Бис{2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоат и способ его получения



Бис{2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоат и способ его получения
Бис{2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоат и способ его получения
Бис{2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоат и способ его получения
Бис{2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоат и способ его получения
Бис{2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоат и способ его получения
Бис{2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоат и способ его получения
Бис{2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоат и способ его получения
Бис{2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоат и способ его получения
Бис{2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоат и способ его получения
Бис{2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоат и способ его получения
Бис{2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоат и способ его получения

 


Владельцы патента RU 2600315:

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, конкретно к бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоату формулы I, который может найти применение в качестве нейропротекторного средства. Изобретение относится также к способу получения соединения формулы I. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

 

Группа изобретений относится к области органической и медицинской химии, а именно: к новому индивидуальному полифункциональному соединению - бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоату формулы I и способу его получения, которые могут быть использованы в органическом синтезе и в медицине в качестве потенциального нейропротекторного средства.

В патентной и научно-технической литературе описаны методы синтеза диэтиламиноэтилового эфира фумаровой кислоты (V), получаемого взаимодействием диэтиламиноэтанола (II) либо с малеиновым ангидридом при кипячении в ксилоле с использованием солей переходных металлов в качестве катализаторов (III) [АС 287925 СССР, МПК C07C. Способ получения аминоалкиловых эфиров фумаровой кислоты], либо с диметилфумаратом (IV) в присутствии о-фенилендиамина и натрия [Пат.2723967 США, C08F 220/44, H01B 3/44. Copolymers of an unsaturated polyester and acrylonitrile]. Недостатком приведенных методов стоит счесть жесткие условия реакции, такие как нагревание до 140-150°C, что может вызывать окисление и полимеризацию продукта реакции. Во избежание этого авторы первого метода прибегают к проведению процесса в инертном газе - азоте, а авторы второго используют ингибитор полимеризации - о-фенилендиамин.

Описан также метод получения аналогичного монодиэтиламиноэтилового эфира, выделяемого в виде гидрохлорида (VII) [Пат. 8669281 США, МПК - 2006.01 A01N 43/36, A61K 31/40, C07D 207/40. Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases]. Метод состоит в ацилировании диэтиламиноэтанола (II) 3-метокси-3-оксоакрилоилхлоридом (VI) в среде метилтретбутилового эфира (МТБЭ).

Кроме того, известен сукцинат диметиламиноэтилового эфира янтарной кислоты (X), обладающий адаптогенным и стресс-протективным действием [А.с. 1433957 СССР, МПК4 C07C 69/40, C07C 87/127, A61K 31/22. Сукцинат моно [(2-диметиламино)этилового эфира] янтарной кислоты, обладающий адаптогенным и стресс-протективным действием]. Описанный метод его получения состоит во взаимодействии соответствующего основания (VIII) с янтарной кислотой (IX) в соотношении 2:1 в среде этанола.

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены не способ получения нового заявляемого авторами соединения, не сама структура.

Задачей предлагаемой группы изобретений является создание нового неописанного в литературе соединения - бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоата (I), что позволит расширить ассортимент потенциальных нейропротекторных средств.

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение нового полифункционального соединения формулы I, которое потенциально может быть использовано в медицине в качестве нейропротекторного средства; разработка простого способа его синтеза.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 2-диэтиламиноэтанола (II) с малеиновым ангидридом (III) и янтарной кислотой при соотношении соответственно, моль: 1:1:0,5 в среде безводного апротонного растворителя с последующим получением целевой соли янтарной кислоты по схеме:

, причем взаимодействие 2-диэтиламиноэтанола и малеинового ангидрида проводят при температуре 50-55°C в течение одного часа, затем прибавляют янтарную кислоту и выдерживают при температуре 50-55°C до полного растворения.

Поставленная задача решается также тем, что выделение целевого продукта осуществляют путем отгонки растворителя под вакуумом.

Способ получения бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоата изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье. По сравнению с приведенными методами ацилирования 2-диэтиламиноэтанола разработанный метод отличается мягкими условиями реакции и доступными реагентами.

Данные элементного анализа и выход продукта реакции приведены в табл. 1, спектральные характеристики полученного соединения - в табл. 2.

