Состав и способ получения глазных капель

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к офтальмологии, и раскрывает способы получения фармацевтических композиций в виде глазных капель для местного лечения воспалительных заболеваний глаз микробного генеза и бактериальных инфекций у людей или животных. Способы характеризуются тем, что готовят водный раствор метилцеллюлозы по способу 1 или гидроксипропилметилцеллюлозы по способу 2 при температуре 80-90°С с последующим охлаждением до комнатной температуры, приготовление раствора борной кислоты при температуре 75-85°С с последующим охлаждением раствора до 50-60°С, растворение фторхинолонового соединения и натрия хлорида в растворе борной кислоты с последующим охлаждением до комнатной температуры, введение водного раствора метилцеллюлозы, гомогенизация приготовленного раствора, доведение раствора гидроксидом натрия до рН 6-8, проведение стадии стерилизующей фильтрации и асептического розлива; в качестве антибактериального фторхинолонового соединения одно из соединений ряда хинолонов, а именно: ломефлоксацин, или норфлоксацин, или пефлоксацин, или левофлоксацин, или спарфлоксацин, или моксифлоксацин, или гатифлоксацин, или гемифлоксацин, или их приемлемые соли. 2 н.п. ф-лы, 9 табл.

 

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, в частности к производству лекарственных средств из фторхинолонов, используемых для местного лечения воспалительных заболеваний глаз микробного генеза и бактериальных инфекций у людей или животных.

Фторхинолоны являются одними из препаратов, наиболее широко использующихся при лечении инфекционных заболеваний. Активность и широкий спектр действия, эффективность и относительная безопасность делают их пригодными для лечения распространяющихся обычным путем инфекций и больничных инфекций.

Фторхинолоны (англ. fluoroquinolones) - группа лекарственных веществ, обладающих выраженной противомикробной активностью, широко применяющихся в медицине в качестве антибиотиков широкого спектра действия. По широте спектра противомикробного действия, активности, и показаниям к применению они действительно близки к антибиотикам, но отличаются от них по химической структуре и происхождению (Антибиотики являются продуктами природного происхождения либо близкими синтетическими аналогами таковых, в то время как хинолоны не имеют природного аналога).

Фторхинолоны - класс антибактериальных препаратов, которые оказывают выраженное бактерицидное действие, подавляя ДНК-гидразу и угнетая синтез ДНК в микробной клетке. Обладают широким спектром антибактериального действия. Активны в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: Pseudomonas aeruginosa; Escherichia coli; Enterococcus; Campybacter spp.; Legionella spp.; Mycoplasma spp.; Chlamydia; Mycobacterium spp.; Haemophilus influenze; Shigella spp.; Salmonella spp.; Neisseria meningitidis; N. gonorrhoeae, некоторых штаммов Staph, spp. (продуцирующих и не продуцирующих пенициллиназу).

Препараты группы хинолонов уже 30 лет успешно применяются для лечения широкого круга бактериальных инфекций различной локализации, в том числе для лечения тяжелых моноинфекций, и занимают одно из важных мест в ряду высокоэффективных химиотерапевтических средств. В течение всех этих лет интенсивно развивались и исследования по поиску и разработке новых хинолонов с целью повышения степени активности, расширения спектра действия, оптимизации фармакокинетики, переносимости и безопасности.

Из препаратов группы хинолонов ломефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин и моксифлоксацин входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

Препараты данной группы используются для лечения инфекционных заболеваний век, слезных органов, конъюнктивы (в том числе для лечения трахомы и паратрахомы), роговицы, а также для профилактики инфекционных осложнений после глазных операций и травм.

Фторхинолоны хорошо проникают через неповрежденный эпителий роговицы в различные ткани глаза. Терапевтическая концентрация достигается в роговице и влаге передней камеры через 10 мин после местного применения и сохраняется в течение 4-6 ч. При местном применении происходит частичная реабсорбция фторхинолонов в системный кровоток. Период их полувыведения составляет в среднем 4-5 ч. Фторхинолоны активно метаболизируются в печени и выводятся с мочой и желчью.

Для местного лечения и профилактики различных глазных инфекционных заболеваний фторхинолоны могут быть использованы в виде глазной мази (Ciplox®, Cipla Ltd.; Floxal®, Baush & Lomb), но чаще применяются в виде глазных капель, содержащих в качестве активного вещества: ципрофлоксацин (Cipromed®, Promed Exp.; Ciloxan®, Alcon; Ciprolet®, Dr. Reddy′s Lab.), офлоксацин (Floxal®, Baush&Lomb; Uniflox®, Unimed Pharma; Ocuflox®, Allergan; Tarivid®, Santen Pharmaceutical Co.), норфлоксацин (Chibroxin®, MSD B.V.; Normax®, IPCA Lab.; Norflox®, Cipla), ломефлоксацин (Okacin®, Novartis Ophth.), гатифлоксацин (Zymar®, Allergan), моксифлоксацин (Vigamox®, Alcon) и левофлоксацин (Oftaquix®, Santen Oy), относящийся к фторхинолонам третьего поколения.

