Способ выявления противосудорожного действия цитиколина и вальпроата натрия при их совместном применении на модели острых генерализованных судорог, вызванных пентилентетразолом у крыс самцов линии вистар



Способ выявления противосудорожного действия цитиколина и вальпроата натрия при их совместном применении на модели острых генерализованных судорог, вызванных пентилентетразолом у крыс самцов линии вистар
Способ выявления противосудорожного действия цитиколина и вальпроата натрия при их совместном применении на модели острых генерализованных судорог, вызванных пентилентетразолом у крыс самцов линии вистар
Способ выявления противосудорожного действия цитиколина и вальпроата натрия при их совместном применении на модели острых генерализованных судорог, вызванных пентилентетразолом у крыс самцов линии вистар

 


Владельцы патента RU 2600477:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тверской государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к нейрохимии, патофизиологии, неврологии и психиатрии. На модели острых генерализованных судорог, вызванных пентилентетразолом у крыс самцов линии Вистар, разработан способ противосудорожного воздействия при совместном использовании цитиколина и вальпроата натрия. Препараты вводят внутрибрюшинно, при этом цитиколин вводят в дозе 300 мг/кг за час до введения пентилентетразола, а вальпроат натрия вводят в дозе 70 мг/кг за 10 минут до введения пентилентетразола. Выбранный режим введения препаратов обеспечивает повышение противосудорожного эффекта, связанное в т.ч. с нейропротективным действием препаратов, которое снижает нейродегенерацию в головном мозге крыс в условиях острых генерализованных судорог, вызванных пентилентетразолом. 3 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к нейрохимии, патофизиологии, неврологии и психиатрии. Оно связано с повышением эффективности лечения эпилепсии. Эпилепсия - сложное по этиологии и патогенезу нервно-психическое заболевание - имеет хронически-прогредиентное течение и характеризуется полиморфностью как пароксизмальных проявлений, так и нарушений психической деятельности. С одной стороны, классические и новые противоэпилептические лекарственные средства могут купировать повышенную судорожную активность мозга, но, как правило, не обладают защитными свойствами в отношении нейродегенерации [1]. Таким образом, проблема предотвращения повреждения головного мозга в результате судорог остается нерешенной. С другой стороны, действие большинства противоэпилептических препаратов сопровождается рядом побочных эффектов, к числу которых можно отнести нарушение основных когнитивных функций - внимания, памяти, восприятия и др. [5, 7, 10]. В связи с изложенным представлялось целесообразным исследовать влияние цитиколина (аналога эндогенного цитиколина, который в настоящее время широко применяется в лечении когнитивных, чувствительных, двигательных неврологических нарушений дегенеративной и сосудистой этиологии, и обладает нейрорегенеративными и нейропротективными свойствами) [6, 8, 9, 11, 12] и вальпроата натрия - противосудорожного медикаментозного препарата [2, 3, 4].

Известен способ предупреждения нейродегенерации нейронов у животных с помощью пирацетама в условиях ПТЗ-киндлинга [11]. Известно, что пирацетам - это ноотропное средство, которое повышает устойчивость мозга к гипоксии, интегративной работе, положительно влияет на процессы памяти и обучения, улучшает кровообращение головного мозга и не оказывает седативного действия. В условиях ПТЗ-киндлинга у мышей показано, что применение пирацетама ведет к превенции нейрональных повреждений и снижении дефицита ранее полученных навыков при обучении у животных.

Недостатком данного способа является отсутствие оценки противосудорожного действия пирацетама в условиях острых генерализованных судорог, вызванных пентилентетразолом,

В качестве ближайшего аналога (прототипа) выбран способ усиления препаратом ноопепт противосудорожной активности вальпроата у мышей. Ноопепт - оригинальный дипептидный препарат, обладающего ноотропной, нейропротекторной и анксиолитической активностью. В данном способе на модели судорог, вызванных коразолом у мышей, ноопепт (0,5 мг/кг внутрибрюшинно) ни при однократном, ни при повторном воздействии (10 или 35 дней) не усиливал судорожный эффект коразола, что позволяет предполагать отсутствие у препарата проконвульсивных свойств [3]. Это составляет преимущество ноопепта перед пирацетамом, который усиливает судорожную готовность. При длительном (5-недельном) предварительном воздействии ноопепт усиливал противосудорожный эффект вальпроата. Проведенное исследование может служить экспериментальным обоснованием целесообразности курсового применения ноопепта совместно с вальпроатом с целью усиления противосудорожных свойств последнего, а также благоприятного влияния на когнитивные функции и замедления прогрессирования нейродегенеративных процессов.

