Ингибиторы pi3-киназы и их применение



Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение
Ингибиторы pi3-киназы и их применение

 


Владельцы патента RU 2595718:

СЕЛДЖЕН АВИЛОМИКС РИСЕРЧ,ИНК. (US)

Изобретение относится к соединениям, которые являются необратимыми ингибиторами PI3-киназы, и к конъюгатам, содержащим одну или более PI3-киназ, содержащих остаток цистеина, который ковалентно и необратимо связан с ингибитором PI3-киназы. Также предложены фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения. Соединения предназначены для лечения нарушений и заболеваний, связанных с PI3-киназой. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 16 ил., 26 табл., 52 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки США под номером 61/240,947, поданной 9 сентября 2009 г., и предварительной заявки США под номером 61/371,396, поданной 6 августа 2010 г., каждая из которых полностью включена в настоящее описание путем ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно применять в качестве ингибитора PI3-киназы. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению и способы применения указанных соединений в лечении различных заболеваний.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] В последние году поиску новых терапевтических агентов в большой степени способствовало понимание структуры ферментов и других биомолекул, связанных с заболеваниями. Одним из важных классов соединений, которые в последнее время интенсивно изучались, является надсемейство фосфатидилинозитол 3-киназ.

[0004] Фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K) принадлежат к обширному семейству родственных PI3K киназ. PI3K фосфорилируют молекулы липидов, а не белки, и соответственно известны как липидные киназы. В частности PI3K фосфорилируют положение 3'-ОН инозитольного кольца фосфатидилинозитидов. PI3K-киназы класса I представляют особенный интерес и дополнительно подразделяются на киназы класса IA и класса IB на основании гомологии последовательности и субстратной специфичности. PI3K класса IA содержат регуляторную единицу р85, которая гетеродимеризуется с каталитическими субъединицами р110α, р110β или р110δ. Эти киназы широко известны как PI3Kα, PI3Kβ, и PI3Kδ, они активируются рецепторными тирозинкиназами. PI3K класса IB содержат каталитическую субъединицу р110γ и обычно называются PI3Kγ. PI3Kγ активируется гетеродимерными G-белками. PI3Kα и PI3Kβ характеризуются широким распределением в тканях, в то время как PI3Kδ и PI3Kγ экспрессируются главным образом в лимфоцитах.

[0005] PI3K класса II и класса III менее хорошо известны и хорошо изучены, чем PI3K класса I. Класс II включает три каталитические изоформы: С2α, С2β, и С2γ. С2α и С2β экспрессируются повсюду в организме, в то время как распространение С2γ ограничено гепатоцитами. Для PI3K класса II не было идентифицировано регуляторных единиц. PI3K класса III существуют в виде димеров регуляторной единицы и каталитической субъединицы Vps34. Считается, что они участвуют в перемещении белков.

[0006] Близко связанными с PI3K являются фосфатидилинозитол 4-киназы (PI4K), которые фосфорилируют положение 4'-ОН фосфатидилинозитидов. Из четырех известных изоформ PI4K, наиболее близкой PI3K-киназам является PI4KA, также известная как PI4KIIIα.

[0007] Помимо классических PI3-киназ существует группа "PI3K-родственных киназ", которые иногда называют PI3K-киназами класса IV. PI3K-киназы класса IV содержат каталитический кор, аналогичный PI3K и PI4K. Эти члены надсемейства PI3K представляют собой серин/треонин протеинкиназы и включают мутированную киназу синдрома атаксии и телангиэктазии (ATM), киназу Синдрома атаксии и телангиэктазии и Rad3-родственную киназу (ATR), DNA-зависимую протеинкиназу (DNA-PK) и мишень рапамицина у животных (mTOR).

[0008] Многие заболевания связаны с аномальным клеточным ответом, запускаемым такими событиями, связанными с мутированными киназами, как описаны выше. Такие заболевания включают, но не ограничиваются перечисленными: аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, пролиферативные заболевания, заболевания костей, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, рак, сердечнососудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера и заболевания, связанные с гормонами. Соответственно, существует потребность в обнаружении ингибиторов PI3K-киназ и родственных ферментов, которые можно было бы применять в качестве терапевтических агентов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фигуре 1 представлены результаты для предложенных соединений в отсеивающем эксперименте на клетках НСТ116 в сравнении с известными обратимыми ингибиторами GSK-615 и GDC-941.

На Фигуре 2 представлены результаты для соединения II-а в отсеивающем эксперименте на клетках РС3 в сравнении с известным обратимым ингибитором GDC-941.

На Фигуре 3 представлены результаты для соединений II-а-144 и II-а-148 в отсеивающем эксперименте в сравнении с тремя обратимыми соединениями сравнения.

На Фигуре 4 представлены результаты МС-анализа, подтверждающие ковалентную модификацию PI3Kα соединением II-a-45.

На Фигуре 5 представлены результаты МС-анализа, подтверждающие ковалентную модификацию PI3Kα соединением II-a-49.

На Фигуре 6 представлены результаты МС-анализа, подтверждающие ковалентную модификацию PI3Kα соединением II-a-3.

На Фигуре 7 представлены результаты МС-анализа, подтверждающие ковалентную модификацию PI3Kα соединением II-а-144.

На Фигуре 8 представлены результаты МС-анализа, подтверждающие ковалентную модификацию PI3Kα соединением II-а-148.

На Фигуре 9 представлены результаты МС-анализа после расщепления трипсином, подтверждающие ковалентную модификацию пептида 853NSHTIMQIQCK863 на PI3Kα соединением II-a-3.

На Фигуре 10 представлены результаты МС/МС-анализа после расщепления трипсином, подтверждающие ковалентную модификацию Cys-862 на PI3Kα соединением II-а-3.

На Фигуре 11 представлены результаты МС-анализа после расщепления трипсином, подтверждающие ковалентную модификацию пептида 853NSHTIMQIQCK863 на PI3Kα соединением II-a-144.

На Фигуре 12 представлены результаты МС/МС-анализа после расщепления трипсином, подтверждающие ковалентную модификацию Cys-862 на PI3Kα соединением II-a-144.

На Фигуре 13 показаны уровни p-AKTSer473 в печени мышей, которые получали II-а-3 в сравнении с известным обратимым ингибитором GDC-941.

На Фигуре 14 показаны результаты подавления роста опухоли SKOV3 под действием II-а-3 и II-а-148 в сравнении с известным обратимым ингибитором GDC-941 и паклитакселом.

На Фигуре 15 представлены результаты в форме доза-ответ по занятию мишени для II-а-148 в клетках SKOV3 в сравнении с известным обратимым ингибитором GDC-941.

На Фигуре 16 представлены результаты МС-анализа, подтверждающие ковалентную модификацию PI3Kα соединением XII-54.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НЕКОТОРЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

1. Общее описание соединений согласно настоящему изобретению

[0009] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает необратимые ингибиторы одной или более PI3-киназ и из конъюгаты. В некоторых вариантах реализации такие соединения включают соединений формул I, II, II-а, II-b, II-с, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d и XII-e:

Или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, в которых каждая переменная определены и описана в настоящем описании.

2. Соединения и определения

[0010] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, описанные в целом выше и проиллюстрированные классами, подклассами и видами, описанными в настоящем тексте. Если не указано другое, в настоящей заявке будут применяться следующие определения. Для целей данного изобретения химические элементы идентифицируют в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Справочник по химии и физике (Handbook of Chemistry and Physics), 75-e издание. Дополнительно, общие принципы органической химии описаны в книге «Органическая химия», Томас Соррелл, University Science Books, Sausalito: 1999, и "Современная органическая химия Марча", 5-е издание: Смит, М.Б. и Марч, Дж., John Wiley & Sons, Нью-Йорк: 2001 ("Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. и March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001), содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

[0011] В настоящем описании термин "алифатический" или "алифатическая группа" означает нормальную цепь (например, неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является абсолютно насыщенной или содержит одну или более единиц ненасыщенности или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одну или более единиц ненасыщенности, но не является ароматическим (также называемый здесь "карбоцикл", "карбоциклический", "циклоалифатический" или "циклоалкил"), имеет единственную точку прикрепления к остальной молекуле. Если не указано другое, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах реализации алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В еще ряде других вариантов осуществления, алифатические группы содержат 1-3 алифатических атомов углерода, и в других вариантах осуществления, алифатические группы содержат 1-2 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах реализации термин "карбоциклический" (или "циклоалифатический" или "карбоцикл" или "циклоалкил") относится к моноциклическому С3-С8 углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одно или более звеньев ненасыщенности, но который не является ароматическим, и имеет единственную точку крепления к остальной молекуле. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются перечисленными: линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкиниловые группы и их гибриды такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.

[0012] В настоящей заявке термин "мостиковый бициклический" относится к любой бициклической системе колец, т.е. карбоциклической или гетероциклической, насыщенной или частично ненасыщенной, имеющей по меньшей мере один мост. По определению IUPAC "мост" представляет собой неразветвленную цепь атомов, или атом, или валентную связь, соединяющую два атома моста, где "атом моста" является любым скелетным атомом системы колец, который связан с тремя или более скелетными атомами (исключая водород). В некоторых вариантах реализации мостиковая бициклическая группа одержит 7-12 элемента кольца и 0-4 гетероатомов независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подобные соединенные бициклические группы хорошо известны в технике и включают приведенные группы, в которых каждая группа присоединена к остальной части молекулы, каждая взаимозаменяемая атомом углерода или азота. Если не указано иначе, соединенная бициклическая группа, дополнительно замещенная одним или более замещающим атомом, здесь и далее употребляется в значении алифатическая группа. Дополнительно или альтернативно, любой замещающий азот в соединенной бициклической группе является дополнительно замещенным. Приводимые в качестве примера соединенные бициклические группы включают в себя: такие мостиковые бициклические группы хорошо известны в технике и включают представленные ниже группы, причем группа присоединена к остальной части молекулы по любому способному к замещению атому углерода или азота. Если не указано иначе, соединенная бициклическая группа, дополнительно замещенная одним или более замещающим атомом, здесь и далее употребляется в значении алифатическая группа. В качестве дополнения или альтернативы любой способный к замещению азот в мостиковой бициклической группе дополнительно является замещенным. Приведенные в качестве примера мостиковые бициклы включают:

[0013] Термин "низший алкил" относится к С1-4 линейной или разветвленной алкильной группе. Примерами низшей алкил группы являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, и трет-бутил.

[0014] Термин "низший галоалкил" относится к С1-4 линейной или разветвленной алкил группе замещенной с одним или более атомами галогена.

[0015] Термин "гетероатом" обозначает один или более атом кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая любую оксидированную форму азота, серы, фосфора или кремния; четвертичную форму любого азотистого основания или замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролил), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле).

[0016] Термин "ненасыщенный" в настоящем описании означает, что группа содержит одну или более единиц ненасыщенности.

[0017] В настоящем описании термин "двухвалентная С1-8 (или С1-6) насыщенная или ненасыщенная, линейная или разветвленная углеводородная цепь" относится к двухвалентному алкилену, алкинилену и алкиниленовым цепям, которые являются линейными или разветвленными и соответствуют определению, приведенному в данном описании.

[0018] Термин "алкилен" относится к двухвалентной алкильной группе. "Алкиленовая цепь" является полиметиленовой группой, то есть -(СН2)n-, где n положительное целое число, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь является полиметиленовой группой, в которой один или более атом водорода заменен на заместитель. Подходящие заместители включают описанные ниже заместители для замещенной алифатической группы.

[0019] Термин "алкинилен" относится к двухвалентной алкенильной группе. Замещенная алкиниленовая цепь является полиметиленовой группой, содержащей по крайней мере одну двойную связь, в которой один или более атомов водорода замещены заместителями. Подходящие заместители включают описанные ниже заместители для замещенной алифатической группы.

[0020] В данном описании термин "циклопропиленил" относится к двухвалентный группе циклопропила, имеющей следующую структуру: .

[0021] Термин "галоген" обозначает F, Cl, Br или I.

[0022] Термин "арил", используемый непосредственно или как часть более сложной группы как в терминах "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим или бициклическим системам колец, содержащим в целом от пяти до четырнадцати атомов кольца, причем по меньшей мере одно кольцо системы является ароматическим и при этом каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 атомов кольца. Термин "арил" может быть использован взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо." В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения термин "арил" относится к ароматической кольцевой системе, которая включает, но не ограничивается такими, как фенил, бифенил, нафтил, антрацил и тому подобное, которые могут содержать один или более заместителей. Также в значение термина «арил» включена используемая в настоящем изобретении группа, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или более неароматическими кольцами, такими как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и подобным.

[0023] Термины "гетероарил" и "гетероар-", используемые непосредственно или как часть более сложной группы, например "гетероаралкил» или "гетероаралкокси", относятся к группам, содержащим от 5 до 10 атомов в кольце, предпочтительно 5, 6 или 9 атомов в кольце; имеющим 6, 10 или 14 общих электронов в циклической матрице; и содержащим, в дополнение к атомам углерода, от одного до пяти гетероатомов. Термин "гетероатом" относится к азоту, кислороду или сере, включает любую окисленную форму азота или серы, и любую форму четвертичного азотистого основания. Гетероарильные группы включают, без ограничения, тиэнил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины "гетероарил" и "гетероар-" в настоящем описании также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо сопряжено с одним или более арильными, циклоалифатическими или гетероциклическими кольцами, к которых радикал или точка присоединения находится на гетероароматическом кольце. Не исчерпывающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиэнил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, и пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4Н)-он. Гетероарильная группа может быть моно- или бициклической. Термин "гетероарил" может быть использован взаимозаменяемо с терминами "гетероарильное кольцо", "гетероарильная группа" или "гетероароматический", любой из которых включает кольца, которые возможно замещены. Термин "гетероаралкил" относится к алкильной группе замещенной гетероарилом, в которой алкильная и гетероарильная части независимо возможно замещены.

[0024] В настоящем описании термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклический радикал" и "гетероциклическое кольцо" используются взаимозаменяемо и относятся к стабильной моноциклической группе, содержащей от 5 до 7 членов, или к стабильной бициклической гетероциклической группе, содержащей от 7 до 10 членов, которые могут быть насыщенными или частично ненасыщенными и содержать, в дополнение к атомам углерода, один или более, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, в соответствии с определением, приведенным выше. Используемый применительно к атому кольца гетероцикла термин "азот" включает замещенный азот. В качестве примера можно привести насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, имеющее 0-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота, азот может быть N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или +NR (как в N-замещенном пирролидиниле).

[0025] Гетероциклическое кольцо может быть соединено со своей боковой группой на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры, и любой из атомов кольца может быть необязательно замещен. Примеры подобных насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, не ограничиваясь пречисленными: тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксаланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил, и хинуклидинил. Термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклильное кольцо", "гетероциклическая группа", "гетероциклическая составляющая" и "гетероциклический радикал", используются в настоящем описании взаимозаменяемо и также включают группы, в которых гетероциклическое кольцо сопряжено с одним или более арилом, гетероарилом или циклоалифатическими кольцами, такими как индолинил, 3Н-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Гетероциклильная группа может быть моно- или бициклической. Термин "гетероциклилалкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, где алкильная и гетероциклическая части независимо возможно замещены.

[0026] В настоящем описании термин "частично ненасыщенный" относится к кольцу, которое включает по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Термин "частично ненасыщенный" охватывает кольца, имеющие многочисленные сайты ненасыщенности, но не включает арильную или гетероарильную составляющие, определенные согласно настоящему описанию.

[0027] Согласно настоящему описанию, соединения согласно настоящему изобретению могут содержать "возможно замещенные" группы. В общем случае термин "замещенный", идущий после термина "возможно" или отдельно, означает, что один или более атомов водорода в указанной группе замещены подходящим заместителем. Если не указано другое, "возможно замещенная" группа может иметь подходящий заместитель в каждом способном к замещению положении группы, и если более чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместители могут быть одинаковыми или разным в каждом положении. Согласно настоящему изобретению предложены предпочтительно такие комбинации заместителей, которые в результате дают стабильные или химически реализуемые соединения. Термин "стабильное" в настоящем описании относится к соединениям, которые не очень чувствительны к условиям, что обеспечивает возможность их изготовления, детектирования, и в некоторых вариантах реализации восстановления, очистки и использования для одной или более целей согласно настоящему изобретению.

[0028] Подходящие одновалентные способные к замещению атомы углерода «возможно замещенной» группы независимо представляют собой галоген; -(CH2)0-4Ro; -(СН2)0-4ORo; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)ORo; -(CH2)0-4CH(ORo)2; -(CH2)0-4SRo; -(CH2)0-4Ph, который может быть замещен группой Ro; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, который может быть замещен группой Ro; -CH=CHPh, который может быть замещен группой Ro; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-пиридил который может быть замещен группой Ro; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(Ro)2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)C(S)Ro; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo2; -N(Ro)C(S)NRo2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo; -N(Ro)N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)N(Ro)C(O)NRo2; -N(Ro)N(R°)C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)Ro; -C(S)Ro; -(CH2)0-4C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)SRo; -(CH2)0-4C(O)OSiRo3; -(CH2)0-4OC(O)Ro; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SRo; -(CH2)0-4SC(O)Ro; -(CH2)0-4C(O)NRo2; -C(S)NRo2; -C(S)SRo; -SC(S)SRo, -(CH2)0-4OC(O)NRo2; -C(O)N(ORo)Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -C(NORo)Ro; -(CH2)0-4SSRo; -(CH2)0-4S(O)2Ro; -(СН2)0-4S(O)2OR°; -(СН2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NRo2; -(CH2)0-4S(O)Ro; -N(Ro)S(O)2NRo2; -N(Ro)S(O)2R°; -N(ORo)R°; -C(NH)NRo2; -P(O)2Ro; -P(O)Ro2; -OP(O)Ro2; -OP(O)(ORo)2; SiRo3; -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)O-N(Ro)2; или -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)С(O)O-N(Ro)2, причем каждый Ro может быть замещен, как описано ниже, и независимо представляет собой следующее: водород, C1-6 алифатическая группа, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 членное гетероарильное кольцо) или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или вне зависимости от данного выше определения, два независимо встречающихся Ro, взятые вместе с разделяющим их атомом (атомами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, которое может быть замещено, как описано ниже.

[0029] Подходящие одновалентные заместители на Ro (кольцо, образованное двумя независимыми Ro вместе с расположенными между ними атомами), независимо представляют собой галоген, -(CH2)0-2R, -(галоR), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR, -(СН2)0-2CH(OR)2; -O(галоR), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR, -(CH2)0-2SR, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR, -(CH2)0-2NR2, -NO2, -SiR3, -OSiR3, -C(O)SR, -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)С(O)OR или -SSR причем каждый R является незамещенным или, если перед ним стоит «гало» содержит в качестве заместителей один или более галогенов, и независимо выбран из следующего: C1-4 алифатическая группа, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Подходящие двухвалентные заместители на насыщенном атоме углерода в Ro включают =O и =S.

[0030] Подходящими двухвалентными заместителями на насыщенном атоме углерода "возможно замещенной" группы являются следующие: =O ("оксо"), =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(С(R*2))2-3О- или -S(C(R*2))2-3S-, где каждый независимо встречающийся R* выбран из водорода, C1-6 алифатической группы, которая может быть замещенной, как описано ниже, или представлять собой незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Подходящие двухвалентные заместители, которые связаны с соседними способными к замещению атомами углерода «возможно замещенной» группы включают: -O(CR*2)2-3О-, причем в каждом независимом случае R* выбран из водорода, C1-6 алифатической группы, которая может быть замещена, как описано ниже, или представляет собой незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0031] Подходящие заместители на алифатической группе в R* включают галоген, -R, -(галоR), -ОН, -OR, -O(галоR), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR2 или -NO2, причем каждый R является незамещенным или, если перед ним стоит «гало» содержит в качестве заместителей один или более галогенов, и независимо выбран из следующего: C1-4 алифатическая группа, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0032] Подходящие заместители на способном к замещению атоме азота «возможно замещенной» группы включают -R, -NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)C(O)R, -С(O)СН2С(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -C(S)NR2, -C(NH)NR2 или -N(R)S(O)2R; причем каждый R независимо представляет собой водород, С1-6 алифатическую группу, которая может быть замещена, как определено ниже, незамещенный -OPh, или представляет собой незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или, вне зависимости от данного выше определения, два независимо встречающихся R, взятые вместе в располагающимся между ними атомом (атомами), образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0033] Подходящие заместители на алифатической группе в R независимо представляют собой галоген, -R, -(галоR), -ОН, -OR, -O(галоR), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR2 или -NO2, причем каждый R является незамещенным или, если перед ним стоит «гало» содержит в качестве заместителей один или более галогенов, и независимо выбран из следующего: C1-4 алифатическая группа, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[0034] В настоящем описании термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые, согласно обоснованному медицинскому суждению, пригодны для применения в контакте с тканями человека и низших животных и не вызывают чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и соответствуют разумным соотношениям польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, SM Berge и соавт., подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19 (статья включена в настоящее описание). Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению, включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей присоединения кислоты являются соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с помощью других методов, используемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионата, лактат, лаурат, лаурилсульфат натрия, малат, малеат, малоната, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерата соли и др.

[0035] Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли, полученные из подходящих основания, включая соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N+(C1-4алкила)4. Типичные примеры солей щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и др. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, в соответствующих случаях, нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония, аминов и катионов, образованные с участием противоионов, такие как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший сульфонат и арилсульфонат.

[0036] Если не указано иное, предполагается, что структуры, приведенные здесь, включают в себя все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры, например, R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра, Z- и Е-изомеры двойной связи и Z- и Е-конформационные изомеры. Таким образом, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси данных соединений входят в объем изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений согласно настоящему изобретению включены в его объем. Далее, если не указано иное, подразумевается, что структуры, приведенные здесь, также включают соединения, которые, отличаются только присутствием одного или более обогащенных изотопами атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры, включающие замену водорода на дейтерий или тритий или замены углерода на 13С-14С-обогащенный углерод, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Такие соединения можно применять, например, в качестве аналитического инструмента, в качестве зондов в биологических тестах или терапевтических агентов в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых вариантах реализации активная группа, R1, в предложенных соединениях содержит один или более атомов дейтерия.

[0037] В настоящем описании термин "необратимый" или "необратимый ингибитор" относится к ингибитору (т.е. соединению), которое обладает способностью ковалентно связываться с PI3-киназой по существу необратимым образом. То есть в то время как обратимый ингибитор способен связываться с PI3-киназой (но, как правило, не в состоянии образовать ковалентную связь), и, следовательно, может быть отделен от PI3-киназы, необратимый ингибитор остается по существу связан с PI3-киназой после образования ковалентной связи. Необратимые ингибиторы обычно демонстрируют зависимость от времени, причем степень ингибирования увеличивается со временем, которое ингибитор находится в контакте с ферментом. В некоторых вариантах реализации необратимый ингибитор остается по существу связан с PI3-киназой после образования ковалентной связи и будет оставаться связанным в течение периода времени, более продолжительного, чем жизнь белка.

[0038] Способы определения того, действует ли соединение как необратимый ингибитор, известны специалисту в данной области. Такие способы включают, но не ограничиваются следующими: анализа кинетики фермента, профиль ингибирования соединения с PI3-киназой, использования масс-спектрометрии белков-мишеней лекарственных средств, экспериментальная экспозиция с интервалами также известная как "отсеивание" (washout), и использование мечения, например радиомеченого ингибитора для демонстрации ковалентной модификации ферментов, а также другие методы, известные специалистам в данной области.

[0039] Для специалиста в данной области очевидно, что некоторые реактивные функциональные группы действуют как «боеголовки». В настоящем описании термин "боеголовка" или "активная группа" относится к функциональной группе, присутствующей в соединении согласно настоящему изобретению, причем указанная функциональная группа способна ковалентно связываться с остатком аминокислоты (таким как цистеин, лизин, гистидин или другие остатки, способные к ковалентной модификации), присутствующим в связывающем кармане белка-мишени, что приводит к необратимому ингибированию белка. Очевидно, что группа -L-Y, определенная и описанная в настоящем тексте, обеспечивает такие активные группы для ковалентного и необратимого ингибирования белка.

[0040] В настоящем описании термин "ингибитор" определяется как соединение, которое связывается и/или ингибирует PI3-киназы с измеримой аффинностью. В некоторых вариантах реализации ингибитор имеет IC50 и/или постоянную связывания менее приблизительно 50 мкМ, менее приблизительно 1 мкМ, менее приблизительно 500 нМ, менее приблизительно 100 нм, менее приблизительно 10 нм или менее примерно 1 нМ.

[0041] Термины "измеряемая аффинность" и "измеримо ингибирует" в настоящем описании обозначают измеримое различие в активности PI3-киназы между образцом, содержащим соединение согласно настоящему изобретению или содержащую его композицию, и PI3-киназу, и эквивалентным образцом, содержащим PI3-киназу в отсутствие указанного соединения и содержащих его композиций.

