Цианохинолиновые производные
Изобретение относится к новым производным цианохинолина общей формулы I, а также к их стереоизомерам, цис-транс-изомерам или фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из группы, включающей 4-бромбут-2-енамидо, 4-(диметиламино)бут-2-енамидо, акриламидо, бут-2-енамидо, 3-метилбут-2-енамидо, 2-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-метилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-этилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-бензилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-(2-метоксикарбонилметилен)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-изопропилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(пирролидин-3-илиден)-ацетамидо, N-(N-(2-(2-(диметиламино)этокси)этил)амино)фумарамидо, 2-(1-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этиламино)ацетил)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-((1-метилсульфонил)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 4-(пиперидин-1-ил)бут-2-енамидо, 4-(морфолин-4-ил)бут-2-енамидо, 4-(трет-бутиламино)бут-2-енамидо, 4-(бензиламино)бут-2-енамидо, 4-(6-гидроксигексиламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метилбензиламино)бут-2-енамидо, 4-(диэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(2-метоксиэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(диэтаноламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метилметоксиэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метил-этаноламино)бут-2-енамидо, 4-(диметоксиэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метил-6-амино-1-гексанолил)бут-2-енамидо и пропиолоамидо; один из R2 и R3 представляет собой H, тогда как другой выбран из незамещенного С6-арил-С1-2-алкила, замещенного 1-2 заместителями или незамещенного С6-арила и замещенного 1 заместителем или незамещенного 6-9-членного гетероарила, где, когда R2 или R3 выбран из замещенного С6-арила, заместитель выбран из С2-С6-алкинила, галогена, С6-арил-С1-алкилокси (где указанный С6-арил может быть замещен 1 заместителем, выбранным из галогена, циано, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси), и 6-членного гетероарил-С1-алкилокси, и, когда R2 или R3 выбраны из замещенного гетероарила, заместитель выбран из группы, включающей С6-арил-С1-алкил (где указанный С6-арил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из циано, галогена и метоксигруппы), С6-ариламидо (где указанный С6-арил может быть незамещенным или замещенным 1 диметиламиногруппой), С6-арилсульфониламино, С5-гетероариламидо, С6-циклоалкиламидо, С6-ариламинокарбонил (где указанный С6-арил замещен 1 метоксигруппой), С6-арил-C1-алкилокси и С6-арилокси; или R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный 9-10-членный гетероциклил, где заместители гетероциклила выбраны из галогена, C1-C6 алкила, CF3, С6-арил-С1-алкилокси, -СООМе, -СН2ОН и пирролила; и R4 представляет собой замещенный 1 метилом или незамещенный 5-6-членный гетероциклил или незамещенный 6-членный гетероарил. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе соединения формулы I и применению соединения формулы I. Технический результат: получены новые производные цианохинолина, полезные при лечении опухоли. 10 н. и 23 з.п. ф-лы, 20 табл., 228 пр.
I
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящая заявка относится к области органической химии и фармацевтической химии.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Во всем мире опухоли, включая рак, являются одним из основных факторов, приводящим к смерти. Несмотря на заметный прогресс в разработке новых методов лечения опухолей основным выбором при проведении терапии по-прежнему являются хирургическая операция, химиотерапия и лучевая терапия. Эти три метода терапевтического лечения могут быть использованы отдельно или в сочетании. Тем не менее, хирургическая операция и лучевая терапия обычно применяются для пациентов, у которых был диагностирован вид опухоли. При лечении пациентов, у которых опухоль распространилась, имеются ограничения по хирургическому вмешательству и лучевой терапии. Химиотерапия обычно применяется для лечения пациентов с метастатическим раком или диффузной карциномой, такой как лейкемия. Хотя химиотерапия имеет терапевтическое значение, она, как правило, не приводит к излечению болезней, потому что раковые клетки пациентов устойчивы к препаратам химиотерапии.
Таким образом, существует потребность в новых химиотерапевтических средствах для лечения опухолей. В связи с этим разные исследователи прилагают постоянные усилия, чтобы разработать новые потенциально эффективные химиотерапевтические препараты.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте настоящая заявка относится к соединению формулы I, его стереоизомеру, его цис-транс-изомеру, его таутомеру или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или его пролекарству,
I
где:
R1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный алкилациламино, замещенный или незамещенный алкенилациламино, замещенный или незамещенный алкинилациламино, замещенный или незамещенный арилациламино, замещенный или незамещенный амино и замещенный или незамещенный алкокси;
R2 и R3, каждый независимо выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил;
или R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил; и
R4 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероарил.
В другом аспекте настоящая заявка относится к соединению формулы I, его стереоизомеру, его цис-транс-изомеру, его таутомеру или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или его пролекарству,
I
где:
R1 выбран из группы, включающей C1-C6 алкилациламино, C2-C6 алкенилациламино, C2-C6 алкинилациламино, C6-C18 арилациламино, C1-C6 алкил-замещенный амино, C1-C6 алкокси;
R2 и R3, каждый независимо выбран из группы, включающей водород, C7-C24 аралкил, замещенный или незамещенный C6-C18 арил, замещенный или незамещенный C5-C18 гетероарил, где заместитель на ариле выбран из группы, включающей C2-C6 алкинил, галоген, C7-C24 аралкилокси, C6-C24 гетероаралкилокси, C6-C18 арилокси и C5-C18 гетероарилокси, и заместитель на гетероариле выбран из C7-C24 аралкила, C6-C18 арилациламино, C6-C18 арилсульфониламино, C5-C18 гетероарилациламино, C3-C10 циклоалкилациламино, C6-C18 ариламиноацила, C7-C24 аралкилокси, C6-C24 гетероаралкилокси и C6-C18 арилокси;
или R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный C3-C18 гетероциклил; и
R4 представляет собой C3-C18 гетероциклил или C5-C18 гетероарил.
В другом аспекте настоящая заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его стереоизомера, его цис-транс-изомера, его таутомера или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель.
В еще одном аспекте настоящая заявка относится к способу лечения и/или профилактики опухоли у млекопитающего, включающему введение млекопитающему, при необходимости этого, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его стереоизомера, его цис-транс-изомера, его таутомера или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его пролекарства.
В другом аспекте настоящая заявка относится к способу ингибирования роста опухолевых клеток, включающему контактирование опухолевых клеток с терапевтически эффективным количеством соединения формулы I, его стереоизомера, его цис-транс-изомера, его таутомера или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его пролекарства.
В еще одном аспекте настоящая заявка относится к способу ингибирования сверхэкспрессии или мутации рецепторной тирозинкиназы у млекопитающего, включающему контактирование рецепторной тирозинкиназы с терапевтически эффективным количеством соединения формулы I, его стереоизомера, его цис-транс-изомера, его таутомера или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его пролекарства.
И в еще одном аспекте настоящая заявка относится к способу лечения и/или профилактики физиологической аномалии, вызванной сверхэкспрессией или мутацией рецепторной тирозинкиназы у млекопитающего, включающему введение млекопитающему, при необходимости этого, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его стереоизомера, его цис-транс-изомера, его таутомера или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его пролекарства.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Некоторым химическим группам, указанным здесь, предшествует сокращенное обозначение с указанием общего числа атомов углерода, которые имеются в указанной химической группе. Например, термин C7-C12 алкил описывает алкильную группу, как определено ниже, имеющую в общей сложности от 7 до 12 атомов углерода, и термин C3-C10 циклоалкил описывает циклоалкильную группу, как определено ниже, имеющую в общей сложности от 3 до 10 атомов углерода. Общее число атомов углерода в сокращенном обозначении не включает в себя атомы углерода, которые могут быть в заместителях описанных групп.
Кроме того, как используется в описании и прилагаемой формуле изобретения настоящей заявки, если не указано обратного, следующие термины имеют значения:
“Амино” относится к -NH2 группе. Аминогруппа может быть замещена группой, выбранной из алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, гидроксиалкила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и тому подобное.
“Циано” относится к -CN группе.
“Гидрокси” относится к -OH группе.
“Имино” относится к =NH заместителю.
“Нитро” относится к -NO2 группе.
“Оксо” относится к =O заместителю.
“Тио” относится к =S заместителю.
“Трифторметил” относится к -CF3 группе.
“Алкил” относится к прямой или разветвленной углеводородной группе, состоящей только из углерода и водорода, не содержащей ненасыщенности, имеющей от одного до двенадцати атомов углерода, предпочтительно, от одного до восьми или от одного до шести атомов углерода, и которая присоединена к остатку молекулы одинарной связью, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил), 3-метилгексил, 2-метилгексил и тому подобное. Если в описании специально не оговорено иного, алкильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, необязательно выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, галоген, галогеналкенил, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, триметилсилил, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (где t равен 1 или 2), -S(O)tOR16 (где t равен 1 или 2), -S(O)tR16 (где t равен 0-2) и -S(O)tN(R14)2 (где t равен 1 или 2).
В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа представляет собой C1-C12 алкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа представляет собой C1-C8 алкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа представляет собой C1-C6 алкил.
“Алкенил” относится к прямой или разветвленной углеводородной группе, состоящей только из атомов углерода и водорода, имеющей только одну двойную связь, содержащей от двух до двенадцати атомов углерода, предпочтительно, от двух до шести атомов углерода, и которая присоединена к остатку молекулы одинарной связью, например, этил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и тому подобное. Если в описании специально не оговорено иного, алкенильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, необязательно выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, галоген, галогеналкенил, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, триметилсилил, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (где t равен 1 или 2), -S(O)tOR16 (где t равен 1 или 2), -S(O)tR16 (где t равен 0-2) и -S(O)tN(R14)2 (где t равен 1 или 2).
В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа представляет собой C2-C12 алкенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа представляет собой C2-C8 алкенил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа представляет собой C2-C6 алкенил.
“Алкинил” относится к прямой или разветвленной углеводородной группе, состоящей только из атомов углерода и водорода, имеющей, по меньшей мере, одну тройную связь, содержащей от двух до двенадцати атомов углерода, предпочтительно, от двух до шести атомов углерода, и которая присоединена к остатку молекулы одинарной связью, например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и тому подобное. Если в описании специально не оговорено иного, алкинильная группа может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, необязательно выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, галогеналкенил, циано, нитро, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероаралкил, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (где t равен 1 или 2), -S(O)tOR16 (где t равен 1 или 2), -S(O)tR16 (где t равен 0-2) и -S(O)tN(R14)2 (где t равен 1 или 2).
В некоторых вариантах осуществления изобретения алкинильная группа представляет собой C2-C12 алкинил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения алкинильная группа представляет собой C2-C8 алкинил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения алкинильная группа представляет собой C2-C6 алкинил.
