Кристаллические формы iii и iv n-бензоилстауроспорина

Авторы патента:


Кристаллические формы iii и iv n-бензоилстауроспорина
Кристаллические формы iii и iv n-бензоилстауроспорина
Кристаллические формы iii и iv n-бензоилстауроспорина
Кристаллические формы iii и iv n-бензоилстауроспорина
Кристаллические формы iii и iv n-бензоилстауроспорина
Кристаллические формы iii и iv n-бензоилстауроспорина
Кристаллические формы iii и iv n-бензоилстауроспорина

 


Владельцы патента RU 2598378:

НОВАРТИС АГ (CH)

Изобретение относится к кристаллической форме III и кристаллической форме IV N-бензоилстауроспорина (мидостаурина), фармацевтической композиции на их основе для лечения лейкозов, острого миелобластного лейкоза, миелодиспластических синдромов и мастоцитоза и их применению для получения фармацевтической композиции путем экструзии из расплава. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 ил., 2 пр.

 

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам N-бензоилстауроспорина и способу получения этих кристаллических форм.

Протеинкиназа С, для которой ниже используется аббревиатура РКС, является одним из ключевых ферментов путем передачи клеточных сигналов и играет важную роль в регулировании пролиферации и дифференциации клеток. РКС относится к семейству серин/треонинкиназ.

Идентифицированы не менее 12 изоформ РКС и на основании структуры и требованиям, предъявляемым к субстратам, их обычно разделяют на 3 группы. При клинических исследованиях, посвященных изучению влияния ингибитора РКС412 протеинтирозинкиназы на страдающих ОМЛ (острый миелолейкоз) пациентов, у которых имеются мутации в белке FLT3, получены многообещающие результаты.

Мидостаурин представляет собой N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-гексагидро-10-метокси-9-метил-1-оксо-9,13-эпокси-1Н,9Н-дииндоло[1,2,3-gh:3',2',1'-1m]пирроло[3,4-j][1,7]бензодиазонин-11-ил]-N-метилбензамид, описывающийся следующей формулой:

Мидостаурин [международное непатентованное название] также известен, как N-бензоилстауроспорин или РКС412.

N-бензоилстауроспорин является производным природного алкалоида стауроспорина и описан в Европейском патенте №0296110, патенте U.S. №5093330.

В WO 2006/048296 раскрыта кристаллическая форма II N-бензоилстауроспорина. Как показано в WO 2008/021347, температура плавления этого соединения равна примерно 260°С.

Многие плохо растворимые в воде терапевтические соединения, такие как N-бензоилстауроспорин, существуют в физическом состоянии, которое является высококристаллическим. Кроме того, такие высококристаллические терапевтические соединения часто обладают высокими температурами плавления. Таким образом, представляет интерес получение N-бензоилстауроспорина в состоянии, которое обеспечивает и более высокую растворимость, и более высокую скорость растворения терапевтического соединения, что улучшает биологическую доступность лекарственного средства.

Особый интерес представляет экструзия из расплава, для которой используется двушнековый экструдер, обеспечивающий объединение терапевтического соединения с инертным носителем с образованием твердой дисперсии, обладающей улучшенными растворимостью и скоростью растворения. Обычно двушнековый экструдер нагревают для облегчения смешивания терапевтического соединения с носителем.

Как отмечено выше, известные до настоящего времени кристаллические формы N-бензоилстауроспорина обладают довольно высокими температурами плавления. Кроме того, температуры плавления этих полиморфных форм близки к температуре разложения N-бензоилстауроспорина, что делает затруднительным их применение при экструзии из расплава для получения фармацевтических композиций.

Таким образом, с учетом указанных выше недостатков объектом настоящего изобретения является получение кристаллического N-бензоилстауроспорин в форме, которая применима для получения фармацевтических композиций экструзией из расплава. В частности, новая кристаллическая форма N-бензоилстауроспорина сводит к минимуму опасность разложения при экструзии из расплава.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 приведены рентгенограммы кристаллической формы III N-бензоилстауроспорина.

На фиг.2 приведены рентгенограммы кристаллической формы III N-бензоилстауроспорина и кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина, раскрытых в WO 2006/048296 (сверху III, снизу кристаллическая форма II).

