Композиции наноструктурированного апрепитанта, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Авторы патента:

ХЕЛТОВИЧ Габор (HU)

ФИЛИПЧЕИ Геновева (HU)

ЭТВЁШ Жольт (HU)

ДАРВАС Ференц (HU)

C07D413/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

A61P1/08 - для лечения тошноты, кинетоза или головокружения; противорвотные средства

A61K31/5377 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол

Владельцы патента RU 2595841:

ДРАГГАБИЛИТИ ТЕКНОЛОДЖИЗ АЙПИ ХОЛДКО (ДЖЕРСИ) ЛТД. (GB)

Настоящее изобретение направлено на наноструктурированные композиции апрепитанта, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции. Наночастицы апрепитанта согласно изобретению имеют средний размер частиц менее чем примерно 200 нм. Стабильные наноструктурированные частицы по изобретению проявляют повышенную растворимость, скорость растворения, проницаемость, а также биологически эквивалентные или усиленные биологические свойства, характеризующиеся значительно сниженным пищевым эффектом по сравнению со стандартным и имеющимся в продаже лекарством. Апрепитант представляет собой химическое соединение, которое принадлежит к классу лекарственных средств, названных антагонистами вещества P (SPA). Его эффект опосредован действием на рецептор нейрокинина 1. Апрепитант изготавливается фирмой Merck & Co. под торговым названием Эменд для предупреждения острой и отдаленной тошноты и рвоты, возникшей на фоне проводимой химиотерапии (CINV), и для предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 5 ил., 6 пр.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на наноструктурированные композиции апрепитанта, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции.

Наночастицы апрепитанта согласно изобретению according to the invention имеют средний размер частиц менее чем примерно 200 нм. Стабильные наноструктурированные частицы по изобретению проявляют повышенную растворимость, скорость растворения, проницаемость, а также биологически эквивалентные или усиленные биологические свойства, характеризующиеся значительно сниженным пищевым эффектом по сравнению со стандартным и имеющимся в продаже лекарством.

Апрепитант представляет собой химическое соединение, которое принадлежит к классу лекарственных средств, названных антагонистами вещества P (SPA). Его эффект опосредован действием на рецептор нейрокинина 1. Апрепитант изготавливается фирмой Merck & Со. под торговым названием Эменд для предупреждения острой и отдаленной тошноты и рвоты, возникшей на фоне проводимой химиотерапии (CINV, Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting), и для предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Предшествующий уровень техники, относящийся к образованию/получению наночастиц

В настоящее время разработчики активных ингредиентов испытывают недостаток новых химических соединений с высокой растворимостью; большинство соединений, которые одобрены или поступают в разработку, являются слаборастворимыми и/или обладают низкой проницаемостью. Традиционные подходы к увеличению растворимости и скорости растворения этих соединений очень ограничены. Химическая модификация, такая как образование соли или пролекарства и включение ионизируемых групп, могла бы привести в результате к более высокому качеству активных соединений. Однако эти структурные модификации во многих случаях могут приводить к неактивности или нестабильности активных соединений. Общепринятое приготовление твердых или жидких препаратов (например: микронизация, измельчение, твердая дисперсия, липосомы) также могли бы быть полезными инструментами для исследователей, чтобы увеличить растворимость соединений, но эффективность приготовления препарата значительно уступает химической модификации. Тем не менее, эти консервативные подходы являются методами, в значительной степени связанными с затратами времени и расходами, при высоких вероятностях неудач.

Получение нанопрепаратов в настоящее время является одной из прогрессивных областей фармацевтической промышленности для увеличения растворимости, биодоступности, а также снижения пищевых и побочных эффектов таких активных ингредиентов.

Получение нанопрепаратов представляет собой уменьшение размера частиц ниже 200 нм. Уменьшение размера частиц приводит к значительно повышенной скорости растворения активных ингредиентов, что, в свою очередь, может привести к повышениям биодоступности.

Существует два основных подхода к получению наночастиц: “нисходящие” и “восходящие” технологии. Общепринятый нисходящий подход, в основном, основан на механическом истирании, чтобы превращать крупные кристаллические частицы в наночастицы. Восходящий подход основан на контролируемом осаждении. Этот процесс включает растворение лекарственных средств в растворителе и осаждение контролируемым путем до наночастиц посредством добавления осадителя.

Технологии, основанные на измельчении (нисходящие) или гомогенизации высокого давления (смесь неконтролируемых восходящих и нисходящих технологий) являются способами, требующими затрат времени и расходов. Оба способа требуют высокой энергии. Это означает, что при таких подходах большое число активных соединений невозможно включить в нанопрепараты вследствие преобразования активной формы, индуцированного нагреванием. Например, соль или активные соединения с низкой точкой плавления невозможно измельчить или гомогенизировать при высоком давлении. Масштабирование (промышленная применимость) процессов высокой энергии во многих случаях затруднительно и ограничено. Эти технологии нацелены только на позднюю стадию приготовления препарата или изменения композиции препарата слаборастворимых активных соединений, чтобы улучшить их эффективность.

Композиции в виде наночастиц описаны, например, в патентах US 20080214535, WO 2007147160, WO 2008044102, US 5145684; 5719147; 6048859; 6096742 и 6235735.

Способ получения апрепитанта описан, например, в патентах WO/2008/104512, WO/2007/088483, WO/2007/147160, WO/2007/016582, WO/2007/112457, WO/2009/001203 и WO/2009/108828.

Наночастицы активных фармацевтических соединений могут быть получены, используя, например, технологии измельчения, гомогенизации, осаждения или технологии сверхкритических жидкостей, которые известны на уровне техники. Способы получения композиций в виде наночастиц также описаны в документах US 5718388, US 5862999, US 5665331, US 5543133, US 5534270.

