Способ получения диацетата бетулинола



Способ получения диацетата бетулинола
Способ получения диацетата бетулинола

 


Владельцы патента RU 2599990:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии и химической технологии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХХТ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к способу получения диацетата бетулинола, проявляющего противоопухолевую активность. Диацетат бетулинола получают ацетилированием бетулинола уксусной кислотой в присутствии каталитических количеств ортофосфорной кислоты в среде толуола с удалением воды, образующейся в ходе реакции. Далее полученную реакционную массу концентрируют под вакуумом, остаток разбавляют водой, отфильтровывают, высушивают, перекристаллизовывают из этанола. Технический результат изобретения - сокращение расхода уксусной и ортофосфорной кислот и возможности многократного использования толуола, отгоняемого в процессе выделения диацетата бетулинола. 1 пр.

 

Изобретение относится к лесохимической промышленности и касается получения диацетата бетулинола из бетулинола - продукта, получаемого из бересты (наружного слоя коры березы).

Диацетат бетулинола - 3β,28-диацетокси-луп-20(29)-ен формулы (I) является сложным эфиром уксусной кислоты и бетулинола.

Диацетат бетулинола (С34Н54О4) - биологически активное вещество, проявляющее противоопухолевую активность и представляющее большой интерес для химико-фармацевтической промышленности [Толстиков Г.А., Флехтер О.Б, Шульц Э.Э., Балтина Л.А., Толстиков А.Г. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность // Химия в интересах устойчивого развития. 2005. №13. С. 1-30].

Известно, что ацетильные производные спиртов получают прямой этерификацией спиртов уксусной кислотой в присутствии кислотных катализаторов, переэтирификацией - обработкой спиртов ацетатами в присутствии катализаторов или ацетилированием хлорангидридом или ангидридом уксусной кислоты.

Известен способ получения диацетата бетулинола кипячением бетулинола в смеси бензола и уксусного ангидрида [Кузнецов Б.Н., Левданский В.А., Еськин А.Н., Полежаева Н.М. Выделение бетулина и суберина из коры березы, активированной в условиях «взрывного автогидролиза» // Химия растительного сырья. 1998. №1. С. 5-9].

Предложен также способ получения диацетата бетулинола кипячением бетулинола в смеси пиридина и уксусного ангидрида [Сымон А.В., Веселова Н.Н., Каплун А.П. и др. Синтез циклопропановых производных бетулиновой и бетулоновой кислот и их противоопухолевая активность // Биоорганическая химия. 2005. Т. 31, №3. С. 320-325].

Недостатками данных способов является использование дорогостоящих и токсичных химикатов - пиридина, бензола и уксусного ангидрида.

Известен способ получения диацетата бетулинола при ацетилировании бетулинола смесью уксусной кислоты и ацетатов спиртов C1-C4 в присутствии катализатора [RU 2150473, опубл. 10.06.2000]. В известном способе диацетат бетулинола получают путем ацетилирования бетулинола в реакторе, снабженном дефлегматором. В реактор загружают бетулинол, уксусную кислоту и алкилацетат. Нижние границы соотношений бетулинол : уксусная кислота и бетулинол : алкилацетат обусловлены выполнением условия полного растворения твердого бетулинола в реакционной смеси. В качестве катализатора в исходную смесь добавляют пара-толуолсульфокислоту. Смесь нагревают до температуры кипения. Процесс проводят в условиях кипения реакционной смеси в течение 4-6 часов. После окончания процесса алкилирования смесь упаривают, затем охлаждают до 5-10°C. Полученный продукт имеет в своем составе до 93% диацетата бетулинола.

Известный способ имеет следующие недостатки:

- использование дорогостоящих химикатов (пара-толуолсульфокислота, алкилацетаты);

- длительность процесса ацетилирования.

Отмеченные недостатки известного способа обусловлены использованием катализатора пара-толуолсульфокислоты и алкилацетатов, которые являются достаточно дорогими и экологически опасными химикатами.

Известен способ получения диацетата бетулинола непосредственно из бересты путем кипячения ее в уксусной кислоте [RU 2324700, опубл. 09.01.2007].

Недостатки данного способа: большой расход уксусной кислоты (на ацетилирование 30 г бересты требуется 750 мл уксусной кислоты), продолжительность процесса до 13 часов, низкое качество целевого продукта (массовая доля диацетата бетулинола в продукте 92-95%).