На фиг.3 приведены рентгенограммы кристаллической формы IV N-бензоилстауроспорина.

На фиг.4 приведены рентгенограммы кристаллической формы IV N-бензоилстауроспорина и кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина, раскрытых в WO 2006/048296.

В соответствии с первым объектом эта задача решена путем получения первой кристаллической формы N-бензоилстауроспорина (ниже называющейся кристаллической формой III), которая обладает рентгеновскими пиками, расположенными при углах дифракции 2-тета, равных 5,3, 6,9, 7,9, 15,9±0,2°. Рентгенограмму снимают для порошкообразного образца с использованием излучения Cu Ka (излучение Ka1, длина волны λ=1,54060 А).

Кристаллическая форма III N-бензоилстауроспорина обладает температурой плавления, которая значительно ниже температур плавления кристаллических модификаций N-бензоилстауроспорин, описанных в предшествующем уровне техники. Другими словами, для кристаллической формы III температура разложения значительно выше температуры плавления. Таким образом, тщательное смешивание кристаллической формы III с фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями при экструзии из расплава можно провести при более низкой температуре и при одновременном уменьшении опасности разложения.

Предпочтительно, если кристаллическая форма III дополнительно обладает рентгеновскими пиками, расположенными при углах дифракции 2-тета, равных 5,3, 6,9, 7,9, 13,7, 15,9, 18,7, 20,1±0,2°.

Еще более предпочтительно, если кристаллическая форма III бензоилстауроспорина обладает рентгенограммой с дифракционными пиками, приведенными ниже в таблице 1.

Таблица 1
Положение пика 26 (градусы) Межплоскостное расстояние (А) Относительная интенсивность (%)
5,3 16,69 средняя
6,9 12,88 высокая
7,9 11,16 средняя
8,7 10,15 средняя
9,5 9,34 средняя
10,1 8,75 средняя
11,2 7,91 низкая
12,1 7,34 средняя
13,7 6,46 средняя
14,0 6,31 средняя
15,9 5,57 средняя
17,6 5,04 средняя
18,7 4,73 средняя
20,1 4,41 средняя
21,4 4,14 низкая
23,1 3,85 низкая
23,8 3,74 низкая
25,0 3,57 низкая
26,0 3,43 низкая

Как известно специалисту в данной области техники, значения межплоскостных расстояний можно рассчитать по закону Брэгга.

Относительные интенсивности определяли путем сопоставления высот пиков. Относительные интенсивности для разны образцов могут быть различными вследствие так называемого ориентационного эффекта.

В предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма III N-бензоилстауроспорина обладает в основном такой же рентгенограммой, как приведенная на фиг.1.

На фиг.2 приведены рентгенограммы кристаллической формы III, предлагаемой в настоящем изобретении, и кристаллической формы II, раскрытой в WO 2006/048296.

Предпочтительно, если кристаллическая форма III обладает температурой плавления Tm, измеренной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), равной 206±10°С.

Кристаллическая форма III разлагается при температуре выше 270°С, если ее нагревают в атмосфере азота со скоростью, равной 20 K/мин.

Кристаллическая форма III содержит примерно 3,2% остаточных растворителей или воды, которые выпариваются при нагревании до температуры, равной примерно 11°С.

В настоящем изобретении термин "сольват" следует понимать в его общепринятом значении, т.е. как вещество, содержащее молекулы растворителя, которые включены в кристаллическую структуру "хозяина" (в данном случае N-бензоилстауроспорина).

В соответствии со вторым объектом эта задача решена путем получения второй кристаллической формы N-бензоилстауроспорина (ниже называющейся кристаллической формой IV), которая обладает рентгеновскими пиками, расположенными при углах дифракции 2-тета, равных 10,0, 12,0, 15,8±0,2°.

Рентгенограмму снимают для порошкообразного образца с использованием излучения Cu Ka (излучение Ka1, длина волны λ=1,54060 Å).

Как и кристаллическая форма III, кристаллическая форма IV N-бензоилстауроспорина обладает температурой плавления, которая значительно ниже, чем температуры плавления кристаллических модификаций N-бензоилстауроспорина, описанных в предшествующем уровне техники. Другими словами, у кристаллической формы IV, температура разложения значительно выше температуры плавления.

