Устройство и набор для инкапсуляции в эритроцитах по меньшей мере одного соединения для терапевтического и диагностического применения



Устройство и набор для инкапсуляции в эритроцитах по меньшей мере одного соединения для терапевтического и диагностического применения
Устройство и набор для инкапсуляции в эритроцитах по меньшей мере одного соединения для терапевтического и диагностического применения
Устройство и набор для инкапсуляции в эритроцитах по меньшей мере одного соединения для терапевтического и диагностического применения
Устройство и набор для инкапсуляции в эритроцитах по меньшей мере одного соединения для терапевтического и диагностического применения
Устройство и набор для инкапсуляции в эритроцитах по меньшей мере одного соединения для терапевтического и диагностического применения
Устройство и набор для инкапсуляции в эритроцитах по меньшей мере одного соединения для терапевтического и диагностического применения
Устройство и набор для инкапсуляции в эритроцитах по меньшей мере одного соединения для терапевтического и диагностического применения
Устройство и набор для инкапсуляции в эритроцитах по меньшей мере одного соединения для терапевтического и диагностического применения
Устройство и набор для инкапсуляции в эритроцитах по меньшей мере одного соединения для терапевтического и диагностического применения
Устройство и набор для инкапсуляции в эритроцитах по меньшей мере одного соединения для терапевтического и диагностического применения
Устройство и набор для инкапсуляции в эритроцитах по меньшей мере одного соединения для терапевтического и диагностического применения
Устройство и набор для инкапсуляции в эритроцитах по меньшей мере одного соединения для терапевтического и диагностического применения

 


Владельцы патента RU 2595844:

ЭРИДЕЛ С.П.А. (IT)

Группа изобретений относится к области медицины и может быть использована для введения фармацевтических препаратов в эритроциты. Устройство (1) для введения соединения в эритроциты содержит систему каналов (2), блок введения (3) содержащей эритроциты пробы, разделительный блок (4) для разделения компонентов пробы, объединительный блок (5) с емкостью (6) для получения обработанных эритроцитов, питающий блок (8) для подачи растворов, концентрирующий блок (11) для концентрирования содержимого емкости (6) и сборный блок (12) для сбора обработанных эритроцитов. Устройство также содержит блок управления (15), насосное средство (49), регулировочные средства (29, 30, 33) для регулирования потоков и датчик воздуха (26) для определения присутствия воздуха в каналах между блоками (3) и (4). Группа изобретений относится также к применению указанного устройства для введения соединений в эритроциты, а также к устройству многократного использования для обработки эритроцитов и одноразовому набору для использования в указанном устройстве. Группа изобретений позволяет повысить эффективность и точность введения соединения в эритроциты по существу полностью автоматизированным способом. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 11 ил., 1 табл., 5 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к устройству, набору, применениям и способу для введения по меньшей мере одного соединения в эритроциты.

Уровень техники

Прежде уже много раз пробовали создать процедуры прицельного высвобождения фармацевтического препарата в специальных местах внутри пациента или добиться медленного высвобождения лекарств в пациенте. Известно, что эффективность лекарства может повышаться, когда лекарство эффективно доносится к подходящему заданному месту, или когда лекарство, предпочтительно, высвобождается в органе, подлежащем лечению или в клетке, подлежащей лечению. Кроме того, токсичность лекарства можно снизить, когда минимизируют общее количество введенного лекарства, при сохранении его терапевтического действия при медленном высвобождении лекарства. Интерес к системам введения лекарств относится как к обычным средствам, многие из которых являются относительно простыми органическими молекулами, так и к более сложным фармакологически активным средствам, например, пептидам, белкам, ферментам, антителам, антисмысловым олигонуклеотидам, ложным олигонуклеотидам, цитокинам, нуклеиновым кислотам, их комбинациям и т.п.

Область недавних интересов относится к применению красных клеток крови (в дальнейшем именуемых «эритроцитами» или RBC) в качестве носителей для высвобождения терапевтических доз лекарств в кровообращение в низких дозах или в требуемое место в пациенте. Эритроциты могут быть «нагружены» биологически активными средствами и с помощью процесса, в течение которого клеточные мембраны эритроцитов делают проницаемыми, и по меньшей мере одно средство вводят в эритроциты, с последующим восстановлением клеточных мембран. Данные «нагруженные» или «обработанные» эритроциты обеспечивают ряд преимуществ в качестве систем высвобождения лекарств и систем прицельной доставки лекарств, так как они являются биологически разлагаемыми, могут сохраняться в системе кровообращения в течение длительных периодов времени и могут быть нацелены на клетки, как, например, макрофаги.

Процессы приготовления клеточной суспензии, добавленной в физиологический раствор, описаны в патенте Германии №2326244 и в заявках на патент Германии, опубликованных под номерами (0) 2326161 и 2495119, в которых клеточные мембраны эритроцитов лизируют осмотическим давлением и электрическим полем, соответственно.

В статье Erythrocytes as carriers of primaquine-preparation: characterization and evolution (Naresh Talwar et al.; Journal of Controlled Release, 20 (1992) 133-142) сообщается об инкапсуляции фосфата в эритроцитах. В данной статье указано, что предложенный способ предусматривает лизис эритроцитов, и что обработанные эритроциты промывают. Однако, нигде не упоминается и не предполагается, что концентрацию обработанных эритроцитов следует и/или можно увеличивать.

В патенте США №4224313 (Zimmermann et al.) предложен способ приготовления большого количества клеток, загруженных в форме суспензии в раствор, повышающий проницаемость клеточной мембраны под действием внешне вызванных осмотического давления или электрического поля или и того и другого. Материал, подлежащий загрузке, содержит фармацевтическое средство, которое способно, при содержании в клетке, преждевременно разрушать клеточные мембраны, и стабилизирующего средства, которое может ингибировать реакцию фармацевтического средства с клеточными мембранами.

В патенте США №4478824 (Franco et al.) предложен способ введения веществ в эритроциты с изменением внутреннего осмотического давления эритроцитов (RBC) посредством воздействия реагентов, например, DMSO (диметилсульфоксида) и глицерина, которые могут проникать сквозь клеточную мембрану и попадать в клетки посредством диффузии.

В патенте США №4652449 (Ropars et al.) предложены способ и устройство для введения материалов в эритроциты под действием осмотического давления. Способ и устройство были применены и испытаны только с большими объемами крови. Большие объемы ограничивают многие применения использованием аутологичной крови, т.е. крови, полученной из того же пациента, который затем получит кровь, нагруженную лекарством.

В патенте США №4931276 (Franco et al.) предложен способ инкапсуляции неионного средства в эритроцитах. Способ характеризуется ограниченной эффективностью, когда требуемое средство, подлежащее внедрению, не является ионным или является анионным или полианионным, но не присутствует в, фактически, изотоническом водном средстве в концентрации, достаточной для обеспечения требуемого повышения проницаемости клеток, без деструкции клеток.

В работе авторов Heubsch et al., J. Cell. Physiol., 122: 266-272 (1985), показано, что, в клетках, набухших под действием осмотического давления, двойной липидный слой, который формирует мембрану, отделяется от цитоскелета клетки, и клетка значительно изменяется свой размер и становится сферической. Данный процесс не происходит в нормальных условиях.

В патентной заявке, опубликованной под номером ЕР 1466968, предложены способ и устройство для инкапсуляции активных веществ в эритроцитах.

Обзоры способов включения веществ в клетки выполнены авторами Franco et al. в Life Science 32: 2763-2768 (1983), Am. J. Hematol. 17: 393-400 (1984), и J. Cell. Physiol. 129: 221-229 (1986).

Хотя использование эритроцитов в качестве систем для высвобождения лекарств исследовалось многими авторами, способы и устройства, которые реализуют данные методы, еще не доработаны до уровня обычного применения в клинической практике, диагностике и исследованиях.

Кроме того, методы и устройства, разработанные к настоящему времени, являются недостаточно гибкими, чтобы допускать получение эритроцитов для любого рода применения в областях терапии, диагностики и исследований. В частности, при выполнении процедур, предложенных на современном уровне технологии, часто невозможно получить материал, который можно реально применять в области диагностики (или терапии).

Описание современного примера устройства для инкапсуляции соединения в эритроцитах приведено также в патенте США 6139836. Хотя данное устройство характеризуется значительным усовершенствованием в сравнении с предшествующим уровнем технологии, данное устройство является относительно сложным, дорогим и сложным для применения. В данной связи следует отметить, что работа устройства, предложенного в патенте США 6139836, требует присутствия и непрерывного вмешательства специально подготовленного оператора, который должен управлять разными компонентами устройства в правильной последовательности. Поэтому, обработка (загрузка) эритроцитов является относительно трудоемкой и сопровождается риском совершения ошибок оператором.

Известные устройства невозможно соответствующим образом перемещать. Из-за того, что данные устройства невозможно перемещать, процедуру приходится выполнять в специализированных конструкциях, и устройство невозможно применять в местах, которые более доступных для пациентов. Кроме того, известные устройства требуют непрерывного вмешательства специально подготовленного персонала и не всегда точны и/или достаточно эффективны.

Целью настоящего изобретения является создание устройства, набора, применения и способа, которые позволяют по меньшей мере частично устранить недостатки технологий существующего уровня и при этом являются удобными и недорогими для реализации.

Раскрытие изобретения

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются устройство, набор, применения и способ в соответствии с нижеследующими независимыми пунктами формулы изобретения и, предпочтительно, в соответствии с любым из пунктов формулы изобретения, прямо или косвенно зависимым от независимых пунктов формулы изобретения.

Краткое описание чертежей

Ниже описание настоящего изобретения приведено со ссылкой на сопровождающие чертежи, которые представляют неограничивающие варианты осуществления изобретения, и на которых:

- Фигура 1 - схема устройства, выполненного в соответствии с настоящим изобретением;

- Фигура 2 - схема второго варианта осуществления устройства, выполненного в соответствии с настоящим изобретением;

- Фигура 3 - схема третьего варианта осуществления устройства, выполненного в соответствии с настоящим изобретением;

- Фигура 4 - местный вид в перспективе, с некоторыми деталями, снятыми для понятного изображения устройства многократного использования из состава устройства, показанного на фигуре 1;

- Фигура 5 - схематичный вид сверху устройства, показанного на фигуре 1, с деталями, снятыми для ясности;

- Фигуры 6 и 7 - виды сбоку в перспективе, с некоторыми деталями, снятыми для понятного изображения устройства 5;

- Фигура 8 - схематичное изображение некоторых частей устройства, показанного на фигуре 1;

- Фигура 9 - схематичное изображение многократного использования из состава устройства, показанного на фигуре 1;

- Фигура 10 - флюоро-ангиографическое изображение, полученное с использованием инфузии эритроцитов, нагруженных индоцианином зеленым, с гематокритом 6,4%; и

- Фигура 11 - флюоро-ангиографическое изображение, полученное с использованием инфузии эритроцитов, нагруженных индоцианином зеленым, с гематокритом 54%.

Осуществление изобретения

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предлагается устройство для введения по меньшей мере одного соединения в эритроциты.

