Применение нанофосфолипидной композиции рифампицина совместно с протионамидом или его нанофосфолипидной формой в лечении туберкулеза


 


Владельцы патента RU 2595881:

ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "ИБМХ-ЭкоБиоФарм" (RU)

Изобретение относится к медицине и фармакологии и касается применения нанофосфолипидной композиции рифампицина совместно с протионамидом или его нанофосфолипидной формой для лечения туберкулеза. Изобретение обеспечивает снижение побочного токсического эффекта. 1 табл.

 

Изобретение относится к медицине и фармакологии и касается применения нанофосфолипидной композиции рифампицина совместно с протионамидом или его нанофосфолипидной формой в комбинированной противотуберкулезной терапии.

В настоящее время противотуберкулезные препараты делят на основные и резервные. К основным препаратам относят изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и этамбутол.

Резервные препараты включают этионамид, протионамид, антибиотики - циклосерин, капреомицин, канамицин, амикацин, рифабутин, парааминосалициловую кислоту (ПАСК); в ту же группу входят фторхинилоны - ломефлоксацин, ципрофлоксацин и офлаксоцин.

Основные препараты высокоэффективны, но к ним у микобактерий относительно быстро (через 3-4 месяца) вырабатывается резистентность. Значительно медленнее развивается устойчивость при одновременном применении разных препаратов. Поэтому основным принципом современного лечения туберкулеза является комбинированная двухэтапная химиотерапия.

Вместе с тем, необходимо учитывать, что действие противотуберкулезных препаратов сопровождается обычно побочными эффектами, выраженность которых может возрастать при их совместном применении.

Протионамид относится к резервным препаратам. Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), Смах составляет 2-3 час; легко проникает в ткани, частично метаболизируется, выводится с мочой и фекалиями.

Рифампицин относится к основным препаратам. Является полусинтетическим антибиотиком широкого спектра действия. Активен в отношении микобактерий туберкулеза и лепры, влияет на грамположительные (особенно стафилококки) и грамотрицательные (менингококки, гонококки) бактерии, а также на возбудителей бруцеллеза, легионеллеза, сыпного тифа и трахомы. Эффективен при приеме внутрь, имеет широкий спектр антибактериального действия.

Хорошо и быстро всасывается в ЖКТ, при приеме внутрь Смах составляет 2,0-2,5 час. Легко проникает в ткани и жидкости организма и обнаруживается в терапевтических концентрациях в плевральном экссудате, мокроте, содержимом каверн, костной ткани; небольшая концентрация создается в тканях печени и почек; выводится с желчью и мочой.

В основном, все противотуберкулезные препараты являются плохо растворимыми соединениями с ограниченной биодоступностью. Использование этих препаратов длительно в больших дозах, преимущественно в комбинированных схемах лечения, из-за лекарственной резистентности создает предпосылки поиска новых и усовершенствование известных лекарственных препаратов [1, 2].

Известна стабильная при хранении наносистема с размером частиц от 10 до 30 нм, включающая фосфатидилхолин и мальтозу, предназначенная для включения в фосфолипидные наночастицы лекарственных средств [3]. Известно снижение токсичности противотуберкулезных препаратов путем включения этих препаратов в состав фосфолипидных наночастиц [4]. Однако вопрос снижения токсичности противотуберкулезных средств при комбинированной противотуберкулезной терапии является по-прежнему актуальным.

Задачей настоящего изобретения является снижение побочных токсических эффектов при комбинированной противотуберкулезной терапии.

Указанная задача может быть решена путем применения нанофосфолипидной композиции рифампицина совместно с протионамидом или его нанофосфолипидной формой в лечении туберкулеза.

Исходя из принятых рекомендаций, для лечения туберкулеза используется комбинированная терапия с обязательным включением помимо рифампицина также и другого резервного препарата.

Был поставлен эксперимент по сравнению эффективности лечения одновременным введением 2-х препаратов, например рифампицина и протионамида, в случае замены одного из них или обоих на соответствующую нанофосфолипидную форму (табл.1).