Недостатком данного способа является необходимость длительного пятинедельного воздействия ноопепта для усиления противосудорожного эффекта вальпроата, а также то, что применение ноопепта и вальпроата не уменьшает их доз при сочетанном применении для получения противосудорожного эффекта.

Задачей изобретения является разработка способа, который позволяет выявить противосудорожную активность цитиколина и вальпроата натрия натрия в условиях острых генерализованных судорог, вызванных ПЗТ у крыс самцов линии Вистар.

Поставленная задача решается благодаря тому, что способ выявления противосудорожного действия цитиколина и вальпроата натрия при их совместном применении предусматривает следующие отличия: было проведено 3 серии опытов с целью достоверной оценки спектра и степени противосудорожного действия цитиколина и вальпроата натрия. Препараты вводили опытным животным внутрибрюшинно с таким расчетом, чтобы пик их действия совпадал: цитиколин вводили в дозе 300 мг/кг за 1 час до тестирования ПТЗ, а, вальпроат натрия в дозе 70 мг/кг за 10 минут до тестирования ПТЗ. Сущность предложенного способа заключалась в том, что при сочетанном применении цитиколина и вальпроата в минимально действующих дозах на модели острых генерализованных судорог, вызванных ПЗТ, эффект обоих препаратов усиливался. Латентные периоды появления первых судорожных проявлений и латентный период фазы клонических судорог достоверно увеличились на 66,70% и 63,36% соответственно по сравнению с группой контрольных животных, а у 12,5% наблюдали отсутствие клонической и тонической фазы судорог опытных животных. У данных крыс в условиях острых генерализованных судорог, вызванных ПТЗ, противосудорожный эффект цитиколина и вальпроата натрия при их совместном применении был более выражен.

Между совокупностью существенных признаков заявленного объекта и достигнутыми техническими результатами существует причинно-следственная связь: совместное введения цитиколина и вальпроата натрия расширяет их спектр и увеличивает степень их противосудорожного действия у крыс линии Вистар на фоне острых пентилентетразоловых судорог.

Новыми признаками заявленного способа выявления противосудорожного действия цитиколина и вальпроата натрия при их совместном применении на модели острых генерализованных судорог, вызванных ПЗТ, у крыс самцов линии Вистар является:

1. Наличие противосудорожного действия после однократного введения цитиколина в дозе 500 мг/кг за один час до введения ПТЗ, отмечалось повышение судорожных порогов: тяжесть судорог была ниже на 33,18%, продолжительность жизни животных увеличилась в 3,26 раза.

2. Проявление противосудорожного действия вальпроата натрия в дозе 100 мг/кг 10 минут до введения ПТЗ приводило к снижению на 50,7% тяжести судорог и предотвращало гибель животных.

3. При сочетанном применении цитиколина в дозе 300 мг/кг и вальпроата натрия в дозе 70 мг/кг при их совместном применении (цитиколина за час до введения ПТЗ, и вальпроата натрия за 10 минут до введения ПТЗ) достоверно латентные периоды появления первых судорожных проявлений и латентный период фазы клонических судорог увеличились на 66,70% и 63,36% соответственно по сравнению с группой контрольных животных, а у 12,5% наблюдали отсутствие клонической и тонической фазы судорог опытных животных.

Способ разработан на основе следующих экспериментов.

1. Методика экспериментов.

Эксперименты выполнены на крысах самцах линии Вистар (n=116) массой 160-190 г. Животных содержали в стандартных условиях вивария при свободном доступе к воде и пищи. Все процедуры и эксперименты на животных проводили в соответствии с «Правилами лабораторной практики в Российской Федерации», утвержденными приказом Министерства здравоохранения РФ №267 от 19.06.2003 г.