Предлагаемая группа изобретений проиллюстрирована схемой и примерами практического осуществления.

Пример 1

Получение бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоата (I)

В круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную обратным холодильником, термометром и механической мешалкой, загружают 100 мл сухого дихлорэтана (х.ч., ТУ 2631-085-44493179-02), в котором растворяют 98 г (1 моль) малеинового ангидрида (ч., ГОСТ 11153-75). Затем при перемешивании прибавляют 117 г (1 моль) осушенного и перегнанного 2-диэтиламиноэтанола (ч., МРТУ 6-09-1311-64). Реакционную массу нагревают до 50-55°C и выдерживают 1 час. Далее прибавляют 59 г (0,5 моль) мелко растертой янтарной кислоты (х.ч., ГОСТ 6341-75) и выдерживают при 50-55°C 1-2 часа до полного растворения. Затем под вакуумом из реакционной смеси отгоняют дихлорэтан. В кубовом остатке находится целевой продукт, представляющий собой бесцветную или желтоватую вязкую некристаллизующуюся жидкость. Выход 270 г (98,5%).

Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C18H18N4O5. Найдено, %: C - 52,73, H - 6,98, N - 5,09, O - 35,21. Вычислено %: C - 52,55, H - 7,35, N - 5,11, O - 35,00.

Строение синтезированного вещества было доказано методами 1H- и 13C-ЯМР-спектроскопией.

В спектре ЯМР 1H раствора исследуемого соединения в ДМСО-d6 в слабом поле присутствуют уширенный синглет кислых протонов в области 12,1 м.д. (2H), а также дублеты олефиновых протонов с химическим сдвигом 5,99 (1H) и 6,36 м.д. (1H) и константой спин-спинового взаимодействия 12 Гц, что указывает на транс-конфигурацию двойной связи. В сильном поле спектра находятся сигналы протонов этиленовой (4,30 м.д. (т, 2H) и 4,40 м.д. (т, 2H)) и этильных групп (3,13 м.д. (кв, 4H) и 1,20 м.д. (т, 6H)). Также в сильном поле обнаруживается синглет протонов аниона янтарной кислоты в области 2,05 м.д. с интегральной интенсивностью 2H.

В спектре ЯМР 13С в слабом поле присутствуют сигналы карбоксильных атомов углерода 169,9, 172,4, 174,3 м.д. и олефиновых атомов в области 123,1 и 138,7 м.д. Сигналы с химическими сдвигами 8,7, 47,3, 53,4, 55,8 м.д. принадлежат атомам углерода этильных и этиленовой групп соответственно. Сигналы атомов углерода остатка янтарной кислоты имеют химический сдвиг 29,6 м.д.

Пример 2

Определение острой токсичности

Острую токсичность синтезированного соединения определяли на нелинейных белых мышах-самцах массой тела 18-20 г. Животных распределяли на равные по численности и массе тела группы по 10 животных в каждой. Суспензии соединения в воде, стабилизированные твином-80, вводили однократно внутрибрюшинно в интервале доз 50 мг/кг - 3000 мг/кг. Выживаемость животных определяли, наблюдая через 24 часа и через 48 часов от момента введения исследуемого соединения. Наблюдение за животными осуществляли в течение 72 часов. Регистрировали развитие основных симптомов и время гибели животных.

Соединение отличает высокая безопасность - величину полулетальной дозы (LD50) при пероральном введении мышам обоего пола установить не удалось, она превышает 2000 мг/кг, что позволяет отнести тестируемое соединение к группе мало или умеренно токсичных веществ по различным классификациям.

Пример 3

Определение актопротекторной активности

Для оценки физической работоспособности мелких лабораторных животных (мыши) в работе использовался стандартный для фармакологических исследований метод предельного плавания с нагрузкой. Для его проведения лабораторным животным в области крестца к шкуре прикрепляется груз, составляющий 7,5% от массы тела животного и соответствующий среднему уровню интенсивности аэробно-анаэробной нагрузки.

Для оценки физической работоспособности без учета специфического влияния температурного фактора используется вода термонейтрального диапазона - комнатной температуры (18-22°C). В нашем исследовании использовали именно этот вариант теста - с водой термонейтрального диапазона (18-22°C).

