Кристаллическая тозилатная соль (8s,9r)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1н-1,2,4-триазол-5-ил)-8-9-дигидро-2н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7н)-она

Изобретение относится к кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, включающей кристаллические формы и способы их получения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей кристаллическую тозилатную соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, и к применению кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она при лечении заболевания или болезненного состояния, такого как рак. Технический результат - получение стабильной кристаллической соли указанного выше соединения. 6 н. и 30 з.п. ф-лы, 19 ил., 29 табл., 3 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] По данной заявке испрашивается приоритет на основании Предварительной заявки США № 61/405476, поданной 21 октября 2010 года, содержание которой включено в настоящее описание путем ссылки на нее.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Данная заявка относится к формам тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, включая кристаллические формы; способам получения (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она и его форм тозилатной соли; и фармацевтическим композициям, включающим кристаллическую форму тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Ферменты в белковом семействе поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP) принимают участие в ряде клеточных функций, включающих содействие в устранении повреждений ДНК. Ингибирующее PARP действие является перспективным терапевтическим подходом к лечению некоторых раковых заболеваний. Ряд ингибиторов PARP находится в клинической и предклинической стадиях в качестве лекарств, представляющих интерес для лечения рака яичников, рака груди, колоректального рака, рака простаты и других раковых заболеваний. Класс ингибиторов PARP, раскрытых в публикации США № 2010/00235883, включает (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он. Предклинические исследования указывают, что данное соединение может быть полезным препаратом для некоторых раковых пациентов.

[0004] В публикации США № 2010/0035883 представлен синтез 5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она и хиральное разделение его (8S,9R) энантиомера. Смотрите, например, публикацию США № 2010/0035883, примеры 94 и 155, включенные в описание полностью, путем ссылки на них во всех отношениях. Дополнительные способы получения соединения описаны в WO 2011/097602. Для перевода лекарственного кандидата, такого как (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он в рентабельный фармацевтический продукт, может быть важным понять, имеет ли лекарственный кандидат полиморфные формы, так же как и относительную стабильность и взаимное превращение этих форм в условиях, подходящих, чтобы они встречались при массовом производстве, транспортировке, хранении и предварительной подготовке для использования. Способность контролировать и получать стабильный полиморф с помощью полноценного производственного процесса, может быть ключом для официального одобрения и маркетинга. Подразумевается процесс массового производства 5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она высокой чистоты, который сдерживается тем фактом, что параметры, определяющие стабильность данного соединения, неизвестны и полиморфные формы соединения не были доступны.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

[0005] Одним из аспектов, представленных в описании, является тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она. В некоторых воплощениях тозилатная соль представляет собой кристаллическую форму. Некоторые воплощения, представленные в описании, являются твердыми формами тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, включая кристаллические формы, аморфные формы или их смеси.

[0006] Другим аспектом, представленным в описании, являются способы синтеза (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она в форме свободного основания (“свободное основание”).

[0007] В другом аспекте предоставляется способ получения тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она. В некоторых воплощениях тозилатную соль получают из суспензии в тетрагидрофуране (ТГФ).

[0008] В другом аспекте данная заявка предоставляет фармацевтическую композицию, включающую тозилатную соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она или его твердую форму, как описано в данной заявке.

[0009] В другом аспекте данная заявка предоставляет способ лечения рака тозилатной солью (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, в другом примере его кристаллической формой или его композицией.

ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

[0010] Фиг. 1 представляет наложение пяти примеров рентгеновской порошковой дифрактометрии образцов кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

[0011] Фиг. 2a представляет график дифференцированной сканирующей калориметрии (DSC) полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, 8, из препарата ацетон-ТГФ.

[0012] Фиг. 2b представляет график термогравиметрического анализа (TGA) полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, 8, из препарата ацетон-ТГФ.

[0013] Фиг. 3a представляет график DSC полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, 5, из препарата DCM-ACN.

[0014] Фиг. 3b представляет график TGA полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, 5, из препарата DCM-ACN.

[0015] Фиг. 4a представляет график DSC полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, 6, из препарата ацетона.

[0016] Фиг. 4b представляет график TGA полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, 6, из препарата ацетона.

[0017] Фиг. 5a представляет график DSC полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, 7, из препарата ТГФ.

[0018] Фиг. 5b представляет график TGA полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, 7, из препарата ТГФ.

[0019] Фиг. 6 представляет спектрограмму рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

[0020] Фиг. 7a представляет график DSC полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)- 9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

[0021] Фиг. 7b представляет график TGA полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

[0022] Фиг. 8 отображает спектрограмму рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, 8, из препарата ацетон-ТГФ.

[0023] Фиг. 9 представляет изотермический график динамической сорбции паров полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, 8, из препарата ацетон-ТГФ.

[0024] Фиг. 10а представляет данные анализа единичного агента цитотоксичности для свободного основания для трех клеточных линий лимфомы из клеток мантийной зоны при 1000 клеток на лунку.

[0025] Фиг. 10b представляет данные анализа единичного агента цитотоксичности для свободного основания для трех клеточных линий лимфомы из клеток мантийной зоны при 5000 клеток на лунку.

[0026] Фиг. 11а представляет данные анализа единичного агента цитотоксичности для свободного основания для двух линий клеток рака головы и шеи.

[0027] Фиг. 11b представляет данные анализа единичного агента цитотоксичности для свободного основания для линии РЕ/СА-PJ34 клеток рака головы и шеи.

[0028] Фиг. 12 представляет спектр ¹³С-ЯМР твердого тела для полиморфа кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0029] (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он является перспективным лекарственным кандидатом для лечения рака, включая, например, лейкемию (включая острую миелогенную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию), миелодиспластический синдром, рак толстой кишки, опухоль, ассоциированную с герпесом человека (включая лимфому Беркитта, носоглоточную карциному, лимфомы у пациентов со СПИДом, опухоли тонкой мускулатуры у пациентов со СПИДом, болезнь Ходжкина, Лимфому не-Ходжкина, лимфопролиферативное заболевание у иммуносуппрессивных пациентов, лейомиосаркомы у иммуносуппрессивных пациентов, герпес + рак желудка, герпес + рак молочной железы, Т-клеточную лимфому), эндометриальный рак (включая карциномы и саркомы), желудочно-кишечную стромальную опухоль, глиомы, глиобластому, лимфому (включая лимфому из клеток зоны мантии), меланому, рак молочной железы (включая метастатический, BRCA (ген рака груди) -положительный и BRCA-отрицательный), рак яичников (включая прогрессирующий, выраженный серозный, платино-чуствительный, платино-резистентный, платоно-рефракторный и BRCA-отрицательный), цервикальный, панкреатический (включая BRCA-отрицательный), перитонеальный, рак простаты (включая BRCA-отрицательный, метастатический и кастрационно-резистентный), наследственный неполипозный рак толстой кишки (HNPCC), рак легких (включая немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких), колоректальную карциному, рак матки, солидные опухоли (такие, как опухоли мочевого пузыря, кишечника, головного мозга, груди, эндометрия, сердца, почек, легкого, рак непанкреатических эндокринных органов (щитовидной железы) и головы и шеи) и гематологические опухоли.

[0030] В описании предоставляются способы получения соединения, включая форму тозилатной соли соединения. Способы в описании предоставляют, например, улучшенный выход продукта и/или меньшее количество этапов обработки, подлежащих для крупномасштабного производства соединения, по сравнению с прежде опубликованными синтезами (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она в форме свободного основания (смотрите, например, документ США 2010/0035883). В одном воплощении, как продемонстрировано в примерах, которые следуют ниже, получали тозилатную соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она в кристаллической форме, имеющую стабильность, превосходящую данный показатель других твердых форм, относящихся к свободному основанию и другим солям соединения, или имеющую другие полезные свойства. Предоставленные в описании примеры показывают, что определенные различные растворители могут быть использованы для образования полиморфа тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

Терминология

[0031] Для облегчения понимания представленного описания далее даются определения ряда терминов. В основном применяемая в описании терминология и лабораторные процедуры из органической химии, медицинской химии и фармакологии являются хорошо известными и обычно применяются в данной области. Если не указано иное, все применяемые в описании технические и научные термины имеют то же значение, что и обычно подразумевается специалистами в данной области, к которой относится описание.

Сокращения

Сокращение	Значение
ACN или CH3CN	ацетонитрил
DCM	дихлорметан
DSC	дифференцированная сканирующая калориметрия
DVS	динамическая сорбция паров
экв.	эквивалент
ESI	электрораспылительная ионизация
EtOAc	этилацетат
г	грамм
GMP	Правила производства и контроля качества лекарственных средств
ч	час
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография

IR	инфракрасный
кг	килограмм
ЖХ-МС	жидкостная хроматография-масспектрометрия
м	минута
MeOH	метанол
мг	миллиграмм
мин	минута
мл	миллилитр
ммоль	миллимоль
МГц	мегагерц
МПа	мегапаскаль
МС	масс-спектрометрия
MTBE	метил трет-бутиловый эфир
ЯМР	Ядерно-магнитный резонанс
PARP	поли(ADP-рибоза)полимераза
м.д.	миллионных долей
PSA	анализ размера частиц
PTEN	фосфатаза и гомолог тензина
RH	относительная влажность воздуха
SEM	сканирующая электронная микроскопия
TGA	термогравиметрический анализ
ТГФ	тетрагидрофуран
TsOH	п-толуолсульфоновая кислота
UV	ультрафиолет
XRPD	рентгеновская порошковая дифрактометрия

[0032] Применяемая ссылка на “(8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он” или его формулу,

будет ссылкой на форму соединения в виде свободного основания, если не подразумевается иное или становится ясным в контексте, в котором применяется ссылка.

[0033] Будет понятно, что тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она включает катион (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она (например, в одном воплощении, протонированный в одном положении атома, или в другом воплощении, протонированный более, чем в одном положении атома) и анион п-толуолсульфоновой кислоты, где анион называется в описании “тозилат”. В некоторых воплощениях твердые формы тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она будут включать молярное соотношение катиона к аниону примерно 1:1. В некоторых воплощениях молярное соотношение катиона к аниону в твердой соли будет составлять примерно 1:1,33, примерно 1:1,5 или примерно 1:2.

[0034] Если не указано иное, применяемые термины “примерно” и “приблизительно”, когда они используются в сочетании с дозами, количествами или весовыми процентами ингредиентов композиции или лекарственной формы, означают дозу, количество или весовой процент, как они понимаются специалистами в данной области для обеспечения фармакологического эффекта, эквивалентного тому, который достигается от установленной дозы, количества или весового процента. Точнее говоря, термины “примерно” и “приблизительно”, когда они используются в данном контексте, имеют ввиду дозу, количество или весовой процент в пределах 15%, в пределах 10%, в пределах 5%, в пределах 4%, в пределах 3%, в пределах 2%, в пределах 1% или в пределах 0,5% установленной дозы, количества или весового процента.

[0035] Если не указано иное, применяемые термины “примерно” и “приблизительно”, когда они используются в сочетании с числовым значением или диапазоном значений, которые предоставляются для описания конкретных твердых форм, например, установленной температуры или температурного интервала, такого как, например, характеризующего плавление, дегидратацию, десольватацию или температуру стеклования; изменения массы, такой как, например, изменение массы под воздействием температуры или влажности; содержания растворителя или воды, в терминах, например, массы или процентах; или положения пика, такого как, например, в анализе, например, ¹³С-ЯМР, DSC, TGA и XRPD; указывают, что величина или интервал величин может отклоняться на диапазон, считающийся приемлемым специалисту в данной области по мере того, как описывается конкретная твердая форма. Точнее говоря, термины “примерно” и “приблизительно”, когда они используется в данном контексте, указывают, что числовое значение или диапазон значений может изменяться на 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% или 0,1% перечисленного числового значения или диапазона значений, по мере того, как описывается конкретная твердая форма.

[0036] Термин “аморфный” или “аморфная форма” предназначен для обозначения того, что вещество, компонент или продукт, о котором идет речь, не является по существу кристаллическим, как определено, например, посредством XRPD (рентгеновской порошковой дифрактометрии) или когда вещество, компонент или продукт, о котором идет речь, например, не способен к двойному лучепреломлению, когда рассматривается под микроскопом. В некоторых воплощениях образец, включающий аморфную форму вещества, может быть по существу свободен от других аморфных форм и/или кристаллических форм.

[0037] Термин “кристаллическая форма” или “форма кристалла” относится к кристаллической твердой форме химического соединения, включая, но не ограничиваясь ими, однокомпонентную или многокомпонентную кристаллическую форму, например, полиморф соединения; или сольват, гидрат, клатрат, сокристалл, соль соединения или его полиморф. Термин “формы кристалла” и родственные термины в описании относятся к различным кристаллическим модификациям данного вещества, включая, но не ограничиваясь ими, полиморфы, сольваты, гидраты, сокристаллы и другие молекулярные комплексы, также как и соли, сольваты солей, гидраты солей, другие молекулярные комплексы солей и их полиморфы. Формы кристаллов вещества могут быть получены рядом способов, известных в данной области. Такие методы включают, но не ограничиваются ими, перекристаллизацию из расплава, охлаждение расплава, перекристаллизацию из растворителя, перекристаллизацию в ограниченном пространстве, как например, в нанопорах или капиллярах, перекристаллизацию на поверхности или матрице, такой, как например, на полимере, перекристаллизацию в присутствии добавок, таких как, например, ответные молекулы сокристалла, десольватацию, дегидрацию, быстрое выпаривание, быстрое охлаждение, медленное охлаждение, диффузия пара, сублимация, дробление и дробление по каплям растворителем.

[0038] Технологии для характеристики форм кристаллов и аморфных форм включают, но не ограничиваются ими, TGA, DSC, XRPD, рентгеновскую диффрактометрию одиночного кристалла, вибрационную спектроскопию, например, инфракрасную и Raman спектроскопию, ЯМР твердого тела, оптическую микроскопию, высокотемпературную оптическую микроскопию, SEM, электронную кристаллографию и количественный анализ, PSA (короткоцикловая безнагревная адсорбция), анализ площади поверхности, изучение растворимости и изучение разжижения.

[0039] Применяемый в описании, если не указано иное, термин “гидрат” означает соединение или его соль, в дальнейшем включающее стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанное нековалентными внутримолекулярными силами. Применяемый в описании, если не указано иное, термин “сольват” означает сольват, образованный из ассоциации одной или более молекул растворителя по отношению к соединению, представленному в описании или его соли. Термин “сольват” включает гидраты (например, хемигидраты, моногидраты, дигидраты, тригидраты, тетрагидраты и аналогичные). Сольваты (например, гидраты) (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она могут быть кристаллическими или некристаллическими.

[0040] Термин “фармацевтически приемлемый эксципиент” относится к фармацевтически приемлемому веществу, композиции или носителю, таким как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель или инкапсулирующий материал. В одном воплощении каждый компонент является “фармацевтически приемлемым” в том смысле, что предназначен для работы с другими ингредиентами фармацевтического состава и является подходящим для использования в контакте с тканями органов людей и животных без излишней токсичности, болезненной чувствительности, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений, соизмеримыми с приемлемым соотношением польза/риск. Смотрите, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6^th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives,3^rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2^nd ed.; Gibson Ed.; CRC press LLC: Boca Raton, FL, 2009.

[0041] Термин “полиморф” или “полиморфная форма” относится к одной из двух или более формам кристаллов, которые включают ту же молекулу, молекулы или ионы. Различные полиморфы могут иметь различные физические свойства, такие как, например, температуры плавления, удельную теплоту плавления, растворимость, скорость растворения и/или колебательный спектр, как результат расположения или конфигурации молекул или ионов в кристаллической решетке. Различия в физических свойствах, проявляемых полиморфами, могут влиять на фармацевтические параметры, такие как стабильность при хранении, сгущаемость/прессуемость, плотность (важна при разработке рецептуры и производстве продукта) и скорость растворения (важный фактор в биодоступности). Различия в стабильности могут быть результатом изменений химической реакционноспособности (например, неравномерное окисление, такое, что лекарственная форма обесцвечивается гораздо быстрее, когда включает один полиморф, чем когда включает другой полиморф), механических изменений (например, таблетки при хранении крошат, так как кинетически преимущественный полиморф превращается в термодинамически более стабильный полиморф) или обоих (например, таблетки одного полиморфа являются более чувствительными к повреждению при высокой влажности). Как результат в различиях растворимости/разбавимости, в крайнем случае, некоторые полиморфные изменения могут приводить к недостатку эффективности, или при другой крайности, к токсичности. В дополнение, физические свойства кристаллической формы могут быть важными при переработке: например, один полиморф может быть более подходящим для образования сольватов или может быть затруднительным для фильтрования и промывки от примесей (например, форма частиц и распределение по размеру может быть между полиморфами различной).