3. Описание и примеры вариантов осуществления

[0042] Как описано в настоящем тексте, настоящее изобретение обеспечивает необратимые ингибиторы одной или более PI3-киназ. Такие соединения, содержащие активную группу, обозначенную R1, включают соединения формул I, II, II-а, II-b, II-с, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d, и XII-e, описанных здесь. Без ограничения какой-либо конкретной теорией, считается, что такие группы R1, т.е. активные группы, особенно подходят для ковалентного связывания ключевых остатков цистеина в связывающем домене PI3-киназы. Среднему специалисту в данной области понятно, что PI3-киназы, их мутантные варианты (включая, но не ограничиваясь перечисленными: Glu542, Glu545 и His1047 (Samuels et al., Science (2004) 304: 552)), содержат остатки цистеина в связывающем домене. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией считается, что близость активной группы к целевому цистеину облегчает ковалентную модификацию цистеина активной группой.

[0043] Остатки цистеина членов семейства PI3-киназ, являющиеся мишенями для ковалентной модификации, приведены в Таблице 1 ниже, где «Мишень» обозначает представляющий интерес белок, «код последовательности» обозначает протокол присвоения номеров остатков согласно серверу ExPASy Швейцарского Института Биоинформатики (www.expasy.org); «последовательность» относится к идентифицирующей части аминокислотной последовательности мишени, которая включает представляющий интерес цистеин, а «№ остатка» относится к номеру остатка цистеина в соответствии с кодом последовательности.

[0044] Как видно из Таблицы 1 выше, представляющие интерес остатки цистеина могут также быть описаны путем идентификации аминокислотной последовательности мишени, которая содержит представляющий интерес цистеин. Соответственно, в некоторых вариантах реализации может применяться одна или более из следующих характеристик:

Cys862 в PI3K-альфа характеризуется тем, что Cys862 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность Q C KGGLKGALQFNSHTLHQW киназы PI3K-альфа;

Cys2243 в MTOR характеризуется тем, что Cys2243 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность PH C DTLHALIRDYREKKKIL киназы MTOR;

Cys838 в PI3K-альфа характеризуется тем, что Cys838 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность LPYG C LS киназы PI3K-альфа;

Cys869 в PI3K-гамма характеризуется тем, что Cys869 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность LPYG C IS киназы PI3K-гамма;

Cys815 в PI3K-дельта характеризуется тем, что Cys815 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность TPYG C LP киназы PI3K-дельта;

Cys841 в PI3K-бета, класса 1А, характеризуется тем, что Cys841 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность LPYG C LA киназы PI3K-бета, класса 1А;

Cys1119 в PI3K-бета, класса 2, характеризуется тем, что Cys1119 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность VIFR C FS киназы PI3K-бета, класса 2;

Cys3683 в DNA-PK характеризуется тем, что Cys3683 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность NKDSKPPGNLKE C SPWMSDF в DNA-PK;

Cys2770 в АТМ-киназе характеризуется тем, что Cys2770 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность SQRSGVLEW C TGTVPIGEFL АТМ-киназы;

Cys2753 в АТМ-киназе характеризуется тем, что Cys2770 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность RNTETRKRKLTI C TYKVVPL АТМ-киназы;

Cys1840 в PI4KA характеризуется тем, что Cys1840 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность TAPGCGVIE C IPDCTSRDQL киназы PI4KA;

Cys1844 в PI4KA характеризуется тем, что Cys1844 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность TAPGCGVIECIPD C TSRDQL киназы PI4KA; и/или

Cys1797 в PI4KA характеризуется тем, что Cys1797 представляет собой цистеин, входящий в аминокислотную последовательность GQKISWQAAIFKVGDD C RQD киназы PI4KA.

[0045] Дополнительно, понятно, что некоторые остатки цистеина консервативны у разных членов семейства PI3-киназ. Такие остатки цистеина обозначаются как группы Cys Group, Как показано ниже в Таблице 1-а. Таким образом, в целях новизны ниже в таблице 1-а, приведена группировка консервативных остатков цистеина.

Таблица 1-а.
Подтип Сys1 Сys2 Сys3 Сys4 Сys5 Сys6 Сys7 Сys8 Сys9
PI3Kα
PI3Kβ-1А
PI3Kβ-2
PI3Kγ
PI3Kδ
mTOR
DNA-РK
ATM Kinase
PI4KA

[0046] В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению содержат активные группы, при этом предложенные соединения обладают способностью ковалентно модифицировать остатки Cys862 PI3-киназы альфа, что приводит к ингибированию PI3-киназы альфа.

[0047] В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению включают активную группу, причем предложенные соединения ковалентно модифицируют один или более из Cys862 в PI3K-альфа, Cys2243 в MTOR, Cys838 в PI3K-альфа, Cys869 в PI3K-гамма, Cys815 в PI3K-дельта, Cys841 в PI3K-бета, класса 1А, Cys1119 в PI3K-бета, класса 2, Cys3683 в DNA-PK, Cys2770 в АТМ-киназе, Cys2753 в АТМ-киназе, Cys1840 в PI4KA, Cys1844 в PI4KA или Cys1797 в PI4KA.

[0048] Консервативные остатки цистеина идентифицированы в челнах семейства PI3K. Вкратце, Cys869 в PI3K гамма соответствует Cys838 в PI3K альфа, Cys815 в PI3K дельта, Cys841 в PI3K бета, Класс 1 и Cys1119 в PI3K бета, Класс 2. В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению включают активную группу, причем предложенные соединения каждое нацелено на Cys869 в PI3K гамма, Cys838 в PI3K альфа, Cys815 в PI3K дельта, Cys841 в PI3K бета, Класс 1 и Cys1119 в PI3K бета, Класс 2, что приводит к необратимому ингибированию каждой из этих киназ.

[0049] Соответственно, в некоторых вариантах реализации активная группа R1 характеризуется тем, что группа -L-Y, определенная и описанная ниже, способна ковалентно связываться с остатком цистеина, вызывая необратимое ингибирование фермента. В некоторых вариантах реализации остаток цистеина представляет собой остаток Cys862 PI3-киназы альфа. В некоторых вариантах реализации остаток цистеина представляет собой любой из Cys862 в PI3K-альфа, Cys2243 в MTOR, Cys838 в PI3K-альфа, Cys869 в PI3K-гамма, Cys815 в PI3K-дельта, Cys841 в PI3K-бета, класса 1А, Cys1119 в PI3K-бета, класса 2, Cys3683 в DNA-PK, Cys2770 в АТМ-киназе, Cys2753 в АТМ-киназе, Cys1840 в PI4KA, Cys1844 в PI4KA или Cys1797 в PI4KA. В других вариантах осуществления остаток цистеина представляет собой любой из Cys869 в PI3K гамма, Cys838 в PI3K альфа, Cys815 в PI3K дельта, Cys841 в PI3K бета, Класс 1 или Cys1119 в PI3K бета, Класс 2. Для специалиста понятно, что многочисленные активные группы, определенные в настоящем тексте, подходят для такого ковалентного соединения. Такие группы R1 включают, но не ограничиваются описанными здесь и представленными в Таблице 4 ниже.

[0050] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат, содержащий одну или более PI3-киназ, содержащих остаток цистеина, CysX, где CysX ковалентно и необратимо связывается с ингибитором, что обеспечивает поддержание ингибирования PI3, при этом CysX выбран из Cys862 в PI3K-альфа, Cys2243 в MTOR, Cys838 в PI3K-альфа, Cys869 в PI3K-гамма, Cys815 в PI3K-дельта, Cys841 в PI3K-бета, класса 1А, Cys1119 в PI3K-бета, класса 2, Cys3683 в DNA-PK, Cys2770 в АТМ-киназе, Cys2753 в АТМ-киназе, Cys1840 в PI4KA, Cys1844 в PI4KA или Cys1797 в PI4KA.

[0051] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат формулы С:

CysX-модификатор-ингибиторный фрагмент

С

где:

CysX выбран из Cys862 в PI3K-альфа, Cys2243 в MTOR, Cys838 в PI3K-альфа, Cys869 в PI3K-гамма, Cys815 в PI3K-дельта, Cys841 в PI3K-бета, класса 1А, Cys1119 в PI3K-бета, класса 2, Cys3683 в DNA-PK, Cys2770 в АТМ-киназе, Cys2753 в АТМ-киназе, Cys1840 в PI4KA, Cys1844 в PI4KA или Cys1797 в PI4KA;

модификатор представляет собой двухвалентную группу, образованную в результате ковалентного связывания активной группы с CysX в киназе PI3;

активная группа представляет собой функциональную группу, способную ковалентно связываться с CysX; и

ингибиторный фрагмент представляет собой фрагмент, который связывается в активном сайте киназы PI3.

[0052] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает а конъюгаты, содержание PI3K-альфа, содержащую остаток цистеина, Cys862, причем Cys862 ковалентно и необратимо связан с ингибитором, благодаря чему поддерживается ингибирование PI3K-альфа.

[0053] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат формулы С-1:

Cys862-модификатор-ингибиторный фрагмент

С-1

где:

Cys862 представляет собой Cys862 в PI3K-альфа;

модификатор представляет собой двухвалентную группу, образованную в результате ковалентного связывания активной группы с Cys862 в PI3K-альфа;

активная группа представляет собой функциональную группу, способную ковалентно связываться с Cys862; и

ингибиторная группа представляет собой группу, которая связывается в активном сайте PI3K-альфа.

[0054] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат, содержащий PI3-киназу, содержащую остаток цистеина, причем указанный остаток цистеина представляет собой консервативный цистеин, являющийся Cys869 в PI3K-гамма, Cys838 в PI3K-альфа, Cys815 в PI3K-дельта, Cys841 в PI3K-бета, Класс 1 или Cys1119 в PI3K-бета, Класса 2. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат формулы С-2:

CysX1-модификатор-ингибиторный фрагмент

С-2

где:

CysX1 представляет собой любые один или несколько из Cys869 в PI3K гамма, Cys838 в PI3K альфа, Cys815 в PI3K дельта, Cys841 в PI3K бета, класса 1 или Cys1119 в PI3K бета, класса 2;

модификатор представляет собой двухвалентную группу, образованную в результате ковалентного связывания активной группы с CysX1 в PI3-киназе;

активная группа представляет собой функциональную группу, способную ковалентно связываться с CysX1; и

ингибиторный фрагмент представляет собой фрагмент, который связывается в активном сайте киназы PI3.

[0055] В некоторых вариантах реализации ингибиторная группа любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле I-i:

причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2 через модификатор, и при этом каждый из следующих групп: Кольцо А1, Кольцо В1, T1, R2, R3, q, и r формулы I-i имеет значения, определенные для формулы I ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0056] В других вариантах ингибиторная группа любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле II-i, II-i-a, II-i-b, II-i-c, II-i-d, II-i-e или II-i-f:

причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2, и при этом каждый из следующих: X2, Y2, Z2, , группы Кольцо А2, Кольцо В2, Кольцо С1, Кольцо С2, Кольцо D2, Т2, Т3, R4, и R5 в формуле II-i-a, II-i-b, II-i-c, II-i-d, II-i-e, II-i-f, II-i-g, и II-i-h имеют значения, определенные для формул II, II-а, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, и II-h ниже, и описаны в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0057] В некоторых вариантах реализации соединения формул II-i-с и II-i-d особенно селективны в отношении are Cys869 в PI3K гамма. В некоторых вариантах реализации соединения формул II-i-c и II-i-d представляют собой пан-PI3K ингибиторы.

[0058] В других вариантах ингибиторная группа любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле III-i:

причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2, и при этом каждая из следующих групп: Кольцо А3, X, R6, R7, и R8 в формуле III-i имеет значение, определенное для формулы III ниже, и описана в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0059] В других вариантах ингибиторная группа любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле IV-i:

причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2, и при этом каждая из следующих групп: X, R9, R10, и R11 в формуле IV-i имеет значение, определенное для формулы IV ниже, и описана в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0060] В других вариантах ингибиторная группа любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле V-i-a или V-i-b:

причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2, и при этом каждый из следующих групп: Кольцо А5, Кольцо В5, R12, R13, R14 и n формулы V-i-a и V-i-b имеет значение, определенное для формулы V-а и V-b ниже, и описана в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0061] В других вариантах ингибиторная группа любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле VI-i-a или VI-i-b:

причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2, и при этом каждый из следующих: Кольцо А6, R15, R16 и группы R17 формулы VI-i-a и VI-i-b имеет значение, определенное для формулы VI-а и VI-b ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0062] В некоторых вариантах реализации ингибиторный фрагмент любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле VII-i:

[0063] причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2, и при этом каждый из следующих: Кольцо А7, Кольцо В7, Кольцо С7, Кольцо D7, Т7 и R18 формулы VII-i имеет значение, определенное для формулы VII ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0064] В некоторых вариантах реализации ингибиторная группа любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле VIII-i:

[0065] причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2, и при этом каждый из следующих: Кольцо А8, Кольцо В8, Кольцо С8, Кольцо D8, Т8, R19 и R20 формулы VIII-i имеет значение, определенное для формулы VIII ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0066] В некоторых вариантах реализации ингибиторная группа любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле IX-i:

[0067] причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2, и при этом каждый из следующих: Кольцо А9, Т9, R24, R25 и z формулы IX-i имеет значение, определенное для формулы IX ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0068] В некоторых вариантах реализации ингибиторная группа любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле Х-i:

[0069] причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2, и при этом каждый из следующих: Кольцо А10, Кольцо В10, Кольцо С10, Т10, R21, R22 и k формулы Х-i имеет значение, определенное для формулы Х ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0070] В некоторых вариантах реализации ингибиторная группа любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле XI-i:

[0071] причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2, и при этом каждый из следующих: Х11, Кольцо А11, Кольцо В11, Кольцо С11, Т11, R23 и w формулы XI-i имеет значение, определенное для формулы XI ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0072] В некоторых вариантах реализации ингибиторная группа любого из конъюгатов С, С-1 или С-2 соответствует формуле XII-i:

[0073] причем волнистая линия обозначает точку присоединения к CysX конъюгата С, Cys862 конъюгата С-1 или CysX1 конъюгата С-2, и при этом каждый из следующих: Кольцо А8, Кольцо В8, Кольцо С8, Кольцо D8, Т8, R19 и R20 формул XII-i, XII-i-a, XII-i-b, XII-i-c, XII-i-d, и XII-i-e имеет значение, определенное для формулы XII, XII-а, XII-b, XII-c, XII-d, и XII-е ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0074] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат любой их формул С-I-а, С-I-b и С-I-с:

причем каждый из CysX, Cys862, и CysX1 имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, Кольцо А1, Кольцо В1, T1, R2, R3, q и r в конъюгате имеет значение, определенное для формулы I ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0075] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает а конъюгат любой из формул C-II-1, С-II-а-1, C-II-b-1, С-II-с-1, C-II-d-1, С-II-e-1, C-II-f-1, C-II-g-1, C-II-h-1, C-II-2, C-II-a-2, C-II-b-2, C-II-c-2, C-II-d-2, C-II-e-2, C-II-f-2, C-II-g-2, C-II-h-2, C-II-3, C-II-a-3, C-II-b-3, C-II-c-3, C-II-d-3, C-II-e-3, C-II-f-3, C-II-g-3 и С-II-h-3:

причем каждый из CysX, Cys862, Cys869, и CysX1 имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, X2, Y2, Z2, Кольцо А2, Кольцо В2, Кольцо С1, Кольцо С2, Кольцо D2, Т2, Т3, R4 и R5 в конъюгате имеет значение, определенное для формул II-а, II-b, II-с, II-d, II-е и II-f ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0076] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат любой из формул С-III-а, С-III-b, и С-III-с:

причем каждый из CysX, Cys862 и CysX1 имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, Кольцо А3, X, R6, R7 и R8 в конъюгате имеет значение, определенное для формулы III ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0077] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат любой из формул C-IV-a, C-IV-b и C-IV-c:

Причем каждый из CysX, Cys862, и CysX1 имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, X, R9, R10 и R11 в конъюгате имеет значение, определенное для формулы IV ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0078] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает а конъюгат любой из формул C-V-a-1, C-V-b-1, C-V-a-2, C-V-b-2, C-V-a-3 и C-V-b-3:

причем каждый из CysX, Cys862 и CysX1 имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, Кольцо А5, Кольцо В5, R12, R13, R14 и n в конъюгате имеет значение, определенное для формул V-a и V-b ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0079] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат любой из формул C-VI-a-1, C-VI-b-1, C-VI-a-2, C-VI-b-2, C-VI-a-3 и C-VI-b-3:

причем каждый из CysX, Cys862 и CysX имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, Кольцо A6, R15, R16 и R17 в конъюгате имеет значение, определенное для формул VI-a и VI-b ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0080] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат любой из формул C-VII-a, C-VII-b и C-VII-c:

причем каждый из CysX, Cys862 и CysX1 имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, Кольцо А7, Кольцо В7, Кольцо С7, Кольцо D7, Т7 и R18 в конъюгате имеет значение, определенное для формулы VII ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0081] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат любой из формул C-VIII-a, C-VIII-b и C-VIII-c:

причем каждый из CysX, Cys862 и CysX1 имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, Кольцо А8, Кольцо В8, Кольцо С8, Кольцо D8, Т8, R19 и R20 в конъюгате имеет значение, определенное для формулы VIII ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0082] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат любой из формул C-IX-a, C-IX-b, и C-IX-c:

причем каждый из CysX, Cys862 и CysX1 имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, Кольцо А9, Т9, R24, R25 и z в конъюгате имеет значение, определенное для формулы IX ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0083] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат любой из формул С-Х-а, С-Х-b и С-Х-с:

причем каждый из CysX, Cys862 и CysX1 имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, Кольцо А10, Кольцо В10, Кольцо С10, Т10, R21, R22 и k в конъюгате имеет значение, определенное для формулы Х ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0084] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает а конъюгат любой из формул C-XI-a, C-XI-b и C-XI-c:

причем каждый из CysX, Cys862 и CysX1 имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, Х11, Кольцо А11, Кольцо В11, Кольцо С11, Т11, R23 и w в конъюгате имеет значение, определенное для формулы XI ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0085] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает конъюгат любой из формул C-XII-1, С-XII-а-1, С-XII-b-1, С-XII-с-1, С-XII-d-1, С-XII-е-1, С-XII-2, С-XII-а-2, C-XII-b-2, C-XII-c-2, C-XII-d-2, C-XII-e-2, C-XII-3, C-XII-a-3, C-XII-b-3, C-XII-c-3, C-XII-d-3 и C-XII-e-3:

причем каждый из CysX, Cys862 и CysX1 имеет описанное здесь значение, и каждый из следующих: Модификатор, Кольцо А12, Кольцо В12, Кольцо С12, Кольцо D12, Т12 и Т13 в конъюгате имеет значение, определенное для формул XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d и XII-e ниже, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[0086] В других вариантах осуществления группа модификатора любого из конъюгатов С, С-1, С-2, С-I-а, С-I-b, С-I-с, С-II-1, С-II-а-1, C-II-b-1, C-II-c-1, C-II-d-1, С-II-e-1, C-II-f-1, C-II-g-1, C-II-h-1, C-II-2, C-II-a-2, C-II-b-2, C-II-c-2, C-II-d-2, C-II-e-2, C-II-f-2, C-II-g-2, C-II-h-2, C-II-3, C-II-a-3, C-II-b-3, C-II-c-3, C-II-d-3, C-II-e-3, C-II-f-3, C-II-g-3, C-II-h-3, C-III-a, C-III-b, C-III-c, C-IV-a, C-IV-b, C-IV-c, C-V-a-1, C-V-b-1, C-V-a-2, C-V-b-2, C-V-a-3, C-V-b-3, C-VI-a-1, C-VI-b-1, C-VI-a-2, C-VI-b-2, C-VI-a-3, C-VI-b-3, C-VII-a, C-VII-b, C-VII-c, C-VIII-a, C-VIII-b, C-VIII-c, C-IX-a, C-IX-b, C-IX-c, C-X-a, C-X-b, C-X-c, C-XI-a, C-XI-b, C-XI-c, C-XII-1, C-XII-a-1, C-XII-b-1, C-XII-c-1, C-XII-d-1, C-XII-e-1, C-XII-2, C-XII-a-2, C-XII-b-2, C-XII-c-2, C-XII-d-2, C-XII-e-2, C-XII-3, C-XII-a-3, С-XII-b-3, C-XII-c-3, C-XII-d-3 и C-XII-e-3 выбрана из представленных в Таблице 2 ниже. Примеры модификаторов дополнительно включают двухвалентную группу, образующуюся в результате ковалентного соединения активной группы, представленной в Таблице 3 или Таблице 4, с цистеином PI3-киназы. Очевидно, что представленные ниже модификаторы связываются с конъюгатом через сульфгидрил CysX.

[0087] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I:

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:

Кольцо А1 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

Кольцо В1 выбрано из следующего: фенил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

R1 представляет собой активную группу;

Т1 представляет собой двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;

каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

q и r каждый независимо равен 0-4; и

каждый R2 и R3 независимо представляет собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2.

[0088] В некоторых вариантах реализации Кольцо А1 формулы I представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: 8-10-членное бициклическое арильное кольцо или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А1 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2-4 атома азота. В одном варианте осуществления Кольцо А1 представляет собой 9Н-пуринил.

[0089] В некоторых вариантах реализации Кольцо В1 формулы I представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В1 возможно представляет собой замещенный фенил.

[0090] В некоторых вариантах реализации группа Т1 формулы I представляет собой двухвалентную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т1 заменено на -O-, -S- или -N(R)-. В некоторых вариантах реализации Т представляет собой двухвалентную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т1 заменено на -O-, -S- или -N(R)-.

[0091] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II:

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:

X2 представляет собой СН или N;

Y2 и Z2 независимо представляют собой CR4, С, NR5, N, О или S, в зависимости от валентности;

представляет двойную или одинарную связь, в зависимости от валентности;

R1 представляет собой активную группу;

Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;

R4 представляет собой -R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;

R5 представляет собой -R, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R или -C(O)N(R)2;

каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т2 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;

Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

Т3 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т3 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и

Кольцо D2 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0092] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если Кольцо С1 отсутствует, Т3 непосредственно связана с Т2. Также понятно, что если Кольцо D2 отсутствует, R1 непосредственно связана с Т3.

[0093] В некоторых вариантах реализации Y2 представляет собой S и Z2 представляет собой CR4. В некоторых вариантах реализации Y2 представляет собой CR4 и Z2 представляет собой S. В некоторых вариантах реализации Y2 представляет собой N и Z2 представляет собой NR5. В некоторых вариантах реализации Y2 представляет собой NR5 и Z2 представляет собой N.

[0094] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II-а или II-b:

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:

R1 представляет собой активную группу;

Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;

R4 представляет собой -R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;

каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т2 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;

Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

Т3 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т3 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и

Кольцо D2 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[0095] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если Кольцо С1 отсутствует, Т3 непосредственно связана с Т2. Также понятно, что если Кольцо D2 отсутствует, R1 непосредственно связана с Т3.

[0096] В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 любой из формул II-а или II-b представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 1H-индазолил, бензимидазолил или индолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 1H-индазолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой фенол. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 возможно замещенный пиримидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой .

[0097] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 любой из формул II-а или II-b представляет собой возможно замещенное 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой незамещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный тетрагидропиранил. В некоторых вариантах реализации А2 представляет собой:

или

[0098] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода иди серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой мостиковую бициклическую морфолино-группу. В некоторых вариантах реализации А2 представляет собой возможно замещенную циклическую группу, имеющую структуру: , , , или .

[0099] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 соответствует формуле:

;

где:

v, j, p и g независимо представляют собой 1, 2 или 3.

[00100] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное бициклическое (конденсированное или спиро-конденсированное) кольцо, выбранное из:

или .

[00101] В некоторых вариантах реализации Т2 любой из формул II-а или II-b представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-. В других вариантах осуществления Т2 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой -C≡C- или -СН2С≡С-. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой ковалентную связь, метилен или С2-4 углеводородную цепь, в которой одно метиленовое звено в Т2 заменено на -C(O)NH-. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой С3 углеводородную цепь, причем одно метиленовое звено Т2 заменено на -C(O)NH-.

[00102] В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 любой из формул II-а или II-b представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[00103] В некоторых вариантах реализации Т3 любой из формул II-а или II-b представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой -CH2- или -СН2СН2-. В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации T3 представляет собой ковалентную связь.

[00104] В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 любой из формул II-а или II-b представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[00105] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-а или II-b имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:

a1) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления;

b1) Кольцо А2 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул II-а и II-b выше;

с1) Кольцо В2 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул II-а и II-b выше;

d1) Т2 выбран из вариантов осуществления, описанных для формул II-а и II-b выше;

е1) Кольцо C1 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул II-а и II-b выше;

f1) Т3 выбран из вариантов осуществления, описанных для формул II-а и II-b выше; и

g1) Кольцо D2 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул II-а и II-b выше.

[00106] В некоторых вариантах реализации формулы II-a или II-b представляет собой . В некоторых вариантах реализации представляет собой . В некоторых вариантах реализации представляет собой .

[00107] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-a или II-b имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:

а2) Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил;

b2) Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, возможно замещенный фенил или возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота;

с2) представляет собой , или ; и

d2) содержит определенную здесь спейсерную группу, включающую от 9 до 11 атомов. В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-a или II-b имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а2), b2), с2) и d2), описанные выше, и е2) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.

[00108] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-a или II-b имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:

а3) Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил;

b3) Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: индазолил, аминопиримидинил или фенол;

с3) представляет собой , или ; и

d3) включает спейсерную группу, содержащую от приблизительно 9 до приблизительно 11 атомов. В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-а или II-b имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а3), b3), с3) и d3), описанные выше, и е3) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.

