Местный состав, содержащий кортикостероид в качестве активного ингредиента

Авторы патента:

 


Владельцы патента RU 2600796:

КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.П.А. (IT)

Изобретение относится к медицине и раскрывает не содержащий пропеллентов фармацевтический состав для местного введения, содержащий в качестве активного ингредиента тонкоизмельченные частицы беклометазондипропионата (BDP), взвешенные в водной фазе, для применения для профилактики и/или лечения дерматологического заболевания, где указанная водная фаза состоит из эмульгирующего средства, выбранного из класса полисорбатов, в количестве, составляющем от 0,1 до 0,3% масс./об., сахара или сахарного спирта в качестве средства придания тоничности в количестве, составляющем от 5,0 до 5,2% масс./об., смеси микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия в качестве сгущающего средства в количестве, составляющем от 0,5 до 1,0% масс./об., одного или более консервантов и воды до 100%. Изобретение обеспечивает хорошо переносимый состав, обладающий высоким уровнем увлажняющего действия и характеризующийся эффективной проницаемостью активного компонента в дерму без значительного системного всасывания. 14 з.п. ф-лы, 6 табл., 5 прим.

 

Настоящее изобретение относится к применению состава в форме водной суспензии частиц лекарственного средства кортикостероида для местного введения для профилактики и/или лечения дерматологического заболевания, такого как атопический дерматит, акне и псориаз.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения указанных составов и способам нанесения композиций на кожу в форме спреев.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ

У людей кожа представляет собой наиболее крупный орган системы покровов человека, т.е. системы, которая защищает организм от повреждений. Она состоит из трех основных слоев, т.е.: i) эпидермы, которая представляет собой самый верхний слой кожи и преимущественно состоит из клеток кератиноцитов, ii) дермы, которая представляет собой промежуточный слой, состоящий из комбинации эластичных волокон и экстрафибриллярного матрикса, и iii) подкожной ткани, которая представляет собой глубокий слой жира, расположенный под фасцией.

Существует много состояний или заболеваний, которые могут поражать кожу, известных под общим названием как дерматит или дерматозы.

Симптомы дерматита изменяются в зависимости от всех различных форм состояния. Они находится в диапазоне от кожной сыпи до бугристой сыпи, или включая волдыри.

В профилактике или лечении состояний болезни или состояний кожи общепринято используют простые системы местной доставки. В частности, в качестве активных ингредиентов широко используют местные кортикостероиды, такие как бетаметазон-17-валерат, бетаметазондипропионат и беклометазондипропионат, преимущественно вследствие их противовоспалительного, противозудного и сосудосуживающего действия.

Существующие в настоящее время содержащие кортикостероиды продукты доступны в основном в виде аэрозольных пен, кремов, гелей, лосьонов, шампуней или мазей, которые поставляют в тубах или бутылках и наносят на пораженные участки кожи рукой (кончиками пальцев).

Многие составы, такие как кремы, лосьоны или мази являются жирными и, таким образом, являются неприятными при нанесении на большие участки кожи. Кроме того, также наблюдают отсутствие эффективности указанных составов вследствие того, что они в основном являются слишком вязкими для обеспечения эффективной проницаемости активного средства в эпидерму. Кроме того, некоторые общепринятые основы крема и мази раздражают кожу, в частности при длительной экспозиции, которая часто необходима для эффективности, и растекание лосьонов часто затрудняет физическое нанесение в отношении контроля их распределения вне желаемого участка. Кроме того, для улучшения проницаемости активного средства в эпидерму такие составы необходимо втирать в участок-мишень, действие, которое само по себе вызывает раздражение. Кроме того, необходимо всегда учитывать сенсибилизацию компонентами состава по отношению к факторам окружающей среды (например, УФ-лучами).

Составы в форме аэрозольных составов под давлением (на основе пропеллентов) часто содержат этанол, и, таким образом, они оказывают хорошо известные неблагоприятные воздействия этанола, т.е. раздражение. Кроме того, указанные составы обладают недостатком относительно высокой стоимости преимущественно вследствие конструкции контейнеров и дозирующих клапанов. Другие составы содержат другие раздражающие носители или растворители, такие как пропиленгликоль, и, таким образом, такие составы не способствуют соблюдению пациентом схемы лечения.

Также доступны некоторые составы, которые вызывают значительное образование пены при распылении на кожу, которая является крайне нежелательной для пациента, применяющего такие препараты, по эстетическим причинам.

Кроме того, следует отметить, что при многих заболеваниях кожи нарушается процесс кератинизации, приводящий к повышенной трансэпидермальной потере воды. Следствием которой может являться тонкая структура кожи, приводящая к бактериальной инфекции, проницаемости аллергенов или токсических веществ, а также повышенной потере воды, дополнительно обостряющей заболевание.

Для решения этой проблемы во время нанесения на кожу часто накладывают окклюзивный барьер, состоящий из пластиковой пленки, для повышения сохранения влаги. Широко используемая пленка состоит из поливинилиденхлоридного (PVDC) сополимера. Однако такой способ окклюзии поверхности кожи трудно проводить, и он противопоказан при определенных заболеваниях кожи, таких как псориаз.

Альтернативно, иногда добавляют увлажняющие средства, но некоторые из этих эксципиентов могут являться настолько раздражающими и плохо переносимыми, что некоторые из соответствующих составов также могут содержать успокаивающие средства, предотвращающие раздражение, такие как алоэ, зеленый чай, ромашка, солодковый корень или аллантоин.