Фторхинолоны (ФХ) заняли центральное место в лечении глазных инфекций в связи с высоким числом устойчивых возбудителей к антибиотикам: гентамицину, тетрациклину, хлорамфениколу, эритромицину, азитромицину, ванкомицину и другим препаратам. Первое в отечественной литературе сообщение о местном применении ФХ при глазной инфекции было опубликовано в 1991 году. Сначала в нашу практику вошли ципрофлоксацин глазные капли 0,3% (Ципромед, Ципрофлоксацин-АКОС), офлоксацин 0,3% (Флоксал, Унифлокс), норфлоксацин 0,3% (Нормакс), позднее ломефлоксацин 0,3% (Окацин, Лофокс). В последние годы активно входит в практику левофлоксацин 0,5% (Офтаквикс), Сигницеф. Получил разрешение на применение моксифлоксацин 0,5% (Вигамокс). За рубежом исследуются в виде глазных капель гатифлоксацин 0,3%, спарфлоксацин 0,3%, травофлоксацин 0,5%, бесифлоксацин 0,6%.

Торговое название препарата: УНИФЛОКС, международное непатентованное название: офлоксацин, лекарственная форма: капли ушные и глазные.

Состав 5 мл раствора содержат: действующее, вещество: офлоксацин 15 мг, вспомогательные вещества: натрия фосфат додекагидрат, натрия дигидрофосфат дигидрат, бензалкония хлорид, вода очищенная до 5 мл.

Ломефлоксацин в форме глазных капель "Окацин" считается препаратом первого выбора в гуманитарной офтальмологии.

ОКАЦИН (OKACIN) - Lomefloxacin, производитель: США Vision Ophthalmics.

Состав и форма выпуска - Капли глазные 0.3%, 1 мл:

ломефлоксацин 3 мг;

прочие ингредиенты: динатриевая соль ЭДТА, глицерол, натрия гидроксид, вода для инъекций, консервант: бензалконий хлорид.

Норфлоксацин (глазные капли "Нормакс"), основным действующим веществом глазных капель Нормакс является норфлоксацин. В 1 мл препарата содержится 3 мг норфлоксацина. В состав препарата также входят вспомогательные вещества: динатрия эдетат, натрия хлорид, бензалкония хлорид и вода для инъекций.

Офтаквикс - противомикробный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов для применения в офтальмологии, 0,5% офтальмологический раствор содержит 5 мг левофлоксацина, бензалкония хлорид, натрия хлорид, кислоту хлористоводородную, натрия гидроксид, воду очищенную.

Также имеется препарат Сигницеф 0,5% глазные капли с активным компонентом - левофлоксацина гемигидрат, эквивалентный левофлоксацину 5 мг/мл левофлоксацин (в форме гемигидрата) - 5 мг.

Вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, натрия хлорид, натрия гидроксид, хлористоводородная кислота, вода д/и.

Режим дозирования Сигницеф:

Местно, в пораженный глаз. По 1-2 капле в пораженный глаз(а) каждые два часа до 8 раз в сутки в период бодрствования в течение первых 2 суток, затем четыре раза в сутки с 3 по 5 день. Длительность курса лечения определяется врачом, обычно 5 суток. При одновременном использовании каких-либо других препаратов для глаз местного применения необходим, по крайней мере, 15-минутный интервал между закапываниями разных препаратов.

Глазные капли 0,5% моксифлоксацина выпускаются ООО "Алкон Фармацевтика" под торговым наименованием «Вигамокс», капли глазные. Состав на 1 мл препарата.

Активное вещество: моксифлоксацина гидрохлорид 5,45 мг эквивалентный моксифлоксацину 5 мг.

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота борная, кислота хлористоводородная и/или натрия гидроксид для доведения pH, вода очищенная.

Международное непатентованное название: Гатифлоксацин (Gatifloxacin).

Лекарственная форма капли глазные 0,3%, 5 мл. Ультрамед Гатифлоксацин (Gatifloxacin) Med-Interplast (India) Pvt. Ltd / AKUMS DRUGS & PHARMACEUTICALS Ltd., India.

Состав 1 мл препарата содержит: действующее вещество 3 мг гатифлоксацина; вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, маннитол, динатрия эдетат, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Приведенные примеры подтверждают, что в настоящее время на основании предлагаемых хинолонов разработаны глазные формы только в виде глазных капель и то только для некоторых хинолонов. Недостатком глазных капель является короткий период терапевтического действия. Это обусловливает необходимость их частой инсталляции, что представляет опасность для глаза. Недостатком является и то, что имеющиеся в арсенале офтальмолога глазные капли с фторхинолонами в большинстве случаев представлены водными растворами, которые не способны обеспечить терапевтический эффект, так как быстро удаляются с поверхности глазного яблока Например, при лечении глазными каплями водного раствора норфлоксацина в острых случаях закапывают по 1-2 капли в пораженный глаз от 2 до 4 раз в час, по мере стихания симптомов воспаления кратность инстилляций уменьшают до 3-6 раз в день. Частые инсталляции водного раствора смывают слезную жидкость, содержащую лизоцим, и тем самым создают условия для возникновения инфекции. В результате не удается достичь постоянной необходимой для терапии концентрации фторхинолона в тканях глаза. Приходится рекомендовать инсталляции до 6 и более раз в сутки, что представляет неудобство для пациента, способствует повышению вероятности развития вторичной инфекции за счет уменьшения концентрации естественных факторов защиты, а также повышает вероятность развития аллергических реакций. Вышеперечисленное свидетельствует о необходимости создания вязких глазных капель с высокоэффективным фторхинолоном широкого спектра действия, которые замедляют быстрое вымывание лекарственных веществ из конъюнктивального мешка.

