Получение производного 1-амино-3-гидроксициклобутан-1-карбоновой кислоты

Изобретение относится к способу получения соединений формулы IVa, которые могут использоваться в качестве предшественников для получения меченных радиоизотопами аминокислот для применения в позитронно-эмиссионной томографии. Согласно предлагаемому способу соединение формулы IVa получают в количестве 100 г или более из соединения формулы IIIa, причем рН реакционной среды, содержащей соединение формулы IIIa, доводят до 2,0-5,0 и осуществляют гидрогенолиз группы X с использованием влажного катализатора, выбранного из металлов платиновой группы. В формулах IVa и IIIa R обозначает алкильную группу с 1-5 атомами углерода, Y обозначает защитную группу амина и X обозначает защитную группу спирта. Способ позволяет безопасно доводить реакцию до конца при его осуществлении в крупном масштабе. 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

 

Данное изобретение относится к способу получения радиофармацевтических предшественников и, в частности, защищенных производных аминокислот, которые используются в качестве предшественников для получения меченных радиоизотопами аминокислот для применения в методиках визуализации in vivo, например позитронно-эмиссионная томография (PET). В частности, данное изобретение относится к способу получения предшественника РЕТ-агента, [18F]-1-амино-3-фторциклобутанкарбоновой кислоты ([18F] FACBC)

Радиологическое медицинское исследование, представленное позитронно-эмиссионной томографией (PET), является эффективным в диагностике различных заболеваний, включая заболевания сердца и рак. Эти методики включают введение пациенту агента, меченного определенным радиоизотопом (ниже упоминаемого как “радиофармацевтический”), с последующим детектированием γ-лучей, непосредственно или опосредованно испускаемых агентом. Радиологическое медицинское исследование характеризуется тем, что оно не только обладает высокой специфичностью и чувствительностью к заболеваниям, но также обладает преимуществом предоставлять информацию о функциональности поражений, в отличие от других методов исследований. Например, [18F]2-фтор-2-дезокси-D-глюкоза ("[18F]FDG"), один из радиофармацевтических агентов, используемых для РЕТ-исследований, имеет тенденцию концентрироваться в области, где ускорен метаболизм глюкозы, тем самым делая возможным специфичное обнаружение опухолей, в которых ускорен метаболизм глюкозы. Радиологическое медицинское исследование осуществляют, отслеживая распределение введенного радиофармацевтического агента, и полученные в результате этого данные варьируются в зависимости от природы этого радиофармацевтического агента. Так, для разных заболеваний были разработаны разные радиофармацевтические агенты, и некоторые из них нашли клиническое применение. Например, были разработаны различные агенты для диагностики опухолей, агенты для диагностики кровотока и агенты для картирования рецепторов.

В последние годы в качестве новых радиофармацевтических агентов был разработан ряд меченных радиоактивными галогенами аминокислотных соединений, включающих [18F]-1-амино-3-фторциклобутанкарбоновую кислоту ([18F]FACBC). [18F]FACBC считается эффективной в качестве диагностического агента для опухолей с высокой пролиферативной активностью, так как имеет свойство специфично захватываться аминокислотными переносчиками. Предпринимаются попытки найти новые способы получения [18F]FACBC и ее предшественников.

В ЕР 1978015 (А1) предложены способы получения [18F] FACBC в небольших масштабах. Одним из промежуточных соединений в этом способе является 1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксициклобутан-1-карбоновой кислоты этиловый эфир (Формула IV на Схеме 1 ниже). В стадии способа получения этого промежуточного соединения из ЕР 1978015 (А1) используют сухой палладий при нейтральном pH. На Схеме 1 показан многоступенчатый синтез для получения [18F] FACBC, описанный в ЕР 1978015 (А1).

На Схеме 1 выше, BnO обозначает простой бензиловый эфир, Вое обозначает трет-бутилкарбамат (трет-бутоксикарбонил), и OTf обозначает трифторметансульфонат.