[00109] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-а или II-b имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:

а4) Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил;

b4) Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, возможно замещенный фенил или возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота;

с4) Т2 представляет собой ковалентную связь, метилен или С3-5 углеводородная цепь, в которой 2 метиленовых звена в Т2 заменено на -C(O)NH-;

d4) Кольцо С1 представляет собой фенил или возможно замещенное насыщенное, частично насыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота;

е4) Т3 представляет собой ковалентную связь, -С(O)-; и

f4) Кольцо D2 отсутствует или представляет собой фенил.

В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-а или II-b имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а4), b4), с4), d4), е4), и f4), описанные выше, и g4) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.

[00110] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-а или II-b имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:

а5) Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил;

b5) Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: индазолил, фенол или аминопиримидин;

с5) Т2 представляет собой ковалентную связь, метилен или С4 углеводородную цепь, в которой 2 метиленовых звена в Т2 заменено на -C(O)NH-;

d5) Кольцо С1 представляет собой фенил, пиперазинил, пиперидинил или тетрагидропиридил;

е5) Т3 представляет собой ковалентную связь или -С(O)-; и

f5) Кольцо D2 отсутствует или представляет собой фенил.

В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-а или II-b имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а5), b5), с5), d5), е5) и f5), описанные выше, и g5) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.

[00111] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-а или II-b имеет одну из следующих структур:

[00112] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II-a-i или II-b-i:

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:

R1, R4, R, Кольцо В2 и Т2 имеют значения, определенные выше для формул II-а и II-b, и описаны в настоящем тексте в виде классов и подклассов;

Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; и

Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[00113] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II-с или II-d:

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:

R1 представляет собой активную группу;

Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;

R4 представляет собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;

каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и

Кольцо С2 представляет собой водород или возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[00114] В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 в любой из формул II-с или II-d представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 1H-индазолил, бензимидазолил или индолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 1H-индазолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой фенол. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 возможно замещенный пиримидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой .

[00115] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 любой из формул II-с или II-d представляет собой возможно замещенное 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой незамещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный тетрагидропиранил. В некоторых вариантах реализации А2 представляет собой:

или .

[00116] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой мостиковую бициклическую морфолино-группу. В некоторых вариантах реализации А2 представляет собой возможно замещенную циклическую группу, имеющую структуру:

или .

[00117] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 соответствует формуле:

;

где:

v, j, p и g независимо представляют собой 1, 2 или 3.

[00118] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное бициклическое (конденсированное или спиро-конденсированное) кольцо, выбранное из:

или .

[00119] В некоторых вариантах реализации Т2 любой из формул II-с или II-d представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой -СН2-. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой ковалентную связь.

[00120] В некоторых вариантах реализации Кольцо С2 любой из формул II-с или II-d представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С2 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо С2 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С2 представляет собой тетрагидропиридинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С2 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С2 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С2 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С2 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой ковалентную связь, и Кольцо С2 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации Кольцо С2 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[00121] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II-е или II-f:

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:

R1 представляет собой активную группу;

Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;

R5 представляет собой R, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R или -C(O)N(R)2;

каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: С1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т2 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;

Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

Т3 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т3 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и

Кольцо D2 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[00122] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если Кольцо С1 формулы II-е или II-f отсутствует, Т3 непосредственно связана с Т2. Также понятно, что если Кольцо D2 отсутствует, R1 непосредственно связана с Т3.

[00123] В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 любой из формул II-е или II-f представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 1H-индазолил, бензимидазолил или индолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 1H-индазолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой фенол. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 возможно замещенный пиримидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой .

[00124] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 любой из формул II-е или II-f представляет собой возможно замещенное 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой незамещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный тетрагидропиранил. В некоторых вариантах реализации А2 представляет собой:

или .

[00125] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой мостиковую бициклическую морфолино-группу. В некоторых вариантах реализации А2 представляет собой возможно замещенную циклическую группу, имеющую структуру: или .

[00126] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 соответствует формуле:

;

где:

v, j, р и g независимо представляют собой 1, 2 или 3.

[00127] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенную циклическую группу, имеющую структуру: или .

[00128] В некоторых вариантах реализации Т2 любой из формул II-е или II-f представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой -СН2- или -CH2CH2-. В других вариантах осуществления Т2 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой -С≡С- или -CH2C≡C-. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации Т представляет собой ковалентную связь, метилен или С2-4 углеводородную цепь, в которой одно метиленовое звено в Т2 заменено на -C(O)NH-. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой С3 углеводородную цепь, причем одно метиленовое звено Т2 заменено на -C(O)NH-.

[00129] В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 любой из формул II-е или II-f представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[00130] В некоторых вариантах реализации Т3 любой из формул II-е или II-f представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-. В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой ковалентную связь.

[00131] В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 любой из формул II-е или II-f представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[00132] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II-е-i или II-f-i:

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:

R1, R5, R, Кольцо В2 и Т2 имеют значения, определенные выше для формулы II-е и II-f, и описан в настоящем тексте в виде классов и подклассов;

Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; и

Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[00133] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если Кольцо С1 формулы II-е-i или II-f-i отсутствует, R1 непосредственно связана с Т2.

[00134] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II-g или II-h:

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:

R1 представляет собой активную группу;

Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;

R4 представляет собой -R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;

каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

Т2 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т2 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;

Кольцо С1 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

Т3 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т3 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и

Кольцо D2 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[00135] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если Кольцо С1 формулы II-g или II-h отсутствует, Т3 непосредственно связана с Т2. Также понятно, что если Кольцо D2 отсутствует, R1 непосредственно связана с Т3.

[00136] В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 любой из формул II-g или II-h представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 1H-индазолил, бензимидазолил или индолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 1H-индазолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой фенол. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 возможно замещенный пиримидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В2 представляет собой .

[00137] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 любой из формул II-g или II-h представляет собой возможно замещенное 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой незамещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный тетрагидропиранил. В некоторых вариантах реализации А2 представляет собой:

или .

[00138] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой мостиковую бициклическую морфолино-группу. В некоторых вариантах реализации А2 представляет собой возможно замещенную циклическую группу, имеющую структуру: или .

[00139] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 соответствует формуле:

;

где:

v, j, p и g независимо представляют собой 1, 2 или 3.

[00140] В некоторых вариантах реализации Кольцо А2 представляет собой возможно замещенное бициклическое (конденсированное или спиро-конденсированное) кольцо, выбранное из:

или .

[00141] В некоторых вариантах реализации Т2 любой из формул II-g или II-h представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-. В других вариантах осуществления Т2 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой -C≡C- или -CH2C≡C-. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой ковалентную связь, метилен или С2-4 углеводородную цепь, в которой одно метиленовое звено в Т2 заменено на -C(O)NH-. В некоторых вариантах реализации Т2 представляет собой С3 углеводородную цепь, причем одно метиленовое звено Т2 заменено на -C(O)NH-.

[00142] В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 любой из формул II-g или II-h представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо С1 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[00143] В некоторых вариантах реализации Т3 любой из формул II-g или II-h представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-. В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т3 представляет собой ковалентную связь.

[00144] В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 любой из формул II-g или II-h представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо D2 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[00145] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-g или II-h имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:

a1) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления;

b1) Кольцо А2 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул II-g и II-h выше;

с1) Кольцо В2 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул II-g и II-h выше;

d1) Т2 выбран из вариантов осуществления, описанных для формул II-g и II-h выше;

е1) Кольцо С1 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул II-g и II-h выше;

f1) Т3 выбран из вариантов осуществления, описанных для формул II-g и II-h выше; и

g1) Кольцо D2 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул II-g и II-h выше.

[00146] В некоторых вариантах реализации формулы II-g или II-h представляет собой . В некоторых вариантах реализации представляет собой . В некоторых вариантах реализации представляет собой .

[00147] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-g или II-h имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:

а2) Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил;

b2) Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, возможно замещенный фенил или возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота;

с2) представляет собой , или ; и

d2) содержит определенную здесь спейсерную группу, включающую от 9 до 11 атомов. В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-g или II-h имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а2), b2), с2), и d2), описанные выше, и е2) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.

[00148] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-g или II-h имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:

а3) Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил;

b3) Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: индазолил, аминопиримидинил или фенол;

с3) представляет собой , или ; и

d3) включает спейсерную группу, содержащую от приблизительно 9 до приблизительно 11 атомов. В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-g или II-h имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а3), b3), с3), и d3), описанные выше, и е3) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.

[00149] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-g или II-h имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:

а4) Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил;

b4) Кольцо В2 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, возможно замещенный фенил или возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота;

с4) Т2 представляет собой ковалентную связь, метилен или С3-5 углеводородная цепь, в которой 2 метиленовых звена в Т2 заменено на -C(O)NH-;

d4) Кольцо С1 представляет собой фенил или возможно замещенное насыщенное, частично насыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота;

е4) Т3 представляет собой ковалентную связь, -С(O)-; и

f4) Кольцо D2 отсутствует или представляет собой фенил.

В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-g или II-h имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а4), b4), с4), d4), е4), и f4), описанные выше, и g4) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.

[00150] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-g или II-h имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:

а5) Кольцо А2 представляет собой возможно замещенный морфолинил;

b5) Кольцо В2 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: индазолил, фенол или аминопиримидин;

с5) Т2 представляет собой ковалентную связь, метилен или С4 углеводородная цепь, в которой 2 метиленовых звена в Т2 заменено на -C(O)NH-;

d5) Кольцо С1 представляет собой фенил, пиперазинил, пиперидинил или тетрагидропиридил;

е5) Т3 представляет собой ковалентную связь или -С(O)-; и

f5) Кольцо D2 отсутствует или представляет собой фенил.

В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы II-g или II-h имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а5), b5), с5), d5), е5) и f5), описанные выше, и g5) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.

[00151] В некоторых вариантах реализации длина или число атомов в каркасе II-а, II-b, II-e, II-f, II-g или II-h до реактивного фрагмента активной группы вносит вклад в селективную модификацию Cys-862 киназы PI3Kα. Следует иметь в виду, что такая длина, т.е. число атомов, обеспечивает размещение реактивного фрагмента вблизи Cys-862 киназы PI3Kα, что обеспечивает ковалентную модификацию. В настоящем описании термин «каркас» обозначает а) радикал, образующийся в результате отделения водорода от лиганда, способного к связыванию или расположенного вблизи к лиганд-связывающего сайта; или b) часть фармакофора лиганда, образующаяся в результате усечения фармакофора, т.е. каркас способен связываться с или расположен вблизи к лиганд-связывающего сайта. Ниже показаны Каркасы II-а, II-b, II-e, II-f, II-g или II-h.

[00152] Следует иметь в виду, что группа формул II-а, II-B, II-е, II-е, II-g, и II-h действует как спейсерная группа между каркасом и реактивным фрагментом активной группы R1. Термин «Спейсерная группа» относится к группе, которая разделяет и ориентирует присоединенные к ней части молекулы, такие, что соединение благоприятно взаимодействует с функциональными в активном центре фермента. В настоящем описании спейсерная группа отделяет и ориентирует каркасы и реактивный фрагмент R1 в активном центре так, что они могут в благоприятных условиях взаимодействовать с функциональной группой, которая существует в активном сайте PI3Kα, и таким образом R1 может реагировать с Cys-862. Следует иметь в виду, что спейсерная группа начинается с первого атома прикреплена к каркасу и заканчивается на реакционном центре активной группы (например, реактивный центр углерода, определенных в структуре ниже как атом 11).

[00153] В некоторых вариантах реализации спейсер представляет собой группу из от примерно 7 атомов до приблизительно 13 атомов. В некоторых вариантах реализации спейсер представляет собой группу из от примерно 8 атомов до приблизительно 12 атомов. В некоторых вариантах реализации прокладка представляет собой группу из от примерно 9 атомов до примерно 11 атомов. Для целей расчета длины спейсерной группы, если в спейсерной группе присутствует кольцо, кольцо свитают за три атома от одного конца до другого. Например, понятно, спейсерная часть группы , показанной ниже, имеет длину 11 атомов долго. Волнистая линия указывает точку присоединения к каркасу .

[00154] В некоторых вариантах реализации спейсер представляет собой группу длиной от приблизительно 6 Ǻ до приблизительно 12 Ǻ. В некоторых вариантах реализации прокладка представляет собой группу длиной от приблизительно 5 Ǻ до приблизительно 11 Ǻ. В некоторых вариантах реализации прокладка представляет собой группу длиной от приблизительно 6 Ǻ до приблизительно 9 Ǻ.

[00155] Из соображения обеспечения ясности и для иллюстрации ниже приведены примеры соединений с длиной их спейсера

[00156] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы III:

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:

R1 представляет собой активную группу;

Х представляет собой О или S;

R6 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, нафтил, 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 азота, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

R7 представляет собой возможно замещенную С1-6 алифатическую группу;

R8 представляет собой водород или -NHR';

R' независимо представляет собой водород или возможно замещенную С1-6 алифатическую группу; и

Кольцо А3 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, нафтил, 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 азота, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 азота.

[00157] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы III, выбранное из формул III-а, III-b и III-с:

причем каждый из R1, R6, R7, R8 и Х имеет значение, определенное выше для формулы III и описан в настоящем тексте.

[00158] В некоторых вариантах реализации Группа Х формулы III представляет собой О. В других вариантах осуществления Группа Х формулы III представляет собой S.

[00159] В некоторых вариантах реализации R6 формулы III представляет собой возможно замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации R6 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей Ro. В других вариантах осуществления R6 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей циано-замещенный C1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации R6 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей -С(СН3)2CN.

[00160] В некоторых вариантах реализации R7 формулы III представляет собой возможно замещенную С1-6 алкильную группу. В других вариантах осуществления R7 представляет собой С1-3 алкильную группу. В некоторых вариантах реализации R7 представляет собой метил, этил, пропил или циклопропил.

[00161] В некоторых вариантах реализации R8 формулы III представляет собой водород.

[00162] В некоторых вариантах реализации Кольцо А3 формулы III представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, нафтил или хинолинил.

[00163] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы IV:

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:

R1 представляет собой активную группу;

Х представляет собой О или S;

R9 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, нафтил, 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 азота, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

R10 представляет собой возможно замещенную С1-6 алифатическую группу;

R11 представляет собой водород или -NHR'; и

R' независимо представляет собой водород или возможно замещенную С1-6 алифатическую группу.

[00164] В некоторых вариантах реализации Группа Х формулы IV представляет собой О. В других вариантах осуществления Группа Х формулы IV представляет собой S.

[00165] В некоторых вариантах реализации R9 формулы IV представляет собой возможно замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей Ro. В других вариантах осуществления R9 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей циано-замещенный С1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей -С(СН3)2CN.

[00166] В некоторых вариантах реализации R10 формулы IV представляет собой возможно замещенную С1-6 алкильную группу. В других вариантах осуществления R10 представляет собой С1-3 алкильную группу. В некоторых вариантах реализации R10 представляет собой метил, этил, пропил или циклопропил.

[00167] В некоторых вариантах реализации R4 формулы IV представляет собой водород.

[00168] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы V-a или V-b:

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:

R1 представляет собой активную группу;

R12 представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, -(СН2)m-(3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо), -(СН2)m-(7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо), -(СН2)m-(4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы), -(СН2)m-(7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы), -(СН2)m-фенил, -(СН2)m-(8-10-членное бициклическое арильное кольцо), -(СН2)m-(5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы) или -(СН2)m-(8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы);

каждый R13 и R14 независимо представляет собой -R'', галоген, -NO2, -CN, -OR'', -SR'', -N(R'')2, -C(O)R'', -CO2R'', -C(O)C(O)R'', -C(O)CH2C(O)R'', -S(O)R'', -S(O)2R'', -C(O)N(R'')2, -SO2N(R'')2, -OC(O)R'', -N(R'')C(O)R'', -N(R'')N(R'')2, -N(R'')C(=NR'')N(R'')2, -C(=NR'')N(R'')2, -C=NOR'', -N(R'')C(O)N(R'')2, -N(R'')SO2N(R'')2, -N(R'')SO2R'' или -OC(O)N(R'')2;

каждый R'' независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или

две группы R'' на одном и том же атоме азота совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

m представляет собой целое число от 0 до 6 включительно;

каждый n независимо равен 0, 1 или 2;

Кольцо А5 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщеннее или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и

Кольцо В5 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[00169] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если Кольцо В5 отсутствует, R1 непосредственно связана с Кольцо А5.

[00170] В некоторых вариантах реализации R12 формул V-a и V-b представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R12 представляет собой С1-6 алифатическую группу. В некоторых вариантах реализации R12 представляет собой С1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации R12 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации R12 возможно представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации R12 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей один или более галогенов. В некоторых вариантах реализации R12 представляет собой дихлорфенил. В некоторых вариантах реализации R12 представляет собой аралкил или гетероалкил. В некоторых вариантах реализации R12 представляет собой возможно замещенный бензил. В некоторых вариантах реализации R12 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации R12 формулы V-a представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R12 формулы V-b представляет собой замещенный фенил.

[00171] В некоторых вариантах реализации Кольцо А5 формул V-a и V-b представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо А5 представляет собой пиперидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А5 представляет собой пиперазиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А5 представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо А5 представляет собой пиридиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А5 представляет собой пиримидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А5 представляет собой пиразиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А5 представляет собой кольцо пиразина.

[00172] В некоторых вариантах реализации Кольцо А5 возможно представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А5 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А5 представляет собой тетрагидроизохинолин.

[00173] В некоторых вариантах реализации Кольцо В5 формул V-a и V-b представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В5 представляет собой пиперидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В5 представляет собой пиперазиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В5 представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В5 представляет собой пиридиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В5 представляет собой пиримидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В5 представляет собой пиразиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В5 представляет собой кольцо пиразина. В некоторых вариантах реализации Кольцо В5 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В5 представляет собой 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В5 представляет собой циклогексил.

[00174] В некоторых вариантах реализации n формул V-a и V-b представляет собой 0. В некоторых вариантах реализации n представляет собой 1. В других вариантах осуществления n представляет собой 2.

[00175] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы V-a-i или V-b-i:

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:

R1, R12, R13, R14, R'', m и n имеют значения, определенные выше для формул V-a и V-b и описаны в настоящем тексте в виде классов и подклассов; и

Кольцо А5 представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота.

[00176] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы VI-a или VI-b:

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:

R1 представляет собой активную группу;

R15 представляет собой водород или C1-6 алкил;

R16 представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: С1-6 алкил, C1-6 алкокси или (C1-6 алкилен)-R18; или

R15 и R16 совместно с разделяющим их атомом углерода образуют возможно замещенное кольцо, выбранное из следующих: 3-7-членное карбоциклическое кольцо или 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

R17 представляет собой водород или C1-6 алкил;

R18 представляет собой 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и

Кольцо А6 отсутствует или представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[00177] В некоторых вариантах реализации R15 формул VI-a и VI-b представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R15 представляет собой С1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации R15 представляет собой метил.

[00178] В некоторых вариантах реализации R16 формул VI-a и VI-b представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R16 представляет собой С1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации R16 представляет собой метил.

[00179] В некоторых вариантах реализации R17 формул VI-a и VI-b представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R17 представляет собой С1-6 алкил. В некоторых вариантах реализации R17 представляет собой метил.

[00180] В некоторых вариантах реализации Кольцо А6 формул VI-a и VI-b представляет собой 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А6 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А6 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее два атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо А6 представляет собой пиразолил.

[00181] В некоторых вариантах реализации Кольцо А6 формулы VI-a или VI-b отсутствует. Следует понимать, что если Кольцо А6 отсутствует в формуле VI-a, R1 ковалентно присоединено к кольцу бензоморфолина в мета-положении относительно атома азота. Следует понимать, что если Кольцо А6 отсутствует в формуле VI-b, R1 может быть присоединен в любом положении кольца бензоморфолина, и валентность кольца бензоморфолина насыщается водородом или необязательным заместителем.

[00182] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы VII:

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:

R1 представляет собой активную группу;

Кольцо А7 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;

R18 представляет собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;

каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

Кольцо В7 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

Т7 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;

Кольцо С7 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и

Кольцо D7 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[00183] Специалисту понятно, что если Кольцо D7 формулы VII отсутствует, R1 непосредственно связана с Т7.

[00184] В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 формулы VII представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой 1H-индазолил, бензимидазолил или индолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой 1H-индазолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой фенол. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCO2CH2CH2OH, -NHCONHCH3 или -NHCONH(пиридил). В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей -NHCO2CH3, -NHCONHCH2CH3, -NHCONHCH2CH2F, -NHCONHCH(СН3)2, -NHCONH(3-пиридил) или -NHCONH(4-пиридил). В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой или . В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой возможно замещенный пиримидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В7 представляет собой .

[00185] В некоторых вариантах реализации Кольцо А7 формулы VII представляет собой возможно замещенное 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А7 представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А7 представляет собой возможно замещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А7 представляет собой незамещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А7 представляет собой возможно замещенный тетрагидропиранил. В некоторых вариантах реализации А7 представляет собой:

или .

[00186] В некоторых вариантах реализации Кольцо А7 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А7 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А7 представляет собой мостиковую бициклическую морфолино-группу. В некоторых вариантах реализации А7 представляет собой возможно замещенную циклическую группу, имеющую структуру:

или .

[00187] В некоторых вариантах реализации Кольцо А7 соответствует формуле:

;

где:

v, j, p и g независимо представляют собой 1, 2 или 3.

[00188] В некоторых вариантах реализации Кольцо А7 представляет собой возможно замещенное бициклическое (конденсированное или спиро-конденсированное) кольцо, выбранное из:

или .

[00189] В некоторых вариантах реализации Т7 формулы VII представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т7 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т7 представляет собой -СН2-. В некоторых вариантах реализации Т7 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации Т7 представляет собой -С(O)- или -СН2С(О)-.

[00190] В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 формулы VII представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 представляет собой пиперидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 замещено одной или более оксо-группами. В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 представляет собой тиоморфолин возможно замещен одной или более оксо-группами. В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации С7 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С7 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[00191] В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 формулы VII представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой пиперидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 замещено одной или более оксо-группами. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой тиоморфолин возможно замещен одной или более оксо-группами. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой . В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации D7 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[00192] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы VII представляет собой:

[00193] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы VIII:

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:

R1 представляет собой активную группу;

Кольцо А8 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;

R19 и R20 независимо представляют собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;

каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

Кольцо В8 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

Т8 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;

Кольцо С8 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; и

Кольцо D8 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[00194] Специалисту понятно, что если Кольцо D8 формулы VIII отсутствует, R1 непосредственно связана с Т8.

[00195] В некоторых вариантах реализации Кольцо В8 формулы VIII представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В8 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В8 представляет собой 1H-индазолил, бензимидазолил или индолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В8 представляет собой 1H-индазолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В8 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В8 представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В8 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В8 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В8 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В8 возможно замещенный пиримидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В8 представляет собой .

[00196] В некоторых вариантах реализации Кольцо А8 формулы VIII представляет собой возможно замещенное 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А8 представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А8 представляет собой возможно замещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А8 представляет собой незамещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А8 представляет собой возможно замещенный тетрагидропиранил. В некоторых вариантах реализации А8 представляет собой:

или .

[00197] В некоторых вариантах реализации Кольцо А8 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А8 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А8 представляет собой мостиковую бициклическую морфолино-группу. В некоторых вариантах реализации А8 представляет собой возможно замещенную циклическую группу, имеющую структуру: или .

[00198] В некоторых вариантах реализации Кольцо А8 соответствует формуле:

;

где:

v, j, p и g независимо представляют собой 1, 2 или 3.

[00199] В некоторых вариантах реализации Кольцо А8 представляет собой возможно замещенное бициклическое (конденсированное или спиро-конденсированное) кольцо, выбранное из:

или .

[00200] В некоторых вариантах реализации Т8 формулы VIII представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т8 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т8 представляет собой -СН2-. В некоторых вариантах реализации Т8 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации Т8 представляет собой -С(O)-.

[00201] В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 формулы VIII представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой пиперидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 замещено одной или более оксо-группами. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой тиоморфолин, возможно замещенный одной или более оксо-группами. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 возможно представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей метил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой . В некоторых вариантах реализации С8 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С8 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[00202] В некоторых вариантах реализации Кольцо D3 формулы VIII представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 представляет собой пиперидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 замещено одной или более оксо-группами. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 представляет собой тиоморфолин, возможно замещенный одной или более оксо-группами. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 представляет собой . В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D7 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации D8 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо D8 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[00203] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы IX:

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:

R1 представляет собой активную группу;

Т9 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;

Кольцо А9 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

R24 и R25 независимо представляют собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;

каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и

z представляет собой 0, 1 или 2.

[00204] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если Кольцо А9 отсутствует, R1 непосредственно связана с Т9.

[00205] В некоторых вариантах реализации R24 формулы IX представляет собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2. В некоторых вариантах реализации R24 представляет собой -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 или -NRSO2R. В некоторых вариантах реализации R24 представляет собой R24 представляет собой -NRC(O)R. В некоторых вариантах реализации R24 представляет собой R24 представляет собой -NHC(O)(пиридил).