[0042] Применяемый в описании, если не указано иное, термин “стереохимически чистый” означает композицию, которая включает один стереоизомер соединения и является по существу свободной от других стереоизомеров данного соединения. В некоторых воплощениях стереохимически чистый (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он предоставляется в описании как по существу свободный от других стереоизомеров, включающих, например, (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он. В некоторых воплощениях стереохимически чистое соединение включает более чем примерно 80 процентов по весу одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 20 процентов по весу других стереоизомеров соединения, более чем примерно 90 процентов по весу одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 10 процентов по весу других стереоизомеров соединения, более чем примерно 95 процентов по весу одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 5 процентов по весу других стереоизомеров соединения, более чем примерно 97 процентов по весу одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 3 процента по весу других стереоизомеров соединения, или более чем примерно 99 процентов по весу одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 1 процент по весу других стереоизомеров соединения. В некоторых воплощениях, термин “стереохимически чистый” (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он означает, что соединение составляет приблизительно 100% по весу данного конкретного стереоизомера. Вышеуказанное процентное отношение основано на общем количестве объединенных стереоизомеров соединения.

[0043] Применяемая в описании кристаллическая или аморфная форма, которая является “чистой”, т.е. по существу свободной от других кристаллических или аморфных форм, содержит менее чем примерно 10 процентов по весу одного или более других кристаллических или аморфных форм, менее чем примерно 5 процентов по весу одного или более других кристаллических или аморфных форм, менее чем примерно 3 процента по весу одного или более других кристаллических или аморфных форм, менее чем примерно 1 процент по весу одного или более других кристаллических или аморфных форм, менее чем примерно 0,5 процента по весу одного или более других кристаллических или аморфных форм. В некоторых контекстах применяемый в описании “по существу чистый” (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он или его соль или сольват может означать свободный от других химических соединений, например, непрореагировавшие предшественники и побочные продукты, которые могут присутствовать в процессе получения (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она. В некоторых контекстах применяемая в описании “по существу чистая” твердая форма (например, кристаллическая форма или аморфная форма) (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она или его соли или сольвата может означать, что она свободна от других твердых форм (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она или его солей или сольватов. Сам по себе “по существу чистый” (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он может включать в некоторых воплощениях менее, чем примерно 10%, 5%, 3%, 2%, 1%, 0,75%, 0,5%, 0,25% или 0,1% по весу одного или более других кристаллических форм и аморфных форм соединения и/или других химических соединений. В некоторых воплощениях твердая форма, которая по существу чистая, является по существу свободной от одной или более конкретных кристаллических форм, аморфных форм и/или других химических соединений.

[0044] Термин “субъект” относится к животным, включающий, но не ограниченный ими, приматов (например, человекообразных), обезьян, крупный рогатый скот, свиней, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс или мышей. Термины “субъект” и “пациент” взаимозаменяемо используются в описании по отношении, например, к млекопитающему субъекту, такому, как человек.

[0045] Термины “лечить” и “лечение” направлены на то, что они состоят в облегчении или прекращении расстройства, заболевания или состояния, или одного или более симптомов, ассоциируемых с расстройством, заболеванием или состоянием; или на замедление развития, скорости или ухудшения расстройства, заболевания или состояния или одного или более их симптомов. Часто, полезные воздействия, которые субъект получает от терапевтического агента, не приводят к полному излечению от расстройства, заболевания или состояния.

[0046] Термин “терапевтически эффективное количество” направлено на то, что он включает количество соединения, которое, когда его назначают, является подходящим для предотвращения развития заболевания, или для облегчения до некоторой степени, одного или более симптомов расстройства, заболевания или состояния, подвергаемого лечению. Термин “терапевтически эффективное количество” также относится к количеству соединения, которое является подходящим для вызывания биологической или медицинской ответной реакции подразумеваемой исследователем, ветеринаром, врачом или клиницистом, например, для ингибирования активности PARP in vivo, для ингибирования роста раковых клеток и/или быстрого размножения, и/или уменьшения числа раковых клеток.

[0047] Используемый в описании термин “объем” или “объемы” означает соотношение вес/объем твердых реагентов и жидких растворителей. Например, 250 г твердого вещества в 10 объемах растворителя означает, что вещество растворено в 10×250 мл, или 2,5 л растворителя.

Воплощения

[0048] В одном аспекте представленной в описании является тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

[0049] В некоторых воплощениях тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, представленная в описании, находится в кристаллической форме. В некоторых воплощениях кристаллическая форма является нерастворимой. В других воплощениях кристаллическая форма представляет собой сольват. Например, кристаллической формой сольвата может быть гидрат. В других воплощениях тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, представленная в описании, находится в аморфной форме. В других воплощениях представленной в описании является твердая форма (например, кристаллическая форма, аморфная форма или смесь форм) (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она или его соли или сольвата (например, соли, представленной где-либо еще в описании). В одном воплощении представленной в описании является кристаллическая форма (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она или его соли или сольвата. В одном воплощении представленной в описании является аморфная форма (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она или его соли или сольвата.

[0050] В некоторых воплощениях представленная в описании кристаллическая форма тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она является по существу чистой. Например, в различных воплощениях чистота кристаллической тозилатной соли составляет по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 95%, по меньшей мере примерно 97%, по меньшей мере примерно 98%, по меньшей мере примерно 99%, по меньшей мере примерно 99,2%, по меньшей мере примерно 99,5%, по меньшей мере примерно 99,6%, по меньшей мере примерно 99,7%, по меньшей мере примерно 99,8% по весу одной кристаллической формы, остаток общего веса которой может быть другой кристаллической или аморфной формой и/или другим соединением. В одном воплощении кристаллическая тозилатная соль является по существу однокомпонентной кристаллической формой или единичным полиморфом. В другом воплощении кристаллическая тозилатная соль является многокомпонентной кристаллической формой, включающей первую кристаллическую форму и по меньшей мере одну другую кристаллическую и/или аморфную форму (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она. В некоторых или каком-либо воплощениях кристаллическая форма является по существу свободной от аморфной формы (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

[0051] Если не указано иное, когда пик XRPD выражен градусами угла 2θ, должно быть понятно, что используется излучение меди Кα1. В некоторых воплощениях представленная в описании величина градусов угла 2θ может варьировать в пределах ±0,2єθ, в то время, как описывается тот же самый пик XRPD.

[0052] В ¹³С-ЯМР твердого тела, положения пика могут меняться в зависимости от факторов, таких как соотношение сигнал-помехи, ширина пика, температура, скорость вращения, эффективность расщепления, превосходная угловая установка, процедуры и параметры обработки данных, программно-реализованный алгоритм обработки пика. В дополнение, положение пика является относительным к химическому сдвигу согласно ссылке на аналитический стандарт. Могут быть использованы несколько различных аналитических стандартов химического сдвига, и они не будут обязательно давать те же самые результаты. Это может привести к положениям пика, которые различаются на несколько м.д. Однако, в основном все пики будут иметь системное изменение положения в том же направлении, если применялись различные аналитические стандарты или если аналитик применял другое значение для ссылочного положения пика того же стандарта. В некоторых воплощениях, величины м.д. в ¹³С-ЯМР твердого тела, представленного в описании, могут варьировать в пределах примерно ±0,2 м.д., в то время, как описывается тот же самый пик.

[0053] В некоторых воплощениях кристаллическая соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она представлена в описании, как имеющая диаграмму XRPD, включающую один или более (например, один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять или больше, чем десять; или по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь) характерных пиков, выбранных из пиков, выраженных d-величинами (Å) согласно любой одной из таблиц 9, 11, 13, 15, 17 и 25. В другом воплощении кристаллическая соль представляет собой тозилатную соль, имеющую один или более (например, один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять или больше чем десять; или по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь) XRPD пиков, выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами согласно любой одной из таблиц 9, 11, 13, 15, 17 и 25. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD по существу, как представлено на фиг.1, 6 или 8.

[0054] В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль, представленная в описании, имеет диаграмму XRPD, включающую один или более (например, один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять или больше чем десять; или по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь) пиков XRPD, выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами или d-величинами (Е), как представлено в таблице 15. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,79, 5,86, 4,90, 4,42, 4,35, 3,93 и 3,70. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков) выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,79, 5,86, 4,90, 4,65, 4,42, 4,35, 4,13, 3,93 и 3,70. В пределах некоторых воплощений диаграмма XRPD кристаллической тозилатной соли включает один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,79, 5,86, 4,98, 4,90, 4,79, 4,65, 4,42, 4,35, 4,13, 3,93, 3,70 и 3,58. В некоторых воплощениях диаграмма XRPD кристаллической тозилатной соли включает один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,79, 7,07, 6,13, 5,86, 5,10, 4,98, 4,90, 4,79 4,65, 4,42, 4,35, 4,13, 4,08, 3,93, 3,85, 3,70, 3,58, 3,31 и 2,99. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,49, 15,10, 18,10, 20,06, 20,40, 22,61 и 24,01. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,49, 15,10, 18,10, 19,08, 20,06, 20,40, 21,49 22,61 и 24,01. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,49, 15,10, 17,78, 18,10, 18,49, 19,08, 20,06, 20,40, 21,49 22,61, 24,01 и 24,84. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,49, 12,50, 14,44, 15,10, 17,38, 17,78, 18,10, 18,49, 19,08, 20,06, 20,40, 21,49, 21,76, 22,61, 23,05, 24,01, 24,84, 26,93 и 29,82.

[0055] В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами или d-величинами (Е), как представлено в таблице 15. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,8, 5,9, 4,9, 4,42, 4,35, 3,9 и 3,7. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,8, 5,9, 4,9, 4,7, 4,42, 4,35, 4,1, 3,9 и 3,7. В пределах некоторых воплощений диаграмма XRPD кристаллической тозилатной соли включает один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,8, 5,9, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,42, 4,35, 4,1, 3,9, 3,70 и 3,58. В некоторых воплощениях диаграмма XRPD кристаллической тозилатной соли включает один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,8, 7,1, 6,1, 5,9, 5,1, 5,0, 4,9, 4,8 4,7, 4,42, 4,35, 4,1, 4,1, 3,9, 3,9, 3,7, 3,6, 3,3 и 3,0. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,5, 15,1, 18,1, 20,1, 20,4, 22,6 и 24,0. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,5, 15,1, 18,1, 19,1, 20,1, 20,4, 21,5, 22,6 и 24,0. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,5, 15,1, 17,8, 18,1, 18,5, 19,1, 20,1, 20,4, 21,5 22,6, 24,0 и 24,8. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,5, 12,5, 14,4, 15,1, 17,4, 17,8, 18,1, 18,5, 19,1, 20,1, 20,4, 21,5, 21,8, 22,6, 23,1, 24,0, 24,8, 26,9 и 29,8.

[0056] В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль включает пики XRPD при градусах угла 2θ или d-величинах (Е), как представлено в таблице 9. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,42, 15,01, 17,70, 18,01, 18,47, 18,98, 19,98, 20,33, 21,41, 22,58, 23,95 и 24,76. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,42, 15,01, 18,01, 19,98, 20,33, 22,58 и 23,95. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,42, 15,01, 17,70, 18,01, 19,98, 20,33, 21,41, 22,58, 23,95 и 24,76. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,90, 5,90, 5,01, 4,92, 4,44, 4,37, 4,15, 3,93, 3,71 и 3,59. В некоторых воплощениях диаграмма XRPD кристаллической тозилатной соли включает один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,90, 5,90, 5,01, 4,92, 4,80, 4,67, 4,44, 4,37, 4,15, 3,93, 3,71 и 3,59. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,90, 5,90, 4,92, 4,44, 4,37, 3,93 и 3,71.

[0057] В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами или d-величинами (Е), как представлено в таблице 9. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,4, 15,0, 17,7, 18,0, 18,5, 19,0, 20,0, 20,3, 21,4, 22,6, 24,0 и 24,8. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,4, 15,0, 18,0, 20,0, 20,3, 22,6 и 24,0. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,4, 15,0, 17,7, 18,0, 20,0, 20,3, 21,4, 22,6, 24,0 и 24,8. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,9, 5,9, 5,0, 4,9, 4,44, 4,37, 4,1, 3,9, 3,7 и 3,6. В некоторых воплощениях диаграмма XRPD кристаллической тозилатной соли включает один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,9, 5,9, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,44, 4,37, 4,1, 3,9, 3,7 и 3,6. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль включает XRPD пики при d-величинах (Å) примерно 11,9, 5,9, 4,9, 4,44, 4,37, 3,9 и 3,7.

[0058] В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами или d-величинами (Е), как представлено в таблице 11. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,42, 15,02, 17,38, 17,74, 18,03, 18,54, 19,02, 20,08, 20,39, 21,44, 22,63, 24,00 и 24,83. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,42, 15,02, 18,03, 20,08, 20,39, 22,63 и 24,00. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,91, 5,89, 5,10, 5,00, 4,92, 4,78, 4,66, 4,42, 4,35, 4,14, 3,93, 3,71 и 3,58. В других воплощениях диаграмма XRPD кристаллической тозилатной соли включает один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,91, 5,89, 4,92, 4,42, 4,35, 3,93 и 3,71.

[0059] В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами или d-величинами (Е), как представлено в таблице 11. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,4, 15,0, 17,3, 17,7, 18,0, 18,5, 19,0, 20,1, 20,4, 21,4, 22,6, 24,0 и 24,8. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,4, 15,0, 18,0, 20,1, 20,4, 22,6 и 24,0. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,9, 5,9, 5,1, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,42, 4,35, 4,1, 3,9, 3,7 и 3,6. В других воплощениях диаграмма XRPD кристаллической тозилатной соли включает один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,9, 5,9, 4,9, 4,42, 4,35, 3,9 и 3,7.

[0060] В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами или d-величинами (Е), как представлено в таблице 13. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,46, 12,47, 14,45, 15,09, 17,40, 17,74, 18,11, 18,53, 19,05, 20,09, 20,43, 21,46, 22,63, 23,10, 24,03, 24,85 и 26,96. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,46, 14,45, 15,09, 17,74, 18,11, 18,53, 19,05, 20,09, 20,43, 21,46, 22,63, 24,03, 24,85 и 26,96. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,46, 15,09, 18,11, 20,09, 20,43, 22,63 и 24,03. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,84, 7,09, 6,13, 5,87, 5,09, 5,00, 4,89, 4,78, 4,66, 4,42, 4,34, 4,13, 4,08, 3,93, 3,85, 3,70, 3,58, 3,30, 2,99 и 2,86. В других воплощениях диаграмма XRPD кристаллической тозилатной соли включает один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,84, 6,13, 5,87, 5,09, 5,00, 4,89, 4,78, 4,42, 4,34, 4,13, 3,93, 3,70, 3,58 и 3,30. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,84, 5,87, 4,89, 4,42, 4,34, 3,93 и 3,70.

[0061] В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами или d-величинами (Е), как представлено в таблице 13. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,5, 12,5, 14,5, 15,1, 17,4, 17,7, 18,1, 18,5, 19,0, 20,1, 20,4, 21,5, 22,6, 23,1, 24,0, 24,9 и 27,0. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,5, 14,5, 15,1, 17,7, 18,1, 18,5, 19,0, 20,1, 20,4, 21,5, 22,6, 24,0, 24,9 и 27,0. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,5, 15,1, 18,1, 20,1, 20,4, 22,6 и 24,0. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,8, 7,1, 6,1, 5,9, 5,1, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,4, 4,3, 4,13, 4,08, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,3, 3,0 и 2,9. В других воплощениях диаграмма XRPD кристаллической тозилатной соли включает один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,8, 6,1, 5,9, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,4, 4,3, 4,1, 3,9, 3,7, 3,6 и 3,3. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,8, 5,9, 4,9, 4,4, 4,3, 3,9 и 3,7.