Согласно первому аспекту изобретения предложено устройство для введения по меньшей мере одного соединения в эритроциты; при этом устройство (1) содержит систему (2) соединительных каналов, которая включает в себя первый и второй каналы (9, 10); блок (3) введения для введения пробы, содержащей эритроциты, в устройство (1); разделительный блок (4) для разделения между собой разных компонентов пробы; объединительный блок (5), который содержит первую емкость (6), и в зоне которого эритроциты и соединение объединяют для получения обработанных эритроцитов; входное отверстие (7) для ввода соединения в первую емкость (6); питающий блок (8) для подачи первого раствора по первому каналу (9) и подачи второго раствора по второму каналу (10); концентрирующий блок (11) для концентрирования содержимого первой емкости (6); и сборный блок (12), который содержит вторую емкость (13) для сбора обработанных эритроцитов;

причем система (2) каналов соединяет блок (3) введения, разделительный блок (4), объединительный блок (5), питающий блок (8), концентрирующий блок (11) и сборный блок (12);

причем устройство (1) отличается тем, что содержит блок (15) управления; и первое насосное средство (49), которое выполнено с возможностью приведения в действие блоком (15) управления и выполнено с возможностью транспортировки текучих сред по меньшей мере между блоком (3) введения, разделительным блоком (4), объединительным блоком (5) и сборным блоком (12);

питающий блок (8) содержит первое регулировочное средство (29), которое выполнено с возможностью приведения в действие блоком (15) управления и расположено вдоль первого канала (9), чтобы регулировать поток по первому каналу (9); и второе регулировочное средство (30), которое выполнено с возможностью приведения в действие блоком (15) управления и расположено вдоль второго канала (10), чтобы регулировать поток по второму каналу (10);

сборный блок (12) содержит третье регулировочное средство (33), которое выполнено с возможностью приведения в действие блоком (15) управления и выполнено с возможностью регулировки потока ко второй емкости (13);

устройство содержит датчик (26) воздуха для определения присутствия воздуха в системе (2) каналов между блоком (3) введения и разделительным блоком (4).

При этом питающий блок (8) содержит второе насосное средство (31), которое выполнено с возможностью приведения в действие блоком (15) управления и выполнено с возможностью транспортировки первого и второго растворов к объединительному блоку (5), а объединительный блок (5) содержит смесительное устройство (35), управляемое блоком (15) управления, для приведения в движение первой емкости (6), чтобы перемешивать ее содержимое; и по меньшей мере один нагревательный элемент, выполненный с возможностью управления блоком (15) управления, чтобы нагревать содержимое первой емкости (6).

Устройство согласно первому аспекту изобретения содержит третью емкость (27) и четвертую емкость (28) для вмещения первого и соответственно второго растворов; при этом первый и второй каналы (9, 10) соединены с третьей емкостью (27) и четвертой емкостью (28) соответственно; причем устройство (1) содержит взвешивающий блок (51) для взвешивания третьей и четвертой емкостей (27, 28); и блок (15) управления выполнен с возможностью управления первым регулировочным средством (29), в зависимости от веса третьей емкости (27), и вторым регулировочным средством (30) в зависимости от веса четвертой емкости (28), а также содержит дополнительный питающий блок (45), который выполнен с возможностью подачи третьего раствора (в частности, физиологического раствора) по третьему каналу (47) системы (2) каналов и содержит четвертое регулировочное средство (46), которое выполнено с возможностью приведения в действие блоком (15) управления и расположено вдоль третьего канала (47) для регулировки потока по третьему каналу (47).

В указанном устройстве согласно первому аспекту изобретения предусмотрено, что система (2) каналов содержит соединительный канал (14) между объединительным блоком (5) и разделительным блоком (4); при этом упомянутое первое насосное средство (49) расположено вдоль соединительного канала (14); и блок (3) введения, сборный блок (12) и возможно питающий блок (8) и дополнительный питающий блок (45) соединены с соединительным каналом (14) между первым насосным средством (49) и объединительным блоком (5).

Кроме того, устройство содержит пятое регулировочное средство (50), которое выполнено с возможностью приведения в действие блоком (15) управления и расположено вдоль упомянутого соединительного канала (14) между питающим блоком (8) и разделительным блоком (4) и между блоком (3) введения, сборным блоком (12) и возможно дополнительным питающим блоком (45) с одной стороны и объединительным блоком (5) с другой стороны.

В указанном устройстве блок (3) введения содержит шестое регулировочное средство (19), которое выполнено с возможностью приведения в действие блоком (15) управления и выполнено с возможностью регулировки потока из блока (3) введения, концентрирующий блок (11) содержит фильтр (37) для по меньшей мере частичного отделения обработанных эритроцитов от жидкости; аспиратор (38), управляемый блоком (15) управления и выполненный с возможностью всасывания по меньшей мере части жидкости через фильтр (37), кроме того концентрирующий блок (11) содержит пятую емкость (39) для сбора жидкости, которая прошла через фильтр (37); и третье насосное средство (40) для транспортировки содержимого первой емкости (6) в контакте с фильтром (37); при этом устройство (1) содержит взвешивающий блок (51) для взвешивания пятой емкости (39); и блок (15) управления выполнен с возможностью управления аспиратором (38) в зависимости от веса пятой емкости (39), измеренного взвешивающим блоком (51), а разделительный блок (4) содержит узел (20) центрифуги для отделения эритроцитов и/или обработанных эритроцитов от других компонентов.

Кроме того, согласно первому аспекту изобретения устройство содержит третью емкость (27) и четвертую емкость (28) для вмещения первого и соответственно второго растворов; шестую емкость (21) сбора материала, который был отделен от эритроцитов разделительным блоком (4); седьмую емкость (48), содержащую третий раствор (в частности, физиологический раствор); третий канал (47), соединенный с седьмой емкостью (48); и четвертый канал (22), соединенный с шестой емкостью (21); при этом первый и второй каналы (9, 10) соединены с третьей емкостью (27) и соответственно с четвертой емкостью (28); причем устройство (1) содержит взвешивающий блок (51) для взвешивания третьей, четвертой емкостей (27, 28), шестой емкости (21) и второй емкости (13); и блок (15) управления выполнен с возможностью управления насосными средствами (31; 40; 49) в зависимости от веса емкостей (13; 21; 27; 28; 39; 48).

Кроме того, устройство содержит устройство (56)многократного использования, которое содержит насосные средства, регулировочные средства, блок (15) управления и, возможно, вращающуюся пластину (25) узла центрифуги, датчик (26) воздуха, взвешивающее устройство (51) и аспиратор (38); и одноразовое устройство (55), которое содержит систему (2) каналов, емкости и возможно фильтр или фильтры и разделительный ротор (24) узла (20) центрифуги, при этом объединительный блок (5) содержит смесительное устройство (35), управляемое блоком (15) управления для приведения в движение первой емкости (6), чтобы перемешивать ее содержимое; и по меньшей мере одно взвешивающее устройство для взвешивания содержимого первой емкости (6).

Согласно второму аспекту изобретения предложен одноразовый набор для устройства для введения по меньшей мере одного соединения в эритроциты; при этом набор содержит систему (2) каналов и емкостей, соединенных с системой (2) каналов устройства (1); причем по меньшей мере один из каналов (14) системы (2) каналов имеет по меньшей мере один сегмент с твердостью ниже 70 по Шору А; причем упомянутый сегмент выполнен с возможностью расположения около датчика (26).

При этом указанный набор содержит по меньшей мере один фильтр (37) для концентрирующего блока (11), разделительный ротор (24) для узла (20) центрифуги для разделительного блока (4), шестую емкость (21) для сбора материала, который был отделен от эритроцитов разделительным блоком (4), и седьмую емкость (48) для вмещения третьего раствора (в частности, физиологического раствора).

Согласно третьему аспекту изобретения предложено устройство многократного использования, содержащее блок (15) управления, насосное средство (49), которое выполнено с возможностью приведения в действие блоком (15) управления, и с возможностью транспортировки текучих сред, регулировочные средства (29, 30, 33), которые выполнены с возможностью приведения в действие с помощью блока (15) управления для регулирования потока, датчик (26) для определения воздуха для идентификации наличия воздуха.

Согласно еще одному аспекту предложено применение устройства для введения по меньшей мере одного соединения в эритроциты; при этом соединение выбирают из группы, состоящей из: фармакологически активных средств, пептидов, белков, гормонов, дексаметазона натрия фосфата и бетаметазона натрия фосфата, глутатиона, токсинов, однонитевых или двунитевых олигонуклеотидов (которые могут содержать аналоги нуклеотидов), наночастиц диаметром до 500 нм, флуоресцентных средств, средств, обнаруживаемых оптическими, ультразвуковыми или магнитно-резонансными устройствами, контрастных средств, которые можно применять в качестве диагностических средств.

На фигурах 1, 5, 6, 7 и 8, позицией 1 обозначено устройство в целом для введения по меньшей мере одного соединения в эритроциты. В частности, устройство 1 выполнено с возможностью получения пробы крови, содержащей эритроциты; получения пробы с физиологическим раствором для отделения плазмы и других клеток крови от эритроцитов; выполнение набухания и лизиса эритроцитов; нагрузки соединения в эритроциты; и запечатывание нагруженных эритроцитов для получения обработанных эритроцитов.

В частности, физиологический раствор является солевым раствором и, например, водным раствором с 0,9% NaCl в отношении вес/объем. В соответствии с альтернативными вариантами осуществления, упомянутый раствор является другим раствором, пригодным для промывания крови.

В частности, когда промытую пробу приводят в контакт с первым раствором, эритроциты набухают. Затем набухшие эритроциты подвергают воздействию второго раствора, который вызывает их частичный или полный лизис. Затем лизированные или частично лизированные эритроциты концентрируются в гемофильтре. Лизированные или частично лизированные эритроциты приводят в контакт с по меньшей мере одним соединением. Вследствие этого, соединение распределяется как внутри, так и снаружи лизированных или частично лизированных эритроцитов. Другими словами, некоторые из молекул соединения внедряются в эритроциты. Затем эритроциты, которые (на данной стадии процедуры) содержат соединение, подвергают воздействию запечатывающего раствора. Воздействие запечатывающим раствором вызывает восстановление целостности клеточных мембран и, тем самым, инкапсуляцию соединения внутри клетки. Затем так называемый полученный «RBC-носитель» (RBC - красные клетки крови) или «обработанный эритроцит» промывают (таким же физиологическим раствором, который указан выше). Данную операцию выполняют для удаления того, что не инкапсулировано в эритроцитах (RBC) во время процедуры.

В частности, соединения инкапсулируют с использованием способов в соответствии с настоящим изобретением.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение выбирают из группы, состоящей из: биологически активного средства, фармакологически активного средства, наночастиц диаметром до 500 нм, контрастного вещества для диагностики, вещества, которое делает эритроциты идентифицируемыми флуоресцентными, оптическими, магнитными и/или ультразвуковыми детекторами (и/или любым другим способом, пригодным для обнаружения контрастного вещества, заключенного посредством приведенной процедуры в эритроцитах). В частности, соединение является лекарством, молекулярным зондом или пролекарством (т.е. прекурсором биологически или фармакологически активного средства).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение выбирают из группы, состоящей из: пептидов, олигопептидов, полипептидов, белков, ферментов, гормонов, кортикостероидов, глюкостериодов, нестероидных противовоспалительных средств, ингибиторов протеазы, глутатиона, цитокинов, токсинов, олигонуклеотидов и других нуклеиновых кислот и аналогов нуклеозидов, которые широко известны как полезные терапевтические средства. Приведенные соединения содержат 6-меркаптопурин (6-MP) или азатиоприн и флударабина фосфат, которые обычно применяют как иммунодепрессанты и средства, ингибирующие рост злокачественных клеток, и фосфорилированный азидотимидин (AZT), дидеоксицитозин (ddC) и дидеоксиинозин (ddl), которые полезны в качестве антивирусных средств, в частности, при лечении СПИДа.