“Алкилен” или “алкиленовая цепь” относится к прямой или разветвленной дивалентной углеводородной цепи, связывающей остаток молекулы с группой, состоящей только из углерода и водорода, не содержащей ненасыщенности и имеющей от одного до двенадцати атомов углерода, например, метилен, этилиден, пропилиден, н-бутилиден и тому подобное. Алкиленовая цепь присоединена к остатку молекулы посредством одинарной связи и к другим группам посредством одинарной связи. Алкиленовая цепь может быть присоединена к остатку молекулы и к группе посредством одного атома углерода цепочки или посредством двух атомов углерода цепочки. Если в описании специально не оговорено иного, алкилиденовая цепь может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, галоген, галогеналкенил, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, триметилсилил, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16 (где t равен 1 или 2), -S(O)tOR16 (где t равен 1 или 2), -S(O)tR16 (где t равен 0-2) и -S(O)tN(R14)2 (где t равен 1 или 2).
В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовая группа представляет собой C1-C12 алкилиден.
В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовая группа представляет собой C1-C8 алкилиден.
В некоторых вариантах осуществления изобретения алкиленовая группа представляет собой C1-C6 алкилиден.
“Алкенилен” или “алкениленовая цепь” относится к прямой или разветвленной дивалентной углеводородной цепи, связывающей остаток молекулы с группой, состоящей только из углерода и водорода, содержащей только одну двойную связь и содержащей от двух до двенадцати атомов углерода, например, такой как этилен, пропенилен, н-бутенилен и тому подобное. Алкениленовая цепь присоединена к остатку молекулы посредством одинарной связи и к другим группам посредством двойной связи или одинарной связи. Точками присоединения алкенилена к остатку молекулы и к другим группам могут быть один атом углерода или два атома углерода цепи. Если в описании специально не оговорено иного, алкенилен может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, необязательно выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, галоген, галогеналкенил, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, триметилсилил, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S (O)tR16 (где t равен 1 или 2), -S(O)tOR16 (где t равен 1 или 2), -S(O)tR16 (где t равен 0-2) и -S(O)tN(R14)2 (где t равен 1 или 2).
В некоторых вариантах осуществления изобретения алкениленовая группа представляет собой C2-C12 алкенилиден.
В некоторых вариантах осуществления изобретения алкениленовая группа представляет собой C2-C8 алкенилиден.
В некоторых вариантах осуществления изобретения алкениленовая группа представляет собой C2-C6 алкенилиден.
Термин “алкокси” относится к группе формулы -ORa, где Ra представляет собой алкильную группу, как указано выше. Алкоксигруппа содержит от одного до двенадцати атомов углерода, предпочтительно, от одного до шести атомов углерода. Алкильная часть алкоксигруппы может быть необязательно замещена, как определено выше, алкильной группой.
Термин “алкоксилалкил” относится к группе формулы -Ra-O-Ra, где каждый Ra независимо представляет собой алкильную группу, как определено выше. Атом кислорода может быть присоединен к атому углерода такой алкильной группы. Каждая алкильная часть алкоксилалкильной группы может быть необязательно замещена, как определено выше, алкильной группой.
Термин “арил” относится к ароматической моноциклической или полициклической углеводородной кольцевой системе, состоящей только из водорода и углерода и имеющей от шести до восемнадцати атомов углерода, где кольцевая система может быть частично насыщенной. Арильные группы включают, но этим не ограничиваются, группы, такие как фенил, нафтил и флуоренил. Если в описании специально не оговорено иного, термин “арил” или префикс “ар-” (такой как в “аралкиле”) предназначен для включения арильных групп, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, необязательно выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, галогеналкенил, циано, нитро, арил, гетероарил, гетероаралкил, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S (O)tR16 (где t равен 1 или 2), -R15-S(O)tOR16 (где t равен 1 или 2), -R15-S(O)tR16 (где t равен 0-2) и -R15-S(O)tN(R14)2 (где t равен 1 или 2).
В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа представляет собой C6-C18 арил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа представляет собой C6-C12 арил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа представляет собой C6-C10 арил.
Термин “аралкил” относится к группе формулы -RaRb, где Ra представляет собой алкильную группу, как определено выше, и Rb представляет собой одну или несколько арильных групп, как определено выше, например, бензил, дифенилметил и тому подобное. Арильная часть может быть необязательно замещена, как описано выше.
Термин “арилокси” относится к группе формулы -ORb, где Rb представляет собой арильную группу, как определено выше. Арильная часть арилоксигруппы может быть необязательно замещена, как определено выше.
Термин “аралкилокси” относится к группе формулы -ORc, где Rc представляет собой аралкильную группу, как определено выше. Аралкильная часть аралкилоксигруппы может быть необязательно замещена, как определено выше.
Термин “циклоалкил” относится к стабильной неароматической моноциклической или полициклической углеводородной группе, состоящей только из атомов углерода и водорода, включая конденсированные или мостиковые системы, и имеющей от трех до восемнадцати атомов углерода, предпочтительно, от трех до пятнадцати атомов углерода, предпочтительно, от трех до десяти атомов углерода, и которая является насыщенной или ненасыщенной и присоединена к остатку молекулы одинарной связью. Моноциклическая группа включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклическая группа включает, например, адамантил, норкамфанил, декалинил, 7,7-диметил-бисцикло[2,2,1]гептил и тому подобное. Если в описании специально не оговорено иного, термин “циклоалкил” предназначен для включения циклоалкильных групп, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, необязательно выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, галогеналкенил, циано, нитро, оксо, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероаралкил, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16 (где t равен 1 или 2), -R15-S(O)tOR16 (где t равен 1 или 2), -R15-S(O)tR16 (где t равен 0-2) и -R15-S(O)tN(R14)2 (где t равен 1 или 2).
В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа представляет собой C3-C18 циклоалкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа представляет собой C3-C15 циклоалкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа представляет собой C3-C10 циклоалкил.
Термин “циклоалкилалкил” относится к группе формулы-RaRd, где Ra представляет собой алкильную группу, как определено выше, и Rd представляет собой циклоалкильную группу, как определено выше. Алкильная часть и циклоалкильная часть могут быть необязательно замещены, как определено выше.
Термин “галоген” относится к брому, хлору, фтору или йоду.
Термин “галогеналкил” относится к алкильной группе, как определено выше, которая является замещенной одной или несколькими галоген-группами, как определено выше, например, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1-бромметил-2-бромэтил и тому подобное. Алкильная часть галогеналкила может быть необязательно замещена, как определено выше для алкильной группы.
Термин “гетероциклил” относится к стабильной 3-18-членной неароматической кольцевой группе, которая содержит от трех до восемнадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Если в описании специально не оговорено иного, гетероциклильная группа может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные или мостиковые системы. Более того, атом азота, углерода или серы в гетероциклильной группе необязательно могут быть окислены, и атом азота необязательно может быть кватернизирован. Гетероциклильная группа может быть частично или полностью насыщенной. Примеры таких гетероциклильных групп включают, но этим не ограничиваются, диоксоланил, тиофен[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Если в описании специально не оговорено иного, термин “гетероциклил” предназначен для включения гетероциклилих групп, которые могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, необязательно выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, галогеналкенил, алкокси, циано, оксо, тио, нитро, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероаралкил, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16 (где t равен 1 или 2), -R15-S(O)tOR16 (где t равен 1 или 2), -R15-S(O)tR16 (где t равен 0-2) и -R15-S(O)tN(R14)2 (где t равен 1 или 2).
В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклильная группа представляет собой C3-C18 гетероциклил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклильная группа представляет собой C3-C12 гетероциклил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклильная группа представляет собой C3-C10 гетероциклил.
Термин “гетероциклилалкил” относится к группе формулы-RaRe, где Ra представляет собой алкильную группу, как определено выше, и Re представляет собой гетероциклильную группу, как определено выше. Более того, если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероциклил, тогда гетероциклил может быть присоединен к алкильной группе через атом азота. Алкильная часть гетероциклилалкильной группы может быть необязательно замещена, как определено выше для алкильной группы. Гетероциклильная часть гетероциклилалкильной группы может быть необязательно замещена, как определено выше для гетероциклильной группы.
Термин “гетероарил” относится к 5-18-членной ароматической кольцевой группе, которая содержит от одного до семнадцати атомов углерода и от одного до десяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Для цели настоящего изобретения гетероарильная группа может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные или мостиковые системы. Кроме того, атом азота, углерода или серы в гетероарильной группе может быть необязательно окислен, и атом азота может быть необязательно кватернизирован. Примеры включают, но этим не ограничиваются, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоиндолил, бензодиоксоланил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепанил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензодиоксоланил, бензодиоксадиенил, бензопиранил, бензопиронил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил, бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-a]пиридил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиенил, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-фенил-1H-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, 2,3-нафтиридинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридизинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолил, хинуклидинил, изохинолил, тетрагидрохинолил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофенил. Если в описании специально не оговорено иного, термин “гетероарил” предназначен для включения гетероарильных групп, которые могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, необязательно выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкенил, циано, оксо, тио, нитро, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероаралкил, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16 (где t равен 1 или 2), -R15-S(O)tOR16 (где t равен 1 или 2), -R15-S(O)tR16 (где t равен 0-2) и -R15-S(O)tN(R14)2 (где t равен 1 или 2).
В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой C5-C18 гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой C5-C12 гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой C5-C10 гетероарил.
Термин “гетероарилалкил” относится к группе формулы -RaRf, где Ra представляет собой алкильную группу, как определено выше, и Rf представляет собой гетероарильную группу, как определено выше. Гетероарильная часть гетероарилалкильной группы может быть необязательно замещена, как определено выше для гетероарильной группы. Алкильная часть гетероарилалкила может быть необязательно замещена, как определено выше для алкильной группы.
В определении групп, как описано выше, каждый R14 независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероаралкил; каждый R15 независимо представляет собой прямую связь или прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь; и каждый R16 представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероаралкил.
Термин “необязательный” или “необязательно” подразумевает, что далее описанный случай возникновения обстоятельств может или не может иметь место, и что в описание включены примеры, где указанный случай или обстоятельство имеют место, и примеры, в которых они не имеют место. Например, “необязательно замещенный арил” подразумевает, что арил может или не может быть замещенным, и что описание включает замещенный арил и арил, который незамещен.
Термины “стабильное соединение” и “стабильная структура” подразумевают включение соединения, которое является достаточно устойчивым, чтобы быть выделенным с приемлемой степенью чистоты из реакционной смеси, и быть включенным в состав эффективного терапевтического средства.
Термин “фармацевтически приемлемая соль” охватывает аддитивные соли как кислот, так и оснований.
Термин “фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль” относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически или другим образом нежелательными, и которые образованы с неорганическими кислотами, такими как, но этим не ограничивается, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; и с органическими кислотами, такими как, но этим не ограничивается, уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, камфановая кислота, камфор-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, слизевая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтоевая кислота, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, пропионовая кислота, пироглютаминовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, тиоциановая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, ундециленовая кислота и тому подобное.