Близким по техническому решению является заявка на патент №2010154545 (RU) "ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ФТОРХИНОЛОНОВОЕ АНТИБИОТИЧЕСКОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО".

Заявка на изобретение раскрывает водные фармацевтическая композиция, содержащие моксифлоксацин и фармацевтический носитель для моксифлоксацина, где фармацетический носитель включает:

i. хлорид натрия в количестве, обеспечивающем отношение масса/объем хлорида натрия к моксифлоксацину в диапазоне от 0,8 до 2,0;

ii. поверхностно-активное вещество, которое способствует равномерному распределению моксифлоксацина по фармацевтическому носителю, где поверхностно-активное вещество является полиэфироспиртом;

iii. антимикробное средство на основе боратного/полиольного комплекса

iv. ксантановую смолу.

Недостатком данного состава фармацевтической композиции является использование ксантановой смолы. Ксантановая смола - природный полисахарид, производится бактериями Campestris Xanthomonas из сахара и патоки. Устойчива к воздействию ферментов, является балластным веществом, которое не усваивается организмом; обладает высокой вязкостью даже при низкой концентрации; обладает свойствами создавать пленку.

Наиболее близким по техническому решению является патент WO №0240028 (A1) от 16.11.2000 г. "АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ГЕЛЕОБРАЗНЫЕ ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ". Изобретение раскрывает антибактериальные гелеобразные глазные капли, содержащие в качестве активного ингредиента левофлоксацин, офлоксацин, моксифлоксацин или фармацевтически приемлемые соли, которые обеспечивают повышенную биодоступность препарата с небольшой вероятностью возникновения побочных эффектов. Антибактериальные гелеобразные глазные капли, содержат антибактериальные вещества и геллановую камедь, в которой содержится антибактериальный агент, и по крайней мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из левофлоксацин, офлоксацин, моксифлоксацин и фармацевтически приемлемые соли. В случае нанесения глазных капель на глаза, концентрации антибактериальных агентов в три раза и более выше в конъюнктиве, чем концентрация того же препарата, но не содержащего геллановую камедь.

Недостатком данного состава глазных капель является использование геллановой камеди. Она оказывает вредное влияние на организм человека вследствие наличия примесей и не разрешена к применению на территории Российской Федерации.

Для увеличения вязкости глазных капель раньше использовали масла (подсолнечное рафинированное, персиковое или абрикосовое). Однако более эффективными для глазных капель оказались синтетические гидрофильные высокомолекулярные соединения, такие, как метилцеллюлоза (0,5-2% - количества, необходимые для достижения пролонгации действия глазных капель), Na - соль карбоксиметилцеллюлоза (0,5-2%), поливинол (1,5%), микробный ПС аубазидан (0,1-0,3%), полиглюкин и др. Эти вещества не раздражают слизистую оболочку глаза, а также совместимы со многими лекарственными веществами и консервантами. Показатель преломления у них аналогичен естественным слезам. Они способствуют восстановлению, стабильности и воспроизведению оптических характеристик слезной пленки.

Авторы данного изобретения ставили перед собой задачу создания фармацевтических композиций в виде глазных капель с более широким спектром антимикробного действия для местного лечения воспалительных заболеваний глаз микробного генеза и бактериальных инфекций у людей или животных, включающих антибактериальное хинолоновое соединение, а именно ломефлоксацин, или норфлоксацин, или пефлоксацин, или левофлоксацин, или спарфлоксацин, или моксифлоксацин, или гатифлоксацин, или гемифлоксацин, или их фармацевтически приемлемые соли.

Авторы также ставили перед собой задачу получить глазную лекарственную форму, а именно глазные капли, не раздражающие слизистую оболочку глаза, не вымывающие лизоцим из слизистой жидкости, позволяющие достигнуть комфортность при применении глазных капель препарата.

Авторы также ставили перед собой задачу - сократить частоту инсталляций глазных капель в 2 раза и одновременно достичь необходимого времени контакта с тканями глаза без особого пролонгирования.

Слизистая оболочка глаза является самой чувствительной из всех слизистых организма. Она резко реагирует на внешние раздражители. Слезная жидкость является защитным барьером для микроорганизмов благодаря наличию в ней лизоцима (фермента муромидазы).

При применении глазных капель на основе фторхинолонов возможны побочные эффекты - «синдром сухого глаза», поэтому авторы также ставили задачу решить эту проблему. «Синдром сухого глаза» - это заболевание, сопровождающееся характерными жалобами на неприятное ощущение в глазах, резь, сухость, чувство инородного тела в глазу и объективными признаками снижения слезопродукции, нарушения прекорнеальной слезной пленки, а при развитии заболевания - поражением роговицы.

