Амфифильные сополимеры и способ их получения

Изобретение относится к области органических высокомолекулярных соединений, а именно к новым биосовместимым амфифильным статистическим сополимерам, пригодным для создания форм лекарственных препаратов, биологически активных веществ и солюбилизации плохорастворимых веществ, а также к одностадийному способу получения таких сополимеров. Амфифильный статистический сополимер содержит, по меньшей мере, два различных мономера, выбранных из группы, включающей N-винилпирролидон, N-изопропилакриламид, N-(2-гидроксипропил)метакриламид, этиленамин, 2-аллилоксибензальдегид, акриламид, акриловую кислоту и ее эфиры, метакриловую кислоту и ее эфиры, N-диалкилакриламид, и включает группу общего строения

где z представляет собой целое число от 8 до 19; Х представляет собой NH₂, NH₃Cl. Среднечисленная молекулярная масса сополимера варьируется в пределах от 1 до 30 kDa. Способ получения указанного сополимера заключается в том, что проводят радикальную сополимеризацию мономеров в органическом растворителе в присутствии инициатора радикальной сополимеризации. В процессе сополимеризации применяют регулятор роста длины цепи в виде длинноцепочечного алифатического меркаптоамина или солянокислого меркаптоамина. Изобретение позволяет разработать одностадийный способ получения амфифильных статистических сополимеров, повысить выход целевого продукта, и сократить время его получения. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 6 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к области органических высокомолекулярных соединений, а именно к новым амфифильным сополимерам и способу их получения.

За последнее десятилетие существенно вырос интерес к созданию новых высокоэффективных наноразмерных систем доставки различных биологически активных веществ (БАВ). Актуальным и перспективным является использование для создания таких систем доставки БАВ биосовместимых синтетических полимерных систем, обладающих различными функциональными характеристиками. Перспективными системами доставки являются полимерные наночастицы на основе амфифильных полимеров, в частности амфифильных сополимеров.

В данном изобретении термин «амфифильный сополимер» означает, что полимер является статистическим и состоит из водорастворимого полимерного и неполимерного алифатического гидрофобного фрагмента, причем водорастворимый полимерный фрагмент включает два и более различных структурных звена, которые располагаются в цепи хаотически, поскольку присоединение того или другого мономера к радикалу роста носит случайный характер, случайным является и распределение звеньев по длине макромолекулы статистического сополимера.

Существует большое число способов регулирования молекулярной массы полимеров. Основными из них являются изменение температуры реакционной массы, введение ингибиторов реакции, использование катализаторов различного состава и строения (для каталитических процессов), введение в систему регулятора роста длины цепи (хлорангидриды, тиокислоты, галогеналканы, амины). Большое распространение получил метод регулирования молекулярной массы полимеров при помощи введения в реакционную массу регулятора роста длины цепи.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является решение, описанное в автореферате диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Горбуновой М.Н. «Синтез и свойства сополимеров на основе N-винилпирролидона и N-алиллированных ацилгидразинов». В источнике рассмотрены статистические неамфифильные сополимеры N-винилпирролидона и N-алиллированных ацилгидразинов, а также способ их получения. В результате проведенных исследований разработаны методы синтеза N-, О-, S-, Si-содержащих полифункциональных полимеров на основе N-винилпирролидона и N,N-диаллил-N-ацилгидразинов с мономерами, содержащими различные функциональные группы (амидные, имидные, карбонильные, карбоксильные, алкоксисилильные, сульфогруппы). К недостаткам данного способа следует отнести невозможность регулирования среднечисленной молекулярной массы в процессе синтеза, а также то, что получаемые по предложенному методу сополимеры не являются амфифильными, что ограничивает область их применения.

Задачей заявляемого изобретения является получение новых биосовместимых амфифильных статистических сополимеров, пригодных для создания форм лекарственных препаратов, биологически активных веществ и солюбилизации плохорастворимых веществ, а также разработка одностадийного способа получения амфифильных статистических сополимеров, осуществление которого обеспечит достижение технического результата, который заключается в высоком выходе целевого продукта, а также в сокращении времени его получения.