Предшествующий уровень техники, относящийся к апрепитанту

Апрепитант представляет собой антагонист вещества Р/рецептора нейрокинина 1 (NK₁), химически описанный как 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он.

Его эмпирическая формула представляет собой C₂₃H₂₁F₇N₄O₃, и его структурная формула представляет собой:

Апрепитант представляет собой кристаллическое твердое вещество от белого до беловатого цвета с молекулярной массой 534,43. Он практически нерастворим в воде. Апрепитант слабо растворим в этаноле и изопропилацетате и мало растворим в ацетонитриле.

Каждая капсула Эменда для перорального введения содержит либо 40 мг, либо 80 мг, либо 125 мг апрепитанта и нижеследующие неактивные ингредиенты: сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и лаурилсульфат натрия. Эксципиентами оболочки капсулы являются желатин, диоксид титана, и она может содержать лаурилсульфат натрия и диоксид кремния. Оболочка капсулы 40 мг также содержит оксид железа желтый, а оболочка капсулы 125 мг также содержит оксид железа красный и оксид железа желтый.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального введения однократной дозы 40 мг Эменда натощак средняя площадь под кривой концентрации в плазме по времени (AUC_0-∞) составляла 7,8 мкг.ч/мл, а средняя пиковая концентрация в плазме (C_max) составляла 0,7 мкг/мл, проявляясь примерно через 3 часа после введения дозы (t_max). Абсолютная биодоступность при дозе 40 мг не определена.

После перорального введения однократной дозы 125 мг Эменда на сутки 1 и 80 мг один раз в сутки на сутки 2 и 3 А11С0-24 ч составляла примерно 19,6 мкг.ч/мл и 21,2 мкг.ч/мл на сутки 1 и сутки 3 соответственно. Значения C_max 1,6 мкг/мл и 1,4 мкг/мл были достигнуты примерно за 4 часа (T_max) на сутки 1 и сутки 3 соответственно. При диапазоне дозы 80-125 мг средняя абсолютная пероральная биодоступность апрепитанта составляет примерно от 60 до 65%. Пероральное введение капсулы со стандартным завтраком с высоким содержанием жиров не обладало клинически значимым эффектом на биодоступность апрепитанта.

Метаболизм

Апрепитант претерпевает интенсивный метаболизм. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что апрепитант метаболизируется, прежде всего, CYP3A4 при минорном метаболизме CYP1A2 и CYP2C19. Метаболизм происходит в значительной степени посредством окисления на морфолиновом кольце и его боковых цепях. Метаболизм CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 не обнаружен. У здоровых молодых взрослых людей апрепитант составляет примерно 24% радиоактивности в плазме в течение 72 часов после однократной пероральной дозы 300 мг [¹⁴C]-апрепитанта, что указывает на существенное присутствие метаболитов в плазме. В плазме человека идентифицировано семь метаболитов апрепитанта, которые являются только слабо активными.

Побочные эффекты

При обычном применении апрепитанта описаны нижеследующие побочные эффекты: аллергические реакции, которые могут быть серьезными и могут включать крапивницу, высыпания и зуд и вызывать затруднение при дыхании или глотании.

В связи с нерастворимостью апрепитанта в биологически релевантных средах и значительным пищевым эффектом в данной области техники существует потребность в повышении биодоступности натощак/увеличении всасывания натощак/более быстром начале действия и снижении дозировки в целях преодоления проблем, связанных с общепринятыми препаратами апрепитанта предшествующего уровня техники. Эти проблемы могут быть решены за счет нового препарата апрепитанта в виде наноструктурированных частиц, характеризующегося повышенной растворимостью/скоростью растворения, сниженным пищевым эффектом, биологической эквивалентностью или более высокой C_max и более быстрым началом действия по сравнению со стандартным активным соединением и/или имеющимся в продаже лекарством, описанным в настоящем изобретении. Настоящее изобретение удовлетворяет данную потребность.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении описан наноструктурированный апрепитант и его фармацевтическая композиция с повышенной растворимостью/скоростью растворения, сниженным пищевым эффектом, биологической эквивалентностью или более высокой Cmax и более быстрым началом действия по сравнению со стандартным активным соединением и/или имеющимся в продаже лекарством, описанным в настоящем изобретении.

Изобретение включает новую композицию наноструктурированного апрепитанта, имеющего средний размер частиц менее чем примерно 200 нм.

Изобретение включает стабильную композицию наноструктурированного апрепитанта, содержащую:

(A) наноструктурированный апрепитант, имеющий средний размер частиц менее чем примерно 200 нм; и

(b) по меньшей мере один стабилизатор и

где композицию по изобретению предпочтительно получают в реакторе непрерывного действия, более предпочтительно в реакторе непрерывного действия на микрофлюидной основе.

Композицию по изобретению можно использовать в фазе, выбранной из кристаллической фазы, аморфной фазы, полукристаллической фазы, полуаморфной фазы, сокристаллов, а также их смесей.

Как приведено ниже в примерах, не каждая комбинация стабилизаторов приведет в результате к образованию стабильных наноструктурированных частиц. Было обнаружено, что стабильные наноструктурированные частицы апрепитанта могут быть получены способом непрерывного осаждения с использованием выбранных стабилизаторов.

Для получения композиции по изобретению можно использовать стабилизаторы, включающие неионные, анионные, катионные, ионные полимеры/сурфактанты и цвиттерионные сурфактанты. Комбинации более чем одного стабилизатора можно также использовать в изобретении. Полезные стабилизаторы, которые можно применять в изобретении, включают, но не ограничены ими, известные органические и неорганические фармацевтические эксципиенты. Такие эксципиенты включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, натуральные продукты и сурфактанты.