Поставленные задачи решаются тем, что экспериментальным путем подобраны составы и способы получения фармацевтических композиций в виде глазных капель на основе действующих веществ, а именно ломефлоксацина, или норфлоксацина, или пефлоксацина, или левофлоксацина, или спарфлоксацина, или моксифлоксацина, или гатифлоксацина, или гемифлоксацина, или их фармацевтически приемлемых солей. Для сокращения частоты инсталляции глазных капель и для достижения необходимого времени контакта с тканями глаза, а также для исключения побочного эффекта - «синдрома сухого глаза» были проведены работы по подбору экспериментальным путем высокомолекулярных соединений (ВМС), а также их количественных соотношений. В качестве ВМС были выбраны метилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.

Технический результат предлагаемого изобретения выражается в создании составов и способов получения фармацевтических композиций в виде глазных капель на основе действующих веществ, а именно ломефлоксацина, или норфлоксацина, или пефлоксацина, или левофлоксацина, или спарфлоксацина, или моксифлоксацина, или гатифлоксацина, или гемифлоксацина, или их фармацевтически приемлемых солей, характеризующихся более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков), внутриклеточных патогенов, анаэробов (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M. tuberculosis, быстрорастущих атипичных микобактерий (M. avium и др.), анаэробных бактерий (моксифлоксацин). При этом не уменьшается активность в отношении грамотрицательных бактерий.

Обозначения:

МФЦ - моксифлоксацин;

ЦФЦ - ципрофлоксацин;

ОФЦ - офлоксацин;

ЛФЦ - левофлоксацин;

ЛМЦ - ломефлоксацин;

СФЦ - спарфлоксацин;

ГФЦ - гатифлоксацин;

MSSA - S. aureus, чувствительные к метициллину;

MRSA - S. aureus, резистентные к метициллину;

MS - чувствительные к метициллину;

MR - резистентные к метициллину.

Наибольшей активностью in vitro в отношении грамположительных бактерий обладает моксифлоксацин.

Обозначения:

МФЦ - моксифлоксацин:

ГФЦ - гемифлоксацин;

ЦФЦ - ципрофлоксацин;

ОФЦ - офлоксацин.

Наиболее высокой активностью обладает ГФЦ; активность МФЦ в отношении Staphylococcus aureus, чувствительных к ЦФЦ, в 2 раза выше активности ГФЦ.

Обозначения:

МФЦ - моксифлоксацин;

ЦФЦ - ципрофлоксацин;

ОФЦ - офлоксацин;

ЛФЦ - левофлоксацин;

ЛМЦ - ломефлоксацин;

СФЦ - спарфлоксацин;

ГФЦ - гатифлоксацин.

Наибольшей активностью in vitro среди фторхинолонов в отношении Enterobacteriaceae обладает ГФЦ.

Обозначения:

МФЦ - моксифлоксацин;

ЦФЦ - ципрофлоксацин;

ОФЦ - офлоксацин;

ЛФЦ - левофлоксацин;

ЛМЦ - ломефлоксацин;

СФЦ - спарфлоксацин;

ГФЦ - гатифлоксацин.

* Acinetobacter spp.

Авторами при отработке составов были получены также неожиданные эффекты:

- Глазные капли в процессе использования могут загрязняться микроорганизмами. В связи с этим возникает необходимость добавления к глазным каплям консервантов, которые препятствуют росту и размножению микроорганизмов и, как следствие, падению активности действующего вещества в течение всего времени применения. В существующих глазных каплях на основе фторхинолонов в качестве консерванта используется, в основном бензалкония хлорид. Бензалкония хлорид, наряду со своей высокой антимикробной активностью и хорошей растворимостью в воде, не стабилен в процессе термической стерилизации, так как его водные растворы неустойчивы при повышенной температуре. Авторами при отработке составов в качестве консервантов были опробованы некоторые консерванты, в частности бензалкония хлорид, метилпарабен (нипагин), смесь метилпарабена и пропилпарбена (нипазол). При проведении экспериментальных работ было также неожиданно установлено, что ломефлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин, или спарфлоксацин, или моксифлоксацин, или гатифлоксацин, или гемифлоксацин, или их фармацевтически приемлемые соли, вследствие их более широкого спектра антимикробного действия, позволяют получить фармацевтические композиции в виде глазных капель как с консервантами, так и без консервантов без снижения активности действующего вещества в процессе использования. При проведении экспериментальных работ авторами неожиданно установлено, что введение в состав фармацевтической композиции консервантов приводит к появлению раздражающего действия глазных капель. В соответствии с этим отработаны составы, позволяющие изготавливать глазные капли на основе вышеуказанных действующих веществ без применения консервантов.

- При разработке фармацевтических композиций в виде глазных лекарственных форм на основе ломефлоксацина, или норфлоксацина, или пефлоксацина, или левофлоксацина, или спарфлоксацина, или моксифлоксацина, или гатифлоксацина, или гемифлоксацина, или их фармацевтически приемлемых солей было неожиданно установлено, что в качестве средства для сокращения частоты инсталляции глазных капель и для достижения необходимого времени контакта с тканями глаза без особого пролонгирования могут быть выбраны 0,1-0,3% раствор метилцеллюлозы или 0,05-0,1% раствор гидроксипропилметилцеллюлозы. Они являются гидрофильными полимерами, хорошо связывающими водные растворы.