Поставленная задача решается тем, что синтезирован амфифильный статистический сополимер, содержащий по меньшей мере два различных мономера, выбранных из группы, включающей:

N-винилпирролидон,

N-изопропилакриламид,

N-(2-гидроксипропил)метакриламид,

этиленамин,

2-аллилоксибензальдегид,

акриламид,

акриловую кислоту и ее эфиры,

метакриловую кислоту и ее эфиры

N-диалкилакриламид,

а также группу общего строения ,

где R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇, Me (ионы металлов),

X представляет собой Н, ОН, NH₂, NH₃Cl,

z является целым числом от 8 до 19,

при этом среднечисленная молекулярная масса сополимера варьируется от 1 до 30 kDa.

В предпочтительном варианте ионы металлов представляют собой ионы щелочных металлов, например, Na, K, Li.

Также поставленная задача решается тем, что разработан одностадийный способ получения амфифильного сополимера путем радикальной сополимеризации мономеров в органическом растворителе в присутствии инициатора радикальной сополимеризации, при этом в процессе радикальной сополимеризации применяют регулятор роста длины цепи в виде длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного, позволяющего в процессе радикальной сополимеризации получить биосовместимый амфифильный сополимер в одну стадию синтеза, т.е. без дополнительной модификации, что существенно упрощает аппаратурное оформление, сокращает время получения готового амфифильного сополимера, а также позволяет регулировать среднечисленную молекулярную массу амфифильного сополимера непосредственно в процессе синтеза и получать готовый продукт с высоким выходом.

При этом органический растворитель выбирают из группы, включающей спирт, метиленхлорид, диоксан, тетрагидрофуран, акрилонитрил, N-метилпирролидон, диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, бутилацетат, амилацетат, циклогексан.

Предпочтительно в качестве спирта применяют спирт, выбранный из группы, включающей этанол, изопропанол, пропанол-1, бутанол-1, амиловый спирт, бутанол-2, третбутанол.

Также предпочтительно инициатор выбирают из группы, включающей бензоилпероксид, дитретбутилпероксид, гидропероксид кумола, азобисизобутиронитрил, персульфат калия, персульфат аммония, персульфат натрия, дициклогексилпероксидикарбонат, дицетилпероксидикарбонат, димиристилпероксидикарбонат, ди(2-этилгексил)пероксидикарбонат, ди(4-трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат, 3-хлорпербензойную кислоту.

Результаты проведенных экспериментов, направленных на определение влияния длины гидрофобного фрагмента на амфифильность и выход амфифильных сополимеров, приведенные в Таблице 1 и Таблице 2, свидетельствуют о целесообразности использования длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного с числом атомов углерода в углеродной цепи от 9 до 20.

Приведенные данные также свидетельствуют о том, что при использовании короткоцепочечных (<С₉) либо длинноцепочечных (>С₂₀) меркаптанов или их производных теряются амфифильные свойства, а также существенно снижается выход сополимера.

Целесообразным является использование длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного в количестве от 0,1 до 5 мол. %. О целесообразности использования такого количества регулятора роста длины цепи свидетельствуют результаты экспериментов, направленных на определение влияния количества регулятора роста длины цепи на состав и выход амфифильных сополимеров. Указанные результаты приведены в Таблице 3.

Как видно из Таблицы 3, амфифильные сополимеры образуются при использовании регулятора роста дины цепи в количестве от 0,1 мол. % до 5 мол. %, при этом наблюдаются достаточно высокие выходы амфифильного сополимера на основе акриламида - N-винилпирролидона. При использовании регулятора роста длины цепи в количестве, меньшем 0,1 мол. % и большем 5 мол. %, теряется амфифильность полученных сополимеров, а также снижается их выход.

Предпочтительно в качестве производного длинноцепочечного алифатического меркаптана используют меркаптоспирты, меркаптоамины, солянокислый меркаптоамин.

При этом проведение радикальной сополимеризации мономера проводят в течение 1-8 часов. Об этом свидетельствуют данные исследований, направленных на изучение влияния времени синтеза на выход амфифильных сополимеров, результаты которых приведены в Таблице 4.

