Способ получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2н-1,4-бензодиазепин-2-она

Изобретение относится к способу получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она - активному началу оригинального отечественного седативного препарата "Феназепам". Технический результат: разработан новый более простой способ получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она путем образования из N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида и последующей циклоконденсации 2-амино-N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]ацетамида.

 

Настоящее изобретение относится к области химии производных 1,4-бензодиазепин-2-она, конкретно - к способу получения субстанции 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она - активному началу оригинального отечественного седативного препарата "Феназепам", имеющего следующую структурную формулу [Андронати С.А., Авруцкий Г.Я., Богатский А.В. Феназепам. - Киев: Наукова Думка, 1982]:

Известен способ получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она, основанный на ацилировании (2-амино-5-бромфенил)(2-хлорфенил)метанона гидрохлоридом хлорангидрида глицина в среде хлороформа с образованием солянокислой соли 2-амино-N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]ацетамида, которая переводится в свободное основание путем обработки водным раствором аммиака [А.с. SU №484873, МПК A61K 31/5513; 25.09.1975]. Полученный технический продукт циклизуют в целевое соединение путем кипячения в толуоле с азеотропной отгонкой воды. Для дополнительной очистки полученный продукт перекристаллизовывают из толуола. В итоге с выходом 87% получают продукт, имеющий температуру плавления 220-222°С [Богатский А.В., Андронати С.А., Вихляев Ю.И. 1,4-Бензодиазепины, их циклические гомологи и аналоги. Структура и фармакологические свойства 7-гало-5-(замещенный фенил)-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2-оны. Хим.-фарм. журн. - 1977. - №11. - С. 85-91]. Дополнительная перекристаллизация из толуола и промывка этиловым спиртом дает целевой продукт с выходом 26% и температурой плавления 225-230°С [Л.Н. Яхонтов, Р.Г. Глушков. Синтетические лекарственные средства. - М.: Медицина. - 1983, 272 с., с. 215-217].

Этот способ заключает в себе следующие основные недостатки. Во-первых, в синтезе используется нестабильный и коррозионный реактив - гидрохлорид хлорангидрида глицина. Во-вторых, на первой стадии синтеза используется токсичный и канцерогенный растворитель - хлороформ, который, в соответствии с современными европейскими директивами, должен быть исключен из производства фармацевтических субстанций или заменен нетоксичным аналогом. В-третьих, реакция гетероциклизации не является региоселективной, ввиду чего наряду с целевым 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-оном в значительных количествах образуется также побочный 3-амино-6-бром-4-(2-хлорфенил)хинолин-2(1H)-он, являющийся трудноотделяемой технологической примесью. Побочное образование этого вещества приводит к существенному снижению выхода и чистоты (депрессия и/или расширение интервала температуры плавления) целевого продукта.

Наиболее близким является способ [Пат. RU №2120441, МПК C07D 243/28, C07D 243/24, С07С 49/786, С07С 49/813, С07С 233/33, С07С 225/22, С07С 225/16; 20.10.1998] получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она, основанный на ацилировании 2-амино-5-бром-2′-хлорбензофенона ((2-амино-5-бромфенил)(2-хлорфенил)метанона) хлорангидридом хлоруксусной кислоты с образованием 5-бром-2-(2-хлорацетамидо)-2′-хлорбензофенона (N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида) (выход - 97%). Последний, по реакции Финкельштейна с йодистым натрием в ацетонитриле, превращается в 5-бром-2-(2-йодацетамидо)-2′-хлорбензофенон (N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-йодацетамид) (выход - 95%). Этот продукт обрабатывают на холоду избытком аммиака в безводном ацетонитриле, в результате чего образуется 2-(2-аминоацетамидо)-5-бром-2′-хлорбензофенон (2-амино-N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]ацетамид) (выход - 98%). Превращение этого соединения в целевой 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-он осуществляется путем кипячения в толуоле с азеотропной отгонкой образующейся в ходе реакции воды. Суммарный выход 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она, в расчете на (2-амино-5-бромфенил)(2-хлорфенил)метанон составляет около 87%. Температура плавления - 226-228°С.