Термин “фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль” относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, являющихся биологически или другим образом нежелательными. Указанные соли получают путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, производные неорганических оснований, включают, но этим не ограничиваются, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и тому подобное. Предпочтительными неорганическими солями являются соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, производные органических оснований, включают, но этим не ограничиваются, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионобменные смолы, такие как аммиак, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, диэтаноламин, этаноламин, деанол, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, бенетамин, бензатин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкозамин, теобромин, триэтаноламин, трометамол, пурин, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и тому подобное. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
Часто кристаллизация приводит к образованию сольвата соединения по изобретению. Как здесь используется, термин “сольват” относится к комплексу, который включает одну или несколько молекул соединения по изобретению и одну или несколько молекул растворителя. Растворителем может быть вода, в этом случае сольват может быть гидратом. Альтернативно, растворителем может быть органический растворитель. Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде гидрата, включая моногидрат, дигидрат, гемигидрат, сесквигидрат, тригидрат, тетрагидрат и тому подобное, а также в виде соответствующих сольватированных форм. Соединение по изобретению может быть действительно сольватом, тогда как в других случаях соединение по изобретению может просто удерживать случайную воду или смесь из воды плюс некоторое количество случайного растворителя.
Промежуточное соединение формулы I и все формы полиморфов и кристаллов упомянутых выше продуктов также включены в объем настоящего изобретения.
Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или несколько асимметрических центров и, таким образом, могут образовать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-, или как (D)- или (L)- для аминокислот. Настоящее изобретение предполагает включение всех таких возможных изомеров, а также их рацемических и оптически чистых форм. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)-, или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделением, используя обычные методы, такие как хроматография и фракционная кристаллизация. Обычные методы получения/выделения отдельного энантиомера включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника, или разделение рацемата (или рацемата солей или производных) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Когда соединения, описанные здесь, содержат двойные олефиновые связи или другие центры геометрической асимметрии, если не указано иного, то это означает, что соединения включают как E, так и Z геометрические изомеры. Подобным же образом, подразумевается, что также включены все таутомерные формы.
Термин “стереоизомер” относится к соединению, состоящему из тех же атомов, соединенных теми же связями, но имеющему другие пространственные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Настоящее изобретение предусматривает различные стереоизомеры и их смеси и включает “энантиомеры”, которые относятся к двум стереоизомерам, молекулы которых являются несовместимыми зеркальными отражениями одного и другого.
Термин “цис-транс-изомер” относится к молекуле, имеющей молекулярную формулу, в которой различное пространственное положение соседних атомов или радикалов обусловлено благодаря таким факторам, как наличие двойной связи или кольца, которые затрудняют свободное вращение связи.
Термин “таутомер” относится к миграции протона от одного атома молекулы к другому атому той же молекулы. Настоящее изобретение включает таутомеры любых указанных соединений.
Термин “пролекарство” означает указание на то, что соединение может быть преобразовано в биологически активное соединение по изобретению в физиологических условиях или путем сольволиза. Таким образом, термин “пролекарство” относится к метаболическому предшественнику соединения по изобретению, который является фармацевтически приемлемым. Пролекарство может быть неактивным, когда вводится нуждающемуся в этом субъекту, но преобразовываться in vivo в активное соединение по изобретению. Пролекарства обычно легко преобразуются in vivo с получением основного соединения по настоящему изобретению, например, в крови путем гидролиза. Пролекарственное соединение часто имеет преимущества по растворимости, совместимости с тканями или по контролируемому высвобождению в организме млекопитающих (смотрите, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Обзор по пролекарствам представлен Higuchi, T., et al., “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, оба включены в полном объеме путем ссылки.
Термин “пролекарство” также предназначен для включения любых ковалентно связанных носителей, которые высвобождают активное соединение по изобретению в естественных условиях при введении млекопитающему субъекту такого пролекарства. Пролекарства соединений по изобретению могут быть получены путем модификации функциональных групп, имеющихся в соединении по изобретению таким образом, чтобы модифицированная группа расщеплялась либо путем обычного воздействия, либо в естественных условиях, давая основное соединение по изобретению. Пролекарства включают соединения по изобретению, в которых гидрокси-, амино- или меркаптогруппа присоединена к какой-либо группе таким образом, что, когда пролекарство соединения по изобретению вводят млекопитающему субъекту, то она отщепляется с образованием свободной гидрокси-, свободной амино- или свободной меркаптогруппы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но этим не ограничиваются, ацетат, формиат и бензоат спиртовой функциональной группы соединений по настоящему изобретению и тому подобное.
Изобретение, описанное здесь, предусматривает также включение in vivo метаболических продуктов описанных соединений. Такие продукты могут образовываться в результате, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и тому подобное вводимых соединений, в первую очередь, благодаря ферментативным процессам. Таким образом, изобретение включает соединения, полученные способом, включающим контактирование соединения по изобретению с млекопитающим в течение времени, достаточном для образования продукта его метаболизма. Такие продукты обычно идентифицируются путем введения радиомеченного соединения по изобретению в определяемой дозе животным, таким как крысы, мыши, морские свинки, обезьяны, или человеку, давая достаточно времени, чтобы произошел метаболизм, и выделяя его преобразованные продукты из мочи, крови или других биологических образцов.
Термин “млекопитающее” включает людей и как домашних животных, таких как лабораторные животные и домашние животные (например кошки, собаки, свиньи, крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, кролики), так и не домашних животных, таких как дикие животные и тому подобное.
Термин “фармацевтическая композиция” относится к составу из соединения по изобретению и среды, обычно используемой в данной области для доставки биологически активного соединения млекопитающему, например, людям. Такая среда включает все фармацевтически приемлемые носители для использования. Фармацевтическая композиция способствует введению соединения в организм. В данной области существуют различные способы введения соединения, включая, но этим не ограничиваясь, пероральное введение, введение путем инъекции, аэрозольное введение, парентеральное введение и местное введение. Фармацевтические композиции также могут содержать соли соединений, полученные путем взаимодействия соединения с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное, или с органической кислотой.
Термин “носитель” определяет соединение, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, обычно в качестве носителя используется диметилсульфоксид (ДМСО), так как он облегчает проникновение многих органический соединений в клетки или ткани организма.
Термин “фармацевтически приемлемый носитель” включает, без ограничения, любое вспомогательное вещество, носитель, эксципиент, вещество, способствующее скольжению, подсластитель, растворитель, консервант, краситель/окрашивающее вещество, усилитель вкуса и аромата, поверхностно-активное вещество, смачиватель, диспергатор, суспендирующий агент, стабилизатор, изоосмотический агент, растворитель или эмульгатор, которые одобрены национальным регулирующим органом как приемлемые для использования в организме человека или домашних животных.
Термин “физиологически приемлемый” относится к носителю или разбавителю, которые не погашают биологическую активность и свойства соединения.
Термин “терапевтически эффективное количество” относится к такому количеству соединения по изобретению, которое, при введении млекопитающему, предпочтительно, человеку, является достаточным для осуществления лечения, как определено ниже, опухоли у млекопитающего, предпочтительно, человека. Количество соединения по изобретению, которое составляет “терапевтически эффективное количество”, будет меняться в зависимости от соединения, способа введения, состояния и его серьезности и возраста подвергаемого лечения млекопитающего, но может быть определено обычным образом специалистом в данной области с учетом его знаний и информации, имеющейся в данном описании.
Термин “обработка” или “лечение”, как здесь используется, охватывает лечение опухоли у млекопитающего, предпочтительно, человека, имеющего опухоль, и включает:
(I) предотвращение возникновения опухоли у млекопитающего, в частности, когда такое млекопитающее предрасположено к опухоли, но она еще не диагностирована;
(II) ингибирование опухоли, то есть задержка ее развития, или
(III) уменьшение опухоли, т.е. вызывание регрессии опухоли, или
(IV) облегчение симптомов, вызванных опухолью.
Конкретные варианты осуществления изобретения
В одном аспекте настоящая заявка относится к соединению формулы I, его стереоизомеру, его цис-транс-изомеру, его таутомеру или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или его пролекарству,
I
где:
R1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный алкилациламино, замещенный или незамещенный алкенилациламино, замещенный или незамещенный алкинилациламино, замещенный или незамещенный арилациламино, замещенный или незамещенный амино и замещенный или незамещенный алкокси;
R2 и R3, каждый независимо выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил;
или R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил; и
R4 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероарил.