Изучение эффективности сочетанного применения вальпроата натрия и цитиколина проводили на модели острых генерализованных судорог, вызванных внутрибрюшинным введением ПТЗ в дозе 70 мг/кг. Определяли латентные периоды первых судорожных проявлений, клонической и тонической фаз (падение животного на бок) генерализованной судорожной реакции, длительность этих фаз, тяжесть судорожной реакции, продолжительность жизни и летальность. Тяжесть судорожной реакции оценивали в баллах: 1 - миоклонические вздрагивания; 2 - клонические судороги передних конечностей (поза «кенгуру»); 3 - повторные клонические судороги; 4 - тонико-клонические судороги с падением животного на бок; 5 - повторные тонико-клонические судороги и/или гибель животного.

Проведено 3 серий опытов. В 1-й и во 2-й сериях определяли минимальное противосудорожное действие цитиколина (Цераксон, «Nicomed Ferrer Internacional, S.A.») и вальпроата натрия (Конвулекс) (Convulex, «Gerot Pharmazeutika GmbH») на острые генерализованные судороги. С этой целью цитиколин вводили внутрибрюшинно в дозах 300, 500 мг/кг за 1 час до введения ПТЗ, а вальпроат натрия - в дозах 70 и 100 мг/кг за 10 мин до введения ПТЗ. В 3-й серии исследовали эффективность сочетанного применения цитиколина и вальпроата натрия в минимально действующих противосудорожных дозах на острые генерализованные судороги у животных. Во всех сериях контролем служили животные, которым вводили физиологический раствор в аналогичных условиях опыта.

2. У контрольных животных во всех сериях опытов введение ПТЗ приводило к развитию генерализованной эпилептической активности: через 43-50 с появлялись первые судорожные проявления в виде вздрагивания головы или отдельных мышц туловища, которые переходили в клонические вздрагивания всего тела. Затем через 52-57 секунд следовали клонические судороги передних конечностей с подъемом животного на задние лапы (поза «кенгуру»). Завершались судороги тонико-клоническим припадком с падением животного на бок и фазой постприступной депрессии. Тяжесть судорог у животных в среднем составила 4,33-4,53 балла, а летальность - 53-87%.

В 1-й серии опытов введение цитиколина в дозе 500 мг/кг оказывало противосудорожное действие, которое выражалось в увеличении на 42,09% латентного периода первых судорожных проявлений и на 47,43% клонических судорог по сравнению с группой контрольных животных. Тяжесть судорог была ниже на 33,18%. Продолжительность жизни животных увеличивалась в 3,26 раза. Число погибших животных было на 80,61% ниже, чем в контрольной группе. Введение цитиколина в дозе 300 мг/кг вызывало у животных только увеличение латентного периода наступления тонических судорог и не влияло на другие показатели судорожной активности по сравнению с группой контрольных животных.

Во 2-й серии опытов противосудорожное действие вальпроата натрия в дозе 100 мг/кг выражалось в снижении на 50,77% тяжести судорог и предотвращении гибели животных. Доза вальпроата натрия 70 мг/кг оказалась менее эффективной: тяжесть судорог была ниже на 24,25%, а летальность - на 46,42% по сравнению с группой контрольных животных.

Таким образом, цитиколин и вальпроат натрия в дозах 300 и 70 мг/кг по-отдельности оказывали менее выраженное противосудорожное действие и были выбраны для проведения дальнейшего исследования.

В 3-й серии опытов сочетанное применение вальпроата натрия в дозе 70 мг/кг и цитиколина в дозе 300 мг/кг привело к усилению противосудорожных свойств обоих препаратов. Так, латентные периоды появления первых судорожных проявлений и латентный период фазы клонических судорог увеличились на 66,70 и 63,36%, соответственно, по сравнению с группой контрольных животных. У 12,5% опытных животных наблюдали отсутствие клонической и тонической фазы судорог.

Таким образом, изобретение позволяет выявить как спектр противосудорожного действия сочетанного применения цитиколина и вальпроата натрия так и степень их выраженного противосудорожного действия у животных на модели острых генерализованных судорог, вызванных ПЗТ, что связано с усилением противосудорожного действия цитиколина и вальпроата натрия при их совестном применении.

