Состав с длительным высвобождением для снижения частоты мочеиспускания и способ его применения

Группа изобретений относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использована для снижения частоты мочеиспускания. Способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей ацетаминофен и один или более дополнительных активных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из α-блокаторов и ингибиторов 5α-редуктазы. Группа изобретений относится также к фармацевтическим композициям, содержащим ацетаминофен и один или более α-блокатор или ацетаминофен и один или более ингибитор 5α-редуктазы, в которых ацетаминофен составлен для длительного высвобождения, а указанные один или более α-блокатор и один или более ингибитор 5α-редуктазы - для немедленного. Это позволяет снизить частоту мочеиспускания за счет ингибирования сокращений гладкой мускулатуры мочевого пузыря. 3 н. и 33 з.п. ф-лы, 9 табл., 8 пр., 2 ил.

 

[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании патентной заявка США с серийным № 13/487348, зарегистрированной 4 июня 2012 года, и патентной заявки США с серийным № 13/424000, зарегистрированной 19 марта 2012 года.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0002] Настоящее изобретение относится к способам и композициям для ингибирования сокращения мышц и, в частности, к способам и композициям для ингибирования сокращения гладких мышц мочевого пузыря.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Мышца детрузора представляет собой слой стенки мочевого пузыря, состоящий из гладкомышечных волокон, закрученных в спираль, вытянутых и циркулярных тяжей. Когда мочевой пузырь растягивается, это служит сигналом парасимпатической нервной системе сократить мышцу детрузора. Это стимулирует выталкивание мочи мочевым пузырем через уретру.

[0004] Для того, чтобы моча выходила из мочевого пузыря, необходимо, чтобы автономно контролируемый внутренний сфинктер и произвольно контролируемый внешний сфинктер были открыты. Проблемы с этими мышцами могут приводить к недержанию. Если количество мочи доходит до 100% максимальной вместимости мочевого пузыря, произвольный сфинктер становится непроизвольным, и произойдет немедленный выброс мочи.

[0005] Мочевой пузырь взрослого человека, как правило, содержит приблизительно 300-350 мл мочи (рабочий объем), но полный мочевой пузырь взрослого может удерживать приблизительно до 1000 мл (абсолютный объем) с различиями среди субъектов. При накоплении мочи складки, образуемые в результате загибов стенки мочевого пузыря (складок), разглаживаются, и стенка мочевого пузыря истончается по мере его растяжения, способствуя тому, что мочевой пузырь может вмещать большее количества мочи без значительного повышения внутреннего давления.

[0006] У большинства субъектов желание мочеиспускания, как правило, возникает, когда объем мочи в мочевом пузыре достигает приблизительно 200 мл. На этой стадии субъекту при желании легко терпеть позыв к мочеиспусканию. По мере того как мочевой пузырь продолжат наполняться, позыв к мочеиспусканию становится сильнее, и его труднее игнорировать. В итоге мочевой пузырь наполняется до точки, при которой позыв к мочеиспусканию становится невозможно терпеть, и субъект больше не способен игнорировать его. У некоторых субъектов такой позыв к мочеиспусканию возникает, когда мочевой пузырь наполнен менее чем на 100% относительно рабочего объема. Такой усиленный позыв к мочеиспусканию может нарушать нормальные виды деятельности, включая способность спать в течение достаточных непрерывных периодов времени во время отдыха. В некоторых случаях такой усиленный позыв к мочеиспусканию может быть ассоциирован с медицинскими состояниями, такими как доброкачественная гиперплазия предстательной железы или рак предстательной железы у мужчин или беременность у женщин. Однако усиленный позыв к мочеиспусканию также возникает у субъектов, как мужчин, так и у женщин, которые не страдают другим медицинским состоянием.

[0007] Таким образом, существует необходимость в композициях и способах лечения субъектов мужского и женского пола, которые страдают позывами к мочеиспусканию, когда мочевой пузырь наполнен мочой менее 100% относительно его рабочего объема. Указанные композиции и способы необходимы для ингибирования мышечного сокращения для того, чтобы обеспечивать у указанных субъектов возникновение позыва к мочеиспусканию, когда объем мочи в мочевом пузыре превышает приблизительно 100% от его рабочего объема.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0008] Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу снижения частоты мочеиспускания у субъекта. Способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества одного или более анальгетических средств и эффективного количества одного или более дополнительных активных ингредиентов, выбранных из групп, состоящих из α-блокаторов и ингибиторов 5α-редуктазы. Способ можно использовать для лечения ноктурии или гиперактивности мочевого пузыря.

[0009] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, содержащий одно или более анальгетических средств, α-блокатор и фармацевтически приемлемый носитель.

[0010] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, содержащий одно или более анальгетических средств, ингибитор 5α-редуктазы и фармацевтически приемлемый носитель.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

[0011] Фигура 1A и 1B представляют собой диаграммы, демонстрирующие, что анальгетики регулируют экспрессию костимуляторных молекул макрофагальными клетками Raw 264 в отсутствие (фигура 1A) или в присутствии (фигура 1B) LPS. Клетки культивировали в течение 24 часов в присутствии одного анальгетика или совместно с LPS Salmonella typhimurium (0,05 мкг/мл). Результаты представляют собой среднее значение относительно % клеток CD40+CD80+.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0012] Следующее ниже подробное описание предоставлено для того, чтобы обеспечить возможность любому специалисту в данной области осуществлять и использовать изобретение. С целью разъяснения приведена конкретная терминология для обеспечения полного понимания настоящего изобретения. Однако специалисту в данной области очевидно, что такие конкретные подробности не являются обязательными для практического осуществления изобретения. Описания конкретных применений предоставлены только в качестве репрезентативных примеров. Не подразумевают, что настоящее изобретение ограничено продемонстрированными вариантами осуществления, но соответствует как можно более широкому объему в соответствии с принципалами и признаками, описываемыми в настоящем описании.

[0013] Как используют в настоящем описании, термин "эффективное количество" означает количество, необходимое для получения выбранных результатов.

[0014] Как используют в настоящем описании, термин "анальгетик" относится к средству, соединениям или лекарственным средствам, используемым для облегчения боли, и включают противовоспалительные соединения. Иллюстративный анальгетик и/или противовоспалительные средства, соединения или лекарственные средства включают, но не ограничиваются ими следующие вещества: нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), салицилаты, аспирин, салициловую кислоту, метилсалицилат, дифлунизал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, производные пара-аминофенола, ацетанилид, ацетаминофен, фенацетин, фенаматы, мефенамовую кислоту, меклофенамат, меклофенамат натрия, производные гетероарилуксусной кислоты, толметин, кеторолак, диклофенак, производные пропионовой кислоты, ибупрофен, напроксен натрия, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, флурбипрофен, оксапрозин, еноловые кислоты, производные оксикама, пироксикам, мелоксикам, теноксикам, ампироксикам, дроксикам, пивоксикам, производные пиразолона, фенилбутазон, оксифенбутазон, антипирин, аминопирин, дипирон, коксибы, целекоксиб, рофекоксиб, набуметон, апазон, индометацин, сулиндак, этодолак, изобутилфенилпропионовую кислоту, люмиракоксиб, эторикоксиб, парекоксиб, валдекоксиб, тиракоксиб, этодолак, дарбуфелон, декскетопрофен, ацеклофенак, ликофелон, бромфенак, локсопрофен, пранопрофен, пироксикам, нимесулид, цизолирин, 3-формиламино-7-метилсульфониламино-6-фенокси-4H-1-бензопиран-4-он, мелоксикам, лорноксикам, д-индобуфен, мофезолак, амтолметин, пранопрофен, толфенамовую кислоту, флурбипрофен, супрофен, оксапрозин, зальтопрофен, алминопрофен, тиапрофеновую кислоту, их фармакологические соли, их гидраты и их сольваты.

[0015] Как используют в настоящем описании, термины "коксиб" и "ингибитор COX" относятся к композициям соединений, которые способны ингибировать активность или экспрессию ферментов COX2, или способны ингибировать или снижать тяжесть, включая боль и опухание, тяжелого воспалительного ответа.

[0016] Как используют в настоящем описании, термин "производное" относится к химически модифицируемому соединению, где химик-специалист в данной области считает модификацию общепринятой, такую как сложный эфир или амид кислоты, защитные группы, такие как бензильная группа для спирта или тиола и трет-бутоксикарбонильная группа для амина.

[0017] Как используют в настоящем описании, термин "аналог" относится к соединению, которое содержит химически модифицированную форма конкретного соединения или его класса, и которое сохраняет фармацевтическую и/или фармакологическую активность, характерную для указанного соединения или класса.

[0018] Как используют в настоящем описании, "субъект" или "пациент" включает млекопитающие. В одном из аспектов млекопитающее представляет собой человека. В другом аспекте млекопитающее представляет собой не являющегося человеком примата, такого как шимпанзе и других обезьян и виды обезьян. В одном из аспектов млекопитающее представляет собой домашнее животное, такое как кролик, собака или кошка. В другом аспекте млекопитающее представляет собой сельскохозяйственное животное, такое как крупный рогатый скот, лошадь, овца, коза или свинья. В другом аспекте млекопитающее представляет собой лабораторное животное, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и т.п.

[0019] Как используют в настоящем описании, "фармацевтически приемлемые соли" относятся к производным описываемых соединений, где исходное соединение модифицируют, получая его кислые или основные соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, неорганические или органические кислые соли основных остатков, таких как амины, щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты, и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают общепринятые нетоксические соли или соли четвертичного аммония исходного соединения, образованного, например, из нетоксических неорганических или органических кислот. Например, такие общепринятые нетоксические соли включают соли, получаемые из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и т.п., и соли, получаемые из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая и т.п.

[0020] Как используют в настоящем описании, фразу "фармацевтически приемлемый" используют в отношении соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые с медицинской токи зрения являются пригодными для использования при контактировании с тканями человека и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений в соответствии с обоснованным отношением польза/риск.

[0021] Мочевой пузырь выполняет две важные функции: хранение мочи и опорожнение. Хранение мочи происходит при низком давлении, что подразумевает, что мышца детрузора расслаблена во время фазы наполнения. Для опорожнения мочевого пузыря необходимо согласованное сокращение мышцы детрузора и расслабление мышц сфинктера уретры. Нарушение функции хранения может приводить к симптомам нижних мочевыводящих путей, таким как позыв, частота и неотложное недержание мочи, компонентам синдрома гиперактивности мочевого пузыря. Синдром гиперактивности мочевого пузыря, который может быть обусловлен непроизвольными сокращениями гладкой мышцы мочевого пузыря (детрузора) во время фазы хранения, представляет собой распространенную и плохо освещенную проблему, для которой только недавно провели оценку частоту распространения.

[0022] Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу снижения часты мочеиспускания. Способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества одного или более анальгетических средств и эффективного количества α-блокатора. В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и α-блокатор вводят раздельно в различных лекарственных формах. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и α-блокатор вводят одновременно в одной лекарственное форме (например, в одной пилюле или таблетке). В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и α-блокатор формулируют для немедленного высвобождения после введения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и α-блокатор формулируют для отсроченного высвобождения после введения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и α-блокатор формулируют для длительного высвобождения после введения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и α-блокатор формулируют для отсроченного-длительного высвобождения после введения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств формулируют для отсроченного высвобождения, длительного высвобождения или отсроченного-длительного высвобождения и α-блокатор формулируют для немедленного высвобождения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств формулируют для немедленного высвобождения и α-блокатор формулируют для отсроченного высвобождения, длительного высвобождения или отсроченного-длительного высвобождения. Способ можно использовать для лечения ноктурии или гиперактивности мочевого пузыря. Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, содержащий одно или более анальгетических средств, α-блокатор и фармацевтически приемлемый носитель.

[0023] Альфа-блокаторы, также называемые α-адренергическими антагонистами или α-блокаторами, представляют собой фармакологические средства, которые действуют как рецепторные антагонисты α-адренергических рецепторов, которые дополнительно делят на α1-адренергические рецепторы и α2-адренергические рецепторы. Альфа-блокаторы можно классифицировать как селективные блокаторы, которые избирательно действуют на α1-адренорецепторы или α2-адренорецепторы, и неселективные альфа-блокаторы, которые действуют на оба типа α-адренергических рецепторов.

[0024] Примеры селективных α1-адренергических блокаторов включают, но не ограничиваются ими, алфузозин, празозин, доксазозин, тамзулозин, теразозин, карведилол, лабеталол и силодозин. Примеры селективных α2-адренергических блокаторов включают, но не ограничиваются ими, атипамезол, идазоксан и йохимбин. Примеры неселективных α-адренергических блокаторов включают феноксибензамин, фентоламин, толазолин, тразодон, типичные и атипичные антипсихотические средства.

[0025] В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств вводят перорально в индивидуальной или в комбинированной суточной дозы 50-2000 мг, 50-1500 мг, 50-1200 мг, 50-1000 мг, 50-800 мг, 50-600 мг, 50-500 мг, 50-400 мг, 50-300 мг, 50-250 мг, 50-200 мг, 50-100 мг, 100-2000 мг, 100-1500 мг, 100-1200 мг, 100-1000 мг, 100-800 мг, 100-600 мг, 100-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг, 100-200 мг, 200-2000 мг, 200-1500 мг, 200-1200 мг, 200-1000 мг, 200-800 мг, 200-600 мг, 200-400 мг, 400-2000 мг, 400-1500 мг, 400-1200 мг, 400-1000 мг, 400-800 мг, 400-600 мг, 600-2000 мг, 600-1500 мг, 600-1200 мг, 600-1000 мг, 600-800 мг, 800-2000 мг, 800-1500 мг, 800-1200 мг, 800-1000 мг, 1000-2000 мг, 1000-1500 мг, 1000-1200 мг, 1200-2000 мг, 1200-1500 мг или 1500-2000 мг и один или более α-блокаторов вводят перорально в индивидуальной или комбинированной суточной дозы 0,01-100 мг, 0,01-30 мг, 0,01-10 мг, 0,01-3 мг, 0,01-1 мг, 0,01-0,3 мг, 0,01-0,1 мг, 0,01-0,03 мг, 0,03-100 мг, 0,03-30 мг, 0,03-10 мг, 0,03-3 мг, 0,03-1 мг, 0,03-0,3 мг, 0,03-0,1 мг, 0,1-100 мг, 0,1-30 мг, 0,1-10 мг, 0,1-3 мг, 0,1-1 мг, 0,1-0,3 мг, 0,3-100 мг, 0,3-30 мг, 0,3-10 мг, 0,3-3 мг, 0,3-1 мг и 0,2-1 мг.

[0026] В некоторых вариантах осуществления α-блокатор представляет собой неселективный α-блокатор. В других вариантах осуществления α-блокатор представляет собой селективный α1-адренергический блокатор. В других вариантах осуществления α-блокатор представляет собой селективный α2-адренергический блокатор. В других вариантах осуществления α-блокатор представляет собой тамсулозин.

[0027] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или более анальгетических средств, один или более α-блокаторов и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств выбрано из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена, напроксена натрия, индометацина, набуметона и ацетаминофена.

[0028] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит одно или более анальгетических средств отдельно или в комбинации в количестве 50-2000 мг, 50-1500 мг, 50-1200 мг, 50-1000 мг, 50-800 мг, 50-600 мг, 50-500 мг, 50-400 мг, 50-300 мг, 50-250 мг, 50-200 мг, 50-100 мг, 100-2000 мг, 100-1500 мг, 100-1200 мг, 100-1000 мг, 100-800 мг, 100-600 мг, 100-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг, 100-200 мг, 200-2000 мг, 200-1500 мг, 200-1200 мг, 200-1000 мг, 200-800 мг, 200-600 мг, 200-400 мг, 400-2000 мг, 400-1500 мг, 400-1200 мг, 400-1000 мг, 400-800 мг, 400-600 мг, 600-2000 мг, 600-1500 мг, 600-1200 мг, 600-1000 мг, 600-800 мг, 800-2000 мг, 800-1500 мг, 800-1200 мг, 800-1000 мг, 1000-2000 мг, 1000-1500 мг, 1000-1200 мг, 1200-2000 мг, 1200-1500 мг или 1500-2000 мг и один или более α-блокаторов в количестве 0,01-100 мг, 0,01-30 мг, 0,01-10 мг, 0,01-3 мг, 0,01-1 мг, 0,01-0,3 мг, 0,01-0,1 мг, 0,01-0,03 мг, 0,03-100 мг, 0,03-30 мг, 0,03-10 мг, 0,03-3 мг, 0,03-1 мг, 0,03-0,3 мг, 0,03-0,1 мг, 0,1-100 мг, 0,1-30 мг, 0,1-10 мг, 0,1-3 мг, 0,1-1 мг, 0,1-0,3 мг, 0,3-100 мг, 0,3-30 мг, 0,3-10 мг, 0,3-3 мг, 0,3-1 мг и 0,2-1 мг.

[0029] В некоторых вариантах осуществления α-блокатор представляет собой неселективный α-блокатор. В других вариантах осуществления α-блокатор представляет собой селективный α1-адренергический блокатор. В других вариантах осуществления α-блокатор представляет собой селективный α2-адренергический блокатор. В других вариантах осуществления α-блокатор представляет собой тамсулозин.

[0030] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит ацетаминофен в количестве 100-200 мг, 200-400 мг, 400-600 мг, 600-800 мг, 800-1000 мг или 1000-1200 мг и тамсулозин в количестве 0,1-0,3 мг, 0,3-0,6 мг, 0,6-0,9 мг, 0,9-1,2 мг или 1,2-1,5 мг.

[0031] В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и один или более α-блокаторов формулируют для немедленного высвобождения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств формулируют для немедленного высвобождения и один или более α-блокаторов формулируют для длительного высвобождения.

[0032] В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств формулируют для длительного высвобождения и один или более α-блокаторов формулируют для немедленного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств высвобождаются непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 90% одного или более анальгетических средств выделяется непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0033] В некоторых других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств выделяется в течение 2 часов после введения, и оставшаяся часть выделяется непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0034] В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и один или более α-блокаторов формулируют для длительного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и один или более α-блокаторов формулируют для длительного высвобождения, таким образом, что одно или более анальгетических средств и один или более α-блокаторов выделяются постоянно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов. В некоторых других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и один или более α-блокаторов формулируют для длительного высвобождения с двухфазным профилем высвобождения, при котором 20-60% такого одно или более анальгетических средств и одного или более α-блокаторов выделяется в течение 2 часов после введения, и оставшаяся часть выделяется непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0035] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит ацетаминофен в количестве 50-1000 мг, 50-250 мг, 250-400 мг, 400-600 мг, 600-800 мг или 800-1000 мг в комбинации с тамсулозином в количестве 0,1-1,2 мг, 0,1-0,3 мг, 0,3-0,6 мг, 0,6-0,9 мг или 0,9-1,2 мг, где композицию формулируют для длительного высвобождения ацетаминофена и тамсулозина с профилем высвобождения лекарственного средства, при котором по меньшей мере 90% ацетаминофена и тамсулозина выделяется непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0036] В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит ацетаминофен в количестве 500-1000 мг, 50-200 мг, 50-400 мг, 100-400 мг, 100-300 мг, 200-400 мг, 400-600 мг, 600-800 мг, 800-1000 мг или 1000-1200 мг и тамсулозин в количестве 0,1-1,2 мг, 0,1-0,3 мг, 0,3-0,6 мг, 0,6-0,9 мг или 0,9-1,2 мг, где композицию формулируют для длительного высвобождения с двухфазным профилем высвобождения, при котором 20-60% ацетаминофена и тамсулозина выделяется в течение 2 часов введения, и оставшаяся часть выделяется непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0037] "Длительное высвобождение", также известное как замедленное высвобождение (SR), замедленное действие (SA), высвобождение в течение времени (TR), контролируемое высвобождение (CR), модифицированное высвобождение (MR) или непрерывное высвобождение (CR), представляет собой механизм, используемый в лекарственных таблетках или капсулах для медленного растворения и выделения активного ингредиента в течение определенного периода времени. Преимущества таблеток или капсул с длительным высвобождением заключаются в том, что их можно принимать, как правило, реже чем составы с немедленным высвобождением того же самого лекарственного средства, и что они поддерживают постоянные уровни лекарственного средства в кровотоке, таким образом, увеличивая продолжительность действия лекарственного средства и снижая пиковое количество лекарственного средства в кровотоке. Например, анальгетик с длительным высвобождением может обеспечивать возможность субъекту спать всю ночь, не просыпаясь, чтобы пойти в туалет.

[0038] В одном из вариантов осуществления фармацевтическую композицию формулируют для длительного высвобождения, погружая активный ингредиент в матрицу из нерастворимого(ых) вещества(в), такого как акрилы или хитин. Форму с длительным высвобождением конструируют для выделения анальгетического соединения с предопределенной скоростью, поддерживая постоянный уровень лекарственного средства в течение конкретного периода времени. Это можно получать посредством различных составов, включая, но, не ограничиваясь ими, липосомы и конъюгаты лекарственное средство-полимер, такие как гидрогели.

[0039] Состав с длительным высвобождением можно конструировать для высвобождения активных средств с предопределенной скоростью, таким образом, чтобы поддерживать постоянный уровень лекарственного средства в течение определенного длительного периода времени, такого как приблизительно до 24 часов, приблизительно до 20 часов, приблизительно до 16 часов, приблизительно до 12 часов, приблизительно до 10 часов, приблизительно до 9 часов, приблизительно до 8 часов, приблизительно до 7 часов, приблизительно до 6 часов, приблизительно до 5 часов, приблизительно до 4 часов, приблизительно до 3 часов, приблизительно до 2 часов или приблизительно до 1 часа после введения или после периода задержки, ассоциированного с отсроченным высвобождением лекарственного средства.

[0040] В определенных предпочтительных вариантах осуществления активные средства высвобождаются в течение интервала времени от приблизительно 2 до приблизительно 10 часов. Альтернативно, активные средства могут высвобождаться в течение приблизительно 3 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 9, приблизительно 10 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 20 часов или приблизительно 24 часов. В других вариантах осуществления активные средства высвобождаются в течение периода времени приблизительно от трех приблизительно до восьми часов после введения.

[0041] В некоторых вариантах осуществления состав с длительным высвобождением содержит активное ядро, состоящее из одной или более инертных частиц, каждая из которых находится в форме гранулы, пиллета, пилюли, гранулированной частицы, микрокапсулы, микросферы, микрогранулы, нанокапсулы или наносферы, поверхность которых покрыта лекарственными средствами в форме, например, содержащего лекарственное средство покрытия или пленкообразующей композиции, с использованием, например, техник псевдоожиженного слоя или другими способами, известными специалистам в данной области. Инертная частица может быть различных размеров при условии, что она является достаточно большой, чтобы оставаться слаборастворимой. Альтернативно, активное ядро можно получать гранулированием и измельчением и/или экструзией и сферонизацией полимерной композиции, содержащей лекарственное вещество.

[0042] Активные средства можно вводить в инертный носитель способами, известными специалисту в данной области, такими как наслаивание лекарственных средств, порошковое покрытие, экструзия/сферонизация, вальцевание или гранулирование. Количество лекарственного средства в ядре зависит от дозы, которая является необходимой, и, как правило, изменяется приблизительно от 5 до 90% по массе. Как правило, полимерное покрытие на активном ядре составляет приблизительно от 1 до 50% по массе покрытой частицы, в зависимости от необходимого времени задержки и/или выбираемых полимеров и растворителей покрытия. Специалисты в данной области способны выбирать подходящее количество лекарственного средства для нанесения покрытия на ядро или для введения в ядро, чтобы получать желаемую дозу. В одном из вариантов осуществления неактивное ядро может представлять собой сферу из сахаров или кристалл буферного раствора или инкапсулированный кристалл буферного раствора, такой как карбонат кальция, бикарбонат натрия, фумаровая кислота, винная кислота и т.д., которые изменяют микроокружение лекарственного средства, облегчая его высвобождение.

[0043] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу снижения частоты мочеиспускания. Способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества одного или более анальгетиков и эффективное количество ингибитора 5α-редуктазы. Примеры ингибиторов 5α-редуктазы включают, но не ограничиваются ими, финастерид, бекслостерид, эпристерид, изонстерид, лапистерид и туростерид. В некоторых вариантах осуществления ингибитор 5α-редуктазы представляет собой финастерид.