В другом аспекте настоящая заявка относится к соединению формулы I, его стереоизомеру, его цис-транс-изомеру, его таутомеру или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или его пролекарству,
I
где:
R1 выбран из группы, включающей C1-C6 алкилациламино, C2-C6 алкенилациламино, C2-C6 алкинилациламино, C6-C18 арилациламино, C1-C6 алкил-замещенный амино и C1-C6 алкокси;
R2 и R3, каждый независимо выбран из группы, включающей водород, C7-C24 аралкил, замещенный или незамещенный C6-C18 арил и замещенный или незамещенный C5-C18 гетероарил, где заместитель на ариле выбран из группы, включающей C2-C6 алкинил, галоген, C7-C24 аралкилокси, C6-C24 гетероаралкилокси, C6-C18 арилокси и C5-C18 гетероарилокси, и заместитель на гетероариле выбран из группы, включающей C7-C24 аралкил, C6-C18 арилациламино, C6-C18 арилсульфониламино, C5-C18 гетероарилациламино, C3-C10 циклоалкилациламино, C6-C18 ариламиноацил, C7-C24 аралкилокси, C6-C24 гетероаралкилокси и C6-C18 арилокси;
или R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный C3-C18 гетероциклил; и
R4 представляет собой C3-C18 гетероциклил или C5-C18 гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения настоящая заявка относится к соединению формулы I, его стереоизомеру, его цис-транс-изомеру, его таутомеру, или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или пролекарству,
где:
R1 выбран из группы, включающей C1-C6 алкилациламино, C2-C6 алкенилациламино, C2-C6 алкинилациламино, C6-C18 арилациламино, C1-C6 алкил-замещенный амино и C1-C6 алкокси;
R2 и R3, каждый независимо выбран из группы, включающей водород, C7-C24 аралкил, замещенный или незамещенный C6-C18 арил и замещенный или незамещенный C5-C18 гетероарил, где заместитель на ариле выбран из группы, включающей C2-C6 алкинил, галоген, C7-C24 аралкилокси, C6-C24 гетероаралкилокси, C6-C18 арилокси и C5-C18 гетероарилокси, и заместитель на гетероариле выбран из группы, включающей C7-C24 аралкил, C6-C18 арилациламино, C6-C18 арилсульфониламино, C5-C18 гетероарилациламино, C3-C10 циклоалкилациламино, C6-C18 ариламиноацил, C7-C24 аралкилокси, C6-C24 гетероаралкилокси и C6-C18 арилокси;
или R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный C3-C18 гетероциклил; и
R4 представляет собой тетрагидрофуранил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения настоящая заявка относится к соединению формулы I, его стереоизомеру, его цис-транс-изомеру, его таутомеру или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или его пролекарству,
где:
R1 выбран из группы, включающей C1-C6 алкилациламино, C2-C6 алкенилациламино, C2-C6 алкинилациламино, C6-C18 арилациламино, C1-C6 алкил-замещенный амино и C1-C6 алкокси;
один из R2 и R3 представляет собой H, тогда как другой выбран из группы, включающей C7-C24 аралкил, замещенный или незамещенный C6-C18 арил и замещенный или незамещенный C5-C18 гетероарил, где заместитель на ариле выбран из группы, включающей C2-C6 алкинил, галоген, C7-C24 аралкилокси, C6-C24 гетероаралкилокси, C6-C18 арилокси и C5-C18 гетероарилокси, и заместитель на гетероариле выбран из группы, включающей C7-C24 аралкил, C6-C18 арилациламино, C6-C18 арилсульфониламино, C5-C18 гетероарилациламино, C3-C10 циклоалкилациламино, C6-C18 ариламиноацил, C7-C24 аралкилокси, C6-C24 гетероаралкилокси и C6-C18 арилокси; и
R4 представляет собой тетрагидрофуранил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения настоящая заявка относится к соединению формулы I, его стереоизомеру, его цис-транс-изомеру, его таутомеру или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или его пролекарству,
где:
R1 выбран из группы, включающей C1-C6 алкилациламино, C2-C6 алкенилациламино и C6-C18 арилациламино;
один из R2 и R3 представляет собой H, тогда как другой выбран из группы, включающей C7-C24 аралкил и замещенный или незамещенный C6-C18 арил, где заместитель на ариле выбран из группы, включающей C2-C6 алкинил, галоген, C7-C24 аралкилокси, C6-C18 арилокси, C5-C18 гетероарилокси и C6-C24 гетероаралкилокси; и
R4 представляет собой тетрагидрофуранил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения настоящая заявка относится к соединению формулы I, его стереоизомеру, его цис-транс-изомеру, его таутомеру или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или его пролекарству,
где:
R1 представляет собой C2-C6 алкенилациламино;
один из R2 и R3 представляет собой H, тогда как другой выбран из группы, включающей C7-C24 аралкил и замещенный или незамещенный C6-C18 арил, где заместитель на ариле выбран из группы, включающей C2-C6 алкинил, галоген, C7-C24 аралкилокси и C6-C24 гетероаралкилокси; и
R4 представляет собой тетрагидрофуранил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения настоящая заявка относится к соединению формулы I, его стереоизомеру, его цис-транс-изомеру, его таутомеру или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или его пролекарству,
где:
R1 выбран из группы, включающей 4-(диметиламино)бут-2-енамидо, 4-(диэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(пиперидин-1-ил)бут-2-енамидо, 4-(морфолин-4-ил)бут-2-енамидо, 4-(трет-бутиламино)бут-2-енамидо, 4-(бензиламино)бут-2-енамидо, 4-(6-гидроксигексиламино)бут-2-енамидо, 4-(2-метоксилэтиламино)бут-2-енамидо, 2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-метилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 4-(диэтаноламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метилметоксилэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метилэтаноламино)бут-2-енамидо, 4-(диметоксилэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метил-6-амино-1-гексанолил)бут-2-енамидо, 4-(N-метилбензиламино)бут-2-енамидо, 2-(1-этилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-(2-метоксилэтил)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, акриламидо, бут-2-енамидо, 3-метилбут-2-енамидо и 2-(пирролидин-3-илиден)ацетамидо;
один из R2 и R3 представляет собой H, тогда как другой выбран из группы, включающей C7-C24 аралкил и замещенный или незамещенный C6-C18 арил, где заместитель на ариле выбран из группы, включающей C2-C6 алкинил, галоген, C7-C24 аралкилокси и C6-C24 гетероаралкилокси; и
R4 представляет собой тетрагидрофуранил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения настоящая заявка относится к соединению формулы I, его стереоизомеру, его цис-транс-изомеру, его таутомеру или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или его пролекарству,
где:
R1 выбран из группы, включающей C1-C6 алкилациламино, C2-C6 алкенилациламино и C6-C18 арилациламино;
один из R2 и R3 представляет собой H, тогда как другой представляет собой замещенный или незамещенный C6-C18 арил, где заместитель на ариле выбран из группы, включающей галоген, C6-C24 гетероаралкилокси, C2-C6 алкинил и C7-C24 аралкилокси; и
R4 представляет собой тетрагидрофуранил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения настоящая заявка относится к соединению формулы I, его стереоизомеру, его цис-транс-изомеру, его таутомеру или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или его пролекарству,
где:
R1 представляет собой C2-C6 алкенилациламино;
R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный C3-C18 гетероциклил; и
R4 представляет собой тетрагидрофуранил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения настоящая заявка относится к соединению формулы I, его стереоизомеру, его цис-транс изомеру, его таутомеру или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или его пролекарству,
где:
R1 представляет собой 2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо;
R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный C3-C18 гетероциклил; и
R4 представляет собой тетрагидрофуранил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения настоящая заявка относится к соединению формулы I, его стереоизомеру, его цис-транс-изомеру, его таутомеру или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или его пролекарству,
где:
R1 представляет собой C2-C6 алкенилациламино;
один из R2 и R3 представляет собой H, тогда как другой выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный C6-C18 арил и замещенный или незамещенный C5-C18 гетероарил, где заместитель на ариле выбран из группы, включающей C2-C6 алкинил, галоген, C7-C24 аралкилокси и C6-C18 арилокси, и заместитель на гетероариле выбран из группы, включающей C7-C24 аралкилокси и C6-C18 арилокси; и
R4 представляет собой гексагидропиридинил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения настоящая заявка относится к соединению формулы I, его стереоизомеру, его цис-транс-изомеру, его таутомеру или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или его пролекарству, где:
R1 представляет собой 2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо;
один из R2 и R3 представляет собой H, тогда как другой выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный C6-C18 арил и замещенный или незамещенный C5-C18 гетероарил, где заместитель на ариле выбран из группы, включающей C2-C6 алкинил, галоген, C7-C24 аралкилокси и C6-C18 арилокси, и заместитель на гетероариле представляет собой C7-C24 аралкилокси; и
R4 представляет собой гексагидропиридинил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения настоящая заявка относится к соединению формулы I, его стереоизомеру, его цис-транс-изомеру, его таутомеру или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или его пролекарству, где:
R1 представляет собой 2-(пирролидин-3-илиден)ацетамидо;
один из R2 и R3 представляет собой H, тогда как другой представляет собой C5-C18 гетероарил, замещенный арилокси; и
R4 представляет собой гексагидропиридил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения настоящая заявка относится к соединению формулы I, его стереоизомеру, его цис-транс-изомеру, его таутомеру или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или его пролекарству,
где:
R1 представляет собой C2-C6 алкенилациламино;
один из R2 и R3 представляет собой H, тогда как другой выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный C6-C18 арил и замещенный или незамещенный C5-C18 гетероарил, где заместитель на ариле выбран из группы, включающей C2-C6 алкинил, галоген, C7-C24 аралкилокси, C6-C24 гетероаралкилокси и C6-C18 арилокси, и заместитель на гетероариле выбран из группы, включающей C7-C24 аралкилокси и C6-C18 арилокси; и
R4 представляет собой пиридинил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения настоящая заявка относится к соединению формулы I, его стереоизомеру, его цис-транс-изомеру, его таутомеру или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или его пролекарству,
где:
R1 представляет собой 2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо;
один из R2 и R3 представляет собой H, тогда как другой выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный C6-C18 арил и замещенный или незамещенный C5-C18 гетероарил, где заместитель на ариле выбран из группы, включающей C2-C6 алкинил, галоген, C7-C24 аралкилокси, C6-C24 гетероаралкилокси и C6-C18 арилокси, и заместитель на гетероариле выбран из группы, включающей C7-C24 аралкилокси и C6-C18 арилокси; и
R4 представляет собой пиридинил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения настоящая заявка относится к соединению формулы I, его стереоизомеру, его цис-транс-изомеру, его таутомеру или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или его пролекарству, где:
R1 представляет собой 2-(пирролидин-3-илиден)ацетамидо;
один из R2 и R3 представляет собой H, тогда как другой представляет собой C5-C18 гетероарил, замещенный C6-C18 арилокси; и
R4 представляет собой пиридинил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения настоящая заявка относится к соединению формулы I, его стереоизомеру, его цис-транс-изомеру, его таутомеру или их смеси или к его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или его пролекарству, где:
R1 представляет собой 4-(диэтиламино)бут-2-енамидо;
один из R2 и R3 представляет собой H, тогда как другой представляет собой C6-C18 арил, замещенный галогеном; и
R4 представляет собой пиридинил.
Конкретные варианты соединения формулы I более подробно описаны в следующих получениях соединений по настоящему изобретению.
Способы применения
Настоящая заявка относится к способу лечения пациента, имеющего опухоль, или защиты пациента от развития опухоли, включающему введение нуждающемуся в этом животному, такому как млекопитающее, особенно человеку, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению.
Соединения по изобретению могут быть использованы для лечения и/или профилактики опухоли. Таким образом, например, соединения по изобретению могут быть использованы для лечения, профилактики развития опухоли, уменьшения роста опухолевых клеток или гибели опухолевых клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения, соединения по изобретению вводятся субъекту, имеющему опухоль. В одном варианте осуществления субъектом является человек. В некоторых вариантах осуществления изобретения, опухолевые клетки вводят в контакт с одним или несколькими соединениями по изобретению.
Как понятно обычному специалисту в данной области, “нуждающийся” не является абсолютным термином и просто подразумевает, что пациент может извлечь пользу из лечения противоопухолевым агентом. Термин "пациент" означает организм, которому приносит пользу использование противоопухолевых средств. Например, у любого организма, пораженного раком, таким как колоректальный рак, рак простаты, аденокарцинома груди, немелкоклеточный рак легкого, рак яичников, множественные миеломы, меланома и тому подобное, может быть успешным применение противоопухолевого агента, который в свою очередь может уменьшить злокачественное новообразование, имеющееся у пациента. В одном варианте осуществления, для здоровья пациента может не требоваться, чтобы вводился противоопухолевый агент, но пациент все еще может получить некоторую выгоду от снижения уровня опухолевых клеток, имеющихся у пациента, и, таким образом, в нем нуждается. В некоторых вариантах осуществления противоопухолевый агент является эффективным против одного типа опухоли, но не против других типов, таким образом, давая высокую степень избирательности при лечении пациента. При выборе такого противоопухолевого агента, могут быть полезными способы и результаты, описанные в примерах.
Термин “противоопухолевый агент”, как здесь используется, относится к соединению или композиции, содержащей соединение, которые снижают вероятность выживания опухолевых клеток. В одном варианте осуществления вероятность выживания определяется как функция отдельной опухолевой клетки. Таким образом, противоопухолевый агент увеличит вероятность того, что индивидуальные опухолевые клетки погибнут. В одном варианте осуществления вероятность выживания определяется как функция популяции опухолевых клеток. Таким образом, противоопухолевый агент увеличит шансы того, что будет сокращение популяции опухолевых клеток. В одном варианте осуществления противоопухолевый агент подразумевает хемотерапевтант (химиотерапевтический агент) и другие подобные термины.