[00206] В некоторых вариантах реализации R25 формулы IX представляет собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2. В некоторых вариантах реализации R25 представляет собой -OR или -N(R)2. В некоторых вариантах реализации R25 представляет собой -ОСН3.

[00207] В некоторых вариантах реализации Т9 формулы IX представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь, в которой 1-3 метиленовых звена в Т9 заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-. В некоторых вариантах реализации Т9 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С5 углеводородную цепь, в которой 1-3 метиленовых звена в Т9 заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-. В некоторых вариантах реализации Т9 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С5 углеводородную цепь, в которой 3 метиленовых звена в Т9 заменено на -O-, -N(R)- или -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т9 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь, в которой 1-3 метиленовых звена в Т9 заменено на -O-, -N(R)- или -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т9 представляет собой -OCH2CH2NHC(O)-. В некоторых вариантах реализации Т9 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации Т9 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т9 представляет собой -O-. В некоторых вариантах реализации Т9 представляет собой -ОСН2СН2-.

[00208] В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 формулы IX представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 представляет собой пиперидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 представляет собой пиперазиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 представляет собой пиридиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 представляет собой пиримидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 представляет собой пиразиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 представляет собой кольцо пиразина. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 возможно представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 представляет собой незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 представляет собой тетрагидроизохинолин. В некоторых вариантах реализации Кольцо А9 отсутствует.

[00209] В некоторых вариантах реализации соединение формулы IX представляет собой Формулы IX-а:

где R1, Т9, A9, R25 и R определены выше и описаны в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[00210] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы X:

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:

R1 представляет собой активную группу;

каждый R21 и R22 независимо представляет собой -R'', галоген, -NO2, -CN, -OR'', -SR'', -N(R'')2, -C(O)R'', -CO2R'', -C(O)C(O)R'', -C(O)CH2C(O)R'', -S(O)R'', -S(O)2R'', -C(O)N(R'')2, -SO2N(R'')2, -OC(O)R'', -N(R'')C(O)R'', -N(R'')N(R'')2, -N(R'')C(=NR'')N(R'')2, -С(=NR'')N(R'')2, -C=NOR'', -N(R'')C(O)N(R'')2, -N(R'')SO2N(R'')2, -N(R'')SO2R'' или -OC(O)N(R'')2;

каждый R'' независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или

две группы R'' на одном и том же атоме азота совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

каждый k независимо представляет собой 0, 1 или 2;

Кольцо А10 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

Кольцо В10 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

Т10 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и

Кольцо С10 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[00211] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если Кольцо С10 формулы Х отсутствует, R1 непосредственно связана с Т10.

[00212] В некоторых вариантах реализации Кольцо А10 формул Х представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо А10 представляет собой пиперидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А10 представляет собой пиперазиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А10 представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо А10 представляет собой пиридиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А10 представляет собой пиримидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А10 представляет собой пиразиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А10 представляет собой кольцо пиразина.

[00213] В некоторых вариантах реализации Кольцо В10 формул Х представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В10 представляет собой пиперидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В10 представляет собой пиперазиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В10 представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В10 представляет собой пиридиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В10 представляет собой пиримидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В10 представляет собой пиразиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В10 представляет собой кольцо пиразина. В некоторых вариантах реализации Кольцо В10 представляет собой фенил, пиридин, пиримидин, пиразин или пиридазин, замещенный алкокси-группой. В некоторых вариантах реализации Кольцо В10 представляет собой пиридин, замещенный метокси-группой.

[00214] В некоторых вариантах реализации Т10 формулы Х представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т10 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т10 представляет собой -СН2-. В некоторых вариантах реализации Т10 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации Т10 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т10 представляет собой -NHSO2-. В некоторых вариантах реализации Т10 представляет собой -SO2-.

[00215] В некоторых вариантах реализации Кольцо С10 формулы Х представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С10 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо С10 представляет собой пиперидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С10 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С10 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С10 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации С10 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С10 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С10 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С10 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С10 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[00216] В некоторых вариантах реализации k формул Х представляет собой 0. В некоторых вариантах реализации k представляет собой 1. В других вариантах осуществления k представляет собой 2.

[00217] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы XI:

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:

R1 представляет собой активную группу;

Х11 представляет собой СН или N;

Кольцо А11 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

каждый R23 независимо представляет собой -Ra, галоген, -NO2, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)C(O)Ra, -C(O)CH2C(O)Ra, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)N(Ra)2, -SO2N(Ra)2, -ОС(O)Ra, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)N(Ra)2, -N(Ra)C(=NRa)N(Ra)2, -C(=NRa)N(Ra)2, -С=NORa, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2Ra или -OC(O)N(Ra)2;

каждый Ra независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическая группа, фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или

две группы Ra на одном и том же атоме азота совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

каждый Rb независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; или

две группы Rb на одном и том же атоме азота совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 5-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

w представляет собой 0, 1 или 2;

Кольцо В11 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

Т11 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и

Кольцо С11 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[00218] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если Кольцо С11 отсутствует, R1 непосредственно связана с Т11.

[00219] В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 формулы XI представляет собой фенил возможно замещенное группой R23. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей одну или две группы R23. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой фенил, содержащий в качестве заместителей две R23. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой диметоксифенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота и возможно замещенное группой R23. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой пиперидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой пиперазиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота возможно замещенное u R23. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой пиридиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой пиримидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой пиразиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой кольцо пиразина. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой 7-азаиндол. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой индол, возможно замещенный R23. В некоторых вариантах реализации Кольцо А11 представляет собой 6-гидроксииндол.

[00220] В некоторых вариантах реализации Кольцо В11 формулы XI представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В11 представляет собой пиперидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В11 представляет собой пиперазиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В11 представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В11 представляет собой пиридиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В11 представляет собой пиримидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В11 представляет собой пиразиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо В11 представляет собой кольцо пиразина. В некоторых вариантах реализации Кольцо В11 представляет собой фенил.

[00221] В некоторых вариантах реализации Т11 формулы XI представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т11 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т11 представляет собой -СН2-. В некоторых вариантах реализации Т11 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации Т11 представляет собой -С(O)-.

[00222] В некоторых вариантах реализации Кольцо С11 формулы XI представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо С11 представляет собой пиперидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С11 представляет собой пиперазиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С11 представляет собой возможно замещенное 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо С11 представляет собой пиридиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С11 представляет собой пиримидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С11 представляет собой пиразиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С11 представляет собой кольцо пиразина. В некоторых вариантах реализации Кольцо С11 представляет собой фенил.

[00223] В некоторых вариантах реализации w формулы XI представляет собой 0. В некоторых вариантах реализации w представляет собой 1. В других вариантах осуществления w представляет собой 2.

[00224] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы XII:

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, причем:

R1 представляет собой активную группу;

X12 представляет собой CR26 или N;

Y12 представляет собой CR27 или N;

Z12 представляет собой CR28 или N;

причем по меньшей мере один из X12, Y12 и Z12 представляет собой N;

Кольцо А12 представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот, по меньшей мере один кислород и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы;

R26, R27 и R28 независимо представляют собой R, галоген, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;

каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или:

две группы R на одном и том же атоме азота вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

Кольцо В12 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующего: фенил, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

Т12 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т12 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-;

Кольцо С12 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

Т13 представляет собой ковалентную связь или двухвалентную линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-6 углеводородную цепь, причем одно или более метиленовых звеньев в Т13 возможно заменено на -O-, -S-, -N(R)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- или -N(R)SO2N(R)-; и

Кольцо D12 отсутствует или представляет собой возможно замещенное кольцо, выбранное из следующего: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 7-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое карбоциклическое кольцо, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

[00225] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если Кольцо С12 формулы XII отсутствует, Т13 непосредственно связана с Т12. Также понятно, что если Кольцо D12 отсутствует, R1 непосредственно связана с Т13.

[00226] В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 формулы XII представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой 1H-индазолил, бензимидазолил или индолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой 1H-индазолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой фенол. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой возможно замещенный пиримидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой или .

[00227] В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 формулы XII представляет собой возможно замещенное 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой незамещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенный тетрагидропиранил. В некоторых вариантах реализации А12 представляет собой:

или .

[00228] В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой мостиковую бициклическую морфолино-группу. В некоторых вариантах реализации А12 представляет собой возможно замещенную циклическую группу, имеющую структуру: или .

[00229] В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 соответствует формуле:

;

где:

v, j, p и g независимо представляют собой 1, 2 или 3.

[00230] В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенное бициклическое (конденсированное или спиро-конденсированное) кольцо, выбранное из:

или .

[00231] В некоторых вариантах реализации Т12 формулы XII представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т12 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т12 представляет собой -СН2- или -CH2CH2-. В других вариантах осуществления Т12 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т12 представляет собой -С≡С- или -CH2C≡C-. В некоторых вариантах реализации Т12 представляет собой ковалентную связь.

[00232] В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 формулы XII представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[00233] В некоторых вариантах реализации Т13 формулы XII представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т13 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т13 представляет собой -СН2- или -CH2CH2-. В некоторых вариантах реализации Т13 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т13 представляет собой ковалентную связь.

[00234] В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 формулы XII представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[00235] В некоторых вариантах реализации соединение формулы XII соответствует формуле XII-а:

где Кольцо А12, Кольцо В12, Т12, Кольцо С12, Т13 и Кольцо D12 имеют значения, определенные выше и описанные в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[00236] Для среднего специалиста в данной области очевидно, что если Кольцо С12 формулы XII-а отсутствует, Т13 непосредственно связана с Т12. Также понятно, что если Кольцо D12 отсутствует, R1 непосредственно связана с Т13.

[00237] В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 формулы XII-а представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой 1H-индазолил, бензимидазолил или индолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой 1H-индазолил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой замещенный фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой фенол. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой пиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой возможно замещенный пиримидинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо В12 представляет собой или .

[00238] В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 формулы XII-а представляет собой возможно замещенное 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой незамещенный морфолинил. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенный тетрагидропиранил. В некоторых вариантах реализации А12 представляет собой:

или .

[00239] В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-15-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенное циклическое 5-10-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один азот и возможно 1-2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой мостиковую бициклическую морфолино-группу. В некоторых вариантах реализации А12 представляет собой возможно замещенную циклическую группу, имеющую структуру: или .

[00240] В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 соответствует формуле:

;

где:

v, j, p и g независимо представляют собой 1, 2 или 3.

[00241] В некоторых вариантах реализации Кольцо А12 представляет собой возможно замещенную циклическую группу, имеющую структуру: или .

[00242] В некоторых вариантах реализации Т12 любой из формул II-а или II-b представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т12 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т12 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-. В других вариантах осуществления Т12 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т12 представляет собой -С≡С- или -СН2С≡С-. В некоторых вариантах реализации Т12 представляет собой ковалентную связь. В некоторых вариантах реализации Т12 представляет собой ковалентную связь, метилен или С2-4 углеводородную цепь, в которой одно метиленовое звено в Т12 заменено на -C(O)NH-. В некоторых вариантах реализации Т12 представляет собой С3 углеводородную цепь, причем одно метиленовое звено Т12 заменено на -C(O)NH-.

[00243] В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 любой из формул II-а или II-b представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо С12 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое или спиро-бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[00244] В некоторых вариантах реализации Т13 любой из формул II-а или II-b представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-6 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т13 представляет собой двухвалентную линейную насыщенную С1-3 углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации Т13 представляет собой -СН2- или -СН2СН2-. В некоторых вариантах реализации Т13 представляет собой -С(O)-. В некоторых вариантах реализации Т13 представляет собой ковалентную связь.

[00245] В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 любой из формул II-а или II-b представляет собой возможно замещенное 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой кольцо пиперазинила или пиперидила. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой возможно замещенное 6-членное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой тетрагидропиридил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой фенил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой возможно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой циклогексил. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 отсутствует. В некоторых вариантах реализации Кольцо D12 представляет собой 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное мостиковое бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

[00246] В некоторых вариантах реализации соединение формулы XII-а соответствует формуле XII-а-i:

где Кольцо А12, Кольцо В12, Т12, Кольцо С12, и R1 имеют значения, определенные выше и описанные в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[00247] В некоторых вариантах реализации соединение формулы XII-а соответствует формуле XII-а-ii:

где Кольцо А12, Кольцо В12, Кольцо С12, Кольцо D12 и R1 имеют значения, определенные выше и описанные в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[00248] В некоторых вариантах реализации соединение формулы XII-а соответствует формуле XII-а-iii:

где Кольцо А12, Кольцо В12, Т12 и R1 имеют значения, определенные выше и описанные в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[00249] В некоторых вариантах реализации соединение формулы XII соответствует формуле XII-b:

где Кольцо А12, Кольцо В12, Т12, Кольцо С12, Т13, Кольцо D12 и R1 имеют значения, определенные выше и описанные в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[00250] В некоторых вариантах реализации соединение формулы XII-b соответствует формуле XII-b-i:

где Кольцо А12, Кольцо В12, Т12, Кольцо С12 и R1 имеют значения, определенные выше и описанные в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[00251] В некоторых вариантах реализации соединение формулы XII соответствует формуле XII-с или XII-d:

где Кольцо А12, Кольцо В12, Т12, Кольцо С12, Т13, Кольцо D12 и R1 имеют значения, определенные выше и описанные в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[00252] В некоторых вариантах реализации соединение формулы XII-с или XII-d соответствует формуле XII-c-i или XII-d-i:

где Кольцо А12, Кольцо В12, Т12, Кольцо С12 и R1 имеют значения, определенные выше и описанные в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[00253] В некоторых вариантах реализации соединение формулы XII соответствует формуле XII-е:

где Кольцо А12, Кольцо В12, Т12, Кольцо С12, Т13, Кольцо D12 и R1 имеют значения, определенные выше и описанные в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[00254] В некоторых вариантах реализации соединение формулы XII-е соответствует формуле XII-е-i:

где Кольцо А12, Кольцо В12, Т12, Кольцо С12 и R1 имеют значения, определенные выше и описанные в настоящем тексте в виде классов и подклассов.

[00255] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы XII-а, XII-b, XII-c, XII-d или XII-е имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:

а1) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления;

b1) Кольцо А12 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул XII-а, XII-b, XII-с, XII-d и XII-е выше;

с1) Кольцо В12 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул XII-а, XII-b, XII-с, XII-d и XII-е выше;

d1) Т12 выбран из вариантов осуществления, описанных для формул XII-а, XII-b, XII-с, XII-d и XII-е выше;

е1) Кольцо С12 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул XII-а, XII-b, XII-с, XII-d и XII-е выше;

f1) Т13 выбран из вариантов осуществления, описанных для формул XII-а, XII-b, XII-с, XII-d и XII-е выше; и

g1) Кольцо D12 выбрано из вариантов осуществления, описанных для формул XII-а, XII-b, XII-с, XII-d и XII-е выше.

[00256] В некоторых вариантах реализации формулы XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e представляет собой . В некоторых вариантах реализации представляет собой . В некоторых вариантах реализации представляет собой .

[00257] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:

а2) Кольцо А12 представляет собой возможно замещенный морфолинил;

b2) Кольцо В12 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, возможно замещенный фенил или возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота;

с2) представляет собой , или ; и

d2) включает спейсерную группу, содержащую от приблизительно 9 до приблизительно 11 атомов. В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-е имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а2), b2), с2) и d2), описанные выше, и е2) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.

[00258] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:

а3) Кольцо А12 представляет собой возможно замещенный морфолинил;

b3) Кольцо В12 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: индазолил, аминопиримидинил или фенол;

с3) представляет собой , или ; и

d3) содержит определенную здесь спейсерную группу, включающую от 9 до 11 атомов. В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы XII-а, XII-b, XII-c, XII-d или XII-е имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а3), b3), с3), и d3), описанные выше, и е3) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.

[00259] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы XII-а, XII-b, XII-c, XII-d или XII-е имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:

а4) Кольцо А12 представляет собой возможно замещенный морфолинил;

b4) Кольцо В12 представляет собой возможно замещенное 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, возможно замещенный фенил или возможно замещенное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота;

с4) Т12 представляет собой ковалентную связь, метилен или С2-4 углеводородную цепь, в которой одно метиленовое звено в Т12 заменено на -C(O)NH-;

d4) Кольцо С12 представляет собой фенил или возможно замещенное насыщенное, частично насыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота;

е4) Т13 представляет собой ковалентную связь, -С(O)-; и

f4) Кольцо D12 отсутствует или представляет собой фенил.

В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы XII-а, XII-b, XII-c, XII-d или XII-е имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а4), b4), с4), d4), е4) и f4), описанные выше, и g4) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.

[00260] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы XII-а, XII-b, XII-c, XII-d или XII-е имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из:

а5) Кольцо А12 представляет собой возможно замещенный морфолинил;

b5) Кольцо В12 представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: индазолил, фенол или аминопиримидин;

с5) Т12 представляет собой ковалентную связь, метилен или С2 углеводородную цепь, причем одно метиленовое звено в Т12 заменено на -C(O)NH-;

d5) Кольцо С12 представляет собой фенил, пиперазинил, пиперидинил или тетрагидропиридил;

е5) Т13 представляет собой ковалентную связь или -С(O)-; и

f5) Кольцо D12 отсутствует или представляет собой фенил.

В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы XII-а, XII-b, XII-c, XII-d или XII-е имеет один или более, более одного или все признаки, выбранные из: а5), b5), с5), d5), е5) и f5), описанные выше, и g5) R1 выбран из описанных здесь вариантов осуществления.

[00261] В некоторых вариантах реализации предложенное соединение формулы XII-а, XII-b, XII-с, XII-d или XII-е имеет одну из следующих структур:

[00262] Как определено в целом выше, R1 формул I, II, II-а, II-b, II-с, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d и XII-e представляет собой активную группу. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой -L-Y, причем:

L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную С1-8 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно, два или три метиленовых звена в L возможно и независимо заменены на циклопропилен, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- или -C(=N2)-;

Y представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re; и

каждый Re независимо выбран из следующего: -Q-Z, оксо, NO2, галоген, CN, подходящая уходящая группа или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN, причем:

Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную С1-6 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и

Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.

[00263] В некоторых вариантах реализации L представляет собой ковалентную связь.

[00264] В некоторых вариантах реализации L представляет собой двухвалентную С1-8 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь. В некоторых вариантах реализации L представляет собой -СН2-.

[00265] В некоторых вариантах реализации L представляет собой ковалентную связь, -СН2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)- или -SO2NH-.

[00266] В некоторых вариантах реализации L представляет собой двухвалентную С1-8 углеводородную цепь, в которой по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(O)-. В некоторых вариантах реализации L представляет собой двухвалентную С1-8 углеводородную цепь, в которой по меньшей мере два метиленовых звена в L заменено на -С(O)-. В некоторых вариантах реализации L представляет собой -С(O)СН2СН2С(O)-, -C(O)CH2NHC(O)-, -C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)- или С(O)CH2CH2CH2NHC(O)СН2СН2С(O)-.

[00267] В некоторых вариантах реализации L представляет собой двухвалентную С1-8 углеводородную цепь, в которой по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -S(O)2-. В некоторых вариантах реализации L представляет собой двухвалентную С1-8 углеводородную цепь, в которой по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -S(O)2- и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(O)-. В некоторых вариантах реализации L представляет собой двухвалентную С1-8 углеводородную цепь, в которой по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -S(O)2- и по меньшей мере два метиленовых звена в L заменено на -С(O)-. В некоторых вариантах реализации L представляет собой -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)- или -S(O)2CH2CH2NHC(O)-.

[00268] В некоторых вариантах реализации L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и одно или два дополнительных метиленовых звена заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, циклопропилен, -O-, -N(R)- или -С(O)-.

[00269] В некоторых вариантах реализации L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -С(O)O-, и одно или два дополнительных метиленовых звена заменены на циклопропилен, -O-, -N(R)- или -С(O)-.

[00270] В некоторых вариантах реализации L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(O)-, и одно или два дополнительных метиленовых звена заменены на циклопропилен, -O-, -N(R)- или -С(O)-.

[00271] Как описано выше, в некоторых вариантах реализации L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь. Среднему специалисту в данной области понятно, что такая двойная связь может существовать внутри каркаса углеводородной цепи или может быть в положении «экзо» по отношению к каркасу и таким образом образовывать алкилиденовую группу. Например, такие L, содержащие разветвленную алкилиденовую цепь, включает -СН2С(=СН2)СН2-. Соответственно, в некоторых вариантах реализации L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одно алкилиденовую двойную связь. Примеры групп L включают -NHC(O)C(=CH2)CH2-.

[00272] В некоторых вариантах реализации L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(O)-. В некоторых вариантах реализации L представляет собой -С(O)СН=СН(CH3)-, С(O)СН=CHCH2NH(СН3)-, -С(O)CH=CH(CH3)-, -С(O)СН=СН-, -СН2С(O)СН=СН-, -СН2С(O)СН=СН(СН3)-, -СН2СН2С(O)СН=СН-, -СН2СН2С(O)СН=СНСН2-, CH2CH2C(O)CH=CHCH2NH(CH3)- или -СН2СН2С(O)СН=СН(СН3)- или -CH(CH3)OC(O)CH-СН-.

[00273] В некоторых вариантах реализации L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -ОС(O)-.

[00274] В некоторых вариантах реализации L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -С(O)O-, и одно или два дополнительных метиленовых звена заменены на циклопропилен, -O-, -N(R)- или -С(O)-. В некоторых вариантах реализации L представляет собой -CH2OC(O)СН=СНСН2-, -СН2-ОС(O)СН=СН- или -СН(СН=СН2)ОС(O)СН=СН-.

[00275] В некоторых вариантах реализации L представляет собой -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)- или -CH2NRC(O)циклопропилен-, причем каждый R независимо представляет собой водород или возможно замещенную C1-6 алифатическую группу.

[00276] В некоторых вариантах реализации L представляет собой -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)СН=CHCH2N(СН3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)- или -CH2NHC(O)циклопропилен-.

[00277] В некоторых вариантах реализации L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L сдержит по меньшей мере одну тройную связь. В некоторых вариантах реализации L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь, и одно или два дополнительных метиленовых звена заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -O-, -N(R)- или -С(O)-. В некоторых вариантах реализации L сдержит по меньшей мере одну тройную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -N(R)-, -N(R)C(O)-, -С(O)-, -С(O)O- или -ОС(O)- или -O-.

[00278] Примеры групп L включают -С≡С-, -С≡CCH2N(изопропил)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -С≡CCH2O-, -СН2С(O)C≡С-, -С(O)С≡С- или -CH2OC(=O)С≡С-.

[00279] В некоторых вариантах реализации L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно метиленовое звено в L заменено на циклопропилен, и одно или два метиленовых звена в L независимо заменены на -С(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-. Примеры групп L включают -NHC(O)-циклопропилен-SO2- и -NHC(O)-циклопропилен-.

[00280] Как определено в целом выше, Y представляет собой водород, C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN, или 3-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, и при этом указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re, каждый Re независимо выбран из следующего: -Q-Z, оксо, NO2, галоген, CN, подходящая уходящая группа или C1-6 алифатическая группа, причем Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную С1-6 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и Z представляет собой водород или С1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.

[00281] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой водород.

[00282] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой С2-6 алкенил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN. В других вариантах осуществления Y представляет собой С2-6 алкинил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой С2-6 алкенил. В других вариантах осуществления Y представляет собой C2-4 алкинил.

[00283] В других вариантах осуществления Y представляет собой C1-6 алкил, содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN. Такие группы Y включают -CH2F, -CH2Cl, -CH2CN и -CH2NO2.

[00284] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой насыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем Y содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте.

[00285] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода и азота, причем указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-2 группы Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. Примеры таких колец включают кольца эпоксида и оксетана, причем каждое кольцо содержит в качестве заместителей 1-2 группы Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте.

[00286] В других вариантах осуществления Y представляет собой насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода и азота, причем указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. Такие кольца включают пиперидин и пирролидин, причем каждое кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой или , причем каждый R, Q, Z, и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой пиперазин.

[00287] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, причем каждое кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой , причем Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой циклопропил, возможно замещенный галогеном, CN или NO2.

[00288] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте.

[00289] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой циклопропенил, циклобутенил, циклопентил или циклогексенил причем каждое кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой , причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте.

[00290] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации Y выбран из:

причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте.

[00291] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой фенил, пиридил или пиримидинил, причем каждое кольцо содержит в качестве заместителей 1-4 группы Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте.

[00292] В некоторых вариантах реализации Y выбран из:

причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте.

[00293] В других вариантах осуществления Y представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации Y представляет собой 5-членное частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. Примерами таких колец являются оксазолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пирролил, фуранил, тиенил, триазол, тиадиазол и оксадиазол, причем каждое кольцо содержит в качестве заместителей 1-3 группы Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации Y выбран из:

причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте.

[00294] В некоторых вариантах реализации Y представляет собой 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азоте, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. Согласно другому аспекту Y представляет собой 9-10-членное бициклическое, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте. Примеры таких бициклических колец включают 2,3-дигидробензо[D]изотиазол, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте.

[00295] Как определено в целом выше, каждый Re независимо выбран из следующего: -Q-Z, оксо, NO2, галоген, CN, подходящая уходящая группа или C1-6 алифатическая группа, возможно замещенная оксо, галогеном, NO2 или CN, причем Q представляет собой ковалентную связь или двухвалентную С1-6 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо заменены на -N(R)-, -S-, -O-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -SO- или -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- или -SO2N(R)-; и Z представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.