[0044] В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и ингибитор 5α-редуктазы вводят раздельно в различных лекарственных формах. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и α-блокатор вводят одновременно в одной лекарственной форме (например, в одной пилюле или таблетке). В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и ингибитор 5α-редуктазы формулируют для немедленного высвобождения после введения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и ингибитор 5α-редуктазы формулируют для отсроченного высвобождения после введения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и ингибитор 5α-редуктазы формулируют для длительного высвобождения после введения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и ингибитор 5α-редуктазы формулируют для отсроченного-длительного высвобождения высвобождение после введения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств формулируют для отсроченного высвобождения, длительного высвобождения или отсроченного-длительного высвобождения, а ингибитор 5α-редуктазы формулируют для немедленного высвобождения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств формулируют для немедленного высвобождения, а ингибитор 5α-редуктазы формулируют для отсроченного высвобождения, длительного высвобождения или отсроченного-длительного высвобождения. Способ можно использовать для лечения ноктурии или гиперактивности мочевого пузыря. Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, содержащий одно или более анальгетических средств, ингибитор 5α-редуктазы и фармацевтически приемлемый носитель.

[0045] В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств вводят перорально в индивидуальной или комбинированной суточной дозе 50-2000 мг, 50-1500 мг, 50-1200 мг, 50-1000 мг, 50-800 мг, 50-600 мг, 50-500 мг, 50-400 мг, 50-300 мг, 50-250 мг, 50-200 мг, 50-100 мг, 100-2000 мг, 100-1500 мг, 100-1200 мг, 100-1000 мг, 100-800 мг, 100-600 мг, 100-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг, 100-200 мг, 200-2000 мг, 200-1500 мг, 200-1200 мг, 200-1000 мг, 200-800 мг, 200-600 мг, 200-400 мг, 400-2000 мг, 400-1500 мг, 400-1200 мг, 400-1000 мг, 400-800 мг, 400-600 мг, 600-2000 мг, 600-1500 мг, 600-1200 мг, 600-1000 мг, 600-800 мг, 800-2000 мг, 800-1500 мг, 800-1200 мг, 800-1000 мг, 1000-2000 мг, 1000-1500 мг, 1000-1200 мг, 1200-2000 мг, 1200-1500 мг или 1500-2000 мг и один или более ингибиторов 5α-редуктазы вводят перорально в индивидуальной или комбинированной суточной дозе 0,1-250 мг, 0,1-100 мг, 0,1-30 мг, 0,1-10 мг, 0,1-3 мг, 0,1-1 мг, 0,3-250 мг, 0,3-100 мг, 0,3-30 мг, 0,3-10 мг, 0,3-3 мг, 0,3-1 мг, 1-100 мг, 1-30 мг, 1-10 мг, 1-3 мг, 3-7 мг и 4-6 мг.

[0046] В некоторых вариантах осуществления ингибитор 5α-редуктазы представляет собой тамсулозин.

[0047] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или более анальгетических средств, один или более ингибиторов 5α-редуктазы и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств выбраны из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена, напроксена натрия, индометацина, набуметона и ацетаминофена.

[0048] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит один или более анальгетических средств индивидуально или в комбинации в количестве 50-2000 мг, 50-1500 мг, 50-1200 мг, 50-1000 мг, 50-800 мг, 50-600 мг, 50-500 мг, 50-400 мг, 50-300 мг, 50-250 мг, 50-200 мг, 50-100 мг, 100-2000 мг, 100-1500 мг, 100-1200 мг, 100-1000 мг, 100-800 мг, 100-600 мг, 100-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг, 100-200 мг, 200-2000 мг, 200-1500 мг, 200-1200 мг, 200-1000 мг, 200-800 мг, 200-600 мг, 200-400 мг, 400-2000 мг, 400-1500 мг, 400-1200 мг, 400-1000 мг, 400-800 мг, 400-600 мг, 600-2000 мг, 600-1500 мг, 600-1200 мг, 600-1000 мг, 600-800 мг, 800-2000 мг, 800-1500 мг, 800-1200 мг, 800-1000 мг, 1000-2000 мг, 1000-1500 мг, 1000-1200 мг, 1200-2000 мг, 1200-1500 мг или 1500-2000 мг и один или более ингибиторов 5α-редуктазы в количестве 0,1-250 мг, 0,1-100 мг, 0,1-30 мг, 0,1-10 мг, 0,1-3 мг, 0,1-1 мг, 0,3-250 мг, 0,3-100 мг, 0,3-30 мг, 0,3-10 мг, 0,3-3 мг, 0,3-1 мг, 1-100 мг, 1-30 мг, 1-10 мг, 1-3 мг, 3-7 мг и 4-6 мг.

[0049] В некоторых вариантах осуществления α-блокатор представляет собой неселективный α-блокатор. В других вариантах осуществления α-блокатор представляет собой селективный α1-адренергический блокатор. В других вариантах осуществления α-блокатор представляет собой селективный α2-адренергический блокатор. В других вариантах осуществления α-блокатор представляет собой тамсулозин.

[0050] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит ацетаминофен в количестве 100-200 мг, 200-400 мг, 400-600 мг, 600-800 мг, 800-1000 мг, или 1000-1200 мг и финастерид в количестве 0,1-0,3 мг, 0,3-0,6 мг, 0,6-0,9 мг, 0,9-1,2 мг или 1,2-1,5 мг.

[0051] В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и один или более ингибиторов 5α-редуктазы формулируют для немедленного высвобождения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств формулируют для немедленного высвобождения и один или более α-блокаторов формулируют для длительного высвобождения.

[0052] В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств формулируют для длительного высвобождения и один или более ингибиторов 5α-редуктазы формулируют для немедленного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств высвобождаются непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 90% одного или более анальгетиков высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0053] В некоторых других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств высвобождаются в течение 2 часов после введения, и оставшаяся часть высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0054] В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и один или более ингибиторов 5α-редуктазы формулируют для длительного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и один или более ингибиторов 5α-редуктазы формулируют для длительного высвобождения, таким образом, что одно или более анальгетических средств и один или более ингибиторов 5α-редуктазы высвобождаются непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов. В некоторых других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств и один или более ингибиторов 5α-редуктазы формулируют для длительного высвобождения с двухфазным профилем высвобождения, при котором 20-60% от такого одного или более анальгетических средств и одного или более ингибиторов 5α-редуктазы высвобождается в течение 2 часов после введения, и оставшаяся часть высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0055] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит ацетаминофен в количестве 50-1000 мг, 50-250 мг, 250-400 мг, 400-600 мг, 600-800 мг или 800-1000 мг в комбинации с финастеридом в количестве 1-20 мг, 1-3 мг, 3-7 мг, 7-10 мг, 10-15 мг или 15-20 мг, где композицию формулируют для длительного высвобождения ацетаминофена и финастерида с профилем высвобождения лекарственного средства, при котором по меньшей мере 90% ацетаминофена и финастерида высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0056] В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит ацетаминофен в количестве 50-1000 мг, 50-100 мг, 50-200 мг, 50-300 мг, 50-400 мг, 50-600 мг, 50-800 мг, 100-200 мг, 100-300 мг, 100-400 мг, 100-600 мг, 100-800 мг, 100-1000 мг, 200-400 мг, 200-600 мг, 200-800 мг, 200-1000 мг, 400-600 мг, 400-800 мг, 400-1000 мг, 600-800 мг, 600-1000 мг, 800-1000 мг или 1000-1200 мг и финастерид в количестве 1-20 мг, 1-3 мг, 1-7 мг, 1-10 мг, 1-15 мг, 3-7 мг, 3-10 мг, 3-15 мг, 3-20 мг, 7-10 мг, 7-15 мг, 7-20 мг, 10-15 мг, 10-20 мг или 15-20 мг, где композицию формулируют для длительного высвобождения с двухфазным профилем высвобождения, при котором 20-60% ацетаминофена и финастерида высвобождается в течение 2 часов после введения, и оставшаяся часть высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0057] "Длительное высвобождение", также известное как замедленное высвобождение (SR), замедленное действие (SA), высвобождение в течение времени (TR), контролируемое высвобождение (CR), модифицированное высвобождение (MR) или непрерывное высвобождение (CR), представляет собой механизм, используемый в лекарственных таблетках или капсулах для медленного растворения и выделения активного ингредиента в течение определенного периода времени. Преимущества таблеток или капсул с длительным высвобождением заключаются в том, что их можно принимать, как правило, реже чем составы с немедленным высвобождением того же самого лекарственного средства, и что они поддерживают постоянные уровни лекарственного средства в кровотоке, таким образом, увеличивая продолжительность действия лекарственного средства и снижая пиковое количество лекарственного средства в кровотоке. Например, анальгетик с длительным высвобождением может обеспечивать возможность субъекту спать всю ночь, не просыпаясь, чтобы пойти в туалет.

[0058] В одном из вариантов осуществления фармацевтическую композицию формулируют для длительного высвобождения, погружая активный ингредиент в матрицу из нерастворимого вещества(в), такого как акрилы или хитин. Форму с длительным высвобождением конструируют для выделения анальгетического соединения с предопределенной скоростью, поддерживая постоянный уровень лекарственного средства в течение конкретного периода времени. Это можно получать посредством различных составов, включая, но, не ограничиваясь ими, липосомы и конъюгаты лекарственное средство-полимер, такие как гидрогели.

[0059] Состав с длительным высвобождением можно конструировать для высвобождения активных средств с предопределенной скоростью, таким образом, чтобы поддерживать постоянный уровень лекарственного средства в течение определенного длительного периода времени, такого как приблизительно до 24 часов, приблизительно до 20 часов, приблизительно до 16 часов, приблизительно до 12 часов, приблизительно до 10 часов, приблизительно до 9 часов, приблизительно до 8 часов, приблизительно до 7 часов, приблизительно до 6 часов, приблизительно до 5 часов, приблизительно до 4 часов, приблизительно до 3 часов, приблизительно до 2 часов или приблизительно до 1 часа после введения или после периода задержки, ассоциированного с отсроченным высвобождением лекарственного средства.

[0060] В определенных предпочтительных вариантах осуществления активные средства высвобождаются в течение интервала времени приблизительно от 2 приблизительно до 10 часов. Альтернативно, активные средства могут высвобождаться в течение приблизительно 3 часов, приблизительно 4 часов, приблизительно 5 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 7 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 9, приблизительно 10 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 16 часов, приблизительно 20 часов или приблизительно 24 часов. В других вариантах осуществления активные средства высвобождаются в течение периода времени от приблизительно трех до приблизительно восьми часов после введения.

[0061] В некоторых вариантах осуществления состав с длительным высвобождением содержит активное ядро, состоящее из одной или более инертных частиц, каждая из которых находится в форме гранулы, микросферы, пилюли, гранулированной частицы, микрокапсулы, микросферы, микрогранулы, нанокапсулы или наносферы, поверхность которых покрыта лекарственными средствами в форме, например, содержащего лекарственное средство покрытия или пленкообразующей композиции, с использованием, например, техник псевдоожиженного слоя или другими способами, известными специалистам в данной области. Инертная частица может быть различных размеров при условии, что она является достаточно большой, чтобы оставаться слаборастворимой. Альтернативно, активное ядро можно получать гранулированием и измельчением и/или экструзией и сферонизацией полимерной композиции, содержащей лекарственное вещество.

[0001] Активные средства можно вводить в инертный носитель способами, известными специалисту в данной области, такими как наслаивание лекарственных средств, порошковое покрытие, экструзия/сферонизация, вальцевание или гранулирование. Количество лекарственного средства в ядре зависит от дозы, которая является необходимой, и, как правило, изменяется приблизительно от 5 до 90% по массе. Как правило, полимерное покрытие на активном ядре составляет приблизительно от 1 до 50% по массе покрытой частицы, в зависимости от необходимого времени задержки и/или выбираемых полимеров и растворителей покрытия. Специалисты в данной области могут выбирать подходящее количество лекарственного средства для нанесения покрытия на ядро или для введения в ядро, чтобы получать желаемую дозу. В одном из вариантов осуществления неактивное ядро может представлять собой сферу из сахаров или кристалл буферного раствора или инкапсулированный кристалл буферного раствора, такой как карбонат кальция, бикарбонат натрия, фумаровая кислота, винная кислота и т.д., которые изменяют микроокружение лекарственного средства, облегчая его высвобождение.

[0062] В составе с длительным высвобождением можно использовать различные покрытия с продленным высвобождением или механизмы, облегчающие постепенное высвобождение активных средств в течение определенного периода времени. В некоторых вариантах осуществления средство с длительным высвобождением содержит полимер, регулирующий высвобождение посредством растворения с контролируемым высвобождением. В конкретном варианте осуществления активное средство(а) вводят в матрицу, содержащую нерастворимый полимер и частицы или гранулы лекарственного средства, покрытые полимерными веществами, различной толщины. Полимерное вещество может содержать липидный барьер, содержащий воскообразное вещество, такое как карнаубский воск, пчелиный воск, спермацетовый воск, канделильский воск, шеллачный воск, масло какао, цетостеариловый спирт, частично гидрогенизированные растительные масла, очищенный воск, парафиновый воск, церезин, миристиловый спирт, стеариловый спирт, цетиловый спирт и стеариновую кислоту, наряду с поверхностно-активными веществами, такими как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. При контакте с водной средой, такой как биологические жидкости, полимерное покрытие эмульгируется или разрушается после предопределенного времени задержки в зависимости от толщины полимерного покрытия. Время задержки не зависит от двигательной активности желудочно-кишечного тракта, pH или удерживания в желудке.

[0063] В других вариантах осуществления средство с длительным высвобождением содержит полимерную матрицу, обеспечивающую диффузию с контролируемым высвобождением. Матрица может содержать один или более гидрофильных и/или набухающих в воде образующих матрицу полимеров, pH-зависимых полимеров и/или pH-независимых полимеров.

[0064] В одном из вариантов осуществления состав с длительным высвобождением содержит водорастворимый или набухающий в воде образующий матрицу полимер, необязательно содержащий один или более повышающих растворимость эксципиентов и/или способствующих высвобождению средств. После солюбилизации водорастворимого полимера активное(ые) средство(а) растворяется (если является растворимым) и постепенно диффундируют через гидратированный участок матрицы. Со временем увеличивается гелевый слой по мере того, как вода проникает в ядро матрицы, увеличивая толщину гелевого слоя и обеспечивая диффузионный барьер с высвобождением лекарственного средства. По мере того, как наружный слой становится полностью гидратированным, полимерные цепи становятся полностью ослабленными и не могут больше поддерживать целостность гелевого слоя, приводя к нарушению переплетения и эрозии внешнего гидратированного полимера на поверхности матрицы. Вода продолжает проникать в ядро через гелевый слой до тех пор, пока оно полностью не будет размыто. Тогда как растворимые лекарственные средства высвобождаются в результате такого сочетания механизмов диффузии и эрозии, эрозия является преобладающим механизмов для нерастворимых лекарственных средств независимо от дозы.

[0065] Аналогично, набухающие в воде полимеры, как правило, гидратируются и набухают в биологических жидкостях, образуя гомогенную структуру матрицы, которая сохраняет свою форму во время высвобождения лекарственного средства и служит в качестве носителя лекарственного средства, усилителей растворимости и/или ускорителей высвобождения. Начальная фаза гидротации полимера матрицы приводит к замедленному высвобождению лекарственного средства (лаг-фазе). После того, как набухающий в воде полимер подвергается полной гидротации и набухает, вода в матрице может аналогично растворять лекарственное вещество и обеспечивать его диффузию через покрытие матрицы.

[0066] Кроме того, может увеличиваться пористость матрицы вследствие вымывания pH-зависимых ускорителей высвобождения, таким образом, приводя к высвобождению лекарственного средства при большей скорости. Затем скорость высвобождения лекарственного средства становится постоянной и зависит от диффузии лекарственного средства через гидратированный полимерный гель. Скорость высвобождения из матрицы находится в зависимости от различных факторов, включающих тип и уровень полимера, растворимость и дозу лекарственного средства, отношения полимер:лекарственное средство, типа и уровня наполнителя, отношения полимера к наполнителю, размер частиц лекарственного средства и полимера, и пористость и форму матрицы.

[0067] Иллюстративные гидрофильные и/или набухающие в воде, образующие матрицу полимеры включают, но не ограничиваются ими, целлюлозные полимеры, включая гидроксиалкилцеллюлозы и карбоксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), метилцеллюлоза (MC), карбоксиметилцеллюлоза (CMC), порошкообразную целлюлозу, такую как микрокристаллическая целлюлоза, ацетатцеллюлозы, этилцеллюлоза, их соли и их сочетания; альгинаты, камеди, включая гетерополисахаридные камеди и гомополисахаридные камеди, такие как ксантан, трагакант, пектин, гуммиарабик, карайя, альгинаты, агар, гуар, гидроксипропилгуар, вигум, каррагенан, камедь плодов рожкового дерева, геллановую камедь и их производные, акриловые смолы, включая полимеры и сополимеры акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилакрилат и метилметакрилат и поперечно сшитые производные полиакриловой кислоты, такие как карбомеры (например, Carbopol®, включая, такой как Carbopol® 71G NF, доступный с различными типами молекулярной массы от Noveon, Inc., Cincinnati, OH), каррагинан, поливинилацетат (например, KolliDON® SR), поливинилпирролидон и его производные, такие как кросповидон, полиэтиленоксиды и поливиниловый спирт. Предпочтительные гидрофильные и набухающие в воде полимеры включают целлюлозные полимеры, в частности HPMC.

[0068] Состав с длительным высвобождением может дополнительно содержать по меньшей мере одно связывающее средство, которое способно поперечно сшивать гидрофильное соединение с образованием гидрофильной полимерной матрицы (например, гелевой матрицы) в водной среде, включая биологические жидкости.

[0069] Иллюстративные связывающие средства включают гомополисахариды, такие как галактоманнановые камеди, гуаровая камедь, гидроксипропилгуаровая камедь, гидроксипропилцеллюлоза (HPC, например, клуцел EXF) и камедь плодов рожкового дерева. В других вариантах осуществления связывающее средство представляет собой производное альгиновой кислоты, HPC или микрокристаллическую целлюлозу (MCC). Другие связывающие средства включают, но не ограничиваются ими, крахмалы, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.

[0070] В одном из вариантов осуществления способ введения представляет собой наслаивание лекарственного средства посредством распыления суспензии активного средства(в) и связывающего средства на инертный носитель.

[0071] Связывающее средство может содержаться в составе гранул в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 15% по массе и предпочтительно от приблизительно 0,2% до приблизительно 10% по массе.

[0072] В некоторых вариантах осуществления матрица из гидрофильного полимера может дополнительно содержать ионный полимер, неионный полимер или нерастворимый в воде гидрофобный полимер для обеспечения более плотного гелевого слоя и/или уменьшения количества и размеров пор в матрице, таким образом, чтобы замедлять скорости диффузии и эрозии и сопутствующее высвобождение активного средства(в). Это может дополнительно подавлять начальный "взрывной эффект" и обеспечивать более стабильное, "высвобождение нулевого порядка" активного средства(в).

[0073] Иллюстративные ионные полимеры для замедления скорости растворения включают как анионные, так и катионные полимеры. Иллюстративные анионные полимеры включают, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия (Na CMC), альгинат натрия, полимеры акриловой кислоты или карбомеры (например, Carbopol® 934, 940, 974P NF), растворимые в кишечнике полимеры, такие как фталат поливинилацетата (PVAP), сополимеры метакриловой кислоты (например, EUDRAGIT® L100, L30D 55, A и FS 30D), ацетосукцинат гипромеллозы (AQUAT HPMCAS) и ксантановую камедь. Иллюстративные катионные полимеры включают, например, диметиламиноэтилметакрилатный сополимер (например, EUDRAGIT® E 100). Введение анионных полимеров, в частности растворимых в кишечнике полимеров, является пригодным для разработки pH-независимого профиля высвобождения для слабо основных лекарственных средств по сравнению с одним гидрофильным полимером.

[0074] Иллюстративные неионные полимеры для замедления скорости растворения, включают, например, гидроксипропилцеллюлозу (HPC) и полиэтиленоксид (PEO) (например, POLYOX™).

[0075] Иллюстративные гидрофобные полимеры включают этилцеллюлозу (например, ETHOCEL™, SURELEASE®), ацетат целлюлозы, сополимеры метакриловой кислоты (например, EUDRAGIT® NE 30D), аммонийно-метакрилатные сополимеры (например, EUDRAGIT® RL100 или PO RS100), поливинилацетат, глицерилмоностеарат, жирные кислоты, такие как ацетилтрибутилцитрат, и их сочетания и производные.

[0076] Набухающий полимер можно вводить в состав в пропорции от 1% до 50% по массе, предпочтительно от 5% до 40% по массе, наиболее предпочтительно от 5% до 20% по массе. Набухающие полимеры и связывающие средства можно вводить в состав до гранулирования или после него. Полимеры также можно диспергировать в органических растворителях или водно-спиртовых растворах и распылять во время гранулирования.

[0077] Пригодными в качестве средств, способствующих высвобождению, для настоящего изобретения считаются иллюстративные средства, способствующие высвобождению, которые включают pH-зависимые растворимые в кишечнике полимеры, которые остаются интактными при значении pH менее приблизительно 4,0 и растворяются при значениях pH выше 4,0, предпочтительно выше 5,0, наиболее предпочтительно приблизительно 6,0. Иллюстративные pH-зависимые полимеры включают, но не ограничиваются ими, сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты-метилметакрилата (например, EUDRAGIT® L100 (тип A), EUDRAGIT® S100 (тип B), Rohm GmbH, Germany, сополимеры метакриловой кислоты-этилакрилата (например, EUDRAGIT® L100-55 (тип C) и дисперсию сополимеров EUDRAGIT® L30D-55, Rohm GmbH, Germany), сополимеры метакриловой кислоты-метилметакрилата и метилметакрилата (EUDRAGIT® FS), терполимеры метакриловой кислоты, метакрилат и этилакрилат, ацетатфталаты целлюлозы (CAP), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP) (например, HP-55, HP-50, HP-55S, Shinetsu Chemical, Japan), фталаты поливинилацетата (PVAP) (например, Coateric®, Opadry® растворимый в кишечнике белый OY-P-7171), поливинилбутиратацетат, ацетосукцинаты целлюлозы (CAS), ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), например, HPMCAS степени LF, степени MF, степени HF, включая AQOAT® LF и AQOAT® MF (Shin-Etsu Chemical, Japan), Shinetsu Chemical, Japan), шеллак (например, MARCOAT™ 125 и MARCOAT™ 125N), сополимер винилацетата-малеинового ангидрида, сополимер стирола-моноэфира малеиновой кислоты, карбоксиметилэтилцеллюлозу (CMEC, Freund Corporation, Japan), ацетатфталаты целлюлозы (CAP) (например, Aquateric®), тримеллитаты ацетилцеллюлозы (CAT) и смеси двух или более этих соединений в массовых отношениях приблизительно от 2:1 приблизительно до 5:1, такие как, например, смесь EUDRAGIT® L 100-55 и EUDRAGIT® S 100 в массовом отношении приблизительно 3:1 приблизительно до 2:1 или смесь EUDRAGIT® L 30 D-55 и EUDRAGIT® FS в массовом отношении приблизительно 3:1 приблизительно до 5:1.

[0078] Эти полимеры можно использовать отдельно или в комбинации или совместно с полимерами, отличными от указанных выше полимеров. Предпочтительные растворимые в кишечнике pH-зависимые полимеры представляют собой фармацевтически приемлемые сополимеры метакриловой кислоты. Такие сополимеры представляют собой анионные полимеры на основе метакриловой кислоты и метилметакрилата и предпочтительно имеют среднюю молекулярную массу приблизительно 135000. Отношение свободных карбоксильных групп к метил-этерифицированным карбоксильным группам в таких сополимерах может находиться в диапазоне, например, от 1:1 до 1:3, например, приблизительно 1:1 или 1:2. Такие полимеры продаются под товарным наименованием EUDRAGIT®, таким как серия Eudragit L, например, Eudragit L 12,5®, Eudragit L 12,5P®, Eudragit L100®, Eudragit L 100-55®, Eudragit L-30D®, Eudragit L-30 D-55®, серия Eudragit S®, например, Eudragit S 12,5®, Eudragit S 12,5P®, Eudragit S100®. Ускорители высвобождения не ограничены pH-зависимыми полимерами. Для аналогичных целей также можно использовать другие гидрофильные молекулы, которые быстро растворяются и быстро вымываются из лекарственной формы, оставляя пористую структуру.