Термин “химиотерапевтический агент”, как здесь используется, относится к соединению, используемому при лечении опухолевого заболевания, такого как рак. Примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующий агент, такой как азотистый иприт, этиленимин и метилмеламин, алкилсульфонат, нитрозомочевина и триазен, антагонисты фолиевой кислоты, антиметаболиты нуклеиновых кислот, антибиотики, аналоги пиримидина, 5-фторурацил, цисплатин, пуриновые нуклеозиды, амины, аминокислоты, триазоловые нуклеозиды, кортикостероиды, природный продукт, такой как алкалоид барвинка, эпиподофиллотоксин, антибиотик, фермент, таксан и модификатор биологического ответа; смешанные реагенты, такие как координационный комплекс платины, антрахинон, антрациклин, замещенная мочевина, производное метилгидразина, или адренокортикальный суппресант; или гормон или антагонист, такой как адренокортикостероид, прогестерон, эстроген, антиэстроген, андроген, антиандроген или аналог гонадотропин-высвобождающего гормона. Конкретные примеры включают доксорубицин, 14-гидроксидаунорубицин, 5-фторурацил, цитозин арабинозид (“Ara-C”), циклофосфамид, тиотепу, бусульфан, цитотоксин, таксол, токсотер, метотрексат, цисплатин, мелфалан, винбластин, блеомицин, этопозид, ифосфамид, митомицин C, митоксантрон, винкристин, винорелбин, карбоплатин, тенипозид, даунорубицин, 10-деметилированный даунорубицин, аминоптерин, дактиномицин, митомицин, эсперамицин, мелфалан и другие родственные азотистые иприты. Также в данное описание включены гормональные реагенты, которые действуют как регулирующие или подавляющие действие гормонов на опухоли, такие как тамоксифен и онапристон.
Противоопухолевый агент может действовать напрямую на опухолевую клетку для убийства этой клетки, вызывая гибель клетки, чтобы предотвратить деление клетки и тому подобное. Альтернативно, противоопухолевый агент может действовать не напрямую на раковую клетку, как путем ограничения питания или подачи крови в клетку. Такие противоопухолевые агенты способны разрушать или подавлять рост или репродукцию опухолевых клеток, таких как карцинома толстой кишки, рак простаты, аденокарцинома груди, немелкоклеточный рак легкого, рак яичников, множественные миеломы, меланомы и тому подобное.
Термин "опухолевое заболевание" или "новообразование", как здесь используется, относится к клетке или популяции клеток, включая опухоли или ткани (включая суспензии клеток, таких как клетки костного мозга и жидкостей, таких как кровь или сыворотка), которые показывают аномальный рост путем большей клеточной пролиферациию, чем нормальные ткани. Новообразования могут быть доброкачественными или злокачественными.
Способы лечения, описанные здесь, могут быть использованы для любого пациента, у которого подозревают наличие роста доброкачественной или злокачественной опухоли, рака или роста других опухолей ("опухоль" или "опухоли", как здесь используется, охватывает опухоль, солидную опухоль, рак, рост диссеминизированных образующих опухоль клеток и развитие предопухолевого изменения местных тканей). Примеры такого роста включают, но этим не ограничиваются, рак груди; остеосаркому, ангиосаркому, фибросаркому и другую саркому; лейкемию; синусную опухоль; рак яичников, мочеточников, мочевого пузыря, предстательной железы и других органов мочеполовой системы; рак толстой кишки, пищевода и желудка и другой желудочно-кишечный рак; рак легкого; лимфому; миелому; рак поджелудочной железы; рак печени; рак почек; рак эндокринных клеток; рак кожи; меланому; гемангиому; и рак мозга или центральной нервной системы (ЦНС; глиома). Обычно, опухоли или рост, подвергаемые лечению, могут представлять собой любую первичную или вторичную опухоль или рак.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, рак может представлять собой, например, рак груди, саркому, лейкоз, рак яичников, рак мочеточника, рак мочевого пузыря, рак простаты, рак толстой кишки, ректальный рак, рак желудка, рак легкого, лимфому, множественнуюя миелому, рак поджелудочной железы, рак печени, рак почек, эндокринный рак, рак кожи, меланому, гемангиому и рак мозга или центральной нервной системы (ЦНС).
В некоторых аспектах раком может быть лекарственно-устойчивый рак. Лекарственно-устойчивый рак может проявляться, например, как одно из следующих: Bcl-2-сверхэкспрессия, повышенный уровень P-гликопротеинового выкачивающего насоса, повышенная экспрессия связанных с множественной лекарственной устойчивостью белков 1, кодируемых MRP1, пониженное усвоение лекарственных средств, изменение лекарственной цели или увеличение восстановления вызванных лекарственным средством повреждений ДНК, изменение пути апоптоза или активация фермента цитохрома P450. Лекарственно-устойчивым раком может быть, например, множественная миелома, саркома, лимфома (лимфома включая не-Ходжкина), лейкемия или любой другой лекарственно-устойчивый рак. Рак может быть, например, устойчивым к натуральным лекарствам или устойчивым к химиотерапии, биологической терапии, лучевой терапии или иммунотерапии. Рак может быть устойчивым к ритуксимабу-моноклональному антителу, гливаку (Gleevac), велкейду, глевеку (Gleveec), ревлимиду (Revlimid), Авастину, Тарцеву, эрбитуксу (Erbitux), бортезомибу, талидомиду и тому подобное. Другие конкретные примеры лекарственно-устойчивых клеточных линий включают MES-SA клеточную линию и ее производное с множественной лекарственной устойчивостью, такую как MES-SA/Dx5, HL-60 и HL-60/MX2.
Фармацевтические композиции
В одном аспекте настоящая заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его стереоизомера, его цис-транс-изомера, его таутомера или их смеси или его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель,
I
где:
R1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный алкилациламино, замещенный или незамещенный алкенилациламино, замещенный или незамещенный алкинилациламино, замещенный или незамещенный арилациламино, замещенный или незамещенный амино и замещенный или незамещенный алкокси;
R2 и R3, каждый независимо выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил;
или R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил; и
R4 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция по настоящей заявке включает физиологически приемлемые поверхностно-активные вещества, носители, разбавители, эксципиенты, способствующие разглаживанию агенты, суспендирующие агенты, образующие пленку вещества и способствующие покрытию агенты или их сочетание, и соединение по изобретению. Приемлемые носители или разбавители для терапевтического применения хорошо известны в данной области и описаны, например, в работе Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), которая включена здесь в качестве ссылки в своем полном объеме.
В фармацевтической композиции могут быть представлены консерванты, стабилизаторы, красители, подслащивающие агенты, ароматизаторы, отдушки и тому подобное. Например, в качестве консервантов могут быть добавлены бензоат натрия, аскорбиновая кислота и эфиры п-гидроксибензойной кислоты. Кроме того, могут быть использованы антиоксилданты и суспендирующие агенты.
В различных вариантах осуществления в качестве поверхностно-активных веществ могут быть использованы спирты, сложные эфиры, сульфированные алифатические спирты и тому подобное; в качестве эксципиентов могут быть использованы сахароза, глюкоза, лактоза, крахмал, кристаллическая целлюлоза, маннит, легкий безводный силикат, алюминат магния, метил магний силикат алюминат, синтетический силикат алюминия, карбонат кальция, бикарбонат натрия, гидрофосфат кальция, кальций гидроксиметил целлюлоза и тому подобное; в качестве сглаживающих агентов могут быть использованы стеарат магния, тальк, гидрогенизированное масло; в качестве суспендирующих агентов или лубрикантов могут быть использованы кокосовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, соя; в качестве суспендирующих агентов могут быть использованы ацетат фталат целлюлозы как производное карбогидрата, такого как целлюлоза или сахар, или сополимер метилацетат-метарилата как производное полиэтилена; и в качестве суспендирующих агентов могут быть использованы пластификаторы, такие как сложноеэфирные фталаты и тому подобное.
Подходящие пути введения могут, например, включать пероральное, ректальное, трансмукозальное, местное или интестинальное введение; парентеральную доставку, включая внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые интравентрикулярные, внутрибрюшинные, интраназальные или внутриглазные инъекции. Соединение может быть введено в виде устойчивых или контролируемых дозированных форм высвобождения, включая депо инъекции, осмотические насосы, таблетки, трансдермальные (включая электромиграционные) пластыри и тому подобное, в течение длительного времени и/или синхронизированно, в импульсном режиме введения с заданной скоростью.
Фармацевтические композиции по настоящей заявке могут быть получены способом, который как таковой является известным, например, с помощью способов обычного смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, включения или таблетирования.
Фармацевтические композиции для использования в соответствии с настоящей заявкой, таким образом, могут быть составлены обычным способом, используя один или несколько физиологически приемлемых носителей, включая эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают включение активного соединения в препарат, который может быть использован фармацевтически. Надлежащий состав зависит от выбранного способа введения. Могут быть использованы любые хорошо известные способы, носители и эксципиенты, применяемые и изученные в данной области.
Инъекции могут быть получены в обычных формах, либо в виде жидких растворов или суспензий, твердых форм, подходящих для раствора или суспензий в жидкости перед инъекцией, либо в виде эмульсий. Подходящими эксципиентами являются, например, вода, физиологический раствор, глюкоза, маннит, лактоза, лецитин, альбумин, глутамат натрия, цистеин гидрохлорид и тому подобное. Кроме того, при желании, инъекционные фармацевтические композиции могут содержать небольшие количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажняющие агенты, рН-буферирующие агенты и тому подобное. Физиологически совместимые буферы включают, но этим не ограничиваются, раствор Хэнка, раствор Рингера или физиологический буферный раствор. При желании могут быть использованы повышающие поглощение препараты (такие как липосомы).
Для трансмукозального введения в препарате могут быть использованы пенетранты, подходящие для проникания через барьер.
Фармацевтические препараты для парентерального введения, например, путем инъекции болюса или длительной инфузии, включают водный раствор активного соединения в водо-растроримом виде. Кроме того, суспензии активного соединения могут быть получены в виде соответствующих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липотропные растворители или носители включают жирное масло, такое как кунжутное масло, или другие органические масла, такие как соевое масло, масло грейпфрута или миндальное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицерид, или липосомы. Водная суспензия для инъекции может содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, сорбитол или декстран. Необязательно, суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые повышают растворимость соединений, что позволяет получать сильно концентрированные растворы. Препараты для инъекции могут быть представлены в виде единичной дозированной формы, например, в виде ампул, или в мультидозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут иметь такую форму как суспензии, растворы или эмульсии в масляном или водном разбавителе, и могут содержать средства для изготовления препаратов, такие как суспендирующие агенты, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в виде порошка для смешения перед использованием с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой.