Например, дексаметазон-21-фосфат (d-21P) можно инкапсулировать в RBC-носители, и, когда нагруженные эритроциты (RBC) вводят в систему кровообращения млекопитающего, вещество d-21P медленно превращается в лекарственное вещество дексаметазон. Поскольку дексаметазон может проходить сквозь клеточную мембрану эритроцитов-носителей (тогда как d-21P не может), упомянутый процесс гарантирует, что млекопитающее снабжается биологически активным средством (в данном случае, дексаметазоном) в постоянной концентрации в течение некоторого периода времени.

В соответствии с конкретными вариантами осуществления, соединение выбирают из группы, состоящей из: аминокислот, олигопептидов (2-10 аминокислот), полипептидов (10-20 аминокислот), белков (более чем 20 аминокислот), гормонов, кортикостериодов, глюкокортикоидов, FANS (нестероидные противовоспалительные средства), глутатиона, цитокинов, токсинов, олигонуклеотидов (до 20 нуклеотидов), полинуклеотидов (более чем 20 нуклеотидов). Олигонуклеотиды и полинуклеотиды могут содержать по меньшей мере один модифицированный нуклеотид или аналоги нуклеотидов. Аминокислоты, олигопептиды и полипептиды могут содержать по меньшей мере одну модифицированную аминокислоту или аналоги аминокислот. В частности, соединение выбирают из группы, состоящей из: аминокислот, олигопептидов (2-10 аминокислот), полипептидов (10-20 аминокислот), белков (более чем 20 аминокислот), гормонов, кортикостериодов, глюкокортикоидов, FANS (нестероидные противовоспалительные средства), глутатиона, цитокинов, токсинов, олигонуклеотидов (до 20 нуклеотидов), дексаметазона натрия фосфата и бетаметазона натрия фосфата, глутатиона, индоцианина зеленого (ICG).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение выбирают из группы, состоящей из: активных фармакологических средств, пептидов, белков, гормонов, дексаметазона натрия фосфата и бетаметазона натрия фосфата, глутатиона, токсинов, однонитевых или двунитевых олигонуклеотидов (которые могут содержать аналоги нуклеотидов), наночастиц диаметром до 500 нм, флуоресцентных средств, индоцианина зеленого (ICG), других веществ, обнаруживаемых оптическими, ультразвуковыми или магнитно-резонансными устройствами, других контрастных веществ, которые можно применять в качестве диагностических средств любого рода и вида.

Устройство 1 содержит систему 2 соединительных каналов; блок 3 введения для транспортировки пробы, содержащей эритроциты, в устройство 1; разделительный блок 4 для разделения разных компонентов пробы (в частности, для отделения плазмы и других клеток от эритроцитов); и объединительный блок 5, который содержит емкость 6 (в частности, сборный пакет), и в котором эритроциты и соединение объединяют для получения обработанных эритроцитов. Следует отметить, что в подходящих случаях устройство 1 имеет массу менее 35 кг. Поэтому устройство 1 легко переносится.

Устройство 1 содержит также входное отверстие 7 (в частности, закрытое перфорируемой перегородкой емкости 6) для приема соединения в емкость 6; и питающий блок 8, который содержит канал 9 для подачи первого раствора и канал 10 для подачи второго раствора.

Первый раствор предназначен, при контакте с эритроцитами, вызывать набухание эритроцитов и, в частности, состоит из водного раствора по меньшей мере одной неорганической соли с общим осмотическим давлением (т.е. при суммировании концентраций всех растворенных солей) от приблизительно 100 мОсм/кг до приблизительно 300 мОсм/кг. В частности, первый раствор состоит из 6 объемных частей физиологического раствора (водного раствора NaCl в концентрации 0,9% вес/объем) и 4,5 объемных частей дистиллированной (или деионизированной) воды.

Второй раствор предназначен, при контакте с эритроцитами, вызывать лизис эритроцитов и, в частности, состоит из водного раствора по меньшей мере одной неорганической соли с общим осмотическим давлением (т.е. при суммировании концентраций всех растворенных солей) от приблизительно 10 мОсм/кг до приблизительно 150 мОсм/кг. В частности, второй раствор состоит из 6 объемных частей физиологического раствора (водного раствора NaCl в концентрации 0,9% вес/объем) и 8 объемных частей дистиллированной (или деионизированной) воды.

Следует отметить, что входное отверстие 7 позволяет не только вводить соединение в емкость 6, но также принимать запечатывающий раствор в емкость 6. Запечатывающий раствор предназначен, при контакте с эритроцитами, вызывать повторное запечатывание эритроцитов, чтобы по меньшей мере частично инкапсулировать соединение. В частности, входное отверстие 7 содержит перфорируемую перегородку.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, запечатывающий раствор является раствором фосфата, инозина, глюкозы, пирувата и аденина (PIGPA). Раствор PIGPA содержит, в частности приблизительно 33 мМ NaH2PO4; приблизительно, 1,606 М KCl приблизительно 0,194 М NaCl; приблизительно, 0,1 М инозина; приблизительно, 5 мМ аденина; приблизительно, 20 мМ АТР (аденозинтрифосфата); приблизительно, 0,1 М глюкозы; приблизительно, 0,1 М пирувата; и приблизительно, 4 мМ MgCl2. В соответствии с другими вариантами осуществления, запечатывающий раствор состоит из водного раствора по меньшей мере одной неорганической соли, который имеет такое же или более высокое осмотическое давление, чем кровь (т.е. равное или превышающее 280 мОсм/кг). В предпочтительном варианте осуществления, для повторного запечатывания объема приблизительно 50-90 мл лизированных эритроцитов используют приблизительно от 5 мл до 7 мл запечатывающего раствора.

Устройство 1 содержит также концентрирующий блок 11 для концентрирования содержимого емкости 6; и сборный блок 12, который содержит емкость 13 (в частности, сборный пакет) для сбора обработанных эритроцитов.

Система 2 каналов соединяет (т.е. обеспечивает возможность протекания текучей среды между частями) блок 3 введения, разделительный блок 4, объединительный блок 5, питающий блок 8, концентрирующий блок 11 и сборный блок 12;

В частности, система 2 каналов состоит из по меньшей мере одного канала. Кроме того, система 2 содержит, в частности, соединительный канал 14 между разделительным блоком 4 и объединительным блоком 5.

В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления, в настоящем тексте, если не указано иначе, под каналом подразумевается трубопровод, который выполнен из упруго деформируемого материала и, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, является по существу прозрачным в по меньшей мере некоторых частях. В частности, трубопровод выполнен из силикона, ПВХ (поливинилхлорида) или других полимеров. Кроме того, трубопровод содержит также текстильные вставки для повышения жесткости.

Устройство 1 содержит блок 15 управления, который выполнен с возможностью управления работой устройства 1. На фигурах 1-3 показаны электрические соединения (или соединения посредством электромагнитных волн) между блоком управления и разными компонентами устройства 1 посредством тонких линий передачи. В предпочтительном варианте, блок 15 управления содержит электрический блок управления и операторский интерфейс (HMI - человеко-машинный интерфейс), который снабжен, например, дисплеем и/или клавиатурой, с которой оператор может модифицировать и/или отображать рабочие параметры и рабочие характеристики.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, блок 3 введения содержит перфорируемую перегородку 16 (или во всяком случае соединение), через которое можно вводить (или соединять) пробу крови (например, с помощью шприца 17), в канал 18 (в частности, трубопровод) системы 2 каналов. Блок 3 введения содержит также регулировочное средство 19 (в частности, клапан), которое расположено вдоль канала 18 и выполнено с возможностью регулировки потока по каналу 18. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, канал 18 соединен с каналом 14 между разделительным блоком 4 и объединительным блоком 5.

В частности, регулировочное средство 19 выполнено с возможностью полного перекрытия канала 18 (чтобы по существу предотвратить протекание текучей среды по каналу 18) и допуска свободного течения текучей среды по каналу 18. Кроме того, в частности, регулировочное средство 19 содержит зажимные элементы, которые выполнены с возможностью деформации канала 18, для полного перекрытия просвета канала 18. Регулировочное средство 19 выполнено с возможностью приведения в действие блоком 15 управления.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, разделительный блок 4 содержит узел 20 центрифуги для отделения эритроцитов и/или обработанных эритроцитов от других компонентов пробы. Емкость 21 (в частности, сборный пакет) выполнена с возможностью сбора материала, который отделен от эритроцитов, из разделительного блока 4 (в частности) блоком 20 центрифуги. Емкость 21 соединена с блоком 20 центрифуги каналом (в частности, каналом системы 2) 22.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, блок 20 центрифуги содержит (по существу горизонтальную) пластину 23, выполненную с возможностью вращения, и разделительный ротор 24, смонтированный на пластине 23. Кроме того, в частности, блок 20 центрифуги содержит электродвигатель 25 (в частности, электродвигатель постоянного тока с датчиками для определения скорости, направления и тока), который выполнен с возможностью вращения пластины 23 вокруг по существу вертикальной оси.

Устройство 1 содержит также датчик (или большее число датчиков) 26 для определения воздуха, парциального давления кислорода, определения диоксида углерода, гемоглобина, циангемоглобина, гематокрита, осмотического давления, оптические датчики для измерения коэффициентов поглощения/пропускания, измерение флюоресценции, магнитного резонанса, измерения акустических волн (эхографии) и/или других параметров перед разделительным блоком 4 относительно блока 3 введения. В частности, датчик 26 расположен в канале 14 между каналом 18 и блоком 20 центрифуги. Датчик 26 соединен с блоком 15 управления и выполнен с возможностью передачи информации, которая была обнаружена в канале 14, в блок 15 управления. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, датчик 26 выполнен с возможностью определения кислорода (и/или воздуха) перед разделительным блоком 4 относительно блока 3 введения.

В частности, датчик 26 является ультразвуковым датчиком (для определения воздушных пузырьков). Канал 14 имеет (по меньшей мере, около датчика 26) твердость по Шору А (измеренную в соответствии со стандартом ASTM D2240) ниже, чем 70 (и, в частности, выше, чем 50; точнее, выше, чем 60). Тем самым, датчик 26 может надлежащим образом сцепляться с каналом 14 (и, поэтому, выполняет измерительные операции с более высокой точностью).

Датчик 26 является, например, ультразвуковым датчиком AD8/AD9 модели Introtek. Канал 14 выполнен, например, из ПВХ с твердостью XS по дурометру компании Sorin Group, Италия (по меньшей мере, в зоне датчика 26).