[0079] Способствующее высвобождению средство можно вводить в количестве от 10% до 90%, предпочтительно от 20% до 80% и наиболее предпочтительно от 30% до 70% по массе от единицы дозирования. Средство можно вводить в состав до гранулирования или после него. Способствующее высвобождению средство можно добавлять в состав либо в виде сухого вещества, или его можно диспергировать или растворять в подходящем растворителе и диспергировать во время гранулирования.

[0080] В некоторых вариантах осуществления матрица может содержать комбинацию ускорителей высвобождения и усилителей растворимости. Усилители растворимости могут представлять собой ионные и неионные поверхностно-активные вещества, комплексообразователи, гидрофильные полимеры, модификаторы pH, такие как подкисляющие средства и подщелачивающие средства, а также молекулы, которые повышают растворимость слаборастворимого лекарственного средства посредством молекулярного включения. Некоторые усилители растворимости можно использовать одновременно.

[0081] Усилители растворимости могут включать поверхностно-активные средства, такие как докузат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, Tween® и Span (модифицированные PEO моноэфиры сорбитана и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана), блок-сополимеры поли(этиленоксида)-полипропиленоксида-поли(этиленоксида) (также называемые PLURONIC™), комплексообразователи, такие как низкомолекулярный поливинилпирролидон и низкомолекулярная гидроксипропилметилцеллюлоза, молекулы, которые способствуют растворимости, посредством молекулярного включения, такие как циклодекстрины, и модифицирующие pH средства, включая подкисляющие средства, такие как лимонная кислота, фумаровая кислота, винная кислота и соляная кислота, и подщелачивающие средства, такие как меглумин и гидроксид натрия.

[0082] Усиливающие растворимость средства, как правило, составляют от 1% до 80% по массе, предпочтительно от 1% до 60%, более предпочтительно от 1% до 50% лекарственной формы, и их можно вводить различными способами. Их можно вводить в состав до гранулирования в сухой или влажной форме. Их также можно добавлять к составу после того, как оставшиеся вещества подвергают грануляции или иным образом обрабатывают. Во время гранулирования можно распылять солюбилизаторы в виде раствора со связывающим средством или без него.

[0083] В некоторых вариантах осуществления состав с длительным высвобождением содержит полимерную матрицу, которая может обеспечивать высвобождение лекарственного средства после определенного периода времени независимо от pH. Для целей по настоящему изобретению "pH-независимый" определяют, как обладающий характеристиками (например, растворение), на которые по существу не влияет pH. pH-независимые полимеры, как правило, упоминаются в отношении "контролируемых по времени" или "независимых от времени" профилей высвобождения.

[0084] pH-независимый полимер можно использовать для покрытия активного средства и/или получения полимера для гидрофильной матрицы в покрытии с длительным высвобождением поверх нее. pH-независимый полимер может быть нерастворимый в воде или водорастворимым. Иллюстративные нерастворимые в воде pH-независимые полимеры включают, но не ограничиваются ими, нейтральные сложные эфиры метакриловой кислоты с небольшой частью триметиламмонийэтилметакрилатхлорида (например, EUDRAGIT® RS и EUDRAGIT® RL, дисперсии нейтральных сложных эфиров без каких-либо функциональных групп (например, EUDRAGIT® NE30D и EUDRAGIT® NE30), целлюлозные полимеры, такие как этилцеллюлоза, гидроксилэтилцеллюлоза, ацетатцеллюлозы или смеси, и другие pH-независимые продукты для покрытия. Иллюстративные водорастворимые pH-независимые полимеры включают простые эфиры гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC) и гидроксипропилцеллюлоза (HPC), поливинилпирролидон (PVP), метилцеллюлозу, OPADRY®amb, гуаровую камедь, ксантановую камедь, гуммиарабик, гидроксиэтилцеллюлозу и дисперсию сополимера этилакрилата и метилметакрилата или их сочетания.

[0085] В одном из вариантов осуществления состав с длительным высвобождением содержит нерастворимое в воде водопроницаемое полимерное покрытие или матрицу, содержащую один или более нерастворимых в воде водопроницаемых пленкообразующих полимеров на активном ядре. Покрытие может дополнительно содержать один или более водорастворимых полимеров и/или один или более пластификаторов. Нерастворимое в воде полимерное покрытие содержит барьерное покрытие для высвобождения активных средств в ядре, где виды с более низкой молекулярной массой (вязкостью) обладают более высокими скоростями высвобождения по сравнению с видами с более высокой вязкостью.

[0086] В предпочтительных вариантах осуществления нерастворимые в воде пленкообразующие полимеры содержат один или более простых эфиров алкилцеллюлозы, таких как этилцеллюлозы и их смеси, (например, этилцеллюлоза типов PR100, PR45, PR20, PR10 и PR7, ETHOCEL®, Dow).

[0087] Иллюстративный водорастворимый полимер, такой как поливинилпирролидон (POVIDONE®), гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и их смеси.

[0088] В некоторых вариантах осуществления нерастворимый в воде полимер обладает подходящими свойствами (например, характеристиками длительного высвобождения, механическими свойствами и кроющими свойствами) без потребности в пластификаторе. Например, без пластификаторов можно применять покрытия, содержащие поливинилацетат (PVA), нейтральные сополимеры сложных эфиров акрилата/метакрилата, такие как коммерчески доступный эудражит NE30D от Evonik Industries, этилцеллюлоза в комбинации с гидроксипропилцеллюлозой, воски и т.д.

[0089] В еще одном варианте осуществления нерастворимая в воде полимерная матрица может дополнительно содержать пластификатор. Количество необходимого пластификатора зависит от пластификатора, свойств нерастворимого в воде полимера и конечных желаемых свойств покрытия. Подходящие уровни пластификатора находятся в диапазоне от приблизительно 1% до приблизительно 20%, от приблизительно 3% до приблизительно 20%, от приблизительно 3% до приблизительно 5%, от приблизительно 7% до приблизительно 10%, от приблизительно 12% до приблизительно 15%, от приблизительно 17% до приблизительно 20%, или приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 7%, приблизительно 8%, приблизительно 9%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, или приблизительно 20% по массе относительно общей массы покрытия, включая все диапазоны и поддиапазоны между ними.

[0090] Иллюстративные пластификаторы включают, но не ограничиваются ими, триацетин, ацетилированный моноглицерид, масла (касторовое масло, гидрогенизированное касторовое масло, рапсовое масло, кунжутное масло, оливковое масло и т.д.), цитратные сложные эфиры, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, трибутилцитрат, ацетил-три-н-бутилцитрат, диэтилфталат, дибутилфталат, диоктилфталат, метилпарабен, пропилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, диэтилсебацат, дибутилсебацат, глицеринтрибутират, замещенные триглицериды и глицериды, моноацетилироанные и диацетилированные глицериды (например, Myvacet® 9-45), глицерилмоностеарат, глицеринтрибутират, полисорбат 80, полиэтиленгликоль (такой как PEG-4000, PEG-400), пропиленгликоль, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, сорбит, диэтилоксалат, диэтилмалат, диэтилфумарат, диэтилмалонат, дибутилсукцинат, жирные кислоты, глицерин, сорбит, диэтилоксалат, диэтилмалат, диэтилмалеат, диэтилфумарат, диэтилсукцинат, диэтилмалонат, диоктилфталат, дибутилсебацат и их смеси. Пластификатор может обладать свойствами поверхностно-активных веществ, таким образом, что он может действовать как модификатор высвобождения. Например, можно использовать неионные детергенты, такие как бридж 58 (простой цетиловый эфир полиоксиэтилена (20)) и т.п.

[0091] Пластификаторы могут представлять собой органические растворители с высокой точкой кипения, используемые для придания эластичности другим жестким или хрупким полимерным веществам, и могут влиять на профиль высвобождения активного(ых) средства(в). Пластификаторы, как правило, вызывают уменьшение когезионных сил межмолекулярного взаимодействия в полимерных цепях, приводя к различным изменениям свойств полимеров, включая уменьшение сопротивления растяжению и увеличение растяжения, и уменьшение температуры стеклования или температуры размягчения полимера. Количество и выбор пластификатора может влиять, например, на жесткость таблетки и даже может влиять на ее свойства растворимости или диспергируемости, а также на ее физическую и химическую стабильность. Определенные пластификаторы могут повышать эластичность и/или пластичность покрытия, таким образом, снижая хрупкость покрытия.

[0092] В другом варианте осуществления состав с длительным высвобождением содержит комбинацию по меньшей мере двух гельобразующих полимеров, включая по меньшей мере один неионный гельобразующий полимер и/или по меньшей мере один анионный гельобразующий полимер. Гель, образуемый комбинацией гельобразующих полимеров, обеспечивает контролируемое высвобождение, таким образом, что, когда состав принимают внутрь, и он приходит в контакт с жидкостями желудочно-кишечного тракта, близь лежащие к поверхности полимеры гидратируются с образованием слоя вязкого геля. Вследствие высокой вязкости вязкий слой растворяется только постепенно, подвергая располагающееся ниже вещество аналогичному процессу. Таким образом, масса растворяется медленно, таким образом, медленно высвобождая активный ингредиент в жидкости желудочно-кишечного тракта. Комбинация по меньшей мере двух гельобразующих полимеров обеспечивает свойства получаемого геля, такие как вязкость, которые можно регулировать для получения желаемого профиля высвобождения.

[0093] В конкретном варианте осуществления состав содержит по меньшей мере один неионный гельобразующий полимер и по меньшей мере один анионный гельобразующий полимер. В другом варианте осуществления состав содержит два различных неионный гельобразующих полимера. В еще одном варианте осуществления состав содержит комбинацию неионных гельобразующих полимеров аналогичной химической структуры, но с различными растворимостями, вязкостями и/или молекулярными массами (например, комбинацию гидроксипропилметилцеллюлозы различной степени вязкости, такой как HPMC K100 и HPMC K15M или HPMC K100M).

[0094] Иллюстративные анионные гельобразующие полимеры включают, но не ограничиваются ими, карбоксиметилцеллюлозу натрия (Na CMC), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), анионные полисахариды, такие как альгинат натрия, альгиновая кислота, пектин, полиглюкуроновая кислота (поли-α- и -β-1,4-глюкуроновая кислота), полигалактуроновая кислота (пектиновая кислота), хондроитинсульфат, каррагенан, фурцелларан, анионные камеди, такие как ксантановая камедь, полимеры акриловой кислоты или карбомеры (Carbopol® 934, 940, 974P NF), сополимеры Carbopol®, полимер Pemulen®, поликарбофил и другие.

[0095] Иллюстративные неионные гельобразующие полимеры включают, но не ограничиваются ими, повидон (PVP:поливинилпирролидон), поливиниловый спирт, сополимер PVP и поливинилацетата, HPC (гидроксипропилцеллюлозу), HPMC (гидроксипропилметилцеллюлозу), гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, желатин, полиэтиленоксид, гуммиарабик, декстрин, крахмал, полигидроксиэтилметакрилат (PHEMA), водорастворимые неионные полиметакрилаты и их сополимеры, модифицированную целлюлозу, модифицированные полисахариды, неионные камеди, неионные полисахариды и/или их смеси.

[0096] Состав может необязательно содержать растворимый в кишечнике полимер, как описано выше, и/или по меньшей мере один эксципиент, такой как наполнитель, связывающее средство (как описано выше), дезинтегрант и/или добавку для повышения текучести или способствующее скольжению средство.

[0097] Иллюстративные наполнители включают, но не ограничиваются ими, лактозу, глюкозу, фруктозу, сахарозу, дифосфат кальция, сахарные спирты, также известные как "сахарный полиол", такой как сорбит, манитол, лактит, ксилит, изомальт, эритритол и гидролизаты гидрогенизированного крахмала (смесь нескольких сахарных спиртов), кукурузный крахмал, картофельный крахмал, карбоксиметилцеллюлозу натрия, этилцеллюлозу и ацетат целлюлозы, растворимые в кишечнике полимеры или их смесь.

[0098] Иллюстративные связывающие средства, включают, но не ограничиваются ими, водорастворимые гидрофильные полимеры, такие как повидон (PVP:поливинилпирролидон), коповидон (сополимер поливинилпирролидона и поливинилацетата), низкомолекулярную HPC (гидроксипропилцеллюлозу) низкомолекулярную HPMC (гидроксипропилметилцеллюлозу), низкомолекулярную карбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, желатин, полиэтиленоксид, гуммиарабик, декстрин, алюмосиликат магния, крахмал и полиметакрилаты, такие как эудражит NE 30D, эудражит RL, эудражит RS, эудражит E, поливинилацетат и растворимые в кишечнике полимеры или их смеси.

[0099] Иллюстративные дезинтегранты включают, но не ограничиваются ими, карбоксиметилцеллюлозу натрий с низкой степень замещения, кросповидон (поперечно-сшитый поливинилпирролидон), карбоксиметилкрахмал натрия (крахмалгликолят натрия), поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия (кроскармеллозу), пептизированный крахмал (крахмал 1500), микрокристаллическую целлюлозу, нерастворимый в воде крахмал, карбоксиметилцеллюлозу кальция, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и силикат магния или силикат алюминия.

[0100] Иллюстративные способствующие скольжению средства включают, но не ограничиваются ими, магний, диоксид кремния, тальк, крахмал, диоксид титана и т.п.

[0101] В еще одном варианте осуществления состав с длительным высвобождением получают покрытием частицы, содержащей водорастворимое/диспергируемое лекарственное средство, такой как гранула или популяция гранул в нем (как описано выше), веществом для покрытия и необязательно порообразующими и другими эксципиентами. Вещество для покрытия предпочтительно выбирают из группы, содержащей целлюлозные полимеры, такие как этилцеллюлоза (например, SURELEASE®), метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, ацетат целлюлозы и ацетатфталатцеллюлозы, поливиниловый спирт, акриловые полимеры, такие как полиакрилаты, полиметакрилаты и их сополимеры, и другие вещества для покрытия на основе воды или на основе растворителя. Контролирующее высвобождение покрытие для данной популяции гранул может регулироваться по меньшей мере одним параметром контролирующего высвобождения покрытия, таким как природа покрытия, уровень покрытия, тип и концентрация порообразователя, параметры процесса и их сочетания. Таким образом, изменение параметра, такого как концентрация порообразователя, или условий отверждения, позволяет изменять высвобождение активного средства(в) из любой данной популяции гранул, таким образом обеспечивая избирательную регуляцию состава до предопределенного профиля высвобождения.

[0102] Порообразователи, пригодные для использования в контролирующем высвобождении покрытии в настоящем описании, могут представлять собой органические или неорганические средства и включают вещества, которые могут растворяться, экстрагироваться или выщелачиваться из покрытия в среду использования. Иллюстративные поробразующие средства включают, но не ограничиваются ими, органические соединения, такие как моно-, олиго- и полисахариды, включая сахароза, глюкозу, фруктозу, маннит, маннозу, галактозу, сорбит, пуллулан, декстран, полимеры, растворимые в среди использования, такие как водорастворимые гидрофильные полимеры, гидроксиалкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза, простые эфиры целлюлозы, акриловые смолы, поливинилпирролидон, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, виды карбовакса, карбопол и т.п., диолы, полиолы, многоатомные спирты, полиалкиленгликоли, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли или их блок-полимеры, полигликоли, поли(α-Ω)алкилендиолы, неорганические соединения, такие как соли щелочных металлов, карбонат лития, хлорид натрия, бромид натрия, хлорид калия, сульфат калия, фосфат калия, ацетат натрия, цитрат натрия, подходящие кальциевые соли их сочетание и т.п.

[0103] Контролирующее высвобождение покрытие может дополнительно содержать другие известные в данной области добавки, такие как пластификаторы, антиадгезивы, способствующие скольжению средства (или добавки для повышения текучести) и противовспениватели.

[0104] В некоторых вариантах осуществления покрытые частицы или гранулы могут дополнительно содержать "внешнее покрытие" для обеспечения, например, защиты от влаги, уменьшения статического заряда, маскировки вкуса, ароматизации, придания окраски и/или полировки или другой эстетической привлекательности гранулам. Подходящие вещества для покрытия для такого внешнего покрытия известны в данной области и включают, но не ограничиваются ими, целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и микрокристаллическая целлюлоза или их сочетания (например, различные вещества для покрытия OPADRY®).

[0105] Покрытые частицы или гранулы могут дополнительно содержать усилители, примерами которых могут являться, но не ограничиваться ими, усилители растворимости, усилители растворения, усилители всасывания, усилители проницаемости, стабилизаторы, комплексообразователи, ингибиторы ферментов, ингибиторы п-гликопротеина и ингибиторы белка множественной лекарственной устойчивости. Альтернативно, состав также может содержать усилители, которые отделяют от покрытых частиц, например, в отдельную популяцию гранул или в виде порошка. В еще одном варианте осуществления усилитель(и) может содержаться в отдельном слое на покрытых частицах под контролирующем высвобождение покрытием или над ним.

[0106] В других вариантах осуществления состав с длительным высвобождением формулируют для высвобождения активного средства(в) посредством механизма осмоса. В качестве примера, капсулу можно формулировать с осмотическим элементом, или она может содержать 2, 3, 4, 5 или 6 выталкивающих-выдавливающих элементов, инкапсулированных в твердую желатиновую капсулу, таким образом, что каждый двуслойный выталкивающий-выдавливающий элемент содержит осмотический выталкивающий слой и слой лекарственного средства, окруженные полупроницаемой мембраной. Одно или более отверстий просверливают через мембрану после слоя лекарственного средства. Такую мембрану можно дополнительно покрывать pH-зависимым растворяющимся в кишечнике покрытием для предотвращения высвобождения до опорожнения желудка. Желатиновая капсула растворяется немедленно после приема внутрь. Как только выталкивающие-выдавливающие элемент(ы) попадают в тонкий кишечник, растворяющееся в кишечнике покрытие разрушается, что обеспечивает затем проникновение жидкости через полупроницаемую мембрану, набухание осмотической выталкивающей камеры с выталкиванием лекарственных средств через отверстие(я) со скоростью, точно контролируемой посредством скорости транспорта воды через полупроницаемую мембрану. Высвобождение лекарственных средств может происходить при постоянной скорости до 24 часов или более.

[0107] Осмотический выталкивающий слой содержит один или более осмотических средств, создающих движущую силу для транспорта воды через полупроницаемую мембрану в ядро системы доставки. Один класс осмотических средств включает набухающие в воде гидрофильные полимеры, также обозначаемые как "осмополимеры" и "гидрогели", включая, но, не ограничиваясь ими, гидрофильные виниловые и акриловые полимеры, полисахариды, такие как альгинат кальция, полиэтиленоксид (PEO), полиэтиленгликоль (PEG), полипропиленгликоль (PPG), поли(2-гидроксиэтилметакрилат), поли(акриловую) кислоту, поли(метакриловую) кислоту, поливинилпирролидон (PVP), поперечно-сшитый PVP, поливиниловый спирт (PVA), сополимеры PVA/PVP, сополимеры PVA/PVP с гидрофобными мономерами, такие как метилметакрилат и винилацетат, гидрофильные полиутераны, содержащие большие блоки PEO, кроскармеллозу натрия, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), карбоксиметилцеллюлозу (CMC) и карбоксиэтилцеллюлозу (CEC), альгинат натрия, поликарбофил, желатин, ксантановую камедь и крахмалгликолят натрия.

[0108] Другой класс осмотические средства включает осмогены, которые способны впитывать воду, влияя на градиент осмотического давления через полупроницаемую мембрану. Иллюстративные осмогены включают, но не ограничиваются ими, неорганические соли, такие как сульфат магния, хлорид магния, хлорид кальция, хлорид натрия, литий хлорид, калий сульфат, фосфаты калия, карбонат натрия, сульфит натрия, сульфат лития, хлорид калия и сульфат натрия; сахара, такие как декстроза, фруктоза, глюкоза, инозитол, лактоза, мальтоза, маннит, рафиноза, сорбит, сахароза, трегалоза и ксилит; органические кислоты, такие как аскорбиновая кислота, бензойная кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, себациновая кислота, сорбиновая кислота, адипиновая кислота, эдетовая кислота, глутаминовая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, янтарная кислота и винная кислота; мочевину и их смеси.

[0109] Вещества, пригодные для получения полупроницаемой мембраны, включают различные типы акрилов, винилов, простых эфиров, полиамидов, сложных полиэфиров и производных целлюлозы, которые являются водопроницаемыми и нерастворимыми в воде при физиологически значимых pH или способные оставаться нерастворимыми в воде в результате химического изменения, такого как поперечное сшивание.

[0110] В некоторых вариантах осуществления состав с длительным высвобождением может содержать полисахаридное покрытие, которое является устойчивым к разрушению, как в желудке, так и в кишечнике. Такие полимеры могут разрушаться только в толстой кишке, в которой содержится большое количество микрофлоры, содержащей ферменты биодеградации, разрушающие, например, полисахаридные покрытия с высвобождением содержимого лекарственного средства контролируемым, зависящим от времени способом. Иллюстративные полисахаридные покрытия могут включать, например, амилозу, арабиногалактан, хитозан, хондроитинсульфат, циклодекстрин, декстран, гуаровую камедь, пектин, ксилан и их комбинации или производные.

[0111] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию по настоящему изобретению формулируют для отсроченного длительного высвобождения. Как используют в настоящем описании, термин "отсроченное высвобождение" относится к лекарственное препарату, который моментально не дезинтегрирует и не высвобождает активный ингредиент(ы) в организме. В некоторых вариантах осуществления термин "отсроченное замедленное высвобождение" используют по отношению к лекарственному составу с профилем высвобождения, при котором существует предопределенная задержка высвобождения лекарственного средства после введения. В некоторых вариантах осуществления состав с отсроченным длительным высвобождением включает состав с длительным высвобождением, покрытый растворяющимся в кишечнике покрытием, которое представляет собой барьер, наносимый на пероральный лекарственный препарат, который предотвращает высвобождение лекарственного препарата до того, как он достигнет тонкого кишечника. Составы с отсроченным высвобождением, такие как растворяющиеся в кишечнике покрытия, предотвращают растворение в желудке лекарственных средств, обладающих раздражающим действием на желудок, таких как аспирин. Такие покрытия также используют для защиты кислотно-нестабильных лекарственных средств от воздействия желудочной кислоты, доставляя их в среду с щелочным pH (pH в кишечнике 5,5 и выше), где они не разрушаются и оказывают свое желательное действие.

[0112] Термин "пульсирующее высвобождение" представляет собой тип отсроченного высвобождения, который используют в настоящем описании по отношению к составу лекарственного средства, который обеспечивает быстрое и временное высвобождение лекарственного средства в течение короткого периода времени непосредственно после предопределенного периода задержки, таким образом, образуя "пульсирующие" профили лекарственного средства в плазме после введения лекарственного средства. Составы можно конструировать для получения одного пульсирующего высвобождения или многих пульсирующих высвобождений в определенные интервалы времени после введения или пульсирующего высвобождения (например, 20-60% активного ингредиента) с последующим длительным высвобождением в течение определенного периода времени (например, непрерывного высвобождения оставшейся части активного ингредиента).

[0113] Состав с отсроченным высвобождением или пульсирующим высвобождением, как правило, содержит один или более элементов, покрытых барьерным покрытием, которое растворяется, размывается или разрушается после определенной лаг-фазы. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию по настоящему изобретению формулируют для длительного высвобождения или отсроченного длительного высвобождения, и она составляет 100% от общей дозы данного активного средства, вводимого в однократной стандартной дозе. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит компонент с длительным/отсроченным высвобождением и компонент с немедленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления компонент с немедленным высвобождением и компонент с длительным/отсроченным высвобождением содержит один и тот же активный ингредиент. В других вариантах осуществления компонент с немедленным высвобождением и компонент с длительным/отсроченным высвобождением содержат различные активные ингредиенты (например, анальгетик в одном компоненте и α-блокатор в другом компоненте). В некоторых вариантах осуществления каждый из первого и второго компонентов содержит α-блокатор и анальгетик, выбранный из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена натрия, индометацина, набуметона и ацетаминофена. В других вариантах осуществления каждый из первого и второго компонентов содержит ингибитор 5α-редуктазы, выбранный из группы, состоящей из финастерида, бекслостерида, эпристерида, изонстерида, лапистерида и туростерида, и анальгетик, выбранный из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена натрия, индометацина, набуметона и ацетаминофена. В других вариантах осуществления компонент с длительным/отсроченным высвобождением покрывают растворяющимся в кишечнике покрытием. В других вариантах осуществления компонент с немедленным высвобождением и/или компонент с длительным/отсроченным высвобождением дополнительно содержит антимускариновое средство, выбранное из группы, состоящей из оксибутинина, солифенацина, дарифенацина и атропина. В других вариантах осуществления компонент с немедленным высвобождением и/или компонент с длительным/отсроченным высвобождением дополнительно содержит антидиуретическое средство, антимускариновое средство или и то и другое. В других вариантах осуществления способ лечения включает введение субъекту диуретика по меньшей мере за 8 или 7 часов до заданного момента времени, такого как время сна, и введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей компонент с немедленным высвобождением и/или компонент с длительным/отсроченным высвобождением за 2 часа до заданного момента времени.