[00296] В некоторых вариантах реализации Re представляет собой C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN. В других вариантах осуществления Re представляет собой оксо, NO2, галоген или CN.

[00297] В некоторых вариантах реализации Re представляет собой -Q-Z, причем Q представляет собой ковалентную связь и Z представляет собой водород (т.е. Re представляет собой водород). В других вариантах осуществления Re представляет собой -Q-Z, причем Q представляет собой двухвалентную C1-6 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную, углеводородную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо заменены на -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -С(O)-, -SO- или -SO2-. В других вариантах осуществления Q представляет собой двухвалентную С2-6 линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере одну двойную цепь, причем одно или два метиленовых звена в Q возможно и независимо заменены на -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -С(O)-, -SO- или -SO2-. В некоторых вариантах реализации фрагмент Z группы Re представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации -Q-Z представляет собой -NHC(O)CH=CH2 или -С(O)СН=СН2.

[00298] В некоторых вариантах реализации каждый Re независимо выбран из следующего: оксо, NO2, CN, фтор, хлор, -NHC(O)CH=CH2, -С(O)СН=СН2, -СН2СН=СН2, -С≡СН, -С(O)OCH2Cl, -C(O)OCH2F, -C(O)OCH2CN, -C(O)CH2Cl, -C(O)CH2F, -C(O)CH2CN или -СН2С(O)СН3.

[00299] В некоторых вариантах реализации Re представляет собой подходящую уходящую группу, то есть что представляет собой условие нуклеофильного замещения. "Подходящую уходящую" представляет собой химическое вещество, которое представляет собой легко смещаемый на желаемый входящий химический фрагмент, такой как тиоловый фрагмент цистеина. Подходящие уходящие группы хорошо известны в данной области, например, см. "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 5th Ed., pp.351-357, John Wiley и Sons, N.Y. Такие уходящие группы включают, но не ограничиваются ими, галоген, алкокси, сульфонилокси, возможно замещенное алкилсульфонилокси, возможно замещенное алкенилсульфонилокси, возможно замещенное арилсульфонилокси, ацилокси и диазония фрагменты. Примеры подходящих уходящих групп включают хлор, йод, бром, фтор, ацетокси, метансульфонилокси (мезилокси), тозилокси, трифилокси, нитро-фенилсульфонилокси (нозилокси) и бром-фенилсульфонилокси (брозилокси).

[00300] В некоторых вариантах реализации присутствуют следующие варианты осуществления и комбинации -L-Y:

(a) L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и одно или два дополнительных метиленовых звена заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, циклопропилен, -O-, -N(R)- или -C(O)-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или

(b) L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -С(O)O-, и одно или два дополнительных метиленовых звена заменены на циклопропилен, -O-, -N(R)- или -С(O)-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или

(с) L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(O)-, и одно или два дополнительных метиленовых звена заменены на циклопропилен, -O-, -N(R)- или -С(O)-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или

(d) L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(O)-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или

(e) L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -ОС(O)-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или

(f) L представляет собой -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)СН=CHCH2N(СН3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)- или -CH2NRC(O)циклопропилен-; причем R представляет собой Н или возможно замещенную С1-6 алифатическую группу; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или

(g) L представляет собой -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)СН=CHCH2N(СН3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)- или -CH2NHC(O)циклопропилен-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или

(h) L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну алкилиденильную двойную связь, и по меньшей мере одно метиленовое звено в L заменено на -С(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -С(O)O-, и одно или два дополнительных метиленовых звена заменены на циклопропилен, -O-, -N(R)- или -С(O)-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или

(i) L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем L содержит по меньшей мере одну двойную связь, и одно или два дополнительных метиленовых звена заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -C(O)O-, и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или

(j) L представляет собой -С≡С-, -C≡CCH2N(изопропил)-, NHC(O)C≡CCH2CH2-, -СН2-С≡С-СН2-, -С≡CCH2O-, -СН2С(O)С≡С-, -С(O)С≡С- или -CH2OC(=O)С≡С-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или

(k) L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем одно метиленовое звено в L заменено на циклопропилен, и одно или два метиленовых звена в L независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- или -C(O)O-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN; или

(l) L представляет собой ковалентную связь и Y выбран из:

(i) C1-6 алкил, содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN;

(ii) С2-6 алкенил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или

(iii) С2-6 алкинил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или

(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(vi) или , причем каждый R, Q, Z и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(x) , причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xii) или

причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xiv)

причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xvi)

причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте;

(m) L представляет собой -С(O)- и Y выбран из:

(i) C1-6 алкил, содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или

(ii) С2-6 алкенил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или

(iii) C2-6 алкинил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или

(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(vi) или , причем каждый R, Q, Z и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(x) , причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xii) или

причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xiv)

причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xvi)

причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте;

(n) L представляет собой -N(R)C(O)- и Y выбран из:

(i) C1-6 алкил, содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или

(ii) С2-6 алкенил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или

(iii) C2-6 алкинил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или

(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(vi) или , причем каждый R, Q, Z и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(х) , причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xii) or

причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xiv)

причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xvi)

причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте;

(o) L представляет собой двухвалентную С1-8 насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную цепь; и Y выбран из:

(i) C1-6 алкил, содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN;

(ii) С2-6 алкенил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или

(iii) С2-6 алкинил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или

(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(vi) или , причем каждый R, Q, Z и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(x) , причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xii) or

причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xiv)

причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xvi)

причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азоте, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте;

(p) L представляет собой ковалентную связь, -СН2-, -NH-, -С(O)-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)- или -SO2NH-; и Y выбран из:

(i) C1-6 алкил, содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или

(ii) С2-6 алкенил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или

(iii) С2-6 алкинил, возможно содержащий в качестве заместителей оксо, галоген, NO2 или CN; или

(iv) насыщенное 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-2 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(v) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода или азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(vi) или , причем каждый R, Q, Z и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(vii) насыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(viii) частично ненасыщенное 3-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(ix) частично ненасыщенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(x) , причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xi) частично ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xii) or

причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xiii) 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xiv)

причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xv) 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-3 группами Re, причем каждый Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xvi)

причем каждый R и Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте; или

(xvii) 8-10-членное бициклическое, насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азоте, кислорода и серы, причем указанное кольцо замещено 1-4 группами Re, причем Re имеет определенное выше значение и описан в настоящем тексте.

(q) L представляет собой С2-8 линейную или разветвленную углеводородную цепь, причем два или три метиленовых звена в L возможно и независимо заменены на -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, циклопропилен, -O-, -N(R)- или -C(O)-; и Y представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, возможно замещенную оксо, галогеном, NO2 или CN.

[00301] В некоторых вариантах реализации Y формулы I выбран из представленных ниже в Таблице 3, причем каждая волнистая линия указывает точку присоединения к остальной части молекулы.

причем каждый Re независимо представляет собой подходящую уходящую группу, NO2, CN или оксо.

[00302] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой -С≡СН, -С≡CCH2NH(изопропил), -NHC(O)С≡ССН2СН3, -СН2-С≡С-СН3, -С≡CCH2OH, -CH2C(O)C≡СН, -С(O)С≡СН или -CH2OC(=O)C≡CH. В некоторых вариантах реализации R1 выбран из -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2 или -CH2NHC(O)CH=CH2.

[00303] В некоторых вариантах реализации R1 имеет длину 6-12 атомов. В некоторых вариантах реализации R1 имеет длину 6-9 атомов. В некоторых вариантах реализации R1 имеет длину 10-12 атомов. В некоторых вариантах реализации R1 имеет длину по меньшей мере 8 атомов.

[00304] В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой -С(O)СН2СН2С(O)СН=С(СН3)2, -С(O)СН2СН2С(O)СН=СН(циклопропил), -С(O)СН2СН2С(O)СН=СНСН3, -С(O)СН2СН2С(O)СН=СНСН2СН3 или -С(O)СН2СН2С(O)С(=СН2)СН3. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой -C(O)CH2NHC(O)CH=CH2, -С(O)CH2NHC(O)СН2СН2С(O)СН=СНСН3 или -С(O)CH2NHC(O)СН2СН2С(O)С(=СН2)СН3. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2, -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3 или -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2. В некоторых вариантах реализации R1 представляет собой -С(O)(СН2)3NHC(O)СН2СН2С(O)СН=СНСН3 или -С(O)(СН2)3NHC(O)СН2СН2С(O)СН=СН2.

[00305] В некоторых вариантах реализации R1 выбран из групп, представленных в Таблице 4 ниже, причем каждая волнистая линия обозначает точку присоединения к остальной части молекулы.

причем каждый Re независимо представляет собой подходящую уходящую группу, NO2, CN или оксо.

[00306] В некоторых вариантах реализации R1 выбран из:

.

[00307] В некоторых вариантах реализации R1 выбран из:

[00308] Примеры соединений формулы I представлены в Таблице 5 ниже:

[00309] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 5 выше или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

[00310] Примеры соединений формулы II-а представлены в Таблице 6 ниже:

[00311] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 6 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

[00312] Примеры соединений формулы II-с представлены в Таблице 7 ниже:

[00313] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 7 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

[00314] Примеры соединений формулы II-g представлены в Таблице 8 ниже:

[00315] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 8 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

[00316] Примеры соединений формулы III представлены в Таблице 9 ниже:

[00317] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 9 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

[00318] Примеры соединений формулы V представлены в Таблице 10 ниже:

[00319] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 10 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

[00320] Примеры соединений формулы VI представлены в Таблице 11 ниже:

[00321] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 11 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

[00322] Примеры соединений формулы VII представлены в Таблице 12 ниже:

[00323] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 12 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

[00324] Примеры соединений формулы VIII представлены в Таблице 13 ниже:

[00325] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 13 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

[00326] Примеры соединений формулы IX представлены в Таблице 14 ниже:

[00327] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 14 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

[00328] Примеры соединений формулы Х представлены в Таблице 15 ниже:

[00329] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 15 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

[00330] Примеры соединений формулы XI представлены в Таблице 16 ниже:

[00331] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 16 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

[00332] Примеры соединений формулы XII представлены в Таблице 17 ниже:

[00333] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает любое соединение, выбранное из представленных в Таблице 17 выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

Общие способы изготовления соединений согласно настоящему изобретению

[00334] В некоторых вариантах реализации данные соединения формулы I обычно получают в соответствии со Схемой 1.

Схема 1

где PG является защитной аминогруппой и каждая переменная соответствует приведенным здесь определениям и описаниям.

[00335] Замещенную 2-аминобензойную кислоту (sch-1a) преобразовывают в ее хлорангидрид путем обработки тионил хлоридом при повышенной температуре (40-100°С). Затем осуществляют реакцию промежуточного соединения с избыточным количеством анилина sch-1b в CHCl3 при кипячении с обратным холодильником с получением соединения sch-1c. После обработки хлороацетил хлоридом в уксусной кислоте при кипячении с обратным холодильником может быть получено соединение sch-1d. Промежуточное соединение sch-1d затем можно использовать в реакции с меркаптопурином в присутствии основания (например, K2СО3) с получением формы sch-1е. Защитную группу затем удаляют и группа боеголовки может быть введена с получением соединения sch-1f.

[00336] В некоторых вариантах реализации данного соединения формулы II-а обычно получают в соответствии со Схемой 2.

Схема 2

где М является бороновой кислотой или станнил-группой.

[00337] Соединение sch-2a получают путем осуществления реакции морфолина с замещенным 2,4-дихлоротиено[3,2-d]пиримидином в метаноле при комнатной температуре. Формильная группа может быть введена до обработки sch-2a бутиллитием при низкой температуре с последующим добавлением ДМФ. Восстановительное аминирование sch-2b трет-бутил пиперазин-1-карбоксилатом дает sch-2c. Катализируемая палладием реакция сочетания sch-2c с бороновой кислотой или соединением станнила дает соединение sch-2d. Затем Вос-группу удаляют и может быть введена активная группа с получением соединения sch-2e.

[00338] В другом варианте соединения формулы II-а могут быть приготовлены как описано в Схеме 3.

Схема 3

где М является бороновой кислотой или станнил-группой, и R1P является предшественником для R1.

[00339] Промежуточное соединение sch-3а получают депротонированием замещенного 4-(2-хлоротиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина с использованием n-BuLi при низкой температуре с последующей обработкой иодом. Катализируемая палладием реакция селективного сочетания sch-3а с бороновой кислотой или соединением станнила дает соединение sch-3b. Вторая катализируемая палладием реакция сочетания с другой бороновой кислотой или соединением станнила при более высокой температуре дает соединение sch-3с. На последнем этапе группу R1P преобразовывают в активную группу R1, как показано в sch-3d.

[00340] В некоторых вариантах реализации соединения формулы II-с получают в целом в соответствии со Схемой 4.

Схема 4

где М является бороновой кислотой или станнил-группой и R1P является предшественником для R1.

[00341] Соединение sch-4a получают в соответствии со схемой 2 и схемой 3. Катализируемая палладием реакция сочетания sch-4a с бороновой кислотой или соединением станнила дает соединение sch-4b. Группу R1P затем преобразуют в активную группу R1 на последнем этапе с получением sch-4c.

[00342] В некоторых вариантах реализации данного соединения формулы III или IV обычно получают в соответствии со Схемой 5.

Схема 5

[00343] Соединение Sch-5a, которое несет группу R, подходящую для преобразования в активную группу R1, на следующем этапе используют для реакции с амином с получением формы соединения sch-5b. Нитрогруппу затем восстанавливают с помощью восстановителя (например, гидрогенизации), получая соединение sch-5c, которое образует циклическую мочевину sch-5d до обработки фосгеном или ClC(O)OCCl3. Мочевину алкилируют с помощью алкилиодида в условиях фазового перехода до формы соединения sch-5e. На последнем этапе группу R преобразовывают в активную группу R1 с получением sch-5f или sch-5g.

[00344] В некоторых вариантах реализации данного соединения формулы V-a или V-b получают в целом в соответствии со Схемой 6.

Схема 6

[00345] Соединение sch-6а получают с помощью добавления моно-защищенного пиперазина к метил 4-хлорохинолин-6-карбоксилату. Восстановление sch-6а с помощью металлогидридного реагента, такого как лития алюминия гидрид, дает соединение sch-6b, которое может быть окислено с помощью окислителя, такого как периодинат Десса-Мартина, с получением на выходе соединения sch-6с. Конденсация sch-7c с тиазолидин-2,4-дионом или 2-(2,6-дихлорофениламино)тиазол-4(5Н)-оном в присутствии основания, такого как пиперидин, дает алкен sch-6d. Снятие защиты с sch-6d с помощью кислоты, такой как HCl, дает на выходе sch-6е. На последнем этапе можно присоединить активную группу R с использованием реакции сочетания с аминокислотой с получением соединения sch-6f.

[00346] В некоторых вариантах реализации соединения формулы VI-a согласно настоящему изобретению получают в целом в соответствии со Схемой 7.

Схема 7

где R1P является предшественником для R1.

[00347] Соединение Sch-7a получают путем добавления амина к замещенному акрилату. Обработка sch-7a этил маланоил хлоридом в присутствии основания (например, TEA) дает соединение sch-7b, которое циклизуется после обработки основания и образует соединение sch-7c после декарбоксилирования. Соединение sch-7c затем обрабатывают бромом с последующим добавлением тиомочевины и DIPEA с получением аминотиазола sch-7d. Аминогруппу затем преобразуют в бромид путем осуществления реакции с n-бутил нитритом и CuBr2. Результирующий бромотиазол sch-7e подвергают реакции сочетания с 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазином (sch-7f) в условиях Бухвальда с получением соединения sch-7g. На последнем этапе группу R1P далее преобразуют в активную группу R1 с получением соединения sch-7h.

[00348] В некоторых вариантах реализации соединения формулы VII согласно настоящему изобретению получают в целом в соответствии со Схемой 8.

Схема 8

где М является бороновой кислотой или станнил-группой, и R1P является предшественником для R1.

[00349] Соединение sch-8a получают путем добавления гидразина к 2,4,6-трихлоропиримидин-5-карбальдегиду, с последующим замещением хлорсодержащей группы морфолином. Обработка sch-8a арилборонатом или станнаном дает соединение sch-8b. На последнем этапе R1P группу затем преобразуют в активную группу R1 с получением соединения sch-8c.

[00350] В некоторых вариантах реализации данного соединения формулы IX получают в целом в соответствии со Схемой 9.

Схема 9

где М является кислотой, ацил хлоридом, сульфонил хлоридом, изоцианатом и т.п., L является уходящей группой (такой как галогенид, мезилат, тозилат), а R1P является предшественником для R1.

[00351] Соединение sch-9a получают с помощью реакции сочетания арильной группы с аминогруппой. Замещение уходящей группы фенолом соединения sch-9a дает соединение sch-9b. На последнем этапе R1P группу затем преобразуют в активную группу R1 с получением соединения sch-9c.

[00352] В некоторых вариантах реализации данного соединения формулы XI получают в целом в соответствии со Схемой 10.

Схема 10

где М является бороновой кислотой или станнил-группой, L является удаляемой группой (такой как мезилат или тозилат) и R1P является предшественником для R1.

[00353] Соединение sch-10а получают с помощью реакции сочетания группы В11 с пиразолопиримидиновым остовом. Реакция сочетания Сузуки или Штилле дает соединение sch-10b. На последнем этапе группу R1P затем преобразуют в активную группу R1 с получением соединения sch-10с.

[00354] В некоторых вариантах реализации данного соединения формулы XII получают в целом в соответствии со Схемой 11.

Схема 11

где Х и Y независимо представляют собой N или СН, М является бороновой кислотой или станнил-группой, L является бороновой кислотой или станнил-группой и R1P является предшественником для R1.

[00355] Первая реакция сочетания Сузуки или Штилле дает соединение sch-11a, и вторая реакция сочетания Сузуки или Штилле дает соединение sch-11b. На последнем этапе R1P группу затем преобразуют в активную группу R1 с получением соединения sch-11с

4. Применение, составы и введение

Фармацевтически приемлемые композиции

[00356] Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду. Количество соединения в композиции согласно настоящему изобретению является таким, чтобы обеспечить эффективное заметное ингибирование PI3-киназы или ее мутантного варианта (например, Glu542, Glu545 и His1047) в биологическом образце или в организме пациента. В некоторых вариантах реализации количество соединения в композициях согласно настоящему изобретению является таким, чтобы обеспечить эффективное заметное ингибирование PI3-киназы или ее мутантного варианта в биологическом образце или у пациента. В некоторых вариантах реализации композиция согласно настоящему изобретению изготовлена в лекарственной форме для введения пациенту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах реализации композиция согласно настоящему изобретению изготовлена в лекарственной форме для перорального введения пациенту.

[00357] Термин «пациент» в настоящем описании обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, и наиболее предпочтительно человека.

[00358] Термин "фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среда" относится к нетоксичным носителю, адъюванту или среде, которые не уничтожают фармакологическую активность соединений, с которыми они находятся в одной композиции. Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества или среды, которые могут быть использованы в композициях согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются перечисленными, ионы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, парциальные смеси глицеридов, насыщенные растительные жирные кислоты, вода, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, динатрий гидрофосфат, фосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, магния трисиликат, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилен-полиоксипропилен, полиэтиленгликоль и ланолин.

[00359] "Фармацевтически приемлемое производное" означает любые нетоксичные соли, сложные эфиры, соли эфиров или другие производные соединений согласно настоящему изобретению, которые при введении реципиенту способны обеспечить либо непосредственно, или косвенно, соединение согласно настоящему изобретению или его обладающий ингибиторной активностью активный метаболит или остаток его.

[00360] В настоящем описании термин "обладающий ингибиторной активностью метаболит или остаток" означает, что метаболит или остаток также представляет собой ингибитор PI3-киназы или ее мутантного варианта (например, Glu542, Glu545 и His1047).

[00361] Композиции согласно настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально, путем ингаляции, местно, ректально, интраназально, буккально, вагинально или с помощью имплантируемого резервуара. Термин "парентеральный" в настоящем описании включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставное, внутрисиновиальные, внутригрудинные, интратекальные, внутрипеченочные инъекции, инъекции в очаг поражения и внутричерепные инъекции или инфузии. Предпочтительно, композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций согласно настоящему изобретению могут представлять собой суспензию в воде или масле. Эти суспензии могут быть получены в соответствии с методами, известными в данной области с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может представлять собой стерильный раствором или суспензиею в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые могут быть использованы, относятся вода, раствор Рингера, который представляет собой тонический раствор хлорида натрия. Дополнительно в качестве растворителя или суспензионной среды часто используют стерильные жирные масла.

[00362] Для этой цели может быть использовано любое мягкое жирное масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. При приготовлении композиций для инъекций можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, а также природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в частности, в виде полиоксиэтилированных вариантов. Эти растворы или суспензии в масле могут также содержать в качестве разбавителя или диспергирующего вещества длинноцепочечный спирт, такой как карбоксиметилцеллюлоза или аналогичный диспергирующий агент, которые обычно используются в изготовлении фармацевтически приемлемой лекарственной формы, включая эмульсии и суспензии. Часто используются другие поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans, и другие эмульгаторы или усилители биодоступности, которые обычно используют в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут быть использованы для изготовления лекарственной формы.

[00363] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению можно вводить перорально в любой приемлемой для этого лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального введения, обычно применяемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул полезные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда требуются водные суспензии для перорального применения, активный ингредиент изготавливают в сочетании с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании также могут быть добавлены некоторые подсластители, ароматизаторы или красители.

[00364] Кроме того, фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению можно применять в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания средства с подходящим не раздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре и жидким при ректальной температуре, и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

[00365] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению можно также вводить местно, особенно, когда цель мишень включает области или органы, легко доступные местного применения, в том числе заболеваний глаз, кожи или нижних отделов кишечника. Подходящую форму для местного применения легко приготовить для каждой из этих областей или органов.

[00366] Местное применение для нижнего отдела кишечника может быть осуществлено с использованием предложенных ректальных суппозиториев (см. выше) или в форме для постановки клизмы. Также могут быть использованы местно-трансдермальные пластыри.

[00367] Для местного применения предусмотрены фармацевтически приемлемые композиции на основе соответствующей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного применения соединений согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются перечисленными: минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен соединения, эмульсионный воск и воду. Кроме того, при условии, фармацевтически приемлемые композиции могут быть изготовлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются перечисленными: минеральное масло, сорбит моностеарат, полисорбат 60, цетиловый восковый эфир, цетеариловый спирт, 2 октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

[00368] Для офтальмологического использования предложены фармацевтически приемлемые композиции, которые могут быть приготовлены в виде микронизированных суспензий в изотоническом физиологическом растворе с определенным рН, или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом физиологическом растворе с определенным рН, с консервантами или без консервантов, такими как бензилалкония хлорида. Кроме того, для офтальмологического применения фармацевтически приемлемые композиции могут быть приготовлены с использованием смазки, такой как вазелин.

[00369] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению можно также вводить путем ингаляции через нос в виде аэрозоля. Такие композиции получают в соответствии с методами, хорошо известными в области фармацевтики, они могут быть приготовлены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов всасывания для повышения биодоступности, фтор-карбоновых соединений, и/или других обычных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.

[00370] Наиболее предпочтительно, фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению изготовлены в форме для перорального введения. Такие препараты могут быть введены с пищей или без нее. В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению вводят без пищи. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению вводят с пищей.

[00371] Количество соединений согласно настоящему изобретению, которые могут быть объединены с материалом носителя для получения композиции в одной лекарственной форме, будет изменяться в зависимости от реципиента лечения, конкретного пути введения. В предпочтительном случае композиции должны быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечить введение доз от 0,01-100 мг ингибитора/кг веса тела пациента/день.

[00372] Следует также понимать, что конкретные дозы и схемы лечения для каждого конкретного пациента будут зависеть от целого ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости выведения, сочетания лекарственных средств, решения лечащего врача и тяжести конкретного заболевания, которое лечат. Количество соединения согласно настоящему изобретению в составе будет также зависеть от конкретного соединения в составе.

Использование соединений и фармацевтически приемлемых композиций

[00373] Предложенные соединения и композиции пригодны для применения в ингибировании киназной активности одного или более ферментов.

[00374] Примеры киназ, которые ингибируют соединения и композиции, описанные здесь и в отношении которых методы, описанные в данном документе, полезно включать PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ Класс 1А (PI3Kβ), PI3Kβ Класс 2 (PI3KC2β), mTOR, DNA-PK, ATM-киназу и/или PI4KIIIα или их мутантные варианты.

[00375] Активность соединений, применяемых в настоящем изобретении в качестве ингибиторов PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, АТМ-киназы и/или PI4KIIIα или их мутантных вариантов, может быть исследована in vitro, in vivo или в линии клеток. In vitro тесты включают тесты для определения ингибирования фосфорилирующей активности и/или последующих функциональных последствий или активности ТРазы, вызываемых активированными PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, АТМ-киназой и/или PI4KIIIα или из мутантными вариантами. Различные in vitro тесты позволяют количественно оценить способность ингибитора связывать PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM и/или PI4KIIIα. Связывания с ингибитором может быть измерено путем радиомечения ингибитора перед связыванием, изолирование комплексов ингибитор/PI3Kα, ингибитор/PI3Kγ, ингибитор/PI3Kδ, ингибитор/PI3Kβ, ингибитор/PI3KC2β, ингибитор/mTOR, ингибитор/DNA-PK, ингибитор/АТМ или ингибитор/PI4KIIIα и определения количества связанной радиоактивности. В альтернативном варианте, связывание можно оценить путем осуществления эксперимента, в котором новые ингибиторы инкубируют с PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM и/или PI4KIIIα, связанными с известными радиолигандами. Подробные условия для исследования соединений согласно настоящему изобретению в качестве ингибиторов киназ PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM kinase и/или PI4KIIIα или приведены в разделе Примеры ниже.