Последние стадии синтеза [18F]FACBC, осуществляемые на автоматическом синтетическом устройстве, основаны на нуклеофильном замещении трифлатной группы [18F]фторидом в предшественнике Формулы (V). [18F]фторид может быть введен в реакционный сосуд с раствором криптофикса (К222), карбоната калия, воды и ацетонитрила. Затем меченное 18F промежуточное соединение подвергают двум стадиям снятия защиты, в ходе которых этильные и Вое защитные группы удаляют при помощи щелочного и кислотного гидролиза соответственно.

Соединение Формулы (IV):

называется 1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидрокси-циклобутан-1-карбоновой кислоты этиловым эфиром. Это промежуточное соединение получают гидрогенолизом 1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-бензилоксициклобутан-1-карбоновой кислоты этилового эфира (Формула III), как показано на стадии 3 Схемы 1. Такой гидрогенолиз, или дебензилирование, может быть осуществлен с использованием палладиевого катализатора и газообразного водорода. В небольших масштабах допустимо использовать сухой палладиевый катализатор, но в большем масштабе лучше использовать влажный палладиевый катализатор из соображений безопасности, так как палладий является самовоспламеняющимся при определенных условиях и, следовательно, может воспламениться. Однако при осуществлении такого гидрогенолиза в большем масштабе и замене сухого палладия влажным палладием, было обнаружено, что удаление бензильной группы было неполным даже через несколько суток. В меньшем масштабе и при использовании сухого палладия реакция гидрогенолиза протекала до конца через 2-4 суток.

Следовательно, существует потребность в способе получения соединения Формулы (IV), который является безопасным и эффективно проходит до конца.

В настоящее время неожиданно было обнаружено, что при использовании определенных условий способ может быть успешно осуществлен с использованием влажного палладия. Таким образом, способ по изобретению позволяет избежать рисков воспламенения, связанных с сухим палладием, и реакция гидрогенолиза протекает до конца в течение приемлемого периода времени. Найденное решение заключается в уменьшении pH исходного вещества, содержащего соединение, предназначенное для гидрогенолиза, и использовании влажного палладия.

Таким образом, в первом аспекте изобретения предложен способ получения соединения Формулы IVa:

из соединения Формулы IIIa:

где:

R обозначает алкильную группу, содержащую 1-5 атомов углерода;

Y обозначает защитную группу амина;

X обозначает защитную группу спирта;

где способ включает доведение pH реакционной среды, содержащей соединение Формулы IIIa, до 2,0-5,0 и осуществление гидрогенолиза X с использованием влажного катализатора, выбранного из металлов платиновой группы.

Группировка R представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь и предпочтительно представляет собой алкильную группу, выбранную из метила, этила, 1-пропила или изопропила, и наиболее предпочтительно представляет собой этил.

Термин "алкил", отдельно или в комбинации, означает алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью общей формулы CnH2n+1. Примеры таких радикалов включают метил, этил и изопропил.

В данной заявке термин "спирт" относится к заместителю, содержащему группу -ОН.

В данной заявке термин "амин" относится к группе -NR′R″, где R′ и R″ независимо представляют собой водород или алкил, и предпочтительно оба представляют собой водород.

Под термином "защитная группа" подразумевают группу, которая ингибирует или подавляет нежелательные химические реакции, но которая, как предусмотрено, является достаточно реакционно-способной для того, чтобы ее можно было отщепить от рассматриваемой функциональной группировки с получением целевого продукта в достаточно мягких условиях, которые не модифицируют остальную часть молекулы. Защитные группы хорошо известны специалистам в данной области и описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, (Fourth Edition, John Wiley & Sons, 2007).

Предпочтительная защитная группа для амино для использования в настоящем изобретении выбрана из группы, состоящей из mpem-бутоксикарбонильной группы, аллилоксикарбонильной группы, фталимидной группы и N-бензилиденаминного заместителя. Таким образом, группировка Y представляет собой защитную группу амина, например карбамата.