[0114] В других вариантах осуществления компонент с "немедленным высвобождением" предоставляет приблизительно 5-50% от общей дозы активного средства(в), и компонент с "длительным высвобождением" предоставляет 50-95% от общей дозы активного средства(в), доставляемых фармацевтическим составом. Например, компонент с немедленным высвобождением может предоставлять приблизительно 20-60% или приблизительно 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% от общей дозы активного средства(в), доставляемых фармацевтическим составом. Компонент с длительным высвобождением предоставляет приблизительно 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% или 80% от общей дозы активного средства(в), доставляемых составом. В некоторых вариантах осуществления компонент с длительным высвобождением дополнительно содержит барьерное покрытие для задержки высвобождения активного средства.

[0115] Барьерное покрытие для отсроченного высвобождения может состоять из ряда различных веществ, в зависимости от задачи. Кроме того, состав может содержать некоторое количество барьерных покрытий для временного облегчения высвобождения. Покрытие может представлять собой сахарное покрытие, пленочное покрытие (например, на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, метилгидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, акрилатных сополимеров, полиэтиленгликолей и/или поливинилпирролидона) или покрытие на основе сополимера метакриловой кислоты, ацетатфталатцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцината гидроксипропилметилацетатцеллюлозы, фталата поливинилацетата, шеллака и/или этилцеллюлозы. Кроме того, состав может дополнительно содержать вещество, обеспечивающее задержку времени, такое как, например, глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.

[0116] В некоторых вариантах осуществления состав с отсроченным, длительным высвобождением содержит растворяющееся в кишечнике покрытие, содержащее один или более полимеров, облегчающих высвобождение активных средств в проксимальных или дистальных отделах желудочно-кишечного тракта. Как используют в настоящем описании, термин "растворимое в кишечнике полимерное покрытие" представляет собой покрытие, содержащее один или более полимеров, обладающих pH-зависимым или pH-независимым профилем высвобождения. Как правило, покрытие является устойчивым к растворению в кислой среде желудка, но растворяется или разрушается в более дистальных отделах желудочно-кишечного тракта, таких как тонкий кишечник или толстая кишка. Растворимое в кишечнике полимерное покрытие, как правило, препятствует высвобождению активных средств до некоторого периода времени после опорожнения желудка, период задержки приблизительно 3-4 часа после введения.

[0117] pH-зависимые растворяющиеся в кишечнике покрытия содержат один или более pH-зависимых или pH-чувствительных полимеров, которые сохраняют свою структурную целостность при низком pH, таком как в желудке, но растворяются в средах с более высоким pH в более дистальных отделах желудочно-кишечного тракта, такого как тонкий кишечник, где высвобождается содержимое лекарственного средства. Для целей по настоящему изобретению "pH-зависимый" определяют, как обладающий характеристиками (например, растворением), которые изменяются в зависимости от pH окружающей среды. Иллюстративные pH-зависимые полимеры включают, но не ограничиваются ими, сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты-метилметакрилата (например, EUDRAGIT® L100 (тип A), EUDRAGIT® S100 (тип B), Rohm GmbH, Germany; сополимеры метакриловой кислоты-этилакрилата (например, EUDRAGIT® L100-55 (тип C) и дисперсию сополимеров EUDRAGIT® L30D-55, Rohm GmbH, Germany); сополимеры метакриловой кислоты-метилметакрилата и метилметакрилата (EUDRAGIT® FS); терполимеры метакриловой кислоты, метакрилат и этилакрилат; ацетатфталаты целлюлозы (CAP); фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP) (например, HP-55, HP-50, HP-55S, Shinetsu Chemical, Japan); фталаты поливинилацетата (PVAP) (например, Coateric®, Opadry® растворимый в кишечнике белый OY-P-7171); ацетосукцинаты целлюлозы (CAS); сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), например, HPMCAS типа LF, типа MF, типа HF, включая AQOAT® LF и AQOAT® MF (Shin-Etsu Chemical, Japan), Shinetsu Chemical, Japan); шеллак (например, Marcoat™ 125 и Marcoat™ 125N); карбоксиметилэтилцеллюлозу (CMEC, Freund Corporation, Japan), ацетофталаты целлюлозы (CAP) (например, Aquateric®); тримеллитаты ацетилцеллюлозы (CAT) и смеси двух или более указанных выше средств в массовых отношениях от приблизительно 2:1 до приблизительно 5:1, таких как, например, смесь EUDRAGIT® L 100-55 и EUDRAGIT® S 100 в массовом отношении от приблизительно 3:1 до приблизительно 2:1 или смесь EUDRAGIT® L 30 D-55 и EUDRAGIT® FS в массовом отношении от приблизительно 3:1 до приблизительно 5:1.

[0118] pH-зависимые полимеры, как правило, обладают характерным оптимальным уровнем pH для растворения. В некоторых вариантах осуществления pH-зависимый полимер обладает оптимальным уровнем pH приблизительно от 5,0 до 5,5, приблизительно от 5,5 до 6,0, приблизительно от 6,0 до 6,5 или приблизительно от 6,5 до 7,0. В других вариантах осуществления pH-зависимый полимер обладает оптимальным уровнем pH≥5,0,≥5,5, ≥6,0,≥6,5 или ≥7,0.

[0119] В определенном варианте осуществления способ покрытия включает смешивание одного или более pH-зависимых и одного или более pH-независимых полимеров. Смешивание pH-зависимых и pH-независимых полимеров может уменьшать скорость высвобождения активных ингредиентов, после того как растворимый полимер достигает своего оптимального уровня pH для солюбилизации.

[0120] В некоторых вариантах осуществления профиль высвобождения с "контролируемым временем" или "зависящий от времени" профиль высвобождения можно получать с использованием нерастворимого в воде корпуса капсулы, содержащего одно или более активных средств, где корпус капсулы на одном конце закрыт пробкой из нерастворимого, но проницаемого и набухающего гидрогеля. После контакта с жидкостью желудочно-кишечного тракта или средой растворения пробка набухает, выталкиваясь из капсулы и высвобождая лекарственные средства после предопределенного периода задержки, который можно регулировать, например, положением и размерами пробки. Корпус капсулы можно дополнительно покрывать внешним pH-зависимым растворяющимся в кишечнике покрытием, сохраняющим капсулу интактной до того, как она попадает в тонкий кишечник. Подходящие вещества для пробки включают, например, полиметакрилаты, размываемые прессованные полимеры (например, HPMC, поливиниловый спирт), загущенный расплавленный полимер (например, глицерилмоноолеат) и ферментативно-контролируемые размываемые полимеры (например, полисахариды, такие как амилоза, арабиногалактан, хитозан, хондроитинсульфат, циклодекстрин, декстран, гуаровая камедь, пектин и ксилан).

[0121] В других вариантах осуществления капсулы или двухслойные таблетки можно формулировать, чтобы они содержали ядро, содержащее лекарственное средство, покрытое набухающим слоем, и внешнее нерастворимое, но полупроницаемое полимерное покрытие или мембрану. Время задержки до разрушения можно регулировать посредством проницаемости и механическими свойствами полимерного покрытия и характером набухания набухающего слоя. Как правило, набухающий слой содержит один или более вызывающих набухание средств, таких как набухающие гидрофильные полимеры, которые набухают и удерживают воду в своих структурах.

[0122] Иллюстративные набухающие в воде вещества, используемые в покрытии с отсроченным высвобождением, включают, но не ограничиваются ими, полиэтиленоксид (например, со средней молекулярной массой от 1000000 до 7000000, такой как POLYOX®), метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу; полиалкиленоксиды со средневзвешенной молекулярной массой от 100000 до 6000000, включая, но, не ограничиваясь ими, поли(метиленоксид), поли(бутиленоксид); поли(гидроксиалкилметакрилат) с молекулярной массой от 25,000 до 5000000; поли(виниловый)спирт с низким содержанием остатка ацеталя, который поперечно-сшит глиоксалем, формальдегидом или глутаральдегидом и имеет степень полимеризации от 200 до 30000; смеси метилцеллюлозы, поперечно-сшитый агар и карбоксиметилцеллюлозу; образующие гидрогель сополимеры, получаемые образованием дисперсии тонкоизмельченного сополимера малеинового ангидрида со стиролом, этиленом, пропиленом, бутиленом или изобутиленом, поперечно-сшитого от 0,001 до 0,5 моль насыщенного сшивающего средства на моль малеинового ангидрида в сополимере; Carbopol® кислотные карбоксиполимеры с молекулярной массой от 450000 до 4000000; полиакриламиды Cyanamer®; поперчно-сшитые набухающие в воде полимеры инденмалеинового ангидрида; полиакриловую кислоту Goodrite® с молекулярной массой от 80000 до 200000; привитые сополимеры крахмала; Aqua-Keeps® акрилатные полимерные полисахариды, состоящие из конденсированных звеньев глюкозы, такие как диэфирный поперечно-сшитый полигликан; карбомеры с вязкостью от 3000 до 60000 мПз в виде 0,5%-1% масс./об. водного раствора; простые эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза с вязкость приблизительно 1000-7000 мПз в виде 1% масс./масс. водного раствора (25°C); гидроксипропилметилцеллюлозу с вязкостью приблизительно 1000 или выше, предпочтительно 2500 или выше максимально до 25000 мПз в виде 2% масс./об. водного раствора; поливинилпирролидон с вязкостью приблизительно 300-700 мПз в виде 10% масс./об. водного раствора при 20°C и их сочетания.

[0123] Альтернативно, время высвобождения лекарственных средств можно контролировать путем разбивания времени задержки в зависимости от равновесного состояния между переносимостью и толщиной мембраны из нерастворимого в воде полимера (такого как этилцеллюлоза, EC), содержащего предопреденные микропоры на дне корпуса, и количества набухающего эксципиента, такого как гидроксипропилцеллюлоза с низкой степень замещения (L-HPC) и гликолят натрия. После перорального введения жидкости GI проникают через микропоры, вызывая набухание набухающих эксципиентов, которые образуют внутреннее давление, разобщающее компоненты капсулы, включая первый корпус капсулы, содержащий набухаемые вещества, второй корпус капсулы, содержащий лекарственные средства и внешнюю крышку, прикрепленную к первому корпусу капсулы.

[0124] Растворимый в кишечнике слой может дополнительно содержать средства против склеивания, такие как тальк или глицерилмоностеарат и/или пластификаторы. Растворимый в кишечнике слой может дополнительно содержат один или более пластификаторов, включая, но, не ограничиваясь ими, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, полиэтиленгликоль, ацетилированные моноглицериды, глицерин, триацетин, пропиленгликоль, сложные эфиры фталата (например, диэтилфталат, дибутилфталат), диоксид титана, оксиды железа, касторовое масло, сорбит и дибутилсебацат.

[0125] В другом варианте осуществления в составе с отсроченным высвобождением применяют водопроницаемое, но нерастворимое пленочное покрытие на заключенном активном ингредиенте и осмотическом средстве. Вследствие того, что вода из кишки медленно диффундирует через пленку в ядро, ядро набухает до тех пор, пока пленка не разрывается, таким образом, высвобождая активные ингредиенты. Пленочное покрытие можно регулировать, чтобы обеспечивать различные скорости проницаемости воды или время высвобождения.

[0126] В другом варианте осуществления в составе с отсроченным высвобождением используют водонепроницаемое покрытие таблетки, в результате чего вода поступает через регулируемое отверстие в покрытии до тех пор, пока ядро не разрушится. Когда таблетка разрушается, содержимое лекарственного средства высвобождается немедленно или в течение более длительного периода времени. Эти и другие техники можно модифицировать, чтобы обеспечивать инициацию предопределенного периода задержки перед высвобождением лекарственных средств.

[0127] В другом варианте осуществления активные средства доставляют в составе для обеспечения отсроченного высвобождения и длительного высвобождения (отсроченного длительного). Термин "отсроченное длительное высвобождение" используют в настоящем описании по отношению к составу лекарственного средства, обеспечивающего пульсирующее высвобождение активных средств в предопределенный период времени или с периодом задержки после введения, за которым в дальнейшем следует длительное высвобождение активных средств.

[0128] В некоторых вариантах осуществления немедленное высвобождение, длительного высвобождения, отсроченное высвобождение или составы с отсроченным длительным высвобождением содержат активное ядро, содержащее одну или более инертных частиц, каждую в форме гранулы, пеллета, пилюли, гранулированной частицы, микрокапсулы, микросферы, микрогранулы, нанокапсулы или наносферы, поверхности которых покрыты лекарственными средствами в форме, например, содержащей лекарственное средство пленкообразующей композиции, с использованием, например, техник псевдоожиженного слоя или другими способами, известными специалистам в данной области. Инертная частицы может иметь различный размер при условии, что она является достаточной большой, чтобы оставаться слаборастворимой. Альтернативно, активное ядро можно получать гранулированием и измельчением и/или экструзией и сферонизацией полимерной композиции, содержащей лекарственное вещество.

[0129] Количество лекарственного средства в ядре зависит от дозы, которая является необходимой, и, как правило, изменяется приблизительно от 5 до 90% масса. Как правило, полимерное покрытие на активном ядре составляет приблизительно от 1 до 50% от массы покрытой частицы в зависимости от необходимых периода задержки и типа профиля высвобождения и/или выбранных полимеров и растворителей для покрытия. Специалисты в данной области способны выбирать подходящее количество лекарственного средства для нанесения покрытия на ядро или введения в ядро, чтобы получать желаемую дозу. В одном из вариантов осуществления неактивное ядро может представлять собой сферу из сахаров или кристалл буферного раствора или инкапсулированный кристалл буферного раствора, такой как карбонат кальция, бикарбонат натрия, фумаровая кислота, винная кислота и т.д., которые изменяют микроокружение лекарственного средства, облегчая его высвобождение.

[0130] В некоторых вариантах осуществления, например, композиции с отсроченным высвобождением или отсроченным длительным высвобождением можно получать покрытием частицы, содержащей водорастворимое/диспергируемое лекарственное средство, такой как гранула, смесью нерастворимого в воде полимера и растворимого в кишечнике полимера, где нерастворимый в воде полимер и растворимый в кишечнике полимер могут содержаться в массовом отношении от 4:1 до 1:1, и общая масса покрытий составляет от 10 до 60% массы от общей массы покрытых гранул. Гранулы с многослойным покрытием лекарственного средства могут необязательно содержать внутреннюю контролирующую скорость растворения мембрану из этилцеллюлозы. Композиция внешнего слоя, а также индивидуальные массы внутреннего и внешнего слоев полимерной мембраны оптимизируют для получения желаемых суточных ритмов профилей высвобождения для данного активного соединения, которые теоретически рассчитывают на основе корреляций in vitro/in vivo.

[0131] В других вариантах осуществления составы могут содержать смесь содержащих лекарственное средство частиц с немедленным высвобождением без контролирующей скорость растворения полимерной мембраны и гранул с отсроченным длительным высвобождением, обладающими, например, периодом задержки 2-4 часа после перорального введения, таким образом, обеспечивая двухфазный профиль высвобождения.

[0132] В некоторых вариантах осуществления для получения желаемых профилей высвобождения с периодом задержки или без него активное ядро покрывают одним или более слоями контролирующих скорость растворения полимеров. Мембрана внутреннего слоя может в значительной степени контролировать скорость высвобождения лекарственного средства после пропитывания ядра водой или жидкостями организма, тогда как внешняя мембрана может обеспечивать желаемый период задержки (период отсутствия высвобождения лекарственного средства или незначительного высвобождения после пропитывания водой или жидкостями организма ядра). Мембрана внутреннего слоя может содержать нерастворимый в воде полимер или смесь нерастворимых в воде и водорастворимых полимеров.

[0133] Полимеры, подходящие для внешней мембраны, которая в значительной степени контролирует период задержки до 6 часов, могут включать растворимый в кишечнике полимер, как описано выше, и нерастворимый в воде полимер от 10 до 50% массы. Отношение нерастворимого в воде полимера к растворимому в кишечнике полимеру может изменяться от 4:1 до 1:2, предпочтительно полимеры содержатся в отношении приблизительно 1:1. Нерастворимый в воде полимер, как правило используемый, представляет собой этилцеллюлозу.

[0134] Иллюстративные нерастворимые в воде полимеры включают этилцеллюлозу, поливинилацетат (Kollicoat SR#0D от BASF), нейтральные сополимеры на основе этилакрилата и метилметакрилата, сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты с группами четвертичного аммония, такие как EUDRAGIT® NE, RS и RS30D, RL или RL30D, и т.п. Иллюстративные водорастворимые полимеры включают низкомолекулярную HPMC, HPC, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль (PEG молекулярной массы >3000) в узком диапазоне от 1% массы до 10% массы в зависимости от растворимости активного соединения в воде и растворителе или латексной суспензии на основе используемого состава для покрытия. Отношение нерастворимого в воде полимера к водорастворимому полимеру, как правило, может изменяться от 95:5 до 60:40, предпочтительно от 80:20 до 65:35.

[0135] В некоторых вариантах осуществления в качестве носителя с длительным высвобождением используют смолу AMBERLITE™ IRP69. AMBERLITE™ IRP69 представляет собой нерастворимую, сильнокислую катионообменную смолу в натриевой форме, которая является подходящей в качестве носителя для катионных (щелочных) веществ. В других вариантах осуществления в качестве носителя с длительным высвобождением используют смолу DUOLITE™ AP143/1093. DUOLITE™ AP143/1093 представляет собой нерастворимую, сильнощелочную, анионообменную смолу, которая является подходящей в качестве носителя для анионных (кислых) веществ.

[0136] При использовании в качестве носителя лекарственного средства смола AMBERLITE IRP69 или/и DUOLITE™ AP143/1093 представляет собой средство для связывания лекарственных средств на нерастворимой полимерной матрице. Длительное высвобождение получают посредством образования комплексов смола-лекарственное средство (резинатов лекарственного средства). Лекарственное средство высвобождается из смолы in vivo, как только лекарственное средство достигает равновесного состояния с высокими концентрациями электролита, которые являются характерными для желудочно-кишечного тракта. Более гидрофобные лекарственные средства, как правило, элюируются из смолы при более низкой скорости, вследствие гидрофобных взаимодействий с ароматической структурой системы катионного обмена.

[0137] Большинство растворяющихся в кишечнике покрытий действуют путем предоставления поверхности, которая является стабильной при очень кислом pH, встречающемся в желудке, но быстро разрушаются при менее кислом (относительно более щелочном) pH. Таким образом, пилюля с растворяющимся в кишечнике покрытием не растворяется в кислотных соках желудка (pH ~3), но они растворяются в щелочной (pH 7-9) среде, содержащейся в тонком кишечнике. Примеры веществ растворяющегося в кишечнике покрытия включают, но не ограничиваются ими, сополимеры метилакрилата-метакриловой кислоты, ацетосукцинат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (ацетосукцинат гипромеллозы), фталат поливинилацетата (PVAP), сополимеры метилметакрилата-метакриловой кислоты, альгинат натрия и стеариновую кислоту. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию формулируют для перорального введения. Пероральные лекарственные формы включают, например, таблетки, капсулы, каплеты, а также могут включать многие гранулы, сферы, порошки или пеллеты, которые можно инкапсулировать или не инкапсулировать. Таблетки и капсулы представляют собой наиболее подходящие пероральные лекарственные формы, в случае которых применяют твердые фармацевтические носители.

[0138] В составе с отсроченным высвобождением можно наносить один или более барьерных покрытий на пеллеты, таблетки или капсулы для содействия медленному растворению и сопутствующему высвобождению лекарственных средств в кишечнике. Как правило, барьерное покрытие содержит один или более полимеров, заключающих, окружающих или формирующих слой или мембрану вокруг терапевтической композиции или активного ядра.

[0139] В некоторых вариантах осуществления активные средства доставляют в составе для обеспечения отсроченного высвобождения в предопределенный период времени после введения. Задержка может составлять приблизительно до 10 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 1 час, приблизительно 2 часа, приблизительно 3 часа, приблизительно 4 часа, приблизительно 5 часов, приблизительно 6 часов или более.

[0140] Для получения различных и определенных профилей высвобождения можно применять различные способы покрытия для гранул, сфер, порошков или пеллетов, таблеток, капсул или их сочетаний, содержащих активные средства. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы, содержащей один слой покрытия. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы, содержащей многослойное покрытие.

[0141] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит один или более анальгетиков, один или более α-блокаторов и один или более других активных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из антимускаринового средства, антидиуретиков и спазмолитиков. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит один или более анальгетиков, один или более ингибиторов 5α-редуктазы и один или более других активных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из антимускариновых средств, антидиуретиков, α-блокаторов и спазмолитиков. Примеры антимускариновых средств включают, но не ограничиваются ими, оксибутинин, солифенацин, дарифенацин и атропин. Примеры антидиуретиков включают, но не ограничиваются ими, антидиуретический гормон (ADH), ангиотензин II, альдостерон, вазопрессин, аналоги вазопрессина (например, десмопрессин, агрипрессин, липрессин, фелипрессин, орнипрессин, терлипрессин, агонисты рецептора вазопрессина, атриальный натрийуретический пептид (ANP) и антагонисты рецептора (например, NPR1, NPR2, NPR3) натрийуретического пептида типа С (CNP) (например, HS-142-1, изатин, [Asu7,23']b-ANP-(7-28)], анантин, циклический пептид из Streptomyces coerulescens и моноклональное антитело 3G12), антагонисты рецептора соматостатина 2 типа (например, соматостатин) и их фармацевтически приемлемые производные, аналоги, соли, гидраты и сольваты. Примеры спазмолитиков включают, но не ограничиваются ими, карисопродол, бензодиазепины, баклофен, циклобензаприн, метаксалон, метокарбамол, клонидин, аналог клонидина и дантролен.

[0142] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит один или более анальгетиков и один или более α-блокаторов. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (1) один или более анальгетиков, (2) один или более α-блокаторов и (3) одно или более антимускариновых средств. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (1) один или более анальгетиков, (2) один или более α-блокаторов и (3) один или более антидиуретиков. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (1) один или более анальгетиков, (2) один или более α-блокаторов и (3) один или более спазмолитиков. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (1) один или два анальгетика, (2) один или более α-блокаторов, (3) один или два антимускариновых средств и (4) один или два антидиуретика. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (1) один или более анальгетиков, (2) один или более α-блокаторов (3) одно или более спазмолитических средств и (4) один или более антидиуретиков.

[0143] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит один или более анальгетиков и один или более ингибиторов 5α-редуктазы. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (1) один или более анальгетиков, (2) один или более ингибиторов 5α-редуктазы и (3) одно или более антимускариновых средств. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (1) один или более анальгетиков, (2) один или более ингибиторов 5α-редуктазы и (3) один или более антидиуретиков. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (1) один или более анальгетиков, (2) один или более ингибиторов 5α-редуктазы и (3) один или более спазмолитиков. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (1) один или два анальгетика, (2) один или более ингибиторов 5α-редуктазы, (3) один или два антимускариновых средства и (4) один или два антидиуретика. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (1) один или более анальгетиков, (2) один или более ингибиторов 5α-редуктазы, (3) одно или более спазмолитических средств и (4) один или более антидиуретиков.

[0144] В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (1) один или более анальгетиков, (2) один или более ингибиторов 5α-редуктазы и (3) один или более α-блокаторов. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (1) один или более анальгетиков, (2) один или более ингибиторов 5α-редуктазы, (3) один или более α-блокаторов и (4) один или более антидиуретиков. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (1) один или более анальгетиков, (2) один или более ингибиторов 5α-редуктазы, (3) один или более α-блокаторов и (4) один или более спазмолитиков. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (1) один или два анальгетика, (2) один или более ингибиторов 5α-редуктазы, (3) один или два антимускариновых средства, (4) один или два антидиуретика и (5) один или более α-блокаторов. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит (1) один или более анальгетиков, (2) один или более ингибиторов 5α-редуктазы, (3) одно или более спазмолитических средств, (4) один или более антидиуретиков и (5) один или более α-блокаторов.