Тщательное смешивание кристаллической формы IV с фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями при экструзии из расплава можно провести при более низкой температуре и при одновременном уменьшении опасности разложения.

Предпочтительно, если кристаллическая форма IV дополнительно обладает рентгеновскими пиками, расположенными при углах дифракции 2-тета, равных 7,9, 10,0, 12,0, 12,9, 13,5, 15,8, 17,8±0,2°.

Еще более предпочтительно, если кристаллическая форма IV бензоилстауроспорина обладает рентгенограммой с дифракционными пиками, приведенными ниже в таблице 2.

Таблица 2
Положение пика 20 (градусы) Межплоскостное расстояние (А) Относительная интенсивность (%)
6,5 13,61 низкая
7,9 11,19 высокая
10,0 8,81 низкая
12,0 7,39 средняя
12,9 6,84 средняя
13,5 6,53 средняя
15,8 5,62 средняя
17,6 5,05 средняя

Как известно специалисту в данной области техники, значения межплоскостных расстояний можно рассчитать по закону Брэгга.

Относительные интенсивности определяли путем сопоставления высот пиков. Относительные интенсивности для разны образцов могут быть различными вследствие так называемого ориентационного эффекта.

В предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма IV N-бензоилстауроспорина обладает в основном такой же рентгенограммой, как приведенная на фиг.3.

На фиг.4 приведены рентгенограммы кристаллической формы IV, предлагаемой в настоящем изобретении, и кристаллической формы II, раскрытой в WO 2006/048296.

Предпочтительно, кристаллическая форма IV обладает температурой плавления Тт, измеренной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), равной 215±10°С.

Кристаллическая форма IV разлагается при температуре, равной примерно 270°С, если ее нагревают в атмосфере азота со скоростью, равной 20 K/мин.

Кристаллическая форма III содержит 6,2% остаточных растворителей или воды, которые выпариваются при нагревании до температуры, равной примерно 91°С.

В настоящем изобретении термин "сольват" следует понимать в его общепринятом значении, т.е. как вещество, содержащее молекулы растворителя, которые включены в кристаллическую структуру "хозяина" (в данном случае N-бензоилстауроспорина).

Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллического N-бензоилстауроспорина, например кристаллической формы III или кристаллической формы IV, включающему следующие стадии:

(i) приготовление в сосуде для кристаллизации раствора N-бензоилстауроспорина в ацетонитриле или тетрагидрофуране;

(ii) добавление сжатого диоксида углерода к раствору, находящемуся в сосуде для кристаллизации, при температуре проведения способа Тр, и

(iii) извлечение осадившегося кристаллического N-бензоилстауроспорина из сосуда для кристаллизации.

Сосудом для кристаллизации может быть любой сосуд или контейнер, который можно использовать при повышенном давлении. Он может быть частью другого сосуда (сосуда высокого давления), который специально предназначен для эксплуатации при повышенном давлении. Однако такие сосуды известны специалисту в данной области техники.

Предпочтительно, если концентрация N-бензоилстауроспорина в растворе, полученном на стадии (i), при температуре проведения способа Тр равна от 1 до 50 мг/мл, более предпочтительно от 5 до 20 мг/мл.

Предпочтительно, если аморфный N-бензоилстауроспорин растворяют в тетрагидрофуране с получением раствора для стадии (i). Получение аморфного N-бензоилстауроспорин описано, например, в WO 2006/048296. Однако также можно использовать другие известные формы N-бензоилстауроспорина, например кристаллические формы, раскрытые в WO 2006/048296.

На стадии (ii) в раствор N-бензоилстауроспорина в ТГФ (тетрагидрофуран) вводят сжатый диоксид углерода. В настоящем изобретении термин "сжатый" означает любой диоксид углерода, находящийся под давлением выше атмосферного. Предпочтительно, если давление, под которым находится сжатый диоксид углерода, находится в диапазоне от 6 до 12 МПа, более предпочтительно от 7 до 9 МПа. Более предпочтительно, если сжатый диоксид углерода находится в надкритическом состоянии. В настоящем изобретении термин "надкритический" следует понимать в общепринятом значении, т.е. он означает диоксид углерода, находящийся при температуре и давлении выше критической точки.