Литература

1. Киссин М.Я. Клиническая эпилептология - М.: ГЭОТАР-Медия, 2009. - 256 с.

2. Карпова М.Н., Зиньковский К.А., Кузнецова Л.В., Клишина Н.В. Повышение порогов судорожной реакции после введения цитиколина мышам линии С57В1/6 // Бюл. экспер. биол. и мед. 2014. Т. 158, №9. С. 296-298.

3. Кравченко Е.В., Понтелеева И.В., Трофимов С.С. и др. Оригинальный ноотропный и нейропротекторный препарат ноопепт усиливает противосудорожную активность вальпроат натрия (конвулекс) а у мышей // Экспер. и клин. фармакол. 2009. Т. 72, №6. С. 15-17.

4. Кузнецова Л.В., Карпова М.Н., Зиньковский К.А., Клишина Н.Ю. Влияние цитиколина на развитие хронической эпилептизации мозга (пентилентетразолового киндлинга) и острую судорожную реакцию мышей С57В1/6, подвергшихся киндлингу // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 2014. №.3. С.3-9.

5. Малинин Д.И. Побочное действие психотропных средств. М., 2000.

6. J., G.С. The Role of Citicoline in Neuroprotection and Neurorepair in Ischemic Stroke // Brain Sci. 2013. Vol. 3, N 3. P. 1395-1414.

7. Fritz N., Glogau S., Hoffmann J. et al. Efficacy and cognitive side effects of tiagabine and topiramate in patients with epilepsy // Epilepsy Behav. 2005. Vol. 6, N3. P. 373-381.

8. Hurtado O., Lizasoain I., Moro Neuroprotection and recovery: recent data at the bench on citicoline // Stroke. 2011. Vol. 42, N 1. Suppl. P.

9. Hurtado О., Moro M.A., Cardenas A. et al. Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport // Neurobiol. Dis. 2005. Vol. 18. N 2. P. 336-345.

10. Meador K.J., Loring D.W., Moore E.E. et al. Comparative cognitive effects of phenobarbital, phenytoin, and valproate in healthy adults // Neurology. 1995. Vol. 45, N8. P. 1494-1499.

11. Pohle W., Becker A., Grecksch G. et al. «Piracetam prevents pentylenetetrazol kindling-unduced neuronal loss and learning defcits // Seizure. 1997. V. 6 P. 467-474.

11. Saver J.L. Citicoline: update on a promising and widely available agent for neuroprotection and neurorepair // Rev. Neurol. Dis. 2008. Vol. 5, P. 167-177.

12. Secades J.J. Probably role of citicoline instroke rehabilitation: review of literature // Rev. Neurol. 2012. Vol. 54, P. 173-179;

Способ противосудорожного воздействия при совместном использовании цитиколина и вальпроата натрия на модели острых генерализованных судорог, вызванных пентилентетразолом у крыс самцов линии Вистар, заключающийся в том, что препараты вводят внутрибрюшинно, при этом цитиколин вводят в дозе 300 мг/кг за час до введения пентилентетразола, а вальпроат натрия вводят в дозе 70 мг/кг за 10 минут до введения пентилентетразола



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной гепатологии, и может быть использовано для моделирования неалкогольной жировой дистрофии печени для последующей разработки новых лечебных подходов к коррекции данного патологического состояния.

Группа изобретений относится к экспериментальной медицине и предназначена для получения модели электротермохимического ожога верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Изобретение относится к медицине, экспериментальной биологии, ветеринарии и может быть использовано для моделирования неалкогольного стеатогепатита. Для этого используют лабораторных крыс.
Изобретение относится к медицине, экспериментальной хирургии. Производят пункцию предпузырного пространства через запирательную мембрану.

Изобретение относится к медицине. Устройство для пункции проксимального конца бедренной кости содержит трубку с заостренным рабочим концом и канюлей на другом конце.

Изобретение относится к медицине, экспериментальной хирургии. Моделируют некроз серозно-мышечного слоя стенки кишечника экспериментального животного.

Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть использовано для оценки терапевтического воздействия клеточного продукта (КП) на основе эндометриальных стволовых клеток (ЭСК) на поврежденный эндометрий.

Изобретение относится к экспериментальной травматологии и ортопедии и может быть применимо для моделирования последовательного применения чрескостного и интрамедуллярного блокируемого остеосинтеза.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной биологии, экологии, токсикологии, и может быть использовано при исследовании механизмов токсического действия молибдата аммония на функциональное состояние почек.

Изобретение относится к области медицины, а именно к экспериментальной онкологии, фармакологии, патологической физиологии. Для увеличения осмотической резистентности мембран эритроцитов в условиях экспериментального канцерогенеза предложено использовать ресвератрол.

Изобретение относится к экспериментальной медицине и биотехнологии и может быть использовано для стимуляции регенерации мышечной ткани в эксперименте. Для этого лабораторному животному в область раневого дефекта мышечной ткани вводят клеточно-гелевый комплекс, состоящий из клеточной массы костного мозга и биодеградируемого гетерогенного гидрогеля Сферо®ГЕЛЬ медиум.
Изобретение относится к медицине и касается композиции для наружного согревающего и обезболивающего средства, включающей (мас.%): Микропорошок минерала шунгит с размером частиц не более 300 мкм - 18,0÷21,0 Диметилсульфоксид - 12,0÷15,0 Иминодиуксусная кислота - 2,0÷3,0 Гидрофильное связующее - 17,0÷22,0 Вода - до 100. В качестве гидрофильного связующего может быть использован желатин с добавкой крахмала в количестве 2,0÷4,0% от массы желатина.

Изобретение относится к препарату, содержащему оплодотворенное яйцо, способу его приготовления и применения. Препарат из яиц включает смесь желтка и белка, экстрагированных из оплодотворенного яйца, инкубированного в течение периода времени от 18 до 36 часов.

Изобретение относится к медицине, а именно к биотехнологии, и может быть использовано для получения миобластов из слизистой оболочки полости рта человека. Для этого проводят биопсию слизистой оболочки полости рта человека и обработку биоптата, предусматривающую отмывку, измельчение, ферментативное расщепление ткани десны протеолитическими ферментами.
Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии и стоматологии, и может быть использовано для лечения патологического гипертонуса жевательных мышц. В коже правой и левой лицевой части головы пациента определяют область планируемой инъекции с помощью тепловизора либо при электромиографии, после этого осуществляют пальпацию мягких тканей в глубине всей избранной области, выявляют наличие и количество в ней участков повышенной и болезненной твердости, конкретизируют их локализацию, форму, размеры, объем.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к химерным полипептидам фактора роста фибробластов (FGF), и может быть использовано в медицине для лечения ожирения, диабета, высокого содержания глюкозы в крови, метаболического синдрома и гиперхолестеринемии.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) и к его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату, где R1 представляет атом галогена, С1-4 алкильную группу, С1-4 алкоксигруппу, С1-4 галогеналкильную группу, цианогруппу, карбамоильную группу, R2 представляет атом водорода, R3 представляет С1-4 алкильную группу, R4 представляет атом водорода или С1-4 алкильную группу, кольцо А представляет (i) С3-6 моноциклическое углеродное кольцо, включающее фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексен, (iii) 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-два гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, включающее тиофен, фуран, изоксазол, имидазол, пиразол, тиазол, пиридин или (iv) 9-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, включающее индол, X представляет атом азота или атом углерода, Т представляет связь или линейную С1-4 алкиленовую группу, С2-4 алкениленовую группу или С2-4 алкиниленовую группу, необязательно замещенную двумя R5 (где R5 представляет С1-4 алкильную группу или аминогруппу), U представляет (i) метиленовую группу, (ii) атом кислорода, (iii) -NR6- (где R6 представляет атом водорода или метильную группу) или (iv) 3-6-членный моноцикл, включающий циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, фенил, тиофен, пирролидин, пиразол, имидазол, триазол, оксазол, пиперазин, пиперидин, тетрагидропиридин или С7-8 мостиковое углеродное кольцо, включающее бициклооктан, бициклогептан и имидазолидин, необязательно замещенное одним-тремя R7 (где R7 представляет атом галогена, С1-4 алкильную группу, гидроксигруппу, С1-4 алкоксигруппу или бензилоксигруппу), Y представляет (i) связь или (ii) линейную С1-3 алкиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R8 (где R8 представляет метильную группу), W представляет связь или линейную С1-3 алкиленовую группу, Z представляет метиленовую группу, атом кислорода или атом серы, q представляет целое число 1, r представляет целое число от 0 до 5, и t представляет целое число от 0 до 2, при условии, что группы, представленные множеством R1, R2, R3, R5, R7 и R8, могут быть одинаковыми или различными, соответственно, и два R3 или R5, связанные с одним и тем же атомом углерода, могут быть взяты вместе с атомом углерода с образованием С3циклоалкила, соответственно.
Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения хронического спондилогенного синдрома вертебробазилярной недостаточности. Проводят рентгенологическую диагностику.