Метилцеллюлоза растворимая - простой эфир целлюлозы и метанола. Водные растворы метилцеллюлозы обладают высокой сорбционной, эмульгирующей и смачивающей способностью. В технологии применяют 0,5-1% водные растворы в качестве загустителей и стабилизаторов, для гидрофилизации гидрофобных основ мазей и линиментов, в качестве эмульгатора и стабилизатора при изготовлении суспензий и эмульсий, а также как пролонгирующий компонент для глазных капель. Гели МЦ устойчивы в широком интервале pH.

Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) - полимерное соединение. Растворима в воде в любых пропорциях с образованием прозрачной жидкости различной вязкости, в зависимости от типа ГПМЦ. При увеличении температуры или скорости перемешивания, вязкость обратимо уменьшается. В результате неионного строения, растворы ГПМЦ стабильны к различным значениям pH в диапазоне от 3 до 11. ГПМЦ входит в состав искусственных слез. Искусственные слезы обычно используются для лечения заболевания, известного как кератоконъюнктивит, или «синдрома сухого глаза».

Введение МЦ или ГПМЦ в состав фармацевтической композиции позволяет восполнить дефицит слезной жидкости, стабилизирует и воспроизводит оптические характеристики слезной жидкости, т.к. показатель преломления растворов МЦ и ГПМЦ аналогичен естественным слезам. Они способствуют восстановлению, стабильности и воспроизведению оптических характеристик слезной пленки.

Предлагаемые составы фармацевтических композиций в виде глазных капель также позволяют равномерно распределить действующее вещество по слизистой оболочке.

Проведено определение антимикробной активности разработанных глазных капель in vitro на штаммах микроорганизмов, наиболее часто вызывающих бактериальные поражения глаз. Определение антимикробной активности разработанных фармацевтических композиций проводили методом серийных разведений. В эксперименте использовали образцы тест-штаммов микроорганизмов: Staphylococcus aureus 209Р, Ε. coli АТСС 25922, P. aeruginosa АТСС 27853. Изученные образцы глазных капель проявили активность в отношении всех тест-микробов. Не выявлено существенных различий между антимикробной активностью образцов с консервантами и без консервантов. Проведенные исследования позволяют сделать вывод о достаточной антимикробной активности разработанных глазных капель in vitro на штаммах микроорганизмов, наиболее часто вызывающих бактериальные поражения глаз.

Техническим решением являются составы фармацевтических композиций на основе ломефлоксацина, или норфлоксацина, или пефлоксацина, или левофлоксацина, или спарфлоксацина, или моксифлоксацина, или гатифлоксацина, или гемифлоксацина, или их фармацевтически приемлемых солей в качестве действующего вещества для изготовления на их основе новых лекарственных форм - глазных капель и способы их получения.

Предлагается состав фармацевтической композиции в виде глазных капель для местного лечения воспалительных заболеваний глаз микробного генеза и бактериальных инфекций у людей или животных, включающей антибактериальное хинолоновое соединение и целевые добавки, отличающейся тем, что не содержит консерванты, а в качестве антибактериального хинолонового соединения выбрано одно из соединений ряда хинолонов, а именно: ломефлоксацин, или норфлоксацин, или пефлоксацин, или левофлоксацин, или спарфлоксацин, или моксифлоксацин, или гатифлоксацин, или гемифлоксацин, или их приемлемые соли, мас. %:

Способ получения фармацевтической композиции включает приготовление водного раствора метилцеллюлозы при температуре 80-90°C с последующим охлаждением до комнатной температуры, приготовление раствора борной кислоты при температуре 75-85°C с последующим охлаждением раствора до 50-60°C, растворение фторхинолонового соединения и натрия хлорида в растворе борной кислоты с последующим охлаждением до комнатной температуры, введение водного раствора метилцеллюлозы, гомогенизация приготовленного раствора, доведение раствора гидроксидом натрия до pH 6-8, проведение стадии стерилизующей фильтрации и асептического розлива.

Способ получения фармацевтической композиции включает приготовление водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы при комнатной температуре, приготовление раствора борной кислоты при температуре 75-85°C с последующим охлаждением раствора до 50-60°C, растворение фторхинолонового соединения и натрия хлорида в растворе борной кислоты с последующим охлаждением до комнатной температуры, введение водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы, гомогенизация приготовленного раствора, доведение раствора гидроксидом натрия до pH 6-8, проведение стадии стерилизующей фильтрации и асептического розлива.

Составы фармацевтических композиций в виде глазных капель приведены в Приложении 1 (см. таблицу 1).

Несколько конкретных вариантов состава глазных капель на основе моксифлоксацина:

В качестве активного вещества возможно использование в данных составах любого из заявленных фторхинолоновых соединений.

Заявленные состав и способ получения фармацевтической композиции в виде глазных капель позволяют получить лекарственную форму в виде глазных капель, не раздражающих слизистую оболочку глаза; с показателем преломления, не влияющим на качество зрения; сокращающих в 2 раза частоту инсталляции глазных капель; позволяющих достичь необходимого времени контакта с тканями глаза без особого пролонгирования, а также исключающих побочный эффект - «синдром сухого глаза».

Также предлагаемые составы фармацевтической композиции позволили решить другие задачи: получение глазной лекарственной формы, не вымывающей лизоцим из слизистой оболочки, позволяющей достигнуть комфортности при применении, а также сохраняющей качество препарата при хранении.