К недостаткам этого способа следует отнести значительное количество стадий синтеза, что существенно осложняет технологическую схему производства. Кроме этого затруднена рекуперация ацетонитрила после осаждения водой 2-амино-N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]ацетамида, а всю схему дополнительно осложняет необходимость насыщения ацетонитрила аммиаком и проведения синтеза с полученным раствором.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она с хорошим выходом и высокой степенью чистоты, позволяющим проводить этот синтез с минимальной ресурсоемкостью.

Техническим результатом является упрощение способа за счет уменьшения количества стадий синтеза при сохранении значений выхода и чистоты получаемого продукта.

Технический результат достигается в способе получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она путем образования из N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида и последующей циклоконденсации 2-амино-N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]ацетамида в среде кипящего растворителя, при этом осуществляют взаимодействие N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида с уротропином и ацетатом аммония в среде 95%-ного этилового спирта при мольном соотношении N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамид : уротропин : ацетат аммония, равном 1:2.0-2.4:2.3.

Сущностью предлагаемого способа является однореакторный синтез, состоящий из не требующих выделения этапов: кватернизации уротропина N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамидом, этанолиза полученного четвертичного аммониевого основания и циклоконденсации образующегося in situ 2-амино-N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]ацетамида с образованием целевого продукта.

Полученный продукт подвергается двукратной перекристаллизации из толуола с целью дополнительной очистки. В результате получается целевой продукт с выходом 90% в расчете на N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамид и 87% в расчете на (2-амино-5-бромфенил)(2-хлорфенил)метанон и температурой плавления 226-228°С.

Предлагаемый однореакторный способ не требует выделения промежуточных продуктов реакции и позволяет получать целевой продукт в одну стадию, с хорошим выходом и чистотой.

N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамид получают ацилированием (2-амино-5-бромфенил)(2-хлорфенил)метанона) хлорангидридом хлоруксусной кислоты согласно методике, указанной в пат. RU №2120441.

Используемый в синтезе ацетат аммония выполняет функцию буфера, необходимого для поддержания оптимального значения водородного показателя в реакционной массе, предрасполагающего к циклоконденсации с образованием 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она, а не 3-амино-6-бром-4-(2-хлорфенил)хинолин-2(1H)-она.

Взаимодействие N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида, уротропина и ацетата аммония в мольных соотношениях 1:2.0-2.4:2.3 соответственно являются наиболее оптимальными исходя из условий высокого выхода и чистоты полученного продукта реакции.

Способ осуществляется следующим образом.

Пример 1

В реактор на 100 мл, снабженный мешалкой и эффективным обратным холодильником, помещают 3.1 г (8.0 ммоль) N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида, 2.5 г (17.6 ммоль) уротропина, 1.4 г (18.4 ммоль) ацетата аммония и 50 мл 95%-ного этилового спирта. Реакционную смесь перемешивают при нагревании на водяной бане до образования лимонно-желтого прозрачного раствора, после чего кипятят в тех же условиях 6 часов. По окончании кипячения обратный холодильник переводят в режим нисходящего и удаляют растворитель при пониженном давлении на водяной бане.

К остатку приливают 30 мл деминерализованной воды и продолжают вращение в колбе при температуре бани 70-75°С в течение 30 минут. После этого осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера и промывают водой.

Выделенный продукт суспендируют в 180 мл толуола. Полученную смесь кипятят при перемешивании с насадкой Дина-Старка до прекращения азеотропной отгонки воды. Толуол медленно отгоняют на ротационном испарителе до начала кристаллизации продукта из кубового остатка. Смесь охлаждают при перемешивании и фильтруют. Осадок на фильтре промывают 5 мл толуола. Кристаллический продукт лимонного цвета повторно перекристаллизовывают из толуола.

Получают 2.5 г (90%) 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она в виде практически бесцветных кристаллов с температурой плавления 226-228°С. ИК-спектр полученного соединения также соответствует литературным данным [Пат. RU №2120441].

Пример 2

Синтез проводится аналогично примеру 1 с использованием 2,2 г (16.0 ммоль) уротропина.