В способе, предлагаемый в настоящем изобретении, сжатый диоксид углерода, предпочтительно, если надкритический диоксид углерода действует, как антирастворитель для растворенного вещества (т.е. N-бензоилстауроспорина), которое сначала солюбилизировано в растворителе-ТГФ. Раствор, полученный на стадии (i), расширяют путем добавления сжатого диоксида углерода. Вследствие объемного расширения раствора, растворимость N-бензоилстауроспорина в ТГФ уменьшается.

Такой тип технологии также называется перекристаллизацией ГАР (газ-антирастворитель). Общая информация о перекристаллизации ГАР приведена, например, в публикациях Ind. Eng. Chem. Res. 2000, 39, pp.2260-2268, M. Muller et al.; и J. of Supercritical Fluids, 27 (2003), pp.195-203, M. Mazzotti et al.

Предпочтительно, если образование кристаллической формы III или кристаллической формы IV регулируется путем выбора надлежащих температуры и давления.

В предпочтительном варианте осуществления получения кристаллической формы III температура проведения способа Тр на стадии (ii) находится в диапазоне от 20 до 60°С, более предпочтительно от 23 до 45°С, так чтобы после добавления сжатого диоксида углерода получить осажденный кристаллический N-бензоилстауроспорин в кристаллической форме III.

В предпочтительном варианте осуществления получения кристаллической формы IV температура проведения способа Тр на стадии (ii) находится в диапазоне от 20 до 60°С, более предпочтительно от 23 до 45°С, так чтобы после добавления сжатого диоксида углерода получить осажденный кристаллический N-бензоилстауроспорин в кристаллической форме IV.

Предпочтительно, если сжатый диоксид углерода добавляют к раствору при скорости потока, находящейся в диапазоне от 1 до 20 мл/мин, более предпочтительно от 1 до 5 мл/мин.

В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, может быть предпочтительно после осаждения кристаллического N-бензоилстауроспорина открывать выходной клапан сосуда для кристаллизации, сосуд для кристаллизации продуть диоксидом углерода и затем сбросить давление, так чтобы кристаллический N-бензоилстауроспорин выводился из сосуда для кристаллизации.

Стадию продувки предпочтительно проводить в течение достаточного периода времени, так чтобы получить не содержащую растворителя, более предпочтительно не содержащую сольвата кристаллическую форму N-бензоилстауроспорина.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму III N-бензоилстауроспорина, описанную выше, и/или кристаллическую форму IV N-бензоилстауроспорина, описанную выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.

Для перорального введения предпочтительно используют таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активное вещество совместно с разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицерином, и/или смазывающими веществами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой или ее солями, обычно стеаратом магния или кальция, и/или полиэтиленгликолем. Таблетки также могут содержать связующие, например алюмосиликат магния, крахмалы, обычно кукурузный, пшеничный или рисовый крахмал, желатин, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон, и, если это необходимо, разрыхлители, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее соли, обычно альгинат натрия, и/или шипучие смеси, или адсорбенты, окрашивающие агенты, вкусовые добавки и подсластители.

Если фармацевтическую композицию получают способом, который включает стадию экструзии из расплава, она предпочтительно содержит фармацевтически приемлемый матричный полимер, в котором диспергировано терапевтическое соединение. Предпочтительные типы полимеров включают, но не ограничиваются только ими, растворимые в воде, набухающие в воде, нерастворимые в воде полимеры и их комбинации.

Примеры полимеров включают, но не ограничиваются только ими:

гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, например гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона (например, поливинилпирролидона), сополимеры N-винилпирролидона и винилацетата или винилпропионата;

сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы (например, метилцеллюлоза и этилцеллюлоза), гидроксиалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилцеллюлоза), гидроксиалкилалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), фталаты целлюлозы (например, ацетат-фталат целлюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы) и сукцинаты целлюлозы (например, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы);

высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида;

полиакрилаты и полиметакрилаты (например, сополимеры метакриловая кислота/этилакрилат, сополимеры метакриловая кислота/метилметакрилат, сополимеры бутилметакрилат/2- диметиламиноэтилметакрилат, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты)); полиакриламиды;

полимеры винилацетата, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизованный поливинилацетат; поливиниловый спирт; и

олиго- и полисахариды, такие как каррагенаны, галактоманнаны и ксантановая камедь, или смеси двух или большего количества из них.