[0145] В одном из вариантов осуществления большую часть активных ингредиентов формулируют для немедленного высвобождения. В другом варианте осуществления большую часть активных ингредиентов формулируют для длительного высвобождения. В другом варианте осуществления большую часть активных ингредиентов формулируют для немедленного высвобождения и длительного высвобождения (например, первую часть каждого активного ингредиента формулируют для немедленного высвобождения, а вторую часть каждого активного ингредиента формулируют для длительного высвобождения). В еще одном варианте осуществления некоторые из большей части активных ингредиентов формулируют для немедленного высвобождения и некоторые из большей части активных ингредиентов формулируют для длительного высвобождения (например, активные ингредиенты A, B, C формулируют для немедленного высвобождения, а активные ингредиенты C и D формулируют для длительного высвобождения). В некоторых других вариантах осуществления компонент с немедленным высвобождением и/или компонент с длительным высвобождением дополнительно покрывают покрытием с отсроченным высвобождением, таким как растворяющееся в кишечнике покрытие.

[0146] В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит компонент с немедленным высвобождением и компонент с длительным высвобождением. Компонент с немедленным высвобождением может содержать один или более активных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из анальгетиков, α-блокаторов, ингибиторов 5α-редуктазы, антимускариновых средств, антидиуретиков и спазмолитиков. Компонент с длительным высвобождением может содержать один или более активных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из анальгетиков, α-блокаторов, антимускариновых средств, антидиуретиков и спазмолитиков. В некоторых вариантах осуществления компонент с немедленным высвобождением и компонент с длительным высвобождением содержит точно такие же активные ингредиенты. В других вариантах осуществления компонент с немедленным высвобождением и компонент с длительным высвобождением содержит различные активные ингредиенты. В других вариантах осуществления компонент с немедленным высвобождением и компонент с длительным высвобождением содержит один или более одинаковых активных ингредиентов. В некоторых других вариантах осуществления компонент с немедленным высвобождением и/или компонент с длительным высвобождением дополнительно покрывают покрытием с отсроченным высвобождением, таким как растворяющееся в кишечнике покрытие.

[0147] В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция содержит два или более активных ингредиента (например, смесь одного или более анальгетиков и одного или более α-блокаторов, одного или более ингибиторов 5α-редуктазы, одного или более антимускариновых средств или антидиуретиков или спазмолитиков), формулируемых для немедленного высвобождения приблизительно в один и тот же момент времени. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит два или более активных ингредиентов, формулируемых для длительного высвобождения приблизительно в один и тот же момент времени. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит два или более активных ингредиента, формулируемых в виде двух компонентов с длительным высвобождением, где каждый компонент обладает различным профилем длительного высвобождения. Например, первый компонент с длительным высвобождением высвобождает первый активный ингредиент с первой скоростью высвобождения, а второй компонент с длительным высвобождением высвобождает второй активный ингредиент со второй скоростью высвобождения. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит два или более активных ингредиентов, формулируемых для отсроченного высвобождения. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит два или более активных ингредиентов, формулируемых для отсроченного высвобождения. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит два или более активных ингредиентов, формулируемых в виде двух компонентов с отсроченным высвобождением, где каждый компонент обладает различным профилем отсроченного высвобождения. Например, первый компонент с отсроченным высвобождением высвобождает первый активный ингредиент в первый момент времени, а второй компонент с отсроченным высвобождением высвобождает второй активный ингредиент во второй момент времени. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит два или более активных ингредиентов, один или более из которых формулируют для немедленного высвобождения, а другие формулируют для длительного высвобождения. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит два или более активных ингредиентов, фракцию которых формулируют для немедленного высвобождения, а оставшуюся часть формулируют для длительного высвобождения.

[0148] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит одно или более анальгетических средств и один или более α-блокаторов, ингибитор 5α-редуктазы, антидиуретик, где одно или более анальгетических средств и один или более α-блокаторов формулируют для отсроченного высвобождения и где антидиуретик формулируют для немедленного высвобождения. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит дополнительное средство, выбранное из группы, состоящей из анальгетического средства, α-блокатора, ингибитора 5α-редуктазы, антимускаринового средства, антидиуретического средства и спазмолитика, где дополнительное средство формулируют для отсроченного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления состав с отсроченным высвобождением замедляет высвобождение активного ингредиента в течение периода 1, 2, 3, 4 или 5 часов.

[0149] Термин "немедленное высвобождение" используют в настоящем описании по отношению к составу лекарственного средства, который не содержит вещества, контролирующего растворение. По существу не существует задержки высвобождения активных средств после введения состава с немедленным высвобождением. Покрытие с немедленным высвобождением может содержать подходящие вещества, немедленно растворяющиеся после введения, таким образом, чтобы высвобождать в нем содержимое лекарственного средства. Иллюстративные вещества покрытия с немедленным высвобождением включают желатин, сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (PVA-PEG) (например, Kollicoat®) и различные другие вещества, известные специалистам в данной области.

[0150] Композиция с немедленным высвобождением может составлять 100% от общей дозы данного активного средства, вводимого в однократной стандартной дозе. Альтернативно, компонент с немедленным высвобождением можно вводить в виде компонента в состав с комбинированным профилем высвобождения, который может составлять приблизительно от 1% приблизительно до 60% от общей дозы активного средства(в), доставляемых фармацевтическим составов. Например, компонент с немедленным высвобождением может составлять приблизительно 5%-60%, от приблизительно 10% до приблизительно 60%, от приблизительно 10% до приблизительно 50%, от приблизительно 10% до приблизительно 40%, от приблизительно 10% до приблизительно 30%, от приблизительно 10% до приблизительно 20%, от приблизительно 20% до приблизительно 60%, от приблизительно 20% до приблизительно 50%, от приблизительно 20% до приблизительно 30%, от приблизительно 30% до приблизительно 60%, от приблизительно 30% до приблизительно 50%, от приблизительно 40% до приблизительно 60%, от приблизительно 40% до приблизительно 50%, от приблизительно 45% до приблизительно 60% или от приблизительно 45% до приблизительно 50% от общей дозы активного средства(в), доставляемых составов. В альтернативных вариантах осуществления компонент с немедленным высвобождением составляет приблизительно 2, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 или 60% от общей дозы активного средства(в), доставляемых составом.

[0151] В некоторых вариантах осуществления состав с немедленным высвобождением или отсроченным высвобождением содержит активное ядро, состоящее из одной или более инертных частиц, каждая в форме гранулы, пеллета, пилюли, гранулированной частицы, микрокапсулы, микросферы, микрогранулы, нанокапсулы или наносферы, поверхность которых покрыта лекарственными средствами в форме, например, содержащей лекарственное средство пленкообразующей композиции, с использованием, например, техник псевдоожиженного слоя или другими способами, известными специалистам в данной области. Инертная частица может быть различных размеров при условии, что она является достаточной большой, чтобы оставаться слаборастворимой. Альтернативно, активное ядро можно получать гранулированием и измельчением и/или экструзией и сферонизацией полимерной композиции, содержащей лекарственное вещество.

[0152] Количество лекарственного средства в ядре зависит от дозы, которая является необходимой, и, как правило, изменяется приблизительно от 5 до 90% массы. Как правило, полимерное покрытие на активном ядре составляет приблизительно от 1 до 50% по массе от покрытой частицы, в зависимости от необходимых периода задержки и типа профиля высвобождения и/или выбираемых полимеров и растворителей покрытия. Специалисты в данной области способны выбирать подходящее количество лекарственного средства для нанесения покрытия на ядро или введения в ядро, чтобы получать желаемую дозу. В одном из вариантов осуществления неактивное ядро может представлять собой сферу из сахаров или кристалл буферного раствора или инкапсулированный кристалл буферного раствора, такой как карбонат кальция, бикарбонат натрия, фумаровая кислота, винная кислота и т.д., которые изменяют микроокружение лекарственного средства, облегчая его высвобождение.

[0153] В некоторых вариантах осуществления состав с отсроченным высвобождением формулируют путем нанесения покрытия на частицу, содержащую водорастворимое/диспергируемое лекарственное средство, такую как гранула, смеси нерастворимого в воде полимера и растворимого в кишечнике полимера, где нерастворимый в воде полимер и растворимый в кишечнике полимер могут содержаться в массовом отношении от 4:1 до 1:1, и общая масса покрытий составляет от 10 до 60% массы от общей массы покрытых гранул. Гранулы с многослойным покрытием лекарственного средства могут необязательно содержать внутреннюю контролирующую скорость растворения мембрану из этилцеллюлозы. Композиция внешнего слоя, а также индивидуальные массы внутреннего и внешнего слоев полимерной мембраны оптимизируют для получения желаемых суточных ритмов профилей высвобождения для данного активного соединения, которые теоретически рассчитывают на основе корреляций in vitro/in vivo.

[0154] В других вариантах осуществления составы содержит смесь содержащих лекарственное средство частиц с немедленным высвобождением, без полимерной мембраны, контролирующей скорость растворения, и частиц с отсроченным высвобождением, обладающих, например, периодом задержки 2-4 часа после перорального введения, таким образом, обеспечивая двухфазный профиль высвобождения. В других вариантах осуществления составы содержат смесь из двух типов гранул с отсроченным высвобождением: первого типа, который обладает периодом задержки 1-3 часа, и второго типа, который обладает периодом задержки 4-6 часов.

[0155] Предпочтительно, составы конструируют с профилями высвобождения, чтобы ограничивать нарушение полноценного сна, где состав высвобождает лекарственное средство, когда субъект, как правило, просыпается от позыва к мочеиспусканию. Например, рассмотрим субъекта, который ложится спать в 11 вечера и, как правило, просыпается в 12:30, 3:00 утра и 6:00 утра, чтобы сходить в туалет. Носитель с отсроченным длительным высвобождением можно принимать в 10 вечера, и он начинает доставку лекарственного средства в 12 утра и постепенно высвобождает лекарственное средство в течение периода 5-8 часов, таким образом, отсрочивая или устраняя позыв к мочеиспусканию. В других вариантах осуществления составы конструируют с профилем высвобождения, что фракция лекарственного средства (например, 20-60%) высвобождается немедленно или через 2 часов после введения, и оставшаяся часть высвобождается в течение длительного периода времени. Фармацевтическую композицию можно вводить ежесуточно или вводить по мере необходимости. В определенных вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят субъекту перед сном. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят непосредственно перед сном. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят приблизительно за два часа перед сном, предпочтительно приблизительно за один час перед сном. В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят приблизительно за два часа перед сном. В дополнительном варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят по меньшей мере за два часа перед сном. В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят приблизительно за один час перед сном. В дополнительном варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят по меньшей мере за один час перед сном. В еще одном дополнительном варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят менее чем за один час перед сном. В еще одном другом варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят непосредственно перед сном. Предпочтительно фармацевтическую композицию вводят перорально. Подходящие композиции для перорального введения включают, но не ограничиваются ими: таблетки, покрытые таблетки, драже, капсулы, порошки, грануляты и растворимые таблетки, и жидкие, например, суспензии, дисперсии или растворы.

[0156] Подходящая дозы ("терапевтически эффективное количество") активного средства(в) в компоненте с немедленным высвобождением или компоненте с длительным высвобождением зависит, например, от тяжести и течения состояния, способа введения, биодоступности конкретного средства(в), возраста и массы пациента, истории болезни пациента и реакции на активное средство(а), решения врача и т.д.

[0157] В качестве общего предложения терапевтически эффективное количество активного средства(в) в компоненте с немедленным высвобождением, компоненте с длительным высвобождением или компоненте с отсроченным длительным высвобождением вводят в диапазоне приблизительно от 100 мкг/кг массы тела/сутки приблизительно до 100 мг/кг массы тела/сутки при одном или более введений. В некоторых вариантах осуществления диапазон каждого активного средства, вводимого ежесуточно в однократной дозе или многократной дозе, составляет приблизительно от 100 мкг/кг массы тела/сутки приблизительно до 50 мг/кг массы тела/сутки, от 100 мкг/кг массы тела/сутки приблизительно до 10 мг/кг массы тела/сутки, от 100 мкг/кг массы тела/сутки приблизительно до 1 мг/кг массы тела/сутки, от 100 мкг/кг массы тела/сутки приблизительно до 10 мг/кг массы тела/сутки, от 500 мкг/кг массы тела/сутки приблизительно до 100 мг/кг массы тела/сутки, от 500 мкг/кг массы тела/сутки приблизительно до 50 мг/кг массы тела/сутки, от 500 мкг/кг массы тела/сутки приблизительно до 5 мг/кг массы тела/сутки, от 1 мг/кг массы тела/сутки приблизительно до 100 мг/кг массы тела/сутки, от 1 мг/кг массы тела/сутки приблизительно до 50 мг/кг массы тела/сутки, от 1 мг/кг массы тела/сутки приблизительно до 10 мг/кг массы тела/сутки, от 5 мг/кг массы тела/доза приблизительно до 100 мг/кг массы тела/сутки, от 5 мг/кг массы тела/доза приблизительно до 50 мг/кг массы тела/сутки, от 10 мг/кг массы тела/сутки приблизительно до 100 мг/кг массы тела/сутки и от 10 мг/кг массы тела/сутки приблизительно до 50 мг/кг массы тела/сутки.

[0158] Активное средство(а), описываемые в настоящем описании, могут содержаться в компоненте с немедленным высвобождением или компоненте с длительным высвобождением, компоненте с отсроченным длительным высвобождением или их сочетаниях для ежесуточного перорального введения в однократной дозе или в диапазоне комбинированных доз от 1 мг до 2000 мг, от 5 мг до 2000 мг, от 10 мг до 2000 мг, от 50 мг до 2000 мг, от 100 мг до 2000 мг, от 200 мг до 2000 мг, от 500 мг до 2000 мг, от 5 мг до 1800 мг, от 10 мг до 1600 мг, от 50 мг до 1600 мг, от 100 мг до 1500 мг, от 150 мг до 1200 мг, от 200 мг до 1000 мг, от 300 мг до 800 мг, от 325 мг до 500 мг, от 1 мг до 1000 мг, от 1 мг до 500 мг, от 1 мг до 200 мг, от 5 мг до 1000 мг, от 5 мг до 500 мг, от 5 мг до 200 мг, от 10 мг до 1000 мг, от 10 мг до 500 мг, от 10 мг до 200 мг, от 50 мг до 1000 мг, от 50 мг до 500 мг, от 50 мг до 200 мг, от 250 мг до 1000 мг, от 250 мг до 500 мг, от 500 мг до 1000 мг, от 500 мг до 2000 мг. Как и ожидалось, дозирование зависит от состояния, размера, возраста и состояния пациента.

[0159] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит одно анальгетическое средство и один или более α-блокаторов или один или более ингибиторов 5α-редуктазы. В одном из вариантов осуществления одно анальгетическое средство представляет собой аспирин. В другом варианте осуществления одно анальгетическое средство представляет собой ибупрофен. В другом варианте осуществления одно анальгетическое средство представляет собой напроксен или напроксен натрия. В другом варианте осуществления одно анальгетическое средство представляет собой индометацин. В другом варианте осуществления одно анальгетическое средство представляет собой набуметон. В другом варианте осуществления одно анальгетическое средство представляет собой ацетаминофен. В другом варианте осуществления одно анальгетическое средство представляет собой ацетаминофен, и один или более α-блокаторов включает тамсулозин. В другом варианте осуществления одно анальгетическое средство представляет собой ацетаминофен, и один или более ингибиторов 5α-редуктазы включает финастерид.

[0160] В некоторых вариантах осуществления одно анальгетическое средство вводят в суточной дозе от 1 мг до 2000 мг, от 5 мг до 2000 мг, от 20 мг до 2000 мг, от 5 мг до 1000 мг, от 20 мг до 1000 мг, от 50 мг до 500 мг, от 100 мг до 500 мг, от 250 мг до 500 мг, от 250 мг до 1000 мг или от 500 мг до 1000 мг. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит ацетилсалициловую кислоту, ибупрофен, напроксен, напроксен натрия, индометацин, набуметон или ацетаминофен в качестве одного анальгетического средства и анальгетическое средство вводят перорально в суточной дозе в диапазоне от 5 мг до 2000 мг, от 20 мг до 2000 мг, от 5 мг до 1000 мг, от 20 мг до 1000 мг, от 50 мг до 500 мг, от 100 мг до 500 мг, от 250 мг до 500 мг, от 250 мг до 1000 мг или от 500 мг до 1000 мг. В некоторых вариантах осуществления второе анальгетическое средство вводят в суточной дозе от 1 мг до 2000 мг, от 5 мг до 2000 мг, от 20 мг до 2000 мг, от 5 мг до 1000 мг, от 20 мг до 1000 мг, от 50 мг до 500 мг, от 100 мг до 500 мг, от 250 мг до 500 мг, от 250 мг до 1000 мг или от 500 мг до 1000 мг.

[0161] В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит пару анальгетических средств и одного или более α-блокаторов. Примеры таких парных анальгетических средств включают, но не ограничиваются ими, ацетилсалициловую кислоту и ибупрофен, ацетилсалициловую кислоту и напроксен натрия, ацетилсалициловую кислоту и набуметон, ацетилсалициловую кислоту и ацетаминофен, ацетилсалициловую кислоту и индометацин, ибупрофен и напроксен натрия, ибупрофен и набуметон, ибупрофен и ацетаминофен, ибупрофен и индометацин, напроксен, напроксен натрия и набуметон, напроксен натрия и ацетаминофен, напроксен натрия и индометацин, набуметон и ацетаминофен, набуметон и индометацин и ацетаминофен и индометацин. Парные анальгетические средства смешивают в массовом отношении в диапазоне от 0,1:1 до 10:1, от 0,2:1 до 5:1 или от 0,3:1 до 3:1 в комбинированной дозе в диапазоне от 5 мг до 2000 мг, от 20 мг до 2000 мг, от 100 мг до 2000 мг, от 200 мг до 2000 мг, от 500 мг до 2000 мг, от 5 мг до 1500 мг, от 20 мг до 1500 мг, от 100 мг до 1500 мг, от 200 мг до 1500 мг, от 500 мг до 1500 мг, от 5 мг до 1000 мг, от 20 мг до 1000 мг, от 100 мг до 1000 мг, от 250 мг до 500 мг, от 250 мг до 1000 мг, от 250 мг до 1500 мг, от 500 мг до 1000 мг, от 500 мг до 1500 мг, от 1000 мг до 1500 мг и от 1000 мг до 2000 мг. В одном из вариантов осуществления парные анальгетические средства смешивают в массовом отношении 1:1.

[0162] В некоторых других вариантах осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит одно или более антимускариновых средств. Примеры антимускариновых средств включают, но не ограничиваются ими, оксибутинин, солифенацин, дарифенацин, фезотеродин, толтеродин, троспиум и атропин. Суточная доза антимускаринового средства находится в диапазоне от 0,01 мг до 100 мг, от 0,1 мг до 100 мг, от 1 мг до 100 мг, от 10 мг до 100 мг, от 0,01 мг до 25 мг, от 0,1 мг до 25 мг, от 1 мг до 25 мг, от 10 мг до 25 мг, от 0,01 мг до 10 мг, от 0,1 мг до 10 мг, от 1 мг до 10 мг, от 10 мг до 100 мг и от 10 мг до 25 мг.

[0163] В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит один или более α-блокаторов, анальгетическое средство, выбранное из группы, состоящей из цетилсалициловой кислоты, ибупрофена, напроксена, напроксена натрия, набуметона, ацетаминофена и индометацина, и антимускариновое средство, выбранное из группы, состоящей из оксибутинина, солифенацина, дарифенацина и атропина.

[0164] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу снижения частоты мочеиспускания посредством введения нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, формулируемой в виде состава с немедленным высвобождением. Фармацевтическая композиция содержит одно или более анальгетических средств и один или более дополнительных активных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов 5α-редуктазы, α-блокаторов, антимускариновых средств, антидиуретических средств и спазмолитиков. Фармацевтическую композицию можно формулировать в форме таблетки, капсулы, драже, порошка, гранулята, жидкости, геля или эмульсии. Субъект может принимать внутрь указанную жидкость, гель или эмульсию в "голой" форме или содержащейся в капсуле.

[0165] В определенных вариантах осуществления анальгетическое средство выбрано из группы, состоящей из салицилатов, аспирина, салициловой кислоты, метилсалицилата, дифлунизала, салсалата, олсалазина, сульфасалазина, производных пара-аминофенола, ацетанилида, ацетаминофена, фенацетина, фенаматов, мефенамовой кислоты, меклофенамата, меклофенамата натрия, производных гетероарилуксусной кислоты, толметина, кеторолака, диклофенака, производных пропионовой кислоты, ибупрофена, напроксена натрия, напроксена, фенопрофена, кетопрофена, флурбипрофена, оксапрозина; еноловых кислот, производных оксикама, пироксикама, мелоксикама, теноксикама, ампироксикама, дроксикама, пивоксикама, производных пиразолона, фенилбутазона, оксифенбутазона, антипирина, аминопирина, дипирона, коксибов, целекоксиба, рофекоксиба, набуметона, апазона, нимесулида, индометацина, сулиндака, этодолака, дифлунизала и изобутилфенилпропионовой кислоты. Антимускариновое средство выбрано из группы, состоящей из оксибутинина, солифенацина, дарифенацина и атропина.

[0166] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит одно анальгетическое средство, одни α-блокатор и одно антимускариновое средство. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит одно анальгетическое средство, один ингибитор 5α-редуктазы и одно антимускариновое средство. В одном из вариантов осуществления одно анальгетическое средство представляет собой аспирин. В другом варианте осуществления одно анальгетическое средство представляет собой ибупрофен. В другом варианте осуществления одно анальгетическое средство представляет собой напроксен или напроксен натрия. В другом варианте осуществления одно анальгетическое средство представляет собой индометацин. В другом варианте осуществления одно анальгетическое средство представляет собой набуметон. В другом варианте осуществления одно анальгетическое средство представляет собой ацетаминофен. В другом варианте осуществления один α-блокатор представляет собой тамсулозин. Анальгетическое средство, α-блокатор, ингибитор 5α-редуктазы и антимускариновое средство можно вводить в дозах в описанных выше диапазонах. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит антидиуретическое средство или спазмолитик.

[0167] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит одно или более анальгетических средств отдельно или в комбинации в количестве 50-2000 мг, 50-1500 мг, 50-1200 мг, 50-1000 мг, 50-800 мг, 50-600 мг, 50-500 мг, 50-400 мг, 50-300 мг, 50-250 мг, 50-200 мг, 50-150 мг, 50-100 мг, 100-2000 мг, 100-1500 мг, 100-1200 мг, 100-1000 мг, 100-800 мг, 100-600 мг, 100-400 мг, 100-250 мг, 250-2000 мг, 250-1500 мг, 250-1200 мг, 250-1000 мг, 250-800 мг, 250-600 мг, 250-400 мг, 400-2000 мг, 400-1500 мг, 400-1200 мг, 400-1000 мг, 400-800 мг, 400-600 мг, 600-2000 мг, 600-1500 мг, 600-1200 мг, 600-1000 мг, 600-800 мг, 800-2000 мг, 800-1500 мг, 800-1200 мг, 800-1000 мг, 1000-2000 мг, 1000-1500 мг, 1000-1200 мг, 1200-2000 мг, 1200-1500 мг или 1500-2000 мг, где композицию формулируют для длительного высвобождения с профилем высвобождения, при котором одно или более анальгетических средств высвобождаются непрерывно в течение периода 5-24 часов, 5-8, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0168] В некоторых вариантах осуществления композицию формулируют для длительного высвобождения с профилем высвобождения, при котором по меньшей мере 90% активных ингредиентов высвобождается непрерывно в течение периода 5-24 часов, 5-8, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0169] В некоторых вариантах осуществления композицию формулируют для длительного высвобождения с профилем высвобождения, при котором активные ингредиенты высвобождаются непрерывно в течение периода 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 или 24 часов.