Репрезентативные примеры стабилизаторов включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, привитый сополимер, состоящий из полиэтилена, гликоля, поливинилкапролактама и поливинилацетата; лаурилсульфат натрия, желатин, цетостеариловый спирт, полиэтиленгликоли, сополимер этенилового эфира уксусной кислоты с 1-этенил-2-пирролидоном (сополимеры PVP/VA), додецилбензолсульфонат натрия, токоферилполиэтиленгликольсукцинаты, мочевину, лимонную кислоту, ацетат натрия, полиэтоксилированные касторовые масла и их производные, полиоксиэтиленстеараты, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, поливиниловый спирт (PVA), сополимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенола с этиленоксидом и формальдегидом (также известный как тилоксапол, суперион и тритон), полоксамеры (например, плюроники, которые представляют собой блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида); полоксамины (например, тетроник, также известный как полоксамин, который представляет собой тетрафункциональный блок-сополимер, образованный в результате последовательного присоединения пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину), D-альфа-токоферола полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, поли(2-этил-2-оксазолин), поли(метилвиниловый эфир), статистические сополимеры винилпирролидона и винилацетата, такие как Plasdone S630, и тому подобное.

Примеры полезных ионных стабилизаторов включают, но не ограничены ими, полимеры, биополимеры, полисахариды, целлюлозные полимеры, альгинаты, фосфолипиды и неполимерные соединения, такие как цвиттерионные стабилизаторы, поли-н-метилпиридиний, антрилпиридиния хлорид, катионные фосфолипиды, хитозан, полилизин, поливинилимидазол, полибрен, полиметилметакрилат триметиламмония бромид (PMMTMABr), бензалкония хлорид, гексадецилтриметиламмония бромид, гексилдезилтриметиламмония бромид (HDMAB) и поливинилпирролидон-2-диметиламиноэтилметакрилата диметилсульфат.

Преимущества композиции по изобретению включают, но не ограничены ими: (1) она обладает биологически эквивалентным фармакокинетическим профилем или более высокой C_max, AUC (биодоступностью) и более низким t_max по сравнению со стандартными и/или имеющимися в продаже лекарствами; (2) она обладает повышенной растворимостью апрепитанта в средах FeSSIF и FeSSIF и (3) повышенной скоростью растворения наноструктурированных частиц апрепитанта по сравнению с общепринятыми формами того же активного соединения; (4) она обладает значительно повышенной проницаемостью in vitro и сниженным пищевым эффектом.

Другой аспект изобретения составляет способ получения наноструктурированного апрепитанта, включающий смешивание подходящего растворителя апрепитанта с раствором одного или более чем одного стабилизатора в реакторе непрерывного действия, предпочтительно в микрофлюидном реакторе непрерывного действия.

Предпочтительно способ получения композиции по изобретению осуществляют путем (1) растворения апрепитанта и необязательно одного или более чем одного стабилизатора в подходящем растворителе; (2) добавления композиции со стадии (1) к раствору, содержащему по меньшей мере один стабилизатор; и (3) осаждение композиции со стадии (2).

Предпочтительно способ получения композиции по изобретению осуществляют путем (1) растворения апрепитанта и одного или более чем одного стабилизатора в подходящем растворителе; (2) добавления композиции со стадии (1) к раствору, содержащему возможно по меньшей мере один стабилизатор; и (3) осаждение композиции со стадии (2).

Способ осуществляют путем (a) использования двух различных растворителей, смешиваемых друг с другом, где апрепитант растворим только в одном из них, при ограничении, что применяемый стабилизатор (стабилизаторы) растворим в используемых растворителях. Такими растворителями могут быть диметилсульфоксид, метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, ацетон и предпочтительно пиридин.

В качестве реактора непрерывного действия предпочтительно используют реактор непрерывного действия на микрофлюидной основе, описанный в публикации Microfluid Nanofluid DOI 10.1007/s10404-008-0257-9 авторов I. Homyak, В. Borcsek и F. Darvas.

На размер частиц наноструктурированного апрепитанта могут влиять используемые растворители, скорость потока и отношение апрепитант-стабилизатор.

Другой аспект изобретения направлен на хорошую/моментальную повторную диспергируемость твердой наноструктурированной формы апрепитанта в биологически релевантных средах, например в физиологическом растворе, растворе HCl pH 2,5, средах FeSSIF и FeSSIF.

Другой аспект изобретения составляет фармацевтическая композиция, содержащая стабильный наноструктурированный апрепитант или его композицию в соответствии с изобретением и необязательно фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

Фармацевтическую композицию по изобретению можно готовить: (a) для введения, выбранного из группы, состоящей из перорального, легочного, ректального, толстокишечного, парентерального, интрацистернального, интравагинального, интраперитонеального, глазного, ушного, локального, трансбуккального, назального и местного введения; (b) в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из жидких дисперсий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизированных препаратов, таблеток, капсул; (c) в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из препаратов контролируемого высвобождения, быстро плавящихся препаратов, препаратов отсроченного высвобождения, препаратов пролонгированного высвобождения, препаратов импульсного высвобождения и смешанных препаратов немедленного высвобождения и контролируемого высвобождения; или (d) любую комбинацию (а), (b) и (с).

Композиции можно готовить путем добавления различных типов эксципиентов для перорального введения в виде твердого вещества, жидкости, локального (порошков, мазей или капель) или местного введения и тому подобного.

Предпочтительной лекарственной формой по изобретению является твердая лекарственная форма, хотя можно использовать любую фармацевтически приемлемую лекарственную форму.