[0062] В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами или d-величинами (Е), как представлено в таблице 17. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,50, 12,51, 14,48, 15,12, 17,38, 17,78, 18,17, 18,58, 19,11, 20,09, 20,54, 21,54, 21,86, 22,65, 23,19, 24,08, 24,86, 26,98, 29,97, 30,44, 30,84, 32,07, 32,49 и 37,56. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,50, 15,12, 17,38, 17,78, 18,17, 18,58, 19,11, 20,09, 20,54, 21,54, 21,86, 22,65, 23,19, 24,08, 24,86 и 26,98. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,50, 15,12, 18,17, 20,09, 20,54, 22,65 и 24,08. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,78, 7,07, 6,11, 5,85, 5,10, 4,98, 4,88, 4,77, 4,64, 4,42, 4,32, 4,12, 4,06, 3,92, 3,83, 3,69, 3,57, 3,30, 2,98, 2,93, 2,78, 2,75 и 2,39. В других воплощениях диаграмма XRPD кристаллической тозилатной соли включает один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,78, 5,85, 5,10, 4,98, 4,88, 4,77, 4,64, 4,42, 4,32, 4,12, 4,06, 3,92, 3,83, 3,69, 3,57 и 3,30. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,78, 5,85, 4,88, 4,42, 4,32, 3,92 и 3,69.

[0063] В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами или d-величинами (Е), как представлено в таблице 17. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,5, 12,5, 14,5, 15,1, 17,4, 17,8, 18,2, 18,6, 19,1, 20,1, 20,5, 21,5, 21,9, 22,6, 23,2, 24,1, 24,9, 27,0, 30,0, 30,4, 30,8, 32,1, 32,5 и 37,6. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,5, 15,1, 17,4, 17,8, 18,2, 18,6, 19,1, 20,1, 20,5, 21,5, 21,9, 22,6, 23,2, 24,1, 24,9 и 27,0. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами примерно 7,5, 15,1, 18,2, 20,1, 20,5, 22,6 и 24,1. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,8, 7,1, 6,1, 5,9, 5,1, 5,0, 4,9, 4,8, 4,6, 4,4, 4,3, 4,12, 4,06, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,3, 3,0, 2,9, 2,78, 2,75, 2,4. В других воплощениях диаграмма XRPD кристаллической тозилатной соли включает один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,8, 5,9, 5,1, 5,0, 4,9, 4,8, 4,6, 4,4, 4,3, 4,12, 4,06, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6 и 3,3. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,8, 5,9, 4,9, 4,4, 4,3, 3,9 и 3,7.

[0064] В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD по существу, как представлено на фиг.6. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c 2θ угловыми градусами, как представлено в таблице 25. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков при следующих значениях выраженного в градусах угла 2θ±0,2 2θ 7,51, 14,47, 15,14, 17,41, 18,12, 18,53, 19,07, 20,09, 20,46, 21,48, 21,81, 24,05, 24,83 и 29,81. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков при следующих значениях выраженного в градусах угла 2θ±0,2 2θ 7,51, 14,47, 15,14, 20,09, 21,48 и 24,05. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков при следующих значениях выраженного в градусах угла 2θ±0,2 2θ 7,51, 15,14, 18,12, 20,09, 20,46, 22,65 и 24,05. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков при следующих значениях выраженного в градусах угла 2θ±0,2 2θ 7,51, 20,09 и 24,05. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков при следующих значениях выраженного в градусах угла 2θ±0,2 2θ 7,5, 14,5, 15,1, 17,4, 18,1, 18,5, 19,1, 20,1, 20,46, 21,48, 21,8, 24,1, 24,8 и 29,8. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков при следующих значениях выраженного в градусах угла 2θ±0,2 2θ 7,5, 14,5, 15,1, 20,1, 21,5 и 24,1. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков при следующих значениях выраженного в градусах угла 2θ±0,2 2θ 7,5, 15,1, 18,1, 20,1, 20,5, 22,6 и 24,1. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков при следующих значениях выраженного в градусах угла 2θ±0,2 2θ 7,5, 20,1 и 24,1. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Е), как представлено в таблице 25. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,8, 6,1, 5,9, 5,1, 4,9, 4,8, 4,6, 4,4, 4,3, 4,1, 4,1, 3,7, 3,6 и 3,0. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,8, 6,1, 5,9, 4,4, 4,1 и 3,7. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,8, 5,9, 4,9, 4,4, 4,3, 3,9 и 3,7. В других воплощениях кристаллическая тозилатная соль имеет диаграмму XRPD, включающую один или более пиков (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранных из пиков c d-величинами (Å) примерно 11,8, 4,4 и 3,7.

[0065] В некоторых или любых воплощениях кристаллическая тозилатная соль проявляет спектр ¹³С-ЯМР, по существу соответствующий спектру на фиг.12, или проявляет спектр с пиками, соответствующими по существу пикам в таблице 28. В некоторых или любых воплощениях кристаллическая тозилатная соль проявляет спектр ¹³С-ЯМР с одним или более пиками (например, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть или по меньшей мере семь пиков), выбранными из примерно ±0,2 м.д. при значениях примерно 166,9, 164,3, 162,2, 160,6, 151,8, 149,4, 143,2, 140,2, 139,1, 136,0, 131,8, 129,4, 128,6, 127,7, 123,9, 116,8, 115,1, 112,2, 105,2, 100,3, 58,5, 45,3, 37,4 и 23,9. В некоторых или любых воплощениях кристаллическая тозилатная соль проявляет спектр ¹³С-ЯМР с пиками примерно ±0,2 м.д. при значениях примерно 151,8, 149,4, 143,2, 136,0, 131,8, 123,9, 116,8, 115,1, 112,2, 105,2, 100,3, 58,5, 45,3, 37,4 и 23,9. В некоторых или любых воплощениях кристаллическая тозилатная соль проявляет спектр ¹³С-ЯМР с пиками примерно ±0,2 м.д. при значениях примерно 143,2, 136,0, 131,8, 123,9, 112,2, 105,2, 100,3, 58,5, 45,3, 37,4 и 23,9. В некоторых или любых воплощениях кристаллическая тозилатная соль проявляет спектр ¹³С-ЯМР с одним или более пиками примерно ±0,2 м.д. при значениях примерно 143,2, 136,0, 131,8, 123,9, 112,2, 105,2 и 100,3.

[0066] В некоторых или любых воплощениях кристаллическая соль имеет пики XRPD при градусах угла 2θ примерно 7,4, 15,1, 17,4, 17,8, 18,1, 18,5, 19,1, 20,1, 20,4, 21,5, 22,6, 24,0, 24,8 и 27,0. В некоторых или любых воплощениях кристаллическая соль имеет пики XRPD при градусах угла 2θ примерно 7,4, 15,1, 18,1, 19,1, 20,1, 20,4, 21,5, 22,6 и 24,0. В некоторых или любых воплощениях кристаллическая соль имеет пики XRPD при градусах угла 2θ примерно 7,4, 15,1, 20,1, 20,4, 22,6, 24,0 и 24,8. В некоторых или любых воплощениях кристаллическая соль имеет пики XRPD при градусах угла 2θ примерно 7,4, 15,1, 18,1, 20,1, 20,4, 22,6 и 24,0.

[0067] В некоторых или любых воплощениях кристаллическая соль имеет диаграмму XRPD, включающую пики с d-величинами (Å) примерно 11,9, 5,9, 5,1, 5,0, 4,9, 4,8, 4,6, 4,4, 4,3, 4,1, 3,9, 3,7, 3,6 и 3,3. В некоторых или любых воплощениях кристаллическая соль имеет диаграмму XRPD, включающую пики с d-величинами (Å) примерно 11,9, 5,9, 4,9, 4,6, 4,4, 4,3, 4,1, 3,9 и 3,7. В некоторых или любых воплощениях кристаллическая соль имеет диаграмму XRPD, включающую пики с d-величинами (Å) примерно 11,9, 5,9, 4,4, 4,3, 3,9, 3,7 и 3,6. В некоторых или любых воплощениях кристаллическая соль имеет диаграмму XRPD, включающую пики с d-величинами (Å) примерно 11,9, 5,9, 4,9, 4,4, 4,3, 3,9 и 3,7.

[0068] В некоторых или любых воплощениях кристаллический тозилат (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она представляет собой кристаллический полиморф, имеющий по меньшей мере одну из нижеперечисленных характеристик:

спектр ¹³С-ЯМР твердого тела с пиками при значениях примерно 143,2, 136,0, 131,8, 123,9, 112,2, 105,2 и 100,3 м.д. ±0,2 м.д.;

диаграмма рентгеновской дифрактометрии, включающая пики, выраженные d-величинами (Е): 11,9, 5,9, 4,9, 4,4, 4,3, 3,9 и 3,7; и

диаграмма рентгеновской дифрактометрии, включающая отражения пиков при градусах угла 2θ±0,2 градуса угла 2θ 7,4, 15,1, 18,1, 20,1, 20,4, 22,6 и 24,0.

[0069] В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль проявляет единичный эндотермальный пик дифференцированной сканирующей калориметрии при температуре между комнатной и примерно 350°С, в которой единичный эндотермальный пик случается максимум между примерно 320°С до примерно 335°С. В некоторых воплощениях единичный эндотермальный пик случается максимум между примерно 330°С до примерно 335°С. В некоторых воплощениях единичный эндотермальный пик случается между примерно 333°С до примерно 334°С.

[0070] В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, представленная в описании, не имеет наблюдаемой эндотермичности от примерно 25°С до примерно 250°С, что определялось с помощью DSC. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, представленная в описании, имеет термограмму DSC, включающую эндотермичность при максимум между примерно 320°С и примерно 330°С, между примерно 330°С и примерно 335°С или между примерно 333°С и примерно 334°С. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, представленная в описании, имеет термограмму DSC, соответствующую по существу термограмме DSC на фиг.2а, 3а, 4а, 5а или 7а.

[0071] В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, представленная в описании, имеет диаграмму изотермы DVS, соответствующую по существу диаграмме изотермы DVS на фиг.9. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, представленная в описании, не проявляет значительного весового изменения (например, менее чем примерно 0,05 вес.%, менее чем примерно 0,1 вес.%, менее чем примерно 0,15 вес.%, менее чем примерно 0,2 вес.%), от примерно 0% до примерно 95% относительной влажности.

[0072] В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, представленная в описании, имеет термограмму TGA, соответствующую по существу термограмме TGA на фиг.2b, 3b, 4b, 5b или 7b. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, представленная в описании, имеет термограмму TGA, которая не проявляет значительного уменьшения веса (например, менее чем примерно 0,05 вес.%, менее чем примерно 0,1 вес.%, менее чем примерно 0,5 вес.%, менее чем примерно 1 вес.%, менее чем примерно 5 вес.%, менее чем примерно 10 вес.%, менее чем примерно 15 вес.%, менее чем примерно 20 вес.%, менее чем примерно 25 вес.%), когда нагревается от примерно комнатной температуры до температуры примерно 200°С, примерно 210°С, примерно 220°С, примерно 230°С, примерно 240°С, примерно 250°С, примерно 260°С, примерно 270°С, примерно 280°С, примерно 290°С, примерно 300°С, примерно 310°С, примерно 320°С или более, чем примерно 320°С. В различных воплощениях кристаллическая тозилатная соль, представленная в описании, имеет уменьшение веса не более чем примерно 1%, не более чем примерно 0,5% или не более чем примерно 0,1% на термогравиметрической термограмме между примерно 25°С и примерно 200°С.

[0073] В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, представленная в описании, является нерастворимой. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, представленная в описании, является безводной. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, представленная в описании, является термически стабильной. В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, представленная в описании, является негигроскопичной.

[0074] В некоторых воплощениях кристаллическая тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, представленная в описании, проявляет желаемые характеристики для получения, производства и/или хранения фармацевтической композиции или лекарственного средства, включающего кристаллическую тозилатную соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

[0075] В другом аспекте предоставляется метод синтеза (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она. Схема А представляет примерное описание метода синтеза. В его различных воплощениях метод включает 3 стадии, первой из которых является взаимодействие метил 5-фтор-2-(2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)ацетил)-3-нитробензоата, который представляет собой

,

с 4-фторбензальдегидом в смеси, включающей один или более растворителей стадии (а) и хлорид титана(III) для образования первого промежуточного вещества (b в схеме А). В некоторых воплощениях один или более растворителей стадии (а) выбраны из ТГФ и МеОН, например, в соотношении объем к объему 6 частей ТГФ к 1 части МеОН. Хлорид титана(III) может быть добавлен к первой реакционной смеси при температуре от 0°С до комнатной температуры.

[0076] В некоторых воплощениях реакционную смесь, включающую метил 5-фтор-2-(2-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)ацетил)-3-нитробензоата, один или более растворителей стадии (а) и хлорид титана(III) перемешивают при температуре от примерно 30°С до примерно 50°С.

[0077] Вторая стадия (стадия (b)) данного в описании метода синтеза представляет собой стадию выделения с помощью хирального отделения энантиомера (c) первого промежуточного соединения (b). Хиральное разделение первого промежуточного соединения (b) на его энантиомеры может осуществляться с помощью любого метода, известного специалистам в данной области, например, с помощью методов хроматографии, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография и сверхкритическая жидкостная хроматография. Энантиомер, показанный как (с) на схеме А, может быть выделен на второй стадии метода синтеза.

[0078] Третья стадия (стадия с)) метода синтеза включает взаимодействие выделенного энантиомера (с) первого промежуточного соединения (b) c одним или более растворителями стадии (с) и гидразинмоногидратом для получения (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она. В некоторых воплощениях один или более растворителей стадии (с) независимо выбраны из метанола, этанола и ацетонитрила. В некоторых воплощениях растворитель стадии (с) представляет собой метанол. В некоторых воплощениях растворитель стадии (с) представляет собой этанол. В некоторых воплощениях растворитель стадии (с) представляет собой ацетонитрил. Обычным образом, третью стадию могут осуществлять при комнатной температуре, оставляя реакцию продолжаться в течение ночи.

[0079] Альтернативно, промежуточное соединение (b) обрабатывают растворителем, таким как метанол, этанол или ацетонитрил, и гидразинмоногидратом для получения 5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, который затем разделяют с помощью хирального разделения на (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он. Хиральное разделение может осуществляться с помощью любого метода, известного специалистам в данной области, например, с помощью методов хроматографии, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография, сверхкритическая жидкостная хроматография и моделирующая хроматография с подвижным слоем сорбента.

[0080] В другом аспекте предоставляется метод получения тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она. Способ получения тозилатной соли, представленный в описании, является пригодным для крупномасштабного производства тозилатной соли и может соответствовать требованиям GMP (правилам организации производства и контроля качества лекарственных средств).

[0081] В некоторых воплощениях способ получения включает взаимодействие свободного основания (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она в одном или более растворителях с п-толуолсульфоновой кислотой и удаление одного или более растворителей для создания тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она. В некоторых воплощениях свободное основание получают в соответствии с методами, представленными в описании для синтеза (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

[0082] В некоторых воплощениях метода получения формы тозилатной соли, свободное основание суспендируют или растворяют в одном или более растворителях, независимо выбранных из ТГФ, ацетона, метанола, ацетонитрила и DCM (дихлорметана). В некоторых воплощениях метода получения формы тозилатной соли, свободное основание суспендируют или растворяют в смеси растворителей метанола и ацетонитрила. В некоторых воплощениях метода получения формы тозилатной соли, свободное основание суспендируют или растворяют в смеси DCM (дихлорметана) и ацетонитрила. В некоторых воплощениях метода получения формы тозилатной соли, свободное основание суспендируют или растворяют в смеси ацетона и ТГФ. В некоторых воплощениях метода получения формы тозилатной соли, свободное основание суспендируют или растворяют в ацетоне. В некоторых воплощениях метода получения формы тозилатной соли, свободное основание суспендируют или растворяют в ТГФ. В некоторых воплощениях метода получения формы тозилатной соли, свободное основание суспендируют или растворяют в одном или более растворителях независимо выбранных из ТГФ, ацетона, метанола, ацетонитрила и DCM, и нагревают перед добавлением TsOH. В некоторых воплощениях метода получения формы тозилатной соли, свободное основание суспендируют или растворяют в смеси ацетона и ТГФ, и нагревают перед добавлением TsOH. В некоторых воплощениях метода получения формы тозилатной соли, свободное основание суспендируют в растворителе, состоящем исключительно из ТГФ. В некоторых воплощениях метода получения формы тозилатной соли, свободное основание суспендируют или растворяют в ТГФ, и нагревают перед добавлением TsOH.