Известно, что при нагревании бетулинола в кислой среде происходит его изомеризация в аллобетулинол (19β,28-эпоксиолеанан-3-ол) - пентациклический тритерпеноид С30Н50О2 олеананового ряда. Так, кипячение бетулинола в 88%-ной муравьиной кислоте приводит к образованию формиата аллобетулинола [Chem. Ber., 1922. B.55.S2322], а при обработке бетулинола уксусной кислотой в присутствии серной образуется ацетат аллобетулинола [Barton D.H.R., Holness N.I. Triterpenoids. Part V. Some Relative Configuration in Rinrs CD. and E. The Amirin and the Lupeol Group of Triterpenoids. / J. Chem. Soc, 1952, р. 78-92]. Нагревание бетулинола в хлороформе в присутствии бромисто-водородной [Disehendorfen О., Monatshefte Chemie, 1923. B.44.S.23] или в этаноле в присутствии соляной кислоты [Errington S.G., Chisalberti E.L., Jefferies P.R. The Chemistry of the Euphor-biaceae. XXIV. Lup-20(29)-ene-3β,16β,28-triol from Beyeria brevifolia var. brevi-folia. / Austr. J. Chem., 1976, 29, №8, 1809-1814] также приводит к образованию аллобетулинола.

При нагревании бетулинола в присутствии ортофосфорной кислоты в бутаноле, изобутаноле, диоксане, ксилоле или октане также образуется аллобетулинол [RU 2174126 опубл. 27.09.2001].

Нами было обнаружено, что при малых концентрациях (2-3%) ортофосфорной кислоты и удалении воды из реакционной массы при кипячении бетулинола в толуоле в присутствии уксусной кислоты образуется диацетат бетулинола.

Наиболее близким по технологической сущности и достигаемому результату к предлагаемому способу является способ получения диацетата бетулинола ацетилированием бетулинола уксусной кислотой в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты [RU 2341531, опубл. 20.12.2008.].

Недостатки данного способа заключаются в том, что для ацетилирования бетулинола требуется большой избыток уксусной и ортофосфорной кислот, так на 4,42 г (0,01 моль) бетулинола требуется 50 мл уксусной и 25-30 г ортофосфорной кислот.

Задача изобретения - упрощение технологии, интенсификация процесса, снижение затрат на получение продукта.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения диацетата бетулинола ацетилированием бетулинола уксусной кислотой при нагревании в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты, согласно изобретению ацетилирование проводят кипячением в среде толуола с удалением воды, образующейся в ходе реакции, при этом концентрация уксусной кислоты в реакционной смеси составляет 13% мас., а ортофосфорной кислоты 2% мас.

Технический результат изобретения - повышение экономической эффективности процесса получения диацетата бетулинола за счет сокращения расхода уксусной и ортофосфорной кислот и возможности многократного использования толуола, отгоняемого в процессе выделения диацетата бетулинола.

Сопоставительный анализ изобретения с прототипом показывает, что отличительными от прототипа признаками являются:

- диацетат бетулинола получают ацетилированием бетулинола в среде толуола в присутствии каталитического количества ортофосфорной кислоты, так на 4,42 г (0,01 моль) бетулинола требуется всего 0,7 мл (1,26 г) ортофосфорной кислоты, в прототипе же на такое количество бетулинола используется 30 г ортофосфорной кислоты.

- ацетилирование проводят с удалением воды, образующейся в процессе реакции.

Благодаря данным отличительным признакам удалось при ацетилировании бетулинола в 7-8 раз сократить расход уксусной кислоты и в 30-40 раз расход ортофосфорной кислоты, при этом используемый в процессе реакции растворитель - толуол - легко регенерируется и используется многократно.

Способ осуществляют следующим образом.

В круглодонную колбу, снабженную прибором для удаления воды, образующейся в ходе реакции, помещают бетулинол, заливают толуол, уксусную кислоту и добавляют каталитическое количество ортофосфорной кислоты. Полученную смесь кипятят до тех пор, пока не выделится рассчитанное по уравнению реакции количество воды. Затем реакционную массу концентрируют под вакуумом, остаток разбавляют водой, отфильтровывают и высушивают. Перекристаллизовывают из этанола.