[00376] Без ограничения какой-либо теорией, считается, что предложенное соединение, содержащее активную группу, более эффективно ингибирует PI3-киназу или ее мутантный вариант, чем соответствующее соединение, в котором группа R1 формулы I, II, II-а, II-b, II-с, II-d, II-е, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e отличается от активной группы или полностью отсутствует (т.е. представляет собой водород). Например, соединение формулы I, II, II-а, II-b, II-с, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e может быть более эффективным ингибитором PI3-киназы или ее мутантного варианта (например, Glu542, Glu545 и His1047), чем соответствующее соединение, в котором группа R1 формулы I, II, II-a, II-b, II-с, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e представляет собой группу, отличную от активной, или отсутствует.

[00377] Предложенное соединение, содержащее описанную выше активную группу, может быть более эффективным в терминах IC50 в отношении PI3-киназы или ее мутантного варианта (например, Glu542, Glu545 и His1047), чем соответствующее соединение, в котором группа R1 формулы I, II, II-a, II-b, II-с, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e представляет собой группу, отличную от активной, или отсутствует. Значения сравнительной активности соединения формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e относительно соединения формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e, в котором группа R1 формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e отличается от активной, могут быть определены с использованием стандартных методов анализа, например таких, которые подробно описаны в разделе Примеры ниже. В некоторых вариантах реализации соединение формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e имеет измеримо большую эффективность, чем соединение формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e, группа R1 формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e отличается от активной, или отсутствует. В некоторых вариантах реализации соединение формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e является измеримо более эффективным, причем демонстрирует эффективность через приблизительно 1 минуту, приблизительно 2 минуты, приблизительно 5 минут, приблизительно 10 минуты, приблизительно 20 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 1 час, приблизительно 2 часа, приблизительно 3 часа, приблизительно 4 часа, приблизительно 8 часа, приблизительно 12 часа, приблизительно 16 часа, приблизительно 24 часа или приблизительно 48 часов после соединения формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e, где группа R1 формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e отличается от активной или отсутствует. В некоторых вариантах реализации соединение формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e имеет любое значение эффективности из: приблизительно в 1.5 раза, приблизительно в 2 раза, приблизительно в 5 раза, приблизительно в 10 раз, приблизительно в 20 раз, приблизительно в 25 раз, приблизительно в 50 раз, приблизительно в 100 раз и даже приблизительно в 1000 раз выше эффективности соответствующего соединения формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-е, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e, в котором группа R1 формулы I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e отличается от активной или отсутствует. Например, было обнаружено, что соединение II-а-16 является приблизительно в 35 раз более эффективным, чем его обратимый аналог IIR-а-16, в отношении PI3Kα в тесте HTRF.

Другие примеры преимущества предложенных ковалентных ингибиторов относительно необратимых ингибиторов представлены в Таблицах 18 и 19 ниже. "А" обозначает ≤10 нМ; "В" обозначает 10-100 нМ; и "С" обозначает 100-1000 нМ.

Сигнальный путь PI3K

[00378] Фосфатидилинозитол-3-киназный путь представляет собой важнейший сигнальный путь, оказывающий влияние на многочисленные клеточные функции, в том числе на ход клеточного цикла, пролиферацию, подвижность, метаболизм и выживаемость (Marone, et al. Biochim. Biophys. Acta (2008) 1784: 159-185). Активация рецепторных тирозинкиназ в случае PI3K класса IA или G-белков в случае PI3Kγ класса IB вызывает фосфорилирование фосфатидилинозитол-(4,5)-дифосфата с образованием мембраносвязанного фосфатидилинозитол-(3,4,5)-трифосфата. Последний способствует переносу различных протеинкиназ из цитоплазмы к плазматической мембране посредством связывания фосфатидилинозитол-(3,4,5)-трифосфата с плекстрин-гомологичным (РН) доменом указанной киназы.

[00379] Киназы, представляющие собой нижележащие мишени PI3K, включают фосфатидилинозитид-зависимую киназу 1 (PDK1) и Akt (также известную как протеинкиназа B или PKB). Фосфорилирование таких киназ далее позволяет активацию или деактивацию многочисленных других путей, вовлекающих такие медиаторы, как GSK3, mTOR, PRAS40, FKHD, NF-κВ, BAD, каспаза-9, и др. Эти пути вовлечены во многие клеточные процессы, такие как прогрессия клеточного цикла, выживание клеток и апоптоз, клеточный рост, транскрипция, трансляция, метаболизм, дегрануляция и подвижность клеток.

[00380] Важным механизмом отрицательной обратной связи PI3K-пути является PTEN, фосфатаза, катализирующая дефосфорилирование фосфатидилинозитол-(3,4,5)-трифосфата до фосфатидилинозитол-(4,5)-дифосфата. Более чем в 60% всех солидных опухолей PTEN мутирован в неактивную форму, что позволяет конститутивную активацию PI3K-пути. Так как многие раковые заболевания представлены солидными опухолями, это наблюдение дает основания полагать, что целевое воздействие на собственно PI3K или отдельные последующие киназы PI3K-пути представляет собой перспективный подход для уменьшения или даже устранения дисрегуляции при многих видах раковых заболеваний и таким образом восстановления нормальной клеточной функции и поведения.

PI3-киназы класса I

[00381] Поскольку PI3-киназы («PI3K») участвуют в клеточном росте, пролиферации и выживании клеток, в течение длительного времени изучалась их роль в патогенезе рака. Нарушения PI3K-сигнализации, наиболее часто наблюдаемые при злокачественных преобразованиях, - потеря либо ослабление функции PTEN и мутации PI3Kα. PTEN дефосфорилирует фосфатидилинозитол-(3,4,5)-трифосфат и, таким образом, представляет собой негативный регулятор указанных PI3K. Утрата функции PTEN приводит к конститутивной активности PI3K и связана с глиомой, меланомой, раком простаты, эндометрия, яичников, груди, ободочной и прямой кишки, а также лейкемией.

[00382] Мутации гена PIK3CA, кодирующего PI3Kα, наблюдаются более чем в 30% солидных опухолей. Также при многих видах рака указанный PIK3CA амплифицируется. Экспрессия конститутивно активной формы PI3Kα позволяет клеткам выживать и мигрировать в неоптимальных условиях, приводя к формированию и метастазированию опухоли. Сверхэкспрессия PI3Kα и/или мутации PI3Kα вовлечены в целый ряд раковых заболеваний, включая, но не ограничиваясь перечисленными, карциномы яичников, шейки матки, легкого, толстой и прямой кишки, желудка, головного мозга, груди и гепатоклеточные карциномы.

[00383] PI3Kβ также вовлечен в канцерогенез. Утрата PI3Kβ препятствует клеточному росту эмбриональных фибробластов мыши (Jia, et al., Nature (2008) 454: 776-779). Роль PI3Kβ в образовании опухолей, вызванном утратой PTEN, изучали на эпителии предстательной железы. Абляция PI3Kβ в предстательной железе блокировала образование опухолей, обусловленное утратой PTEN в передней части предстательной железы. PI3Kβ представляет собой важную мишень при лечении солидных опухолей.

[00384] Считают, что активация PI3Ks класса IA, таких как PI3Kα и PI3Kβ, помимо непосредственных эффектов, вносит вклад в туморогенные события на вышележащих уровнях сигнальных путей, например, посредством лиганд-зависимой или лиганд-независимой активации рецепторных тирозинкиназ, систем GPCR или интегринов (Vara, et al., Cancer Treatment Reviews (2004) 30: 193-204). Примеры таких вышележащих сигнальных путей включают сверхэкспрессию рецепторной тирозинкиназы Erb2 в различных опухолях, приводящую к активации PI3K-опосредованных путей (Harari, et al., Oncogene (2000) 19: 6102-6114) и сверхэкспрессию онкогена Ras (Kauffmann-Zeh, et al., Nature (1997) 385: 544-548). Кроме того, PI3K класса IA могут вносить непрямой вклад в образование опухолей, вызванное различными нижележащими сигнальными событиями. Например, утрата эффекта онкосупрессора фосфатазы PTEN, катализирующей превращение фосфатидилинозитид-(3,4,5)-трифосфата обратно в фосфатидилинозитид-(4,5)-дифосфат, связана с очень широким спектром опухолей через дерегуляцию PI3K-опосредованного синтеза фосфатидилинозитид-(3,4,5)-трифосфата (Simpson and Parsons, Exp. Cell Res. (2001) 264: 29-41). Более того, увеличение эффектов других PI3K-опосредованных сигнальных событий предположительно вносит вклад в развитие разнообразных типов рака, например, активацией Akt (Nicholson and Anderson, Cellular Signalling (2002) 381-395).

[00385] Существуют убедительные доказательства того, что, действуя в качестве посредников важной для сигнализации пролиферации и выживания в опухолевых клетках, PI3K ферменты класса IA также вносят вклад в образование опухолей за счет их функции в ассоциированных с опухолью стромальных клетках. Например, известно, что PI3K-сигнализация играет важную роль в опосредовании ангиогенных событий в эндотелиальных клетках в ответ на проангиогенные факторы, такие как VEGF (Abid, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (2004) 24: 294-300). Так как PI3K-ферменты класса I также вовлечены в подвижность и миграцию (Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs (2004) 1-19), ингибиторы PI3K должны оказывать благоприятный терапевтический эффект за счет ингибирования инвазии и метастазирования опухолевых клеток.

[00386] Кроме того, PI3K ферменты класса I играют важную роль в регуляции иммунных клеток, так как активность PI3K вносит вклад в проонкогенные эффекты воспалительных клеток (Coussens и Werb, Nature (2002) 420: 860-867). Эти данные позволяют предположить, что фармакологические ингибиторы PI3K ферментов класса I должны обладать терапевтической ценностью для лечения различных форм раковых заболеваний, включая солидные опухоли, такие как карциномы, саркомы, лейкемии и лимфоидные злокачественные новообразования. В частности, ингибиторы PI3K ферментов класса I должны обладать терапевтической ценностью для лечения, например, рака груди, ободочной и прямой кишки, легкого (включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого и бронхоальвеолярный рак) и простаты, рака желчного протока, кости, молевого пузыря, головы и шеи, почки, печени, ткани желудочно-кишечного тракта, пищевода, яичника, поджелудочной железы, кожи, семенников, щитовидной железы, матки, шейки матки и вульвы, лейкемий (включая ОЛЛ и ХМЛ), множественной миеломы и лимфом.

[00387] PI3K связывают с контролем размера клеток и органов. Сверхэкспрессия PI3Kα приводит к увеличению сердца у мышей (Shioi et al., EMBO J. (2000) 19: 2537-2548). Даже большее увеличение размера сердца наблюдается в случае сверхэкспрессии Akt/PKB, нижележащего от PI3K. Это явление может быть предотвращено обработкой рапамицином, ингибитором mTOR, что означает, что mTOR влияет на Akt/PKB-сигнализацию для управления размером сердца.

[00388] В то время как PI3K класса IA, такие как PI3Kα, контролируют размер сердца, у мышей, лишенных PI3Kγ, не наблюдается влияния на размер сердца. Тем не менее, показано, что PI3Kγ влияет на сократительную способность сердца. В модели поперечной констрикции аорты (ТАС), у мышей, лишенных PI3Kγ, наблюдался фиброз и дилатация камер, приводящие к острой сердечной недостаточности. Показано также, что PI3Kγ и PI3Kδ регулируют размер инфаркта после ишемического/реперфузионного повреждения (Doukas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2006) 103: 19866-19871). Например, показано, что лечение животных TG100-115, двойного ингибитора PI3Kγ/δ, снижает воспалительный ответ и образование отека, и на настоящий момент проводятся его клинические исследования при остром инфаркте миокарда.

[00389] PI3Kγ и PI3Kδ экспрессируются в первую очередь в лейкоцитах. Несмотря на то, что PI3Kγ и PI3Kδ вносят вклад в хроническое воспаление и аллергию при нокаутных исследованиях, PI3Kα и PI3Kβ не могут быть исследованы на нокаутных мышах, так как мыши, лишенные PI3Kα и PI3Kβ, погибают в ходе эмбрионального развития. У нокаутных по PI3Kγ мышей наблюдаются нарушения миграции клеток, важных для воспалительного ответа, таких как нейтрофилы, макрофаги, тучные клетки, дендритные клетки и гранулоциты. Тучные клетки представляют собой первичные эффекторы при аллергических реакциях, астме и атопическом дерматите благодаря экспрессии на поверхности высокоаффинного рецептора к IgE. Кроме того, нокаутные по PI3Kγ мыши защищены от системной анафилактической реакции. У PI3Kδ-инактивных мышей также наблюдается нарушение IgE-опосредованного воспалительного ответа и дефектная миграция тучных клеток.

[00390] Воспалительные заболевания, в которые вовлечены PI3Kγ и PI3Kδ, включают, не ограничиваясь перечисленными, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, атеросклероз, острый панкреатит, псориаз и хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ).

PI3-киназы класса II

[00391] PI3K класса II характеризуются С-концевым С2 гомологичным доменом. Класс II содержит три каталитические изоформы: С2α, С2β, и С2γ. С2α и С2β экспрессируются по всему организму, в то время как С2γ ограничен гепатоцитами. Регуляторные субъединицы для PI3K класса II не идентифицированы. Описаны различные стимулы, активирующие PI3K класса II, включая хемокины (МСР-1), цитокины (лептин и ФНОа), ЛФК, инсулин и EGF-, PDGF-, и SCF-рецепторы. Было выдвинуто предположение, что PI3KC2β может быть вовлечен в ЛФК-индуцированную миграцию раковых клеток яичника и шейки матки (Maffucci, et al., J. Cell. Biol. (2005) 169: 789-799).

PI4-киназы

[00392] Близко связаны с PI3K фосфатидилинозитол 4-киназы («PI4K»), фосфорилирующие фосфатидилинозитиды по положению 4'-ОН. Из четырех известных изоформ PI4K к PI3K наиболее близок PI4KA, также известный как PI4KIIIα. PI4KIIIα экспрессируется в первую очередь в нервной системе и в основном локализован в эндоплазматическом ретикулуме, ядре и плазматической мембране. В плазматической мембране PI4KIIIα ассоциирован с ионными каналами, вовлеченными в ремоделирование цитоскелета и пузырение мембраны (Kim, et al., EMBO J. (2001) 20: 6347-6358).

PI3-киназы класса IV

[00393] Мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR) представляет собой серин/треониновую протеинкиназу, регулируемую факторами роста и доступностью питательных веществ. mTOR отвечает за координацию белкового синтеза, клеточный рост и пролиферацию. Многие данные относительно mTOR-сигнализации получены при исследованиях с применением лиганда mTOR рапамицина. Рапамицин сначала связывается со связывающим иммунофилин FK506 белком массой 12 кДа (FKBP 12), и этот комплекс ингибирует mTOR-сигнализацию (Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology. 2005, 16, 29-37). Белок mTOR состоит из каталитического киназного домена, связывающего FKBP12-рапамицин (FRB) домена, предполагаемого репрессорного домена около С-конца, и до 20 тандемно повторяющихся HEAT мотивов на N-конце, а также FRAP-ATM-TRRAP (FAT) и FAT С-концевой домен (Huang and Houghton, Curr. Opin. in Pharmacology (2003) 3: 371-377). mTOR-киназа представляет собой ключевой регулятор клеточного роста; показано, что она регулирует широкий спектр клеточных функций, включая трансляцию, транскрипцию, оборот иРНК, стабильность белков, реорганизацию актинового цитоскелета и аутофагию (Jacinto and Hall, Nat. Rev. Mol. Cell Bio. (2005) 4: 117-126). mTOR-киназа интегрирует сигналы факторов роста (таких как инсулин или инсулиноподобный фактор роста) и питательных веществ (такие как аминокислоты и глюкоза) для регуляции клеточного роста. mTOR-киназа активируется факторами роста через PDK-Akt путь. Наиболее полно описанной функцией mTOR-киназы в клетках млекопитающих является регуляция трансляции, задействующая два пути, а именно активацию рибосомальной S6K1 для усиления трансляции иРНК, несущей 5'-концевой олигопиримидиновый фрагмент (ТОР) и подавление 4Е-ВР1, позволяющее САР-зависимую трансляцию иРНК.

[00394] На настоящий момент существует значительный объем данных, указывающих на то, что вышележащие относительно mTOR пути часто активируются при раке (Vivanco and Sawyers, Nat. Rev. Cancer (2002) 2: 489-501; Bjornsti and Houghton, Nat. Rev. Cancer (2004) 4: 335-348; Inoki, et al., Nature Genetics (2005) 37: 19-24). Например, компоненты PI3K-пути, измененные в различных опухолях человека, включают активирующие мутации рецепторов факторов роста и амплификацию и/или сверхэкспрессию PI3K и Akt. Кроме того, имеются данные, что пролиферация эндотелиальных клеток также может зависеть от mTOR-сигнализации. Пролиферация эндотелиальных клеток стимулируется активацией сигнального пути PI3K-Akt-mTOR фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) (Dancey, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2005, 14, 313-328). Более того, mTOR-киназная сигнализация, предположительно, отчасти контролирует синтез VEGF, влияя на экспрессию индуцируемого гипоксией фактора 1α (HIF-1α) (Hudson, et al., Mol. Cell. Biol. (2002) 22: 7004-7014). Таким образом, опухолевый ангиогенез может зависеть от mTOR-киназной сигнализации за счет двух механизмов: индуцированного гипоксией синтеза VEGF опухолью и стромальными клетками, и VEGF-стимуляции эндотелиальной пролиферации и выживания эндотелиальных клеток через сигнальный путь PI3K-Akt-mTOR.

[00395] Эти результаты позволяют предположить, что фармакологические ингибиторы mTOR-киназы должны обладать терапевтической ценностью для лечения различных форм раковых заболеваний, включая солидные опухоли, такие как карциномы, саркомы, лейкемии и лимфоидные злокачественные новообразования. Имеются сведения, что, помимо участия в образовании опухолей, mTOR-киназа играет роль в развитии ряда гамартомных синдромов. Недавние исследования показали, что белки-супрессоры опухолевого роста, такие как TSC1, TSC2, PTEN и LKB1 жестко контролируют mTOR-киназную сигнализацию. Утрата указанных белков-супрессоров опухолевого роста ведет к развитию различных гамартом в результате стимуляции mTOR-киназной сигнализации (Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 29-37). Синдромы, для которых установлена молекулярная связь с дисрегуляцией mTOR-киназы, включают синдром Пейтца-Егерса (PJS), болезнь Каудена, синдром Банаян-Райли-Рувалькаба (BRRS), синдром Протея, болезнь Лермитта-Дюкло и TSC (комплекс туберозного склероза) (Inoki, et al., Nature Genetics (2005) 37: 19-24). Для пациентов с указанными синдромами характерно развитие доброкачественных гамартомных опухолей различных органов.

[00396] Недавние исследования вывили роль mTOR-киназы при других заболеваниях (Easton and Houghton, Exp. Opin. Ther. Targets (2004) 8: 551-564). Показано, что рапамицин является мощным иммуносупрессором за счет ингибирования антиген-индуцированной пролиферации Т-клеток, В-клеток и синтеза антител, и, таким образом, ингибиторы mTOR-киназы также могут быть подходящими иммуносупрессорами. Ингибирование киназной активности mTOR может также подходить для предотвращения рестеноза, то есть контроля нежелательной пролиферации нормальных клеток в сосудистой системе в ответ на введение стентов при лечении сосудистых заболеваний (Morice, et al., New Engl. J. Med. (2002) 346: 1773-1780). Более того, аналог рапамицина, эверолимус, может снижать тяжесть и частоту васкулопатии сердечного аллотрансплантата (Eisen, et al., New Engl. J. Med. (2003) 349: 847-858). Повышенная mTOR-киназная активность была ассоциирована с гипертрофией сердца, представляющей клиническую важность как основной фактор риска сердечной недостаточности, и представляющей собой последствие увеличения размера кардиомиоцитов (Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 29-37). Таким образом, ингибиторы mTOR-киназы, предположительно, подходят для профилактики и лечения широкого спектра заболеваний, помимо рака.

[00397] Показано, что двойное ингибирование mTOR и PI3K особенно эффективно для остановки пролиферации клеток, которая может приводить к различных типам рака. Показано, что двойной ингибитор mTOR и PI3Kα, известный как PI-103, более эффективен для блокирования пролиферации в клетках глиомы (Fan, et al., Cell Cycle (2006) 5: 2301-2305). Сходный эффект наблюдается при комбинированной терапии рапамицином, который представляет собой ингибитор mTOR, и PIK90, специфическим ингибитором PI3Ka. Эти результаты позволяют дать объяснение рациональности комбинированного применения ингибиторов mTOR и PI3Kα при глиобластоме, а также применения двойных ингибиторов PI3Kα и mTOR.

[00398] Другой двойной mTOR-PI3K ингибитор представляет собой имидазо[4,5-с]хинолин, известный как NVP-BEZ235 (Maira, et al., Mol. Cancer Ther. (2008) 7: 1851-1863). Показана эффективность NVP-BEZ235 для уменьшения размера опухоли у мышей с опухолью РС3М и достижения остановки роста опухоли в модели глиобластомы. Кроме того, применение NVP-BEZ235 в комбинации со стандартным для практики темозоломидом приводило к регрессу опухоли в модели глиобластомы без существенного влияния на увеличение массы тела, указывая на то, что двойной ингибитор mTOR-PI3Kα может усиливать эффективность других противораковых агентов при комбинированном применении. NVP-BEZ235 на настоящий момент проходит клинические испытания для лечения рака.

[00399] ДНК-зависимая протеинкиназа (ДНК-ПК, DNA-PK) представляет собой ядерную серин/треониновую протеинкиназу, которая активируется при связывании с ДНК. Получены биохимические и генетические данные, указывающие на то, что эта киназа состоит из большой каталитической субъединицы, называемой ДНК-ПКкс, и регуляторного компонента, называемого Ku. Показано, что ДНК-ПК является ключевым компонентом как механизма репарации двунитевых разрывов ДНК (DSB, ДНР), так и аппарата специфической соматической (V(D)J) рекомбинации. Кроме того, в недавней работе выявлено, что компоненты ДНК-ПК вовлечены во многие другие процессы, включая модуляцию структуры хроматина и поддержание теломер (Smith and Jackson, Genes and Dev. (1999) 13: 916-934)

[00400] Двунитевые разрывы ДНК считаются наиболее фатальным повреждением, которое может произойти в клетке. Для борьбы с серьезными угрозами в результате ДНР ДНК в эукариотических клетках сформировалось несколько механизмов, опосредующих репарацию. У высших эукариот основным элементом этих механизмов является негомологичное соединение концов ДНК (NHEJ), также известное как незаконная рекомбинация. ДНК-ПК играет ключевую роль в этом пути. Показано повышение активности ДНК-ПК in vitro и in vivo, коррелирующее с устойчивостью опухолевых клеток к IR и бифункциональным алкилирующим агентам (Muller, et al., Blood (1998) 92: 2213-2219; Sirzen, et al., Eur. J. Cancer (1999) 35: 111-116). Таким образом, было выдвинуто предположение, что повышение активности ДНК-ПК представляет собой механизм клеточной и опухолевой устойчивости. Следовательно, ингибирование ДНК-ПК низкомолекулярным ингибитором может оказаться эффективным для тех опухолей, где механизм устойчивости предположительно заключается в сверхэкспрессии.

[00401] С учетом участия ДНК-ПК в процессах репарации ДНК и данных о том, что низкомолекулярные ингибиторы ДНК-ПК повышают чувствительность клеток млекопитающих в культуре к радиации и химическому воздействию, применение специализированных ДНК-ПК ингибирующих лекарственных средств потенциально может увеличивать эффективность как химиотерапии, так и лучевой терапии рака. ДНК-ПК ингибиторы могут также подходить для лечения опосредованных ретровирусами заболеваний. Например, было показано, что утрата активности ДНК-ПК существенно подавляет процесс интеграции ретровирусов (Daniel, et al., Science (1999) 284: 644-7).

[00402] Ген ATM кодирует белок массой 370 кДа, принадлежащий суперсемейству PI3K, который фосфорилирует белки, а не липиды. Киназный домен длиной 350 аминокислот на С-конце указанного белка является единственным фрагментом ATM с определенной функцией. Обработка клеток ионизирующим излучением (IR) запускает АТМ-киназную активность, и эта функция необходима для остановки в фазах G1, S, и G2 клеточного цикла (Shiloh and Kastan, Adv. Cancer Res. (2001) 83: 209-254). Механизмы, при помощи которых эукариотические клетки распознают разрывы ДНК, неизвестны, но быстрое индуцирование активности АТМ-киназной активности при воздействии IR указывает на то, что она функционирует на ранних этапах передачи сигнала в клетках млекопитающих (Banin, et al. Science (1998) 281: 1674-1677; Canman, et al. Science (1998) 281: 1677-1679). Трансфектированная ATM представляет собой фосфопротеин, содержащий больше фосфата после обработки клеток IR (Lim, et al. Nature (2000) 404: 613-617), что указывает на самоактивацию АТМ-киназы по механизму посттрансляционной модификации. Было предложено ингибирование ATM для лечения новообразований, в частности, видов рака, ассоциированных со снижение функции р53, (Morgan, et al. Mol. Cell Biol. (1997) 17: 2020-2029; Hartwell and Kastan, Science (1994) 266: 1821-1828; Kastan, New Engl. J. Med. (1995) 333: 662-663; WO 98/56391).