[0083] В некоторых или любых воплощениях п-толуолсульфоновую кислоту суспендируют или растворяют в одном или более растворителях и затем добавляют к свободному основанию, которое суспендируют или растворяют во второй серии одного или более растворителей. В некоторых или любых воплощениях свободное основание растворяют или суспендируют в одном или более растворителях и затем добавляют к п-толуолсульфоновой кислоте, которую суспендируют или растворяют во второй серии одного или более растворителей.

[0084] В некоторых или любых воплощениях (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он подвергают взаимодействию с п-толуолсульфоновой кислотой при повышающейся температуре. В некоторых или любых воплощениях TsOH и свободное основание могут подвергаться взаимодействию при температуре между примерно 0°С и примерно 70°С. Обычным образом свободное основание имеет температуру от примерно 20°С до примерно 55°С, когда взаимодействует с TsOH. В некоторых или любых воплощениях свободное основание подвергают взаимодействию с TsOH, когда температура составляет от примерно 30°С до примерно 70°С, от примерно 25°С до примерно 30°С, от примерно 30°С до примерно 40°С, от примерно 40°С до примерно 50°С, от примерно 50°С до примерно 60°С, от примерно 60°С до примерно 70°С или от примерно 48°С до примерно 58°С. Растворитель может быть удален, а соль высушена в соответствии с методами, известными специалистам в данной области.

[0085] В некоторых или любых воплощениях, после взаимодействия свободного основания с TsOH, полученному раствору/суспензии дают постоять в условиях, подходящих для осаждения кристаллической формы, и кристаллическую форму выделяют. В некоторых или любых воплощениях, условия, подходящие для осаждения кристаллической формы, включают охлаждение. В некоторых или любых воплощениях, условия, подходящие для осаждения кристаллической формы, включают охлаждение до 25єС или холоднее.

[0086] В дополнение к представленным в описании методам, твердые формы (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, представленные в описании, могут быть также получены с применением технологий, известных в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, охлаждение расплава, быстрое охлаждение расплава, сушку замораживанием, сушку распылением, вальцовую сушку, лиофилизацию, гашение с охлаждением расплава, быстрое выпаривание растворителя, медленное выпаривание растворителя, перекристаллизацию из растворителя, перекристаллизацию из суспензии, кристаллизацию расплава, десольватацию, сублимирование, перекристаллизацию в замкнутом пространстве (например, в нанопорах или капиллярах), перекристаллизацию на поверхности или матрице (например, на полимере), перекристаллизацию в присутствии добавок (например, ответных молекул со-кристалла), дегидрацию, быстрое охлаждение, медленное охлаждение, диффузию пара, дробление, крио-дробление, и дробление по каплям растворителем, осаждение микроволновым облучением, осаждение под воздействием ультразвука, осаждение под воздействием лазера, и осаждение из суперкритичной жидкости.

[0087] Другим аспектом изобретения является метод получения тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, включающий

стадию (1): в присутствии одного или более растворителей стадии 1 независимо выбранных из ТГФ, ацетона, метанола, ацетонитрила и DCM, взаимодействие (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она с п-толуолсульфоновой кислотой при повышенной температуре;

стадию (2): выдерживание в условиях, подходящих для осаждения кристаллической формы; и

стадию (3): выделение кристаллической формы.

В некоторых или любых воплощениях повышенная температура составляет от примерно 30°С до примерно 70°С. В некоторых или любых воплощениях один или более растворителей стадии 1 независимо выбраны из метанола и ацетонитрила. В некоторых или любых воплощениях один или более растворителей стадии 1 независимо выбраны из DCM и ацетонитрила. В некоторых или любых воплощениях один или более растворителей стадии 1 независимо выбраны из ацетона и ТГФ. В некоторых или любых воплощениях растворителем стадии 1 является ацетон. В некоторых или любых воплощениях растворителем стадии 1 является ТГФ. В некоторых или любых воплощениях, условия, подходящие для осаждения кристаллической формы, включают охлаждение. В некоторых или любых воплощениях, условия, подходящие для осаждения кристаллической формы, включают охлаждение до 25°С или холоднее. В некоторых или любых воплощениях способ далее включает

стадию (а): взаимодействие

с 4-фторбензальдегидом в смеси, включающей один или более растворителей стадии (а) и хлорид титана (III) для образования первого промежуточного соединения;

стадию (b): выделение с помощью хирального отделения энантиомера первого промежуточного соединения; и

стадию (с): взаимодействие выделенного энантиомера первого промежуточного соединения с гидразинмоногидратом в одном или более растворителях стадии (с) для образования (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она. В некоторых или любых воплощениях выделенный энантиомер первого промежуточного соединения взаимодействует с гидразинмоногидратом в одном или более растворителях стадии (с), независимо выбранных из метанола, этанола и ацетонитрила. В некоторых или в никаких воплощениях один или более растворителей стадии (а) независимо выбраны из ТГФ и метанола. В некоторых или любых воплощениях способ далее включает

стадию (х): взаимодействие

с гидразинмоногидратом в одном или более растворителях стадии (х), для получения 5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она; и

стадию (y): выделение (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она с помощью хирального разделения. В некоторых или любых воплощениях один или более растворителей стадии (х) независимо выбраны из метанола, этанола и ацетонитрила.

[0088] В некоторых воплощениях предоставляется тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, полученная согласно методу, описанному в предыдущих абзацах или по существу описанному в следующих примерах. Например, в некоторых воплощениях предоставляется тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, кристаллизованная из растворителя, состоящего исключительно из тетрагидрофурана (ТГФ).

[0089] В некоторых или любых воплощениях тозилатная соль проявляет менее чем 2% термической потери веса при или ниже температуры примерно 280°С согласно TGA (термогравиметрическому анализу).

[0090] В некоторых или любых воплощениях тозилатная соль проявляет величину гистерезиса менее чем примерно 1% в DVS при 25°С с относительной влажностью воздуха от 0% до 95%.

Композиции, включающие фармацевтические композиции

[0091] В еще одном аспекте изобретения предоставляются композиции, которые включают или состоят исключительно из по существу чистой тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, в другом воплощении в ее кристаллической форме, как представлено в описании.

[0092] В некоторых воплощениях предоставляется фармацевтическая композиция, включающая тозилатную соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, включающую ее кристаллическую форму, как описано выше, и фармацевтически приемлемый эксципиент и/или носитель. Выбор эксципиента в большей мере зависит от факторов, таких как особенный способ введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность активного ингредиента, и тип готовой лекарственной формы.

[0093] Фармацевтическая композиция, представленная в описании, может быть представлена в стандартной лекарственной форме или в виде множественных лекарственных форм. Стандартная лекарственная форма, применяемая в описании, относится к физически дискретным единицам, подходящим для введения человеку и животному, и индивидуально упакованным, как известно специалистам в данной области. Каждая стандартная доза содержит предопределенное количество тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, подходящего для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемыми фармацевтическими носителями или эксципиентами. Примеры стандартных лекарственных форм включают ампулы, шприцы и отдельно упакованные таблетки и капсулы. Стандартные лекарственные формы могут вводиться частями или множественно. Множественные лекарственные формы представляют собой множество идентичных стандартных лекарственных форм, упакованных в единый контейнер, чтобы вводить их в отдельной единичной лекарственной форме. Примеры кратных лекарственных форм включают ампулы, пузырьки, флаконы с таблетками или капсулами, или пинтовые или галлоновые бутыли.

[0094] Количества тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она в стандартных лекарственных формах могут, например, составлять от примерно 5 мкг до примерно 1500 мкг, от примерно 20 мкг до примерно 1250 мкг, от примерно 25 мкг до примерно 1000 мкг или от примерно 25 мкг до примерно 250 мкг. В некоторых воплощениях количество тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она в стандартной лекарственной форме включает (где следующие значения не включают массу, отраженную тозилатной порцией соли) от примерно 5 мкг до примерно 30 мкг, от примерно 20 мкг до примерно 60 мкг, от примерно 50 мкг до примерно 100 мкг или от примерно 120 мкг до примерно 250 мкг, от примерно 20 мкг до примерно 112 мкг или от примерно 25 мкг до примерно 250 мкг (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она. В некоторых воплощениях количество (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она составляет примерно 10 мкг, примерно 20 мкг, примерно 25 мкг, примерно 30 мкг, примерно 50 мкг, примерно 75 мкг, примерно 100 мкг, примерно 150 мкг, примерно 200 мкг, примерно 250 мкг или примерно 1000 мкг.

[0095] Оральные лекарственные формы. В некоторых воплощениях фармацевтические композиции, представленные в описании, разрабатывают для орального введения субъекту. Фармацевтические композиции, подходящие для орального введения, могут быть представлены в виде дискретных лекарственных форм, таких как, но не ограниченных ими, таблетки, жевательные таблетки, капсуловидные таблетки, капсулы и жидкости (например, ароматизированные сиропы). Такие лекарственные формы содержат предопределенные количества активных ингредиентов и могут быть получены с помощью методов фармацевтики, хорошо известных специалистам в данной области. Смотрите в общем Remington's pharmaceutical Sciences, 18^th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

[0096] Например, оральные лекарственные формы, представленные в описании, могут быть получены путем комбинации тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, в одном воплощении в ее кристаллической форме, как представлено в описании (далее, активный ингредиент), однородной смеси с по меньшей мере одним эксципиентом согласно общепринятым технологиям фармацевтического составления. Эксципиенты могут иметь широкое разнообразие форм в зависимости от желательной для введения формы препарата. Ввиду легкости введения, таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительные стандартные оральные лекарственные формы, в которых применяются твердые эксципиенты. При желании, таблетки могут быть покрыты оболочкой по стандартной водной или неводной технологии. Такие лекарственные формы могут быть получены с помощью любых методов фармацевтики. В основном, фармацевтические композиции и лекарственные формы приготавливают путем равномерного и однородного перемешивания активного ингредиента с жидким носителем, мелкодисперсным твердым носителем или обоими, и затем, если необходимо, формования продукта в желаемый вид. В фармацевтических композициях и лекарственных формах изобретения могут применяться разрыхлители и смазочные агенты. Производство фармацевтических композиций и лекарственных форм в соответствии с данным изобретением может требовать, в дополнение к терапевтическим лекарственным ингредиентам, эксципиенты или вспомогательные вещества, включающие, но не ограниченные ими, разбавители, связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхлители, окрашивающие агенты, ароматизаторы, подсластители, и аналогичные или их смеси. Путем введения этих и других вспомогательных веществ, могут быть получены разнообразные лекарственные формы (например, таблетки, капсулы, капсулообразные таблетки, пастилки, лепешки и аналогичные). Они включают, например, твердые желатиновые капсулы, капсулообразные таблетки, таблетки, покрытые сахарной оболочкой, таблетки с кишечнорастворимым покрытием (например, для замедления воздействия), таблетки множественного прессования, таблетки пролонгированного действия, таблетки для растворения, таблетки для шипучих напитков, защечные и подъязычные таблетки, пастилки, лепешки и аналогичные. Лекарственные формы и лекарственные рецептуры могут быть образованы с помощью методов, хорошо известных в данной области. Смотрите, например, Remington's pharmaceutical Sciences, 16^th and 18^th ed., Mack Publishing Со., Easton PA (1980 и 1990). Смотрите также U.S. Pharmacopeia XXI, U.S. Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, Md. (1985).

[0097] Другие лекарственные формы. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция, представленная в описании, может формулироваться в парентеральных лекарственных формах. Парентеральные лекарственные формы могут вводиться пациентам различными путями, включая, но не ограничиваясь ими, подкожным, внутривенным (включая болюсные инъекции), внутримышечным и внутриартериальным. Ввиду того, что их введение минует естественную защиту пациента от посторонних веществ, парентеральные лекарственные формы являются в некоторых воплощениях стерильными или стерилизуются перед введением пациенту. Примеры парентеральных лекарственных форм включают, но не ограничиваются ими, растворы, готовые для инъекции, сухие вещества для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемом носителе для инъекции, суспензии, готовые для инъекции, и эмульсии. Подходящие носители, которые могут быть использованы для получения парентеральных лекарственных форм, представленных в описании, хорошо известны специалистам в данной области.

[0098] В еще одних воплощениях фармацевтическая композиция, представленная в описании, может формулироваться в виде лекарственной формы для трансдермального, местного или чрезслизистого введения. Лекарственная формы для трансдермального, местного или чрезслизистого введения, представленные в описании, включают, но не ограничиваются ими, офтальмические растворы, спреи, аэрозоли, кремы, лосьоны, мази, гели, растворы, эмульсии, суспензии или другие формы, известные специалистам в данной области. Смотрите, например, Remington's pharmaceutical Sciences, 16^th and 18^th ed., Mack Publishing, Easton PA (1980 и 1990); и Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4^th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Подходящие эксципиенты (например, носители и разбавители) и другие вещества, которые могут быть использованы для получения трансдермальной, топической или мукозной/черезслизистой лекарственных форм, охваченных данным описанием, хорошо известны специалистам в фармацевтической области и зависят от особенностей ткани, к которой будет применяться данная фармацевтическая композиция или лекарственная форма.

Способы лечения

[0099] В данном описании приводятся способы лечения заболевания или состояния или их симптомов, как представлено ниже.

[0100] В некоторых воплощениях представленным в описании является применение тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она для лечения заболевания или состояния или их симптомов у субъекта.

[0101] В некоторых или любых воплощениях предоставляется способ лечения рака или его симптомов, включающий введение субъекту с раковым заболеванием терапевтически эффективного количества тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

[0102] Некоторые или любые воплощения предоставляют способ усиления действия цитотоксичной раковой терапии у субъекта в случае осознанной необходимости такого лечения, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

[0103] В некоторых или любых воплощениях предоставленным в описании является способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она в сочетании с ионизирующим облучением и/или одним или более химиотерапевтическими средствами. В некоторых воплощениях соединение, представленное в описании, вводят одновременно с ионизирующим облучением и/или одним или более химиотерапевтическими средствами. В некоторых или любых воплощениях соединение, представленное в описании, вводят последовательно с ионизирующим облучением и/или одним или более химиотерапевтическими средствами. Ионизирующее облучение и химиотерапевтические средства хорошо известны специалистам в данной области.

[0104] В некоторых или любых воплощениях терапевтическим(и) средством(ами) является алкилирующее средство, такое как метилметансульфонат (MMS), темозоломид и дакарбазин (DTIC); ингибитор топоизомеразы-1, такой как Topotecan, Irinotecan, Rubitecan, Exatecan, Lurtotecan, Gimetecan, Diflomotecan (гомокамфотекины), 7-замещенные несилатеканы, 7-силил камптотекины (BNP 1350), SN38, NK012 (SN-38-высвобождающее наноустройство, созданное ковалентно присоединяющим SN-38 для блокирования сополимера PEG-PGlu, с последующей самосборкой амфифильного блока сополимеров в водной среде) и XR 11576/MLN 576; алемтузимаб; окись мышьяка; аспарагиназа (пегилированная или нет); бевацизумаб; сетуксимаб; соединения на основе платины, такие как цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин и триплатин тетранитрат; кладрибин; даунорубицин; доксорубицин; идарубицин; флударабин; 5-фторурацил; гемтузимаб; метотрексат; Paclitaxel^TM; таксол; темозоломид; тиогуанин; гормональные препараты, такие как антиэстроген, антиандроген и гонадотропин высвобождающие аналоги гормонов; интерфероны, такие как альфа-интерферон; хлорметин, такой как бусульфан, мелфалан и меклоретамин; ретиноиды, такие как третиноин; ингибиторы тирозин киназы, такие как гефинитиниб и иматиниб; ингибитор протеосом, такой как бортезомиб; или агенты для лечения признаков или симптомов, вызываемых такой терапией, включающие аллопуринол, филграстим, гранисетрон/ондансетрон/палоносетрон и дронабинол.

[0105] В некоторых или любых воплощениях предоставляется способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она в сочетании с ингибитором топоизомеразы. В некоторых или любых воплощениях ингибитором топоизомеразы является SN38, иринотекан или NK012. В некоторых или любых воплощениях ингибитором топоизомеразы является иринотекан. В некоторых или любых воплощениях раковым заболеванием является рак груди (молочной железы).

[0106] В некоторых или любых воплощениях предоставляется способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она в сочетании с препаратом, содержащим платину. В некоторых или любых воплощениях препаратом, содержащим платину, является цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин или триплатин тетранитрат. В некоторых или любых воплощениях ингибитором топоизомеразы является цисплатин. В некоторых или любых воплощениях раковым заболеванием является рак груди (молочной железы).