Фармацевтическая композиция, определенная выше, предпочтительно предназначена для лечения различных заболеваний, предпочтительно рака или опухолей, например, лейкозов, например, острого миелобластного лейкоза, например миелодиспластических синдромов, например, мастоцитоза, воспалительных заболеваний, бактериальных заболеваний и артериосклероза и различных заболеваний сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы.

Другим объектом настоящего изобретения является применение кристаллической формы III и/или кристаллической формы IV N-бензоилстауроспорина для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения различных заболеваний, предпочтительно рака или опухолей, например, лейкозов, например, острого миелобластного лейкоза, например, миелодиспластических синдромов, например, мастоцитоза, воспалительных заболеваний, бактериальных заболеваний и артериосклероза и различных заболеваний сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы.

Другим объектом настоящего изобретения является применение кристаллической формы III N-бензоилстауроспорина, описанной выше, и/или кристаллической формы IV N-бензоилстауроспорина, описанной выше, для получения фармацевтической композиции путем экструзии из расплава.

Ниже настоящее изобретение подробнее описано с помощью примеров.

Примеры

Методики исследований

Рентгенография

Рентгенограммы кристаллических форм III и IV снимали с помощью дифрактометра Bruker D8 с использованием излучения Cu Kal.

Температура плавления

Температуру плавления определяли с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с использованием прибора Mettler DSC822e при скорости нагрева, равной 10 K/мин, и массе образца, равной 2-3 мг.

Пример 1

В примере 1 кристаллическую форму III N-бензоилстауроспорина получали перекристаллизацией ГАР. Рентгенограмма кристаллической формы III приведена на фиг.1 и рентгенограмма кристаллической формы III и кристаллической формы II, раскрытой в WO 2006/048296, приведена на фиг.2.

Пример 2

В примере 2 кристаллическую форму IV N-бензоилстауроспорина получали перекристаллизацией ГАР. Рентгенограмма кристаллической формы IV приведена на фиг.3 и рентгенограмма кристаллической формы IV и кристаллической формы II, раскрытой в WO 2006/048296, приведена на фиг.4.

1. Кристаллическая форма III N-бензоилстауроспорина, которая обладает рентгеновскими пиками, измеренными при длине волны, равной 1,54060 Ǻ, расположенными при углах дифракции 2-тета, равных 5,3, 6,9, 7,9, 15,9 ± 0,2°.

2. Кристаллическая форма III по п. 1, которая дополнительно обладает рентгеновскими пиками, измеренными при длине волны, равной 1,54060 Ǻ, расположенными при углах дифракции 2-тета, равных 5,3, 6,9, 7,9, 13,7, 15,9, 18,7, 20,1 ± 0,2°.

3. Кристаллическая форма IV N-бензоилстауроспорина, которая обладает рентгеновскими пиками, измеренными при длине волны, равной 1,54060 Ǻ, расположенными при углах дифракции 2-тета, равных 10,0, 12,0, 15,8 ± 0,2°.

4. Кристаллическая форма IV по п. 3, которая дополнительно обладает рентгеновскими пиками, измеренными при длине волны, равной 1,54060 Ǻ, расположенными при углах дифракции 2-тета, равных 7,9, 10,0, 12,0, 12,9, 13,5, 15,8, 17,8 ± 0,2°.

5. Фармацевтическая композиция для лечения лейкозов, острого миелобластного лейкоза, миелодиспластических синдромов и мастоцитоза, содержащая кристаллическую форму III N-бензоилстауроспорина по одному из пп. 1 и 2 и/или кристаллическую форму IV N-бензоилстауроспорина по одному из пп. 3 и 4 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.