[00403] Агенты, направленно воздействующие на две или более PI3K, называются пан-PI3K-ингибиторами. В некоторых вариантах реализации предложенные соединения ингибируют одну или более из PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, ДНК-ПК, АТМ-киназ, PI4KIIIα и/или других представителей суперсемейства PI3K. В некоторых вариантах реализации предложенные соединения ингибируют две или более из PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, ДНК-ПК, АТМ-киназ, PI4KIIIα и/или других представителей суперсемейства PI3K или их мутантов (например, Glu542, Glu545 и His1047), и являются, таким образом, пан-PI3K-ингибиторами. В некоторых вариантах реализации пан-PI3K-ингибитор ингибирует две или более из PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, и PI3Kβ. В некоторых вариантах реализации пан-PI3K-ингибитор ингибирует три или более из PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, и PI3Kβ. В некоторых вариантах реализации пан-PI3K ингибитор ингибирует PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ и PI3Kβ.

[00404] Вортманнин представляет собой природный продукт, являющийся пан-PI3K-ингибитором. Помимо классических PI3K вортманнин также ингибирует ДНК-ПК, mTOR, ATR, ATM, PI4K и polo-подобную киназу (PLK). В то время как собственно вортманнин слишком токсичен для применения в терапевтических целях, обнаружено, что модифицированные версии вортманнина обладают меньшей токсичностью по сравнению с вортманнином. Одним из таких соединений является РХ-866, снижавший рост опухолевого ксенографта у мышей при концентрации около 10 мг/кг (Ihle, et al., Mol. Cancer Ther. (2004) 3: 763-772).

[00405] Было показано, что IC87114, селективный ингибитор PI3Kγ, влияет на миграцию нейтрофилов (Sadhu, et al., J. Immunol. (2003) 170: 2647-2654) и ФНО 1α-стимулированный экзоцитоз эластазы из нейтрофилов в модели воспаления (Sadhu, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (2003) 308: 764-769). Также было показано, что IC87114 подавляет пролиферацию и выживаемость клеток острого миелоидного лейкоза (Billottet, et al., Oncogene (2006) 25: 6648-6659).

[00406] TGX-221 представляет собой селективный ингибитор PI3Kβ, и является аналогом пан-PI3K-ингибитора LY294002 (Jackson, et al., Nat. Med. (2005) 11: 507-514). Было показано, что TGX-221 препятствует стресс-индуцируемому синтезу фосфатидилинозитол-3,4-дифосфата и опосредованной интегрином αIIbβ3 адгезии у тромбоцитов. Эти результаты указывают на то, что TGX-221 или другие ингибиторы PI3Kβ могут иметь антитромбогенный эффект in vivo.

[00407] PI-103 представляет собой пан-PI3K-ингибитор и демонстрирует двойное ингибирование PI3K/mTOR. Было показано, что PI-103 уменьшает пролиферацию опухолевых клеток глиомы, рака груди, яичников и шейки матки на мышиных ксенографтных моделях (Raynaud, et al., Cancer Res. (2007) 67: 5840-5850).

[00408] AS-252424, AS-604850 и AS-605240 представляют собой селективные ингибиторы PI3Kγ, применявшиеся для блокирования хемотаксиса нейтрофилов. Было показано, что эти соединения минимизируют прогрессирование разрушения суставов в моделях ревматоидного артрита (Camps, et al., Nat. Med. (2005) 11: 936-943).

[00409] ZSTK474 представляет собой ингибитор PI3K, отобранный ввиду способности блокировать рост опухоли. ZSTK474 демонстрирует выраженную противоопухолевую активность с мышиной ксенографтной модели (Yaguchi, et al., J. Natl. Cancer Inst. (2006) 98: 545-556).

[00410] Показана эффективность XL765 и XL147, хиноксалиновых соединений, представляющих собой двойные ингибиторы PI3K/mTOR, на ксенографтных моделях, как в виде отдельных агентов, так в комбинации со стандартной химиотерапией. Оба соединения в настоящее время проходят клинические испытания для лечения солидных опухолей.

[00411] SF1126 представляет собой пан-PI3K-ингибитор, который проходит клинические испытания для нацеленного воздействия на клеточный рост, пролиферацию и ангиогенез. SF1126 продемонстрировал перспективную активность in vivo на различных мышиных моделях рака, включая рак простаты, груди, яичников, головного мозга и др.

[00412] Нейрофиброматоз I типа (NF1) представляет собой наследуемое по доминантному типу заболевание человека, поражающее одного из 2500-3500 индивидуумов. Поражаются несколько систем органов, включая кости, кожу, радужку и центральную нервную систему, что проявляется в расстройствах обучения и глиомах. Отличительной чертой NF1 является развитие доброкачественных опухолей периферической нервной системы (нейрофибром), которые сильно различаются как по количеству, так и по размеру от пациента к пациенту. Нейрофибромы являются гетерогенными опухолями, состоящими из шванновских клеток, нейронов, фибробластов и других клеток, где Шванновские клетки составляют основной тип клеток (60-80%). Было показано участие PI3K в NF1 (Yang, et al. J. Clin. Invest. 116: 2880 (2006).

[00413] Шванномы представляют собой опухли периферических нервов, практически полностью состоящие из шванно-подобных клеток, и как правило, несут мутации в гене опухолевого супрессора нейрофиброматоза типа II (NF2). У девяноста процентов пациентов с NF2 развиваются двусторонние вестибулярные шванномы и/или спинальные шванномы. Растущие шванномы может сдавливать прилежащие структуры, что приводит к глухоте и другим неврологическим проблемам. Хирургическое удаление этих опухолей затруднено, что часто приводит к увеличению смертности среди пациентов. Предполагают, что PI3K также участвуют в NF2, что позволяет предположить, что ингибиторы PI3K могут быть использованы для лечения расстройств, связанных с NF2, см. Evans, et al., Clin. Cancer Res. 15: 5032 (2009); James, et al. Mol. Cell. Biol. 29: 4250 (2009); Lee et al. Eur. J. Cancer 45: 1709.

[00414] В настоящем описании термины «лечение», «лечить» и «процесс лечения» относится к обращению, облегчению, задержке начала или подавления хода болезни или расстройства или одного или более симптомов указанных состояний, согласно настоящему описанию. В некоторых вариантах реализации лечение можно применять после развития одного или более симптомов. В других вариантах осуществления лечения можно осуществлять в отсутствие симптомов. Например, лечение можно применять е восприимчивых индивидуумов до появления симптомов заболевания (например, в свете истории симптомов и/или в свете генетических или других факторов восприимчивости). Лечение может быть продолжено после того, как симптомы устранены, например, чтобы предотвратить или задержать их повторение.

[00415] Соединения согласно настоящему изобретению являются ингибиторами одной или более из следующих киназ: PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM и/или PI4KIIIα и соответственно, пригодны для лечения одного или более нарушений, связанных с активностью одной или более киназ из: PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM и/или PI4KIIIα. Соответственно, в некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает способ лечения опосредуемого PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK или АТМ и/или PI4KIIIα нарушения, включающий этап введения нуждающемуся в этом пациенту соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

[00416] В настоящем описании термины «опосредуемый PI3Kα», «опосредуемый PI3Kγ», «опосредуемые PI3Kδ», «опосредуемое PI3Kβ», «опосредуемые PI3KC2β», «опосредуемые mTOR», «опосредуемые DNA-PK», «опосредуемые ATM» и/или «опосредуемые PI4KIIIα» нарушения, заболевания и/или состояния обозначают любые заболевания или болезненные состояния, о которых известно, что в них задействована одна или более из киназ: PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM kinase и/или PI4KIIIα или их мутантных вариантов. Соответственно другой аспект настоящего изобретения предложен способ лечения или снижения тяжести одного или более заболеваний, о которых известно, что в них задействована одна или более из киназ: PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM kinase и/или PI4KIIIα или их мутантных вариантов.

[00417] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения одного или более нарушений, заболеваний и/или состояний, где нарушение, заболевание или состояние представляет собой рак, нейродегенеративное нарушение, ангиогенное нарушение, вирусное заболевание, аутоиммунное заболевание, воспалительный процесс, заболевание связанное с гормонами, состояние ассоциированное с трансплантацией органов, иммунодефицитное нарушение, деструктивное поражение костной ткани, пролиферативное нарушение, инфекционное заболевание, состояние ассоциированное со смертью клеток, тромбин-индуцированная агрегация тромбоцитов, хроническая миелогенная лейкемия (ХМЛ), хроническая лимфотропная лейкемия (ХЛЛ), заболевание печени, патологическое иммунное состояние с активацией Т-клеток, сердечнососудистое заболевание или заболевание ЦНС.

[00418] Заболевания и состояния, которые возможно лечить согласно способам согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются такими, как нейрофиброматоз, глазной ангиогенез, инсульт, диабет, гепатомегалия, сердечно-сосудистое заболевание, болезнь Альцгеймера, кистозный фиброз, вирусное заболевание, аутоиммунное заболевание, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические реакции, воспаление, неврологическое нарушение, ангиогенное нарушение, заболевание, связанное с гормонами, состояния, ассоциированные с трансплантацией органов, иммунодефицитные нарушения, деструктивное поражение костной ткани, пролиферативное нарушение, инфекционное заболевание, состояния, ассоциированные со смертью клеток, тромбин-индуцированная агрегация тромбоцитов, хроническая миелогенная лейкемия (ХМЛ), хроническая лимфотропная лейкемия (ХЛЛ), заболевание печени, патологическое иммунное состояние с активацией Т-клеток и нарушения ЦНС у пациента. В одном варианте осуществления, лечение пациента (человека) проводится при помощи соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя, адъюванта или наполнителя, где указанное соединение согласно настоящему изобретению присутствует в количестве достаточном для того, чтобы в значительной мере ингибировать активность PI3 киназы.

[00419] Соединения по настоящему изобретению полезны при лечении пролиферативных заболеваний выбранных из начинающейся или злокачественной опухоли, карциномы мозга, почки (например, почечно-клеточная карцинома (ПКК)), печени, надпочечника, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, гастральных опухолей, яичников, толстой кишки, прямой кишки, простаты, поджелудочной железы, легкого, влагалища, эндометрия, шейки матки, яичка, мочеполового тракта, пищевода, глотки, кожи, кости или щитовидной железы, саркомы, глиобластом, нейробластом, множественный миелобластом или рака желудочно-кишечного тракта, в особенности карциномы толстой кишки или колоректальной аденомы или рака шеи и головы, эпидермальной гиперпролиферации, псориаза, гиперплазии простаты, неоплазии, неоплазии эпителиального характера, аденомы, аденокарциномы, куратоакантомы, эпидермоидальной карциномы, крупноклеточного рака, немелкоклеточного рака легкого, лимфом (включая, например, лимфому не-Ходжкина (ЛНХ) и лимфому Ходжкина (также называемую болезнью Ходжкина)), карциномы молочной железы, карциномы фолликулы, недифференцированной карциномы, папиллярной карциномы, семиномы, меланомы или лейкемии. Другие заболевания включают синдром Каудена, заболевания Лермитте-Дудоса и синдрома Банайяна-Зонана или заболеваний при которых имеет место абберантная активация метаболического пути PI3K/PKB.

[00420] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или уменьшения тяжести нейрофиброматоза I типа (НФ1), нейрофиброматоза II типа (НФ2), новообразований Шванновских клеток (например, злокачественные оболочечные опухоли периферических нервов (MPNST)) или Шванном.

[00421] Соединения согласно настоящему изобретению полезны при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, позволяя, например, уменьшить наносимый тканям вред, воспаление дыхательных путей, гиперреактивность бронхов, ремоделирование или прогрессирование заболевания. Воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, к которым настоящее изобретение применимо включают астму любого типа или происхождения, включая, внутреннюю (не аллергическую) астму и наружную (аллергическую) астму, умеренную астму, астму средней тяжести астму, тяжелую астму, бронхиальную астму, астму, вызванную физической нагрузкой, профессиональную астму и вторичную астму после бактериальной инфекции. Под лечением астмы также следует понимать лечение пациентов, например, младше 4 или 5 лет, у которых наблюдаются симптомы одышки с диагностированным или диагностируемым "астматическим синдромом у детей", категории пациентов с установленной необходимостью лечения и часто идентифицируемых в наши дни как астматики с начальной и ранней формой заболевания.

[00422] О профилактической эффективности лечения астмы могут свидетельствовать уменьшение частоты или силы астматических приступов, например острых астматических или бронхосуживающих приступов, улучшение функции легких или улучшение гиперреактивности дыхательных путей. Дальнейшее проявление эффективности может выражаться в уменьшении необходимости в других, симптоматических видах лечения, таких как терапия для или направленная на ограничение или устранение симптомов приступа, если он случился, например противовоспалительная или бронхолитическая терапия. Профилактическая польза при астме может, в частности, проявляться у субъектов, склонных к "утреннему западанию". "Утреннее западание" является признанным астматическим синдромом, общим для существенной части астматиков и характеризуемым астматическим приступом, например, между примерно 4 и 6 часами утра, т.е. во время, обычно существенно далекое от предшествующего приема препаратов при симптоматическом лечении астмы.

[00423] Соединения по настоящему изобретению можно использовать для других воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей и состояний, к которым настоящее изобретение применимо и включают острое повреждение легкого (ОПЛ), синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых (СОДН), хроническое острое обструктивное заболевание легких, неспецифическое заболевание дыхательных путей или легких (ХНЗЛ, ХОЗЛ или ХОДП), включая хронический бронхит или одышку ассоциированные с ними, эмфизему, так же как и обострение гиперреактивности дыхательных путей последующее другой лекарственной терапии, в частности терапии посредством ингаляции других препаратов. Изобретение также применимо к лечению бронхитов любого типа или происхождения, включая, но не ограничиваясь такими как острый, арахидиновый, катаральный, крупозный, хронический или фтиноидный бронхит. Другие воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей к которым применимо настоящее изобретение включают пневмокониоз (воспалительное, обычно профессиональное, заболевание легких, часто сопровождаемое обструкцией дыхательных путей, хроническое или острое, и вызываемое повторяющимся вдыханием пыли) любого типа или происхождения, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.

[00424] В отношении противовоспалительной активности, в частности в отношении ингибирования активности эозинофилов, соединения согласно настоящему изобретению также полезны в лечении эозинофил-зависимых нарушений, таких как, например, эзинофилия, в частности эозинофил-зависимое заболевание дыхательных путей (например, включающее патологическую эозинофильную инфильтрацию легочной ткани), включая гипероэзинофилию, поражающую дыхательные пути, или легкие, а также, например, эозинофил-зависимое заболевание дыхательных путей после или сопутствующее синдрому Леффлера, эозинофильную пневмонию, заражение паразитами, включая многоклеточных (включая тропическую эозинофилию), бронхолегочный аспергиллез, нодозный полиартериит (включая синдром Чарг-Штросса), эозинофильную гранулому и эозинофил-зависимое заболевание поражающее дыхательные пути в результате реакции на лекарства.

[00425] Соединения согласно настоящему изобретению также можно применять при лечении воспалительных или аллергических состояний кожи, например псориаза, контактного дерматита, атопического дерматита, очаговой алопеции, полиморфной эритемы, герпетиформного дерматита, склеродермы, витилиго, гиперчувствительного васкулита, крапивницы, буллезный пемфигоида, красной волчанки, пемфигуса, приобретенного буллезного эпидермолиза, и других воспалительных или аллергических состояний кожи.

[00426] Соединения согласно настоящему изобретению можно также использовать для лечения других заболеваний или состояний, таких как заболевания или состояния, имеющие воспалительный компонент, например лечение заболеваний и состояний глаз, таких как конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, заболеваний, поражающих нос, включая аллергический ринит, и воспалительных заболеваний, вызывающих аутоиммунные реакции или имеющие аутоиммунный компонент или этиологию, включая аутоиммунное заболевание крови (например, гемолитическая анемия, апластическая анемия, врожденная гипопластическая анемия и идиопатическая тромбоцитопения), системная красная волчанка, ревматоидный артрит, полихондрит, склеродому, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, хроническая активный гепатит, миастения, синдром Стивенса-Джонсона, идиопатическую спру, аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника (например, неспецифический язвенный колит и заболевание Хрона), эндокринная офтальмопатия, заболевание Грейвса, саркоидоз, альвеолит, хронический аллергический пневмонит, рассеянный склероз, первичный желчный цирроз печени, увеит (передний и задний), сухой кератоконъюнктивит и весенний кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легкого, псориатический артрит и гломерулонефрит (с и без нефротического синдрома, например, включая идиопатический нефротический синдром или нефропатия изменения минала).

[00427] Сердечно-сосудистые заболевания, которые можно лечить способами согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются перечисленными: рестеноз, кардиомегалия, атеросклероз, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и застойная сердечная недостаточность.

[00428] Нейродегенеративные заболевания, которые можно лечить способами согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются перечисленными: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, заболевания Хантингтона и ишемия головного мозга, нейродегенеративные и заболевания, вызванные травмой, нейротоксичностью глутамата и гипоксией.

[00429] Соединения согласно настоящему изобретению полезны для ингибирования ангиогенеза. Термин ангиогенез относится к росту новых кровеносных сосудов, и вносит существенный вклад во многие патологические состояния. Например, роль ангиогенеза в распространении и обеспечении роста и жизнеспособности твердых опухолей подтверждена многими документами. Ангиогенез вносит вклад и в другие патологические состояния, такие как псориаз и астма, и болезни глаз, такие как влажная форма возрастной макулярной дегенерации (АМД), диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек, и ретинопатия недоношенных. Белки PI3K являются про-ангиогенными (Graupera et al. Nature (2008) 453(7195): 662-6), и таким образом соединения согласно настоящему изобретению обеспечивают возможность ингибирования ангиогенеза, например для лечения заболевания глаз, ассоциированного с глазным ангиогенезом, такое как местное применение соединений согласно настоящему изобретению. Соединения согласно настоящему изобретению можно изготовить в форме, пригодной для местного применения. Например, может быть составлен необратимо действующий ингибитор для местного применения в легких (например, в виде аэрозоля, такого как сухой порошок или жидкое соединение) для лечения астмы, в виде крема, мази, лосьона или подобного для местного применения на коже для лечения псориаза или в виде офтальмологической композиции для местного применения в глазах при лечении глазных заболеваний. Такой состав будет содержать целевой ингибитор и фармацевтически приемлемый носитель. Также в составе могут присутствовать дополнительные компоненты, такие как консерванты, агенты, увеличивающие вязкость, такие как натуральные или синтетические полимеры. Офтальмологическое средство может быть в любой подходящей форме, такой как жидкость, мазь, гидрогель или порошок. Соединения по настоящему изобретению можно вводить вместе с другими терапевтическими агентами, такими как агент-ингибитор фактора роста эндотелия сосудов, например ранибизумаб, представляющий собой Fab-фрагмент антитела, который связывается с агентом-ингибитором фактора роста эндотелия сосудов, или другое антиангиогенное соединение, как описано далее в настоящем описании.

[00430] Соответственно, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения согласно приведенным здесь определениям или его фармацевтически приемлемых солей или их гидратов или сольватов для приготовления лекарства, предназначенного для лечения пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний или обструктивных респираторных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, неврологических заболеваний, ангиогенных нарушений или нарушений, часто возникающих в связи с трансплантацией.

[00431] Соединения и композиции, согласно настоящему изобретению можно вводить в любых количествах и любым путем, эффективным для лечения или снижения тяжести рака, аутоиммунного нарушения, пролиферативного нарушения, воспалительного процесса, нейродегенеративного или неврологического нарушения, ангиогенного нарушения, шизофрении, заболевания костей, заболевания печени или заболевания сердца. Точное количество будет меняться от субъекта к субъекту, в зависимости от возраста, общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного агента, режима введения, и так далее. Соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно приготовляют в форме единичной дозы для облегчения введения и однородности дозирования. Выражение "дозированная лекарственная форма" употребляется в настоящем описании по отношению к физически дискретной единице агента, подходящей для пациента, которого будут лечить. Однако следует понимать, что ежедневная дозировка соединений и композиций согласно настоящему изобретению будет определяться лечащим врачом в рамках тщательной клинической оценки. Специфичный эффективный уровень дозировки будет зависеть от множества факторов, включающих вид и тяжесть заболевания; активность специфичного используемого соединения, специфику используемой композиции; возраст, массу тела, общее здоровье, пол и диету пациента; время и способ ввода препарата, способ выведения данного специфичного соединения; время лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или совпадающие во времени с приемом конкретного используемого соединения, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Термин "пациент" в настоящем описании обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека.

[00432] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению можно вводить человеку или другим животным орально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошка, мази или капель), буккально, в виде спрея для орального или назального применения и др., в зависимости от тяжести инфекции. В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению можно вводить орально или парентерально с уровнем дозировки от примерно 0.01 мг/кг до примерно 50 мг/кг и предпочтительно от примерно 1 мг/кг до примерно 25 мг/кг веса пациента в день, один или более раз в день, до получения желаемого терапевтического эффекта.

[00433] В некоторых вариантах реализации предложенные композиции вводят нуждающемуся в этом пациенту ежедневно. Без намерения ограничиваться какой-либо теорией, считается, что увеличенная длительность действия необратимого ингибитора одной или более PI3-киназ особенно предпочтительна для введения один раз в день пациенту, нуждающемуся в этом, при лечении нарушения, связанного с одной или более PI3-киназами. В некоторых вариантах реализации предложенные композиции вводят нуждающемуся в этом пациенту по меньшей мере один раз в день. В других вариантах осуществления предложенные композиции вводят нуждающемуся в этом пациенту два раза в день, три раза в день или четыре раза в день.

[00434] В некоторых вариантах реализации compounds соединения формул I, II, II-а, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d, и XII-e, например, в целом обеспечивают более продолжительное действие при введении нуждающемуся в этом пациенту, чем соответствующие соединения формул I, II, II-а, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-а, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e, где R1 представляет собой группу формулы I, II, II-а, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-а, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e и располагается вместо группы, не являющейся «активной» или отсутствует. Например, соединение формулы I, II, II-а, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-а, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e может обеспечивать более продолжительное действие при введении нуждающемуся в этом пациенту, чем соответствующие соединения формул I, II, II-а, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-а, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e, где группа R1 формулы I, II, II-а, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d или XII-e расположена вместо группы, не являющейся «активной» или отсутствует.

[00435] Соединения II-а-16, II-а-33, II-а-36, II-a-27, II-a-43, II-a-49, II-a-50, II-a-53, II-а-54, и II-а-55 сравнивали с обратимыми ингибиторами GSK-615 и GDC-941 в отсеивающих экспериментах на клетках НСТ116. Результаты этого исследования показаны на Фигуре 1. Активную группу, ингибировали PI3Kα в течение значительно более длительных периодов, чем обратимые ингибиторы GSK-615 и GDC-941. Во многих случаях необратимые ингибиторы ингибировали PI3Kα на протяжении по меньшей мере 4 часов. В некоторых случаях необратимые ингибиторы ингибировали PI3Kα протяжении по меньшей мере 8 часов. Не имея намерения ограничиваться какой-либо теорией, считается, что более длительная продолжительность действия предложенных необратимых ингибиторов in vitro в сравнении с соответствующими обратимыми ингибиторами также приведет к более продолжительному действию in vivo.

[00436] Ниже в примерах приведены другие примеры обратимых соединений, которые использовались для сравнения:

[00437] Жидкие лекарственные формы для орального применения включают, не ограничиваясь перечисленными: фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений указанные жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, и их смеси. Кроме инертных разбавителей указанные композиции для орального приема также могут содержать вспомогательные лекарственные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусоароматические агенты и отдушки.

[00438] Составы для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут быть приготовлены согласно существующему уровню техники с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Указанный стерильный состав для инъекций может также представлять собой стерильный инъекционный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. Могут применяться такие приемлемые носители и растворители, как вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды стандартно применяются стерильные, жирные масла. Для этой цели может применяться любое мягкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для приготовления инъекционных составов применяют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

[00439] Инъекционные составы могут стерилизоваться, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр, либо включением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной пригодной для инъекций среде перед применением.

[00440] Для продления эффекта соединения, предложенного в настоящем изобретении, часто требуется замедлить абсорбцию указанного соединения из области подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала, плохо растворимого в воде. Скорость абсорбции соединения в этом случае зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размеров кристаллов и формы кристаллов. Как вариант, замедленная абсорбция вводимой парентерально формы соединения достигается растворением или суспензированием указанного соединения в масляном носителе. Депонированные формы для инъекций получают формированием микрокапсульных матриц указанного соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. Скоростью высвобождения соединения можно управлять за счет ее зависимости от содержания соединения в полимере и природы конкретного используемого полимера. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депонированные инъекционные составы также получают заключением указанного соединения в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.