Датчик 26 позволяет ограничить присутствие загрязняющих веществ внутри устройства 1 и повысить эффективность и точность введения в эритроциты. Кроме того, датчик 26 позволяет обеспечивать точное различие между воздухом и жидкостями в течение автоматизированного процесса и обеспечивать, тем самым, правильное выполнение этапов и отсутствие воздуха там, где присутствует жидкость, и наоборот. Датчик 26 способствует правильному выполнению процесса в его наиболее автоматизированном варианте.

Питающий блок 8 содержит емкость 27 (в частности, пакет), которая соединена с системой 2 по каналу 9 системы 2. Емкость 27 содержит вышеупомянутый первый раствор.

Питающий блок 8 содержит другую емкость 28 (в частности, пакет), которая соединена с системой 2 по каналу 10 системы 2. Емкость 28 содержит вышеупомянутый второй раствор.

Питающий блок 8 содержит регулировочное средство 29 (в частности, клапан), которое расположено вдоль канала 9 и выполнено с возможностью регулировки потока по каналу 9.

Питающий блок 8 содержит регулировочное средство 30 (в частности, клапан), которое расположено в канале 10 и выполнено с возможностью регулировки потока по каналу 10.

В частности, регулировочные средства 29 и 30 выполнены с возможностью полного перекрытия каналов 9 и, соответственно, 10 (чтобы по существу не допускать протекания текучей среды по каналам 9 и 10, соответственно) и допуска свободного течения текучей среды по каналам 9 и 10, соответственно. Кроме того, в частности, регулировочные средства 29 и 30 содержат зажимные элементы, которые выполнены с возможностью деформации каналов 9 и, соответственно, 10 для полного перекрытия просвета. Регулировочные средства 29 и 30 выполнены с возможностью приведения в действие (независимо одно от другого) блоком 15 управления.

Питающий блок 8 содержит также насосное средство 31, которое выполнено с возможностью транспортировки первого и/или второго растворов к объединительному блоку 5 (или разделительному блоку 4). В частности, насосное средство 31 расположено в канале 32 (системы 2) для транспортировки первого и/или второго растворов по каналу 32. Канал 32 соединяет каналы 9 и 10 с каналом 14.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, насосное средство 31 содержит перистальтический насос. Кроме того, в частности, насосное средство 31 содержит ротор, на котором закреплен по меньшей мере один ролик, который деформирует (сужает) канал 32 в процессе циклического перемещения вдоль сегмента канала 32.

В предпочтительном варианте, сборный блок 12 содержит регулировочное средство 33, которое выполнено с возможностью приведения в действие блоком 15 управления, для регулировки течения к емкости 13 из системы 2. В частности, регулировочное средство 33 расположено в канале 34 (системы 2), который соединен с емкостью 13.

Регулировочное средство 33 по существу идентично по конструкции регулировочным средствам 29 и 30 и управляет каналом 34 по существу таким же образом, как регулировочные средства 29 и 30 управляют каналами 9 и 10.

В предпочтительном варианте, объединительный блок 5 содержит смесительное устройство 35, выполненное с возможностью приведения в действие блоком 15 управления, для приведения в движение емкости 6, чтобы перемешивать ее содержимое. В частности, объединительный блок 5 содержит опорную пластину 36 для размещения емкости 6; и привод (известного типа, но не показанный) для приведения в движение (т.е. колебания) пластины 36 и, вследствие этого, перемешивать содержимое емкости 6.

Вышеупомянутый привод содержит шаговый электродвигатель и 4 датчика положения для управления горизонтальным положением пластины 36, колебаниями на угол до ±30° и обеспечением угла до 45° (данное, более наклонное положение принимается во время опорожнения емкости 6).

В предпочтительном варианте, объединительный блок 5 содержит также нагревательный элемент (известного типа, но не показанный, например, на основе электрического сопротивления), управляемый блоком 15 управления, чтобы нагревать содержимое емкости 6. Работу нагревательного элемента контролируют температурные датчики известного типа, но не показанные, чтобы управлять с обратной связью работой нагревательного элемента посредством блока 15 управления.

В предпочтительном варианте, объединительный блок 5 содержит также элемент, который непрерывно измеряет вес, (известного типа, но не показанный, например, динамометрический датчик) управляемый блоком 15 управления, чтобы измерять вес (или объем), содержащийся в емкости 6.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, концентрирующий блок 11 содержит фильтр 37 (в частности, гемофильтр или диализный фильтр) для по меньшей мере частичного выделения эритроцитов, обработанных жидкостью (в частности, водным раствором, например, первым и вторым растворами, запечатывающим раствором и/или физиологическим раствором).

Концентрирующий блок 11 содержит аспиратор 38 (в частности, вакуумный насос, который может также работать наоборот, как компрессор, в конкретных растворах в соответствии с настоящим изобретением, которые не поясняются в настоящей заявке), управляемый блоком 15 управления и выполнен с возможностью всасывания по меньшей мере части жидкости через фильтр 37. Аспиратор 38 работает под управлением по меньшей мере одного датчика давления известного типа (не показанного на данном чертеже).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения, аспиратор 38 может вводить воздух в систему 2 каналов, чтобы выполнить испытание гидравлического уплотнения упомянутой системы и проверить правильность ее установки относительно регулировочных средств, на которых она установлена.

Концентрирующий блок 11 содержит также емкость 39 (в частности, пакет или жесткий контейнер) для сбора жидкости, которая была пропущена сквозь фильтр 37.

Обеспечено также насосное средство 40 для отбора и транспортировки содержимого емкости 6, находящегося в контакте с фильтром 37. В частности, система 2 содержит канал 41, по которому, в процессе применения, материал, подлежащий фильтрации и уже фильтрованный, протекает из резервуара 6 к фильтру 37 и наоборот; и, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, канал 42 всасывания 42, который содержит фильтр 37, к емкости 6 и в зоне которого создается давление,необходимое для движения текучих сред по каналу 41.

Насосное средство 40 расположено в канале 42 и, в предпочтительном варианте, содержит перистальтический насос. Кроме того, в частности, насосное средство 40 содержит ротор, на котором закреплен по меньшей мере один ролик, который деформирует (сужает) канал 42 в процессе циклического перемещения вдоль сегмента канала 42.

Система 2 каналов содержит также канал 43, который соединяет фильтр 37 с емкостью 39; и канал 44, который соединяет емкость 39 с аспиратором 38.

Устройство 1 содержит также другой питающий блок 45 для подачи третьего раствора (в частности, физиологического раствора). В частности, питающий блок 45 содержит регулировочное средство 46, которое выполнено с возможностью приведения в действие блоком 15 управления для регулировки потока из питающего блока 45.

В соответствии с представленным вариантом осуществления, регулировочное средство 46 расположено в канале 47 (системы 2). Регулировочное средство 46 по существу идентично по конструкции регулировочным средствам 29 и 30 и управляет каналом 47 по существу таким же образом, как регулировочные средства 29 и 30 управляют каналами 9 и 10.

В предпочтительном варианте, питающий блок 45 содержит емкость 48 (в частности, пакет), который содержит физиологический раствор, и соединена с системой 2 каналов, в частности, каналом 47.

Устройство 1 содержит также насосное средство 49, которое выполнено с возможностью приведения в действие блоком 15 управления и выполнено с возможностью транспортировки текучих сред по меньшей мере между блоком 3 введения, разделительным блоком 4, объединительным блоком 5 и сборным блоком 12. В предпочтительном варианте, насосное средство 49 выполнено с возможностью транспортировки текучих сред между блоком 3 введения, разделительным блоком 4, объединительным блоком 5 и сборным блоком 12 и питающим блоком 45.

Насосное средство 49 расположено в канале 14. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, насосное средство 49 содержит перистальтический насос. Кроме того, в частности, насосное средство 49 содержит ротор, на котором закреплен по меньшей мере один ролик, который деформирует (сужает) канал 14 в процессе циклического перемещения вдоль сегмента канала 14.

В предпочтительном варианте, блок 3 введения и сборный блок 12 соединены с соединительным каналом 14 между насосным средством 49 и объединительным блоком 5. Питающий блок 8 (и, возможно, питающий блок 45) также соединены с соединительным каналом 14 между насосным средством 49 и объединительным блоком 5.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, устройство содержит также регулировочное средство 50, которое выполнено с возможностью приведения в действие блоком 15 управления и расположено в упомянутом канале 14. В частности, регулировочное средство 50 расположено между питающим блоком 8 и разделительным блоком 4.

Регулировочное средство 50 по существу идентично по конструкции регулировочным средствам 29 и 30 и управляет каналом 14 по существу таким же образом, как регулировочные средства 29 и 30 управляют каналами 9 и 10.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, регулировочное средство 50 расположено между разделительным блоком 4 и питающим блоком 8. В соответствии с конкретными вариантами, регулировочное средство 50 расположено между блоком 3 введения и сборным блоком 12 (и, возможно, питающим блоком 45) с одной стороны и объединительным блоком 5 с другой стороны. В соответствии с показанными вариантами осуществления, регулировочное средство 50 расположено между насосным средством 49 и объединительным блоком 5.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, которые не показаны, устройство 1 не содержит регулировочного средства 50.

В предпочтительном варианте, устройство 1 содержит также взвешивающее устройство 51, которое выполнено с возможностью определения веса емкостей 27 и 28. Взвешивающее устройство 51 выполнено также с возможностью определения веса емкости 39. В предпочтительном варианте, взвешивающее устройство 51 выполнено с возможностью определения веса емкости 21. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления (не показанными), взвешивающее устройство 51 выполнено с возможностью определения веса емкости 48.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления (не показанными), взвешивающее устройство 51 выполнено с возможностью определения веса блока 3 введения.

Взвешивающее устройство 51 выполнено с возможностью передачи полученных данных в блок 15 управления. В частности, блок 15 управления выполнен с возможностью регулировки работы регулировочных средств 29 и 30 насосного средства 31 и аспиратора 38 в зависимости от весов емкостей 27, 28 и 39, найденных взвешивающими устройствами 51.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, аспиратор 38 может подавать воздух в систему 2 каналов перед тем, как оператор вводит шприц 17, содержащий кровь, чтобы выполнить испытание гидравлического уплотнения упомянутой системы и проверить правильность ее установки относительно регулировочных средств, на которых она установлена.

В дальнейшем приведено краткое описание работы устройства 1, начиная с момента, когда оператор вводит пробу крови через перегородку 16 с помощью шприца 17 (который можно также заменить пакетом). В нижеследующем описании установлено, если прямо не указано иначе, что разные части устройства 1 находится под управлением блока 15 управления.

Во время впрыскивания пробы, регулировочные средства 50, 33 и 46 удерживаются в закрытом состоянии, а регулировочное средство 19 удерживается в открытом состоянии, и насосное средство 49 транспортирует пробу к разделительному блоку 4. Электродвигатель 25 приводится в действие, чтобы вращать пластину 23 (и разделительный ротор 24). После того, как вся проба попадает в разделительный ротор 24, датчик 26 обнаруживает присутствие соединений (в частности, кислорода) в канале 14, регулировочное средство 19 закрывается, и регулировочное средство 46 открывается, и, поэтому, физиологический раствор достигает разделительного ротора 24.

С данного момента, разделительный ротор 24 отделяет эритроциты от плазмы и других клеток, которые доставлены в емкость 21.