Заявленные соотношения компонентов позволяют получить глазные капли, сохраняющие активность действующего вещества (фторхинолона) в течение срока годности (2 года). Результаты анализов некоторых фармацевтических композиций при хранении в течение срока годности приведены в Приложении (таблицы 2-3).

Использованная литература

1. Ажгихин И.С. Технология лекарств. - М.: Медицина, 1980.

2. Гендролис Ю.А. Глазные лекарственные формы в фармации. - М.: Медицина, 1988.

3. Государственный реестр лекарственных средств. - М.: Бюро по регистрации лекарственных средств, медицинской техники и изделий медицинского назначения МЗ РФ. 2002.

4. Государственная Фармакопея СССР. XI изд., вып. 2. - М.: Медицина, 1990.

5. Кондратьева Т.С., Иванова Л.А. и др. Технология лекарственных форм / Под. ред. Т.С. Кондратьевой. В 2-х томах, т. 1. - М.: Медицина, 1991.

6. Руководство к лабораторным занятиям по аптечной технологии лекарственных форм / И.М. Перцев, Р.К. Чаговец. - К.: Вища шк. Головное изд-во, 1987.

7. Синев Д.Н., Марченко Л.Г., Синева Т.Д. Справочное пособие по аптечной технологии лекарств. - СПб.: СПХФИ, 1992.

8. Справочник фармацевта. - М.: Медицина, 1981.

9. http://www.eyemed.ru.

10. http://www.vitfarm.ru.

11. Фармацевтический вестник.

12. Фармацевтическая технология: учебное пособие / Под ред. В.И. Погорелова. - Ростов н/Д: Феникс, 2002.

13. http://vredna.ru/est-li-vred-ksantanovoy-kamedi-e415-dlya-cheloveka.

Известны глазные капли, содержащие 0,5% левофлоксацина (Сигнецеф®, Офтаквикс®, Л-Оптик Ромфарм®), 0,3% левофлоксацина (Лофокс®, Окацин®), 0,3% норфлоксацина (Нормакс®), однако технический результат разработанных нами составов глазных капель фторхинолов выгодно отличается от вышеперечисленных составов, т.к. наши составы обладают вязкостными свойствами, позволяющими достигать оптимальной продолжительности контакта с тканями глаза, что приводит к сокращению частоты инстилляции глазных капель, не влияют на качество зрения, исключают побочный эффект “синдрома сухого глаза”, обладают высокой стабильностью в процессе хранения и использования и высокой антимикробной активностью.

1. Способ получения фармацевтической композиции в виде глазных капель для местного лечения воспалительных заболеваний глаз микробного генеза и бактериальных инфекций у людей или животных, включающий приготовление водного раствора метилцеллюлозы при температуре 80-90°С с последующим охлаждением до комнатной температуры, приготовление раствора борной кислоты при температуре 75-85°С с последующим охлаждением раствора до 50-60°С, растворение фторхинолонового соединения и натрия хлорида в растворе борной кислоты с последующим охлаждением до комнатной температуры, введение водного раствора метилцеллюлозы, гомогенизация приготовленного раствора, доведение раствора гидроксидом натрия до рН 6-8, проведение стадии стерилизующей фильтрации и асептического розлива;
и при этом содержит в качестве антибактериального фторхинолонового соединения одно из соединений ряда хинолонов, а именно ломефлоксацин, или норфлоксацин, или пефлоксацин, или левофлоксацин, или спарфлоксацин, или моксифлоксацин, или гатифлоксацин, или гемифлоксацин, или их приемлемые соли при следующем соотношении компонентов, мас.%: фторхинолоновое соединение - 0,1-0,9; натрия хлорид - 0,12-1,16; кислота борная - 0,06-0,54; метилцеллюлоза - 0,1-0,3; натрия гидроксид для доведения до pH 6-8; вода очищенная - до 100.

2. Способ получения фармацевтической композиции в виде глазных капель для местного лечения воспалительных заболеваний глаз микробного генеза и бактериальных инфекций у людей или животных, включающий приготовление водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы при комнатной температуре, приготовление раствора борной кислоты при температуре 75-85°С с последующим охлаждением раствора до 50-60°С, растворение фторхинолонового соединения и натрия хлорида в растворе борной кислоты с последующим охлаждением до комнатной температуры, введение водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы, гомогенизация приготовленного раствора, доведение раствора гидроксидом натрия до рН 6-8, проведение стадии стерилизующей фильтрации и асептического розлива;
и при этом содержит в качестве антибактериального фторхинолонового соединения одно из соединений ряда хинолонов, а именно ломефлоксацин, или норфлоксацин, или пефлоксацин, или левофлоксацин, или спарфлоксацин, или моксифлоксацин, или гатифлоксацин, или гемифлоксацин, или их приемлемые соли при следующем соотношении компонентов, мас.%: фторхинолоновое соединение - 0,1-0,9; натрия хлорид - 0,12-1,16; кислота борная - 0,06-0,54; гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,05-0,1; натрия гидроксид для доведения до pH 6-8; вода очищенная - до 100.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, где означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z, R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С4)алкокси, группы фенокси и (С1-С3)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой, R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу, n равно 1, 2 или 3, n′ равно 1 или 2, R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2, группы морфолинил, N-метилпиперазинильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы и группы (С1-С4)алкокси, R″ представляет собой атом водорода, Z, Y, X, W, Т и U представляют собой N или С, и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N, и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N, для изготовления лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