Предложена группа изобретений, относящаяся к применению соединения структурной формулы (A) (арбекацина) в качестве индуктора считывания для индукции считывания преждевременного стоп-кодона, образовавшегося вследствие нонсенс-мутаций, и к лекарственному средству, включающему указанный индуктор, для лечения генетического заболевания, вызванного нонсенс-мутациями (например, миодистрофии Дюшенна).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым карбоксамидным соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 является фенил-С1-С6-алкилом, где фенил может быть незамещенным или замещенным 1 радикалом R1c; где R1c выбирают независимо из галогена, С1-С6-алкила, C1-C6-алкокси, где С1-С6алкильные группы могут быть частично или полностью галогенированы или могут иметь 1, 2 или 3 заместителя R1a, и -(CH2)p-NRc6Rc7, где р=0, 1, где R1a выбирают независимо из NRa6Ra7, Ra6 представляет собой С1-С6-алкил, Ra7 представляет собой С1-С6-алкил, или два радикала Ra6 и Ra7, или Rc6 и Rc7 образуют вместе с атомом N азотсодержащий 6-членный насыщенный гетероцикл, который может необязательно иметь 1 дополнительный гетероатом О в качестве члена кольца, R2 представляет собой фенил, пиридил, где фенил может быть незамещенным или может иметь 1 заместитель R2c; где R2c имеет одно из значений, указанных для R1c; R3 представляет собой С1-С6-алкил, С3-С6-алкенил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С2-алкил, где С1-С6алкил, является незамещенным или имеет 1 заместитель Rxa, где Rxa имеет одно из значений, указанных для R1a; R5 представляет собой галоген или С1-С2-алкил, где m является 0 или 1; n является 0.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой -(СН2)n-(О)o-5-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, за исключением пиперазина, где указанная гетероциклоалкильная группа возможно замещена С1-7алкилом, гидрокси или галогеном; n равно 0, 1 или 2; о равно 0 или 1; R2 представляет собой CF3, С3-6-циклоалкил, возможно замещенный C1-7алкокси или галогеном, или представляет собой индан-2-ил, или представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный пиримидинилом, или представляет собой 5-6 моно- или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где гетероарил не является тиазолом и где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из C1-7алкила, галогена, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, гидрокси, CF3, OCF3, OCH2CF3, ОСН2-циклоалкила, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-С1-7алкила, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси, С2-7алкинила или циано, или замещены -С(O)-фенилом, -О-фенилом, -O-СН2-фенилом, фенилом, и где указанные фенильные кольца возможно могут быть замещены галогеном, -С(O)ОН или -С(O)O-С1-7алкилом, или указанное ароматическое кольцо возможно замещено 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, ОСН2-оксетан-3-илом или О-тетрагидропиран-4-илом, возможно замещенными С1-7алкилом; X представляет собой связь, -CH2NH-, -CHR″-, -(CHR″)q-O-, -O-(CHR″)q- или -(СН2)2-; Y представляет собой связь; R″ представляет собой водород, С1-7алкил, CF3, С1-7алкокси; q равно 0, 1, 2 или 3; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты за исключением соединений, указанных в формуле изобретения.
Наверх