Были исследованы показатели выраженности туберкулезного процесса инфекции у мышей, зараженных М. tuberculosis Erdman, через 6 недель от начала курса лечения комбинациями противотуберкулезных препаратов (ПТП), содержащими рифампицин и протионамид и/или их фосфолипидные композиции.

Лечение животных начинали через 7 дней после заражения. Препараты в дозе 10 мг/кг растворяли в воде и вводили внутрижелудочно через атравматичный зонд ежедневно (кроме выходных), в течение 6 недель, через неделю после заражения. Объем вводимого препарата составлял 0,5 мл/мышь. Развитие туберкулезного процесса тестировалось по общему состоянию животных (снижение активности, снижение веса, затрудненное дыхание). Лечение заканчивалось, когда в контрольной группе (зараженные мыши без лечения) смертность достигала 70-100% [5].

Показатели массы тела мышей учитывали еженедельно, с 1-го по 42 день после инфицирования.

Для микробиологических и морфологических исследований животных выводили из эксперимента дислокацией шейных позвонков. С целью мониторинга процесса через 7 дней после инфицирования пять мышей из контрольной группы вывели из эксперимента для определения КОЕ Mtb в легких перед началом лечения.

Применение нанофосфолипидной формы (НФО) рифампицина в комплексе с противотуберкулезным препаратом протионамидом способствовало приросту эффективности проводимой химиотерапии: индекс эффективности лечения (ИЭ) увеличился на 19,25% по сравнению с группой контроля терапии за счет снижения величины всех тестируемых показателей (в 1,2 раза коэффициента массы легких, в 1,3 раза индекса их поражения и в 1,4 раза высеваемости Mtb). При этом средний суммарный показатель пораженности у этих животных снизился в 1,2 раза (2,47 против 3,07).

Использование комбинированной терапии ПТП, включающей рифампицин и НФО протионамида, привело к снижению индекса эффективности комплексного лечения на 20,13% с вариацией показателя от +8,26 (по коэффициенту массы легких) до +20,39 (по показателю индекса поражения легких) при увеличении массивности КОЕ Mtb на 107%. При этом средний суммарный показатель пораженности у этих животных увеличился в 1,8 раза (5,51 против 3,07).

Использование НФО форм как рифампицина, так и протионамида в комбинированной терапии ПТП показало значительное повышение эффективности использованной химиотерапии: индекс эффективности увеличился на 25,72% по сравнению с группой контроля терапии. При этом наблюдалось снижение всех тестируемых показателей: коэффициента массы легких - на 25,69%; индекса поражения легких - на 23,3% и высеваемости Mtb - на 28,17%.

При применении комбинированной противотуберкулезной терапии с использованием противотуберкулезных препаратов в составе фосфолипидных наночастиц животные выглядели практически здоровыми, хорошо прибавляли в весе.

Исследования, проведенные на модели экспериментального лекарственно-чувствительного генерализованного туберкулеза у мышей, показали что встраивание рифампицина и/или протионамида в фосфолипидные наночастицы приводит к существенному повышению их противотуберкулезного действия.

Установлено достоверное увеличение среднего срока жизни экспериментальных мышей, инфицированных летальной дозой М. tuberculosis Erdman и получавших внутрижелудочно исследуемые препараты в дозе 10 мг/кг в течение 6-ти недель, по сравнению с животными контрольной группы.

Микробиологически и морфологически установлено, что ежедневное внутрижелудочное введение исследуемых препаратов в дозе 10 мг/кг приводит к выраженному терапевтическому влиянию на течение туберкулезного воспаления.

При вскрытии животных был выявлен выраженный гепатопротективный эффект после применяемой комбинированной терапии.

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать заключение о высокой эффективности и снижении гепатотоксичности при применении фосфолипидной композиции рифампицина совместно с протионамидом или их фосфолипидной формой в комбинированной противотуберкулезной терапии.

