=R4=H, R3=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Cl, m=1, при R1=R2=R4=H, R3=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Cl, m=1. Изобретение может найти применение в медицине и ветеринарии.

Изобретение относится к новым производным камптотецина, выбранным из группы, состоящей из:СРТ1: 9-трет-бутилоксиэтилоксим-10-[(4′-пиперидинилпиперидинил)карбонилокси]камптотецина; СРТ2: 9-трет-бутилоксиэтилоксим-10-гидроксикамптотецина; СРТ3: 9-трет-бутилоксиэтилоксим-10-фторкамптотецина; СРТ7: 9-трет-бутилоксиэтилоксимкамптотецина; и СРТ8: 9-трет-бутилоксиэтилоксим-10-ацетоксикамптотецина, или их солям, фармацевтическим композициям, обладающим противоопухолевой активностью, на основе этих соединений и их применению.

Изобретение относится к способу получения 16-алкокси-14-арил-15-окса-3,10-диазатетрацикло-[8.7.0.01,13.04,9]гептадека-4,6,8,13-тетраен-2,11,12-трионов, отличающемуся тем, что 3-ароилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы подвергают взаимодействию с алкилвиниловыми эфирами в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения пиридоновых соединений (АА),(ВВ) и (СС) соответствующих формул: . Указанные соединения обладают ингибирующим действием в отношении ВИЧ-интегразы.

Изобретение относится к новым спироциклическим азаиндольным производным формулы I: где один из А означает N, а другие означают CR7-10; W означает NR4; Х означает О, S; R1 и R2 независимо друг от друга означают Н; С1-5-алкил, каждый раз насыщенный, разветвленный или неразветвленный, или остатки R1 и R2 вместе означают CH2CH2OCH2CH 2, (CH2)3-6; R3 означает C1-8-алкил, каждый раз насыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или монозамещенный -ОС1-6 -алкилом; фенил, тиенил, морфолинил, бензотиофенил или бензодиоксолил, каждый раз незамещенный или монозамещенный F, C1-6 -алкилом; или 5-членный гетероарил, содержащий три атома азота в качестве гетероатомов, замещенный С1-3-алкилом; связанный C1-3-алкильной группой фенил, незамещенный или монозамещенный F или C1-6-алкилом; R4 означает Н; R5 означает Н; R6 означает Н; R7, R8, R9 и R10 означают Н или CF3; в виде диастереомеров, смесей диастереомеров или отдельного диастереомера; оснований и/или солей физиологически совместимых кислот.

Изобретение относится к новым соединениям, а именно к 4-замещенным-3-(1-алкил-2-хлор-1Н-индол-3-ил)фуран-2,5-дионам общей формулы I ,где R1=H, C1-С 6 алкил; R2=H, C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси; R3 = фенил, нафтил, 2-фенил-1-этенил, тиенил, фурил, пирролил, бензотиофенил, бензофуранил, индолил, их способу получения и применению в качестве соединений, способных к фотохимическому генерированию стабильных флуорофоров формулы II, что может быть использовано, например, в системах хранения информации, в частности, в качестве светочувствительной компоненты материала для трехмерной записи и хранения информации.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для получения гипериммунной сыворотки против парагриппа-3 крупного рогатого скота. Быков иммунизируют вакциной «Паравак» через каждые 7 дней.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к противовирусному средству. Противовирусное средство на основе экстракта базидиомицета Coprinus comatus (O.F.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению суммы флавоноидов из корней или надземной части Alchemilla vulgaris L. в качестве противовирусного средства в отношении РНК-содержащего вируса гриппа А и ДНК-содержащих ортопоксвирусов и вируса простого герпеса 2-го типа.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к противовирусному средству на основе экстракта ксилотрофного базидиомицета Bjerkandera adusta (Willd.) P. Karst, представляющему собой сухой экстракт гриба, приготовленный методом высушивания водного извлечения биологически активных веществ из измельченного и гомогенизированного сырья, при определенном содержании компонентов в сухом экстракте.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к аминокислотным последовательностям, которые направлены против и/или которые могут специфически связывать белок F hRSV.

Изобретение относится к новым ингибиторам репликации вируса гепатита В, представляющим собой 1,1-диоксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[1,2,4]тиадиазин-3-оны общей формулы 1, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой Фармацевтическое средство для ингибирования рецидива гепатоклеточной карциномы после ее лечения, содержащее перетиноин в сочетании с L-изолейцином, L-лейцином и L-валином.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, выбранному из группы N-{4-[7-трет-бутил-8-метокси-5-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил)-хинолин-2-ил]-фенил}-метансульфон-амида; N-{4-[7-трет-бутил-8-метокси-5-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил)-хинолин-2-ил]-фенил}-метансульфонамида; и N-{4-[7-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил)-8-метокси-хинолин-2-ил]-фенил}-метансульфонамида; или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые обладают свойствами ингибитора HCV NS5B РНК-полимеразы. Соединения могут быть использованы для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гепатита С (HCV). В формуле (I) : X представляет собой СН или N, R1 выбран из группы, состоящей из R1a, R1c: где R1a возможно замещен C1-6алкилом, C1-6алкокси или гидрокси, и где R1c возможно замещен C1-6алкилом; R2 представляет собой (а) арил, выбранный из фенила, или (б) NRaRb, где указанный арил возможно замещен (CH2)nNRcRd; Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 5-членный циклический амин, замещенный группой (CH2)nNRcRd, где n означает число от нуля до двух; Rc и Rd независимо представляют собой водород, O2SR4, где R4 представляет собой C16алкил; R3 представляет собой CR4aR4bR4c, где: 1) R4a, R4b и R4c независимо выбраны из С1-3алкила.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые, inter alia, ингибируют гепатотропный вирус HCV и могут быть использованы при лечении вируса гепатита С.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой применение антибактериальной и антивирусной фармацевтической композиции, обладающей выраженными противоопухолевыми, антибактериальными и антиоксидантными свойствами, содержащей азотнокислое серебро, гексаметилентетрамин, тиосульфат натрия, альфа-аспарагиновую кислоту или аспарагин, никотиновую кислоту и воду, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.
Наверх