Группировка X представляет собой защитную группу для спирта, при этом защитная группа выбрана так, что она образует соответствующий простой эфир, например: бензил (Bn), бензилкарбонаты, метоксиметил (MOM), 2-метоксиэтоксиметил (MEM), метилтиометил (МТМ), тетрагидропиранил (ТНР), бензилоксиметил (ВОМ), пара-метоксифенил, пара-метоксибензил (МРМ), пара-метоксибензилоксиметил (РМВМ), триизопропилсилил (TIPS), mpem-бутилдиметилсилил (TBDMS), 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM) и (фенилдиметилсилил)метоксиметил (SMOM). Группа, которая может быть удалена путем гидрирования, является предпочтительной и в предпочтительном воплощении X представляет собой бензил.

В особенно предпочтительном воплощении R представляет собой этильную группу, Y представляет собой ВОС, и X представляет собой бензил, так что соединение Формулы IVa представляет собой соединение Формулы IV, и соединение Формулы IIIa представляет собой соединение Формулы III согласно Схеме 1.

Катализатор, используемый в способе по изобретению, выбран из группы платиновых металлов и, соответственно, выбран из группы, состоящей из рутения, родия, палладия, осмия, иридия и платины. Более предпочтительно катализатор представляет собой палладий.

Катализатор, используемый в способе по изобретению, должен быть влажным во избежание малейшего риска воспламенения. Используемый катализатор предпочтительно находится в форме густой суспензии, и такая суспензия включает воду. В одном воплощении влажный катализатор включает 30-70 масс.% воды, более предпочтительно, 40-60 масс.% воды, и наиболее предпочтительно, 45-55 масс.% воды. В особенно предпочтительном воплощении влажный катализатор содержит примерно 50 масс.% воды. Кроме того, используемый катализатор предпочтительно представляет собой гетерогенный катализатор, это означает, что он содержит твердые частицы металла, суспендированного в реакционной среде. Катализатор, используемый в изобретении, такой как палладий, предпочтительно распределен на тонко диспергированном углероде и называется "палладий на углероде" (Pd/C). Такие катализаторы с содержанием металла 1-30% имеются в продаже и их можно использовать в способе по изобретению. Содержание металла, например содержание палладия, более предпочтительно составляет 1-10% и наиболее предпочтительно 5-10%. Количество катализатора, используемое в способе, зависит от того, какой катализатор выбран, и от процентного содержания. Например, в случае катализатора с 10%-ным содержанием палладия на углероде, количество катализатора, которое следует использовать в способе по изобретению, составляет 1-30 масс.%/соединение, более предпочтительно 5-20 масс.%/соединение, и наиболее предпочтительно примерно 10 масс.%/соединение. "Соединение" в данном контексте означает исходное вещество, т.е. соединение Формулы IIIa, такое как соединение Формулы III.

Реакцию гидрогенолиза в способе по изобретению проводят каталитически, используя источник водорода. Предпочтительным источником водорода является газообразный водород.

При осуществлении способа по изобретению неожиданно было обнаружено, что путем комбинирования использовании влажного катализатора и корректировки pH дебензилирование успешно доводили до конца. pH реакционной среды, содержащей соединение Формулы IIIa, такое как соединение Формулы III, и растворитель, доводят до 2,0-5,0 путем добавления кислоты. Более предпочтительно pH доводят до 2,5-3,5 и наиболее предпочтительно до 3,0. Неожиданно было обнаружено, что в этих условиях реакция дебензилирования проходила до конца за приемлемо короткое время, в то время как на защитную группу аминной функциональной группы (группа Y) воздействие не оказывалось. Эту защитную группу позже следует удалить посредством кислотного гидролиза, и критически важно, чтобы она не удалялась на стадии дегидрогенолиза способа по изобретению. Кислота, используемая в способе, представляет собой минеральную кислоту или органическую кислоту и предпочтительно выбрана из группы, состоящей из соляной кислоты, уксусной кислоты, муравьиной кислоты и серной кислоты. Наиболее предпочтительно кислота представляет собой уксусную кислоту. Таким образом, в способе по изобретению соединение Формулы IIIa растворяют в растворителе, а pH измеряют и доводят до нужного уровня путем добавления кислоты к реакционной среде. Растворитель, используемый для растворения соединения Формулы IIIa, такого как соединение Формулы III, является полярным растворителем, либо протонным, либо апротонным, и предпочтительно выбран из группы спиртов, сложных эфиров, простых эфиров и хлорированных растворителей. Более предпочтительно растворитель представляет собой спирт и наиболее предпочтительно этанол. Количество растворителя должно быть достаточным для полного растворения соединения Формулы IIIa. Соотношение моль/мл между соединением Формулы IIIa и растворителем составляет от 1:4 до 1:8.