Изобретение относится к применению соединения формулы (I), где означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z, R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С4)алкокси, группы фенокси и (С1-С3)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой, R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу, n равно 1, 2 или 3, n′ равно 1 или 2, R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2, группы морфолинил, N-метилпиперазинильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы и группы (С1-С4)алкокси, R″ представляет собой атом водорода, Z, Y, X, W, T, U независимо представляют собой N или С, и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N, и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N, или любой из его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому способу получения 2-фенил-3-алкилхинолинов формулы (1), где R = H, CH3, C2H5, заключающемуся в том, что бензиламин подвергают взаимодействию с анилином и алифатическими спиртами RCH2CH2OH (где R = указанные выше) и CCl4 в присутствии железосодержащего катализатора (FеСl3, FеСl3·6Н2О, FeCl2·4H2O, Fe(C5H5)2, Fе(асас)3, Fe(OAc)2 и Fe2(CO)9) при мольном соотношении: [Fe]:[бензиламин]:[анилин]:[спирт]:[CCl4]=[0.5-1]:[100]:[10-100]:[200-400]:[100-200] при 130-150°С в течение 4-8 ч.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения замещенных хинолинов формулы где R1 и R2 = Н; R1 = СН3, R2 = Н; R1 = Н, R2 = СН3; Х = Н, о-СН3, м-СН3, п-СН3, о-С2Н5, о-Cl, м-Cl, п-Cl, п-ОМе, о-ОН, взаимодействием анилинов с 1,3-диолами под действием катализаторов, отличающемуся тем, что замещенные анилины формулы XC6H4NH2, где X - указанное выше, подвергают взаимодействию с 1,3-диолами (1,3-пропандиолом или 1,3-бутандиолом) и CCl4 в присутствии катализатора, выбранного из ряда FeCl3·6H2O, FeCl3, FeCl2·4H2O, Fe(C5H5)2, Fe(acac)3, Fe(OAc)2 и Fe2(CO)9, при мольном соотношении [катализатор]:[анилин]:[CCl4]:[диол]=1:100:200:400, при 150°C в течение 8 ч, полученную реакционную массу нейтрализуют, органический слой экстрагируют CH2Cl2, отфильтровывают и отгоняют растворитель.

Описывается усовершенствованный способ получения замещенных хинолинов общей формулы где Х=Н, о(m, p)-СН3, о-С2Н5, р-ОСН3, о(m, р)-Сl, 3,4-(Сl)2 R = Н, СН3 или С2Н5, путём взаимодействия замещенных анилинов формулы ХС6Н4NH2, где Х имеет приведённые выше значения, со спиртом RСН2СН2OH, где R имеет приведённые выше значения, и ССl4 в присутствии катализатора FeCl3 ·6H2O при мольном соотношении [катализатор]:[анилин]:[ССl4]:[ RСН2СН2OH]=1:100:100:200, при 140°С в течение 2 ч, полученную реакционную массу нейтрализуют, органический слой экстрагируют СН2Сl2, отфильтровывают и отгоняют растворитель, к выделенному остатку добавляют FeCl3·6H2O, CCl4 , RСН2СН2OH, взятые в соотношении 1:100:200, и проводят второй этап реакции при 140°С в течение 2 ч.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 2- и 2,3-замещенных хинолинов, заключающемуся во взаимодействии анилина с алифатическими спиртами в присутствии катализатора FeCl3·6H2O в среде четыреххлористого углерода, при 140°C в течение 2-8 часов, путем 1-3-этапной загрузки исходных реагентов, при мольном соотношении [катализатор]:[анилин]:[CCl4]:[ROH]=1:100:100:200.

Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к способу получения 2-пропил-3-этилхинолина. .

Изобретение относится к комплексонату 2-пропил-3-этил-8-оксихинолин - хлористому цинку формулы: который является ингибитором коррозии стали в минерализованных средах с высоким содержанием кислорода.

Изобретение относится к новым соединениям, отвечающим общей формуле (I) в которой А выбран из одной или нескольких групп Х и/или Y; Х означает метиленовую группу; Y означает С2-алкиниленовую группу; n означает целое число от 1 до 5; R1 означает группу R2, необязательно замещенную одной или несколькими группами R3 и/или R4; R2 означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, имидазолила, оксазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, дигидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила, индолила, бензимидазолила, пирролопиридинила; R3 означает группу, выбранную из атомов галогена групп C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил,C1-6-алкокси, NR5R6 и фенил; R4 означает группу, выбранную из групп: фенил, нафтил, пиридинил; причем группа или группы R4 могут быть замещены одной или несколькими группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга; R5 и R6 независимо друг от друга означают C1-6-алкильную группу; R7 означает атом водорода или C1-6-алкильную группу; R8 означает атом водорода или группу C1-6-алкил, С 3-7-циклоалкил,С3-7-циклоалкил-С 1-3-алкилен; в виде основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата.
Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и предназначено для персонализированного назначения неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) больным люминальным В раком молочной железы.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается способа получения фармацевтического состава рокурония бромида в форме стабильного лиофилизата для инъекций или инфузий.