Композиции, пригодные для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, и стерильные порошки для восстановления в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобное), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Соответствующую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем сохранения необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем использования сурфактантов.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничены ими, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный агент смешан по меньшей мере с одним из нижеследующего: (a) одним или более чем одним инертным эксципиентом (или носителем), таким как натрия цитрат или дикальция фосфат; (b) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (c) связующими агентами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, 35 поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (d) увлажняющими агентами, такими как глицерин; (e) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия; (f) замедлителями растворения, такими как парафин; (g) ускорителями всасывания, такими как соединения четвертичного аммония; (h) смачивающими агентами, такими как цетиловый спирт и глицеринмоностеарат; (i) адсорбентами, такими как каолин и бентонит; и j) смазывающими агентами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. Для капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.

Кроме таких инертных разбавителей, композиция может также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, корригенты и ароматизирующие агенты.

Фармацевтические композиции по изобретению, раскрытые в данной заявке, проявляют повышенную липофильность/биодоступность/биологическую эквивалентность или повышенное всасывание и повышенную растворимость/скорость растворения/сниженный побочный эффект/более быстрое начало действия/сниженный пищевой эффект. Композиции по изобретению можно применять в сниженной дозе для предупреждения острой и отдаленной тошноты и рвоты, возникшей на фоне проводимой химиотерапии (CINV, chemotherapy-induced nausea and vomiting) и для предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты.

Предпочтительные характеристики наночастиц апрепитанта по изобретению

Повышенная растворимость и скорость растворения наноструктурированного апрепитанта

Композиции наноструктурированного апрепитанта по изобретению обладают повышенной растворимостью и кривой растворения параллельно с повышенной проницаемостью in vitro РАМРА и сниженным отношением проницаемости РАМРА, когда нанопрепарат повторно диспергируют в биологически релевантных средах FeSSIF и FeSSIF, за счет уменьшенного размера частиц и образования наноструктурированных частиц.

Пример 1:

Мгновенная смачиваемость и повторная диспергируемость наноструктурированного апрепитанта

Тесты на растворение проводили путем повторного диспергирования 4,0 мг стандартного апрепитанта, 24,0 мг порошка наноструктурированного апрепитанта, содержащего 4,0 мг апрепитанта, в 8,0 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивали в течение 10 минут.

За счет мгновенной смачиваемости и повторной диспергируемости твердого порошка наноструктурированного апрепитанта он образует коллоидный раствор, тогда как кристаллы стандартного апрепитанта не смачиваются и не растворяются (фиг.1).

Фиг.1: Сравнительный тест на растворение стандартного апрепитанта и наноструктурированного апрепитанта

Тест на повторную диспергируемость наноструктурированного апрепитанта

Тест на повторную диспергируемость проводили путем повторного диспергирования порошка наноструктурированного апрепитанта в дистиллированной воде. 3,0 мг лиофилизированного наноструктурированного апрепитанта повторно диспергировали в 1,0 мл дистиллированной воды при энергичном перемешивании. Размер частиц повторно диспергированного образца измеряли методом ДРС (динамического рассеяния света) (прибор Nanotrac, Mictrotrac Co., USA).

Средний размер частиц повторно диспергированного наноструктурированного апрепитанта (среднее на основе интенсивности) составляет d(50)=79 нм, тогда как значение d(90) равно 198 нм, как показано на фиг.2.

Значительное преимущество, которое можно получить за счет включения в нанопрепарат, состоит в том, что наночастицы апрепитанта по настоящему изобретению могут быть повторно диспергированы после процедуры высушивания/приготовления твердого препарата, и они имеют сходный размер частиц. Имея подобный средний размер частиц после повторного диспергирования, лекарственная форма не может потерять свои преимущества, полученные в результате образования наночастиц. Наноразмер, подходящий для настоящего изобретения, представляет собой средний размер частиц менее чем примерно 200 нм.

Фиг.2: Размер и распределение по размеру наночастиц апрепитанта до (в синтезированном виде) и после их повторного диспергирования.

Пример 3:

Кристаллографическая структура композиции наноструктурированного апрепитанта по изобретению

На химическую стабильность твердых лекарственных средств влияет кристаллическое состояние лекарственного средства. Многие лекарственные вещества проявляют полиморфизм. Каждое кристаллическое состояние имеет различную химическую реакционность. Стабильность лекарственных средств в их аморфной форме обычно ниже, чем стабильность лекарственных средств в их кристаллической форме, в связи с более высоким уровнем свободной энергии аморфного состояния. Сниженная химическая стабильность твердых лекарственных средств, вызванная механическими напряжениями, такими как измельчение, является результатом изменения в кристаллическом состоянии. На химическую стабильность твердых лекарственных средств также влияет кристаллическое состояние лекарственного средства за счет различий в площади поверхности. Для реакции, которая протекает на твердой поверхности лекарственного средства, увеличение площади поверхности может увеличить количество лекарственного средства, участвующего в реакции.

Структура наночастиц апрепитанта была исследована с помощью анализа рентгеновской дифракции (порошковый дифрактометр Philips PW1050/1870 RTG). Неожиданно было обнаружено, что контролируемое наноосаждение апрепитанта в присутствии выбранного стабилизатора (стабилизаторов) привело в результате к образованию стабильных аморфных наноструктурированных частиц апрепитанта, которые могут характеризоваться повышенной растворимостью и скоростью растворения по сравнению со стандартными и имеющимися в продаже активными соединениями. Рентгеновские дифрактограммы показаны на фиг.3.

Фиг.3: Рентгеновские дифрактограммы стандартного апрепитанта и наноструктурированного апрепитанта по изобретению.

Пример 4:

Определение С_max

Растворимость наноструктурированного апрепитанта по сравнению со стандартной и имеющейся в продаже формой этого активного соединения определяли в средах FaSSIF и FeSSIF путем измерений UV-VIS при длине волны 271 нм и комнатной температуре. Повторно диспергированный образец фильтровали через одноразовый шприцевой фильтр 100 нм.