[0170] В других вариантах осуществления композицию формулируют для длительного высвобождения с профилем высвобождения, при котором активные ингредиенты высвобождаются при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8, 8-16 часов или 16-24 часов. В других вариантах осуществления композицию формулируют для длительного высвобождения с профилем высвобождения, при котором активные ингредиенты высвобождаются при постоянной скорости в течение периода 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 или 24 часов. Как используют в настоящем описании, "постоянную скорость в течение периода времени" определяют как профиль высвобождения, при котором скорость высвобождения в любой момент времени в данном периоде времени находится в диапазоне 30%-300% от средней скорости высвобождения в течение этого данного периода времени. Например, если 80 мг аспирина высвобождается при постоянной скорости в течение периода 8 часов, средняя скорость высвобождения в течение этого периода времени составляет 10 мг/час, и фактическая скорость высвобождения в любой момент времени в течение этого периода времени находится в диапазоне от 3 мг/час до 30 мг/час (т.е. в диапазоне 30%-300% от средней высвобождения 10 мг/час в течение периода продолжительностью 8 часов).

[0171] В некоторых вариантах осуществления анальгетическое средство выбрано из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена натрия, напроксена, индометацина, набуметона и ацетаминофена. Фармацевтическую композицию формулируют для обеспечения постоянного высвобождения небольшого количества анальгетического средства для поддержания эффективной концентрации лекарственного средства в крови, таким образом, что общее количество лекарственного средства в однократной дозе является сниженным по сравнению с составом с немедленным высвобождением. Другие активные ингредиенты могут высвобождаться немедленно после введения или высвобождаются с анальгетическим средством.

[0172] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит 50-400 мг, 50-250 мг, 250-400 мг или 400-600 мг анальгетического средства, формулируемого для длительного высвобождения с профилем высвобождения, при котором по меньшей мере 90% анальгетического средства высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-8, 8-16 или 16-24 часов. Другие активные ингредиенты могут высвобождаться немедленно после введения или высвобождаться с анальгетическим средством.

[0173] В одном конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит 50-250 мг ацетаминофена, формулируемого для длительного высвобождения с профилем высвобождения, при котором по меньшей мере 90% ацетаминофена высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-8, 8-16 или 16-24 часов. Другие активные ингредиенты могут высвобождаться немедленно после введения или высвобождаться с анальгетическим средством.

[0174] В другом конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит 250-400 мг ацетаминофена, формулируемого для длительного высвобождения с профилем высвобождения, при котором 90% ацетаминофена высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-8, 8-16 или 16-24 часов. Другие активные ингредиенты могут высвобождаться немедленно после введения или высвобождаться с анальгетическим средством.

[0175] В другом конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит 400-600 мг ацетаминофена, формулируемого для длительного высвобождения с профилем высвобождения, при котором 90% ацетаминофена высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-8, 8-16 или 16-24 часов. Другие активные ингредиенты могут высвобождаться немедленно после введения или высвобождаться с анальгетическим средством.

[0176] В другом конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит 600-800 мг ацетаминофена, формулируемого для длительного высвобождения с профилем высвобождения, при котором 90% ацетаминофена высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-8, 8-16 или 16-24 часов. Другие активные ингредиенты могут высвобождаться немедленно после введения или высвобождаться с анальгетическим средством.

[0177] В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит 800-1000 мг ацетаминофена, формулируемого для длительного высвобождения с профилем высвобождения, при котором по меньшей мере 90% ацетаминофена высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-8, 8-16 или 16-24 часов. Другие активные ингредиенты могут высвобождаться немедленно после введения или высвобождаться с анальгетическим средством.

[0178] В некоторых других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит один или более анальгетических средств отдельно или в комбинации в количестве 50-2000 мг, 50-1500 мг, 50-1200 мг, 50-1000 мг, 50-800 мг, 50-600 мг, 50-500 мг, 50-400 мг, 50-300 мг, 50-250 мг, 50-200 мг, 100-2000 мг, 100-1500 мг, 100-1200 мг, 100-1000 мг, 100-800 мг, 100-600 мг, 100-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг, 100-200 мг, 200-2000 мг, 200-1500 мг, 200-1200 мг, 200-1000 мг, 200-800 мг, 200-600 мг, 200-400 мг, 400-2000 мг, 400-1500 мг, 400-1200 мг, 400-1000 мг, 400-800 мг, 400-600 мг, 600-2000 мг, 600-1500 мг, 600-1200 мг, 600-1000 мг, 600-800 мг, 800-2000 мг, 800-1500 мг, 800-1200 мг, 800-1000 мг, 1000-2000 мг, 1000-1500 мг, 1000-1200 мг, 1200-2000 мг, 1200-1500 мг или 1500-2000 мг, где анальгетическое средство(а) формулируют для длительного высвобождения, который характеризуется двухфазным профилем высвобождения, при котором 20-50% анальгетического средства(а) высвобождается через 2 часа после введения, и оставшаяся часть высвобождается непрерывно или при постоянной скорости, в течение периода 5-24 часов. Другие активные ингредиенты могут высвобождаться немедленно после введения или высвобождаться с анальгетическим средством.

[0179] В еще одном варианте осуществления анальгетическое средство(а) формулируют для длительного высвобождения с двухфазным профилем высвобождения, при котором 20, 30, 40 или 50% анальгетического средства(в) высвобождается в течение 2 часов после введения, и оставшаяся часть высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-8, 8-16 или 16-24 часов. В одном из вариантов осуществления анальгетическое средство(а) выбрано из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена натрия, напроксена, индометацина, набуметона и ацетаминофена. В другом варианте осуществления анальгетическое средство представляет собой ацетаминофен. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит антимускариновое средство, антидиуретическое средство или спазмолитик. Другие активные ингредиенты могут высвобождаться немедленно после введения или высвобождаться с анальгетическим средством.

[0180] В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит 50-400 мг ацетаминофена, формулируемого для длительного высвобождения с двухфазным профилем высвобождения, при котором 20%, 30%, 40% или 50% ацетаминофена высвобождается в течение 2 часов после введения, и оставшаяся часть высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-8, 8-16 или 16-24 часов. Другие активные ингредиенты могут высвобождаться немедленно после введения или высвобождаться с анальгетическим средством.

[0181] В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит 100-300 мг ацетаминофена, формулируемого для длительного высвобождения с двухфазным профилем высвобождения, при котором 20%, 30%, 40% или 50% ацетаминофена высвобождается в течение 2 часов после введения, и оставшаяся часть высвобождается при постоянной скорости в течение периода 5-8, 8-16 или 16-24 часов. Другие активные ингредиенты могут высвобождаться немедленно после введения или высвобождаться с анальгетическим средством.

[0182] В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит 400-600 мг ацетаминофена, формулируемого для длительного высвобождения с двухфазным профилем высвобождения, при котором 20%, 30%, 40% или 50% ацетаминофена высвобождается в течение 2 часов после введения, и оставшаяся часть высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-8, 8-16 или 16-24 часов. Другие активные ингредиенты могут высвобождаться немедленно после введения или высвобождаться с анальгетическим средством.

[0183] В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит 600-800 мг ацетаминофена, формулируемого для длительного высвобождения с двухфазным профилем высвобождения, при котором 20%, 30%, 40% или 50% ацетаминофена высвобождается в течение 2 часов после введения, и оставшаяся часть высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-8, 8-16 или 16-24 часов. Другие активные ингредиенты могут высвобождаться немедленно после введения или высвобождаться с анальгетическим средством.

[0184] В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит 800-1000 мг ацетаминофена, формулируемого для длительного высвобождения с двухфазным профилем высвобождения, при котором 20%, 30%, 40% или 50% ацетаминофена высвобождается в течение 2 часов после введения, и оставшаяся часть высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-8, 8-16 или 16-24 часов. Другие активные ингредиенты могут высвобождаться немедленно после введения или высвобождаться с анальгетическим средством.

[0185] В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит 1000-1200 мг ацетаминофена, формулируемого для длительного высвобождения с двухфазным профилем высвобождения, при котором 20%, 30%, 40% или 50% ацетаминофена высвобождается в течение 2 часов после введения, и оставшаяся часть высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-8, 8-16 или 16-24 часов. Другие активные ингредиенты могут высвобождаться немедленно после введения или высвобождаться с анальгетическим средством.

[0186] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения ноктурии посредством введения нуждающемуся в этом субъекту (1) одного или более анальгетических средств, (2) α-блокатора или ингибитора 5α-редуктазы или обоих и (3) одного или более антидиуретических средств. В определенных вариантах осуществления антидиуретическое средство(а) действуют, (1) повышая секрецию вазопрессина, (2) повышая активацию рецептора вазопрессина, (3) снижая секрецию атриального натрийуретического пептида (ANP) или натрийуретического пептида типа C (CNP), или (4) снижая активацию рецептора ANP и/или CNP.

[0187] Иллюстративные антидиуретические средства включают, но не ограничиваются ими, антидиуретический гормон (ADH), ангиотензин II, альдостерон, вазопрессин, вазопрессин аналоги (например, десмопрессин, агрипрессин, липрессин, фелипрессин, орнипрессин, терлипрессин); агонисты рецептора вазопрессина, атриальный натрийуретический пептид (ANP) и антагонисты рецептора (например, NPR1, NPR2, NPR3) натрийуретического пептида типа С (CNP) (например, HS-142-1, изатин, [Asu7,23']b-ANP-(7-28)], анантин, циклический пептид из Streptomyces coerulescens и моноклональное антитело 3G12); антагонисты рецептора соматостатина 2 типа (например, соматостатин) и их фармацевтически приемлем производные, аналоги, соли, гидраты и сольваты.

[0188] В определенных вариантах осуществления одно или более анальгетических средств, α-блокатор и/или ингибитор 5α-редуктазы формулируют для длительного высвобождения, и одно или более антидиуретических средств формулируют для немедленного высвобождения. В других вариантах осуществления одно или более анальгетических средств, α-блокатор и/или ингибитор 5α-редуктазы формулируют для отсроченного высвобождения и антидиуретик формулируют для немедленного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления состав с отсроченным высвобождением отсрочивает высвобождение активного ингредиента (например, анальгетического средства, антимускаринового средства, антидиуретического средства и спазмолитика) в течение периода 1, 2, 3, 4 или 5 часов.

[0189] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу снижения частоты мочеиспускания посредством введения нуждающемуся в этом субъекту первой фармацевтической композиции, содержащей диуретик, с последующим введением второй фармацевтической композиции, содержащей (1) одно или более анальгетических средств и (1) один или более α-блокаторов, один или более ингибиторов 5α-редуктазы или того и другого. Первую фармацевтическую композицию дозируют и формулируют, чтобы она обладала диуретическим эффектом в течение 6 часов после введения, и вводят по меньшей мере 8 или 7 часов перед сном. Вторую фармацевтическую композицию вводят за 2 часа до сна. Первую фармацевтическую композицию формулируют для немедленного высвобождения и вторую фармацевтическую композицию формулируют для длительного высвобождения или отсроченного длительного высвобождения.

[0190] Примеры диуретиков включают, но не ограничиваются ими, подкисляющие соли, такие как CaCl₂ и NH₄Cl; антагонисты рецептора 2 аргинина-вазопрессина, такие как амфотерицин B и цитрат лития; акваретики, такие как голденрод и джунип; антагонисты Na-H обменника, такие как дофамин; ингибиторы карбоангидразы, такие как ацетазоламид и дорзоламид; петлевые диуретики, такие как буметанид, этакриновая кислота, фуросемид и торсемид; осмотические диуретики, такие как глюкоза и маннит; калийсберегающие диуретики, такие как амилорид, спиронолактон, триамтерен, канреноат калия; тиазиды, такие как бендрофлуметиазид и гидрохлоротиазид, и ксантины, такие как кофеин, теофиллин и теобромин.

[0191] В некоторых вариантах осуществления вторая фармацевтическая композиция дополнительно содержит одно или более антимускариновых средств. Примеры антимускариновых средств включают, но не ограничиваются ими, оксибутинин, солифенацин, дарифенацин, фезотеродин, толтеродин, троспиум и атропин. Вторую фармацевтическую композицию можно формулировать в составе с немедленным высвобождением или составе с отсроченным высвобождением или составе с длительным высвобождением. В некоторых других вариантах осуществления вторая фармацевтическая композиция дополнительно содержит одно или более антидиуретических средств. В некоторых других вариантах осуществления вторая фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или более спазмолитиков. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу снижения частоты мочеиспускания посредством введения нуждающемуся в этом субъекту двух или более анальгетических средств, альтернативно, для предотвращения развития устойчивости к лекарственному средству. В одном из вариантов осуществления способ включает введение первого анальгетического средства в течение первого периода времени, а затем введение второго анальгетического средства в течение второго периода времени. В другом варианте осуществления способ дополнительно включает введение третьего анальгетического средства в течение третьего периода времени. Первое, второе и третье анальгетические средства отличаются друг от друга, и по меньшей мере одно из них формулируют для длительного высвобождения или отсроченного длительного высвобождения. В одном из вариантов осуществления первое анальгетическое средство представляет собой ацетаминофен, второе анальгетическое средство представляет собой ибупрофен и третье анальгетическое средство представляет собой напроксен натрия. Продолжительность каждого периода может изменяться в зависимости от реакции субъекта на каждое анальгетическое средство. В некоторых вариантах осуществления каждый период длится от 3 суток до трех недель. В другом варианте осуществления первый, второй и третий анальгетики все формулируют для длительного высвобождения или отсроченного длительного высвобождения.

[0192] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей ряд активных ингредиентов и фармацевтически приемлемый носитель, где по меньшей мере один из ряда активных ингредиентов формулируют для длительного высвобождения или отсроченного длительного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления ряд активных ингредиентов содержит один или более анальгетиков и одно или более антидиуретических средств. В других вариантах осуществления ряд активных ингредиентов содержит один или более анальгетиков, один или более α-блокаторов, один или более ингибиторов 5α-редуктазы и одно или более антимускариновых средств. В других вариантах осуществления ряд активных ингредиентов содержит один или более анальгетиков, один или более α-блокаторов, одно или более антидиуретических средств и одно или более антимускариновых средств. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит два различных анальгетика, выбранных из группы, состоящей из цетилсалициловой кислоты, ибупрофена, напроксена натрия, напроксена, набуметона, ацетаминофена и индометацина. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит один анальгетик, выбранный из группы, состоящей из цетилсалициловой кислоты, ибупрофена, напроксена натрия, набуметона, ацетаминофена и индометацина, один или более α-блокаторов и антимускариновое средство, выбранное из группы, состоящей из оксибутинина, солифенацина, дарифенацина и атропина.

[0193] В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит один или более спазмолитиков и/или один или более антидиуретиков. Примеры спазмолитиков включают, но не ограничиваются ими, карисопродол, бензодиазепины, баклофен, циклобензаприн, метаксалон, метокарбамол, клонидин, аналог клонидина и дантролен. В некоторых вариантах осуществления спазмолитики используют в суточной дозе от 1 мг до 1000 мг, от 1 мг до 100 мг, от 10 мг до 1000 мг, от 10 мг до 100 мг, от 20 мг до 1000 мг, от 20 мг до 800 мг, от 20 мг до 500 мг, от 20 мг до 200 мг, от 50 мг до 1000 мг, от 50 мг до 800 мг, от 50 мг до 200 мг, от 100 мг до 800 мг, от 100 мг до 500 мг, от 200 мг до 800 мг и от 200 мг до 500 мг. Спазмолитики можно формулировать отдельно или совместно с другим активным ингредиентом(ами) в фармацевтической композиции для немедленного высвобождения, длительного высвобождения, отсроченного длительного высвобождения или их сочетаний.

[0194] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит одно или более анальгетических средств, выбранных из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена, напроксена натрия, индометацина, набуметона и ацетаминофена, в общем количества 50-400 мг на средство, один или более α-блокаторов и одно или более антимускариновых средств, выбранных из группы, состоящей из оксибутинина, солифенацина, дарифенацина и атропина, в общем количестве 1-25 мг, где фармацевтическую композицию формулируют для длительного высвобождения с двухфазным профилем высвобождения, при котором 20-60% активных ингредиентов высвобождается в течение 2 часов после введения, и оставшаяся часть активных ингредиентов высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0195] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит одно или более анальгетических средств, выбранных из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена, напроксена натрия, индометацина, набуметона и ацетаминофена, в количестве 50-400 мг на средство, один или более α-блокаторов и одно или более антидиуретических средств, выбранных из группы, состоящей из антидиуретического гормона (ADH), ангиотензина II, альдостерона, вазопрессина, аналогов вазопрессина (например, десмопрессина, агрипрессина, липрессина, фелипрессина, орнипрессина, терлипрессина); агонистов рецептора вазопрессина, атриального натрийуретического пептида (ANP) и антагонистоа рецептора (например, NPR1, NPR2, NPR3) натрийуретического пептида типа С (CNP) (например, HS-142-1, изатина, [Asu7,23']b-ANP-(7-28)], анантина, циклического пептида из Streptomyces coerulescens и моноклонального антитела 3G12); антагонистов рецептора соматостатина 2 типа (например, соматостатин) и их фармацевтически приемлемых производных, аналогов, солей, гидратов и сольватов, где фармацевтическую композицию формулируют для длительного высвобождения с двухфазным профилем высвобождения, при котором 20-60% активных ингредиентов высвобождается в течение 2 часов после введения, и оставшаяся часть высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0196] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит (1) одно или более анальгетических средств, выбранных из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена, напроксена натрия, индометацина, набуметона и ацетаминофена, в количестве 50-400 мг на средство, (2) один или более α-блокаторов или один или более ингибиторов 5α-редуктазы, или тот и другой и (3) один или более спазмолитиков, выбранных из группы, состоящей из карисопродола, бензодиазепинов, баклофена, циклобензаприна, метаксалона, метокарбамола, клонидина, аналога клонидина и дантролена, в общем количестве 50-500 мг, где фармацевтическую композицию формулируют для длительного высвобождения с двухфазным профилем высвобождения, при котором 20-60% активных ингредиентов высвобождается в течение 2 часов после введения, и оставшаяся часть высвобождается непрерывно или при постоянной скорости в течение периода 5-24 часов, 5-8 часов, 8-16 часов или 16-24 часов.

[0197] Как используют в настоящем описании "фармацевтически приемлемый носитель" включает любые и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и замедляющие всасывание средства, подсластители и т.п. Фармацевтически приемлемые носители можно получать из широкого диапазона веществ, но, не ограничиваясь ими, ароматизаторы, подсластители и вспомогательные вещества, такие как буферы и абсорбенты, которые могут являться необходимыми для получения конкретной терапевтической композиции. Использование таких сред и средств с фармацевтически активными веществами хорошо известно в данной области. За исключением случаев, когда любая общепринятая среда или средство является несовместимым с активным ингредиентом, предусмотрено их использование в терапевтических композициях.

[0198] Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующим ниже примером, который не следует рассматривать как ограничивающий. Содержание всех ссылочных материалов, патентов и опубликованных патентных заявок, цитируемых на всем протяжении этой заявки, включены в настоящее описание посредством ссылки.

ПРИМЕР 1: ИНГИБИРОВАНИЕ ПОЗЫВА К МОЧЕИСПУСКАНИЮ

[0199] В исследование включали двадцать субъектов-волонтеров мужского и женского пола, каждый из которых испытывал преждевременный позыв к мочеиспусканию или желание, нарушающее возможность спать в течение достаточного периода времени, чтобы чувствовать себя достаточно отдохнувшим. Каждый субъект принимал внутрь 400-800 мг ибупрофена в виде однократной дозы перед сном. По меньшей мере 14 субъектов отмечали, что они могли лучше отдыхать, т.к. они не просыпались так часто от позыва к мочеиспусканию.

[0200] Некоторые субъекты отмечали, что после нескольких недель приема на ночь ибупрофена, благоприятного действия в виде менее частых позывов больше не происходило. Однако все эти субъекты дополнительно отмечали появление благоприятного действия после через несколько суток воздержания от проведения дозирования.

ПРИМЕР 2: ЭФФЕКТ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ, БОТУЛИНИЧЕСКОГО НЕЙРОТОКСИНА И АНТИМУСКАРИНОВЫХ СРЕДСТВ НА ОТВЕТЫ МАКРОФАГОВ НА ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ И НЕВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СТИМУЛЫ

Схема эксперимента

[0201] Это исследование планировали для определения дозы и эффективности in vitro анальгетиков и антимускариновых средств в контролируемом ответе макрофагов на воспалительные и невоспалительные стимулы, опосредуемом COX2 и простагландинами (PGE, PGH и т.д.). На основании этого устанавливали исходные ответы (доза и кинетика) воспалительные и невоспалительные эффекторы в клетках мочевого пузыря. В кратком изложении, культивируемые клетки подвергают действию анальгетических средств и/или антимускариновых средств в отсутствие или присутствии различных эффекторов.

[0202] Эффекторы включают: липополисахарид (LPS), воспалительное средство и индуцирующий фактор Cox2 в качестве воспалительных стимулов; карбахол или ацетилхолин, стимулятор сокращения гладкой мышцы в качестве невоспалительных стимулов; ботулинический нейротоксин A, известный ингибитор выделения ацетилхолина в качестве положительного контроля и арахидоновую кислоту (AA), гамма-линоленовую кислоту (DGLA) или эйкозапентаеновую кислоту (EPA) в качестве предшественников простагландинов, которые продуцируются после последовательного окисления AA, DGLA или EPA внутри клетки циклооксигеназами (COX1 и COX2) и в результате путей конечного синтеза простагландинов.

[0203] Анальгетические средств включают: салицилаты, такие как аспирин, производное изобутилпропионовой-фенольной кислоты (ибупрофен), такое как адвил, мотрин, нуприн и медипрен, напроксен натрия, такой как алив, анапрокс, анталгин, феминакс ультра, фланакс, инза, мидол длительное обезболивание, налгезин, напозин, напрелан, напрогесик, напрозин, суспензия напрозин, EC-напрозин, нароцин, проксен, синфлекс и ксенобид, производное уксусной кислоты, такое как индометацин (индоцин), производное 1-нафталинуксусной кислоты, такое как набуметон или релафен, производное N-ацетил-пара-аминофенола (APAP), такое как ацетаминофен или парацетамол (тайленол) и целекоксиб.

[0204] Антимускариновые средства включают: оксибутинин, солифенацин, дарифенацин и атропин.

[0205] Макрофаги подвергали краткосрочной (1-2 часа) или длительной (24-48 часов) стимуляции:

(1) Каждым анальгетическим средством отдельно в различных дозах.

(2) Каждым анальгетическим средством в различных дозах в присутствии LPS.

(3) Каждым анальгетическим средством в различных дозах в присутствии карбахола или ацетилхолина.

(4) Каждым анальгетическим средством в различных дозах в присутствии AA, DGLA или EPA.

(5) Ботулиническим нейротоксином A отдельно в различных дозах.

(6) Ботулиническим нейротоксином A в различных дозах в присутствии LPS.

(7) Ботулиническим нейротоксином A в различных дозах в присутствии карбахола или ацетилхолина.

(8) Ботулиническим нейротоксином A в различных дозах в присутствии AA, DGLA или EPA.

(9) Каждым антимускариновым средством отдельно в различных дозах.

(10) Каждым антимускариновым средством в различных дозах в присутствии LPS.

(11) Каждым антимускариновым средством в различных дозах в присутствии карбахола или ацетилхолина.

(12) Каждым антимускариновым средством в различных дозах в присутствии AA, DGLA или EPA.

[0206] Затем клетки анализировали в отношении выделения PGH₂, PGE, PGE₂, постацидина, тромбоксана, IL-1β, IL-6, TNF-α, активности COX2, продукции цАМФ и цГМФ, продукции IL-1β, IL-6, TNF-α и мРНК COX2, и экспрессии на поверхности CD80, CD86 и молекул MHC класса II.

Материалы и методы

Макрофагальные клетки

[0207] В исследовании использовали макрофагальные клетки мышей RAW264.7 или J774 (получаемые от ATCC). Клетки поддерживали в среде для культивирования, содержащей RPMI 1640 с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки (FBS), 15 мМ HEPES, 2 мМ L-глутамина, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Клетки культивировали при 37°C в атмосфере 5% CO₂ и разделяли (пересевали) один раз в неделю.