[0107] В некоторых или любых воплощениях предоставляется способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она в сочетании с темозоломидом. В некоторых или любых воплощениях раковым заболеванием является колоректальный рак (рак ободочной и прямой кишки).

[0108] В некоторых или любых воплощениях предоставляется способ лечения рака, который является дефектным по репарации DSB (двухнитиевых разрывов) ДНК, зависимой от гомологичной рекомбинации (HR), который включает введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она. В некоторых воплощениях рак включает одну или более раковых клеток, имеющих пониженную или нейтрализованную способность к репарации DSB в ДНК путем HR по отношению к нормальным клеткам. В некоторых воплощениях раковые клетки имеют BRCA1 или BRCA2 неполноценный фенотип. В некоторых воплощениях раковые клетки являются неполноценными в BRCA1 или BRCA2. В некоторых воплощениях предоставленные в описании способы охватывают лечение индивидуума, который является гетерозиготным для мутации в гене, кодирующем компонент HR зависимого пути восстановления ДНК DSB. В некоторых воплощениях индивидуум является гетерозиготным для мутации в BRCA1 и/или BRCA2.

[0109] В некоторых воплощениях рак, который будет подвергаться лечению, включает клетки с недостатком фосфатазы и гомолога тензина (PTEN) (например, клетки, в которых PTEN мутированы или их экспрессия минимальна или отсутствует). В некоторых воплощениях рак, который будет подвергаться лечению, включает клетки с PTEN мутацией гена. Примеры раковых заболеваний, ассоциируемых с недостатком PTEN, могут включать, например, глиобластому, эндометриальные раковые заболевания, рак простаты, рак легких и рак груди.

[0110] В некоторых воплощениях рак, который будет подвергаться лечению, происходит от активации мутации Wnt сигнального пути (Wnt опосредуемый рак). Будет понятно, что под “активацией мутации Wnt сигнального пути” подразумевается включение, например, мутаций онкогенов в генах, ведущих к накоплению β-катеина в раковых клетках, мутаций, при которых белковый продукт экспрессии мутантного гена приобретает новые и патологические функции в CTNNB1 гене (который кодирует β-катеин), мутаций в АРС подавляющем опухоль гене или мутаций в AXIN2 гене. Предполагается, например, не ограничиваясь какой-либо теорией или механизмом, что эффективное лечение Wnt опосредуемого рака могло быть достигнуто по пути ингибирования транскиназы, белка обладающего поли(ADP-рибоза) полимеразным действием. Примеры Wnt опосредуемых раковых заболеваний, которые могут быть подвержены лечению согласно методам, представленным в описании, включают, например, рак мочевого пузыря, фиброматоз груди, рак шейки матки, колоректальный рак, рак толстой кишки, десмоидную опухоль, желудочную аденокарциному, семейный аденоматоз толстой кишки, полипы фундальных желез, карциному желудка, аденому желудка, плоскоклеточную карциному желудочно-кишечного тракта, гепатобластому, гепатоклеточную карциному, ювенальную носоглоточную ангиофиброму, лимфому не-Ходжкина, аденокарциному легких, медуллобластому, меланому, рак яичника, панкреатический рак (включая, например, твердо-сосочковый не-протоковый рак и не-протоковый рак ацинарных клеток), панкреобластому, пиломатрикому, рак простаты, аденокарциному тонкого кишечника, синовиальную саркому, тироидную карциному, рак матки и шейки матки, рак эндометрия (тела матки) и опухоль Вилмса.

[0111] В некоторых воплощениях метода лечения рака или его симптомов, представленных в описании, раковым заболеванием является рак мочевого пузыря, рак груди (включая метастазный, BRCA-позитивный и BRCA-негативный), рак шейки матки, рак толстой кишки, колоректальный рак, EBV ассоциируемые опухоли (включая лимфому Беркитта, носоглоточную карциному, лимфомы у пациентов со СПИД, опухоли гладкой мускулатуры у пациентов со СПИД, болезнь Ходжкина, лимфому не-Ходжкина, лимфопролиферативное заболевание у пациентов с ослабленным иммунитетом, лейомиосаркому у пациентов с ослабленным иммунитетом, EBV + рак желудка, EBV + рак груди, лимфому Т-клеток), рак эндометрия (включая карциномы и саркомы), гастроинтестинальная стромальная опухоль, глиомы, глиобластома (включая, например, мультиформную глиобластому и анапластическую астроцитому), рак головы и шеи, гепатоклеточная карцинома, наследственный неполипозный рак толстой кишки (HNPCC), рак почек, лейкемия (включая острую миелогенную лейкемию, хронический лимфоцитарный лейкоз), рак легких (включая не мелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких), лимфому (включая лимфому из клеток мантийной зоны), медуллобластома, меланома, менингиома, миелодиспластический синдром, рак яичников (включая распространенный, серозный высокой степени, платино-чувствительный, платино-резистентный, платино-устойчивый, и BRCA-негативный), панкреатический рак (включая BRCA-негативный), перитонеальный рак, рак простаты (включая BRCA-негативный, метастатический и кастрационно-резистентный), рак почек, казеозный рак, карциносаркома матки или рак матки.

[0112] В некоторых воплощения предоставленным в описании является метод лечения заболевания или состояния или его симптомов, ассоциируемых с PTEN недостатком, включающий введение/назначение субъекту с заболеванием или состоянием, ассоциируемым с PTEN недостатком, терапевтически эффективного количества тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она. Примеры заболеваний и состояний, ассоциируемых с PTEN недостатком, включают, например, синдром Коудена, синдром Банаяна-Райли-Рувалькаба, болезнь Лермитта-Дюкло, синдром Протея, Протея-подобный синдром или гамартома опухолевый синдром.

[0113] Некоторые воплощения предоставляют способ лечения воспалительных заболеваний, включающих, но не ограниченных ими, артрит, подагру, воспалительное заболевание кишечника, воспаление ЦНС, рассеянный склероз, аллергический энцефалит, сепсис, септический шок, геморрагический шок, фиброз легких, и увеит у субъекта, испытывающего нужду в таком лечении, включающем введение субъекту терапевтически эффективного количества тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

[0114] Некоторые воплощения предоставляют способ лечения иммунологических заболеваний или расстройств, таких как, ревматоидный артрит и септический шок у субъекта, испытывающего нужду в таком лечении, включающем введение субъекту терапевтически эффективного количества тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

[0115] Некоторые воплощения предоставляют способ лечения дегенеративных заболеваний или расстройств, включающих, но не ограниченных ими, диабет и болезнь Паркинсона у субъекта, испытывающего нужду в таком лечении, включающем введение субъекту терапевтически эффективного количества тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

[0116] В некоторых воплощениях данного применения точное количество вводимой тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она зависит от состояния здоровья пациента, веса и т.д. В некоторых воплощениях для ухаживающего персонала предполагается обоснованность для определения таких терапевтически эффективных количеств путем регулярного исследования (например, увеличения дозы клиническим испытанием). В некоторых воплощениях, относительно применения к пациенту, эффективные количества данного применения будут зависеть от тяжести и развития болезни, расстройства или состояния, предыдущей терапии, состояния здоровья пациента и ответной реакции на лекарства, и оценки лечащего врача.

[0117] В некоторых воплощениях методов лечения, представленных в описании, включающих методы, указанные выше, тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она может быть введена в твердой форме. В некоторых воплощениях соль вводят в кристаллической форме.

[0118] В некоторых воплощениях методов лечения, представленных в описании, тозилатную соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она вводят/назначают субъекту по схеме лечения примерно 1 неделю, примерно 2 недели, примерно 3 недели, примерно 1 месяц, примерно 2 месяца или примерно 6 месяцев. В некоторых воплощениях тозилатную соль вводят по схеме лечения ежедневно. В других воплощениях тозилатную соль вводят в течение 2, 3 или 4 дней в неделю, попеременно или на следующий день недели схемы лечения, в котором тозилатную соль не вводят.

[0119] В некоторых воплощениях состояние пациента не улучшается или улучшается незначительно с последующим введением тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, включающим кристаллическую форму, и на усмотрение доктора, необязательно назначают постоянное, на длительный период времени, включая на всем протяжении жизни пациента для того, чтобы улучшить или иным образом контролировать или ограничить симптомы заболевания или состояния пациента.

[0120] В некоторых случаях, когда состояние пациента улучшается или улучаются незначительно, на усмотрение лечащего врача введение активного ингредиента необязательно осуществляют длительное время; альтернативно, вводимую дозу лекарства необязательно временно снижают или необязательно временно приостанавливают на некоторую продолжительность времени (например, лекарственные каникулы). В некоторых воплощениях продолжительность лекарственных каникул варьирует между 2 днями и 1 годом, включая только путем примера, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 12 дней, 15 дней, 20 дней, 28 дней, 35 дней, 50 дней, 70 дней, 100 дней, 120 дней, 150 дней, 180 дней, 200 дней, 250 дней, 280 дней, 300 дней, 320 дней, 350 дней или 365 дней.

[0121] В некоторых воплощениях количество тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, которое соответствует эффективному количеству, варьирует в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, заболевание или состояние и его тяжесть, идентификационные данные (например, вес) субъекта или организма, нуждающегося в лечении. В некоторых воплощениях эффективное количество, тем не менее, определяется согласно конкретным обстоятельствам для каждого случая, включающим например, специфический препарат, который назначают/вводят, путь введения, состояние подверженное лечению, и субъект или орган подвергаемый лечению. В некоторых воплощениях, однако, дозы, применяемые для лечения взрослого человека, находятся в интервале от примерно 5 до примерно 8000 мкг в день, в особом воплощении от примерно 10 до примерно 5000 мкг в день. В некоторых воплощениях количество тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, предназначенное для введения, находится между от примерно 50 мкг до примерно 5000 мкг, между от примерно 50 мкг до примерно 1500 мкг, между от примерно 50 мкг до примерно 1000 мкг, между от примерно 50 мкг до примерно 500 мкг, между от примерно 50 мкг до примерно 250 мкг, между от примерно 50 мкг до примерно 200 мкг, между от примерно 50 мкг до примерно 150 мкг, между от примерно 50 мкг до примерно 100 мкг, между от примерно 25 мкг до примерно 2500 мкг, между от примерно 25 мкг до примерно 1000 мкг, между от примерно 25 мкг до примерно 250 мкг, между от примерно 25 мкг до примерно 150 мкг или между от примерно 25 мкг до примерно 75 мкг. В различных воплощениях желаемая доза удобным образом представлена в единичной дозе или разделенных дозах, вводимых одновременно (или в течение короткого периода времени) или при соответствующих интервалах, например, как две, три, четыре или более частей дозы в день.

[0122] В некоторых воплощениях ежедневные дозы, предназначенные для тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, представленной в описании, составляют от 0,1 до примерно 200 мкг/кг веса тела. В некоторых воплощениях ежедневная доза составляет от 0,3 до примерно 3,0 мкг/кг веса тела. В некоторых воплощениях указанная ежедневная доза у крупного субъекта, включающего, но не ограничиваясь ими, людей, находится в интервале от примерно 25 до примерно 8000 мкг, для удобства вводимая раздельными дозами, включая, но не ограничиваясь ими, до 4 раз в день или в форме с замедленным высвобождением. В некоторых воплощениях подходящие формы единичных доз для орального введения включают дозировки, описанные выше. Предшествующие интервалы всего лишь позволяют предположить, что число переменных в отношении индивидуальной схемы лечения, является большим, и существенные отклонения от данных рекомендованных величин не являются необычными. В некоторых воплощениях, дозировки меняют в зависимости от числа переменных, не ограниченных по воздействию применяемого соединения, заболевания или состояния предстоящих для лечения, способом введения, потребностями отдельного субъекта, тяжести заболевания или состояния, подвергаемого лечению, и решения практикующего врача.

ПРИМЕРЫ

[0123] Способы и методика. Реагенты и растворители, применяемые ниже, могут быть получены из промышленных источников, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA). Обычные химические анализы проводили с использованием ЯМР, МС и ВЭЖХ. Характерные пики ЯМР приведены в таблице в виде химических сдвигов и отмечены мультиплетностью (с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв., квартет; м, мультиплет; шир.с, широкий синглет) и числом протонов. Данные масс-спектрометрии предоставляются в отношении иона-предшественника М. Данные ВЭЖХ предоставляются в виде чистоты в процентном отношении.

[0124] Если не указано иное, диаграммы XRPD получали на дифрактометре Bruker D8 Advance (Bruker AXS Inc., Madison, WI, USA). Образцы аккуратно разравнивали на силиконовом сменном держателе образца с нулевой средой. Применялся непрерывный 2θ диапазон сканирования в пределах от 4° до 40° с Cu Kα (λ 1,54056 Е) источником радиации и мощностью генератора 40 кВ и 40 мА. Применялся 2θ размер шага 0,05 градусов/шаг при времени шага 1 секунда/шаг. Эксперименты проводили при комнатной температуре и влажности окружающей среды. Стандартная ошибка составляла 0,2 градуса угла 2θ. Весь список пиков, определенных на диаграмме XRPD, или ряд их параметров может быть достаточным для характеристики полученного(ых) полиморфа(ов).

[0125] Если не указано иное, термограммы DSC получали с использованием сканирующего калориметра TA Instruments Q2000 Differential Scanning Calorimeter (New Castle, DE, USA). Образец отвешивали непосредственно в алюминиевую DSC емкость. Емкость закупоривали с приложением давления от руки и зажиманием каждой части емкости вместе (также известной, как крышка со свободной конфигурацией). За исключением указанного ниже, температура линейно изменялась от 25,00°С до 400,00°С при 10,00°С/в минуту. Диаграммы DSC, экзотермические явления представлены графически в восходящем направлении.

[0126] Если не указано иное, термограммы TGA получали с использованием анализатора TA Instruments Q500 Thermogravimetric Analyzer (New Castle, DE, USA). Образцы отвешивали в емкость. За исключением указанного ниже, температура линейно изменялась от 25,00°С до 400,00°С при 10,00°С/в минуту.

[0127] Если не указано иное, термограммы DVS получали с использованием стандартных процедур на DVS ADVANTAGE 1 модели от Surface Measurement Systems Ltd. (Alperton, Middlesex, UK). Изотерму десорбции поглощения влаги представляли, как изложено ниже. Стандартный отрезок изотермы представляет собой цикл, начинающийся от RH 0% до RH 95% при интервалах в 5%, с последующей сушкой до RH 0% с интервалами 5% RH.

Примеры синтеза (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она

[0128] Данный пример предоставляет типичный процесс получения (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она в соответствии с одним аспектом описания. Синтез коротко изложен в схеме А.

[0129] Получение соединения b. К суспензии соединения (а) (5 г, 15,5 ммоль, 1 экв.) и 4-фторбензальдегида 2 (3,6 г, 29 ммоль, 1,87 экв.) в смеси растворителя ТГФ (30 мл) и МеОН (5 мл), по каплям, с перемешиванием при комнатной температуре, добавляли хлорид титана(III) (20% вес./вес. раствор в 2 норм. соляной кислоте) (80 мл, 6 экв.). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при 30-50°С в течение 2 часов. Затем смесь разбавляли водой (160 мл), и полученный раствор экстрагировали EtOAc (100 мл Ч4). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл ×3) и водным раствором NaHSO₃ (100 мл ×3), сушили Na₂SO₄, концентрировали до получения желтого твердого вещества, неочищенное твердое вещество промывали петролейным эфиром (120 мл). После высушивания в вакууме это давало указанное в заголовке (целевое) соединение в виде желтого твердого вещества (5,9 г, выход: 95%, чистота 97%). ЖХ-МС (ESI) m/z: 399 (M+1)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ (м.д.): 3,58 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 4,16-4,19 (д, J²=13,2 Гц, 1H), 4,88 (с, 1H), 5,37-5,40 (д, J²=13,2 Гц, 1H), 6,47-6,53 (м, 2H), 6,97-7,01 (м, 2H), 7,37-7,41 (м, 2H), 7,80 (с, 1H).

[0130] Соединение (b) также получали, следуя усовершенствованной версии вышеуказанной процедуры, где промытые объединенные органические слои концентрировали до 1-2 объемов, и затем добавляли 6 объемов гептана, после чего промывку, концентрирование и добавление гептана повторяли. Раствор затем концентрировали до 1-2 объемов и добавляли 6 объемов МТВЕ. Данную смесь перемешивали в течение 1 часа и фильтровали, получая светло-желтое твердое вещество (выход 92%, чистота 98%).