После отделения плазмы, электродвигатель 25 останавливается, и эритроциты доставляются в емкость 6 посредством приведения в действие насосного средства 49 и удерживания регулировочных средств 19, 46 и 33 в закрытом состоянии и регулировочного средства 50 в открытом состоянии.

В данный момент, наносное средство 49 останавливается, и насосное средство 31 приводится в действие, чтобы доставить первый раствор в емкость 6. Во время транспортировки первого раствора в емкости 6, регулировочные средства 30 и 50 (в частности, также регулировочные средства 19, 33 и 46) удерживаются в закрытом состоянии, а регулировочное средство 29 удерживается в открытом состоянии.

Работа насосного средства 31 (и, следовательно, количество первого раствора, доставляемого в емкость 6) регулируется блоком 15 управления по весу (в частности, изменению веса) емкости 27, найденному взвешивающим устройством 51.

В соответствии с альтернативными вариантами осуществления, регулировочное средство 50 удерживается в открытом состоянии, и, поэтому, часть первого раствора достигает разделительного ротора 24, чтобы промыть разделительный ротор 24. В данном случае, часть первого раствора, которая доставлена в разделительный ротор 24, транспортируется в емкость 6 посредством приведения в действие насосного средства 49.

После того, как первый раствор подан в емкость 6, насосное средство 31 блокируется, и привод пластины 36 приводится в действие, чтобы немного кантовать емкость 6. Кантование продолжается в течение приблизительно 5-20 минут. Тем самым, выполняется по меньшей мере частичное набухание эритроцитов.

После кантования, содержимое емкости 6 доставляется в разделительный ротор 24 посредством приведения в действие насосного средства 49 и удерживания регулировочного средства 50 в открытом состоянии.

В разделительном роторе 24 (когда насосное средство 49 остановлено) по меньшей мере частично набухшие эритроциты концентрируются посредством приведения в действие электродвигателя 25.

После окончания концентрирования эритроцитов, электродвигатель 25 останавливается, и в действие приводится насосное средство 49 для доставки по меньшей мере частично набухших эритроцитов обратно в емкость 6.

В данный момент, регулировочное средство 50 закрывается, и насосное средство 31 снова приводится в действие, при поддержке регулировочного средства 29 в открытом состоянии и регулировочного средства 30 в закрытом состоянии, чтобы доставить второй раствор в емкость 6.

В соответствии с альтернативными вариантами осуществления, регулировочное средство 50 удерживается в открытом состоянии, и, поэтому, часть второго раствора попадает в разделительный ротор 24 для промывки разделительного ротора 24. В данном случае, часть второго раствора, которая доставлена в разделительный ротор 24, транспортируется в емкость 6 при приведении в действие насосного средства 49.

Работа насосного средства 31 (и, следовательно, количество второго раствора, доставляемого в емкость 6) регулируется блоком 15 управления по весу (в частности, изменению веса) емкости 28, найденному взвешивающим устройством 51.

После того, как второй раствор подан в емкость 6, насосное средство 31 блокируется, и привод пластины 36 приводится в действие, чтобы немного кантовать емкость 6. Операция кантования продолжается в течение приблизительно 1-30 минут, предпочтительно, 5-20 минут. Тем самым, эритроциты по меньшей мере частично лизируются. Во время перемешивания емкости 6, регулировочное средство 50 удерживается в закрытом состоянии.

В данный момент, насосное средство 40 приводится в действие для доставки содержимого емкости 6 к фильтру 37 по каналу 41. После того, как эритроциты достигают фильтра 37, насосное средство 40 останавливается, и затем приводится в действие аспиратор 38, чтобы концентрировать по меньшей мере частично лизированные эритроциты. Концентрирование выполняют, пока в емкости 39 не получают подходящее количество текучей среды. Точное содержимое емкости 39 измеряется путем определения изменения веса емкости 39 посредством взвешивающего устройства 51.

Другими словами, работа аспиратора 38 (и, следовательно, количество водного раствора, доставляемого в емкость 39) регулируется блоком 15 управления по весу (в частности, изменению веса) емкости 39, найденному взвешивающим устройством 51.

После того, как по меньшей мере частично лизированные эритроциты концентрируются, аспиратор 38 останавливается, и в действие приводится насосное средство 40 для доставки эритроцитов обратно в емкость 6.

Затем оператор впрыскивает соединение через входное отверстие 7, и затем пластина 36 кантуется в течение приблизительно 1-45 минут.

После кантования, оператор впрыскивает запечатывающий раствор в емкость 6 через входное отверстие 7. С данного момента, емкость кантуется в течение приблизительно 10-40 минут при температуре приблизительно 25-40°C, чтобы получить по меньшей мере частично обработанные эритроциты.

Затем содержимое емкости 6 транспортируется в емкость 13 посредством приведения в действие насосного средства 49, при удерживании регулировочных средств 50 и 33 в открытом состоянии и регулировочных средств 46 и 19 в закрытом состоянии (в частности, также регулировочных средств 29 и 30).

В соответствии с одним вариантом осуществления (не показанным), устройство 1 не содержит регулировочного средства 31. В данном случае, первый и второй растворы транспортируются посредством насосного средства 49 и соответствующего управления вышеупомянутым регулировочным средством.

На фигуре 3 представлен вариант устройства 1, который отличается от устройства 1, показанного на фигурах 1 и 8 только тем, что устройство 1 не содержит насосного средства 40, содержит регулировочное средство V (в частности, расположенное в канале 14 между насосным средством 49 и разделительным блоком 4), и канал 42 соединен с соединительным каналом 14 (в частности, между насосным средством 49 и разделительным блоком 4). В данном случае, транспортировка содержимого емкости 6 к фильтру 37 выполняется посредством приведения в действие насосного средства 49 и удерживанием регулировочного средства 50 в открытом состоянии и регулировочного средства V в закрытом состоянии.

Регулировочное средство V по существу идентично по конструкции регулировочным средствам 29 и 30 и управляет каналом 14 по существу таким же образом, как регулировочные средства 29 и 30 управляют каналами 9 и 10.

На фигуре 2 представлен вариант устройства 1, который позволяет концентрировать обработанные эритроциты до транспортировки в емкость 13. Вариант, изображенный на фигуре 2, отличается от варианта, изображенного на фигурах 1 и 8, только содержанием дополнительного фильтра 52 (в частности, гемофильтра или диализного фильтра) и регулировочных средств 53 и 54 (управляемых блоком 15 управления). Фильтр 52 и регулировочное средство 53 установлены между каналами 41 и 42 и выполнены с возможностью концентрирования по меньшей мере частично обработанных (и промытых) эритроцитов перед тем, как эритроциты транспортируются в емкость 13. Регулировочное средство 54 расположено в канале 41 между емкостью 6 и фильтром 37.

Регулировочные средства 53 и 54 по существу идентичны по конструкции регулировочным средствам 29 и 30 и действуют по существу таким же образом, как регулировочные средства 29 и 30.

При использовании, в частности, после того, как по меньшей мере частично обработанные эритроциты получены в емкости 6, содержимое емкости 6 доставляется к фильтру 52 посредством приведения в действие насосного средства 40 и удерживания регулировочного средства 54 в закрытом состоянии и регулировочного средства 53 в открытом состоянии. После того, как эритроциты достигают фильтра 52, насосное средство 40 останавливается, и приводится в действие аспиратор 38, чтобы концентрировать по меньшей мере частично обработанные эритроциты. Концентрирование выполняют, пока в емкости 39 не получают подходящее количество текучей среды. После того, как по меньшей мере частично обработанные эритроциты концентрированы, аспиратор 38 останавливается, и приводится в действие насосное средство 40, чтобы доставить эритроциты обратно в емкость 6.

В предпочтительном варианте, устройство 1 содержит одноразовое устройство 55 (смотри, в частности, фигуру 9), которое содержит все части устройства 1, которые приходят в непосредственный контакт с эритроцитами. В частности, устройство 55 содержит систему 2 каналов, емкости 6 и 13 и входное отверстие 7. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления (например, вариантом осуществления, показанным на фигуре 9), устройство 55 содержит также фильтр/ы 37 и/или 52, емкости 27, 28 и 48 и разделительный ротор 24. В предпочтительном варианте, устройство 55 содержит также емкости 21 и 39.

Следует отметить, что устройство 55 содержит только такие части, которые находятся в контакте или потенциально могут входить в контакт с кровью. Факт, что устройство 55 является одноразовым, значительно упрощает использование устройства 1 и повышает безопасность и скорость использования.

Устройство 1 содержит также устройство 56 многократного использования, которое выполнено с возможностью выполнения функции опоры, на которой установлено устройство 55. Некоторые детали варианта осуществления устройства 56 показаны на фигуре 4.

Устройство 56 содержит насосное средство 49 и регулировочные средства 29, 30 и 33. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления (например, вариантом осуществления, показанным на фигуре 4), устройство 56 содержит также насосное средство 49, регулировочные средства 19 и 46, электродвигатель для вращения пластины 36 (и, в предпочтительном варианте, пластину 36). В предпочтительном варианте, устройство 56 содержит также аспиратор 38 (и, предпочтительно, датчик 26 и взвешивающее устройство 51). В соответствии с конкретными вариантами осуществления, устройство 56 содержит также регулировочное средство 50. В частности, устройство 56 содержит также насосные средства 31 и/или 40.

На фигуре 4, позиции 57 и 58 указывают запорное устройство и углубление для разделительного ротора 24, соответственно.

Вышеописанное устройство 1 имеет несколько преимуществ по сравнению с современным уровнем технологии. В частности, устройство 1 позволяет автоматизировать почти все рабочие этапы для получения обработанных эритроцитов. Тем самым можно значительно сократить время и снизить возможность совершения ошибок оператором во время процедуры.

Устройство 1 является также относительно простым, легким для переноски и экономически эффективным. Из-за того, что устройство 1 содержит устройство 55 одноразового применения, дополнительно упрощается использование устройства 1, и дополнительно повышается безопасность.

В данной связи, следует отметить, что, в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления, устройство содержит не более чем три насосных средства (в частности, два или три) и по меньшей мере четыре регулировочных средства (предпочтительно, 5).

Кроме того, вышеописанное устройство 1 является очень универсальным и допускающим, помимо прочего, получение обработанных эритроцитов с разными концентрациями введенного соединения, а также с разными значениями гематокрита и разными конечными объемами.

Вышеописанное устройство 1 допускает высокую степень автоматизации и управляемости (без потребности в ручном управлении оператором) всеми последовательностями действий, которые позволяют вводить по меньшей мере одно соединение в красные клетки крови.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предлагается одноразовый набор для устройства 1; при этом набор содержит вышеописанное устройство 55 или части устройства 55, подлежащие сборке для получения устройства 55.

В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения предлагается вышеописанное устройство 56.

В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения предлагается способ введения по меньшей мере одного соединения (в частности, вышеописанные соединения) в эритроциты. Способ содержит этап лизирования, в ходе которого эритроциты по меньшей мере частично лизируют суспендированием в гипотоническом втором растворе (в частности, вышеописанном растворе); и этап первого концентрирования, который следует за этапом лизирования, и в ходе которого по меньшей мере частично лизированные эритроциты концентрируют посредством гемофильтрации.