Дополнительным недостатком общепринятых составов является то, что их активные средства действуют в течение короткого периода времени и эффективно не проникают в более глубокий слой дермы, а только проникают в поверхностную эпидерму.

Таким образом, вызывая необходимость частого повторного нанесения, таким образом, оказывая негативное влияние на соблюдение схемы лечения и качество жизни пациента часто с увеличением выбывания в связи с отсутствием соблюдения схемы лечения.

Кроме того, наличие высоких уровней кортикостероидов в поверхностной эпидерме может вызывать нежелательное действие, такое как истончение кожи (атрофия), которая иногда приводит к неэстетичным постоянным растяжкам (стриям).

Таким образом, недостатки местных составов на основе кортикостероидов варьируют в том, что они часто могут раздражать нормальную кожу, занимать много времени при нанесении и являться неудобными для нанесения, их нельзя использовать в течение длительных периодов времени, могут окрашивать одежду и/или обладать неприятным запахом.

Как результат людям иногда трудно сохранять регулярное применение таких лекарственных средств.

С другой стороны, внезапная отмена кортикостероидов может вызывать резкий рецидив состояния. Это известно как "возобновление" состояния.

Таким образом, сохраняется острая потребность в улучшенных местных составах, для которых пациент соблюдает схему лечения, которые являются эффективными при лечении нарушений кожи.

Местные составы, не обладающие некоторыми из указанных выше недостатков, описаны в WO 2011/026076.

Однако ее указания по существу относятся к получению эмульсии "масло-в-воде", где кортикостероид, являющийся гидрофобным, растворяют в масляной фазе, делая его более предрасположенным к всасыванию.

Кроме того, для облегчения проницаемости активного ингредиента в дерму и, таким образом, его эффективности в составы WO 2011/026076 добавляют значительные количества поверхностно-активных средств и усилителей впитывания.

Оба указанных свойства могут способствовать значительному повышению проницаемости активного средства не только в дерму, а также в подкожную ткань, что в свою очередь может приводить к повышенному всасыванию в кровоток.

С другой стороны, известно, что подобные эффекты кортикостероидов в основном возникают на системном уровне, и что в частности дети подвергаются повышенному риску системных побочных эффектов. Такие эффекты являются дозозависимыми на местном, а также системном уровнях. Это значит, что в качестве общего терапевтического соглашения оптимальная схема дозирования является такой, которая при минимальной дозе еще обеспечивает эффективность (главным образом уменьшение симптомов).

Кроме того, известно, что большое количество определенных поверхностно-активных средств могут быть раздражающими вследствие их способности связывать липиды, которые являются важными компонентами гидрофобного защищающего от воды барьера кожи.

Таким образом, целью настоящего изобретения является состав для местного введения для применения для профилактики и/или лечения заболевания кожи, где указанный состав, являясь хорошо переносимым, обладает высоким уровнем увлажняющего действия и характеризуется эффективной проницаемостью терапевтического средства в дерму без какого-либо значительного системного всасывания.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте настоящее изобретение относится к не содержащему пропеллент фармацевтическому составу для местного введения, содержащему в качестве активного ингредиента тонкоизмельченные частицы беклометазондипропионата (BDP), взвешенные в водной фазе, для применения для профилактики и/или лечения дерматологического заболевания, где указанная водная фаза состоит из эмульгатора, выбранного из класса полисорбатов, в количестве, составляющем от 0,1 до 0,3% масс./об., сахара или сахарного спирта в качестве средства придания тоничности в количестве, составляющем от 5,0 до 5,2% масс./об., смеси микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия в качестве сгущающего средств в количестве, составляющем от 0,5 до 1,0% масс./об., одного или более консервантов и воды до 100%.

Во втором варианте осуществления изобретение относится к описываемому в настоящем описании составу, заполненному в устройство для его местной доставки в форме спрея.

В третьем варианте осуществления изобретение относится к применению указанного выше состав для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания кожи.

В четвертом варианте осуществления изобретение относится к способу профилактики и/или лечения заболевания кожи, который включает местное введение пациенту эффективного количества указанного выше состава.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Термины "активное лекарственное средство", "активный ингредиент", "активный" и "активное вещество", "активное соединение" и "терапевтическое средство" используют в качестве синонимов.

Термин "кортикостероиды" относится к классу активных ингредиентов, содержащих гидрогенизированную циклическую систему циклопентопергидрофенантрена, обладающих противовоспалительной активностью.

Термин "беклометазондипропионат" относится к химическому соединению (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-хлор-11-гидрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-17-[2-(пропионилокси)ацетил]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3H-циклопента[a]фенантрен-17-ил-пропионат.

Термин "не содержащий пропеллент" указывает, что состав не доставляют в смеси с какими-либо широко используемыми аэрозольными пропеллентами, такими как гидрофторуглероды, углеводороды, сжатые газы и т.п.

Термин "спрей" означает распыление состава в виде массы или потока капель из подходящего устройства дозирования.

"Терапевтически эффективная доза" относится к количеству активного ингредиента, вводимому однократно посредством распыления при каждом отдельном нажатии (впрыскивании) устройства.

Термин "консервант" относится к любому природному или синтетическому химическому веществу, добавляемому для предотвращения разложения посредством роста микробов или нежелательных химических изменений.