С технической и экономической точки зрения оптимальным временем проведения синтеза является такое время, при котором выход продукта максимален, а затраты энергоносителей минимальны. Из Таблицы 4 видно, что при увеличении продолжительности времени радикальной сополимеризации мономеров выход амфифильного сополимера снижается, при этом максимальный выход амфифильного сополимера на основе акриламида и N-винилпирролидона наблюдается при проведении синтеза в течение 3-х часов, а амфифильного сополимера на основе акриловой кислоты и N-винилпирролидона - в течение 2-ух часов. Таким образом, оптимальное время синтеза для каждого сополимера различно и для заявляемых сополимеров лежит в интервале от 1 до 8 часов. Из Таблицы 4 также видно, что при более продолжительном времени радикальной сополимеризации мономеров (более 8 часов) выход амфифильного сополимера снижается.

Предпочтительно радикальную сополимеризацию мономеров проводят при температуре от 60°С до 75°С. Об этом свидетельствуют данные ряда экспериментов, направленных на определение влияния температуры реакции радикальной сополимеризации мономеров на выход амфифильного сополимера. Указанные данные представлены в Таблице 5.

Ниже представлены примеры получения амфифильных сополимеров на основе мономеров N-винилпирролидона и акриламида, N-винилпирролидона и акриловой кислоты, N-изопропилакриламида и акриламида, N-изопропилакриламида и метакриловой кислоты.

Пример 1.

Амфифильный сополимер N-винилпирролидона и акриламида получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество мономеров (N-винилпирролидон и акриламид), требуемое количество меркаптана, инициатора (азобисизобутиронитрил) и растворитель (диоксан). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 70°С с точностью ±0,2°С. По истечении 3 часов содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход сополимера составляет 83%.

Пример 2.

Амфифильный сополимер N-винилпирролидона и акриловой кислоты получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество мономеров (N-винилпирролидон и акриловая кислота), требуемое количество меркаптана, инициатора (бензоилпероксид) и растворитель (тетрагидрофуран). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 60°С с точностью ±0,2°С. По истечении 2 часов содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход сополимера составляет 80%.

Пример 3.

Амфифильный сополимер N-изопропилакриламида и акриламида получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество мономеров (N-изопропилакриламид и акриламид), требуемое количество меркаптана, инициатора (3-хлорпербензойная кислота) и растворитель (диоксан). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 70°С с точностью ±0,2°С. По истечении 5 часов содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход сополимера составляет 78%.

Пример 4.

Афифильный сополимер N-изопропилакриламида и метакриловой кислоты получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество мономеров (N-изопропилакриламид и метакриловая кислота), требуемое количество меркаптана, инициатора (азобисизобутиронитрил) и растворитель (диоксан). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 70°С с точностью ±0,2°C. По истечении 1 часа содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход сополимера составляет 80%.

Пример 5.

Афифильный сополимер N-изопропилакриламида, акриламида и N-винилпирролидона получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество мономеров (N-изопропилакриламид, акриламид и N-винилпирролидон), требуемое количество меркаптана, инициатора (азобисизобутиронитрил) и растворитель (диоксан). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 75°С с точностью ±0,2°C. По истечении 5 часов содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход сополимера составляет 79%.

Также важным преимуществом описанного метода является возможность регулировать среднечисленную молекулярную массу амфифильного сополимера в процессе синтеза. Данные по зависимости среднечисленной молекулярной массы от количества и типа регулятора роста длины цепи представлены в Таблице 6.

Ниже представлены примеры получаемых статистических амфифильных сополимеров.

1. Сополимер N-винилпирролидона и N-изопропилакриламида:

.

2. Сополимер N-винилпирролидона и N-(2-гидроксипропил)метакриламида:

.

3. Сополимер N-винилпирролидона и этиленамина:

.

4. Сополимер N-винилпирролидона и метакриловой кислоты:

..

5. Сополимер N-винилпирролидона и акриловой кислоты:

.

6. Сополимер N-диэтилакриламида и N-винилпирролидона:

.

7. Сополимер N-винилпирролидона и 2-аллилоксибензальдегида:

.

8. Сополимер N-винилпирролидона и акриламида:

.

9. Сополимер акриловой кислоты и N-изопропилакриламида:

.

10. Сополимер метилового эфира акриловой кислоты и N-(2-гидроксипропил)метакриламида:

.