В предпочтительном варианте, способ содержит этап набухания, который предшествует этапу лизирования, и в ходе которого обеспечивают набухание эритроцитов суспендированием в первом гипотоническом растворе (в частности, вышеописанном растворе), для получения суспензии; при этом первый гипотонический раствор характеризуется более высокой концентрацией растворенных веществ в сравнении со вторым гипотоническим раствором.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, способ выполняют с использованием устройства в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения.

Способ содержит также этап объединения, который выполняют одновременно с (или вслед за) этапом первого концентрирования, и в ходе которого по меньшей мере частично лизированные эритроциты объединяют с соединением; этап запечатывания, который следует за этапом объединения, и в ходе которого по меньшей мере частично лизированные эритроциты запечатывают, чтобы по меньшей мере частично инкапсулировать соединение и получить обработанные эритроциты; и этап второго концентрирования, который следует за этапом запечатывания, и в ходе которого обработанные эритроциты концентрируют.

Обработанные эритроциты после этапа запечатывания (и перед этапом второго концентрирования) имеют концентрацию ниже, чем обработанные эритроциты после этапа второго концентрирования. Точнее, в конце этапа запечатывания (и перед этапом второго концентрирования), обработанные эритроциты находятся в растворе в первой концентрации; в конце этапа второго концентрирования обработанные эритроциты находятся в растворе во второй концентрации, превышающей первую концентрацию.

В ходе этапа второго концентрирования, из раствора обработанных эритроцитов удаляют воду. Другими словами, раствор обработанных эритроцитов в конце этапа запечатывания (и перед этапом второго концентрирования) характеризуется большим относительным содержанием воды в сравнении с относительным содержанием воды в растворе обработанных эритроцитов в конце этапа второго концентрирования.

Следует отметить, что настоящее изобретение, помимо прочего, основано на том, что, как неожиданно выяснилось, не все концентрации обработанных эритроцитов обеспечивают эффективные результаты. Данная проблема совершенно не упоминается на современном уровне развития технологии.

В предпочтительном варианте, в ходе этапа второго концентрирования, обработанные эритроциты концентрируют с использованием гемофильтра.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, способ содержит этап третьего концентрирования, который следует за этапом набухания и предшествует этапу лизирования, и в ходе которого уменьшают содержание воды в суспензии, с соответственным повышением концентрации эритроцитов в суспензии.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, этап третьего концентрирования выполняют с использованием этапа разделения, содержащего применение блока центрифуги (в частности, вышеописанного блока).

В предпочтительном варианте, в ходе этапа запечатывания по меньшей мере частично лизированные эритроциты приводят в контакт с запечатывающим раствором (в частности, вышеописанным раствором).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, способ содержит этап промывки, который следует за этапом запечатывания (и, возможно, предшествует этапу второго концентрирования), и в ходе которого обработанные эритроциты промывают физиологическим раствором. Этап промывки выполняют для удаления соединения, которое не проникло в эритроциты, и другие нежелательные вещества (например, белки или запечатывающий раствор).

В соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения предлагается способ введения по меньшей мере одного соединения (в частности, вышеописанные соединения) в эритроциты. Способ содержит этап лизирования, в ходе которого эритроциты по меньшей мере частично лизируют суспендированием в гипотоническом втором растворе (в частности, вышеописанном растворе); и этап первого концентрирования, который следует за этапом лизирования, и в ходе которого по меньшей мере частично лизированные эритроциты концентрируют посредством гемофильтрации.

В предпочтительном варианте, способ содержит этап набухания, который предшествует этапу лизирования, и в ходе которого обеспечивают набухание эритроцитов суспендированием в первом гипотоническом растворе (в частности, вышеописанном растворе), для получения суспензии; при этом первый гипотонический раствор характеризуется более высокой концентрацией растворенных веществ в сравнении со вторым гипотоническим раствором.

Способ содержит также этап объединения, который следует за этапом концентрирования, и в ходе которого по меньшей мере частично лизированные эритроциты объединяют с соединением (или совместно с несколькими соединениями в одно и то же время); этап запечатывания, который следует за этапом объединения, и в ходе которого по меньшей мере частично лизированные эритроциты запечатывают, чтобы по меньшей мере частично инкапсулировать соединение (или соединения) и получить обработанные эритроциты; и этап второго концентрирования, который следует за этапом набухания и предшествует этапу лизирования, и в ходе которого уменьшают содержание воды в суспензии, с соответственным повышением концентрации эритроцитов в суспензии.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, способ в соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения содержит по меньшей мере один признак способа в соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения (в данном случае, следует отметить, что этап второго концентрирования в соответствии с пятым аспектом соответствует этапу третьего концентрирования в соответствии с четвертым аспектом, и наоборот).

В соответствии с шестым аспектом настоящего изобретения предлагается применение устройства в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения для введения по меньшей мере одного соединения в эритроциты.

В предпочтительном варианте, соединение задают в соответствии с вышеприведенным описанием.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применение устройства происходит в соответствии с четвертым и/или пятым аспектами настоящего изобретения.

В соответствии со специальным аспектом настоящего изобретения предлагается устройство для введения по меньшей мере соединения в эритроциты; устройство 1 аналогично (по существу, идентично) устройству, которое предложено в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения и отличается от него, тем, что, в качестве дополнения или альтернативы датчику 26, устройство содержит по меньшей мере один из следующих признаков. Устройство 1 содержит емкость 27 и емкость 28 для содержания первого и, соответственно, второго растворов. Каналы 9 и 10 соединены с емкостью 27 и, соответственно, емкостью 28. Устройство 1 содержит взвешивающий блок 51 для взвешивания третьей и четвертой емкостей 27, 28. Блок 15 управления выполнен с возможностью управления регулировочным средством 29, в зависимости от веса третьей емкости 27, и регулировочным средством 30, в зависимости от веса четвертой емкости 28. Устройство 1 содержит емкость 21 для сбора материала, который был отделен от эритроцитов разделительным блоком 4; седьмую емкость 48, содержащую третий раствор (в частности, физиологический раствор); канал 47, соединенный с емкостью 48; и канал 22, соединенный с емкостью 21. Каналы 9 и 10 соединены с емкостью 27 и, соответственно, с четвертой емкостью 28. Устройство 1 содержит взвешивающий блок 51 для взвешивания емкостей 27 и 28, емкость 21 и емкость 13. Блок 15 управления выполнен с возможностью управления насосным средством 31 (и/или 40, и/или 49), в зависимости от веса емкостей 13 (и/или 21, и/или 27, и/или 28, и/или 39, и/или 48).

В соответствии с дополнительными аспектами настоящего изобретения предлагается следующее.

Раствор (содержащий обработанные и концентрированные эритроциты, т.е. полученный после второго этапа концентрирования) для применения в качестве лекарственного средства.

Раствор (содержащий обработанные и концентрированные эритроциты, т.е. полученный после второго этапа концентрирования) для применения при диагностики in vivo.

Применение раствора (содержащего обработанные и концентрированные эритроциты, т.е. полученный после второго этапа концентрирования) для изготовления лекарственного средства.

Применение раствора (содержащего обработанные и концентрированные эритроциты, т.е. полученный после второго этапа концентрирования) для изготовления лекарственного средства.

Фармацевтическая композиция, содержащая раствор (содержащий обработанные и концентрированные эритроциты, т.е. полученный после второго этапа концентрирования).

Если прямо не указано иначе, то содержимое документов для ссылки (статей, текстов, патентных заявок и т.п.), цитированных в настоящем тексте, целиком включено в настоящую заявку. В частности, вышеупомянутые документы для ссылки включены в настоящую заявку путем отсылки.

Дополнительные признаки настоящего изобретения станут очевидными из нижеследующего описания некоторых вариантов осуществления устройства 1, приведенных просто в качестве неограничивающего примера.

Пример 1

В данном примере предлагается описание рабочих испытаний устройства, показанного на фигуре 1. Способ, применяемый в дальнейшем, следует указаниям описания работы устройства 1, предложенного выше в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения.

Выполнено восемь испытаний по загрузке дексаметазоном натрия фосфатом (с использованием 500 мг для каждой процедуры) в человеческий красные клетки крови, полученные из 50 мл цельной крови от здоровых доноров.

Для испытаний использовали следующие материалы:

устройство, показанное на фигуре 4;

устройство, показанное на фигуре 9;

гипотонический раствор 1 (400 мл, с осмотическим давлением 180 мОсм/кг), гипотонический раствор 2 (200 мл, с осмотическим давлением 120 мОсм/кг);

запечатывающий гипертонический раствор (PIGPA)(приблизительно, 33 мМ NaH2PO4; приблизительно, 1,606 М KCl приблизительно 0,194 М NaCl; приблизительно, 0,1 М инозина; приблизительно, 5 мМ аденина; приблизительно, 20 мМ АТР (аденозинтрифосфата); приблизительно, 0,1 М глюкозы; приблизительно, 0,1 М пирувата; и приблизительно, 4 мМ MgCl2) (7 мл, при 2500-3800 мОсм/кг);

дексаметазон натрия фосфат в водном растворе 500 мг/20 мл (используется полностью);

физиологический солевой раствор для инъекций (водный раствор NaCl, при 0,9% в отношении вес/объем) (в 2 л пакетах, из которых использовали 1,8 л; 0,8 литра для первой промывки и 1 л для второй промывки);

50 мл цельной крови, взятой от здорового донора и антикоагулированной с использованием 10000 IU (международных единиц) натриевого гепарина.

Результаты

Данные, полученные в результате испытаний, представлены в нижеследующей таблице, в которой можно проверить фактическую воспроизводимость результатов разных испытаний по стандартному отклонению.

В таблице 1 приведены данные о цельной крови до процедуры, данные после процедуры инкапсуляции (содержащей загрузку лекарства в красные клетки крови) и наконец эффект повышения гематокрита в результате окончательного концентрирования посредством дополнительного фильтра, повышающего гемоконцентрацию (или диализатора, показанного на фигуре 2).

Под эффективностью после процедурного этапа, в данном случае понимают процентное отношение восстановленных клеток крови к исходным клеткам крови в начале процесса и соотношение между чистым весом сборного пакета и значением гематокрита в конце процесса с объемом и значение исходного гематокрита крови, использованной для процедуры.

Вышеприведенные данные показывают, что предмет настоящего изобретения позволяет получать эритроциты, нагруженные очень эффективным и практически удобным способом и с оптимальным полезным выходом годного продукта.

Пример 2

Суперпарамагнитные наночастицы

Суперпарамагнитные наночастицы уже существуют и применяются в качестве контрастных веществ при магнитно-резонансной томографии (МРТ). Однако, после введения в систему кровообращения методом внутривенной инъекции, наночастицы быстро покрываются компонентами плазмы крови в результате процесса, известного как опсонизация, который оказывается, в результате, решающим при определении степени доверия к наночастицам, так как делает их легко распознаваемыми для главной защитной системы организма, т.е. мононуклеарной фагоцитарной системы. Поэтому, посредством настоящего устройства выполнили инкапсуляцию суперпарамагнитных наночастиц в человеческих эритроцитах, чтобы исключить их быстрое удаление из системы кровообращения и, тем самым, расширить интервалы времени визуализации при внутрисосудистых исследованиях методом магнитно-резонансной томографии (смотри патент РСТ/ЕР 07/06349, Delivery of contrasting agents for magnetic resonance imaging). Например, с использованием вышеописанной процедуры и устройства, например, показанного на фигуре 1, которые являются предметом настоящего изобретения, выполнили загрузку контрастного вещества SHU555A. Концентрацию вещества SHU555A внутри эритроцитов в конце процедуры определяли по результатам измерений релаксивности (коэффициента релаксационной эффективности (Т1 и Т2) проб методом МРТ. Вычисленный выход годного продукта при инкапсуляции определял, тем самым, концентрации вещества SHU555A в эритроцитах в диапазоне 1-2,1 мМ Fe.