Обработка макрофагальных клеток анальгетиками in vitro

[0208] Макрофагальные клетки RAW264.7 высевали на 96-луночные планшеты при плотности клеток 1,5×10⁵ клеток на лунку в 100 мкл среды для культивирования. Клетки обрабатывали (1) различными концентрациями анальгетика (ацетаминофена, аспирина, ибупрофена или напроксена), (2) различными концентрациями липополисахарида (LPS), который является эффектором воспалительных стимулов в макрофагальных клетках, (3) различные концентрации карбахола или ацетилхолина, которые являются эффекторами невоспалительных стимулов, (4) анальгетиком и LPS или (5) анальгетиком и карбахолом или ацетилхолином. В кратком изложении, анальгетики растворяли в не содержащей FBS среде для культивирования (т.е. RPMI 1640 с добавлением 15 мМ HEPES, 2 мМ L-глутамина, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина) и разбавляли до желаемой концентрации серийным разведением той же самой средой. Для клеток, обрабатываемых анальгетиком в отсутствие LPS, к каждой лунке добавляли 50 мкл раствора анальгетика и 50 мкл не содержащей FBS среды для культивирования. Для клеток, обрабатываемых анальгетиком в присутствии LPS, к каждой лунке добавляли 50 мкл раствора анальгетика и 50 мкл LPS (из Salmonella typhimurium) в не содержащей FBS среде для культивирования. Все условия тестировали в двух повторениях.

[0209] После 24 или 48 часов культивирования собирали 150 мкл культуральных супернатантов, центрифугировали в течение 2 минут при 8000 об./мин. при 4°C для удаления клеток и детрита и хранили при -70°C для анализа цитокиновых ответов ELISA. Клетки собирали и промывали центрифугированием (5 минут при 1500 об./мин. при 4°C) в 500 мкл фосфатного буферу (PBS). Затем половину клеток быстро замораживали в жидком азоте и хранили при -70°C. Оставшиеся клетки окрашивали флуоресцентными моноклональными антителами и анализировали проточной цитометрией.

Анализ проточной цитометрии экспрессии костимуляторных молекул

[0210] Для анализа проточной цитометрии макрофаги разбавляли 100 мкл буфера FACS (фосфатно-солевой буфер (PBS) с 2% бычьим сывороточным альбумином (BSA) и 0,01% NaN₃) и окрашивали 30 минут при 4°C добавлением конъюгированного с FITC антитела против CD40, конъюгированного с PE антитела против CD80, конъюгированного с PE антитела против CD86, антитела против MHC класса II (I-A^d) PE (BD Bioscience). Клетки затем промывали центрифугированием (5 минут при 1500 об/мин при 4°C) в 300 мкл буфера FACS. После второго промывания клетки ресуспендировали в 200 мкл буфера FACS и анализировали процентное содержание клеток, экспрессирующих данный маркер (положительный сигнал) или комбинацию маркеров (двойной положительный) с помощью проточного цитометра Accuri C6 (BD Biosciences).

Анализ цитокиновых ответов посредством ELISA

[0211] Культуральные супернатанты подвергали специфическому в отношении цитокинов ELISA для определения ответов IL-1β, IL-6 и TNF-α в культурах макрофагов, обрабатываемых анальгетиком, LPS отдельно или в комбинации LPS и анальгетиком. Анализы проводили на иммунопланшетах Nunc MaxiSorp (Nunc), которые покрывали в течение ночи 100 мл mAb против IL-6, TNF-α мыши (BD Biosciences) или mAb против IL-1β (R&D Systems) в 0,1 M буфере бикарбоната натрия (pH 9,5). После двух промываний PBS (200 мкл на лунку) к каждой лунке добавляли 200 мкл PBS 3% BSA (блокирование) и инкубировали планшеты в течение 2 часов при комнатной температуре. Планшеты снова два раза промывали добавлением 200 мкл на лунку, добавляли 100 мкл стандартов цитокинов и серийных разведений культуральных супернатантов в двух повторениях и инкубировали планшеты в течение ночи при 4°C. В заключении планшеты дважды промывали и инкубировали с 100 мкл вторичных биотинилированных mAb против IL-6, TNFα мыши (BD Biosciences) или IL-1β (R&D Systems) с последующей инкубацией с меченным пероксидазой mAb козы к биотину (Vector Laboratories). Колориметрическое исследование проводили добавлением субстрата 2,2'-азино-бис(3)-этилбензилтиазолин-6-сульфоновой кислоты (ABTS) и H₂O₂ (Sigma) и измеряли оптическую плотность при 415 нм с использованием многофункционального планшетного спектрофотометра Victor® V (PerkinElmer).

Определение активности COX2 и продукции цАМФ и цГМФ

[0212] Активность COX2 в культивируемых макрофагах определяют последовательным конкурентным ELISA (R&D Systems). Продукцию цАМФ и цГМФ определяют анализом цАМФ и анализом цГМФ. Эти анализы проводят, как это общепринято в данной области.

Результаты

[0213] В таблице 1 кратно описаны эксперименты, проводимые с линией макрофагальных клеток Raw 264, и основные результаты в отношении эффектов анальгетиков на экспрессию на поверхности клеток костимуляторных молекул CD40 и CD80. Экспрессия этих молекул стимулируется COX2 и воспалительными сигналами, и, таким образом, ее оценивали для определения функциональных последствий ингибирования COX2.

[0214] Как продемонстрировано в таблице 2, ацетаминофен, аспирин, ибупрофен и напроксен ингибируют фоновую экспрессию костимуляторных молекул CD40 и CD80 макрофагами во всех тестируемых дозах (т.е. 5×10⁵ нМ, 5×10⁴ нМ, 5×10³ нМ, 5×10² нМ, 50 нМ и 5 нМ) за исключением наиболее высокой дозы (например, 5×10⁶ нМ), для которой показано, что она повышает, а не ингибирует экспрессию костимуляторных молекул. Как представлено на фигурах 1A и 1B, такое ингибирующее действие на экспрессию CD40 и CD50 наблюдали при дозах анальгетика до 0,05 нМ (например, 0,00005 мкМ). Это открытие подтверждает представление о том, что контролируемое высвобождение небольших доз анальгетика может являться предпочтительным для точной доставки больших доз. Эксперимент также выявил, что ацетаминофен, аспирин, ибупрофен и напроксен обладают аналогичным ингибирующим действием на индуцируемую LPS экспрессию CD40 и CD80.

Таблица 1 Краткое описание экспериментов
	Контроль	LPS Salmonella typhimurium	Ацетаминофен	Аспирин	Ибупрофен	Напроксен
Тесты
1	X
2	X	Эффекты дозы (0, 5, 50, 1000) нг/мл
3	X		Эффекты дозы (0, 5, 50, 500, 5×103, 5×104, 5×105, 5×106) нМ

4	X	X (5 нг/мл) X (50 нг/мл X (1000 нг/мл)	Эффекты дозы (0, 5, 50, 500, 5×103, 5×104, 5×105, 5×106) нМ
Анализ
a	Характеристика активирующего/стимулирующего статуса: анализ проточной цитометрии CD40, CD80, CD86 и MHC класса II
b	Медиаторы воспалительных ответов: анализ ELISA IL-1β, IL-6, TNF-α

Таблица 2 Краткое описание основных результатов
Эффекторы	% положительных	Отрицательный контроль	LPS 5 нг/мл	Доза анальгетика (нМ)
				5×106	5×105	5×104	5×103	500	50	5
	CD40+CD80+	20,6	77,8
Ацетаминофен	CD40+CD80+			63	18	12	9,8	8,3	9,5	7,5
Аспирин	CD40+CD80+			44	11	10,3	8,3	8	10,5	7,5
Ибупрофен	CD40+CD80+			н/п*	6,4	7,7	7,9	6,0	4,9	5,8
Напроксен	CD40+CD80+			37	9,6	7,7	6,9	7,2	6,8	5,2
				Анальгетик плюс LPS
Ацетаминофен	CD40+CD80+			95,1	82,7	72,4	68,8	66,8	66,2	62,1
Аспирин	CD40+CD80+			84,5	80	78,7	74,7	75,8	70,1	65,7
Ибупрофен	CD40+CD80+			н/п	67	77,9	72,9	71,1	63,7	60,3
Напроксен	CD40+CD80+			66,0	74,1	77,1	71,0	68,8	72	73
* н/п: не проводили (токсичность)

[0215] В таблице 3 приведены результаты нескольких исследований, в которых измеряли уровни анальгетика в сыворотке после пероральных терапевтических доз у взрослых людей. Как продемонстрировано в таблице 3, максимальные уровни анальгетика в сыворотке после пероральной терапевтической дозы находятся в диапазоне от 10⁴ до 10⁵ нМ. Таким образом, дозы анальгетика, тестируемого in vitro в таблице 2, входят в диапазон концентраций, получаемых у людей in vivo.

Таблица 3 Уровни анальгетика в сыворотке в крови человека после пероральных терапевтических доз
Анальгетическое лекарственное средство	Молекулярная масса	Максимальные уровни в сыворотке после пероральных терапевтических доз	Ссылки
		мг/л	нМ
Ацетаминофен (тайленол)	151,16	11-18	7,2×104-1,19×105	* BMC Clinical Pharmacology, 2010, 10:10 * Anaesth Intensive Care, 2011, 39:242
Аспирин (ацетилсалициловая кислота)	181,66	30-100	1,65×105-5,5×105	* Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th Edition, Biomedical Public, Foster City, CA, 2008, pp. 22-25 * J. Lab. Clin. Med., 1984, Jun;103:869
Ибупрофен (адвил, мотрин)	206,29	24-32	1,16×105-1,55×105	* BMC Clinical Pharmacology, 2010, 10:10 * J. Clin. Pharmacol., 2001, 41:330
Напроксен (алив)	230,26	до 60	до 2,6×105	* J. Clin. Pharmacol., 2001, 41:330

ПРИМЕР 3: ЭФФЕКТ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ, БОТУЛИНИЧЕСКОГО НЕЙРОТОКСИНА И АНТИМУСКАРИНОВЫХ СРЕДСТВ НА РЕАКЦИИ ГЛАДКОМЫШЕЧНЫХ КЛЕТОК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ МЫШИ В ОТВЕТ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ И НЕВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СТИМУЛЫ

Схема эксперимента

[0216] Это исследование планировали, чтобы охарактеризовать, как оптимальные дозы анальгетиков, определяемые в примере 2, влияют на гладкомышечные клетки мочевого пузыря в культуре клеток или тканевых культурах, и чтобы установить, могут ли различные классы анальгетиков оказывать синергическое действие для более эффективного ингибирования ответов COX2 и PGE2.

[0217] Эффекторы, анальгетические средства и антимускариновые средства описаны в примере 2.

[0218] Первичную культуру мышь гладкомышечных клеток мочевого пузыря подвергали краткосрочной (1-2 часа) или длительной (24-48 часов) стимуляции:

(1) Каждым анальгетическим средством отдельно в различных дозах.

(2) Каждым анальгетическим средством в различных дозах в присутствии LPS.

(3) Каждым анальгетическим средством в различных дозах в присутствии карбахола или ацетилхолина.

(4) Каждым анальгетическим средством в различных дозах в присутствии AA, DGLA или EPA.

(5) Ботулиническим нейротоксином A отдельно в различных дозах.

(6) Ботулиническим нейротоксином A в различных дозах в присутствии LPS.

(7) Ботулиническим нейротоксином A в различных дозах в присутствии карбахола или ацетилхолина.

(8) Ботулиническим нейротоксином A в различных дозах в присутствии AA, DGLA или EPA.

(9) Каждым антимускариновым средством отдельно в различных дозах.

(10) Каждым антимускариновым средством в различных дозах в присутствии LPS.

(11) Каждым антимускариновым средством в различных дозах в присутствии карбахола или ацетилхолина.

(12) Каждым антимускариновым средством в различных дозах в присутствии AA, DGLA или EPA.

[0219] Затем клетки анализировали в отношении выделения PGH₂, PGE, PGE₂, простацидина, тромбоксана, IL-1β, IL-6, TNF-α, активности COX2, продукции цАМФ и цГМФ, продукции IL-1β, IL-6, TNF-α и мРНК COX2 и экспрессии на поверхности CD80, CD86 и молекул MHC класса II.

Материалы и методы

Выделение и очистка клеток мочевого пузыря мыши

[0220] Клетки мочевой пузырь извлекали из подвергнутых эвтаназии животных мышей C57BL/6 (в возрасте 8-12 недель) и выделяли клетки посредством ферментативного расщепления с последующей очисткой в градиенте Перколла. В кратком изложении, мочевые пузыри от 10 мышей измельчали ножницами до тонкодисперсной взвеси в 10 мл буфера для расщепления (RPMI 1640, 2% эмбриональная телячья сыворотка, 0,5 мг/мл коллагеназы, 30 мкг/мл ДНКазы). Взвеси из мочевого пузыря ферментативно расщепляли в течение 30 минут при 37°C. Нерасщепленные фрагменты дополнительно диспергировали через устройство Cell-Trainer. Клеточную суспензию осаждали и добавляли к непрерывному градиенту Перколла 20%, 40% и 75% для очистки до мононуклеарных клеток. В каждом эксперименте использовали 50-60 мочевых пузырей.

[0221] После промываний в RPMI 1640 клетки мочевого пузыря ресуспендировали в RPMI 1640 с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 15 мМ HEPES, 2 мМ L-глутамин, 100 Ед/мл пенициллин, и 100 мкг/мл стрептомицина и высевали на 96-луночные черные микрокультуральные планшеты с прозрачным дном при плотности клеток 3×10⁴ клеток на лунку в 100 мкл. Клетки культивировали при 37°C в атмосфере 5% CO₂.

Обработка клеток анальгетиками in vitro

[0222] Клетки мочевого пузыря обрабатывали анальгетическими растворами (50 мкл/лунка) отдельно или совместно с карбахолом (10 моль, 50 мкл/лунка) в качестве примера невоспалительных стимулов, или липополисахаридом (LPS) Salmonella typhimurium (1 мкг/мл, 50 мкл/лунка) в качестве примера невоспалительных стимулов. Когда к клеткам не добавляли эффекторов, в лунки добавляли 50 мкл RPMI 1640 без эмбриональной телячьей сыворотки для доведения конечного объема до 200 мкл.

[0223] После 24 часов культивирования собирали 150 мкл культуральных супернатантов, центрифугировали в течение 2 минут при 8000 об./мин. при 4°C для удаления клеток и детрита и хранили при -70°C для анализа на ответы простагландин E2 (PGE₂) ELISA. Для детекции циклооксигеназы-2 (COX2) с использованием флуорогенного субстрата клетки фиксировали, пермеабилизовали и блокировали. В выбранном эксперименте для анализа ответов COX2 клетки стимулировали in vitro 12 часов.

Анализ ответов COX2

[0224] Ответы COX2 анализировали ELISA на основе клеток с использованием иммунологического анализа общей COX2 человека/мыши (R&D Systems) по инструкциям производителя. В кратком изложении после фиксации и пермеабилизации клеток в лунки 96-луночных микрокультуральных планшетов с прозрачным дном добавляли антитело мыши против общей COX2 и антитело кролика против общего GAPDH. После инкубации и промываний в лунки добавляли конъюгированное с HRP антитело против IgG мыши и конъюгированное с AP антитело против IgG кролика. После другой инкубации и серии промываний добавляли HRP- и AP-флуорогенные субстраты. В заключении использовали многофункциональный планшетный спектрофотометр Victor® V (PerkinElmer) для снятия показаний флуоресценции, испускаемой при 600 нм (флуоресценция COX2) и 450 нм (флуоресценция GAPDH). Результаты выражены в виде относительных общих уровней COX2, как определяют по единицам относительной флуоресценции (RFU) и нормализуют на белок домашнего хозяйства GAPDH.

Анализ ответов PGE2

[0225] Ответы простагландина E2 анализировали последовательным конкретным ELISA (R&D Systems). Более конкретно, культуральные супернатанты или стандарты PGE2 добавляли в лунки 96-луночного полистиролового микропланшета, покрытого поликлональным антителом козы против антитела мыши. После одного часа инкубации на устройстве для встряхивания микропланшетов добавляли конъюгированный с HRP PGE2 и инкубировали планшеты в течение еще двух часов при комнатной температуре. Затем планшеты отмывали и добавляли к каждой лунке раствор субстрата HRP. Оставляли в течение 30 минут для проявления окраски и останавливали реакцию добавлением серной кислоты перед снятием показаний с планшета при 450 нм с корректировкой длины волны при 570 нм. Результаты выражали в виде пг/мл PGE2.

Другие анализы

[0226] Выделение PGH₂, PGE, простацидина, тромбоксана, IL-1β, IL-6 и TNF-α, продукцию цАМФ и цГМФ, продукцию IL-1β, IL-6, TNF-α и мРНК COX2, и экспрессию на поверхности CD80, CD86 и молекул MHC класса II определяют, как описано в пример 2.

Анальгетики ингибируют ответ COX2 клеток мочевого пузыря мыши на воспалительный стимул

[0227] Для определения, могут ли анальгетики индуцировать ответы COX2, несколько анальгетиков (ацетаминофен, аспирин, ибупрофен и напроксен) тестировали на клетках мочевого пузыря мыши в концентрациях 5 мкМ или 50 мкМ. Анализ культур при 24 часах демонстрировал, что ни один из тестируемых анальгетиков не индуцировал ответы COX2 в клетки мочевого пузыря мыши in vitro.

[0228] Также тестировали эффект этих анальгетиков на ответы COX2 клеток мочевого пузыря мыши на стимуляцию карбахолом или LPS in vitro. Как указано в таблице 1 доза тестируемого карбахола не оказывает достоверного действия на уровни COX2 в клетках мочевого пузыря мыши. С другой стороны, LPS значительно повышал общие уровни COX2. Следует отметить, что все ацетаминофен, аспирин, ибупрофен и напроксен могут подавлять эффект LPS на уровни COX2. Подавляющее действие анальгетика наблюдали, когда эти лекарственные средства тестировали при 5 мкМ или 50 мкМ (таблица 4).

Таблица 4 Экспрессия COX2 клетками мочевого пузыря мыши после стимуляции и обработки анальгетиком in vitro
Стимул	Анальгетик	Общие уровни COX2 (нормализованные RFU)
нет	нет	158±18
Карбахол (мМ)	нет	149±21
LPS (1 мкг/мл)	нет	420±26
LPS (1 мкг/мл)	Ацетаминофен (5 мкМ)	275±12
LPS (1 мкг/мл)	Аспирин (5 мкМ)	240±17
LPS (1 мкг/мл)	Ибупрофен (5 мкМ))	253±32
LPS (1 мкг/мл)	Напроксен (5 мкМ)	284±11
LPS (1 мкг/мл)	Ацетаминофен (50 мкМ)	243±15
LPS (1 мкг/мл)	Аспирин (50 мкМ)	258±21
LPS (1 мкг/мл)	Ибупрофен (50 мкМ)	266±19
LPS (1 мкг/мл)	Напроксен (50 мкМ)	279±23

Анальгетики ингибируют ответы PGE2 клеток мочевого пузыря мыши на воспалительный стимул

[0229] Для определения биологической значимости изменений уровней COX2 в клетках мочевого пузыря мыши анальгетиками измеряли секрецию PGE2 в культуральных супернатантах клеток мочевого пузыря мыши. Как продемонстрировано в таблице 5, PGE2 не детектировали в культуральных супернатантах нестимулированных клетках мочевого пузыря или клетках мочевого пузыря, культивируемых в присутствии карбахола. В соответствии с ответами COX2, описанными выше, стимуляция клеток мочевого пузыря мыши LPS индуцировала секрецию высоких уровней PGE2. Добавление анальгетиков ацетаминофена, аспирина, ибупрофена и напроксена подавляло эффект LPS на секрецию PGE2, и не наблюдали различий в ответах клеток, тестируемых с дозой анальгетика 5 или 50 мкМ.

Таблица 5 Секреция PGE2 клетками мочевого пузыря мыши после стимуляции и обработки анальгетиком in vitro.
Стимул	Анальгетик	Уровни PGE2 (пг/мл)
нет	нет	<20,5
Карбахол (мМ)	нет	<20,5
LPS (1 мкг/мл)	нет	925±55
LPS (1 мкг/мл)	Ацетаминофен (5 мкМ)	619±32
LPS (1 мкг/мл)	Аспирин (5 мкМ)	588±21
LPS (1 мкг/мл)	Ибупрофен (5 мкМ))	593±46
LPS (1 мкг/мл)	Напроксен (5 мкМ)	597±19
LPS (1 мкг/мл)	Ацетаминофен (50 мкМ)	600±45
LPS (1 мкг/мл)	Аспирин (50 мкМ)	571±53
LPS (1 мкг/мл)	Ибупрофен (50 мкМ)	568±32
LPS (1 мкг/мл)	Напроксен (50 мкМ)	588±37

[0230] В итоге, эти данные демонстрируют, что анальгетики отдельно при 5 мкМ или 50 мкМ не индуцируют ответов COX2 и PGE2 в клетках мочевого пузыря мыши. Однако анальгетики при 5 мкМ или 50 мкМ значительно ингибируют ответы COX2 и PGE2 клеток мочевого пузыря мыши, стимулируемых in vitro LPS (1 мкг/мл). Не наблюдали достоверного эффекта анальгетиков на ответы COX2 и PGE2 клеток мочевого пузыря мыши, стимулируемых карбахолом (1 мМ).

ПРИМЕР 4: ЭФФЕКТ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ, БОТУЛИНИЧЕСКОГО НЕЙРОТОКСИНА И АНТИМУСКАРИНОВЫХ СРЕДСТВ НА СОКРАЩЕНИЕ ГЛАДКОМЫШЕЧНЫХ КЛЕТОК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ МЫШИ

Схема эксперимента

[0231] Культивируемые гладкомышечные клетки мочевого пузыря мыши или крысы и ткань гладкой мышцы мочевого пузыря мыши или крысы подвергают воздействию воспалительных стимулов и невоспалительных стимулов в присутствии анальгетического средства и/или антимускаринового средства в различных концентрациях. Для оценки ингибирующего действия анальгетического средства и/или антимускаринового средства измеряют индуцируемое стимулами сокращение мышц.

[0232] Эффекторы анальгетических средств и антимускариновых средств описаны в примере 2.

[0233] Первичные культуры гладкомышечных клеток мочевого пузыря мыши подвергали краткосрочной (1-2 часа) или длительной (24-48 часов) стимуляции:

(1) Каждым анальгетическим средством отдельно в различных дозах.

(2) Каждым анальгетическим средством в различных дозах в присутствии LPS.

(3) Каждым анальгетическим средством в различных дозах в присутствии карбахола или ацетилхолина.

(4) Каждым анальгетическим средством в различных дозах в присутствии AA, DGLA или EPA.

(5) Ботулиническим нейротоксином A отдельно в различных дозах.

(6) Ботулиническим нейротоксином A в различных дозах в присутствии LPS.

(7) Ботулиническим нейротоксином A в различных дозах в присутствии карбахола или ацетилхолина.

(8) Ботулиническим нейротоксином A в различных дозах в присутствии AA, DGLA или EPA.

(9) Каждым антимускариновым средством отдельно в различных дозах.

(10) Каждым антимускариновым средством в различных дозах в присутствии LPS.

(11) Каждым антимускариновым средством в различных дозах в присутствии карбахола или ацетилхолина.

(12) Каждым антимускариновым средством в различных дозах в присутствии AA, DGLA или EPA.

Материалы и методы

[0234] Первичные клетки мочевого пузыря мыши выделяли, как описано в пример 3. В выбранных экспериментах используют культуры ткани мочевого пузыря. Сокращения гладкомышечных клеток мочевого пузыря регистрируют с использованием полиграфа Grass (Quincy Mass, USA).

ПРИМЕР 5: ЭФФЕКТ ПЕРОРАЛЬНЫХ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ И АНТИМУСКАРИНОВЫХ СРЕДСТВ НА ОТВЕТЫ COX2 И PGE2 ГЛАДКОМЫШЕЧНЫХ КЛЕТОК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ МЫШИ

Схема эксперимента

[0235] Здоровые мыши и мыши с синдромом сверхактивного мочевого пузыря получают пероральные дозы аспирина, напроксена натрия, ибупрофена, индоцина, набуметона, тайленола, целекоксиба, оксибутинина, солифенацина, дарифенацина, атропина и их сочетаний. Контрольные группы включают необрабатываемых здоровых мышей и необрабатываемых мышей OAB с синдромом сверхактивного мочевого пузыря. Через тридцать (30) минут после последних доз собирают мочевые пузыри и стимулируют ex vivo карбахолом или ацетилхолином. В выбранных экспериментах мочевые пузыри обрабатывают ботулиническим нейротоксином A перед стимуляцией карбахолом. Животных содержат в метаболических клетках и оценивают частоту (и объем) мочеиспускания. Объем выделяемый мочевым пузырем определяют путем наблюдения за потреблением воды и массой подстилки клетки. Уровни PGH₂, PGE, PGE₂, простацидина, тромбоксана, IL-1β, IL-6, TNF-α, цАМФ, и цГМФ в сыворотке определяют ELISA. Экспрессию CD80, CD86, MHC класса II в клетках цельной крови определяют проточной цитометрией.