Растворимость наноструктурированного апрепитанта составляла 0,112 и 0,409 мг/мл в среде FaSSIF и FeSSIF, соответственно, то есть в 242 и в 8 раз выше, чем растворимость стандартного апрепитанта в FaSSIF и FeSSIF, соответственно, и в 1,6 и 2,1 раза выше, чем растворимость имеющейся в продаже формы в FaSSIF и FeSSIF, соответственно, как показано на фиг.4.

Фиг.4: Повышение растворимости апрепитанта за счет включения в нанопрепарат

Пример 5:

Проницаемость методом РАМРА

Чтобы продемонстрировать улучшенные фармакокинетические свойства нового наноструктурированного апрепитанта, были проведены измерения проницаемости методом РАМРА. Стандартный апрепитант, имеющуюся в продаже форму и твердый наноструктурированный апрепитант повторно диспергировали в биологически релевантной среде FaSSIF или FeSSIF и измеряли проницаемость через искусственную мембрану, состоящую из додекана с 20% лецитином сои. Образец, содержащий стандартное соединение, представлял собой суспензию кристаллов, видимых невооруженным глазом, тогда как два других образца представляли собой опалесцентные коллоидные растворы. Приемная ячейка содержала фосфатно-солевой буферный раствор с 1% лаурилсульфатом натрия и 5% ДМСО.

Проницаемость методом РАМРА стандартного соединения составляла 0,044∗10^-6±0,014∗10^-6 см/с и 0,471∗10^-6±0,043∗10^-6 см/с при повторном диспергировании в FaSSIF и FeSSIF, соответственно. Отношение проницаемости методом РАМРА для FeSSIF и FaSSIF составляло 10,7. Эти результаты in vitro находятся в хорошем согласовании с низкой биодоступностью апрепитанта in vivo натощак и значительно более высокой в состоянии после еды (AUC_Fed/Fasted=5,1), описанной ранее изготовителем имеющегося в продаже препарата (www.elandrugtechnologies.com).

Для имеющейся в продаже формы проницаемость методом РАМРА составляла 0,287∗10^-6±0,033∗10^-6 см/с и 1,614∗10^-6±0,067∗10^-6 см/с при повторном диспергировании в FaSSIF и FeSSIF, соответственно. Отношение проницаемости методом РАМРА для FeSSIF и FaSSIF составляло 5,6. Улучшенная проницаемость РАМРА между экспериментами, где проницаемость в обеих средах и снижение отношения проницаемости РАМРА в FaSSIF и FeSSIF использовали для сред для повторного диспергирования, находится в хорошем согласовании с улучшенным всасыванием и сниженным пищевым эффектом (AUC_Fed/Fasted=1-2), описанным ранее изготовителем имеющегося в продаже препарата (www.elandrugtechnologies.com).

Проницаемость РАМРА нового наноструктурированного препарата составляла 1,643∗10^-6±0,115∗10^-6 см/с и 4,645∗10^-6±0,095∗10^-6 см/с при повторном диспергировании в FaSSIF и FeSSIF, соответственно.

Отношение проницаемости РАМРА для FeSSIF и FaSSIF составляло 2,8. На основании улучшенной проницаемости РАМРА наноструктурированного апрепитанта по сравнению с имеющейся в продаже формой и хорошая корреляция между проницаемостью РАМРА и данными in vivo, описанными выше, авторы изобретения заключили, что наноструктурированный апрепитант может обладать лучшими фармакокинетическими свойствами (более высокой биодоступностью, более ранним t_max, более высокой C_max, более низким отношением после еды/натощак) по сравнению с имеющейся в продаже формой.

Фиг.5: Усиление проницаемости апрепитанта методом РАМРА за счет включения в нанопрепарат.

В. Композиции

Наночастицы апрепитанта и его композиций в соответствии с изобретением имеют средний размер частиц менее чем примерно 200 нм. Стабильные наноструктурированные частицы по настоящему изобретению характеризуются повышенной растворимостью, скоростью растворения и биологически эквивалентными или лучшими биологическими характеристиками, снижают пищевой эффект по сравнению со стандартными и имеющимися в продаже формами.

Стабилизаторы предпочтительно связаны или взаимодействуют с апрепитантом и его фармацевтически приемлемыми солями, но не вступают в химические реакции с апрепитантом или между собой.

Наночастицы апрепитанта по изобретению могут быть получены способами наноосаждения растворителем - осадителем с использованием стабилизатора (ов).

Размер частиц наноструктурированных частиц апрепитанта

Изобретение включает наночастицы апрепитанта, которые имеют средний размер частиц менее чем примерно 200 нм, который измерен методом динамического рассеяния света.

Под “средним размером частиц менее чем примерно 200 нм” подразумевают, что по меньшей мере 50% апрепитанта и его фармацевтически приемлемых солей имеет меньший размер частиц, чем средний размер, по числу/интенсивности, то есть менее чем примерно 200 нм, и т.д., при измерении вышеуказанным методом.

Пример 6:

Способ получения твердых наноструктурированных частиц апрепитанта

В ходе экспериментов наночастицы апрепитанта были получены в реакторе непрерывного действия на микрофлюидной основе. В качестве исходного раствора 1400 мг апрепитанта, 700 мг додецилсульфата натрия и 7000 мг Soluplus® растворяли в 100 мл этанола. Полученный раствор пропускали в реактор при скорости потока 3,0 мл/мин, используя подающее устройство. Тем временем, используя второе подающее устройство, дистиллированную воду пропускали в смесительное устройство при скорости потока 40,0 мл/мин, где она смешивалась с раствором, содержащим апрепитант, выходящим из первого реактора. Наночастицы непрерывно получали при атмосферном давлении при 50С° за счет химического осаждения водой, поступающей в смесительное устройство. Полученный коллоидный раствор направляли через второй реактор, где он попадал в устройство динамического рассеяния света (Nanotrac), интегрированное с данным устройством, которое может непрерывно определять размер частиц полученных наночастиц. Размер наночастиц можно регулировать в широком диапазоне путем изменения скоростей потока, давления и типов стабилизаторов. Средний размер частиц апрепитанта в лучшем случае составлял 75 нм (фиг.2).