11. Сополимер этиленамина и N-(2-гидроксипропил)метакриламида:

.

12. Сополимер N-дипропилакриламида и N-изопропилакриламида:

.

13. Сополимер N-диэтилакриламида и N-(2-гидроксипропил)метакриламида:

.

14. Сополимер N-метилакриламида и акриламида:

.

15. Сополимер N-метилэтилакриламида и пропиловый эфир акриловой кислоты:

.

16. Сополимер N-(2-гидроксипропил)метакриламида и 2-аллилоксибензальдегида:

.

17. Сополимер акриламида и 2-аллилоксибензальдегида:

.

18. Сополимер этиленамина и 2-аллилоксибензальдегида:

.

19. Сополимер метилового эфира акриловой кислоты и 2-аллилоксибензальдегида:

.

20. Сополимер этиленамина и акриламида:

.

21. Сополимер этиленамина и N-изопропилакриламида:

.

22. Сополимер акриламида и N-изопропилакриламида:

.

23. Сополимер акриламида и N-(2-гидроксипропил)метакриламида:

.

24. Сополимер N-(2-гидроксипропил)метакриламида и N-изопропилакриламида:

.

25. Сополимер метилового эфира акриловой кислоты, N-(2-гидроксипропил)метакриламида и акриламида:

.

26. Сополимер акриламида, N-изопропилакриламида и этиленамина:

.

27. Сополимер N-винилпирролидона, N-изопропилакриламида и этиленамина:

.

В результате проведенных исследований установлен диапазон рабочих условий для осуществления синтеза, определена область применимости способа и подтверждена возможность получения амфифильных сополимеров в одну стадию.

Таким образом, получены новые биосовместимые амфифильные статистические сополимеры, пригодные для создания форм лекарственных препаратов, биологически активных веществ и солюбилизации плохорастворимых веществ, а также разработан одностадийный способ получения амфифильных статистических сополимеров, осуществление которого обеспечивает достижение технического результата, который заключается в высоком выходе целевого продукта, а также в сокращении времени его получения.

1. Амфифильный статистический сополимер, содержащий по меньшей мере два различных мономера, выбранных из группы, включающей









а также группу общего строения

где радикал R₁ представляет собой Н, C_1-3-алкил, Me (ионы металлов),
X представляет собой NH₂, NH₃Cl,
z является целым числом от 8 до 19,
при этом среднечисленная молекулярная масса сополимера варьируется от 1 до 30 kDa.

2. Одностадийный способ получения амфифильного сополимера по п. 1 путем радикальной сополимеризации мономеров в органическом растворителе в присутствии инициатора радикальной сополимеризации, отличающийся тем, что в процессе радикальной сополимеризации применяют регулятор роста длины цепи в виде длинноцепочечного алифатического меркаптоамина или солянокислого меркаптоамина.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают из группы, включающей спирт, метиленхлорид, диоксан, тетрагидрофуран, акрилонитрил, N-метилпирролидон, диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, бутилацетат, амилацетат, циклогексан.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что спирт выбирают из группы, включающей этанол, изопропанол, пропанол-1, бутанол-1, амиловый спирт, бутанол-2, третбутанол.

5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что инициатор выбирают из группы, включающей бензоилпероксид, дитретбутилпероксид, гидропероксид кумола, азобисизобутиронитрил, персульфат калия, персульфат аммония, персульфат натрия, дициклогексилпероксидикарбонат, дицетилпероксидикарбонат, димиристилпероксидикарбонат, ди(2-этилгексил)пероксидикарбонат, ди(4-трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат, 3-хлорпербензойную кислоту.

6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что используют длинноцепочечный алифатический меркаптоамин или солянокислый меркаптоамин с числом атомов углерода в углеродной цепи от 9 до 20.

7. Способ по п. 2, отличающийся тем, что используют длинноцепочечный алифатический меркаптоамин или солянокислый меркаптоамин в количестве от 0,1 до 5 мол. %.

8. Способ по п. 2, отличающийся тем, что радикальную сополимеризацию мономера проводят в течение 1-8 часов.

9. Способ по п. 2, отличающийся тем, что радикальную сополимеризацию мономера проводят при температуре от 60 до 75°C.