Для перорального введения соединение может быть легко введено в состав препарата путем объединения активного соединения с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области. Такие носители позволяют изготовить с соединением по изобретению составы в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, мазей, суспензий и тому подобное, для перорального приема пациентом, подвергаемым лечению. Фармацевтический препарат для перорального использования может быть получен путем объединения активного соединения с твердым эксципиентом, необязательным измельчением полученной смеси и формирования из смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных средств, если желательно, с получением таблеток или драже. Подходящими эксципиентами являются, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, смолу трагаканта, метилцеллюлозу, гидроксипропил метилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон (ПВП). Если желательно, могут быть добавлены дезинтегранты, такие как поперечносвязанный поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Драже могут быть с подходящим покрытием. Для этого могут быть использованы растворы концентрированного сахара, которые необязательно могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопола, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, раствор глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В покрытия таблеток или драже могут быть добавлены красящие вещества или пигменты для идентификации или для характеристики различных сочетаний доз активного соединения.
Фармацевтические препараты, которые могут быть использованы перорально, включают твердые капсулы из желатина, а также мягкие, запечатанные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как сахар, связующим, таким как крахмалы, и/или лубриканты, такие как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах активные ингредиенты могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирное масло, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, может быть добавлен стабилизатор. Все препараты для перорального введения должны быть в дозах, подходящих для такого введения.
Для буккального введения, композиции могут иметь форму таблеток или пастилок, получаемых обычным способом.
Для введения путем ингаляции, соединение по изобретению может быть удобным образом доставлено в виде аэрозольного спрея из упаковок под давлением или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, двуокиси углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением, единичная доза может быть определена с помощью клапана для высвобождения отмеренного количества. Капсулы и картриджи, например, из желатина для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут содержать в своем составе порошковую смесь соединения и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал.
Далее описаны здесь различные фармацевтические композиции, хорошо известные для использования в фармацевтической области, которые включают внутриглазное, интраназальное и интраартикулярную доставки. Подходящие пенетранты для этих целей, как правило, известны в данной области. Фармацевтические композиции для внутриглазной доставки включают водный офтальмологический раствор активного соединения в водорастворимой форме, такой как глазные капли, или в геллановой камеди или гидрогели; глазные мази; офтальмологические суспензии, такие как микрочастицы, содержащие лекарственное средство малые полимерные частицы, которые суспендированы в среде жидкого носителя, растворимые в липидах препараты, и микросферы; и глазные вставки. Подходящие фармацевтические препараты чаще всего и предпочтительно составлены таким образом, чтобы были стерильными, изотоническими и буферированными для стабильности и удобства. Фармацевтические композиции для интраназальной доставки также могут включать капли и спреи, часто полученные для стимулирования во многих отношениях секреции из носа, чтобы обеспечить поддержание нормального цилиарного действий. Специалисту в данной области также известно, что подходящие препараты чаще всего и предпочтительно являются изотоническими, слегка буферированными для поддержания рН от 5,5 до 6,5, и наиболее часто и предпочтительно включают антимикробные консерванты и соответствующие стабилизаторы лекарств. Фармацевтические препараты для интраартикулярной доставки включают суспензии и мази для местного применения в уши. Общеизвестные растворители для таких ушных составов включают глицерин и воду.
Соединение может быть входить в состав ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, включая обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
В дополнение к препаратам, описанным выше, соединение также может быть введено в состав депо препарата. Такие длительно действующие препараты могут быть введены путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединение может быть в составе с подходящими полимерными или гидрофобными веществами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде труднорастворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.
Для гидрофобных соединений подходящим фармацевтическим носителем может быть система сорастворителей, содержащая бензиловый спирт, неполярное поверхностно-активное веществ, смешивающийся с водой органический полимер и водную фазу. Общая система сорастворителей, используемая в ДДП системе сорастворителей, которая представляет собой раствор 3% масс/объем бензилового спирта, 8% масс/объем неполярного поверхностно-актвного вещества POLYSORBATE 80TM и 65% масс/объем полиэтиленгликоля 300, разбавленные до полного объема абсолютным этанолом. Естественно, количественный состав системы сорастворителей может существенно различаться, не нарушая его растворимость и токсичность. Кроме того, природа сорастворителя может быть разной, например, вместо POLYSORBATE 80TM могут быть использованы другие слабо токсичные неполярные поверхностно-активные вещества; может быть разнообразными размер фракции полиэтиленгликоля; другие биосовместимые полимеры могут заменить полиэтиленгликоль, например, полиэтиленпирролидон; и другие сахара или полисахариды могут заменить декстрозу.
Альтернативно, могут быть использованы другие системы доставки гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами средств доставки или носителей для гидрофобных препаратов. Также могут быть использованы некоторые органические растворители, такие как диметилсульфоксид, хотя обычно ценой большей токсичности. Кроме того, соединения могут быть доставлены с использованием системы замедленного высвобождения, такой как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащих терапевтический агент. Различные материалы замедленного высвобождения установлены и хорошо известны среднему специалисту в данной области. Капсулы с замедленным высвобождением могут, в зависимости от их химической природы, высвобождать соединение в течение от несколько недель до 100 дней.
Агенты, предназначенные для введения внутриклеточно, могут быть введены с помощью методов, хорошо известных среднему специалисту в данной области. Например, такие агенты может быть инкапсулированы в липосомы. Все молекулы, присутствующие в водном растворе в процессе образования липосом, входят в водную внутреннюю часть. Содержание липосом защищено от внешнего микро-окружения, и поскольку липосомы сливаются с клеточными мембранами, эффективно доставляется в цитоплазму клеток. Липосома может быть покрыта ткань-специфическим антителом. Липосомы будут нацелены на и избирательно приняты желательным органом. Альтернативно, небольшие гидрофобные органические молекулы могут быть введены непосредственно внутриклеточно.
Способы лечения и применение
В одном аспекте настоящая заявка относится к способу лечения и/или профилактики опухоли у млекопитающего, включающему введение млекопитающему, при необходимости этого, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его стереоизомера, его цис-транс-изомера, его таутомера или их смеси или его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его пролекарства,
I
где:
R1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный алкилациламино, замещенный или незамещенный алкенилациламино, замещенный или незамещенный алкинилациламино, замещенный или незамещенный арилациламино, замещенный или незамещенный амино и замещенный или незамещенный алкокси;
R2 и R3, каждый независимо выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил;
или R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил; и
R4 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения млекопитающим в способе лечения и/или профилактики опухоли является человек.
В некоторых вариантах осуществления рецепторная тирозинкиназа в способе лечения и/или профилактики опухоли у млекопитающего подвергается сверхэкспрессии или мутации.
В некоторых вариантах осуществления изобретения рецепторная тирозинкиназа в способе лечения и/или профилактики опухоли у млекопитающего относится к семейству erbB.
В некоторых вариантах осуществления изобретения семейство erbB в способе лечения и/или профилактики опухоли у млекопитающего выбрано из EGFR и/или Her2.
В другом аспекте настоящая заявка относится к способу ингибирования роста опухолевых клеток, включающий контактирование опухолевых клеток с терапевтически эффективным количеством соединения формулы I, его стереоизомера, его цис-транс-изомера, его таутомера или их смеси или его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его пролекарства,
I
где:
R1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный алкилациламино, замещенный или незамещенный алкенилациламино, замещенный или незамещенный алкинилациламино, замещенный или незамещенный арилациламино, замещенный или незамещенный амино и замещенный или незамещенный алкокси;
R2 и R3, каждый независимо выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил;
или R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил; и
R4 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления рецепторная тирозинкиназа в способе ингибирования роста опухолевых клеток подвергается сверхэкспрессии или мутации.
В некоторых вариантах осуществления изобретения рецепторная тирозинкиназа в способе ингибирования роста опухолевых клеток относится к семейству erbB.
В некоторых вариантах осуществления изобретения семейство erbB в способе ингибирования роста опухолевых клеток выбрано из EGFR и/или Her2.
В еще одном аспекте настоящая заявка относится к способу ингибирования сверхэкспрессии или мутации рецепторной тирозинкиназы у млекопитающего, включающий контактирование рецепторной тирозинкиназы с терапевтически эффективным количеством соединения формулы I, его стереоизомера, его цис-транс-изомера, его таутомера или их смеси или его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его пролекарства,
I
где:
R1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный алкилациламино, замещенный или незамещенный алкенилациламино, замещенный или незамещенный алкинилациламино, замещенный или незамещенный арилациламино, замещенный или незамещенный амино и замещенный или незамещенный алкокси;
R2 и R3, каждый независимо выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил;
или R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил; и
R4 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения рецепторная тирозинкиназа в способе ингибирования сверхэкспрессии или мутации рецепторной тирозинкиназы у млекопитающего относится к семейству erbB.
В некоторых вариантах осуществления изобретения семейство erbB в способе ингибирования сверхэкспрессии или мутации рецепторной тирозинкиназы у млекопитающего выбрано из EGFR и/или Her2.
В еще одном аспекте настоящая заявка относится к способу лечения и/или профилактики физиологической аномалии, вызванной сверхэкспрессией или мутацией рецепторной тирозинкиназы у млекопитающего, включающему введение млекопитающему, при необходимости этого, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его стереоизомера, его цис-транс-изомера, его таутомера или их смеси или его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его пролекарства,
I
где:
R1 выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный алкилациламино, замещенный или незамещенный алкенилациламино, замещенный или незамещенный алкинилациламино, замещенный или незамещенный арилациламино, замещенный или незамещенный амино и замещенный или незамещенный алкокси;
R2 и R3, каждый независимо выбран из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный аралкил, замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил;
или R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил; и
R4 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил или замещенный или незамещенный гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения рецепторная тирозинкиназа в способе лечения и/или профилактики физиологической аномалии, вызванной сверхэкспрессией или мутацией рецепторной тирозинкиназы у млекопитающего относится к семейству erbB.
В некоторых вариантах осуществления изобретения семейство erbB в способе лечения и/или профилактики физиологической аномалии, вызванной сверхэкспрессией или мутацией рецепторной тирозинкиназы у млекопитающего, выбрано из EGFR и/или Her2.
В некоторых вариантах осуществления изобретения физиологическая аномалия в способе лечения и/или профилактики физиологической аномалии, вызванной сверхэкспрессией или мутацией рецепторной тирозинкиназы у млекопитающего, представляет собой опухоль.
Способы введения
Соединение или фармацевтические композиции могут быть введены пациенту любым подходящим способом. Неограничивающие примеры таких способов введения включают, среди прочего, (а) введение пероральным путем, которое включает введение в виде капсул, таблеток, гранул, спрея, сиропа или других подобных форм; (b) введение не пероральным путем, таким как ректальный, вагинальный, интрауретральный, внутриглазной, интраназальный или интрааурикулярный, которое включает введение в виде водной суспензии, масляного препарата или тому подобное, или в виде капель, спрея, свечей, крема, мази или тому подобное; (с) введение путем инъекции, подкожно, внутрибрюшинно, внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, внутриглазнично, внутрисуставно, интраспинально, надчревно или тому подобное, включая доставку с помощью насоса для вливания; (d) локальное введение, такое как путем инъекции непосредственно в почечную или сердечную области, например, с помощью имплантации депо; а также (е) местное введение; по усмотрению обычного специалиста в данной области подходящим, для введения соединения по изобретению в контакт с живой тканью.