6. Применение кристаллической формы III N-бензоилстауроспорина по одному из пп. 1 и 2 и/или кристаллической формы IV N-бензоилстауроспорина по одному из пп. 3 и 4 для получения фармацевтической композиции путем экструзии из расплава.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению Формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, которые являются ингибиторами киназ Trk и полезны для лечения боли, злокачественного онкологического заболевания, воспаления, нейродегенеративных заболеваний и инфекции Trypanasoma Crusi.

Настоящее изобретение относится к новому полиморфу рифаксимина, названному κ, в виде новой кристаллической формы и к способу его получения. В некоторых аспектах изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество полиморфной формы κ рифаксимина и фармацевтически приемлемый носитель, и их применениям при лечении состояний желудочно-кишечного тракта.

Изобретение относится к способу получения 9-арил-6,8,20-триокса-13-азапентацикло-[11.8.0.01,10.02,7.014,19]генэйкоза-9,14,16,18-тетраен-11,12,21-трионов (IIa-г), заключающемуся в том, что 3-ароил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы (Ia-г) подвергают взаимодействию с 3,4-дигидро-2H-пираном в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

Изобретение относится к области химии полициклических конденсированных гетероциклических соединений, более конкретно к 7R-замещенным производным трис[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b:3′,4′-d:3′′,4′′-f]-азепина общей формулы (1), где R - H, NH2 группа, алкильный заместитель: метил, замещенный алкильный заместитель: 2-гидроксиэтил, бензил, фурфурил, тетрагидрофурфурил, гомовератрил.

Изобретение относится к способу получения полимерного конъюгата индолокарбазольного соединения формулы (I), где R1, R2, R3, W1 и W2 представляют собой водород, Х представляет собой метокси-полиэтиленгликоль.

Изобретение относится к конъюгатам дисоразолов и их производных с молекулами, связывающими клетки, такими как пептиды и белки, а также к новым дисоразоловым производным и способам их получения.

Изобретение относится к новым кристаллическим полиморфным формам антибиотика рифаксимина (INN), названным рифаксимином и рифаксимином . .

Изобретение относится к новой кристаллической форме II N-бензоилстауроспорина, способу получения кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина, композициям, содержащим кристаллическую форму II N-бензоилстауроспорина, и к применению кристаллической формы II N-бензоилстауроспорина в методиках диагностики или медикаментозного лечения теплокровных животных, предпочтительно - людей.

Изобретение относится к региоселективному синтезу получения сложного 42-эфира рапамицина (CCI-779), который включает: (a) ацилирование 31-силилового эфира рапамицина соединением формулы HOOC.CR7R8R 9 или его смешанным ангидридом, где: R7 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, -(CR 12R13)fOR 10, -CF3, -F или -CO 2R10; R10 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, трифенилметил, бензил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, хлорэтил или тетрагидропиранил; R8 и R9, взятые вместе, образуют X; X представляет собой 2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-5-ил или 2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-4-ил, где фенил может быть необязательно замещенным; R12 и R13 каждый, независимо, представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, трифторметил или -F; и f=0-6; для образования 42-эфирбороната 31-силилового эфира рапамицина; (b) селективный гидролиз 42-эфирбороната 31-силилового эфира в умеренно кислых условиях для получения 42-эфирбороната рапамицина; и (c) обработку 42-эфирбороната рапамицина диолом для получения сложного 42-эфира рапамицина.

Предлагаемое средство, обладающее антиоксидантным, противоопухолевым, иммуномодулирующим, антидиабетическим и антибактериальным действиями, относится к медицине.

Изобретение относится к твердой дисперсии для индукции апоптоза. Дисперсия включает соединение формулы I где: R0 обозначает хлор; R1 и R2 обозначают Н; R3 и R4 обозначают метил; А1 обозначает N и А2 обозначает СН; R5 обозначает нитро; X обозначает -NH-; Y обозначает -(СН2)n-, где n=1; и R6 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила и 4-гидрокси-4-метилциклогексила; или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению иммуногенных полипептидов против рака молочной железы, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к лекарственному средству для лечения или профилактики CAPRIN-1 экспрессирующего рака. Также раскрыты антитела, обладающие иммунологической активностью по отношению к белку CAPRIN-1, лекарственное средство и лекарственная комбинация, содержащие указанные антитела, и моноклональное антитело, которое специфически связывается с белком CAPRIN-1.