Для проверки, сохраняли ли клетки, нагруженные магнитными наночастицами с использованием устройства, показанного на фигуре 1, свойства нативных эритроцитов, выполняли измерения некоторых показателей целостности клеток. На основе упомянутых измерений можно было установить, что процедура не приводила к значительным модификациям свойств красных клеток крови (RBC), например, среднего корпускулярного объема (MCV), среднего корпускулярного гемоглобина (МСН) и средней корпускулярной концентрации гемоглобина (МСНС), что дает, в результате, диапазоны для предыдущего примера (dex 21 Р). В заключение можно утверждать, что инкапсуляцию выбранных суперпарамагнитных наночастиц в красных клетках крови (RBC) с использованием устройства, показанного на фигуре 1, выполняли успешно, с обеспечением, тем самым, продукта, удовлетворяющего требованиям применения в клиниках для диагностики методом МРТ (магнитно-резонансой томографии).

Пример 3

Контрастное вещество индицианин зеленый (ICG)

Другое применение нового метода, относящегося к транспортировке экзогенных молекул в красные клетки крови, представлено инкапсуляцией контрастных веществ, предназначенных для применения при флюоро-ангиографии или другими способами оптического и/или флуоресцентного обнаружения. Для примера приведены результаты инкапсуляции контрастного вещества индоцианина зеленого (ICG), полученные с использованием устройства, показанного на фигуре 2. Данный подход предлагается в качестве новой стратегии при диагностике и терапии для отображения и/или фотокоагуляции новых сосудов собственно сосудистой оболочки глаза при дегенеративных или сосудистых заболеваниях сетчатки.

Вещество ICG является контрастным веществом, действующим в инфракрасном (ИК) диапазоне, содержащим трикарбоцианин и одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для диагностического применения с целью отображения васкуляризации сетчатки и для фотодинамической терапии. Его применение в качестве контрастного вещества дает преимущества потому, что большинство биологических молекул не поглощает, не излучает в области ближнего ИК излучения, что приводит к свободной от помех флуоресценции. Однако фактическое применение вещества ICG в качестве флуоресцентного маркера и фотостабилизирующего материала ограничено несколькими факторами: нестабильностью в воде, деградацией под действием света и тепла, коротким временем полувыведения из системы кровообращения (приблизительно 2-4 минуты) и быстрым гепатобилиарным клиренсом, обусловленным связыванием белков плазмы. Кроме того, молекулы вещества ICG могут диффундировать сквозь сосуды, и процесс диффузии может повлиять на ангиографическую симптоматологию. Доставка вещества ICG в сосудистое пространство с использованием эритроцитов в качестве носителей позволяет преодолеть упомянутые ограничения. Тем самым, после того, как молекула оказывается внутри красных клеток крови (RBC), данная молекула, с одной стороны, защищена от инактивации эндогенными факторами, и, с другой стороны, инкапсуляция данной молекулы в аутологичных красных клеток крови (RBC) предполагает защиту организма от токсических воздействий самого вещества (тошнота, рвота, сыпь, гипотензивный шок и т.п.). В свете вышеизложенного, и чтобы значительно усовершенствовать характеристики ангиографии собственно сосудистой оболочки глаза и лазерной фотокоагуляции, устройство в варианте, показанном на фигуре 2 применяли для загрузки вещества ICG в аутологичные человеческие эритроциты. После того, как красные клетки крови нагружали, их снова концентрировали вторым гемофильтром, чтобы получать то же самое количество вещества ICG в уменьшенном объеме суспензии эритроцитов, характеризующейся более высоким гематокритом и, поэтому, более высокой концентрацией вещества ICG.

Когда процедуру инкапсуляции вещества ICG выполняли с использованием устройства, показанного на фигуре 2, следовательно, с последним этапом дополнительного концентрирования эритроцитов, 6 мл красных клеток крови (RBC), содержащих вещество ICG, (0,3 мкмоль/мл RBC) получили с гематокритом 44%, который можно дополнительно повысить до гематокрита 60% посредством продолжения этапа концентрирования.

Пример 4

Нацеливание эритроцитов с инкапсулированными фармакологически активными средствами и/или инкапсулированными веществами для диагностического применения

Нацеливание эритроцитов, содержащих лекарства и/или контрастные средства, на макрофаги можно обеспечить с помощью устройства, показанного на фигуре, путем выполнения процедуры, аналогичной процедуре, использованной в примере 1. Когда в качестве инкапсулируемого средства использовали флударабин, то получили окончательную концентрацию 0,8 мМ. Эритроциты, обработанные упомянутым способом, распознавались аутологичными иммуноглобулинами (IgG) при общем процентном содержании свыше 80% от обработанных клеток.

Пример 5

Получили первый раствор эритроцитов, нагруженных индоцианином зеленым. Данный раствор (который не концентрировали после загрузки индоцианина в эритроциты) имел гематокрит 6,4% и был введен пациенту. Фигура 10 является флюоро-ангиографическим изображением пациента, обработанного данным способом.

Получили второй раствор эритроцитов, нагруженных индоцианином зеленым. Данный раствор (который не концентрировали после загрузки индоцианина в эритроциты) имел гематокрит 54% и был введен пациенту. Фигура 11 является флюоро-ангиографическим изображением пациента, обработанного данным способом.

Из сравнения двух изображения неожиданно выяснилось, что разбавленный раствор (фигура 10) не обеспечивает возможность диагностики, а концентрированный раствор (фигура 11) допускает несложную диагностику.

В данной связи, следует отметить, что до настоящего изобретения не предполагалось, что повышение концентрации обеспечит настолько явный результат. В частности, совершенно неожиданным оказалось то, что нагруженные эритроциты не рассеивались в организме, а перемещались вместе и поэтому обеспечивали возможность получения очень четкого изображения.

1. Устройство для введения по меньшей мере одного соединения в эритроциты; при этом устройство (1) содержит систему (2) соединительных каналов, которая включает в себя первый и второй каналы (9, 10); блок (3) введения для введения пробы, содержащей эритроциты, в устройство (1); разделительный блок (4) для разделения между собой разных компонентов пробы; объединительный блок (5), который содержит первую емкость (6) и в зоне которого эритроциты и соединение объединяют для получения обработанных эритроцитов; входное отверстие (7) для ввода соединения в первую емкость (6); питающий блок (8) для подачи первого раствора по первому каналу (9) и подачи второго раствора по второму каналу (10); концентрирующий блок (11) для концентрирования содержимого первой емкости (6); и сборный блок (12), который содержит вторую емкость (13) для сбора обработанных эритроцитов;
причем система (2) каналов соединяет блок (3) введения, разделительный блок (4), объединительный блок (5), питающий блок (8), концентрирующий блок (11) и сборный блок (12);
причем устройство (1) отличается тем, что содержит блок (15) управления; и первое насосное средство (49), которое выполнено с возможностью приведения в действие блоком (15) управления и выполнено с возможностью транспортировки текучих сред по меньшей мере между блоком (3) введения, разделительным блоком (4), объединительным блоком (5) и сборным блоком (12);
питающий блок (8) содержит первое регулировочное средство (29), которое выполнено с возможностью приведения в действие блоком (15) управления и расположено вдоль первого канала (9), чтобы регулировать поток по первому каналу (9); и второе регулировочное средство (30), которое выполнено с возможностью приведения в действие блоком (15) управления и расположено вдоль второго канала (10), чтобы регулировать поток по второму каналу (10);
сборный блок (12) содержит третье регулировочное средство (33), которое выполнено с возможностью приведения в действие блоком (15) управления и выполнено с возможностью регулировки потока ко второй емкости (13);
устройство содержит датчик (26) воздуха для определения присутствия воздуха в системе (2) каналов между блоком (3) введения и разделительным блоком (4).

2. Устройство по п. 1, в котором питающий блок (8) содержит второе насосное средство (31), которое выполнено с возможностью приведения в действие блоком (15) управления и выполнено с возможностью транспортировки первого и второго растворов к объединительному блоку (5).

3. Устройство по п. 1, в котором объединительный блок (5) содержит смесительное устройство (35), управляемое блоком (15) управления, для приведения в движение первой емкости (6), чтобы перемешивать ее содержимое; и по меньшей мере один нагревательный элемент, выполненный с возможностью управления блоком (15) управления, чтобы нагревать содержимое первой емкости (6).

4. Устройство по п. 1, содержащее третью емкость (27) и четвертую емкость (28) для вмещения первого и соответственно второго растворов; при этом первый и второй каналы (9, 10) соединены с третьей емкостью (27) и четвертой емкостью (28) соответственно; причем устройство (1) содержит взвешивающий блок (51) для взвешивания третьей и четвертой емкостей (27, 28); и блок (15) управления выполнен с возможностью управления первым регулировочным средством (29) в зависимости от веса третьей емкости (27) и вторым регулировочным средством (30) в зависимости от веса четвертой емкости (28).

5. Устройство по п. 1, содержащее дополнительный питающий блок (45), который выполнен с возможностью подачи третьего раствора, в частности физиологического раствора, по третьему каналу (47) системы (2) каналов и содержит четвертое регулировочное средство (46), которое выполнено с возможностью приведения в действие блоком (15) управления и расположено вдоль третьего канала (47) для регулировки потока по третьему каналу (47).

6. Устройство по п. 5, в котором система (2) каналов содержит соединительный канал (14) между объединительным блоком (5) и разделительным блоком (4); при этом упомянутое первое насосное средство (49) расположено вдоль соединительного канала (14); и блок (3) введения, сборный блок (12) и возможно питающий блок (8) и дополнительный питающий блок (45) соединены с соединительным каналом (14) между первым насосным средством (49) и объединительным блоком (5).

7. Устройство по п. 6, содержащее пятое регулировочное средство (50), которое выполнено с возможностью приведения в действие блоком (15) управления и расположено вдоль упомянутого соединительного канала (14) между питающим блоком (8) и разделительным блоком (4) и между блоком (3) введения, сборным блоком (12) и возможно дополнительным питающим блоком (45) с одной стороны и объединительным блоком (5) с другой стороны.

8. Устройство по п. 1, в котором блок (3) введения содержит шестое регулировочное средство (19), которое выполнено с возможностью приведения в действие блоком (15) управления и выполнено с возможностью регулировки потока из блока (3) введения.

9. Устройство по п. 1, в котором концентрирующий блок (11) содержит фильтр (37) для по меньшей мере частичного отделения обработанных эритроцитов от жидкости; аспиратор (38), управляемый блоком (15) управления и выполненный с возможностью всасывания по меньшей мере части жидкости через фильтр (37).