Выбор наиболее подходящего пути зависит от природы и тяжести подвергаемого лечению состояния. Специалисту в данной области также известно, как определить способы введения (буккальный, внутривенный, подкожные ингаляции, ректальный и тому подобное), лекарственную форму, подходящие фармацевтические наполнители и другие условия по доставке соединения субъекту, нуждающемуся в этом.
Фармацевтические композиции, подходящие для введения, включают композиции, в которых активный ингредиент содержится в количестве, эффективном для достижения поставленной цели. Терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, описанной здесь, необходимое в качестве дозы, зависит от пути введения, вида животного, включая человека, подвергаемого лечению, и физических характеристик конкретного рассматриваемого животного. Дозы могут быть рассчитаны для достижения желаемого эффекта, но будут зависеть от таких факторов, как вес, питание, параллельное лечение и другие факторы, которые понятны специалистам в области медицины. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения, эффективное для предотвращения, облегчения или улучшения симптомов заболевания или для продления жизни пациента, подвергаемого лечению. Определение терапевтически эффективного количества находится в пределах знаний специалиста в данной области, особенно в свете предложенного в данном документе подробного описания.
Как понятно специалисту в данной области техники, применяемая in vivo дозировка для введения и конкретный способ введения будут меняться в зависимости от возраста, веса и вида млекопитающего, подвергаемого лечению, и конкретного использования, при котором применяется соединение. Определение уровня эффективного количества, то есть уровней доз, необходимых для достижения желаемого результата, может быть осуществлено специалистом в данной области с помощью обычных фармакологических методов. Как правило, клиническое использование соединения у человека начинают с более низких уровней дозировки с последующим увеличением доз до достижения желаемого эффекта. Альтернативно, для установления приемлемых доз и путей введения композиций могут быть использованы соответствующие in vitro исследования, показанные в настоящих способах с использованием определенных фармакологических методов.
В исследованиях на животных (не людях), применение потенциальных соединений начинали при более высоких уровнях доз при снижении дозировки до тех пор, пока желаемый эффект переставал достигаться или исчезали неблагоприятные побочные эффекты. Дозировка может варьироваться широко, в зависимости от желаемых эффектов и терапевтических показаний. Как правило, доза может быть в области примерно от 10 мкг/кг до 500 мг/кг массы тела, предпочтительно, в области от примерно от 100 мкг/кг до 200 мг/кг массы тела. Альтернативно, дозировка может быть основана и рассчитана по площади поверхности тела пациента, что понятно обычному специалисту в данной области.
Точный состав препарата, путь введения и доза фармацевтических композиций по изобретению могут быть выбраны лечащим врачом с учетом состояния пациента. Как правило, диапазон доз композиции, вводимых пациенту, может составлять от примерно 0,5 мг/кг до 1000 мг/кг массы тела пациента. Доза может быть единственной или серией из двух или более, даваемых в течение одного или нескольких дней, как это необходимо для пациента. В тех случаях, когда доза соединения для человека является установленной, по крайней мере, при некоторых состояниях, настоящее изобретение подразумевает использование тех же доз, или доз, которые находятся в интервале между около 0,1% и около 500%, более предпочтительно, от 25% до 250% от установленной дозы для человека. Когда доза соединения для человека не установлена, а также в случае новых разработанных фармацевтических соединений, подходящая человеку доза может быть определена из значений ED50 или ID50, или других соответствующих значений, полученных в исследованиях in vitro или in vivo, при количественном определении токсичности и при изучении эффективности на животных.
Следует отметить, что лечащему врачу будет ясно, как и когда прекратить, прервать или откорректировать введение с учетом токсичности и дисфункции органов. И, наоборот, лечащему врачу будет ясно, как поставить лечение на более высокие уровни, если клинический ответ не был адекватным (исключающие токсичность). Порядок величин вводимой дозы при лечении интересующего расстройства будет меняться в зависимости от тяжести состояния, подлежащего лечению, и пути введения. Тяжесть состояния может, например, быть оценена, в частности, стандартными прогностическими способами оценки. Кроме того, доза и возможная частота введения дозы также будут меняться в зависимости от возраста, массы тела и реакции отдельного пациента. Программа, сопоставимая с обсуждаемой выше, может быть использована в ветеринарной медицине.
Хотя точная дозировка будет определяться на базе «лекарство за лекарством» (drug-by-drug), в большинстве случаев, могут быть сделаны некоторые обобщения относительно дозировки. Ежедневный режим дозировки для взрослого пациента человека может быть, например, пероральной дозой в интервале от 0,1 мг до 2000 мг каждого активного ингредиента, предпочтительно, в интервале от 1 мг до 1000 мг каждого активного ингредиента, например, от 5 мг до 500 мг каждого активного ингредиента. В других вариантах осуществления изобретения используется внутривенная, подкожная или внутримышечная дозировка каждого активного ингредиента в пределах от 0,01 мг и 1000 мг, предпочтительно от 0,1 мг и 800 мг, например 1 мг до 200 мг. В случае введения фармацевтически приемлемой соли дозировки могут быть рассчитаны по свободной основе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение вводят от одного до четырех раз в день. Альтернативно, композиции по настоящему изобретению могут быть введены путем продолжительного внутривенного вливания, предпочтительно, при дозе каждого активного ингредиента до 1000 мг в день. Как понятно специалисту в данной области, в некоторых ситуациях может быть необходимым введение соединения, описанного в настоящем изобретении, в количествах, которые превышают или даже намного превышают указанный выше предпочтительный диапазон дозировки для того, чтобы эффективно и агрессивно воздействовать на особенно агрессивные заболевания или инфекции. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение будет вводиться в процессе непрерывной терапии, например, в течение недели или больше, или в течение нескольких месяцев или лет.
Дозировка количества и интервал могут быть скорректированы индивидуально для обеспечения уровней активного компонента в плазме крови, которые являются достаточными для поддержания модулирующего эффекта, или минимальной эффективной концентрации (МЭК). МЭК будет меняться для каждого соединение, но МЭК может быть оценена по данным in vitro исследований. Дозировка, необходимая для достижения МЭК, будет зависеть от индивидуальных особенностей способа введения. Однако, для определения концентрации в плазме могут быть использованы анализ с помощью ВЭЖХ или биологический анализ.
Интервалы доз могут быть также определены с использованием значений МЭК. Композиции могут быть введены с использованием режима, который поддерживает в плазме крови уровни выше МЭК 10-90% времени, предпочтительно 30-90% времени и, более предпочтительно, 50-90% времени.
В случае местного введения или селективного поглощения эффективная местная концентрация препарата может быть не связана с концентрацией в плазме.
Количество вводимой композиции может зависеть от субъекта, подвергаемого лечению, от массы пациента, серьезности болезни, способа введения и суждений лечащего врача.
Соединения, описанные в настоящей заявке, могут быть оценены на эффективность и токсичность с использованием известных способов. Например, токсикология конкретного соединения или подмножества соединений, имеющих некоторые общие химические группы, может быть установлена определением токсичности in vitro в отношении линии клеток, таких как линия клеток млекопитающих, и, предпочтительно, линия клеток человека. Результаты таких исследований часто предсказывают токсичность для животных, таких как млекопитающие, или, более конкретно, людей. Альтернативно, токсичность конкретных соединений в моделях на животных, таких как мыши, крысы, кролики или обезьяны и тому подобное, может быть определена с использованием известных способов. Эффективность конкретного соединения может быть установлена с использованием определенных способов, известных в данной области, таких как in vitro способы, животные модели или клинические испытания на людях. Известные в данной области in vitro модели существуют почти для каждого класса состояний, включая, но этим не ограничиваясь, рак, сердечно-сосудистое заболевание и различные иммунные нарушения. Подобным же образом могут быть использованы приемлемые животные модели для установления эффективности химических соединений для лечения таких состояний. Когда выбирается модель по определению эффективности, специалист в данной области может руководствоваться уровнем области техники по выбору подходящей модели, дозы и пути введения и режима. Конечно, клинические испытания на людях также могут быть использованы для определения эффективности соединения в организме человека.
Композиции могут, по желанию, быть представлены в виде упаковки или дозатора, которые могут состоять из одной или нескольких единичных дозированных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может, например, содержать металлическую или пластиковую пленку, такую как блистерная упаковка. К упаковке или дозатору может прилагаться инструкциями по введению. К упаковке или дозатору может прилагаться уведомление, связанное с контейнером, в виде, установленном правительственным агентством, регулирующим производство, использование или продажу фармацевтических препаратов, где указанное уведомление отражает разрешение агентства на форму препарата для введения человеку или для использования в ветеринарной практике. Такое уведомление, например, может быть маркировкой, принятой United State Food и Drug Administration, для отпускаемых по рецепту лекарств, или вкладыш для утвержденных продуктов. Также могут быть изготовлены композиции, содержащие соединение по изобретению в составе с совместимым фармацевтическим носителем, помещены в соответствующий контейнер, и снабжены инструкцией по лечению указанного состояния.
Получение соединений
Способ получения соединения по настоящему изобретению проиллюстрирован на следующей реакционной схеме. Соединение представляет собой соединение формулы I, его стереоизомер, его цис-транс-изомер, его таутомер или их смесь или его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его пролекарство,
I
где R1, R2, R3 и R4, каждый имеет значения, указанные в настоящей заявке.
Понятно, что следующее описание, сочетание заместителей и/или переменных в представленных формулах допускаются только в том случае, если их наличие приводит к стабильным соединениям.
Обычному специалисту в данной области понятно также, что в способах, описанных далее, может потребоваться защита функциональных групп промежуточных соединений подходящими защитными группами. Такие функциональные группы включают гидрокси-, амино-, меркапто- и карбоксигруппы. Подходящие защитные группы для гидроксила включают триалкилсилил или диарилалкилсилил (такие как трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранил, бензил и тому подобное. Подходящие защитные группы для амино, амидино и гуанидино включают трет-бутилкарбонил, карбоксибензил, флуоренилметоксикарбонил и тому подобное. Подходящие защитные группы для меркапто включают -C(O)-R” (где R” представляет собой алкил, арил или аралкил), п-метоксибензил, тритил и тому подобное. Подходящие защитные группы для карбоксигруппы включают алкил-, арил- или аралкил-сложноэфирные группы.
Защитная группа может быть добавлена или удалена в соответствии с обычными методами, которые хорошо известны обычному специалисту в данной области, и методами, которые здесь описаны.
Использование защитных групп подробно описано в обзоре Green, T. W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. Защитная группа может быть полимерной смолой, такой как смола Wang или 2-хлортритилхлоридная смола.
Обычному специалисту в данной области понятно также, что, хотя такие защищенные производные соединения по данному изобретению могут не обладать фармакологической активностью сами по себе, они могут быть введены млекопитающему и затем метаболизированы в организме с образованием соединений по изобретению, которые являются фармакологически активными. Такие производные, таким образом, могут быть описаны как “пролекарство”. Все пролекарства соединений по данному изобретению включены в объем данного изобретения.