[00441] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены смешиванием соединений, предложенных в настоящем изобретении, с подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, твердые при комнатной температуре, но жидкие при температуре тела и, таким образом, плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение.

[00442] Твердые лекарственные формы для орального приема включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах указанное активное соединение смешано с по меньшей мере одним инертным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальция фосфат и/или а) заполнители или наполнители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) вяжущие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или камедь, с) увлажнители, такие как глицерин, d) агенты для улучшения распадаемости, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия, е) замедляющие растворение агенты, такие как парафин, f) ускорители абсорбции, такие как соединения четвертичного аммония, g) смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт и глицеролмоностеарат, h) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина, и i) скользящие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль указанная лекарственная форма может также содержать буферные агенты.

[00443] Твердые композиции подобного типа могут также применяться в качестве заполнителей мягко- и твердонаполненных желатиновых капсул с применением таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области техники фармацевтического рецептирования. Они могут необязательно содержать замутняющие агенты и могут также представлять собой композицию, обеспечивающую высвобождение активного(ных) ингредиента(ов) исключительно или преимущественно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно отложенное. Примеры подходящих капсулирующих композиций включают полимерные вещества и воска. Твердые композиции подобного типа также могут применяться в качестве заполнителей мягко- и твердонаполненных желатиновых капсул с применением таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и др.

[00444] Указанные активные соединения могут также быть представлены микроинкапсулированными формами с одним или более вспомогательным веществом, как указано выше. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия, покрытия для контролируемого высвобождения и другие покрытия, хорошо известные в области техники фармацевтического рецептирования. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также могут содержать, согласно стандартной практике, дополнительные вещества помимо инертных разбавителей, например, скользящие вещества для таблеток и другие вспомогательные вещества для таблеток, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль указанные лекарственные формы также могут содержать буферные агенты. Они могут необязательно содержать замутняющие агенты и могут также представлять собой композицию, обеспечивающую высвобождение активного(ных) ингредиента(ов) исключительно или преимущественно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно отложенное. Примеры подходящих капсулирующих композиций включают полимерные вещества и воска.

[00445] Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения, предложенного в настоящем изобретении, включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции или пластыри. Указанный активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и, если требуется, с любыми необходимыми консервантами или буферами. Офтальмологические составы, ушные капли и глазные капли также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает применение трансдермальных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом, обеспечивая контролируемую доставку соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены растворением или диспергирование указанного соединения в подходящей среде. Также могут применяться усилители абсорбции для улучшения проникновения указанного соединения через кожу. Скоростью можно управлять либо за счет контролирующей скорость мембраны, либо диспергированием указанного соединения в полимерной матрице или геле.

[00446] Согласно одному из вариантов реализации настоящее изобретение относится к способу ингибирования протеинкиназной активности в биологическом образце, включающему этап контактирования указанного биологического образца с соединением, предложенным в настоящем изобретении, или композицией, содержащей указанное соединение.

[00447] Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, ДНК-ПК, АТМ-киназы и/или PI4KIIIα, или их мутантов (например, Glu542, Glu545 и His1047), в биологическом образце, включающему этап осуществления контакта указанного биологического образца с соединением, предложенным в настоящем изобретении, или композицией, содержащей указанное соединение. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу необратимого ингибирования активности PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, ДНК-ПК, АТМ-киназы и/или PI4KIIIα или их мутантов в биологическом образце, включающему этап осуществления контакта указанного биологического образца с соединением, предложенным в настоящем изобретении, или композицией, содержащей указанное соединение.

[00448] В настоящей заявке термин "биологический образец" включает без ограничения клеточные культуры или их экстракты; биопсийные материалы, полученные от млекопитающих, или их экстракты; кровь, слюну, мочу, кал, сперму, слезы или другие жидкости организма или их экстракты.

[00449] Ингибирование активности протеинкиназы или протеинкиназы, выбранной из PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, ДНК-ПК, АТМ-киназы и/или PI4KIIIα или их мутантов в биологическом образце полезно для различных целей, известных специалистам в данной области техники. Примеры таких целей включают, не ограничиваясь перечисленными, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и биологические тесты.

[00450] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу ингибирования протеинкиназной активности у пациента, включающему этап введения указанному пациенту соединения, предложенного в настоящем изобретении или композиции, содержащей указанное соединение.

[00451] Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности одной или более из PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, ДНК-ПК, АТМ-киназы и/или PI4KIIIα или их мутантов (например, Glu542, Glu545 и His1047) у пациента, включающему этап введения указанному пациенту соединения, предложенного в настоящем изобретении или композиции, содержащей указанное соединение. Согласно определенным вариантам реализации настоящее изобретение относится к способу необратимого ингибирования активности одной или более из PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, ДНК-ПК, АТМ-киназы и/или PI4KIIIα, или их мутантов (например, Glu542, Glu545 и His1047) у пациента, включающему этап введения указанному пациенту соединения, предложенного в настоящем изобретении или композиции, содержащей указанное соединение. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предлагается способ лечения расстройства, опосредованного одной или более из PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, ДНК-ПК, АТМ-киназы и/или PI4KIIIα или их мутантов (например, Glu542, Glu545 и His1047), у нуждающегося в этом пациента, включая этап введения указанному пациенту соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой композиции. Такие расстройства подробно описаны в настоящем документе.

[00452] В зависимости от конкретного состояния или заболевания, лечение которого проводится, в композициях, предложенных в настоящем изобретении, могут также присутствовать дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводятся для лечения этого состояния. В контексте настоящего документа дополнительные терапевтические агенты, обычно вводятся для лечения определенного заболевания или состояния, называются «подходящими для заболевания или состояния, лечение которого проводится».

[00453] Также может быть полезным применение соединения, предложенного в настоящем изобретении, в комбинации с другими антипролиферативными соединениями. Такие антипролиферативные соединения включают, не ограничиваясь перечисленными, ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; активные в отношении микротрубочек соединения; алкилирующие соединения; ингибиторы гистондеацетилазы; соединения, индуцирующие процессы дифференцировки клеток; ингибиторы циклооксогеназы; ингибиторы ММП; ингибиторы mTOR; противоопухолевые антиметаболиты; соединения платины; соединения, направленно действующие/снижающие активность протеинкиназ или липидкиназ и другие анти-ангиогенные соединения; соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность протеинфосфатаз или липидфосфатаз; агонисты гонадорелина; анти-андрогены; ингибиторы метионинаминопептидазы; ингибиторы матриксной металлопротеиназы; бисфосфонаты; модификаторы биологического отклика; антипролиферативные антитела; ингибиторы гепараназы; ингибиторы онкогенных изоформ Ras; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеасомы; соединения, применяемые для лечения гематологических злокачественных новообразований; соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность Flt-3; ингибиторы Hsp90, такие как 17-AAG (17-аллиламиногелданамицин, NSC330507), 17-DMAG (17-диметиламиноэтиламино-17-деметокси-гелданамицин, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 от Conforma Therapeutics; темозоломид (Temodal® (Темодал)); ингибиторы кинезинового белка веретена, такие как SB715992 или SB743921 от GlaxoSmithKline или пентамидин/хлорпромазин от CombinatoRx; ингибиторы МЕК, такие как ARRY142886 от Array BioPharma, AZD6244 от AstraZeneca, PD181461 от Pfizer и лейковорин. В настоящем описании термин "ингибитор ароматазы" относится к соединению, ингибирующему синтез эстрогена, например превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол, соответственно. Указанный термин включает, не ограничиваясь перечисленными, стероиды, главным образом атаместан, эксеместан и форместан и, в частности, не-стероиды, главным образом аминоглутетимид, роглетимид, пиридоглутетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Эксеместан продается под торговым наименованием Aromasin (Аромазин)™. Форместан продается под торговым наименованием Lentaron (Лентарон)™. Фадрозол продается под торговым наименованием Afema (Афема)™. Анастрозол продается под торговым наименованием Arimidex (Аримидекс)™. Летрозол продается под торговыми наименованиями Femara (Фемара)™ или Femar (Фемар)™. Аминоглутетимид продается под торговым наименованием Orimeten (Ориметен)™. Предложенная в настоящем изобретении комбинация, содержащая химиотерапевтический агент, который представляет собой ингибитор ароматазы, особенно подходит для лечения гормон-рецептор-позитивных опухолей, таких как опухоли груди.

[00454] В настоящей заявке "антиэстроген" относится к соединению, которое антагонизирует эффект эстрогенов на уровне рецепторов эстрогена. Указанный термин включает, не ограничиваясь перечисленными, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и ралоксифена гидрохлорид. Тамоксифен продается под торговым наименованием Nolvadex (Нолвадекс)™. Ралоксифена гидрохлорид продается под торговым наименованием Evista (Эвиста)™. Фулвестрант может вводиться в виде торгового наименования Faslodex (Фаслодекс)™. Предложенная в настоящем изобретении комбинация, содержащая химиотерапевтический агент, который представляет собой антиэстроген, особенно подходит для лечения эстроген-рецептор-позитивных опухолей, таких как опухоли груди.

[00455] В настоящей заявке "анти-андроген" относится к любому веществу, способному к ингибированию биологических эффектов андрогенных гормонов и включает, не ограничиваясь только им, бикалутамид (Casodex (Касодекс)™). В настоящей заявке "агонист гонадорелина" включает, не ограничиваясь перечисленными, абареликс, гозерелин и гозерелина ацетат. Гозерелин может вводиться в виде торгового наименования Zoladex (Золадекс)™.

[00456] В настоящей заявке "ингибитор топоизомеразы I" включает, не ограничиваясь перечисленными, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотециан и его аналоги, 9-нитрокамптотецин и высокомолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148. Иринотекан может вводиться, например, в представленной на рынке форме, например под торговой маркой Camptosar (Камптозар)™. Топотекан продается под торговым наименованием Hycamptin (Гикамтин)™.

[00457] В настоящей заявке "ингибитор топоизомеразы II" включает, не ограничиваясь перечисленными, антрациклины, такие как доксорубицин (включая липосомальные составы, такие как Caelyx (Келикс)™), дауномицин, эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон, и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид продается под торговым наименованием Etopophos (Этопофос)™. Тенипозид продается под торговым наименованием VM 26-Bristol. Доксорубицин продается под торговым наименованием Acriblastin (Адрибластин)™ или дриамицин™. Эпирубицин продается под торговым наименованием Farmorubicin (Фарморубицин)™. Идарубицин продается под торговым наименованием Zavedos (Заведос)™. Митоксантрон продается под торговым наименованием Novantron (Новантрон).

[00458] Термин "агент, обладающий активностью в отношении микротрубочек" относится к стабилизирующим микротрубочки и дестабилизирующим микротрубочки соединениям и ингибиторам полимеризации микротрубочек, включая, но не ограничиваясь перечисленными, таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел; алкалоиды барвинка, такие как винбластин или винбластинсульфат, винкристин или винкристинсульфат, винфлюнин, и винорелбин; дискодермолиды; колхицин, эпотилоны и их производные. Паклитаксел продается под торговым наименованием Taxol (Таксол)™ и Abraxane (Абраксан)®. Доцетаксел продается под торговым наименованием Taxotere (Таксотер)™. Винбластинсульфат продается под торговым наименованием Vinblastin R.P™. Винкристинсульфат продается под торговым наименованием Farmistin (Фармистин)™.

[00459] В настоящей заявке "алкилирующий агент" включает, не ограничиваясь перечисленными, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан или нитрозомочевина (BCNU или Gliadel). Циклофосфамид продается под торговым наименованием Cyclostin (Циклостин)™. Ифосфамид продается под торговым наименованием Holoxan (Холоксан)™.

[00460] Термин "ингибиторы гистондеацетилазы" или "ингибиторы ГДА" относится к соединениям, ингибирующим гистондеацетилазу и обладающим антипролиферативной активностью. Они включают, не ограничиваясь указанным, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA).

[00461] Термин "протифопухолевый антиметаболит" включает, не ограничиваясь перечисленными, 5-фторурацил или 5-FU, капецитабин, гемцитабин, деметилирующие ДНК соединения, такие как 5-азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат, и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед. Капецитабин продается под торговым наименованием Xeloda (Кселода)™. Гемцитабин продается под торговым наименованием Gemzar (Гемзар)™.

[00462] В настоящей заявке "соединение платины" включает, не ограничиваясь перечисленными, карбоплатин, цис-платин, цисплатину и оксалиплатин. Карбоплатин может вводиться, в частности, в представленной на рынке форме, например под торговой маркой Carboplat (Карбоплат)™. Оксалиплатин может вводиться, например, в представленной на рынке форме, например под торговой маркой Eloxatin (Элоксатин)™.

[00463] В настоящей заявке "соединения, направленно действующие/снижающие протеинкиназную или липидкиназную активность; или протеинфосфатазную/липидфосфатазную активность; или другие антиангиогенные соединения" включает, не ограничиваясь перечисленными, ингибиторы протеинтирозинкиназ и/или серин- и/или треонинкиназ или липидкиназ, такие как а) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), такие как соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность PDGFR, главным образом соединения, ингибирующие рецепторы PDGF, такие как производные N-фенил-2-пиримидинамина, например, иматиниб, SU101, SU6668 и GFB-111; b) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR); с) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность рецепторов I инсулиноподобного фактора роста (IGF-IR), такие как соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность IGF-IR, главным образом соединения, ингибирующие киназную активность рецептора IGF-I или антитела, нацеленные на внеклеточный домен рецептора IGF-I или его факторов роста; d) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность семейства Trk рецепторных тирозинкиназ или ингибиторы эфрина В4; е) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность семейства AxI рецепторных тирозинкиназ; f) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность Ret рецепторных тирозинкиназ; g) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность Kit/SCFR рецепторных тирозинкиназ, такие как иматиниб; h) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность С-kit рецепторных тирозинкиназ, представляющих собой часть семейства PDGFR, такие как соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность семейства c-Kit рецепторных тирозинкиназ, главным образом соединения, ингибирующие рецептор c-Kit, такие как иматиниб; i) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность представителей семейства с-Abl, продуктов их химерных генов (например, киназы BCR-Abl) и мутантов, такие как соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность представителей семейства с-Abl и продуктов их химерных генов, например, производное N-фенил-2-пиримидинамина, такое как иматиниб или нилотиниб (AMN107); PD180970; AG957; NSC680410; PD173955 от ParkeDavis; или дазатиниб (BMS-354825); j) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность представителей протеинкиназы С (РКС) и Raf семейства серин/треониновых киназ, представителей МЕК, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, и представителей семейства Ras/MAPK, и/или представителей семейства циклин-зависимых киназ (CDK), включая производные стауроспорина, такие как мидостаурин; примеры других соединений включают UCN-01, сафингол, BAY 43-9006, Бриостатин 1, Перифосин; илмофосин; RO 318220 и RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; соединения изохинолина; FTI (ингибитор фарнезилтрансферазы); PD184352 или QAN697 (ингибитор Р13К) или Т7519 (ингибитор CDK); k) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность ингибиторов протеинтирозинкиназы, такие как соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность ингибиторов протеинтирозинкиназы, включая иматинибмезилат (Gleevec™) или тирфостин, например, Tyrphostin A23/RG-50810; AG 99; Tyrphostin AG 213; Tyrphostin AG 1748; Tyrphostin AG 490; Tyrphostin B44; Tyrphostin B44 (+) энантиомер; Tyrphostin AG 555; AG 494; Tyrphostin AG 556, AG957 и адафостин (адамантиловый эфир 4-{[(2,5-дигидроксифенил)метил]амино}-бензойной кислоты; NSC 680410, адафостин); l) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность семейства рецепторных тирозинкиназ эпидермальных факторов роста (EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4 в виде гомо- или гетеродимеров) и их мутантов, такие как соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность семейства рецепторов эпидермального фактора роста, главным образом соединения, белки или антитела ингибирующие представителей семейства EGF рецепторных тирозинкиназ, например, EGF-рецептор, ErbB2, ErbB3 и ErbB4 или связывающиеся с EGF или связанными с EGF лигандами, СР 358774, ZD 1839, ZM 105180; трастузумаб (Herceptin™ (Герцептин)), цетуксимаб (Erbitux™ (Эрбитукс)), Иресса, Тарцева, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, Е1.1, Е2.4, Е2.5, Е6.2, Е6.4, Е2.11, Е6.3 или Е7.6.3, и производные 7Н-пирроло-[2,3-d]пиримидина; и m) соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность рецептора c-Met, такие как соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность c-Met, главным образом соединения, ингибирующие киназную активность рецептора c-Met или антитела, направленные на экстраклеточный домен c-Met или связывающие HGF.

[00464] Другие антиангиогенные соединения включают соединения, обладающие другим механизмом действия, например, независимым от ингибирования протеинкиназ или липидкиназ, в частности талидомид (Thalomid™) и TNP-470.

[00465] Соединениями, направленно действующими на, снижающими или ингибирующими активность протеинфосфатаз или липидфосфатаз являются, например, ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2А или CDC25, такие как окадаиковой кислоты или ее производные.

[00466] Соединения, индуцирующие процессы дифференцировки клеток, включают, не ограничиваясь перечисленными, ретиноевую кислоту, α- γ- или δ-токоферол или α- γ- или δ-токотриенол.

[00467] В настоящей заявке «ингибитор циклооксигеназы» включает, не ограничиваясь перечисленными, ингибиторы Сох-2, 5-алкил замещенную 2-ариламинофенилуксусную кислоту и производные, такие как целекоксиб (Celebrex™ (Целебрекс)), рофекоксиб (Vioxx™ (Виоксс)), эторикоксиб, валдекоксиб или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусная кислота, например, 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенил уксусная кислота, люмиракоксиб.

[00468] В настоящем описании термин "бисфосфонаты" включает, не ограничиваясь перечисленными, этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, ризедроновую и золедроновую кислоту. Этридоновая кислота продается под торговым наименованием Didronel™ (Дидронел). Клодроновая кислота продается под торговым наименованием Bonefos™ (Бонефос). Тилудроновая кислота продается под торговым наименованием Skelid™ (Скелид). Памидроновая кислота продается под торговым наименованием Aredia™ (Аредия). Алендроновая кислота продается под торговым наименованием Fosamax™ (Фосамакс). Ибандроновая кислота продается под торговым наименованием Bondranat™ (Бондронат). Ризедроновая кислота продается под торговым наименованием Actonel™ (Актонель). Золедроновая кислота продается под торговым наименованием Zometa™ (Зомета). Термин "ингибиторы mTOR" относится к соединениям, ингибирующим мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR) и обладающим антипролиферативной активностью, таким как сиролимус (Rapamune® (Рапамун)), эверолимус (Certican™ (Сертикан)), CCI-779 и АВТ578.

[00469] В настоящем описании термин "ингибитор гепараназы" относится к соединениям, направленно действующим, снижающим или ингибирующим разложение гепаринсульфата. Указанный термин включает, не ограничиваясь указанным, PI-88. В настоящем описании термин "модификатор биологического отклика" относится к лимфокинам или интерферонам.

[00470] В настоящем описании термин "ингибитор онкогенных изоформ Ras", например, H-Ras, K-Ras или N-Ras, относится к соединениям, направленно действующим, снижающим или ингибирующим онкогенную активность Ras; например, "ингибитору фарнезилтрансферазы", такому как L-744832, DK8G557 или R115777 (Zarnestra™ (Зарнестра)). Термин "ингибитор теломеразы" относится к соединениям, направленно действующим, снижающим или ингибирующим активность теломеразы. Соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность теломеразы, представляют собой главным образом соединения, ингибирующие рецептор теломеразы, например теломестатин.

[00471] В настоящем описании термин "ингибитор метионинаминопептидазы" относится к соединениям, направленно действующим, снижающим или ингибирующим активность метионинаминопептидазы. Соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность метионинаминопептидазы, включают, не ограничиваясь перечисленными, бенгамид или его производное.

[00472] В настоящем описании термин "ингибитор протеасомы" относится к соединениям, направленно действующим, снижающим или ингибирующим активность протеасомы. Соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность протеасомы включают, не ограничиваясь указанным, Бортезомиб (Velcade™ (Велькаде)) и MLN 341.

[00473] В настоящем описании термин "ингибитор матриксной металлопротеиназы" или (ингибитор "ММП") включает, не ограничиваясь перечисленными, коллагеновые ингибиторы - пептидомиметики и не пептидомиметики, производные тетрациклина, например, гидроксаматный ингибитор-пептидомиметик батимастат и его биодоступный при оральном приеме аналог маримастат (ВВ-2516), приномастат (AG3340), метастат (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, ТАА211, MMI270B или AJ996.

[00474] В настоящем описании термин "соединения, применяемые для лечения гематологических злокачественных новообразований" включает, не ограничиваясь перечисленными, ингибиторы FMS-подобной тирозинкиназы, представляющие собой соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие активность рецепторов FMS-подобной тирозинкиназы (Flt-3R); интерферон, 1-β-D-арабинофуранозилцитозин (ara-с) и бисульфан; и ALK ингибиторы, представляющие собой соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие киназу анапластической лимфомы.

[00475] Соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность рецепторов FMS-подобной тирозинкиназы (Flt-3R) представляют собой главным образом соединения, белки или антитела ингибирующие представителей Flt-3R семейства рецепторных киназ, такие как РКС412, мидостаурин, производное стауроспорина, SU11248 и MLN518.

[00476] В настоящем описании термин "ингибиторы HSP90" включает, не ограничиваясь перечисленными, соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие характерную АТФазную активность HSP90; разлагающие, направленно взаимодействующие, подавляющие или ингибирующие субстратные белки HSP90 через убиквитин-протеасомный путь. Соединения, направленно действующие на, снижающие или ингибирующие характерную АТФазную активность HSP90, представляют собой главным образом соединения, белки или антитела, ингибирующие АТФазную активность HSP90, такие как 17-аллиламино,17-деметоксигелданамицин (17AAG), производное гелданамицина; другие связанные с гелданамицином соединения; радицикол и ингибиторы ГДА.

[00477] В настоящем описании термин "антипролиферативные антитела" включает, не ограничиваясь перечисленными, трастузумаб (Herceptin™ (Герцептин)), Трастузумаб - DM1, эрбитукс, бевацизумаб (Avastin™ (Авастин)), ритуксимаб (Rituxan® (Ритуксан)), PRO64553 (анти-CD40) и антитело 2С4. Под антителами понимаются интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифичные антитела, образованные по меньшей мере из 2 интактных антител, и фрагменты антител, достаточно длинные для проявления требуемой биологической активности.

[00478] Для лечения острой миелоидной лейкемии (ОМЛ), соединения, предложенные в настоящем изобретении, могут применяться в комбинации со стандартными методами лечения лейкемии, главным образом, в комбинации с методами лечения, применяемыми при терапии ОМЛ. В частности, соединения, предложенные в настоящем изобретении, могут вводиться в комбинации с, например, ингибиторами фарнезилтрансферазы и/или другими лекарственными средствами, подходящими для лечения ОМЛ, такими как даунорубицин, адриамицин, Ara-C, VP-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатин и РКС412.

[00479] Другие антилейкемические соединения включают, например, Ara-C, аналог пиримидина, представляющий собой 2-альфа-гидроксирибозное (арабинозид) производное дезоксицитидина. Также сюда включен пуриновый аналог гипоксантина, 6-меркаптопурин (6-МР) и флударабинфосфат. Соединения, направленно действующие, снижающие или ингибирующие активность ингибиторов гистондеацетилазы (ГДА), такие как бутират натрия и субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), ингибируют активность ферментов, известных как гистондеацетилазы. Специфические ингибиторы ГДА включают MS275, SAHA, FK228 (ранее FR901228), трихостатин А и соединения, описанные в патенте США 6552065 включая, но не ограничиваясь перечисленными, N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)-этил]-амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-гидрокси-3-[4-[(2-гидроксиэтил){2-(1Н-индол-3-ил)этил]-амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемую соль, главным образом, лактат. В настоящем описании термин «антагонисты рецепторов соматостатина» относится к соединениям, направленным, действующим на или ингибирующим рецепторы соматостатина, таким как октреотид и SOM230. Под методами разрушения опухолевых клеток подразумеваются такие методы, как ионизирующее излучение. Термин "ионизирующее излучение", употребляемый выше, здесь и далее в настоящем документе, означает ионизирующее излучение в виде либо электромагнитного излучения (например, рентгеновское излучение и гамма-излучение), либо частиц (например, альфа- и бета-частиц). Ионизирующее излучение применяется при лучевой терапии, но не ограничивается ею, и известно в данной области техники. См. Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, в Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol.1, pp.248-275 (1993).

[00480] Дополнительно предусмотрены агенты, связывающие EDG и ингибиторы рибонуклеотид редуктазы. Термин "агенты, связывающие EDG" в настоящем описании относится к классу иммуносупрессоров, которые модулируют рециркуляцию лимфоцитов, таких как FTY720. Термин "ингибиторы рибонуклеотид редуктазы" относится к нуклеозидным аналогам пиримидина или пурина, включая, но не ограничиваясь следующими: флударабин и/или цитозин арабинозид (ARA-C), 6-тиогуанин, 5-фторурацил, кладрибин, 6-меркаптопурин (особенно в сочетании с ара-С к ALL) и/или пентостатин. Ингибиторами рибонуклеотид редуктазы, в частности, являются гидроксимочевины или 2-гидрокси-1Н-изоиндола-1,3-дион.