Изобретение относится к области медицины. Предложен способ лечения табакокурения и, других форм никотиновой зависимости, а также профилактики рецидивов табакокурения, средством, содержащим активное начало на основе цитизина и вспомогательные вещества путем интраназальных впрыскиваний перед, во время или непосредственно после введения никотина; при этом средство содержит от 1 мг/мл до 100 мг/мл цитизина и его вводят в организм в виде дробных доз, каждая из которых составляет от 25 до 500 мкл.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой никотинозамещающую цитизиновую оральную атомизируемую жидкость, содержащую следующие ингредиенты на 1 л оральной атомизированной жидкости: экстракт табака - 0,1-10 мас.%, водный экстракт какао - 0,3-15 мас.%, цитизин - 0,1-0,9 мас.%, Твин 80 - 0,1-0,5 мас.% и основу - 75-90 мас.% Изобретение обеспечивает следующие преимущества: добавление натурального ароматного ингредиента из растений в никотинозамещающую цитизиновую оральную атомизируемую жидкость обеспечивает приятный аромат, более близкий к аромату сигареты, что приближает ощущения потребителя к ощущениям натурального курения, а также изобретение позволяет сохранить натуральный аромат никотинозамещающей цитизиновой оральной атомизируемой жидкости в течение длительного времени, улучшить аромат жидкости для электронных сигарет, улучшить вкус жидкости для электронных сигарет и понизить никотиновую зависимость.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения кишечных инфекций и состояний, вызванных дисбактериозом (варианты). Средство в жидком виде состоит из Lactobacillus acidophilus штамм 100 АШ 1×109-1×1010 КОЕ/г и питательной среды для культивирования лактобактерий при определенном соотношении компонентов.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения синдрома сухих глаз у человека или других млекопитающих, страдающих от такового.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой фармацевтическую композицию для парентерального введения при заболеваниях и расстройствах, связанных с синдромами нервной системы различного происхождения, включающую от 4,5 до 6,25 мас.% тиамина гидрохлорида, от 4,5 до 5,5 мас.% пиридоксина гидрохлорида, от 0,045 до 0,055 мас.% цианкобаламина, от 0,9 до 1,1 мас.% лидокаина гидрохлорида, от 0,095 до 0,105 мас.

Изобретение относится к медицине. Описана композиция жидкого или гелеобразного состава, содержащая арипипразол в форме пластыря для трансдермальной доставки.
Изобретение относится к медицине, в частности к фармации и косметологии, и предназначено для обесцвечивания слизистых оболочек и кожи в местах кровоподтеков. Раскрыто отбеливающее средство, представляющее собой водный раствор для инъекций под слизистую оболочку, под кожу или внутрь кожи, содержащий натрия этилендиаминтетраацетат, перекись водорода, натрия гидрокарбонат, лидокаина гидрохлорид и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, мас.%: Натрия этилендиаминтетраацетат 0,25 Перекись водорода 0,01-0,03 Натрия гидрокарбонат 1,7 Лидокаина гидрохлорид 0,125-0,25 Вода для инъекций - остальное Изобретение обеспечивает эффективное и безопасное инфильтрационное обезболивание и отбеливание тканей при кровоподтеках, отсутствие токсического действия после всасывания раствора в кровь, безболезненность инъекций раствора под слизистую оболочку, под кожу и внутрь кожи, исключает местное раздражающее действие раствора на ткани и их постинъекционное воспаление и некроз. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, именно к каплям, обладающим противовоспалительным действием. Капли, обладающие противовоспалительным действием, представляют собой настойку на 95%-ном этиловом спирте плодов тмина обыкновенного, столбиков с рыльцами кукурузы, корней лопуха большого, при содержании 250-450 мкг субстанции в 1 мл настойки.
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики. Описана энтеросолюбильная таблетка, содержащая ядро таблетки и слой энтеросолюбильного покрытия.

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к офтальмологии, и раскрывает способы получения фармацевтических композиций в виде глазных капель для местного лечения воспалительных заболеваний глаз микробного генеза и бактериальных инфекций у людей или животных. Способы характеризуются тем, что готовят водный раствор метилцеллюлозы по способу 1 или гидроксипропилметилцеллюлозы по способу 2 при температуре 80-90°С с последующим охлаждением до комнатной температуры, приготовление раствора борной кислоты при температуре 75-85°С с последующим охлаждением раствора до 50-60°С, растворение фторхинолонового соединения и натрия хлорида в растворе борной кислоты с последующим охлаждением до комнатной температуры, введение водного раствора метилцеллюлозы, гомогенизация приготовленного раствора, доведение раствора гидроксидом натрия до рН 6-8, проведение стадии стерилизующей фильтрации и асептического розлива; в качестве антибактериального фторхинолонового соединения одно из соединений ряда хинолонов, а именно: ломефлоксацин, или норфлоксацин, или пефлоксацин, или левофлоксацин, или спарфлоксацин, или моксифлоксацин, или гатифлоксацин, или гемифлоксацин, или их приемлемые соли. 2 н.п. ф-лы, 9 табл.

Наверх