В настоящей заявке размер частиц количественно определяют, измеряя характеристический диаметр эквивалентной сферы, известный как объемный диаметр, лазерной дифракцией. Объемный диаметр (VD) связан с массовым диаметром (MD) посредством плотности частиц (при условии, что плотность частиц не зависит от размера). Распределение размера частиц, как правило, описывают: i) срединным объемным диаметром (VMD), который соответствует диаметру 50 процент по объему частиц [d(v,0,5)], и ii) VD (MD) в микронах 10% и 90% частиц [d(v,0,1) и d(v,0,9)].

Термин "химически стабильный" относится к стабильности активного средства в составе, где изменения значений анализа лекарственного средства и/или содержания примесей составляют менее приблизительно 10%, предпочтительно менее 5% во время хранении при 25°C и относительной влажности (RH) 60% или 40°C и 75% RH в течение периода времени, такого как 3, 6, 12, 18 или 24 месяца.

В отношении суспензионных составов выражение "физически стабильный" относится к составам, для которых по существу не выявляют рост размера частиц или изменения морфологии кристалла в течение продолжительного периода, которые являются легко повторно диспергируемыми и при повторной диспергации не выпадают в осадок настолько быстро, чтобы препятствовать воспроизведению дозирования активного ингредиента.

Термин "дерматологическое заболевание" включает состояния или заболевания, которые могут поражать кожу, известные под общим названием как дерматит или дерматозы.

Термин "профилактика" означает подход снижения риска начала заболевания или неприятного состояния.

Термин "лечение" означает подход получения благоприятных или желаемых результатов, включая клинические результаты. Благоприятные или желаемые клинические результаты могут включать, но не ограничиваться ими, облегчение или улучшение одного или более симптомов или состояний, уменьшение степени заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, предотвращение распространения заболевания, отсрочивание или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение состояния болезни и ремиссию (частичную или полную) детектируемую или недетектируемую.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

По изобретению не содержащий пропеллентов фармацевтический состав используют для местного введения и активируют доставкой терапевтически эффективной дозы в виде спрей непосредственно на пораженный участок кожи.

Активный ингредиент представляет собой беклометазондипропионат, который содержится в виде тонкоизмельченных частиц, взвешенных в водной фазе. Оказалось, что указанный кортикостероид обладает очень хорошей переносимостью кожей.

Предпочтительно беклометазондипропионат (BDP) является кристаллическим и может находиться в безводной форме или в моногидратированной форме.

В конкретном варианте осуществления кристаллический BDP содержится в виде безводный формы, тогда как в другом конкретном варианте осуществления BDP содержится в виде моногидратированной формы.

В числе прочего, две формы общепринято отличают по картинам их решеток порошковой рентгеновской дифрактометрии.

Предпочтительно, по меньшей мере 99% взвешенных частиц активного ингредиента имеют объемный диаметр равный или менее 20 микрон, по меньшей мере 90% указанных частиц [d(v,0,9)] имеют объемный диаметр равный или менее 10 микрон, и по меньшей мере 50% указанных частиц [d(v,0,5)] имеют объемный диаметр равный или менее 6 микрон, предпочтительно менее 5 микрон.

Размер частиц активного вещества определяют, измеряя характеристический диаметр эквивалентной сферы, известный как объемный диаметр, лазерной дифракцией, предпочтительно с использованием устройства Malvern, доступного от Malvern Instruments Ltd.

Активный ингредиент предпочтительно содержится в количестве, составляющем от 0,01 до 0,1% масс./об., предпочтительно от 0,015 до 0,080% масс./об., в таком, чтобы доставлять терапевтически эффективную дозу беклометазондипропионата, составляющую от 25 до 100 мкг на нажатие. Количество предпочтительно составляет от 0,0385 до 0,077% масс./об.

В предпочтительном варианте осуществления терапевтически эффективная доза может представлять собой 50 мкг на нажатие, тогда как в другом предпочтительном варианте осуществления может составлять 100 мкг на нажатие.

В дополнительном варианте осуществления доза может составлять 25 мкг на нажатие.

Состав не содержит этанол, пропиленгликоль и какие-либо другие раздражающие растворители. Он также не содержит успокаивающих средств, широко используемых для предотвращения раздражения, таких как алоэ, зеленый чай, ромашка, солодковый корень или аллантоин.

Водная фаза состав состоит из воды, предпочтительно очищенной воды, в которой растворен или суспендирован:

i) эмульгатор, выбранный из класса полисорбатов, в количестве, составляющем от 0,1 до 0,3% масс./об., предпочтительно от 0,1 до 0,2% масс./об., более предпочтительно в количестве 0,1% масс./об.

Полисорбаты представляют собой класс неионных эмульгаторов, коммерчески доступных под товарным наименованием Tween™ или Span™, которые получают из пегилированного сорбитана, этерифицированного жирными кислотами. Предпочтительно, указанное средство представляет собой полисорбат 20 или полисорбат 80. В предпочтительном варианте осуществления указанное средство представляет собой полисорбат 20.

ii) сахар или сахарный спирт в качестве средства придания тоничности в количестве, составляющем от 5,0 до 5,2% масс./об., предпочтительно 5,1 масс./об. Предпочтительно средство придания тоничности выбрано из группы, состоящей из моногидрата глюкозы, маннита, сорбита и ксилита, предпочтительно представляет собой моногидрат глюкозы, также известный в фармакопеи как декстроза,

iii) смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия в качестве сгущающего средства в количестве, составляющем от 0,5 до 1,0%, предпочтительно 0,8% масс./об., и

iv) один или более консервантов.

Смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия представляет собой коммерческий продукт, доступный под товарным наименованием AVICEL® RC/CL.

Консерванты предпочтительно содержатся в количестве, составляющем от 0,25 до 0,30% масс./об., предпочтительно от 0,27 до 0,29% масс./об.

Указанные эксципиенты представляют собой предпочтительно фенилэтиловый спирт или хлорид бензалкония или их смесь в отношении, составляющем от 95:5 до 85:15, предпочтительно 90:10.

Для описываемого в настоящем описании состава продемонстрировано однородное распределение частиц, а также высокий уровень химической и физической стабильности.

Вследствие того, что он находится в составе в форме взвешенных частиц, активный ингредиент медленно всасывается через кожу, и, таким образом, продолжительность действия увеличивается, тем самым снижая количество необходимых применений.

Было выявлено, что при распылении и испарении воды смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия в конкретном количестве, используемом совместно со средством придания тоничности, образует тонкую пленку на коже, способствующую удержанию влаги, и, таким образом, увлажнению, таким образом, уменьшая риск сухости и раздражения кожи.

Указанная пленка не является жирной и, таким образом, хорошо переносится пациентом.

Кроме того, выявлено, что эмульгатор в конкретном заявленном количестве, используемом в настоящем описании, частично действует как мягкий усилитель впитывания, способствующий всасыванию в дерму, таким образом, уменьшая уровни лекарственного средства в эпидерме, с которой может быть ассоциирована атрофия кожи, как указано выше. Принимая во внимание, что мишенью фармакологической активностью является дерма, предполагают, что это обеспечивает лучший терапевтический эффект.

С другой стороны, подкожное всасывание также является сниженным по сравнению с составами, где содержатся более твердые усилители впитывания, таким образом, уменьшая риск систематических побочных эффектов.

Ограничиваясь теорией, можно предполагать, что оптимизированные свойства всасывания состава, описываемого в настоящем описании, также могут быть обусловлены формированием тонкой пленки.

Состав можно получать известными способами.

Как правило, способ получения включает следующие этапы:

a) водный раствор, содержащий подходящие эксципиенты, получают в подходящей емкости, затем переносят в высокоскоростной эмульсификатор, оснащенный турбиной, адаптированной для гомогенизации суспензии, и необязательно механической мешалкой,

b) в водный раствор добавляют активный ингредиент в форме тонкоизмельченных частиц,

c) взвешенные частицы активного ингредиента гомогенизируют перемешиванием,

d) необязательно получаемую суспензию подвергают дополнительному этапу гомогенизации в гомогенизаторе высокого давления.

Предпочтительно способ проводят в условиях, описанных в WO 00/25746.

Предпочтительно активный ингредиент нагружают в высокоскоростной эмульсификатор в вакууме в условиях, описанных в WO 03/086374.

Этап тонкодисперсного измельчения можно проводить известными способами, например, измельчением с использованием общепринятой струйной мельницы, такой как устройства вихревой мельницы.

Описываемый в настоящем описании состав также может содержать один или более дополнительных активных ингредиентов, суспендированных или растворенных в водной фазе.

Дополнительные активные ингредиенты, которые модно предпочтительно использовать, представляют собой ингредиенты, пригодные для лечения дерматологических заболеваний, такие как третиноин и иммуносупрессирующие средства.

Описываемые в настоящем описании местные составы можно наносить в виде спрея непосредственно на пораженные участки кожи. Сила состава и, таким образом, применяемая доза стероида зависят от тяжести заболевания, возраста пациента и распространения пораженного участка.

Для детей предпочтительно использовать состав, способный доставлять терапевтически эффективную дозу 25 или 50 мкг BDP на нажатие, тогда как для взрослых более предпочтительно использовать состав, способный доставлять 50 или 100 мкг на нажатие.

Как правило, заболевание следует лечить, доставляя от одного до шести впрыскиваний состава, в зависимости от распространения пораженного участка до исчезновения признаков заболевания.

Введение можно проводить один раз или дважды в сутки, предпочтительно дважды в сутки, как правило, проводя распыление на расстоянии приблизительно 20 см от кожи для оптимального покрытия желаемого участка одним впрыскиванием.

Аспекты настоящего изобретения также относятся к дозирующим устройствам для местной доставки состава в форме спреев на кожу. В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к устройствам, в которые помещают состав, содержащим контейнер, дозатор и крышку. Крышки, используемые для упаковки, можно выполнять из полимерного вещества, такого как полиэтилен высокой плотности (HDPE), полиэтилен низкой плотности (LDPE) или смолы. Крышки, в частности, находятся в форме колпачков, которые помещают на контейнеры для содействия обеспечению устройства дозирования и/или для предохранения содержимого контейнера от внешней среды. Различные вещества для контейнера включают, но не ограничиваются ими, белую жесть, алюминий, нержавеющую сталь, пластики и стекло.

Пример дозатора представляет собой устройство, содержащее нанос, который можно адаптировать для соответствия любому типу контейнера, такому как винтовая резьба, которая соответствует резьбе на контейнере. Нанос выполнен с возможностью дозирования описываемых в настоящем описании распыляемых составов через погружную трубку, распределяемой в контейнере от устройства управления клапаном и присоединенной к одноходовому клапану, который выделяет состав в форме спрея из отверстия в устройстве управления клапаном.