10. Устройство по п. 9, в котором концентрирующий блок (11) содержит пятую емкость (39) для сбора жидкости, которая прошла через фильтр (37); и третье насосное средство (40) для транспортировки содержимого первой емкости (6) в контакте с фильтром (37); при этом устройство (1) содержит взвешивающий блок (51) для взвешивания пятой емкости (39); и блок (15) управления выполнен с возможностью управления аспиратором (38) в зависимости от веса пятой емкости (39), измеренного взвешивающим блоком (51).

11. Устройство по п. 1, в котором разделительный блок (4) содержит узел (20) центрифуги для отделения эритроцитов и/или обработанных эритроцитов от других компонентов.

12. Устройство по п. 10, содержащее третью емкость (27) и четвертую емкость (28) для вмещения первого и соответственно второго растворов; шестую емкость (21) сбора материала, который был отделен от эритроцитов разделительным блоком (4); седьмую емкость (48), содержащую третий раствор, в частности физиологический раствор; третий канал (47), соединенный с седьмой емкостью (48); и четвертый канал (22), соединенный с шестой емкостью (21); при этом первый и второй каналы (9, 10) соединены с третьей емкостью (27) и соответственно с четвертой емкостью (28); причем устройство (1) содержит взвешивающий блок (51) для взвешивания третьей, четвертой емкостей (27, 28), шестой емкости (21) и второй емкости (13); и блок (15) управления выполнен с возможностью управления насосными средствами (31; 40; 49) в зависимости от веса емкостей (13; 21; 27; 28; 39; 48).

13. Устройство по п. 1, содержащее устройство (56) многократного использования, которое содержит насосные средства, регулировочные средства, блок (15) управления и, возможно, вращающуюся пластину (25) узла центрифуги, датчик (26) воздуха, взвешивающее устройство (51) и аспиратор (38); и одноразовое устройство (55), которое содержит систему (2) каналов, емкости и возможно фильтр или фильтры и разделительный ротор (24) узла (20) центрифуги.

14. Устройство по п. 1, в котором объединительный блок (5) содержит смесительное устройство (35), управляемое блоком (15) управления для приведения в движение первой емкости (6), чтобы перемешивать ее содержимое; и по меньшей мере одно взвешивающее устройство для взвешивания содержимого первой емкости (6).

15. Одноразовый набор для устройства (1) по одному из предыдущих пунктов; при этом набор содержит систему (2) каналов и емкостей, соединенных с системой (2) каналов устройства (1); причем по меньшей мере один из каналов (14) системы (2) каналов имеет по меньшей мере один сегмент с твердостью ниже 70 по Шору А; причем упомянутый сегмент выполнен с возможностью расположения около датчика (26).

16. Набор по п. 15, содержащий по меньшей мере один фильтр (37) для концентрирующего блока (11), разделительный ротор (24) для узла (20) центрифуги для разделительного блока (4), шестую емкость (21) для сбора материала, который был отделен от эритроцитов разделительным блоком (4), и седьмую емкость (48) для вмещения третьего раствора, в частности физиологического раствора.

17. Устройство многократного использования для обработки крови, содержащее блок (15) управления, насосные средства (49), которые выполнены с возможностью приведения в действие блоком (15) управления и с возможностью транспортировки текучих сред, регулировочные средства (29, 30, 33), которые выполнены с возможностью приведения в действие с помощью блока (15) управления для регулирования потока, датчик (26) воздуха для определения наличия воздуха; и взвешивающее устройство (51).

18. Устройство многократного использования по п. 17, содержащее аспиратор (38).

19. Применение устройства по одному из пп. 1-14 для введения по меньшей мере одного соединения в эритроциты; при этом соединение выбирают из группы, состоящей из: фармакологически активных средств, пептидов, белков, гормонов, дексаметазона натрия фосфата и бетаметазона натрия фосфата, глутатиона, токсинов, однонитевых или двунитевых олигонуклеотидов, которые могут содержать аналоги нуклеотидов, наночастиц диаметром до 500 нм, флуоресцентных средств, средств, обнаруживаемых оптическими, ультразвуковыми или магнитно-резонансными устройствами, контрастных средств, которые можно применять в качестве диагностических средств.



 

Похожие патенты:

Изобретение касается улучшенного способа изготовления ацетилена и синтез-газа. Предложен способ получения ацетилена и синтез-газа путем частичного окисления углеводородов кислородом, причем исходные газы, в состав которых входит поток, содержащий углеводород, и поток, содержащий кислород, сначала предварительно нагревают по отдельности, затем смешивают в смесительной зоне, а после протекания через блок горелок вызывают их реакцию в камере сгорания, после чего быстро охлаждают.

Изобретение относится к устройству и способу его использования для распыления потока жидкости вместе с потоком газа и может быть использовано в каталитическом крекинге с псевдоожиженным слоем.

Предметом настоящего изобретения является способ получения ацетилена и синтез-газа путем частичного окисления углеводородов кислородом, причем исходные газы, в состав которых входит поток, содержащий углеводород, и поток, содержащий кислород, сначала предварительно нагревают по отдельности, затем смешивают в смесительной зоне, а после протекания через блок горелок инициируют их реакцию в камере сгорания, после чего быстро охлаждают; способ отличается тем, что на внутреннюю стенку камеры сгорания подают поток промывного газа, вводят этот поток промывного газа с помощью нескольких подающих трубопроводов, а внутри камеры сгорания выполняют эти подающие трубопроводы так, что ориентация вектора главного направления выпущенного потока промывного газа не более чем на 10° отклоняется от ориентации вектора главного направления подаваемого через блок горелок потока газа, и подающие трубопроводы характеризуются шириной щели выходного отверстия в 1/1000-3/100, предпочтительно 1/500-1/100 от диаметра камеры сгорания, причем если рассматривать применительно к главному направлению подаваемого через блок горелок потока газа, то осуществляется многоэтапная подача потока промывного газа в расположенных друг за другом точках, причем свободное сечение камеры сгорания, которое доступно для протекания выходящему из блока горелок потоку газа, на уровне подающих трубопроводов для потока промывного газа приблизительно постоянно.

Модуль питающей форсунки для прямоточного введения газа и жидкости в объем реактора, где модуль питающей форсунки включает в себя: (а) внутреннюю трубку, ограничивающую газопровод, и внешнюю трубку, расположенную вокруг внутренней трубки, где внешняя поверхность внутренней трубки и внутренняя поверхность внешней трубки ограничивают кольцевой трубопровод для жидкости, и где каждая из трубок имеет входной патрубок и противоположный выходной патрубок; (b) первую форсунку, присоединенную к выходному патрубку внутренней трубки; (с) вторую форсунку, присоединенную к выходному патрубку внешней трубки и расположенную ниже первой форсунки по ходу потока, причем внутренняя трубка содержит продувочные отверстия.5 з.п.

Изобретение относится к способам и устройствам для регенерации твердых частиц катализатора. Способы включают ввод отработанных частиц катализатора в зону выжигания, образованную в регенераторе с непрерывным потоком катализатора.

Изобретения относятся к химической промышленности. Устройство включает загрузочный лоток (1) частиц катализатора и систему вибрирующих N желобов (2), связанных связующими элементами (3) с нижней частью лотка и с трубами загрузки (4).

Настоящее изобретение касается устройства для дозирования текучих сред или газов и его применения. Устройство для дозирования текучих сред или газов в трубопроводах, реакторах в виде труб или реакторах с внутренним контуром циркуляции содержит одно или несколько дозирующих колец, оснащенных точками дозирования, причем одно или несколько дозирующих колец расположены снаружи, по образующей которых проходит распределительная камера, и внутренняя стенка дозирующего кольца пронизана каналами впрыскивания.

Изобретение относится к реактору непрерывного действия с мешалкой, а также к способу осуществления полимеризации ненасыщенных мономеров с использованием указанного реактора.

Изобретение относится к способам транспортировки твердых частиц из зоны одного давления в зону с другим давлением. .

Группа изобретений относится к медицине, а именно к трансфузиологии. Получают сыворотки с тромбином.

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии. Проводят экстракорпоральное непрямое электрохимическое окисление крови 0,06% раствором гипохлорита натрия.

Изобретение относится к медицинской технике. Устройство для фотогемотерапии животных содержит подставку (1), на которой располагается терапевтический блок (6), состоящий из управляющей панели (7) и микроконтроллера (9), фотодатчика оптического излучения (10), бактерицидной ртутной лампы низкого давления (13) с системой питания и системы для приема и облучения крови одноразового использования.
Настоящее изобретение относится к химически модифицированным полым волокнистым материалам для экстракорпорального удаления экзотоксинов, вырабатываемых патогенной Escherichia coli, из содержащих белок жидкостей.
Изобретение относится к медицине, травматологии и ортопедии, и может быть использовано для лечения остеоартроза коленного сустава. Проводят внутрисуставную инъекцию обогащенной тромбоцитами аутогенной плазмы.

Изобретение относится к медицине, а именно к геронтологии, и может быть использовано для реабилитации больных с хронической обструктивной болезнью легких старших возрастных групп в стадии ремиссии.

Группа изобретений относится к медицинской технике. Устройство содержит ротор центрифуги, приспособленный для вращения вокруг оси вращения, разделительную ячейку на роторе, которая приспособлена для приема разделительного мешка, содержащего объем крови.

Группа изобретений относится к медицине. Устройство содержит применяемое на индивидууме средство взятия крови, блок анализа, связанный со средством для взятия крови, для определения и предоставления характеристик крови в виде результата анализа крови, исполнительный блок, связанный с применяемым на индивидууме средством обратной подачи и выполненный с возможностью передачи вещества индивидууму через средство обратной подачи.

Группа изобретений относится к медицинской технике. Кассета для текучей среды для системы обработки крови содержит корпус кассеты, образующий конструкцию кассеты и имеющий путь для текучей среды, по меньшей мере, частично проходящий через корпус.

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к центрифугам сепараторов компонентов донорской крови или аутогемотрансфузеров. Центрифуга сепаратора компонентов крови содержит корпус, привод центрифуги, вращающийся столик для крепления сменной емкости и муфту, соединяющую вращающийся столик с выходным валом привода центрифуги.
Группа изобретений относится к способу изготовления мягкой гелевой капсулы, содержащей микроинкапсулированные пробиотические бактерии, предусматривающему стадии: (a) обеспечения микроинкапсулированных пробиотических бактерий по меньшей мере с одним покрытием, содержащим по меньшей мере один растительный липид, имеющий температуру плавления от 35°С до 75°С; (b) суспендирования этих микроинкапсулированных пробиотических бактерий в суспендирующем препарате с получением заполнителя; (c) смешивания этого заполнителя при интенсивности, меньшей чем приблизительно 3000 об/мин, и температуре приблизительно 15-32°C с получением смешанного заполнителя; (d) уменьшения агломератов микроинкапсулированных пробиотических бактерий в этом смешанном заполнителе с получением деагломерированного заполнителя; и (e) инкапсулирования деагломерированного заполнителя в мягкой гелевой капсуле, где поддерживается целостность покрытия микроинкапсулированных пробиотических бактерий, а также к пробиотической мягкой гелевой капсуле, изготовленной в соответствии с этим способом.
Наверх