Структурная формула и состав полученного диацетата бетулинола подтверждены с использованием физико-химических методов: тонкослойной хроматографии, элементного анализа, ИК-спектроскопии, ЯМР-спектроскопии.

Способ подтверждается конкретным примером.

Пример. В круглодонную колбу объемом 0,5 л, снабженную прибором для удаления воды, образующейся в ходе реакции (насадка Дина-Старка), помещают 13,26 г (0,03 моль) бетулинола, заливают 130 мл толуола, 20 мл (13% мас.) ледяной уксусной кислоты и 2 мл (2% мас.) ортофосфорной кислоты. Полученную смесь кипятят до тех пор, пока не выделится рассчитанное по уравнению реакции количество воды (продолжительность 2 часа; выделяется 1,1 мл Н2О). Затем реакционную массу концентрируют под вакуумом, остаток разбавляют 150-200 мл воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают. Выход составил 15,3 г (97%).

Таким образом, предлагаемое изобретение позволяет повысить экономическую эффективность процесса получения диацетата бетулинола за счет сокращения расхода уксусной и ортофосфорной кислот и возможность многократного использования толуола, отгоняемого в процессе выделения диацетата бетулинола.

Способ получения диацетата бетулинола формулы

ацетилированием бетулинола уксусной кислотой при нагревании в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты, отличающийся тем, что ацетилирование проводят кипячением в среде толуола с удалением воды, образующейся в ходе реакции, при этом концентрация уксусной кислоты в реакционной смеси составляет 13% мас., а ортофосфорной кислоты - 2% мас.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения новых потенциально биологически активных производных бетулиновой кислоты - сульфобетаинов с фрагментом 3-(диметиламмоний)пропан-1-сульфоната в положении С-3 и с фрагментом 4-(диметиламмоний)бутан-1-сульфоната в положениях С-3 или С-28 общей формулы (1, 2а, б, 3).

Изобретение относится к способу получения бетулоновой кислоты из наружного слоя коры березы (бересты), которая является промежуточным продуктом для получения бетулиновой кислоты и других биологически активных веществ.

Изобретение относится к получению дипропионата бетулинола - биологически активного вещества, проявляющего противоопухолевую активность. Дипропионат бетулинола получают в одну стадию кипячением бетулинола с пропионовой кислотой в присутствии каталитических количеств ортофосфорной кислоты в среде толуола с удалением воды, образующейся в ходе реакции, при этом концентрация пропионовой кислоты в реакционной смеси 13,3 мас.

Изобретение относится к применению трифенилфосфониевых солей лупановых и урсановых тритерпеноидов формулы 1-11 в качестве средств с шистосомицидной активностью, новым соединениям 8-11, а также способу их получения.

Изобретение относится к способу получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина формулы (I). Сульфатирование 3-пропионата бетулина проводят в N,N-диметилформамиде смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 30-40°C в течение 2,0-3,0 часов, а выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Изобретение относится к способу получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина формулы I, который заключается в сульфатировании 3-ацетата бетулина в N,N-диметилформамиде смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 30-40°C в течение 2,0-2,5 часов, выделении продукта путем охлаждения реакционной массы, разбавления ее водой, экстракции бутиловым или изоамиловым спиртом, промывки водой, обработки спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Изобретение относится к способу получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина формулы I, заключающийся в сульфатировании 3-пропионата бетулина в 1,4-диоксане смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 30-40°C в течение 3,0-3,5 часов, выделении продукта охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой, обработкой спиртового экстракта с последующим концентрированием спиртового слоя и выделением целевого продукта.

Изобретение относится к способу получения бетулиновой кислоты. Способ заключается в том, что на первой стадии синтеза бетулиновой кислоты (1) из бетулина для защиты первичного С28-гидроксила используют винильную группу, вводимую селективным С28-O-винилированием бетулина ацетиленом в суперосновной среде ДМСО-КОН.

Изобретение относится к новым тритерпеновым производным формулы (I) и формулы (2A), активным в отношении ВИЧ, фармацевтическим композициям на их основе, способу лечения ВИЧ, а также заболеваний, обусловленных ВИЧ, а также к промежуточному соединению формулы (3).

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина. Способ получения заключается в том, что проводят сульфатирование 3-ацетата бетулина смесью сульфаминовой кислоты и мочевины в 1,4-диоксане при определенных условиях.
Наверх