Клапан может представлять собой дозирующий клапан. Различные типы клапанов, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются ими, клапаны непрерывного распыления и дозирующие клапаны. Устройства управления клапаном обеспечивают простоту открытия и закрытия клапана и представляют собой неотъемлемую часть упаковки. Различные типы устройств управления клапаном включают, но не ограничиваются ими, устройства управления клапаном для спреев, устройства управления клапаном для пены, устройства управления клапаном для потока твердых частиц и конкретные устройства управления клапаном. В одном из вариантов осуществления устройство дозирования может представлять собой устройство, содержащее контейнер, содержащий систему пакетов, или мешок, содержащий продукт, необязательно оснащенный погружной трубкой и устройством управления клапаном, оснащенным клапаном, где контейнер наполнен газообразным азотом или сжатым воздухом, окружающим пакет или мешок. Контейнеры можно выполнять из алюминия или белой жести и систему пакетов или мешок, содержащий продукт, можно выполнять из слоев полиэтилена (PE), полипропилена (PP), полиэтилентерефталата (PET) и алюминия.

Мешок может содержать погружную трубку, сообщающуюся с нажимным клапаном, для управления скоростью распыления и уменьшения размера капель. В вариантах осуществления устройство дозирования, пригодное для дозирования описываемых в настоящем описании составов обеспечивает скорости распыления и формы распыления таким образом, что каждое время по существу дозирует одинаковую дозу, которая заметно покрывает желаемый пораженный участок кожи, на который распыляют состав.

Устройства часто обеспечивают воспроизводимое распределение капель, в котором приблизительно 90% капель имеет размеры в диапазоне приблизительно от 1 приблизительно до 500 микрон. Размер отверстия подобран для контроля размеров капель дозируемого продукта. Размер отверстия также влияет, обеспечивая одинаковую характерную форму распыления.

Описываемые в настоящем описании составы можно наносить существенно более легким и более точным способом, чем можно наносить кремы и мази, т.к. для применения спрея необходимо только распылять данный объем, тогда как для нанесения полутвердых продуктов необходима легкая доступность и визуальная оценка количества крема или количества мази. Кроме того, можно легче избегать остающихся пятен и загрязнения одежды на больших участках поверхности.

Для композиций спрея распределение и втирание не являются необязательно необходимыми в отличие от продуктов крема и мази, т.к. слой, образуемый на поверхности тела при выпаривании или испарении дикости уже обладает идеальной тонкой дисперсией активного средства, таким образом, не возникает "давящей боли" в результате местного нанесения составов спрея, описываемых в настоящем описании.

Введение описываемых в настоящем описании составов может быть показано для профилактики и/или лечения широкого диапазона дерматологических заболеваний или состояний, включая, но, не ограничиваясь ими, контактный дерматит, атопический дерматит, себорейный дерматит, аутоиммунный дерматит, застойный дерматит, астеатозную экзему, монетовидную экзему, псориаз, розацеа, периоральный дерматит, чесотку, язвы ног, туберкулезное, грибковое или вирусное заболевание кожи, дискоидную красную волчанку, различные формы лишая, такие как красный плоский лишай и склеротический лишай. Кроме того, их можно подходящим способом использовать для лечения различных форм эритемы, в частности солнечной эритемы, укусов или ужалений насекомых, пост аллергических проб, фимоза и анального/перианального воспаления.

Предпочтительно указанные состав использовать для лечения атопического дерматита, экземы и псориаза.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1: Суспензионные составы, содержащие 50 и 100 мкг BDP

Составы получали, начиная с тонкоизмельченного безводного беклометазондипропионата (BDP) согласно способу получения, описанному в WO 00/25746.

В частности, получали два состава, способные доставлять 50 мкг и 100 мкг на нажатие.

Их композиции (мг/100 мл) приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1
Состав 50 мкг на нажатие
Ингредиенты Количество (мг/100 мл)
Тонкоизмельченный BDP 38,5
Полисорбат 20 100,0
Микрокристаллическая целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия 800,0
Моногидрат глюкозы 5100,0
Хлорид бензалкония 27,0
Фенилэтиловый спирт 255,0
Очищенная вода в количестве, достаточном для 100 мл
Таблица 2
Состав 100 мкг на нажатие
Ингредиенты Количество (мг/100 мл)
Тонкоизмельченный BDP 77,0
Полисорбат 20 100,0
Микрокристаллическая целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия 800,0
Моногидрат глюкозы 5100,0
Хлорид бензалкония 27,0
Фенилэтиловый спирт 255,0
Очищенная вода в количестве, достаточном для 100 мл

Оба суспензионных состава являются физически стабильными и демонстрируют хорошую однородность активного ингредиента.

ПРИМЕР 2: Суспензионный состав, содержащий 25 мкг BDP

Получают состав, способный доставлять 25 мкг на нажатие, начиная с тонкоизмельченного безводного беклометазондипропионата (BDP).

Его композиция (мг/100 мл) приведена в таблице 3.