Из коллоидного раствора получали твердый препарат, используя роторное выпаривание и лиофилизацию. Твердый порошок повторно диспергировали в дистиллированной воде, и размер частиц повторно диспергированного коллоидного раствора определяли, используя динамическое рассеяние света (Nanotrac). Средний размер частиц апрепитанта составлял 79 нм (фиг.2).

1. Стабильная наноструктурированная фармацевтическая композиция, содержащая апрепитант, додецилсульфат натрия и Soluplus®, которая получена в реакторе непрерывного действия на микрофлюидной основе с помощью следующих стадий:
a) растворяют апрепитант, додецилсульфат натрия и Soluplus® в этаноле;
b) пропускают раствор со стадии а) в реактор с использованием подающего устройства;
c) тем временем, используя второе подающее устройство, дистиллированную воду пропускают в смесительное устройство, где она смешивается с раствором, содержащим апрепитант, выходящим из первого реактора, где соотношение скорости потока первого подающего устройства и скорости потока второго подающего устройства составляет приблизительно 1:13;
где средний размер частиц апрепитанта менее чем приблизительно 200 нм.

2. Композиция по п. 1, где скорость потока первого подающего устройства составляет 3.0 мл/мин и скорость потока второго подающего устройства составляет 40 мл/мин.

3. Способ получения композиции по любому из пп. 1-2, включающий следующие стадии:
a) растворяют апрепитант, додецилсульфат натрия и Soluplus® в этаноле;
b) пропускают раствор со стадии а) в реактор с использованием подающего устройства;
c) тем временем, используя второе подающее устройство, дистиллированную воду пропускают в смесительное устройство, где она смешивается с раствором, содержащим апрепитант, выходящим из первого реактора, где соотношение скорости потока первого подающего устройства и скорости потока второго подающего устройства составляет приблизительно 1:13.

4. Способ по п. 3, где скорость потока первого подающего устройства составляет 3.0 мл/мин и скорость потока второго подающего устройства составляет 40 мл/мин.

5. Применение наноструктурированной композиции по любому из пп. 1-2 для получения лекарственного средства.

6. Применение наноструктурированной композиции по любому из пп. 1-2 для предупреждения острой и отдаленной тошноты и рвоты, возникшей на фоне проводимой химиотерапии, и для предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты.

7. Применение по п. 5 или 6, где композиция обладает
- растворимостью по меньшей мере примерно 0,1 мг/мл в растворе FaSSIF и 0,4 мг/мл в растворе FeSSIF,
- проницаемостью in vitro через искусственную мембрану по меньшей мере 1*10^-6 см/с в условиях FaSSIF и 3*10^-6 см/с в условиях FeSSIF,
- мгновенной повторной диспергируемостью в физиологической среде,
- сниженным или элиминированным пищевым эффектом,
- по меньшей мере биологически эквивалентным всасыванием в желудочно-кишечном тракте человека по сравнению со стандартным или имеющимся в продаже соединением,
- более быстрым началом действия,
для снижения применяемой дозировки.

Изобретение относится к соединению формулы I или его таутомеру, энантиомеру или фармацевтически приемлемой соли, где в указанной формуле Y представляет собой -(О)х(СН2)yR11; х выбирают из 0 и 1; у выбирают из 0, 1, 2 и 3; R11 выбирают из фенила, пиридила, морфолинила, 1-оксо-1,3-дигидроизобензофуранила и 2-оксо-тетрагидрофуранила, при этом когда х равен 0, указанный фенил или пиридинил замещен -C(O)NR1R2 или Т; R1 и R2 выбирают независимо из водорода и С1-6алкила, при этом указанный алкил необязательно замещен -С(О)О(СН2)tR12, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный 5-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; t выбирают из 0, 1, 2 и 3; R12 выбирают из С3-6циклоалкила и фенила; Т выбирают из 2-оксо-1,3-диоксолана, 2-оксотетрагидрофурана, -(CHR7)zOR9, -(О)u(СН2)sC(О)R8, -OSO2R13 и -СН(ОН)СН2ОН; R7 представляет собой Н; R8 представляет собой -OR10; R9 представляет собой Н; R10 выбирают из С1-6алкила, -(CH2)R12 и водорода, при этом указанный алкил необязательно замещен галогеном или диС1-6алкиламином; R13 представляет собой CF3; u выбирают из 0 и 1; z выбирают из 1, 2 и 3; s выбирают из 1 и 2; R5 выбирают из -NR3R4 и -OR10; R3 и R4 выбирают независимо из Н, С1-12алкила, -(О)q(СН2)rP; при этом указанный алкил необязательно замещен -ОН; q выбирают из 0 и 1; r выбирают из 0, 1, 2 и 3; Р выбирают из фенила, -SO2R6, пиперидинила и пирролидинила; и R6 представляет собой -NH2, при условии, что когда R11 представляет собой фенил или пиридил, тогда a) х+у≥1; или b) R11 замещен Т; или c) R5 представляет собой NR3R4, и по меньшей мере один из R3 или R4 представляет собой -(О)q(СН2)rP-, и q+r≥1; или d) по меньшей мере один из R1 или R2 представляет собой алкил, замещенный -С(О)О(СН2)R12.

Фениколовые противобактериальные средства // 2593204

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, где группировка Het представляет собой пиридинил или тиазолил; каждый из R1 и R2 представляет собой Н; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, -С1-8алкил или R3 и R4, взятые вместе, образуют С3-6циклоакил; W представляет собой -Н, -РО(ОН)2 или -СН2ОРО(ОН)2; каждый из X и Y представляет собой хлор или каждый из X и Y представляет собой фтор, и Z представляет собой Н.