Установлено, что заявляемое средство (доза 75 мг/кг) достоверно (p<0,0001) увеличивало физическую работоспособность мышей на 52% по сравнению с животными контрольной группы и превосходило эффект DMAE + ацетилглутамата (доза 50 мг/кг).

Бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоат сравним по эффективности с используемыми на практике взятыми отдельно ноотропными, актопротекторными, противогипоксическими препаратами.

1. Бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоат формулы I

2. Способ получения бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоата формулы I
,
заключающийся в том, что 2-диэтиламиноэтанол подвергают взаимодействию с малеиновым ангидридом и янтарной кислотой при соотношении соответственно, моль: 1:1:0,5 в среде безводного апротонного растворителя (дихлорэтан), причем взаимодействие 2-диэтиламиноэтанола и малеинового ангидрида проводят при температуре 50-55°С в течение одного часа, затем прибавляют янтарную кислоту и выдерживают при температуре 50-55°С до полного растворения.

3. Способ получения бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоата по п.2, отличающийся тем, что выделение целевого продукта осуществляют путем отгонки растворителя под вакуумом.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: цис-COOR-XCH-(СН2)a-СН=СН-(СН2)b-СН3, в которой (а) и (b) могут принимать любое значение от 0 до 14, (X) выбирают из: ОН, NH2, СН3, F, F3C, HS, O-СН3, PO4(СН2-СН3)2 и СН3СОО, и (R) представляет собой натрий (Na), применяемым для профилактики и/или терапевтического лечения ожирения, гипертензии и/или рака.

Изобретение относится к способу энантиоселективного аллильного аминирования производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот с получением энантиомерно обогащенных производных, описываемых формулами II, III, VII и VIII.

Изобретение относится к новым омега-3 липидным соединениям общей формулы (I) или к их любой фармацевтически приемлемой соли, где в формуле (I): R1 и R2 являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, гидроксигруппы, С1-С7алкильной группы, атома галогена, C1-С7алкоксигруппы, С1-С7алкилтиогруппы, С1-С7алкоксикарбонильной группы, карбоксигруппы, аминогруппы и С1-С7алкиламиногруппы; Х представляет собой карбоновую кислоту или ее карбоксилат, выбранный из этилкарбоксилата, метилкарбоксилата, н-пропилкарбоксилата, изопропилкарбоксилата, н-бутилкарбоксилата, втор-бутилкарбоксилата или н-гексилкарбоксилата, карбоновую кислоту в форме триглицерида, диглицерида, 1-моноглицерида или 2-моноглицерида, или карбоксамид, выбранный из первичного карбоксамида, N-метилкарбоксамида, N,N-диметилкарбоксамида, N-этилкарбоксамида или N,N-диэтилкарбоксамида; и Y является С16-С22 алкеном с двумя или более двойными связями, имеющими Е- и/или Z-конфигурацию.

Изобретение относится к области химии, конкретно к N,N-диаллиласпарагиновой кислоте формулы которая может найти применение в качестве исходного соединения (мономера) для получения новых полиэлектролитов с регулируемым кислотно-основным и гидрофильно-гидрофобным балансом, используемых в качестве флокулянтов, коагулянтов и т.д.

Изобретение относится к новому способу получения N,N-диаллиламиноэтановой кислоты, используемой для синтеза водорастворимых полиэлектролитов. .

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения фторсодержащего производного ацилуксусной кислоты Формулы (3), включающему получение смеси, содержащей основание, соединение Формулы (1) и соединение Формулы (2), и добавление галогенирующего агента к смеси, где Rf представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, которая замещена по меньшей мере одним атомом фтора; где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; R3 представляет собой атом водорода; и R4 представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; где Rf, R1, R2, R3 и R4 имеют те же самые обозначения, как указано выше.