[0131] Получение соединения (с). Хирального разделения соединения (b) достигали с использованием Суперкритичной Жидкостной Хроматографии (SFC). Образец приготавливали с использованием метанола в качестве растворителя (соединение (b): 45 мг/мл) путем нагревания до 40-50°С и фильтрования перед инъекцией. Применяли CHIRALPAK IC, 250×30 мм (I.D.) колонку и подвижную фазу СО₂/метанол (80/20) со скоростью потока 65 г/минуту. Температуру колонки поддерживали при 35°С. Желаемые фракции выходили из колонки в виде первого пика, имеющего время удерживания 2,3 минуты, и другого энантиомера, имеющего время удерживания 4,3 минуты. УФ детекция была при 254 нм. Выделение соединения (с) составляло примерно 92% с энантиомерным избытком >98%.

[0132] (8S,9R)-5-Фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он. К раствору соединения (с) в метаноле добавляли гидразинмоногидрат, и смесь перемешивали при 25°С в течение 10 часов. Затем смесь фильтровали и сушили, получая целевое соединение в виде белого твердого вещества. В некоторых случаях, когда вместо используемого метанола применяли ацетонитрил (10 объемов) с 3 эквивалентами гидразинмоногидрата, реакция могла бы быть завершена за 5 часов при 35єС. Следуя данным процедурам, выходы составили от примерно 77% до 80%.

Получение и сравнение солевой и свободно-основной форм (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она

[0133] Следующий пример предоставляет получение и характеристику солевых и свободно-основных полиморфов (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она. Свойства тозилатной соли показаны превосходящими свойства других солевых и свободно-основных форм (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она. Эти улучшенные свойства включают, но не ограничиваются ими, присутствие единой кристаллической формы, отсутствие сольватации, высокую точку плавления, негигроскопичность и/или тепловую стабильность.

[0134] Солевые формы (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она получали путем обработки соединения в установленных условиях кислотой. Солевые формы, номера 1-18 приведены в таблице 1 ниже, в которой кислоты, используемые для обработки (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, приведены в колонке, обозначенной “Кислота”, а условия, применяемые в течение обработки, приведены в колонке, обозначенной “Условия”.

[0135] Полиморфы свободного основания (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она получали из растворов, приготовленных с различными растворителями. Характеристики свободно-основных форм, номера 19-24, приведены в таблице 2 и в абзацах, относящихся к таблице 2.

[0136] Для характеристики твердых форм, температур плавления, сольватации и/или гидратации, и других физико-химических свойств (включающих, но не ограниченных ими, растворимость, РКа, и LogP) солевых форм и свободно-основных полиморфов применяли микроскопию и другие стандартные лабораторные измерения.

Таблица 1 Солевые формы (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она
№	Кислота	Условия	Продукт	Выход %
1	2 норм. HCl в Н2О	МеОН, 2 ч, осажденный из CH3CN	Белый порошок	64
2	3,3 норм. HCl в ТГФ	ТГФ, растворен при 60°С, HCl добавлен при 5°С	Бледно-желтое твердое вещество	73
3	метансульфоновая кислота (MsOH)	MeOH-CH3CN, 50°C→25°C, 1 час	Желтое твердое вещество	53
4	п-толуолсульфоновая кислота (TsOH)	MeOH-CH3CN, 50°C→25°C, 2 часа	Не совсем белый порошок	56
5	TsOH	DCM-CH3CN, 40°C→25°C, 1 час	Не совсем белый порошок	95
6	TsOH	Ацетон, 60°C→45°С→25°C, 1 час	Не совсем белый порошок	62
7	TsOH	ТГФ, 60°C→45°С→25°C, 30 мин.	Не совсем белый порошок	69
8	TsOH	Ацетон-ТГФ, 60°C→25°C, 0,5 часа	Белый порошок	93
9	Изетионовая кислота в этаноле (0,62 М)	МеОН-изопропанол, 35°С, осажден добавлением воды	Соль не образовалась	- -
10	Изетионовая кислота в этаноле (0,62 М)	МеОН, 35°С, осажден добавлением воды	Соль не образовалась	- -

11	Изетионовая кислота в этаноле (0,62 М)	ТГФ, 40°С, 10 мин.	Белое твердое вещество	25
12	Изетионовая кислота в этаноле (0,62 М)	ТГФ, 40°С, 10 мин, стоит в течение ночи	Белое твердое вещество	98
13	Изетионовая кислота в этаноле (0,62 М)	ТГФ (разбавлен.), 60°С, 10 мин, осажден быстро, стоит в течение ночи	Белое твердое вещество	80
14	Фумаровая кислота	МеОН, 30°С, 1,5 часа	Соль не образовалась	- -
15	Фумаровая кислота	ТГФ, 40°С, 40 мин.	Соль не образовалась	- -
16	83% Н3РО4	МеОН, 32°С, 0,5 часа, осажден добавлением воды	Белый порошок	40
17	83% Н3РО4	Ацетон, 30-40°С, 1,5 часа, осажден добавлением воды	Белый порошок	40
18	83% Н3РО4	Ацетон-МеОН, 52°С, 20 мин, стоит при комнатной температуре в течение ночи, осажден из ацетона-МеОН		64

Таблица 2 Растворители при получении полиморфов (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она
№	Растворитель	Форма
19	Ацетон	Белый порошок
20	Метанол/этилацетат	Белый порошок
21	Ацетонитрил	Белый порошок
22	Метанол	Белый порошок
23	Изопропанол	Не совсем белый порошок
24	ДМСО/этанол	Не совсем белый порошок

[0137] Соль HCl, 1: Микроскопия: в значительной степени кристаллическая. Результаты, основанные на микроскопии, XRPD (таблица 3), DSC (таблица 4), TGA (таблица 5) предполагают, что данная соль HCl находится в смешанных кристаллической и аморфной формах и возможно сольватирована.

Таблица 3 Рентгеновская порошковая дифрактометрия: Выбранные пики соединения 1* * Пики с относительной интенсивностью менее чем 20% не доложены
Угол, °2θ	d-величина, Å	Относительная интенсивность, %
6,083	14,5174	76
12,259	7,21408	40,8
18,471	4,79966	22,1
21,609	4,10925	29,1

22,068	4,02473	24,6
22,392	3,96718	23,4
22,952	3,87167	100
25,765	3,45499	29,8
26,389	3,37471	27,9

Таблица 4 Результаты дифференцированной сканирующей калориметрии соединения 1 Наклон 10,00°С/мин до 300,00°С
Начало, °С	Максимум, °С	Прекращение, °С	Зона, Дж/г
40,28	79,83	120	43,97
195,43	216,86	225,21	105,1
248,11	253,55	256,2	35,39

Таблица 5 Результаты термогравиметрического анализа соединения 1 Наклон 10,00°С/мин до 300,00°С Исходная температура 25,7°С
Температура, °С	Изменение веса, %
120	1,45
164	4,068
225	9,125
238	9,124
252	9,265

[0138] Мезилатная соль 3: Микроскопия: смешанная кристаллическая и аморфная. Точка плавления: 179-184єС на аппарате точки плавления. Результаты, основанные на микроскопии, XRPD (таблица 6), DSC (таблица 7), TGA (таблица 8) предполагают, что данная мезилатная соль находится в смешанных формах и возможно сольватирована.

Таблица 6 Рентгеновская порошковая дифрактометрия: Выбранные пики соединения 3* * Пики с относительной интенсивностью менее чем 20% не доложены
Угол, °2θ	d-величина, Е	Относительная интенсивность, %
5,418	16,299	100
10,212	8,65532	20
16,526	5,35996	24
18,641	4,7561	40
19,176	4,62469	25,9
22,486	3,95078	26,9
27,956	3,18897	30,7

Таблица 7 Результаты дифференцированной сканирующей калориметрии соединения 3 Наклон 10,00°С/мин до 300,00°С
Начало, °С	Максимум, °С	Прекращение, °С	Зона, Дж/г
25,9	66,91	152,71	167
173,02	178,7	186,83	32,12
193,88	205,29	234,02	47,6
240,14	250,24	255,91	34,84

Таблица 8 Результаты термогравиметрического анализа соединения 3 Наклон 10,00°С/мин до 300,00°С Исходная температура 25,64°С
Температура, °С	Изменение веса, %
120	2,33
152	2,584
178	2,829
205	3,42
250	5,193

[0139] Тозилатная соль 4, из метанол-ацетонитрила: (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он (190 мг, 0,5 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) и CH₃CN (2 мл) при 50°С. Затем добавляли TsOH (190 мг, 1 ммоль), растворенного в смеси МеОН (2 мл) и CH₃CN (2 мл). Через 30 секунд из раствора осаждалось белое твердое вещество, и раствору давали охладиться до 25°С. Перемешивание продолжали при 25°С в течение приблизительно 2 часов. Белое твердое вещество собирали с помощью фильтрования, промывали CH₃CN (2 мл), и сушили в вакууме при 45°С в течение 3 дней. Совершали три приготовления с выходами 47%, 56% и 56%, с аналогичными результатами, что подтверждалось микроскопией, XRPD, DSC и TGA (наклон 10,00°С/мин до 300,00°С). Результаты в описании представлены от одного из этих получений. Микроскопия: кристаллическая. Результаты, основанные на микроскопии, XRPD (таблица 9) и DSC (таблица 10), предполагают, что данная тозилатная соль является по существу единой кристаллической формой.

Таблица 9 Рентгеновская порошковая дифрактометрия: Выбранные пики соединения 4* * Пики с относительной интенсивностью менее чем 8% не доложены
Угол, °2θ	d-величина, Е	Относительная интенсивность, %
7,420	11,90485	100,0
15,007	5,89882	12,1
17,702	5,00619	10,4
18,011	4,92105	16,8
18,466	4,80095	8,2
18,980	4,67196	9,3
19,981	4,44018	37,8
20,328	4,36515	20,8
21,408	4,14726	10,6
22,580	3,93464	18,0
23,952	3,71229	23,2
24,755	3,59370	13,0

Таблица 10 Результаты дифференцированной сканирующей калориметрии соединения 4 Наклон 10,00°С/мин до 400,00°С
Эндотермное начало, °С	Максимум, °С	Прекращение, °С	Зона, Дж/г
332,22	333,93	340,84	155,2

[0140] Тозилатная соль 5, из дихлорметан-ацетонитрила: (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он (120 мг, 0,316 ммоль) суспендировали в CH₂Cl₂ (5 мл) и CH₃CN (5 мл) при 40°С, затем добавляли TsOH (66 мг, 0,348 ммоль), после добавления раствор становился прозрачным. Через 5 секунд из раствора осаждалось белое твердое вещество, его продолжали перемешивать при 25°С в течение 1 часа, фильтровали, получая белое кристаллическое твердое вещество, твердое вещество промывали CH₃CN (2 мл), и сушили в вакууме при 45°С в течение 3 дней. Микроскопия: двоякопреломляющая, кристаллическая. Результаты, основанные на микроскопии, XRPD (таблица 11), DSC (таблица 12а и фиг.3а) и TGA (таблица 12b и фиг.3b) предполагают, что данная тозилатная соль является по существу единой кристаллической формой.

Таблица 11 Рентгеновская порошковая дифрактометрия: Выбранные пики соединения 5* * Пики с относительной интенсивностью менее чем 10% не доложены
Угол, °2θ	d-величина, Å	Относительная интенсивность, %
7,417	11,90865	100
15,021	5,89335	13,8
17,375	5,09992	10,3
17,739	4,99597	13,4
18,034	4,91502	23,1
18,54	4,78195	10,4
19,021	4,66202	11,8
20,075	4,41956	65,7
20,394	4,35116	28,4
21,436	4,14198	17,5
22,629	3,92624	20,6
23,999	3,70513	30,6
24,826	3,58348	15,4

Таблица 12а Результаты дифференцированной сканирующей калориметрии соединения 5 Наклон 10,00°С/мин до 400,00°С
Эндотермное начало, °С	Максимум, °С	Прекращение, °С	Зона, Дж/г
331,72	333,5	340,46	134,6

[0141] Тозилатная соль 6, из ацетона: (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он (120 мг, 0,316 ммоль) суспендировали в ацетоне (15 мл) при 25°С. После нагревания до 60°С, смесь становилась прозрачной, и температуру понижали до 45°С. Затем добавляли TsOH (70 мг, 0,35 ммоль), и через 30 секунд из раствора осаждалось белое твердое вещество, которое оставляли для остывания до 25°С. Перемешивание продолжали при 25°С в течение 1 часа. Белое кристаллическое твердое вещество собирали с помощью фильтрования, промывали ацетоном (8 мл), и сушили в вакууме при 45°С в течение 3 дней. Микроскопия: двоякопреломляющая, кристаллическая. Результаты, основанные на микроскопии, XRPD (таблица 13), DSC (таблица 14а и фиг. 4а) и TGA (таблица 14b и фиг. 4b) предполагают, что данная тозилатная соль является по существу единой кристаллической формой.

Таблица 13 Рентгеновская порошковая дифрактометрия: Выбранные пики соединения 6* * Пики с относительной интенсивностью менее чем 10% не доложены
Угол, °2θ	d-величина, Å	Относительная интенсивность, %
7,461	11,83921	100
12,474	7,09046	10,2
14,447	6,12594	23,7
15,092	5,86557	27,3
17,4	5,09252	19,6
17,741	4,99533	17,9
18,11	4,89433	29,4
18,529	4,78464	15,8
19,045	4,65619	22,1
20,092	4,41595	100
20,425	4,34457	38,1
21,464	4,13667	22,7
21,772	4,0787	224
22,626	3,92672	22,4
23,101	3,84709	12,9
24,03	3,70042	78,7
24,851	3,5799	17,2
26,96	3,30456	12
29,82	2,99375	13,6
31,304	2,85511	10,5

Таблица 14а Результаты дифференцированной сканирующей калориметрии соединения 6 Наклон 10,00°С/мин до 400,00°С
Эндотермное начало, °С	Максимум, °С	Прекращение, °С	Зона, Дж/г
327,04	329,59	338,56	141,6

Таблица 14b Результаты термогравиметрического анализа соединения 6 Наклон 10,00°С/мин до 400,00°С
Начало, °С	Начало, %	Прекращение, °С	Прекращение, %	% изменения веса
25,2	100,1	120	100,1	0,0388
25,2	100,1	250	100,1	0,5425
25,2	100,1	338,56	100,1	24,56

[0142] Тозилатная соль 7, из ТГФ: (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он (120 мг, 0,316 ммоль) суспендировали в ТГФ (6 мл) при 25°С. После нагревания до температуры кипения с обратным холодильником, смесь становилась прозрачной, и температуру понижали до 45°С. Затем добавляли TsOH (66 мг, 0,35 ммоль) и через 1,5 мин. из раствора осаждалось белое твердое вещество, которое оставляли для остывания до 25єС. Перемешивание продолжали при 25°С в течение 30 мин. Белое кристаллическое твердое вещество собирали с помощью фильтрования, промывали CH₂Cl₂ (10 мл), и сушили в вакууме при 45°С в течение 3 дней. Микроскопия: двоякопреломляющая, кристаллическая. Результаты, основанные на микроскопии, XRPD (таблица 15), DSC (таблица 16а и фиг.5а) и TGA (таблица 16b и фиг.5b) предполагают, что данная тозилатная соль является по существу единой кристаллической формой.