Ниациновые миметики и способ их использования // 2588133

Изобретение относится к соединениям формулы (I), фармацевтической композиции на их основе, способу лечения гиперлипидемии и гиперхолестеринемии, а также к способу повышения в сыворотке уровня липопротеина высокой плотности (HDL) и способу понижения липопротеина низкой плотности (LDL) с их использованием.

Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы и их применение при лечении психотических расстройств // 2586974

Изобретение относится области органической химии, а именно к производным 4-пиридинона формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой водород, В(ОН)2, галоген, C(O)NH(CH2)nC(O)N(R3)2; X представляет собой водород или галоген; Y представляет собой фенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензпиперидинил, хинолил, индолил, индазолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами Ra, при условии, что Y представляет собой фенил, то по меньшей мере один из указанного Ra выбирают из OCF3, О(СН2)nC3-6циклоалкила, NR2C(O)R2, C(O)R2, N(R2)2, (СН2)nC(О)OR2, OR2, (CH2)nгетероциклила, NH(СН2)nгетероциклила, (СН2)nC6-10арила, О(СН2)nC6-10арила или О(СН2)nгетероциклила, где указанные гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами Rb; R1 представляет собой водород, NR2R3, Si(CH3)3, (CH2)nC6-10арил, С2алкенил или С1-4алкил, причем указанные алкил и алкенил необязательно замещены 1-3 группами из галогена, ОН, С1-6алкила, O-С1-6алкила, NR2R3, SOR2, NHSO2R2, CF3, С6-10арила, гетероциклила, -С≡С-С6-10арила, C(O)NR2R3, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-2 группами Ra; R2 и R3 независимо представляют собой Н, С1-6алкил, (СН2)nгетероциклил, (СН2)nC6-10арил, причем указанный арил необязательно замещен группой Ra; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное кольцо, которое содержит кислород; Ra представляет С1-6алкил, галоген, CF3, OCF3, С3-6циклоалкил, O(СН2)nC3-6циклоалкил, NR2C(O)R2, C(O)R2, CN, N(R2)2, (CH2)nC(O)OR2, OR2, (CH2)nгетероциклил, NH(CH2)nгетероциклил, (CH2)nC6-10арил, О(CH2)nC6-10арил или О(CH2)nгетероциклил, причем указанные гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами Rb; Rb представляет С1-6алкил, галоген, CHF2, оксо (=O), N(R2)2, CH2OH, S(O)2NR2R3, (СН2)nC6-10арил, (СН2)nгетероциклил, NH(СН2)nгетероциклил, OR2, С3-6циклоалкил, CF3 или CN; и n равно 0-3; и где гетероцикл представляет собой ароматическое или насыщенное, или частично насыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 5-10 атомов, среди которых 1-4 атома являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы.

Соединения пиразола в качестве ингибиторов сигма рецепторов // 2582338

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), которая приведена ниже, или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим фармакологической активностью в отношении сигма рецептора, к способам получения таких соединений, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению для лечения и/или профилактики заболевания, в которое вовлечен сигма рецептор.

Замещенные производные азола, фармацевтическая композиция, содержащая эти производные, и способы лечения болезни паркинсона с применением этих производных // 2578596

Изобретение относится к замещенному производному азола, представленному следующей формулой (I), 3-(4-бензилокси-3,5-диметил-фенил)-изоксазол-5-илметиловому эфиру карбаминовой кислоты, 3-(4-проп-2-инил-оксифенил)-изоксазол-5-илметиловому эфиру карбаминовой кислоты или 2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропионамиду или его фармацевтически приемлемой соли, где R выбран из группы, состоящей из С4-С15 арилакила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторалкокси, -NO2, С(=O)ОСН3, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси, -С(=O)Н, -ОН и -C=N-OH; С4-С15 гетероарилалкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С(=O)ОСН3, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси; линейного, разветвленного или циклического C1-С10 алкила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С3-алкилокси, C1-С3 алкилтио, карбамата, трет-бутил-ОС(=O)NH-, -NH3 +, -NH2, -ОН, -С(=O)ОСН2СН3, -NHC(=O)NH2, трифторметилсульфанила, трифторметила и -CN; где когда R представляет собой С4-C15-гетероарилалкил, гетероарильная группа выбрана из группы, состоящей из имидазола, хлортиофена, бензотиазола, пиридина, хинолина, бензотриазола, изоксазола, фурана, N-оксопиридина, N-метилпиридина и бензо[1,3]диоксола, и когда R обозначает С4-С15 арилалкил, где арил выбран из группы, состоящей из фенила, фенилокси, бензилокси и нафталинила, Y выбран из группы, состоящей из О и N - R1, R1 обозначает заместитель, выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C1-С3 алкила; R2 выбран из группы, состоящей из Н и галогена; А выбран из группы, состоящей из О и S; В представляет собой С; Z выбран из группы, состоящей из имидазола, пирролидина и тетразола, незамещенных или замещенных по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, карбамата, линейного или разветвленного C1-С4 алкила, галогена, NO2, CF3, CN и фенила; -OC(=O)NR3R4; NC(=NH)NH2 и -NC(=O)NH2; каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н; C1-С5 алкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из NH2 и NR7R8; пиперидина, пиперазина и диазепана, незамещенных или замещенных C1-С3 алкилом, или R3 и R4 вместе могут образовать пиперидин, пиперазин, имидазол, пирролидин, триазол, тетразол, диазепан или морфолин, незамещенные или замещенные C1-С3 алкилом; каждый из R7 и R8 обозначает по меньшей мере один заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C1-С3 алкила; каждый m и n независимо обозначает 0 или 1.