Таблица 3
Состав 25 мкг на нажатие
Ингредиенты Количество (мг/100 мл)
Тонкоизмельченный BDP 19,25
Полисорбат 20 100,0
Микрокристаллическая целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия 800,0
Моногидрат глюкозы 5100,0
Хлорид бензалкония 27,0
Фенилэтиловый спирт 255,0
Очищенная вода в количестве, достаточном для 100 мл

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 3: Состав согласно WO 2011/026076 (пример 2 G)

Состав, который находится в форме эмульсии, содержит следующую ниже композицию:

Таблица 4
Ингредиенты Количество (% об./об.)
Беклометазондипропионат 0,077
PEG-6-пальмитостеарат этиленгликольпальмитостеарат PEG-32-пальмитостеарат 7,500
Минеральное масло 7,060
Олеоилполиоксилглицериды 2,940
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля 10,000
Пропилпарабен 0,800
Метилпарабен 0,200
Бутилированный гидрокситолуол 0,050
Гидроксиэтилцеллюлоза 0,100
Вода 71,273

Способ получения:

a) Полиэтиленгликоль и этиленгликольпальмитостеарат, олеоилполиоксилглицериды и минеральное масло смешивают и нагревают приблизительно до 50°C.

b) Пропилпарабен, метилпарабен и бутилированный гидрокситолуол смешивают с жидкостью a) при постоянном перемешивании приблизительно при 50°C.

c) Беклометазондипропионат смешивают с моноэтиловым эфиром диэтиленгликоля.

d) Вещество c) смешивают с веществом b).

e) Гидроксиэтилцеллюлозу растворяют в воде.

f) Водную фазу e) медленно добавляют к масляной фазе d) приблизительно при 50°C при постоянном перемешивании.

g) Смесь f) гомогенизируют и оставляют остывать до температуры окружающей среды.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 4: Состав согласно US 5158761 (пример 5)

Состав, который находится в форме суспензии, обладает следующей ниже композицией:

Таблица 5
Ингредиенты Количество (% об./об.)
Беклометазондипропионат 0,10
Полисорбат 80 0,01
Глицерин 1,00
Карбопол 934 (4% водный раствор) 15,00
Гидроксид натрия (2% водный раствор) 10,000
Хлорид натрия (10% водный раствор) 8,00
Очищенная вода 65,89

Способ получения:

2% водный раствор гидроксида натрия постепенно добавляют к 4% водному раствору карбопола 934 при перемешивании и перемешивают смесь до тех пор, пока она не станет гелем.

Суспензию беклометазондипропионата в полисорбате 80, глицерине и очищенной воде постепенно добавляют к смеси a) и постоянно перемешивают ее.

Вязкость смеси регулируют 10% водным раствором хлорида натрия и постоянно перемешивают смесь.

ПРИМЕР 5: Тестирование проникновения в кожу

Целью этого исследования являлась оценка проникновения и удерживания кожей (в эпидерме и в дерме) беклометазондипропионата (BDP) из состава 100 мкг на нажатие примера 1 в сравнении с составами известного уровня техники, получаемыми по примеру 5 US 5158761 и примеру 2G WO 2011/026076.

Исследование проницаемости кожи проводят с использованием образцов кожи описанным ниже способом тестирования.

Используют образец кожи полной толщины уха свиньи, получаемый от местной скотобойни. Образцы хранят при -20°C не более 3 месяцев.

Образцы размораживают при комнатной температуре непосредственно перед использованием и очищают от подкожного жира с использованием скальпеля. Регистрируют среднюю толщину образцов кожи.

Эксперименты проводят на диффузионных ячейках Франца. Площадь поверхности каждой ячейки составляет 0,6 см2.

Образцы кожи приблизительно 1,5×1,5 см погружают ороговевшей стороной к донорной ячейке. Рецепторная ячейка содержит приблизительно 4 мл физиологического раствора (NaCl 0,9% с 2,5% 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина) термостатируемого при 37°C и перемешиваемого магнитной мешалкой. На ороговевший слой, обращенный к донорной ячейке, наносят различный объем (5-10-15 мкл) состава.

Через предопределенные интервалы времени из рецепторной ячейки отбирают 300 мкл рецепторного раствора для анализа. После отбора проб аналогичный объем свежего раствора добавляют к рецепторному раствору.

В конце экспериментов in vitro (как правило, 4 или 8 часов) ячейку разбирают, рецепторный состав удаляют аспирацией и промывают кожу с использованием изопропанола. Затем отбирают пункционную биопсию кожи (0,6 см2). После нагревания горячим воздухом в течение 20 секунд пинцетом снимают эпидерму.

После отделения эпидерму и дерму помещают в предварительно взвешенные пробирки Eppendorf и взвешивают.

Из каждого образца эпидермы и дермы экстрагирую активное вещество с использованием 1 мл соответствующего растворителя:

Экстракционный растворитель: CH3CN:CH3OH:H2O (19,5:45,5:35 об./об./об.).

Условия: 1 мл растворителя в течение ночи при комнатной температуре.

После экстракции растворы смешивают, фильтруют и анализируют ВЭЖХ. Определяли BDP и его основные метаболиты 17-BMP и 21-BMP.

Количество активного вещества, восстанавливаемого в образцах дермы и эпидермы (Qx), рассчитывали как:

Qx (мкг)=Ce×Ve

где

Ce = активная концентрация в экстракционном растворе (мкг/мл);

Ve = объем экстракционного раствора (мл).

Количество активного вещества, восстанавливаемого на мг ткани (Q), рассчитывают как:

Q (мкг/мг) = QX/W,

где W представляет собой массу ткани (мг).

Результаты представлены в таблице 6.