Способ по изобретению может быть использован во всех масштабах и является особенно полезным для получения в крупном масштабе, например при получении 100 граммов или более, например 300 граммов, или вплоть до 500 граммов или более соединения Формулы IVa. В меньших масштабах можно использовать сухой металлический катализатор платиновой группы, но при увеличении масштаба из соображений безопасности предпочтительно использовать такой катализатор во влажном виде. Как было обнаружено, способ по изобретению, включающий использование влажного палладия и доведение pH реакционной среды до 2,0-5,0, является намного более безопасным, более эффективным, а также более экономически эффективным, так как реакция гидрогенолиза протекает до конца за короткое время. Без добавления кислоты реакция была неполной, в то время как при осуществлении способа по изобретению дегидрогенолиз протекает до конца, например за 5 суток или менее, предпочтительно за 4 суток или менее, и наиболее предпочтительно за 3 суток или менее.

В еще одном аспекте изобретения предложен способ получения соединения-предшественника 18F-FACBC Формулы V:

,

включающий стадию получения соединения Формулы IV согласно способу по первому аспекту. OTf обозначает трифторметансульфонат. Тогда Y в Формуле IVa представляет собой Boc и R представляет собой этил.

Изобретение проиллюстрировано посредством примера, приведенного ниже.

Примеры

Пример 1

К 1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-бензилоксициклобутан-1-карбоновой кислоты этиловому эфиру (Соединение Формулы III) добавляли этанол в различных количествах (18,4-20,0 мл/г). Осуществляли несколько тестов для оптимизации реакции дебензилирования с получением 1-(N-(mpem-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксициклобутан-1-карбоновой кислоты этилового эфира (Соединение Формулы IV). Различные количества уксусной кислоты добавляли к реакционным средам, содержащим соединение Формулы III и этанол, чтобы довести pH до примерно 3. Различные количества палладия на углероде (содержание 10%) использовали для дегидрогенолиза, тестируя как влажные, так и сухие катализаторы. Протекание реакций контролировали посредством TLC (тонкослойная хроматография). Результаты приведены в Таблице 1.

Таблица 1
№ теста Соединение III (г) Уксусная кислота (мл/г соединения III) Pd-C (г/г соединения III) Масс.% Pd-C/соединение III (%) Характеристика Pd Время реакции (сутки) Завершенность реакции согласно TLC
1 1 0,25 25 сухой 4 Да
2 20 0,12 12 сухой 2 Да
3 14 0,12 12 сухой 3 Почти
4 270 0,12 12 сухой 2 Да
5 30 0,12 12 сухой 8 Нет
6 3 0,17 17 влажный 8 Нет
7 3 1,316 131,6 влажный 10 Да
8 3 0,379 37,9 сухой 5 Почти
9 1 0,21 0,33 16,5 влажный 2 Да
10 1 0,20 0,30 15 влажный 2 Да
11 1 0,20 0,10 5 влажный 4 Да
12 1 1,99 0,20 10 влажный 2 Да
13 6 0,20 0,20 10 влажный 3 Да
14 32 0,25 0,20 10 влажный 2 Да

Было обнаружено, что при использовании палладиевого катализатора во влажном виде и доведении pH до примерно 3 реакция протекала до конца всего за 2-4 суток. Без корректировки pH, осуществлении реакции при нейтральном pH и использовании влажного палладия дебензилирование либо не проходило до конца, либо требовалось вплоть до 10 суток для завершения.