Таблица 15 Рентгеновская порошковая дифрактометрия: Выбранные пики соединения 7* * Пики с относительной интенсивностью менее чем 10% не доложены
Угол, °2θ	d-величина, Å	Относительная интенсивность, %
7,49	11,79319	77,3
12,501	7,07487	10,2
14,435	6,13139	23
15,097	5,86364	22,7
17,375	5,09982	19,4
17,782	4,98388	15,7
18,095	4,89857	24,6
18,493	4,79388	13,6
19,079	4,64788	20,2
20,059	4,42307	100
20,397	4,35056	33,4
21,491	4,13147	21,8
21,763	4,08054	20,5
22,61	3,92944	20,3
23,054	3,85486	12,1
24,005	3,7041	71

24,839	3,5816	15,3
26,934	3,30766	10,7
29,822	2,99352	11,6

Таблица 16а Результаты дифференцированной сканирующей калориметрии соединения 7 Наклон 10,00°С/мин до 400,00°С
Эндотермное начало, °С	Максимум, °С	Прекращение, °С	Зона, Дж/г
319,51	321,73	334,02	131,2

Таблица 16b Результаты Термогравиметрического Анализа соединения 7 Наклон 10,00°С/мин до 400,00°С
Начало, °С	Начало, %	Прекращение, °С	Прекращение, %	% изменения веса
25,5	100	120	100	0,2109
25,5	100	250	100	2,552
25,5	100	334	100	26,55

[0143] Тозилатная соль 8, из ацетона-ТГФ: (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-он (400 мг, 1,05 ммоль) суспендировали в смеси ацетона (27 мл) и ТГФ (13 мл) при 25°С, после нагревания до температуры кипения с обратным холодильником, смесь становилась прозрачной. Затем добавляли TsOH (220 мг, 1,16 ммоль), через 30 секунд из раствора осаждалось белое твердое вещество, перемешивание продолжали при 25°С в течение 30 мин., фильтровали, получая белое кристаллическое твердое вещество, которое промывали смесью ацетона (10 мл) и 1,4-диоксана (4 мл), сушили в вакууме при 45°С в течение 3 дней. Микроскопия: двоякопреломляющая, кристаллическая. Результаты, основанные на микроскопии, XRPD (таблица 17 и фиг.8), DSC (таблица 18а и фиг.2а) и TGA (таблица 18b и фиг.2b) предполагают, что данная тозилатная соль является по существу единой кристаллической формой. Данный полиморф подвергали DVA, что показывало 0,1574% увеличение веса от 0% до 95% RH (фиг.8)

Таблица 17 Рентгеновская порошковая дифрактометрия: Выбранные пики соединения 8* * Пики с относительной интенсивностью менее чем 2% не доложены
Угол, °2θ	d-величина, Е	Относительная интенсивность, %
		100
12,509	7,07056	2,7
14,478	6,11288	2,5
15,119	5,85526	6,9
17,381	5,09812	3
17,782	4,98407	7,3
18,172	4,87778	11,5
18,584	4,77078	4,2
19,114	4,63967	4,6
20,087	4,41697	15,5

20,538	4,32097	12,3
21,538	4,12263	4,8
21,862	4,06217	2,7
22,649	3,92287	16,3
23,194	3,83181	2,4
24,077	3,69326	8,7
24,864	3,57812	7,6
26,984	3,30157	5
29,974	2,97873	3,4

Таблица 18а Результаты дифференцированной сканирующей калориметрии соединения 8 Наклон 10,00°С/мин до 400,00°С
Эндотермное начало, °С	Максимум, °С	Прекращение, °С	Зона, Дж/г
333,43	329,59	334,1	252,6

Таблица 18b Результаты термогравиметрического анализа соединения 8 Наклон 10,00°С/мин до 400,00°С
Начало, °С	Начало, %	Прекращение, °С	Прекращение, %	% изменения веса
24,9	99,81	120	99,81	0,06696
24,9	99,81	274,33	99,81	2,071
24,9	99,81	320	99,81	19,97
24,9	99,81	335	99,81	34,56
24,9	99,81	363,03	99,81	50,39

24,9

99,81

394,92

99,81

54,39

[0144] Пики XRPD от полученных кристаллических форм тозилатной соли 4, 5, 6, 7 и 8 являются аналогичными. Схемы графиков XRPD для соединений 5, 6, 7 и 8 показаны на фиг.1. Каждая форма тозилатной соли 4, 5, 6, 7 и 8 имела одиночный эндотермический пик выше 300°С, что определялось с помощью DSC, принимая во внимание, что другие формы соли свободного основания все имели пики значительно ниже 300°С. Данные результаты указывают, что присутствует единственный относительно стабильный полиморф для тозилатной соли 8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

[0145] Изетионовая соль, 11, 12 и 13, из ТГФ: Микроскопия: кристаллическая. Результаты DSC не были достоверными между 11, 12 и 13, хотя все три получения имели по меньшей мере 2, иногда 3 эндотермических пика, включающих широкий эндотермический пик ниже 150°С и острый эндотермический пик в пределах от 272 до приблизительно 282°С. В отличие от тозилатных солей, описанных выше, которые не показали какого-либо изменения веса ниже 200°С по данным TGA, изетионовая соль 11 имела 5,72% потери веса при 134,8°С, а изетионовая соль 12 показала 7,034% потери веса при 139,06°С. Результаты, полученные на изетионовых солях, предполагают, что данная форма соли присутствует в более, чем одной форме.

[0146] Фосфатная соль, 16, 17 и 18: Микроскопия: Результаты XRPD и DSC не расходились с результатами смешанных кристаллических и аморфных форм, присутствующих в каждом из трех получений фосфатной соли.

[00147] Свободное основание, 19, из ацетона: Результаты XRPD и DSC не расходились с результатами смешанных форм.

Таблица 19 Рентгеновская порошковая дифрактометрия: Выбранные пики свободного основания 19* * Пики с относительной интенсивностью менее чем 30% не доложены
Угол, °2θ	d-величина, Å	Относительная интенсивность, %
5,128	17,21795	62,4
8,987	9,83224	100
10,383	8,5132	39,2
20,388	4,3525	30
22,851	3,88849	48,2

Таблица 20 Результаты дифференцированной сканирующей калориметрии свободного основания 19 Наклон 10,00°С/мин до 300,00°С
Начало, °С	Максимум, °С	Прекращение, °С	Зона, Дж/г
26,5	67,29	120	71,07
164,92	171,21	174,32	4,897
176,16	180,39*	185,4	20,58
251,82	255,36	258,76	50,61
* Экзотермический

Таблица 21 Результаты термогравиметрического анализа свободного основания 19 Наклон 10,00°С/мин до 300,00°С Исходная температура 25,64°С
Температура, °С	Изменение веса, %
120	1,054
161	4,256
174	5,977
185	7,82
238	8,874

[0148] Свободное основание, 20, из МеОН/EtOAc: Микроскопия показала двоякопреломляющую кристаллическую форму; результаты XRPD и DSC не расходились с результатами смешанных форм.

Таблица 22 Рентгеновская порошковая дифрактометрия: Выбранные пики свободного основания 20* * Пики с относительной интенсивностью менее чем 14% не доложены
Угол, °2θ	d-величина, Å	Относительная интенсивность, %
5,181	17,04465	83,7
9,021	9,79532	100
10,427	8,47684	23,3

18,855	4,70265	43,9
22,836	3,89114	43,3

Таблица 23 Результаты дифференцированной сканирующей калориметрии свободного основания 20 Наклон 10,00°С/мин до 300,00°С
Начало, °С	Максимум, °С	Прекращение, °С	Зона, Дж/г
37,21	76,28	111,48	104,2
163,49	170,11	174,03	2,886
177,94	181,36*	189,67	23,47
249,57	253,69	256,48	52,94
* Экзотермический

Таблица 24 Результаты термогравиметрического анализа свободного основания 19 Наклон 10,00°С/мин до 300,00°С Исходная температура 25,64°С
Температура, °С	Изменение веса, %
120	1,926
174,03	3,167
189,67	3,234
256,48	3,448

[0149] Форма свободного основания 21, из ацетонитрила: Наблюдалась смесь кристаллических и аморфных форм. DSC: широкая эндотермичность с максимумом около 133,05°С, экзотермичность максимум около 209,21°С и острая эндотермичность с максимумом при 253,85°С. TGA: потеря веса при 142,46°С составила 3,7%, а при 256,48° была 4,259%. Величины d в ангстремах (Å) для пиков, более чем 19% относительной интенсивности, различаемые с помощью XRPD, были следующими: 16,58486, 11,49904, 6,33021 и 6,01178.

[0150] Форма свободного основания 22, из метанола: Наблюдалась смесь кристаллических и аморфных форм со свойствами, аналогичными свойствам формы свободного основания 20.

[0151] Форма свободного основания 23, из изопропанола: Полученный материал был аморфным.

[0152] Форма свободного основания 24, из DMS/этанола: Наблюдалась смесь кристаллических и аморфных форм. DSC: эндотермические пики: 52,20°C_max (12,54 Дж/г); 202,63°C_max (120,9 Дж/г); 249,34°C_max (40,65 Дж/г). TGA: от температуры окружающей среды до 120°С потеря веса 0,9388%, а при 223,8°С потеря веса 17,47%.

[0153] Данные результаты демонстрируют, что кристаллические формы свободного основания (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она могут быть получены из некоторых растворителей, однако было обнаружено, что данные получения не единственные кристаллические формы, имеющие стабильность, соответствующую стабильности, представленной в описании формы кристаллической тозилатной соли.

Иллюстративное получение тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она

[0154] Далее в качестве примера предоставляется допустимый GMP способ широкомасштабного производства монотозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она в виде единственной кристаллической формы.

[0155] Вариант 1: К раствору (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она (12,4 г) в ТГФ (40 объемов), при от 50 до приблизительно 54°C медленно добавляли раствор TsOH (1,05 эквив.) в ТГФ (5 объемов). Смесь перемешивали при данной температуре в течение дополнительных 30 минут. Затем смесь концентрировали до 3-5 объемов путем дистилляции при от 30 до приблизительно 40°C при пониженном давлении (вакуум: -0,07 МПа - -0,08 МПа (-0,6908 атм - -0,7895 атм)). Дальнейшее удаление растворителя ТГФ достигалось путем добавления ацетона (20 объемов) и затем дистилляции до 3-5 объемов при пониженном давлении, которые повторяли три раза. Смесь охлаждали до 5°С и фильтровали в атмосфере азота. Твердое вещество сушили при 60°С в течение 17 часов. Это давало целевое соединение в виде белого кристаллического твердого вещества (16,0 г, 89% выход). ЖХ-МС (ESI) m/z: 381 (M+1)⁺. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м.д.): 2,29 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 4,97-5,06 (м, 2H), 6,91-6,94 (дд, J¹⁼2, J²=10,8 Гц, 1H), 7,06-7,19 (м, 5H), 7,19-7,51 (м, 4H), 7,74 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 10,32 (шир.с, 1H), 12,36 (с, 1H).

[0156] Вариант 2: К раствору (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она (0,24 кг) в ТГФ (40 объемов), при 50приблизительно 54°C медленно добавляли раствор TsOH (1,05 эквив.) в ТГФ (5 объемов). Смесь перемешивали при данной температуре в течение дополнительных 30 минут. Затем смесь концентрировали до 3-5 объемов путем дистилляции при 30приблизительно 40°C при пониженном давлении (вакуум: -0,07 МПа - -0,08 МПа (-0,6908 атм - -0,7895 атм)). Дальнейшее удаление растворителя ТГФ достигалось путем добавления ацетона (20 объемов) и затем дистилляции до 3-5 объемов при пониженном давлении, которые повторяли три раза. После удаления растворителя ТГФ и дистилляции, смесь повторно суспендировали с 12 объемами ацетона в течение 14-15 часов при от 50 до приблизительно 54°C. Смесь затем охлаждали до 5°С и фильтровали в атмосфере азота. Твердое вещество сушили при 60°С в течение 17 часов. Это давало целевое соединение в виде белого кристаллического твердого вещества (0,31 кг, 91,7% выход, 99,65% чистоты).

[0157] При подвергании анализу ¹Н-ЯМР, соотношение один к одному интеграции N-метила при 3,67 м.д. из свободного основания и метила при 2,29 м.д. из толуолсульфоновой кислоты предполагает образование монотозилатной соли.

[0158] При подвергании DVS при 25°С, тозилатная соль, полученная с применением стадий, описанных в Варианте 2, показала незначительное увеличение массы (менее, чем 1%) тозилатной соли по мере увеличения влажности от 0% до 95%, что предполагает, что она не является гигроскопичной. (Смотрите таблицу 29).

[0159] Диаграмму XRPD на фиг.6 получали с помощью дифрактометра PANalutical X'Pert PRO MPD PW3040 с применением падающего луча Cu радиации, полученного с использованием источника Optix с длинной острой фокусировкой. Для фокусировки Cu Kα рентгеновских лучей (1,54059 Å) через образец и на детектор применяли эллиптически дифференцированное многослойное зеркало. Перед анализом исследованию подвергали силиконовый образец (NIST SRM 640d) для проверки наблюдаемого положения Si 111 пика, чтобы он находился в соответствии с NIST-утвержденным положением. Пробу образца зажимали между пленками 3-мкм толщины и анализировали в геометрии пропускания. Для минимизации помех, вызываемых воздухом, применяли поглощение пучка, короткое антирассеивающее расширение, антирассеивающую острую кромку. Для минимизации рассеивания от осевого расхождения применяли щели Соллера (0,02×0,02 радиан) для падающих и отраженных лучей. Диаграммы дифракции получали с использованием сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного в 240 мм от образца, и программного обеспечения Системы сбора данных v.2.2b. Параметрами съемки данных XRPD являются: трансмиссионный режим, лучевая трубка с параметрами 45 кВ и 40 мА, 1,00-39,99°2θ диапазон сканирования углов, 0,017°2θ размер шага, время собирания 1939 секунд, скорость сканирования 1,2°/минута, щель расходимости 1/2°, и время оборота образца 1,0 секунды. Весь список пиков, определенных на диаграмме XRPD или ее разновидности, может быть достаточным для характеристики полученного(ых) полиморфа(ов). Результаты, представленные для XRPD (таблица 25), являются результатами для тозилатной соли, полученной с использованием стадий, описанных в Варианте 2. Данными в таблице 25 являются данные спектрограммы XRPD, представленной на фиг.6.

[0160] DSC исследования проводили на тозилатных солях, полученных с использованием вышеуказанного Варианта 1 и Варианта 2, и наблюдались аналогичные результаты.

[0161] Термограмму DSC для тозилатной соли, приготовленной с применением стадий, описанных в Варианте 2, получали с использованием Mettler Toledo Дифференциального Сканирующего Калориметра 1. Температура линейно изменялась от 25°С до 400°С при 10°С/минуту. На диаграмме DSC, экзотермические процессы изображены графически в восходящем направлении. Данные в таблице 26 являются данными, представленными на фиг.7а. Термограмма показывает очень отчетливое наступление плавления, и экзотермия после завершения плавления указывает, что плавление происходит с разложением. Плоская базовая линия, перед тем как достичь наступления плавления, не показывает какого-либо теплового перехода перед плавлением, не предполагая образования сольвата и превращения одной кристаллической формы в другую.

[0162] Термограмму TGA для тозилатной соли, приготовленной с применением стадий, описанных в Варианте 2, получали с использованием Mettler Toledo Термогравиметрического анализатора/Дифференциального сканирующего калориметра 1. Температура линейно изменялась от 25°С до 400°С при 10°С/минуту. Диаграмма TGA предоставляется на фиг.7b. Кривая самописца показывает стабильную базовую линию до начала плавления и разложения. Это указывает, что в кристаллическом продукте имеется, если есть, небольшой остаток растворителя или присутствие абсорбированной воды, и что продукт является стабильным для нагревания, прежде чем наступает разложение в точке плавления.

[0163] Спектр твердого тела ¹³С кросс-поляризации ЯМР с вращением образца под магическим углом для тозилатной соли, приготовленной с применением стадий, описанных в Варианте 2, получали при 25°С на Varian^UNITYINOVA-400 спектрометре (частота ларморовской прецессии: ¹³С=100,543 МГц, ¹Н=399,787 МГц). Образец закладывали в 4-мм циркониевый ротор типа PENCIL и вращали при 12 кГц под магическим углом. Спектр получали с фазой, модулированной SPINAL-64 с высокой мощностью ¹Н расцепления в течение времени получения с использованием ¹Н вибрации с 2,6 мкс (90°С), контактное время линейного изменения амплитуды кросс-поляризации 5 мс, время исследования 30 мс, удаление между сканированиями 20 секунд, спектральный анализатор с приблизительно 45 кГц с 2799 точками измерений, и с 400 дополненными сканированиями. Спад свободной индукции (FID) обрабатывали с использованием программного обеспечения Varian/Agilent VNMR 6.1C с 65536 точками и фактором расширения 10 Гц на отрезке экспоненциальной линии для улучшения соотношения сигнал-помехи. Первые три точки измерения FID были обратно спрогнозированы с использованием VNMR алгоритма с линейным предсказанием для получения плоской базовой линии. Химические сдвиги спектральных пиков были внешне отнесены к карбонил углеродному резонансу глицина при 176,5 м.д. Весь список пиков, определенных в спектре ¹Н-ЯМР, или ряд их параметров может быть достаточным для характеристики полученного(ых) полиморфа(ов). Данные в таблице 28 являются данными от спектра, представленного на фиг.12.