Таблица 6
Восстановление кожи (данные выражены
в виде абсолютного количества BDP, восстановленного из ткани)
Состав 100 мкг на нажатие примера 1
Наносимое количество (мкл) Время нанесения (часы) Восстановление эпидермы (мг) SD RSD % Восстановление дермы (мг) SD RSD % Повторения
10 4 1,98 0,60 30,15 0,71 0,10 14,60 4
10 8 1,28 0,53 41,06 1,12 0,58 51,58 8
Состав согласно WO 2011/026076
Наносимое количество (мкл) Время нанесения (часы) Восстановление эпидермы (мг) SD RSD % Восстановление дермы (мг) SD RSD % Повторения
10 4 0,30 0,09 29,00 0,15 0,04 28,41 7
10 8 0,23 0,12 52,93 0,13 0,06 43,93 6
Состав согласно US 5158761
Наносимое количество (мкл) Время нанесения (часы) Восстановление эпидермы (мг) SD RSD % Восстановление дермы (мг) SD RSD % Повторения
10 4 3,41 1,82 53,41 0,38 0,28 74,04 14
10 8 2,67 1,99 74,40 0,59 0,25 42,63 14

Заключение исследования является, как указано ниже:

Для всех тестируемых составов BDP никогда не обнаруживали в рецепторной ячейке.

Ни в одном из образцов не обнаруживали метаболиты BDP, что свидетельствует о том, что гидролиз не является большой проблемой при местном нанесении BDP.

Время нанесения (4 в сравнении с 8 часами) и количество наносимого состава, вероятно, не влияет на количество восстанавливаемого BDP.

Однако из представленных в таблице 6 результатов, можно видеть, что состав примера 1 образует меньшие количества, аккумулируемые в эпидерме, и большие количества в дерме, чем два состава сравнения (при 4 и 8 часах времени нанесения).

Принимая во внимание, что мишенью фармакологической активности является дерма, предполагают, что состав примера 1 обеспечивает лучший терапевтический эффект по сравнению с составами известного уровня техники.

Кроме того, состав согласно примеру 5 US 5158761 представляет собой эмульсию с низкой физической стабильностью (она проявляет тенденцию к разделению на две фазы через несколько минут после получения), и это может являться причиной очень высокой вариабельности (что вызывает необходимость увеличивать количество повторений до 12).

1. Не содержащий пропеллентов фармацевтический состав для местного введения, содержащий в качестве активного ингредиента тонкоизмельченные частицы беклометазондипропионата (BDP), взвешенные в водной фазе, для применения для профилактики и/или лечения дерматологического заболевания, где указанная водная фаза состоит из эмульгирующего средства, выбранного из класса полисорбатов, в количестве, составляющем от 0,1 до 0,3% масс./об., сахара или сахарного спирта в качестве средства придания тоничности в количестве, составляющем от 5,0 до 5,2% масс./об., смеси микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия в качестве сгущающего средства в количестве, составляющем от 0,5 до 1,0% масс./об., одного или более консервантов и воды до 100%.

2. Состав по п.1, где беклометазондипропионат содержится в своей безводной форме.

3. Состав по п.1, где беклометазондипропионат содержится в своей моногидратной форме.

4. Состав по любому из пп.1-3, где беклометазондипропионат содержится в количестве, составляющем от 0,01 до 0,1% масс./об.

5. Состав по п.4, где количество составляет от 0,015 до 0,080% масс./об.

6. Состав по п.5, где количество составляет от 0,0385 до 0,077% масс./об.

7. Состав по п.1, где эмульгатор содержится в количестве от 0,1 до 0,2% масс./об.

8. Состав по п.7, где эмульгатор представляет собой полисорбат 20 или полисорбат 80.

9. Состав по п.1, где средство придания тоничности содержится в количестве 5,1 масс./об.

10. Состав по п.9, где средство придания тоничности выбрано из группы, состоящей из моногидрата глюкозы, маннита, сорбита и ксилита.

11. Состав по п.10, где средство придания тоничности представляет собой моногидрат глюкозы.

12. Состав по п.1, где сгущающее средство содержится в количестве 0,8% масс./об.

13. Состав по п.1, где консервант содержится в количестве, составляющем от 0,25 до 0,30% масс./об.

14. Состав по п.13, где консервант представляет собой фенилэтиловый спирт, или хлорид бензалкония, или их смесь.

15. Состав по п.1, помещаемый в устройство для его местной доставки в форме спрея.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения отодектоза и милиарного дерматита плотоядных животных. Способ включает использование масляного раствора дегтя соснового.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использована для лечения болезни сухого глаза. Для этого пациенту вводят агонист альфа-2В рецепторов, который выбирают из группы, состоящей из: имидазолина или имидазола.

Представленные изобретения касаются применения средства, стимулирующего регенерацию тканей, и способа стимуляции регенерации мезенхимальных, эпителиальных или неврологических тканей путем введения такого средства.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения заболеваний, выбранных из нейродермита, микозов и укусов москитов. Растительный экстракт из цветов и/или прилегающих к цветам листьев Cannabis sativa subspecies sativa сорта с содержанием тетрагидроканнабинола (ТГК), составляющим менее чем 5%, предназначенный для лечения заболеваний, выбранных из нейродермита, микозов и укусов москитов.
Группа изобретений относится к медицине, в частности к косметологии, и предназначена для обработки поверхностных дефектов, в частности+ дефектов кожи, поражений слизистых оболочек и/или дефектов ногтей.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к экстракту Helichrysum gymnocephalum (DC) Humbert для ингибирования синтеза меланина, содержащему молекулы формулы (I) в определенном количестве на 100 г сухого вещества экстракта где - одинарная связь или двойная связь; R1=Н или СН3 и R2=Н или ОН. Способ получения экстракта Helichrysum gymnocephalum (DC) Humbert, включающий определенные этапы.
Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано для лечения заболеваний копыт, кожи, ожогов и дерматитов у животных. Для этого применяют препарат в виде эмульсии для наружного применения, включающий деготь березовый - 37 мас.%, тканевый экстракт (АСД-3Ф) - 37% мас.%, ихтиол - 8 мас.%, спиртовой раствор йода 5%-ный - 18 мас.%.