Получают 2.2 г (79%) 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она.

Пример 3

Синтез проводится аналогично примеру 1 с использованием 2,7 г (19.2 ммоль) уротропина.

Получают 2.3 г (83%) 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она.

Таким образом, способ получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она путем взаимодействия N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида с уротропином и ацетатом аммония в среде кипящего 95%-ного этилового спирта при мольном соотношении N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамид : уротропин : ацетат аммония, равном 1:2.0-2.4:2.3, является технологичным и простым за счет уменьшения количества стадий синтеза и отсутствия необходимости выделения промежуточных продуктов реакции и позволяет получать целевой продукт с хорошим выходом и чистотой.

Способ получения 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она путем образования из N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида и последующей циклоконденсации 2-амино-N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]ацетамида в среде кипящего растворителя, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамида с уротропином и ацетатом аммония в среде 95%-ного этилового спирта при мольном соотношении N-[4-бром-2-(2-хлорбензоил)фенил]-2-хлорацетамид : уротропин : ацетат аммония, равном 1:2.0-2.4:2.3.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным 3-ациламино-5-фенил-1,4-бензодиазепин-2-она и к их солям, способу их получения и к промежуточным продуктам для их получения. .

Изобретение относится к фармацевтике. Описано противосудорожное и транквилизированное средство с общей формулой: где R=CH2CH2NH2 HBr (производное 1); R=CH2CH2CH2NH2 HBr (производное 2); R=CH2(CH2)4NH2 HBr (производное 3); R=p-CH2NEt2 HCl (производное 4); R=m-CH2NEt2 HCl (производное 5). Изобретение обеспечивает значительное сокращение времени наступления фармакологического эффекта, а также снижение отрицательных побочных явлений.

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она - (феназепам - международное не патентованное название), названной нами -модификацией, и способа ее получения.

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в биологии и медицине. .

Изобретение относится к медицине, в частности к производным диазепина формулы, где значения радикалов А, R1, X, Y и R4 указаны в формуле изобретения, к фармацевтической композиции, обладающей антиаритмической активностью, и к способу лечения аритмии.

Изобретение относится к производным 3-ациламино-5-фенил-1,4-бензодиазепин-2-она и к их солям, способу их получения и к промежуточным продуктам для их получения. .

Изобретение относится к новым производным бензодиазепина формулы I, приведенной в тексте описания, которые полезны в качестве лекарственных средств, обладающих антагонистическим действием по отношению к гастрину и/или рецептору ССК-В и их получению, где R1 обозначает группу -СН2СН(ОН)(СН2)aR4 или кетоновую группу -CH2CO(CH2)aR5, где а = 0 или 1; R4 - С1-С7-алкил с прямой или разветвленной цепью или C3-C8-циклоалкил; R5 - С1-С8-алкил, С3-C8-циклоалкил, С3-C8-циклоалкил-С1-C8-алкил, С1-C8-алкил-C3-C8-циклоалкил, пирролидил, возможно замещенный С1-C8-ацилом, карбамоилом, С1-C8-алкиламино-С1-C8-алкилом, или адамантилрадикал; R2 - фенил, замещенный С1-C8-алкилом, С1-C8-алкоксилом, нитро, циано, амино, галоидом, С1-C8-алкиламиногруппой, ди-(С1-C8)-алкиламиногруппой, карбокси, С1-C8-ациламиногруппой, карбоксиамидогруппой, карбокси(С1-C8)алкилом, или пиридилрадикал, возможно замещенный С1-C8-алкилом; R3 - фенил, незамещенный или замещенный С1-C8-алкилом или галоидом, или пиридилрадикал; Х - водород или галоид в 7-положении бензодиазепинового кольца; W - водород или С1-C8-алкил в 8-положении бензодиазепинового кольца, или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к новым производным 1,4-бензодиазепина общей формулы I, где R1-бром, R2-CH3O, NHNH2, R3-H, галоген, обладающим селективной анксиолитической активностью с преимущественно активирующим компонентом.

Изобретение относится к новой смеси стабилизатора для стабилизации органического материала от воздействия света, тепла и кислорода. .
Наверх