Новое производное гидроксамовой кислоты // 2575129

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Новые кристаллические кислотно-аддитивные соли трициклического производного или их гидраты и способ их получения // 2572820

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической кислотно-аддитивной соли трициклического производного в форме ее гидрата, представленной следующей химической формулой 2: [Химическая формула 2] , способу ее получения, а также фармацевтической композиции на ее основе для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых сверхактивностью PARP.

Производные сложного аминоэфира алкалоида и их лекарственные композиции // 2567548

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают действием антагониста мускариновых рецепторов. В формуле (I) R1 выбирают из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, фенила, бензила и тиофенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH2, NO2, CN, CONHR5, CON(R5)2, NHCOR5, COR5, CO2R5 и т.д.; R2 представляет собой H или (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH2, NO2, CN, CONHR5, CON(R5)2, NHCOR5, COR5, CO2R5 и т.д.; R3 представляет собой H или его выбирают из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, фенила, тиофенила, бензотиофенила и пиридила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH2, NO2, CN, CONHR5, CON(R5)2, CO2R5 и т.д.; R6 представляет группу формулы (i), где A- представляет собой физиологически приемлемый анион; R4 представляет собой группу формулы (Y), где p равен 0 или целому числу от 1 до 4; q равен 0 или целому числу от 1 до 4; P представляет собой гетероарил, выбранный из оксадиазолила, оксазолила, триазолила, бензоимидазолила, тиазолила и изоксазолила, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NO2, CN, CON(R5)2, NH2, NHCOR5, CO2R5 и т.д.; W выбирают из группы, состоящей из (С3-С8)циклоалкила, фенила, пиразолила, циклогексила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, пиридинила, тиазолила, оксадиазолила и тиофенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH2, NO2, CN, CONHR5, CON(R5)2, NHCOR5, COR5, CO2R5 и т.д.; R5 представляет собой Н или выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, (C1-C6)галогеналкила, (С2-С6)алкенила и (С3-С8)циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, ОН, оксо, SH, NH2, NO2, CN, CONH2, СООН и т.д.

Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью // 2565073

Изобретение относится к соединениям формулы (VIII) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора. В формуле (VIII) Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода или атом серы; кольцо D представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо; кольцо В представляет собой 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с 1-3 атомами азота, 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода, одним атомом серы, одним атомом азота и одним атомом серы, одним атомом кислорода, двумя атомами азота, одним атомом кислорода и двумя атомами азота, одним атомом серы и двумя атомами азота, четырьмя атомами азота или тремя атомами азота, или незамещенное 9-членное конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода или двумя атомами азота.

Лекарственная форма для чресслизистого перорального введения сетронов // 2574946

Объектом изобретения является лекарственная форма для буккального чресслизистого введения по меньшей мере одного действующего вещества из группы сетронов, включающая упомянутое действующее вещество в форме основания и/или в форме соли, водно-спиртовой раствор крепостью по меньшей мере 30-70°, содержащий 40-85% этанола и от 15% до 60% воды по объему, где указанный водно-спиртовой раствор является единственным растворителем и, при необходимости, вещество, корректирующее рН, при этом упомянутое действующее вещество присутствует в водно-спиртовом растворе в состоянии стабильного и полного растворения.

Композиции и способы стимуляции двигательной функции желудочно-кишечного тракта // 2566708

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения временного ухудшения двигательной функции желудочно-кишечной системы вследствие послеоперационной кишечной непроходимости у пациента.

Быстро растворяющиеся системы, освобождающие лекарственные препараты // 2560693

Группа изобретений относится к медицине. Описаны биоактивные агенты, которые вводят с помощью оральных быстро диспергируемых/растворяющихся систем, освобождающих лекарства для лечения заболеваний пациентов с критическими патологическими состояниями ротовой полости, приводящими к затруднениям в проглатывании оральных лекарственных форм и, соответственно, к затруднениям при лечении дисфагии, и/или одинофагии, и/или риска аспирации.

Средство для профилактики тошноты и рвоты при беременности // 2540508

Изобретение относится к области медицины и пищевой промышленности и касается способа получения таблетированных витаминных комплексов, предупреждающих тошноту и рвоту.

Способ профилактики синдрома послеоперационной тошноты и рвоты в онкогинекологии // 2523565

(57) Заявленное изобретение относится к области медицины и предназначено для профилактики синдрома послеоперационной тошноты и рвоты в онкогинекологии. Способ включает выполнение анестезиологического пособия с помощью препаратов: мидазолам, фентапил, пропофол болюсно и инфузионно, ИВЛ газовой смесью O2:N2O=1:2 ингаляционно.

Фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности // 2509557

Фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности, содержащая ондансетрон и гастроцепин в массовом соотношении 1-12:2-15 и используется в виде инъекционной лекарственной формы.

Системы доставки лекарственных веществ, включающие в себя слабоосновные лекарственные вещества и органические кислоты // 2504362

Настоящее изобретение направлено на фармацевтические композиции и способы изготовления таких композиций, где композиции включают в себя совокупность частиц с синхронизированным импульсным высвобождением (СИВ-частиц) и частиц с быстрым высвобождением (БВ-частиц).

Системы доставки лекарственного средства, содержащие слабощелочной селективный 5-ht3, серотониновый блокатор и органические кислоты // 2490012

Изобретение относится к фармацевтически дозированной лекарственной форме из множества частиц. .

Терапевтические соединения // 2470908

Терапевтические соединения // 2470907

Азотсодержащие насыщенные гетероциклические соединения // 2595136

Изобретение относится к соединению формулы [I] и его фармацевтически приемлемым солям. Соединение формулы [I] обладает ренин-ингибирующей активностью.