[0236] В конце эксперимента животных подвергают эвтаназии и регистрируют сокращения мочевого пузыря ex vivo с использованием полиграфа Grass. Участки мочевых пузырей фиксируют в формалине и анализируют ответы COX2 иммуногистохимией.

ПРИМЕР 6: ЭФФЕКТ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ, БОТУЛИНИЧЕСКОГО НЕЙРОТОКСИНА И АНТИМУСКАРИНОВЫХ СРЕДСТВ НА РЕАКЦИИ ГЛАДКОМЫШЕЧНЫХ КЛЕТОК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ЧЕЛОВЕКА В ОТВЕТ НА ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ И НЕВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СТИМУЛЫ

Схема эксперимента

[0237] Это исследование планировали для характеристики, как оптимальные дозы анальгетика, определяемые в примерах 1-5, влияют на гладкомышечные клетки мочевого пузыря человека в культуре клеток или тканевых культурах, и для определения, могут ли различные классы анальгетиков оказывать синергическое действие для более эффективного ингибирования ответов COX2 и PGE2.

[0238] Эффекторы, анальгетические средства и антимускариновые средства описаны в примере 2.

[0239] Гладкомышечные клетки мочевого пузыря человека подвергают краткосрочной (1-2 часа) или длительной (24-48 часов) стимуляции:

(1) Каждым анальгетическим средством отдельно в различных дозах.

(2) Каждым анальгетическим средством в различных дозах в присутствии LPS.

(3) Каждым анальгетическим средством в различных дозах в присутствии карбахола или ацетилхолина.

(4) Каждым анальгетическим средством в различных дозах в присутствии AA, DGLA или EPA.

(5) Ботулиническим нейротоксином A отдельно в различных дозах.

(6) Ботулиническим нейротоксином A в различных дозах в присутствии LPS.

(7) Ботулиническим нейротоксином A в различных дозах в присутствии карбахола или ацетилхолина.

(8) Ботулиническим нейротоксином A в различных дозах в присутствии AA, DGLA или EPA.

(9) Каждым антимускариновым средством отдельно в различных дозах.

(10) Каждым антимускариновым средством в различных дозах в присутствии LPS.

(11) Каждым антимускариновым средством в различных дозах в присутствии карбахола или ацетилхолина.

(12) Каждым антимускариновым средством в различных дозах в присутствии AA, DGLA или EPA.

[0240] Затем клетки анализируют в отношение выделения PGH₂, PGE, PGE₂, простацидина, тромбоксана, IL-1β, IL-6, TNF-α, активности COX2, продукции цАМФ и цГМФ, продукции IL-1β, IL-6, TNF-α и мРНК COX2 и экспрессии на поверхности CD80, CD86 и молекул MHC класса II.

ПРИМЕР 7: ЭФФЕКТ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ, БОТУЛИНИЧЕСКОГО НЕЙРОТОКСИНА И АНТИМУСКАРИНОВЫХ СРЕДСТВ НА СОКРАЩЕНИЕ ГЛАДКОМЫШЕЧНЫХ КЛЕТОК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ЧЕЛОВЕКА

Схема эксперимента

[0241] Культивируемые гладкомышечные клетки мочевого пузыря человека подвергали воздействию воспалительных стимулов и невоспалительных стимулов в присутствии анальгетического средства и/или антимускаринового средства в различных концентрациях. Для оценки ингибирующего действия анальгетического средства и/или антимускаринового средства измеряют индуцируемое стимулом сокращение мышц.

[0242] Эффекторы, анальгетические средства и антимускариновые средства описаны в примере 2.

[0243] Гладкомышечные клетки мочевого пузыря человека подвергали краткосрочной (1-2 часа) или длительной (24-48 часов) стимуляции:

(1) Каждым анальгетическим средством отдельно в различных дозах.

(2) Каждым анальгетическим средством в различных дозах в присутствии LPS.

(3) Каждым анальгетическим средством в различных дозах в присутствии карбахола или ацетилхолина.

(4) Каждым анальгетическим средством в различных дозах в присутствии AA, DGLA или EPA.

(5) Ботулиническим нейротоксином A отдельно в различных дозах.

(6) Ботулиническим нейротоксином A в различных дозах в присутствии LPS.

(7) Ботулиническим нейротоксином A в различных дозах в присутствии карбахола или ацетилхолина.

(8) Ботулиническим нейротоксином A в различных дозах в присутствии AA, DGLA или EPA.

(9) Каждым антимускариновым средством отдельно в различных дозах.

(10) Каждым антимускариновым средством в различных дозах в присутствии LPS.

(11) Каждым антимускариновым средством в различных дозах в присутствии карбахола или ацетилхолина.

(12) Каждым антимускариновым средством в различных дозах в присутствии AA, DGLA или EPA.

[0244] Сокращения гладкомышечных клеток мочевого пузыря регистрировали с использованием полиграфа Grass (Quincy Mass, USA).

ПРИМЕР 8: ЭФФЕКТ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ НА РЕАКЦИИ ГЛАДКОМЫШЕЧНЫХ КЛЕТОК НОРМАЛЬНОГО МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ЧЕЛОВЕКА В ОТВЕТ НА ВОСПАЛИТЕЛЬЕ И НЕВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СИГНАЛЫ

СХЕМА ЭКСПЕРИМЕНТА

Культура гладкомышечных клеток нормального мочевого пузыря человека

[0245] Гладкомышечные клетки нормального мочевого пузыря человека выделяли ферментативным расщеплением из макроскопически нормальных кусочков мочевого пузыря человека. Клетки размножали in vitro культивированием при 37°C в атмосфере 5% CO₂ в RPMI 1640 с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 15 мМ HEPES, 2 мМ L-глутамина, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина и пересевали один раз в неделю путем обработки трипсином для открепления клеток с последующим пересеванием в новый флакон для культивирования. В первую неделю культивирования в среду для культивирования добавляли 0,5 нг/мл эпидермального фактора роста, 2 нг/мл фактора роста фибробластов и 5 мкг/мл инсулина.

Обработка нормальных гладкомышечных клеток нормального мочевого пузыря человека анальгетиками in vitro

[0246] Подвергнутые трипсинизации и посадке в микрокультуральные планшеты при плотности клеток 3×10⁴ клеток на лунку в 100 мкл гладкомышечные клетки мочевого пузыря обрабатывали растворами анальгетика (50 мкл/лунку) отдельно или совместно с карбахолом (10 моль, 50 мкл/лунку) в качестве примера невоспалительных стимулов или липополисахаридом (LPS) Salmonella typhimurium (1 мкг/мл, 50 мкл/лунку) в качестве примера невоспалительных стимулов. Когда к клеткам не добавляли другие эффекторы, в лунки добавляли 50 мкл RPMI 1640 без эмбриональной телячьей сыворотки для доведения конечного объема до 200 мкл.

[0247] После 24 часов культивирования собирали 150 мкл культуральных супернатантов, центрифугировали в течение 2 минут при 8000 об./мин. при 4°C для удаления клеток и детрита и хранили при -70°C для анализа ответов простагландина E2 (PGE₂) посредством ELISA. Для детекции COX2 с использованием флуорогенного субстрата клетки фиксировали, пермеабилизовывали и блокировали. В выбранном эксперименте клетки стимулировали 12 часов in vitro для анализа ответов COX2, PGE2 и цитокинов.

Анализ ответов COX2, PGE2 и цитокинов

[0248] Ответы COX2 и PGE2 анализировали, как описано в пример 3. Ответы цитокинов анализировали, как описано в пример 2.

РЕЗУЛЬТАТЫ

[0249] Анальгетики ингибируют ответы COX2 гладкомышечных клеток нормального мочевого пузыря человека на воспалительные и невоспалительные стимулы. Анализ клеток и культуральных супернатантов после 24 часов культивирования демонстрировал, что не один из тестируемых анальгетиков отдельно не индуцировал ответы COX2 в гладкомышечных клетках нормального мочевого пузыря человека. Однако, как приведено в таблице 6, карбахол индуцировал низкие, но достоверные ответы COX2 в гладкомышечных клетках нормального мочевого пузыря человека. С другой стороны, обработка LPS приводила к более высоким уровням ответов COX2 в гладкомышечных клетках нормального мочевого пузыря человека. Ацетаминофен, аспирин, ибупрофен и напроксен могут все подавлять эффект карбахола и LPS в отношении уровней COX2. Подавляющее действие анальгетиков наблюдали по отношении к индуцируемым LPS ответам, когда эти лекарственные средства тестировали при 5 мкМ или 50 мкМ.

Таблица 6 Экспрессия COX2 гладкомышечными клетками нормального мочевого пузыря человека после стимуляции воспалительными и невоспалительными стимулами и обработки анальгетиков in vitro
Стимул	Анальгетик	Общие уровни COX2# (нормализованные RFU) субъект 1	Общие уровни COX2 (нормализованные RFU) субъект 2
нет	нет	230	199
Карбахол 10-3 M	нет (50 мкМ)	437	462
Карбахол 10-3 M	Ацетаминофен (50 мкМ)	298	310
Карбахол 10-3 M	Аспирин (50 мкМ)	312	297

Карбахол 10-3 M	Ибупрофен (50 мкМ)	309	330
Карбахол 10-3 M	Напроксен (50 мкМ)	296	354
LPS (10 мкг/мл)	нет	672	633
LPS (10 мкг/мл)	Ацетаминофен (5 мкМ)	428	457
LPS (10 мкг/мл)	Аспирин (5 мкМ)	472	491
LPS (10 мкг/мл)	Ибупрофен (5 мкМ)	417	456
LPS (10 мкг/мл)	Напроксен (5 мкМ	458	501
LPS (10 мкг/мл)	Ацетаминофен (50 мкМ)	399	509
LPS (10 мкг/мл)	Аспирин (50 мкМ)	413	484
LPS (10 мкг/мл)	Ибупрофен (50 мкМ)	427	466
LPS (10 мкг/мл)	Напроксен (50 мкМ)	409	458
#Данные выражают в виде среднего значения двух повторений

[0250] Анальгетики ингибируют ответы PGE2 гладкомышечных клеток нормального мочевого пузыря человека на воспалительные и невоспалительные стимулы. В соответствии с индукцией ответов COX2, описанных выше, карбахол и LPS индуцировали продукцию PGE2 гладкомышечными клетками нормального мочевого пузыря человека. Также было обнаружено, что ацетаминофен, аспирин, ибупрофен и напроксен подавляют индуцируемые LPS ответы PGE2 при 5 мкМ или 50 мкМ (таблица 7).

Таблица 7 Секреция PGE2 гладкомышечными клетками нормального мочевого пузыря человека после стимуляции воспалительными и невоспалительными стимулами и обработки анальгетиком in vitro
Стимул	Анальгетик	Уровни PGE2# (пг/мл) субъект 1	Уровни PGE2 (пг/мл) субъект 2
нет	нет	<20,5	<20,5
Карбахол 10-3 M	нет	129	104
Карбахол 10-3 M	Ацетаминофен (50 мкМ)	76	62
Карбахол 10-3 M	Аспирин (50 мкМ)	89	59
Карбахол 10-3 M	Ибупрофен (50 мкМ)	84	73
Карбахол 10-3 M	Напроксен (50 мкМ)	77	66
LPS (10 мг/мл)	нет	1125	998
LPS (10 мкг/мл)	Ацетаминофен (5 мкМ)	817	542
LPS (10 мкг/мл)	Аспирин (5 мкМ)	838	598

LPS (10 мкг/мл)	Ибупрофен (5 мкМ)	824	527
LPS (10 мкг/мл)	Напроксен (5 мкМ	859	506
LPS (10 мкг/мл)	Ацетаминофен (50 мкМ)	803	540
LPS (10 мкг/мл)	Аспирин (50 мкМ)	812	534
LPS (10 мкг/мл)	Ибупрофен (50 мкМ)	821	501
LPS (10 мкг/мл)	Напроксен (50 мкМ)	819	523
#Данные выражают в виде среднего значения двух повторений

[0251] Анальгетики ингибируют ответы цитокинов клеток нормального мочевого пузыря человека на воспалительные стимулы. Анализ клеток и культуральных супернатантов через 24 часа культивирования демонстрировал, что ни один из тестируемых анальгетиков отдельно не индуцировал секрецию IL-6 или TNFα в гладкомышечных клетках нормального мочевого пузыря человека. Как продемонстрировано в таблицах 8 и 9, дозы тестируемого карбахола индуцировали низкие, но достоверные ответы TNFα и IL-6 в гладкомышечных клетках нормального мочевого пузыря человека. С другой стороны, обработка LPS приводила к массивной индукции этих провоспалительных цитокинов. Ацетаминофен, аспирин, ибупрофен и напроксен подавляют эффект карбахола и LPS по отношению к ответам TNFα и IL-6. Подавляющее действие анальгетиков на индуцируемые LPS ответы наблюдали, когда эти лекарственные средства тестировали при 5 мкМ или 50 мкМ.

Таблица 8 Секреция TNFα гладкомышечными клетками нормального мочевого пузыря человека после стимуляции воспалительными и невоспалительными стимулами и обработки анальгетиком in vitro
Стимул	С	TNFα (пг/мл)# субъект 1	TNFα (пг/мл) Субъект 2
нет	нет	<5	<5
Карбахол 10-3 M	нет	350	286
Карбахол 10-3 M	Ацетаминофен (50 мкМ)	138	164
Карбахол 10-3 M	Аспирин (50 мкМ)	110	142
Карбахол 10-3 M	Ибупрофен (50 мкМ)	146	121
Карбахол 10-3 M	Напроксен (50 мкМ)	129	137
LPS (10 мкг/мл)	нет	5725	4107
LPS (10 мг/мл)	Ацетаминофен (5 мкМ)	2338	2267
LPS (10 мкг/мл)	Аспирин (5 мкМ)	2479	2187
LPS (10 мкг/мл)	Ибупрофен (5 мкМ)	2733	2288
LPS (10 мкг/мл)	Напроксен (5 мкМ)	2591	2215
LPS (10 мкг/мл)	Ацетаминофен (50 мкМ)	2184	2056

LPS (10 мкг/мл)	Аспирин (50 мкМ)	2266	2089
LPS (10 мкг/мл)	Ибупрофен (50 мкМ)	2603	1997
LPS (10 мкг/мл)	Напроксен (50 мкМ)	2427	2192
#Данные выражают в виде среднего значения двух повторений.

Таблица 9 Секреция IL-6 гладкомышечными клетками нормального мочевого пузыря человека после стимуляции воспалительными и невоспалительными стимулами и обработки анальгетиком in vitro
Стимул	Анальгетик	IL-6 (пг/мл)# Субъект 1	IL-6 (пг/мл) Субъект 2
нет	нет	<5	<5
Карбахол 10-3M	нет	232	278
Карбахол 10-3 M	Ацетаминофен (50 мкМ)	119	135
Карбахол 10-3 M	Аспирин (50 мкМ)	95	146
Карбахол 10-3 M	Ибупрофен (50 мкМ)	107	118
Карбахол 10-3 M	Напроксен (50 мкМ)	114	127
LPS (10 мкг/мл)	нет	4838	4383
LPS (10 мкг/мл)	Ацетаминофен (5 мкМ)	2012	2308
LPS (10 мкг/мл)	Аспирин (5 мкМ)	2199	2089

LPS (10 мкг/мл)	Ибупрофен (5 мкМ)	2063	2173
LPS (10 мкг/мл)	Напроксен (5 мкМ)	2077	2229
LPS (10 мкг/мл)	Ацетаминофен (50 мкМ)	2018	1983
LPS (10 мкг/мл)	Аспирин (50 мкМ)	1987	2010
LPS (10 мкг/мл)	Ибупрофен (50 мкМ)	2021	1991
LPS (10 мкг/мл)	Напроксен (50 мкМ)	2102	2028
#Данные выражают в виде среднего значения двух повторений.

[0252] Выделяли первичные гладкомышечные клетки нормального мочевого пузыря человека, культивировали и оценивали их реакции на анальгетики в присутствии невоспалительных (карбахол) и воспалительных (LPS) стимулов. Целью этого исследования являлась оценка, возможно ли или невозможно повторить наблюдения, проводимые ранее с клетками мочевого пузыря мыши, по отношению к гладкомышечным клеткам мочевого пузыря человека.

[0253] Описанный выше эксперимент повторяют с анальгетическими средствами и/или антимускариновыми средствами в составе с отсроченным высвобождением или с длительным высвобождением или составе отсроченным и длительным высвобождением.

[0254] Указанное выше описание приведено с целью объяснения специалисту в данной области, как осуществлять настоящее изобретение, и не предназначено подробно описывать все такие его очевидные модификации и варианты, которые станут понятны специалистам в данной области после прочтения описания. Однако предполагают, что все такие очевидные модификации и варианты входят в объем настоящего изобретения, который определен следующей ниже формулой изобретения. Формула изобретения предназначена включать заявленные компоненты и этапы в любой последовательности, которая является эффективной для осуществления задач, указанных в ней, если в контексте конкретно не указано иное.

1. Способ снижения частоты мочеиспускания, включающий:
введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей анальгетическое средство ацетаминофен и
один или более дополнительных активных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из α-блокаторов и ингибиторов 5α-редуктазы.

2. Способ по п. 1, где указанное анальгетическое средство и указанные один или более дополнительных активных ингредиентов составляют для немедленного высвобождения.

3. Способ по п. 1, где указанное анальгетическое средство и указанные один или более дополнительных активных ингредиентов составляют для отсроченного высвобождения.

4. Способ по п. 1, где указанное анальгетическое средство и указанные один или более дополнительных активных ингредиентов составляют для длительного высвобождения.

5. Способ по п. 4, где указанное анальгетическое средство вводят в количестве 50-400 мг на средство, где одно или более дополнительных анальгетических средств выбраны из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена, напроксена натрия, индометацина и набуметона, и где указанную фармацевтическую композицию составляют для длительного высвобождения, таким образом, что указанное анальгетическое средство и указанные один или более дополнительных активных ингредиентов высвобождаются непрерывно в течение периода 5-24 часов.

6. Способ по п. 5, где указанные один или более дополнительных активных ингредиентов содержат тамсулозин.

7. Способ по п. 5, где указанные один или более дополнительных активных ингредиентов содержат финастерид.

8. Способ по п. 5, где указанные один или более дополнительных активных ингредиентов содержат тамсулозин и финастерид.

9. Способ по п. 4, где указанное анальгетическое средство вводят в количестве 50-400 мг на средство, где одно или более дополнительных анальгетических средств выбраны из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена, напроксена натрия, индометацина и набуметона, и где указанную фармацевтическую композицию составляют для длительного высвобождения, отличающуюся двухфазным профилем высвобождения, при котором 20-60% указанных анальгетических средств высвобождается в течение двух часов введения и оставшаяся часть указанных анальгетических средств высвобождается непрерывно в течение периода 5-24 часов.

10. Способ по п. 9, где указанные один или более дополнительных активных ингредиентов содержат тамсулозин.

11. Способ по п. 9, где указанные один или более дополнительных активных ингредиентов содержат финастерид.

12. Способ по п. 9, где указанные один или более дополнительных активных ингредиентов содержат тамсулозин и финастерид.

13. Способ по п. 1, где указанное анальгетическое средство составляют для длительного высвобождения и указанные один или более дополнительных активных ингредиентов составляют для немедленного высвобождения.

14. Способ по п. 13, где указанное анальгетическое средство вводят в количестве 50-400 мг на средство, где одно или более дополнительных анальгетических средств выбраны из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена, напроксена натрия, индометацина и набуметона, и где указанные анальгетические средства составляют для длительного высвобождения, таким образом, что указанные одно или более анальгетических средств высвобождаются непрерывно в течение периода 5-24 часов.

15. Способ по п. 14, где указанные один или более дополнительных активных ингредиентов содержат тамсулозин.

16. Способ по п. 14, где указанные один или более дополнительных активных ингредиентов содержат финастерид.

17. Способ по п. 14, где указанные один или более дополнительных активных ингредиентов содержат тамсулозин и финастерид.

18. Способ по п. 13, где указанное анальгетическое средство вводят в количестве 50-400 мг на средство, где одно или более дополнительных анальгетических средств выбраны из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена, напроксена натрия, индометацина и набуметона, и где указанные анальгетические средства составляют для длительного высвобождения, отличающегося двухфазным профилем высвобождения, при котором 20-60% указанные анальгетические средства высвобождается в течение двух часов введения, и оставшаяся часть указанных анальгетических средств высвобождается непрерывно в течение периода 5-24 часов.

19. Способ по п. 18, где указанные один или более дополнительных активных ингредиентов содержат тамсулозин.

20. Способ по п. 18, где указанные один или более дополнительных активных ингредиентов содержат финастерид.

21. Способ по п. 18, где указанные один или более дополнительных активных ингредиентов содержат тамсулозин и финастерид.

22. Способ по п. 1, где указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит антимускариновое средство.

23. Способ по п. 1, где указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит антидиуретическое средство.

24. Способ по п. 1, где указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит спазмолитик.

25. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию введения эффективного количества диуретика до введения указанной фармацевтической композиции, где указанный диуретик вводят за 7 или 8 часов до сна.

26. Способ по п. 1, где указанный субъект представляет собой млекопитающее.

27. Фармацевтическая композиция для снижения частоты мочеиспускания, содержащая
ацетаминофен, один или более α-блокаторов и
фармацевтически приемлемый носитель,
где указанный ацетаминофен составляют для длительного высвобождения и где указанные один или более α-блокаторов формулируют для немедленного высвобождения.

28. Фармацевтическая композиция по п. 27, содержащая ацетаминофен в количестве 50-400 мг на средство, где одно или более дополнительных анальгетических средств выбраны из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена, напроксена натрия, индометацина и набуметона, и где указанные анальгетические средства составляют для длительного высвобождения, таким образом, что указанные анальгетические средства высвобождаются непрерывно в течение периода 5-24 часов.

29. Фармацевтическая композиция по п. 28, где указанные анальгетические средства содержат ацетаминофен и где указанные один или более α-блокаторов содержит тамсулозин.

30. Фармацевтическая композиция по п. 27, содержащая ацетаминофен в количестве 50-400 мг на средство, где одно или более дополнительных анальгетических средств выбраны из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена, напроксена натрия, индометацина и набуметона, и где указанную фармацевтическую композицию составляют для длительного высвобождения, отличающегося двухфазным профилем высвобождения, при котором 20-60% указанных анальгетических средств высвобождается в течение двух часов введения, и оставшаяся часть указанных анальгетических средств высвобождается непрерывно в течение периода 5-24 часов.

31. Фармацевтическая композиция по п. 30, где указанные анальгетические средства содержат ацетаминофен, и где указанные один или более α-блокаторов содержат тамсулозин.

32. Фармацевтическая композиция для снижения частоты мочеиспускания, содержащая ацетаминофен,
один или более ингибиторов 5α-редуктазы и
фармацевтически приемлемый носитель,
где указанный ацетаминофен составляют для длительного высвобождения и где указанные один или более ингибиторов 5α-редуктазы составляют для немедленного высвобождения.

33. Фармацевтическая композиция по п. 32, содержащая ацетаминофен в количестве 50-400 мг на средство, где одно или более дополнительных анальгетических средств выбраны из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена, напроксена натрия, индометацина и набуметона, и где указанные анальгетические средства составляют для длительного высвобождения, таким образом, что указанные анальгетические средства высвобождаются непрерывно в течение периода 5-24 часов.

34. Фармацевтическая композиция по п. 33, где указанные анальгетические средства содержат ацетаминофен и где указанные один или более ингибиторов 5α-редуктазы содержат финастерид.

35. Фармацевтическая композиция по п. 32, содержащая ацетаминофен в количестве 50-400 мг на средство, где одно или более дополнительных анальгетических средств выбраны из группы, состоящей из аспирина, ибупрофена, напроксена, напроксена натрия, индометацина и набуметона, и где указанную фармацевтическую композицию составляют для длительного высвобождения, отличающегося двухфазным профилем высвобождения, при котором 20-60% указанных анальгетических средств высвобождается в течение двух часов введения, и оставшаяся часть указанных анальгетических средств высвобождается непрерывно в течение периода 5-24 часов.

36. Фармацевтическая композиция по п. 35, где указанные анальгетические средства содержат ацетаминофен и где указанные один или более ингибиторов 5α-редуктазы содержат финастерид.