1. Способ получения 100 г или более соединения формулы IVa

из соединения формулы IIIa

где R обозначает алкильную группу с 1-5 атомами углерода;
Y обозначает защитную группу амина; и
X обозначает защитную группу спирта;
при котором доводят рН реакционной среды, содержащей соединение формулы IIIa, до 2,0-5,0 и осуществляют гидрогенолиз группы X с использованием влажного катализатора, выбранного из металлов платиновой группы.

2. Способ по п.1, где R представляет собой этильную группу, Y представляет собой ВОС и X представляет собой бензил.

3. Способ по п.1, где катализатор выбран из группы, включающей рутений, родий, палладий, осмий, иридий и платину.

4. Способ по п.1, где катализатор представляет собой палладий.

5. Способ по п.1, где катализатор представляет собой палладий на углероде с содержанием палладия 1-10%.

6. Способ по п.1, где реакционная среда также включает растворитель.

7. Способ по п.6, где растворитель представляет собой этанол.

8. Способ по п.1, где рН доводят путем добавления кислоты к реакционной среде.

9. Способ по п.8, где кислота представляет собой уксусную кислоту.

10. Способ по п.1, где рН доводят до 2,5-3,5.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения соединения формулы IIIa, где R означает алкильную группу с 1-5 атомами углерода; X означает защитную группу для спирта, выбранную из бензила (Bn), метоксиметила (MOM), 2-метоксиэтоксиметила (MEM), метилтиометила (МТМ), тетрагидропиранила (ТНР), бензилоксиметила (ВОМ), пара-метоксифенила, пара-метоксибензила (МРМ), пара-метоксибензилоксиметила (РМВМ), триизопропилсилила (TIPS), трет-бутилдиметилсилила (TBDMS), 2-(триметилсилил)этоксиметила (SEM) и (фенилдиметилсилил)метоксиметила (SMOM); Y означает защитную группу для амина, выбранную из трет-бутилкарбамата (Boc), 9-флуоренилметилкарбамата (Fmoc), метилкарбамата, этилкарбамата, 2-хлор-3-инденилметилкарбамата (Climoc), бенз[f]инден-3-илметилкарбамата (Bimoc), 2,2,2-трихлорэтилкарбамата (Troc), 2-хлорэтилкарбамата, 1,1-диметил-2,2-дибромэтилкарбамата (DB-t-BOC), 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтилкарбамата (ТСВОС), бензилкарбамата (Cbz) и дифенилметилкарбамата.

Изобретение относится к способу получения метилового эфира (3aR, 4S, 7aR)-4-гидрокси-4-м-толилэтинилоктагидроиндол-1-карбоновой кислоты формулы (I), с использованием новых промежуточных соединений формул (II) и (III) 7 н.

Изобретение относится к применению химических соединений в области медицины и может быть использовано в предклинических исследованиях на грызунах лекарственных препаратов, содержащих сложноэфирные и/или амидные группы, для снижения скорости их карбоксилэстеразного гидролиза, модулируя таким образом их фармакологические и/или токсические эффекты.

Изобретение относится к амиду -амино- -гидрокси- -арилалкановой кислоты формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, обладающему способностью ингибировать ренин.

Изобретение относится к соединениям формулы I в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли, способу их получения, фармацевтической композиции на их основе и их применению в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR5).

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где R1 означает -CO-Ra или -SO2-R b или арил, необязательно замещенный низшим алкоксилом, где Ra означает циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш.)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил, при этом арильная группа может быть необязательно замещена галоидом, (низш.)алкилом, гидроксилом, нитро, цианогруппой, (низш.)алкоксилом, фенилом, CF3, CF-(низш.)алкилом, низш.алкил-С(O)NH, низш.алкил-(СО) и низш.алкил-S; гетероарил, гетероарил(низш.)алкил или гетероарил(низш.)алкокси, причем гетероарил представляет собой 5 или 6-членное кольцо или бициклическую ароматическую группу, состоящую из двух 5- или 6-членных колец, содержащих 1-3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, причем гетероарильная группа может быть необязательно замещена низшим алкоксилом; Rb означает арил, арил(низш.)алкил или гетероарил, причем арильная группа может быть замещена галогеном, CN, низш.алкил-С(O)NH; R2 означает водород; R 3 означает водород; R4 означает водород или низший алкил; R5 означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил, бензодиоксил или арил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом, (низш.)алкил-С(O)O; n означает 1 или 2, и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