Литература

1. М.Д. Машковский. Лекарственные средства, изд. 15. М.: Новая волна, 2006, с. 857-871.

2. J. van den Boogaard, G.S. Kibiki, E.R. Kisanga, M.J. Boeree, and R.E. Aarnoutse. New Drugs against Tuberculosis: Problems, Progress, and Evaluation of Agents in Clinical Development. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2009. - 53(3) - P. 849-862.

3. Патент RU №2463056.

4. Патент RU №2472512.

5. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под общей редакцией Р.У. Хабриева. М.: Медицина, 2005, с. 571-581.

Применение комбинации нанофосфолипидной композиции рифампицина совместно с протионамидом или его нанофосфолипидной формой для лечения туберкулеза.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к новому поколению противоопухолевых препаратов на основе этопозида, и описывает полимерсодержащее лекарственное средство на основе противоопухолевого препарата этопозида, который включает биодеградируемый полимер в виде сополимера молочной и гликолевой кислот с характеристической вязкостью 0,41 дл/г и молярным соотношением мономерных звеньев 50 на 50%, поверхностно-активное вещество в виде поливинилового спирта, криопротектор в виде D-маннитола, представляющее собой частицы субмикронного размера, следующего состава, мас.%: этопозид - 5.0÷8,0; сополимер молочной и гликолевой кислот - 55.0÷61.0; поливиниловый спирт - 16.0÷18.0; D-маннитол - 17.0÷20.0.

Изобретение относится в области нанотехнологии и ветеринарной медицине. Технической задачей изобретения является упрощение процесса получения микрокапсул и увеличение выхода по массе.

Изобретение относится к способу получения нанокапсул иодида калия в пектине. Указанный способ характеризуется тем, что к суспензии низко- или высокоэтерифицированного яблочного или цитрусового пектина в этаноле прибавляют препарат Е472с, полученную смесь перемешивают, добавляют иодид калия, затем добавляют четыреххлористый углерод, полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают, промывают четыреххлористым углеродом и сушат.

Изобретение относится к области инкапсуляции. Описан способ получения нанокапсул иодида калия.

Изобретение относится к технологии переработки кальций- и кремнийсодержащих техногенных отходов борного производства (борогипса) и может быть использовано при производстве игольчатого волластонита для применения в цветной металлургии, в шинной, асбоцементной и лакокрасочной промышленности, в производстве керамики.

Настоящее изобретение относится к использованию производных фуллеренов в оптоэлектронных устройствах, таких как фотовольтаические ячейки, формулы (I): , где F - [60]фуллерен или [70]фуллерен, М представляет собой COOH, r представляет собой целое число от 2 до 8, Z представляет собой группу -(СН2)n-, Ar, или -S-, n представляет собой число от 1 до 12, Y представляет собой алифатическую С1-С12 углеродную цепь, Ar представляет собой фенил, бифенил или нафтил и X представляет собой Н, Cl или независимую от Y С1-С12 углеродную цепь.

Вкладыш трения выполнен Н-образной формы и размещается между внутренней поверхностью трения корпуса поглощающего аппарата и его фрикционными элементами в выполненных на цилиндрической поверхности каждого подвижного фрикционного элемента пазах.

Изобретения могут быть использованы в химической и металлургической промышленности. Сначала исходные нанотрубки или нановолокна обрабатывают кислотой при 20-100°C, промывают и сушат.

Изобретение относится к области получения кремнийсодержащих материалов. Способ получения моносилана осуществляют диспропорционированием трихлорсилана.

Изобретение относится к области нанотехнологий, а именно к способу создания упорядоченной ступенчатой поверхности Si(111)7×7, покрытой эпитаксиальным слоем силицида меди Cu2Si, и может быть использовано при создании твердотельных электронных приборов, например сенсоров газов или молекул.