Изобретение относится к способу получения энантиомерного избытка асимметрически алкинилированных сложных -аминоэфиров формулы в которой R1 и R2 независимо обозначают C1-7-алкил, необязательно замещенный фенилом или триметилсилилом, или С3-5-циклоалкил; Y обозначает Н или защитную группу атома азота.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы включающему взаимодействие бут-2-еновой кислоты с хлортриметилсиланом, бромирование полученного триметилсилилкротоната N-бромсукцинимидом, взаимодействие полученного триметилсилил-4-бромкротоната либо метил или этил 4-бромкротоната с диметиламином для получения 4-диметиламинокротоновой кислоты, вьщеление его в виде хлористоводородной соли и хлорирование оксалилхлоридом.

Изобретение относится к общей органической химии, конкретно, к способам получения производных пиперидона-4 (I), содержащих заместители в различных положениях [1-6] а также к новым производным алкиловых эфиров три-(N-алкил-N(3-(2-карбоалкоксиалкил)-2,3-непредельных карбоновых кислот (II), которые могут быть использованы для синтеза производных пиперидона-4.

Изобретение относится к способу получения аминополикарбоксилатов путем окислительного дегидрирования соответствующих полиалканоламинов в присутствии катализатора, содержащего от 1 до 90 мас.% меди в пересчете на его общую массу, при использовании основания.

Изобретение относится к способу получения радиофармацевтических предшественников для позитрон-эмиссионной томографии, конкретно к способу получения соединения формулы (II).

Изобретение относится к способу получения предшественников для радиофармацевтических препаратов, применяемых в позитрон-эмиссионной томографии. Конкретно изобретение относится к способу получения соединения формулы I, в которой R1 представляет собой С1-5алкильную группу с прямой или разветвленной цепью; R2 представляет собой амино-защитную группу; v является целым числом от 0 до 4; X представляет собой уходящую группу, выбранную из галогена или группы -O-SO2-R3, где R3 представляет собой галоген, С1-10алкил с прямой цепью или разветвленной цепью, С1-10галогеналкил с прямой цепью или разветвленной цепью и С6-10арил.

Изобретение относится к способу получения O-(2′-[18F]фторэтил)-L-тирозина, который может найти применение в синтезе радиофармпрепаратов для позитронно-эмиссионной томографии.

Изобретение относится к органическим солям бромфенака, которые являются диэтиламиновой или трометамоловой солью бромфенака и имеют структуру, представленную приведенными ниже формулами II или III.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения метилового эфира 4-(4-аминофенил)масляной кислоты из 3-(4-ацетиламинобензоил)пропионовой кислоты.

Изобретение относится к способу получения аминокислоты или ее солей из 2-аминобутиролактона (2ABL). Упомянутая аминокислота соответствует формуле XCH2CH2CHNH2COOH, где X такой, что X- представляет собой нуклеофильный ион.

Изобретение относится к способу получения этилендиамин-N,N'-ди-α-пропионовой кислоты формулы HOOC(H3C)HCHNCH2CH2NHCH(CH3)COOH. Согласно предлагаемому способу в качестве исходных продуктов используют этилендиамин и α-хлорпропионовую кислоту.
Изобретение относится к области химии, конкретно к способу получения глицината меди(II), который может найти применение в качестве биологически активных и кормовых добавок.

Изобретение относится к способу получения иминодиуксусной кислоты, которая может найти применение в качестве комплексонного фрагмента при создании на ее основе полифункциональных лигандов, являющихся металлоиндикаторами.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I Формула I в которой R1 представляет собой трифенилметил (тритил), А выбран из группы: a) моноциклический С6-10-арил, b) бициклический С6-10-арил, c) С12-20-биарил, d) моноциклический гетероарил и e) бициклический гетероарил, где гетероарил представляет собой ароматический, моно- или бициклический двухвалентный радикал, имеющий от 5 до 10 кольцевых атомов и гетероатом N, по выбору, А несет один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей: a) галоген, b) нитро, c) алкил, d) трифторметил и e) Z, где Z представляет собой R1 представляет собой трифенилметил (тритил), # указывает положение связи с А, и отдельным изомерам, таутомерам, диастереомерам, энантиомерам, стереоизомерам, их смесям и их приемлемым солям. Также предложены способ получения соединений формулы I, меченные фтором производные глутамата, композиции. Изобретение позволяет предоставить устойчивые, оптически чистые, твердые и достаточно реакционноспособные предшественники для изготовления меченных фтором производных глутамата. 9 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл., 14 пр.
Наверх