Таблица 25 Рентгеновская порошковая дифрактометрия: Выбранные пики тозилатной соли, полученной способом широкомасштабного производства* * Пики с относительной интенсивностью менее чем 2% не доложены
Угол °2θ (±0,2 2θ)	d-величина, Å	Относительная интенсивность, %
7,22	12,242±0,348	6
7,51	11,780±0,322	46
9,49	9,316±0,200	2
11,27	7,855±0,142	2
12,35	7,166±0,117	8
12,52	7,071±0,114	7
13,82	6,407±0,094	1
14,47	6,120±0,085	18
15,14	5,851±0,078	15
17,41	5,092±0,059	9
17,62	5,035±0,057	3
17,78	4,988±0,056	5
18,12	4,897±0,054	10
18,53	4,787±0,052	6

19,07	4,654±0,049	9
20,09	4,420±0,044	100
20,46	4,342±0,042	13
21,48	4,138±0,038	17
21,81	4,075±0,037	12
22,26	3,994±0,036	6
22,65	3,927±0,035	5
23,10	3,851±0,033	8
24,05	3,701±0,031	53
24,25	3,670±0,030	6
24,83	3,585±0,029	6
25,25	3,527±0,028	5
26,37	3,380±0,025	2
26,77	3,330±0,025	2
26,96	3,308±0,024	3
27,84	3,204±0,023	3
28,64	3,116±0,021	1
28,78	3,102±0,021	2
29,18	3,061±0,021	1
29,81	2,997±0,020	8

Таблица 26 Результаты дифференцированной сканирующей калориметрии тозилатной соли, полученной способом широкомасштабного производства Наклон 10,00°С/мин от 25,00 до 400,00°С
Эндотермное начало, °С	Максимум, °С	Прекращение, °С	Зона, Дж/г

331,41

334,54

337,78

-184,73

Таблица 28 Результаты 13С-ЯМР твердого тела тозилатной соли, полученной способом широкомасштабного производства
М.д.	Высота
166,911	32,9
164,316	60,5
162,171	30,3
160,573	76,8
151,804	81,5
149,359	71,3
143,198	54,1
140,166	143,0
139,142	122,0
135,959	110,3
131,752	85,5
129,361	83,6
128,597	93,3
127,736	140,3
123,857	128,3
116,822	56,8
115,142	62,6
112,219	80,5
105,212	68,7
100,335	61,4
58,483	68,6

45,288	90,8
37,379	102,1
23,911	123,0

Таблица 29 Результаты изотермы DVS тозилатной соли, полученной способом широкомасштабного производства
Заданное значение % Р/Ро	Изменение в массе (%)
Сорбция	Десорбция	Гистерезис
0,0	0,0002	-0,0015
5,0	0,0214	0,0203	-0,0011
10,0	0,0301	0,0326	0,0025
15,0	0,0375	0,0421	0,0045
20,0	0,0529	0,0513	-0,0016
25,0	0,0617	0,0649	0,0033
30,0	0,0698	0,0791	0,0092
35,0	0,0812	0,0947	0,0134
40,0	0,1043	0,1084	0,0042
45,0	0,1233	0,1266	0,0033
50,0	0,1451	0,1456	0,0005
55,0	0,1641	0,1668	0,0027
60,0	0,1842	0,1895	0,0053
65,0	0,2127	0,2192	0,0065
70,0	0,2450	0,2535	0,0085
75,0	0,2798	0,2919	0,0121
80,0	0,3253	0,3402	0,0149
85,0	0,3922	0,4113	0,0190

90,0	0,4983	0,55230	0,0247
95,0	0,7473	0,7473

Биологические примеры

Пример 1: Анализ цитотоксичности одиночного агента клеточной линии лимфомы из клеток мантийной зоны

[0164] Клеточную линию Granta-519 лимфомы из клеток мантийной зоны культивировали в среде Дульбекко МЕМ (4,5 г/л глюкозы), содержащей 10% ПБС (плодной бычьей сыворотки), 2 мМ L-глютамина, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Клеточную линию Jeko-1 лимфомы из клеток мантийной зоны культивировали в RPMI1640, содержащей 10% ПБС, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Клеточную линию Z138 лимфомы из клеток мантийной зоны культивировали в IMDM, содержащей 10% лошадиной сыворотки, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Все клеточные линии содержали в инкубаторе при 37°С с 5% СО₂ до готовности к исследованию. Клетки Granta-519, Jeko-1 и Z138 высевали или при 1000, или при 5000 клеток/лунку в 96-луночные планшеты. Клетки инкубировали в течение ночи при 37°С перед обработкой их соответствующей питательной средой, содержащей свободное основание в 0,1% ДМСО при различных концентрациях, изменяющихся от 1000 нМ до 0,32 нМ. В качестве имитации обработки или контроля использовали 0,1% ДМСО. Через 4 дня инкубирования жизнестойкость клеток измеряли с помощью клеточного титра Glo (Promega), и жизнестойкую клеточную фракцию высчитывали по отношению к контролю. Для нанесения данных и вычисления значений IC₅₀ использовали программное обеспечение GraphPad Prism5. Смотрите фиг.10а и 10b.

Таблица 28 IC50 (нМ) для 4-дневных исследований
Плотность клеток	Jeko-1	Granta-519	Z138
5000/на лунку	356,96	8,83	59,40
1000/на лунку	64,20	1,70	10,43

Пример 2: Анализ цитотоксичности одиночного агента головной и шейной опухолевых клеточных линий

[0165] Плоские клетки карциномы полости рта HSC-3 и HSC-4 культивировали в МЕМ+10% ПБС. Плоские клетки карциномы полости рта CAL-27 культивировали в DMEM+10% ПБС. Линию плоских клеток РЕ/СА-PJ34 (клон 12) культивировали в IMDM+10% ПБС. Все клеточные линии содержали в их соответствующей питательной среде, содержащей 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина, в инкубаторе при 37°С с 5% СО₂ до готовности к исследованию. Согласно индивидуальной скорости роста клеточной линии, клетки высевали при различных плотностях, как указано в каждой графе, в 96-луночные планшеты во время исследования. Клетки инкубировали в течение ночи при 37°С перед обработкой их соответствующей питательной средой, содержащей свободное основание в 0,1% ДМСО при различных концентрациях, изменяющихся от 1000 нМ до 0,064 нМ. В качестве имитации обработки или контроля использовали 0,1% ДМСО. Среду и соединение пополняли каждые 5 дней. После инкубирования в течение 7, 10, 11 или 13 дней (как указано в каждом графике), жизнестойкость клеток измеряли с помощью клеточного титра Glo (Promega), и жизнестойкую клеточную фракцию высчитывали по отношению к контролю. Для нанесения данных и вычисления значений IC₅₀ использовали программное обеспечение GraphPad Prism5. Смотрите фиг.11а и 11b.

Таблица 29 IC50 (нМ)
Клеточная линия	Дни	Плотность клеток	IC50
HSC-4	7	100 на лунку	58
11	200 на лунку	48,8
CAL27	7	800 на лунку	23
11	400 на лунку	15,3
PE/CA-PJ34 C12	13	1000 на лунку	18,1
10	2000 на лунку	13,6
HSC-3	7	1500 на лунку	972
11	750 на лунку	931

[0166] Ожидается, что специалисты в данной области представляют себе модификации и варианты в предмете изучения, изложенном в вышеуказанных наглядных примерах. Только такие ограничения, которые проявляются в приложенных пунктах изобретения, должны выдвигаться на любое заявленное изобретение.

[0167] Все упомянутые публикации, включая патенты, патентные заявки и опубликованные патентные заявки, включены в описание путем ссылки на них во всех отношениях.

1. Тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, где соль находится в кристаллической форме.

2. Тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она по п. 1, где соль находится по существу в чистой кристаллической форме.

3. Тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она по п. 1 или 2, где соль характеризуется по меньшей мере одной из нижеперечисленных характеристик:
спектр ¹³С-ЯМР твердого тела, содержащий по меньшей мере три пика, выбранных из группы значений, состоящей из 143,2, 136,0, 131,8, 123,9, 112,2, 105,2 и 100,3 м.д. ±0,2 м.д.;
термограмма дифференцированной сканирующей калориметрии, имеющая эндотермальный пик с максимумом между примерно 320°С до примерно 335°С;
термограмма термогравиметрического анализа, указывающая на нерастворимый материал;
изотермический график динамической сорбции паров, который не проявляет значительного изменения веса от 0 до 95% относительной влажности;
диаграмма рентгеновской порошковой дифрактометрии, включающая по меньшей мере три характерных пика, выраженных в d-величинах Å, значения которых выбраны из группы, состоящей из примерно 11,9, 5,9, 4,9, 4,4, 4,3, 3,9 и 3,7; и
диаграмма рентгеновской порошковой дифрактометрии, включающая по меньшей мере три пика, выраженные в градусах угла 2θ±0,2 2θ, значения которых выбраны из группы, состоящей из 7,4, 15,1, 18,1, 20,1, 20,4, 22,6 и 24,0.

4. Тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]-фталазин-3(7Н)она по п. 1 или 2, соль характеризуется по меньшей мере одной из нижеперечисленных характеристик:
спектр ¹³С-ЯМР твердого тела, содержащий по меньшей мере три пика, выбранных из группы значений, состоящей из 143,2, 136,0, 131,8, 123,9, 112,2, 105,2 и 100,3 м.д. ±0,2 м.д.;
диаграмма рентгеновской порошковой дифрактометрии, включающая по меньшей мере три характерных пика, выраженных в d-величинах Å, значения которых выбраны из группы, состоящей из примерно 11,9, 5,9, 4,9, 4,4, 4,3, 3,9 и 3,7; и
диаграмма рентгеновской порошковой дифрактометрии, включающая по меньшей мере три пика, выраженные в градусах угла 2θ±0,2 2θ, значения которых выбраны из группы, состоящей из 7,4, 15,1, 18,1, 20,1, 20,4, 22,6 и 24,0.

5. Тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она по п. 1 или 2, где соль характеризуется диаграммой рентгеновской порошковой дифрактометрии, включающей характерные пики, выраженные в d-величинах Å, примерно 11,9, 5, 9, 4,9, 4,4, 4,3, 3, 9 и 3, 7.

6. Тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она по п. 1 или 2, где соль характеризуется диаграммой рентгеновской порошковой дифрактометрии, включающей характерные пики при следующих значениях выраженного в градусах угла 2θ±0,2 2θ 7,4, 15,1, 18,1, 20,1, 20,4, 22,6 и 24,0.

7. Тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она по п. 1 или 2, где соль характеризуется спектром ¹³С-ЯМР твердого тела с пиками при значениях 143,2, 136,0, 131,8, 123,9, 112,2, 105,2 и 100,3 м.д. ±0,2 м.д.

8. Тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она по п. 1 или 2, где кристаллическая форма имеет чистоту по меньшей мере примерно 99,5%.

9. Тозилатная соль по п. 1 или 2, где кристаллическая форма является по существу свободной от аморфной формы (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она или его соли или сольвата.

10. Способ получения кристаллической формы тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, включающий
стадию (1): взаимодействие (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она с п-толуолсульфоновой кислотой в присутствии одного или более растворителей стадии 1, независимо выбранных из тетрагидрофурана, ацетона, метанола, ацетонитрила и дихлорметана, при повышенной температуре;
стадию (2): выдерживание в условиях, подходящих для осаждения кристаллической формы; и
стадию (3): выделение кристаллической формы.

11. Способ по п. 10, где повышенная температура составляет примерно от 30°С до примерно 70°С.

12. Способ по п. 10 или 11, где один или более растворителей стадии 1 независимо выбраны из метанола и ацетонитрила.

13. Способ по п. 10 или 11, где один или более растворителей стадии 1 независимо выбраны из дихлорметана и ацетонитрила.

14. Способ по п. 10 или 11, где один или более растворителей стадии 1 независимо выбраны из ацетона и тетрагидрофурана.

15. Способ по п. 14, где растворителем стадии 1 является ацетон.

16. Способ по п. 14, где растворителем стадии 1 является тетрагидрофурана.

17. Способ по п. 10, где условия, подходящие для осаждения кристаллической формы, включают охлаждение.

18. Способ по п. 17, где условия, подходящие для осаждения кристаллической формы, включают охлаждение до 25°С или ниже.

19. Способ по п. 10, дополнительно включающий
стадию (а): взаимодействие

с 4-фторбензальдегидом в смеси, включающей один или более растворителей стадии (а), независимо выбранных из тетрагидрофурана и метанола, и хлорид титана(III) для образования первого промежуточного соединения;
стадию (b): выделение с помощью хирального разделения энантиомера первого промежуточного соединения; и
стадию (с): взаимодействие выделенного энантиомера первого промежуточного соединения с гидразинмоногидратом в одном или более растворителях стадии (с), независимо выбранных из метанола, этанола и ацетонитрила, для образования (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

20. Способ по п. 19, где выделенный энантиомер первого промежуточного соединения взаимодействует с гидразинмоногидратом в одном или более растворителях стадии (с), независимо выбранных из метанола и ацетонитрила.

21. Способ по п. 10, дополнительно включающий
стадию (х): взаимодействие

с гидразинмоногидратом в одном или более растворителях стадии (х), независимо выбранных из метанола, этанола и ацетонитрила, для получения 5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она; и
стадию (у): выделение (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она с помощью хирального разделения.

22. Способ по п. 21, где один или более растворителей стадии (х) независимо выбраны из метанола и ацетонитрила.

23. Тозилатная соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, полученная способом по любому из пп. 10-22.

24. Тозилатная соль по п. 23, где соль находится в кристаллической форме, характеризующейся диаграммой рентгеновской порошковой дифрактометрии, включающей по меньшей мере три характерных пика, выраженных в d-величинах Å, значения которых выбраны из группы, состоящей из примерно 11,9, 5,9, 4,9, 4,4, 4,3, 3,9 и 3,7.

25. Тозилатная соль по п. 23 или 24, проявляющая единичный эндотермальный пик при дифференцированной сканирующей калориметрии между комнатной температурой и примерно 350°С, где максимум единичного эндотермального пика находится между примерно 320°С и примерно 335°С.

26. Тозилатная соль по п. 23 или 24, которая при проведении термогравиметрического анализа обнаруживает менее чем 2% потери термального веса при температуре примерно 280°С или ниже.

27. Тозилатная соль по п. 23 или 24, которая обнаруживает значение гистерезиса менее чем примерно 1% динамической сорбции паров примерно при 25°С с относительной влажностью воздуха RH от 0% до 95%.

28. Фармацевтическая композиция для лечения рака, включающая тозилатную соль по любому из пп. 1-8 и 23-27 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

29. Фармацевтическая композиция по п. 28, где композиция сформулирована для орального введения субъекту.

30. Способ лечения рака или его симптомов, включающий введение субъекту с раковым заболеванием терапевтически-эффективного количества кристаллической формы тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

31. Способ по п. 30, где раковым заболеванием является рак мочевого пузыря, рак груди, рак шейки матки, рак толстой кишки, колоректальный рак, лимфома Беркитта, носоглоточная карцинома, EBV + рак желудка, рак эндометрия, гастроинтестинальная стромальная опухоль, глиобластома, рак головы и шеи, гепатоклеточная карцинома, рак почек, лейкемия, рак легких, немелкоклеточная карцинома легких, лимфома, медуллобластома, меланома, менингиома, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак простаты, рак почек, мелкоклеточная карцинома легких, рак щитовидной железы или рак матки.

32. Способ по п. 30 или 31, где субъекту в день вводят примерно от 0,3 мкг/кг веса тела до примерно 3,0 мкг/кг веса тела тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она.

33. Способ по п. 31 или 31, где тозилатная соль (8S, 9R)-5-фтор-8-(4- фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она находится в кристаллической форме по любому из пп. 3-9.

34. Применение кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она для лечения рака у субъекта.

35. Применение по п. 34, где заболевание или болезненное состояние представляет собой рак мочевого пузыря, рак груди, рак шейки матки, рак толстой кишки, колоректальный рак, лимфома Беркитта, носоглоточная карцинома, EBV + рак желудка, рак эндометрия, гастроинтестинальная стромальная опухоль, глиобластома, рак головы и шеи, гепатоклеточная карцинома, рак почек, лейкемия, рак легких, немелкоклеточная карцинома легких, лимфома, медуллобластома, меланома, менингиома, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак простаты, рак почек, мелкоклеточная карцинома легких, рак щитовидной железы или рак матки.

36. Применение по п. 35, где заболевание или болезненное состояние представляет собой рак груди, рак яичников , рак легких, рак поджелудочной железы или рак простаты.