Изобретение относится к применению аммониевых солей трифторборана формулы I для получения лекарственного средства, обладающего антибактериальной (бактерицидной) и антимикотической (противогрибковой, фунгицидной) активностью в отношении Salmonella р.

Изобретение относится к производным серасодержащих дикарбоновых кислот формулы (1) в которой при: X=NH2, m=1, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10; X=NH2, m=2, n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10; X=NHNH2, m=1, n=1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 10; X=NHNH2, m=2, n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10. Также изобретение относится к производным серасодержащих дикарбоновых кислот формулы (2) в которой при: m=1, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10; m=2, n=3, 4, 5, 6, 7, 8, 10; используемым для получения соединений формулы (1).

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы 1 обладающим противотуберкулезной активностью, и способу их получения. Соединения настоящего изобретения проявляют противотуберкулезную активность в отношении микобактерий, находящихся как в активной фазе, так и в состоянии покоя, что повышает эффективность снижения частоты возникновения туберкулеза и позволяет снизить заболеваемость и смертность от этого заболевания.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано в комплексном лечении больных деструктивными формами туберкулеза легких. Для этого на фоне проведения курса противотуберкулезной терапии согласно стандартным режимам с первого дня в курс лечения включают препарат Тиотриазолин, а также дополнительно включают препарат Тубосан, который вводят больному перорально по 200 мг 1 раз в сутки после еды.

Настоящее изобретение относится к новым ароматическим соединениям бутан-2-ола формулы I, к способу их получения, фармацевтической композиции и применению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания или расстройства, вызываемого инфекцией туберкулезной бациллы.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям формулы Ib и к его фармацевтически приемлемым солям, где X, Y и Z представляют собой СН; о равно 1; n равно 0; m равно 1 или 2; А представляет С=O; W представляет собой NH; R2 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C1-С10 алкила; R3 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С10 алкила, необязательно замещенного галогеном; OR6, -NO2, гетероарила, представляющего собой пиридил; R6 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C1-С10 алкила и C1-С10 галогеналкила; R10 представляет собой фрагмент, выбранный из группы, состоящей из , где m′ равно 0, 1, 2, 3 или 4; R11 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-С10 алкила; R12 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С10 алкила, необязательно замещенного группой OR8, гетероциклилом, представляющим собой морфолинил, или гидроксилом; С3-С10 циклоалкила, C1-С10 галогеналкила, гидроксила, -OR14, C(O)R14, -С(О)N(R14)2, фенила, необязательно замещенного галогеном, группой -N(R8)C(O)R8 или группой OR8; бензила, необязательно замещенного галогеном или группой OR8; R14 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C8 алкила; фенила, необязательно замещенного галогеном, C1-C3 галогеналкилом или группой OR8, бензила, необязательно замещенного галогеном; R8 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С10 алкила, C1-C3 галогеналкила, С3-С7 циклоалкила, фенила, замещенного галогеном или группой OR8.

Изобретение относится к новому N-(2-ацетамидопурин-6-ил)глицину указанной ниже формулы, обладающему противотуберкулезной активностью, в том числе по отношению к штаммам микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью.
Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано для специфической профилактики туберкулеза у крупного рогатого скота. Для этого проводят иммунизацию крупного рогатого скота с 10-20 суточного возраста специфическим иммуномодулятором КИМ-М2 подкожно в дозе 20 мкг белка на 1 кг массы животного.

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается противотуберкулезного лекарственного средства, содержащего (R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол и лекарственное средство против ВИЧ.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и онкохирургии, и может быть использовано для комплексного эндоуретрального лечения и профилактики рецидивов мышечно-неинвазивных форм рака мочевого пузыря.

Изобретение относится к соединениям, которые являются необратимыми ингибиторами PI3-киназы, и к конъюгатам, содержащим одну или более PI3-киназ, содержащих остаток цистеина, который ковалентно и необратимо связан с ингибитором PI3-киназы.
Наверх