Изобретение относится к способу получения радиофармацевтических предшественников для позитрон-эмиссионной томографии, конкретно к способу получения соединения формулы (II).

Изобретение относится к новому способу получения соединения формулы (3а) или его соли. Изобретение также относится к применению соединения формулы (3а) для получения соединения формулы (2).

Изобретение относится к способу получения предшественников для радиофармацевтических препаратов, применяемых в позитрон-эмиссионной томографии. Конкретно изобретение относится к способу получения соединения формулы I, в которой R1 представляет собой С1-5алкильную группу с прямой или разветвленной цепью; R2 представляет собой амино-защитную группу; v является целым числом от 0 до 4; X представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена или группы -O-SO2-R3, где R3 представляет собой галоген, С1-10алкил с прямой цепью или разветвленной цепью, С1-10галогеналкил с прямой цепью или разветвленной цепью и С6-10арил.

Изобретение относится к новому способу получения промежуточных соединений, используемых для получения ингибиторов NEP или их пролекарств, в частности ингибиторов NEP, содержащих структуру γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановой кислоты или сложного эфира кислоты, таких как этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)метилбутановой кислоты или его соль.

Изобретение относится к способу энантиоселективного аллильного аминирования производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот с получением энантиомерно обогащенных производных, описываемых формулами II, III, VII и VIII.

Изобретение относится к области химии и фармацевтики, а именно к улучшенному способу получения йодида или метилсульфата неостигмина, которые находят применение в качестве лекарственных средств.

Изобретение относится к способу получения производных этилендиамина имеющих галогенированную карбаматную группу и ацильную группу, заключающемуся в каталитическом гидрировании аминонитрила с галогензамещенной карбаматной группой в присутствии кислоты и последующем проведении ацилирования образующегося аминопроизводного.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, где R1a, R2a, R3a и R4a представляют, каждый независимо, водород, гидроксил, C1-С6алкил, C1-С6алкокси, бензилокси, ацетокси, трифторметил или галоген, и R5a и R6a представляют, каждый независимо, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил или п-бромбензилоксикарбонил, которые являются промежуточным соединением для синтеза производных бензимидазола и их фармацевтически приемлемых солей, проявляющих превосходное гипогликемическое действие.

Изобретение относится к способу получения радиоактивного фтор-меченного органического соединения формулы . .

Изобретение относится к новым по существу чистым син-аминокислотам формул I и II, которые обладают способностью специфического связывания в биологической системе и могут быть использованы для получения изображения опухоли и В формулах I и II Y и Z независимо выбраны из группы, состоящей из СН2 и (CR4R 5)n, n=1, 2; R1-R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и алкила C1-C 4; R4, R5=H и R7= 18F.

Изобретение относится к способу получения соединений формулы IVa, которые могут использоваться в качестве предшественников для получения меченных радиоизотопами аминокислот для применения в позитронно-эмиссионной томографии. Согласно предлагаемому способу соединение формулы IVa получают в количестве 100 г или более из соединения формулы IIIa, причем рН реакционной среды, содержащей соединение формулы IIIa, доводят до 2,0-5,0 и осуществляют гидрогенолиз группы X с использованием влажного катализатора, выбранного из металлов платиновой группы. В формулах IVa и IIIa R обозначает алкильную группу с 1-5 атомами углерода, Y обозначает защитную группу амина и X обозначает защитную группу спирта. Способ позволяет безопасно доводить реакцию до конца при его осуществлении в крупном масштабе. 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

Наверх