Изобретение относится к производным гамбогеновой кислоты, соответствующим структурным Формулам (I) или (II), где А является -СО- или -НС(ОН)-; R2 водород или прямая или разветвленная C1-С10алкильная группа; R3 водород или ацильная группа, замещенная C1-С10алкильной группой; R водород или прямая или разветвленная C1-С10алкильная группа; R1 выбран из: -OR4, или ; в котором R4 выбран из группы, состоящей из любого из следующих: водород, прямая или разветвленная C1-С10алкильная группа или алкильная группа, возможно, содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, C1-С10алкоксигруппу или C1-С10алкоксикарбонильную группу; R5 и R6 независимо выбраны из любой из следующих замещенных групп: водород; прямая или разветвленная C1-С10алкильная группа или C1-С10алкильная группа, возможно, содержащая от 1 до 3 замещенных групп, включая кислород, C1-С10алкоксигруппу, C1-С10алкоксиацильную группу, C1-С10алкильную группу, замещенную фенилом; s и t являются целыми положительными числами, и сумма s и t является натуральным числом от 2 до 4; m является 0, 1, 2 или 3 и представляет собой количество замещенных групп на R7 кольца; n является 0, 1, 2 или 3 и представляет собой количество В на кольце; В является углеродом, азотом или кислородом; В является углеродом, группы R7, R8 идентичны группе R5; и R4, R3, R2, R1 не являются одновременно водородом в Формуле (I).

Изобретение относится к хроменоновым соединениям формулы I, обладающим свойствами ингибитора ферментов PI3-киназ, или его фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям на их основе и способу лечения или профилактики опухолей, чувствительных к ингибированию ферментов PI3-киназ, с их использованием.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к иммунологии, и может быть использовано в медицине. Композицию, основанную на совместном применении ApoA, интерлейкина 15 и домена Sushi альфа цепи рецептора IL15, используют для стимулирования противоопухолевого иммунного ответа у субъекта.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к биспецифическому двухвалентному антителу, которое специфично связывается с фактором роста эндотелия сосудов человека (VEGF) и с ангиопоэтина-2 человека (ANG-2).

Изобретение относится к области биохимии, в частности к лекарственному средству для лечения или профилактики CAPRIN-1 экспрессирующего рака. Также раскрыты антитела, обладающие иммунологической активностью по отношению к белку CAPRIN-1, лекарственное средство, содержащее указанные антитела, и моноклональное антитело, которое специфически связывается с белком CAPRIN-1.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения онкологических заболеваний. Для этого вводят средство, препятствующее ангиогенезу в сочетании с гипоксически активируемым пролекарством ТН-302.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой -(СН2)n-(О)o-5-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, за исключением пиперазина, где указанная гетероциклоалкильная группа возможно замещена С1-7алкилом, гидрокси или галогеном; n равно 0, 1 или 2; о равно 0 или 1; R2 представляет собой CF3, С3-6-циклоалкил, возможно замещенный C1-7алкокси или галогеном, или представляет собой индан-2-ил, или представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный пиримидинилом, или представляет собой 5-6 моно- или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где гетероарил не является тиазолом и где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из C1-7алкила, галогена, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, гидрокси, CF3, OCF3, OCH2CF3, ОСН2-циклоалкила, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-С1-7алкила, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси, С2-7алкинила или циано, или замещены -С(O)-фенилом, -О-фенилом, -O-СН2-фенилом, фенилом, и где указанные фенильные кольца возможно могут быть замещены галогеном, -С(O)ОН или -С(O)O-С1-7алкилом, или указанное ароматическое кольцо возможно замещено 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, ОСН2-оксетан-3-илом или О-тетрагидропиран-4-илом, возможно замещенными С1-7алкилом; X представляет собой связь, -CH2NH-, -CHR″-, -(CHR″)q-O-, -O-(CHR″)q- или -(СН2)2-; Y представляет собой связь; R″ представляет собой водород, С1-7алкил, CF3, С1-7алкокси; q равно 0, 1, 2 или 3; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты за исключением соединений, указанных в формуле изобретения.
Наверх