Изобретение относится к соединениям формул (I) или (II) или к их фармацевтически приемлемым солям, которые имеют скелет 2-(1H-пиразол-1-ил)фенола, а также к противогрибковым средствам от дерматомикоза, содержащим в качестве активного ингредиента эти соединения.

Данное изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям общей формулы I, где R1 представляет собой ;R2 выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила и , и ; и R3, R4, R5 и R6 все представляют собой Н, также к соединениям II и III.
Группа изобретений относится к области пищевой промышленности, а именно к питательной композиции, которая не является человеческим молоком и содержит фукозиллактозу и бетагалактоолигосахариды, которые имеют структуру [галактоза]n-глюкоза, где n равно целому числу от 2 до 60, и имеют более 80% бета-1,4 и бета-1,6 связей; и к применению такой композиции для предоставления питания детям, пожилым и пациентам, болеющим раком, и/или пациентам, зараженным ВИЧ, а также для лечения и/или предотвращения развития вирусных инфекций, иммунных заболеваний и/или заболевания, которое может быть предотвращено и/или вылечено путем усиления Th1 ответа и/или Th1/Th2 баланса, и для усиления ответа на вакцинацию.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему репаративной активностью при геморрагической анемии. Средство, обладающее репаративной активностью при геморрагической анемии, содержащее 10% водный раствор альбумина и 10% спиртовой экстракт прополиса, включенные в липосомы, полученные путем растворения яичного лецитина в смеси диэтилового эфира и хлороформа в соотношении 2:1, при температуре 37°C, с последующей отгонкой органического слоя до сухого остатка, добавления 10% водного раствора альбумина и двукратной обработки смеси ультразвуком частотой 22 кГц и мощностью 500 Вт, к образовавшейся эмульсии добавляют 10% спиртовой экстракт прополиса, причем липосомы заключены в капсулы для перорального введения, при определенном соотношении компонентов.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к многослойной липидной везикуле для доставки терапевтического, профилактического или диагностического средства, имеющей ковалентные сшивки между липидными бислоями, при этом по меньшей мере два липидных бислоя в многослойной липидной везикуле являются ковалентно сшитыми друг с другом, а также к способам ее получения, к способам доставки терапевтического, профилактического или диагностического средства и к фармацевтическим композициям, содержащим такую многослойную липидную везикулу.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к способу улучшения прокоагулянтных свойств тканевого фактора (TF), экспрессированного в эукариотических клетках, и может быть использовано в медицине.

Группа изобретений относится к водным нацеливающим на опухоли композициям липосомных наночастиц, содержащих нацеливающий на легумаин липид, содержащий липидный компонент, ковалентно связанный со связывающей легумаин группой, где связывающая легумаин группа включает ингибитор легумаина типа аза-Asn пептида с реакционноспособной частью, представленной формулой (I): а также их применению для лечения экспрессирующих легумаин опухолевых заболеваний.

Изобретение относится к медицине, в частности к способу лечения артериальной гипертензии у млекопитающих, включая людей, и может быть использовано для экстренного лечения острых гипертонических состояний, например гипертонического криза.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой топическую композицию в форме порошкового аэрозоля для лечения и/или профилактики инфицирования повреждений кожи, содержащую сульфадиазин серебра и по меньшей мере один силикат, отличающуюся тем, что указанная композиция содержит сульфадиазин серебра в количестве от 0,1% до 5% масс.

Изобретение относится к медицине и касается способа доставки борсодержащих препаратов (10В) для бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ) для доставки внутрь клетки борсодержащих препаратов с помощью пегелированных липосом.

Предложенная группа изобретений относится к области невирусной доставки РНК для иммунизации. Предложена липосома для доставки in vivo РНК в клетку позвоночного животного, имеющая липидный бислой, содержащий липид, имеющий третичный амин и значение рКа от 5,0 до 6,8, который инкапсулирует водное ядро, включающее РНК, кодирующую иммуноген.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего липидкорригирующим действием. Способ получения средства, обладающего липидкорригирующим действием, включающий экстракцию фосфолипидов из печени байкальской нерпы, получение концентрата полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) из жира байкальской нерпы путем комплексообразования свободных жирных кислот с мочевиной, растворение смеси полученных фосфолипидов и концентрата ПНЖК в органическом растворителе с антиоксидантом α-токоферолом, полученную смесь высушивают на роторном испарителе под вакуумом до образования тонкой пленки липидов, затем вводят буферный раствор, встряхивают смесь до получения однородной суспензии, суспензию экструдируют через поликарбонатные мембраны.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему ноотропной активностью. Средство, обладающее ноотропной активностью, содержит глутаминовую кислоту, 10% спиртовой экстракт прополиса, полиэтиленгликоль (ПЭГ), при этом действующие вещества включены в липосомы, полученные при смешивании яичного лецитина и ПЭГ 2000, и гидратации, далее липосомы заключены в капсулы для перорального введения.

Изобретение относится в области нанотехнологии, в частности к способу получения нанокапсул АСД. Технической задачей изобретения является упрощение и ускорение процесса получения нанокапсул и увеличение выхода по массе.
Наверх