На следующей реакционной схеме проиллюстрированы способы получения соединений по данному изобретению. Понятно, что обычный специалист в данной области может легко получить соединения подобными способами или способами, известными специалисту в данной области. Понятно также, что обычный специалист в данной области может использовать подходящие исходные компоненты таким же образом, как описано далее, и модифицировать параметры синтеза, как требуется, с целью получения других соединений формулы I, которые не проиллюстрированы явно далее. Обычно, исходные компоненты могут быть получены из общеизвестных коммерческих источников или синтезированы в соответствии с источниками, известными специалистам в данной области или получены, как описано в данном изобретении.
R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в следующей реакционной схеме в соответствии с описанием.
Обычно соединения формулы I могут быть синтезированы, следуя общему способу, как показано на реакционной схеме 1.
Реакционная схема 1
На реакционной схеме 1, R' представляет собой C1-C6 алкилацил, C2-C6 алкенилацил, C2-C6 алкинилацил, C6-C18 арилациламино или C1-C6 алкил. Все соединения могут быть представлены в виде стереоизомера, цис-транс-изомера, таутомера или их смеси.
Как описано далее, соединение формулы (101) подвергают нитрованию с получением нитрованного производного формулы (102). Нитрующим агентом может быть смесь кислот азотной кислоты и серной кислоты, концентрированная азотная кислота, и, предпочтительно, смесь кислот. Обычному специалисту в данной области хорошо известно, как подобрать условия для реакции нитрования.
Соединение формулы (102) подвергают взаимодействию со спиртом формулы R4OH в присутствии основания. Полученное соединение обрабатывают концентрированной серной кислотой, концентрированной соляной кислотой, концентрированной фосфорной кислотой и тому подобное, с образованием соединения формулы (103). Основание, которое может быть использовано в настоящем изобретении, включает, но этим не ограничивается, LiOH, NaOH, KOH, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и тому подобное.
Соединение формулы (103) подвергают взаимодействию с этил 2-циано-3-этоксиакрилатом в растворителе с получением соединения формулы (104). Растворитель, который может быть использован в данной реакции, включает, но этим не ограничивается, дихлорметан, толуол и тому подобное.
Соединение формулы (104) нагревают в растворителе в присутствии инертного газа с получением соединения формулы (105). Растворитель, который может быть использован в данной реакции, включает, но этим не ограничивается, Dowtherm A и тому подобное.
Соединение формулы (105) подвергают взаимодействию с хлорирующим агентом с получением соединения формулы (106). Хлорирующий агент, который может быть использован по настоящему изобретению, включает, но этим не ограничивается, HCl, SOCl2, PCl3, PCl5, POCl3, COCl2 и тому подобное.
Соединение формулы (106) подвергают взаимодействию с амином формулы HNR2R3 с получением соединения формулы (107). Нитрогруппу в соединении формулы (107) восстанавливают до аминогруппы путем реакции восстановления с получением соединения формулы (108). Восстанавливающий агент, который может быть использован в данной реакции, включает, но этим не ограничивается, водород, Zn/CH3COOH, SnCl2, Na2Sx, NaSO3, гидразин и тому подобное. Альтернативно, может быть использован электрохимический способ восстановления.
Соединение формулы (108) подвергают взаимодействию с R'X, где X представляет собой Cl, Br, F, OMs или OTs, с получением соединения формулы I по настоящему изобретению.
В следующих способах получения промежуточных соединений для синтеза соединения общей формулы I и в следующих примерах, касающихся соединений формулы I, используемые порядковые номера соединений не соответствуют порядковым номерам соединений, описанных в приведенной выше реакционной схеме.
Аббревиатуры в следующем описании способов получения являются следующими: Dowtherm A: смесь бифенила и бифенилового эфира; DCM: дихлорметан; ТГФ: тетрагидрофуран; DIEA: диизопропилэтиламин; ДМФА: N,N-диметилкарбоксамид; NBS: бромсукцинимид; DMAP: 4-диметиламинопиридин; DCC: дициклогексилкарбодиимид; Boc: трет-бутоксикарбонил; Fmoc: 9-флуоренилметоксикарбонил, Ms: метансульфонил; Ts: п-толуолсульфонил; Su: сукцинилимид; At: 7-азобензотриазол-1-ил; Bt: бензотриазол-1-ил; CBZ: бензилоксикарбонил; Tyr: тирозин; Glu: глутамат.
Если специально не указано, все используемые в примерах настоящей заявки 1H-ЯМР спектральные измерительные приборы являются спектрометром ядерного магнитного резонанса 400 МГц.
ПОЛУЧЕНИЕ 1
МЕТИЛ 2-АЦЕТИЛАМИНО-4-ФТОР-5-НИТРОБЕНЗОАТ
В трехгорлую колбу (2000 мл) добавляли концентрированную азотную кислоту (500 мл). Смесь охлаждали на бане лед-вода. К смеси добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (500 мл) при механическом перемешивании. После добавления температуру полученной смеси поддерживали ниже 15°C. Медленно добавляли метил 2-ацетиламино-4-фторбензоат (105,5 г, 0,5 моль). Полученную смесь выдерживали на бане лед-вода в течение 40 минут при перемешивании. Затем смесь выливали в ледяную воду (8 л). В осадок выпадало большое количество твердого вещества желтого цвета. Смесь выстаивали в течение 10 минут и фильтровали в вакууме. Лепешку на фильтре промывали большим количеством воды и затем переносили в воду (2 л). pH раствора устанавливали равным 7 с помощью аммиачного раствора при перемешивании и фильтровали в вакууме. Лепешку на фильтре сушили при нагревании и перекристаллизовывали из этилацетата.
ПОЛУЧЕНИЕ 2
4-НИТРО-3-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗОЛАМИН
В одногорлый реакционный сосуд (100 мл) в атмосфере аргона помещали 3-гидрокситетрагидрофуран (27 мл, 400 ммоль). В сосуд отдельными порциями добавляли трет-бутоксид калия (15,9 г, 150 ммоль) при перемешивании. Полученную смесь нагревали до температуры 75°C и перемешивали. Через 15 минут твердое вещество белого цвета по-существу исчезало. К раствору отдельными порциями медленно добавляли метил 2-ацетиламино-4-фтор-5-нитробензоат (25,6 г, 100 ммоль). После добавления полученную смесь нагревали и перемешивали в течение еще 50 минут. Реакцию останавливали. Смесь слегка охлаждали и выливали в воду (500 мл). Образовывался обильный осадок красного цвета. pH раствора устанавливали равным 3 с помощью соляной кислоты (2 н.). Твердое вещество становилось желтым. Раствор трижды экстрагировали этилацетатом (всего 800 мл). Водный слой отбрасывали. Слои этилацетата объединяли и один раз промывали водой (300 мл) и один раз насыщенным раствором NaCl (300 мл). Органический слой сушили над MgSO4 в течение получаса, фильтровали и упаривали досуха на роторном испарителе. Полученное вещество сушили с помощью масляного насоса с получением пены рыжевато-коричневого цвета.
В воду (300 мл) на бане лед-вода добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (200 мл). Полученную кислоту выливали в пену рыжевато-коричневого цвета. Смесь перемешивали в течение 4,5 часа на масляной бане при температуре 110°C. Реакцию останавливали. Реакционный раствор выливали в ледяную воду (2 л). Смесь перемешивали на бане вода-лед. pH полученного раствора устанавливали равным 9 с помощью водного аммиака. Полученную смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные слои объединяли и промывали водой (500 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (500 мл) и насыщенным раствором NaCl (500 мл), последовательно. Полученный органический слой сушили над MgSO4 в течение получаса. Смесь фильтровали и упаривали досуха на роторном испарителе. Полученное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: дихлорметан:этилацетат = 2:5) с получением твердого вещества желтого цвета. Выход: 11,5 г, 51%.
ПОЛУЧЕНИЕ 3
(E/Z)-ЭТИЛ 2-ЦИАНО-3-(4-НИТРО-3-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)АКРИЛАТ
В одногорлый реакционный сосуд (250 мл) добавляли 4-нитро-3-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензоламин (7,966 г, 35,722 ммоль), (E/Z)-этил 2-циано-3-этоксиакрилат (8,452 г, 50,0 ммоль) и толуол (146 мл). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов на масляной бане при температуре 115°C. Реакцию останавливали. Полученную смесь охлаждали на бане лед-вода и фильтровали в вакууме. Лепешку на фильтре промывали маточной жидкостью, толуолом (200 мл) и безводным этиловым эфиром, последовательно. Лепешку на фильтре откачивали на масляном насосе досуха с получением твердого вещества желтого цвета (11,5 г). Полученное вещество перекристаллизовывали из монометилового эфира этиленгликоля с получением кристаллов желтого цвета (9,95 г). Выход: 80,5%.
ПОЛУЧЕНИЕ 4A
4-ГИДРОКСИ-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
В трехгорлую колбу (2000 мл) в атмосфере аргона добавляли (E/Z)-этил 2-циано-3-(4-нитро-3-(тетрагидрофуран-3-илокси)фениламино)акрилат (17,09 г, 49,251 ммоль). В сосуд в атмосфере аргона добавляли Dowtherm A (600 мл). Через 10 минут смесь нагревали. Смесь перемешивали при температуре около 256°C в течение 2 часов. Полученную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. В осадок выпадали твердые продукты желтого цвета. К смеси добавляли безводный этиловый эфир (360 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре и фильтровали в вакууме. Лепешку на фильтре промывали безводным этиловым эфиром и сушили на воздухе. Лепешку на фильтре растворяли в ТГФ (40 мл). Раствор перемешивали и кипятили с обратным холодильником при температуре 85°C в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали в вакууме. Полученную лепешку на фильтре промывали маточной жидкостью и сушили на воздухе. Полученное вещество перекристаллизовывали из монометилового эфира этиленгликоля с получением твердого продукта серого цвета (6,485 г). Выход: 43,7%.
ПОЛУЧЕНИЕ 4B
7-ФТОР-4-ГИДРОКСИ-6-НИТРОХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
Указанное в заголовке соединение получали с использованием 3-фтор-4-нитробензоламина в качестве исходного продукта в соответствии со способами получения 3 и 4a.
ПОЛУЧЕНИЕ 4C
(S)-4-ГИДРОКСИ-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
Указанное в заголовке соединение получали с помощью (S)-4-гидрокси-6-нитро-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-3-карбонитрила в качестве исходного продукта в соответствии со способами получения 3 и 4a.
ПОЛУЧЕНИЕ 4D
(R)-4-ГИДРОКСИ-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
Указанное в заголовке соединение получали с помощью (R)-4-гидрокси-6-нитро-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-3-карбонитрила в качестве исходного продукта в соответствии со способами получения 3 и 4a.
ПОЛУЧЕНИЕ 5A
4-ХЛОР-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
В одногорлый реакционный сосуд (100 мл) помещали 4-гидрокси-6-нитро-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-3-карбонитрил (1,8 г, 3 ммоль) и POCl3 (10 мл) в атмосфере аргона. Смесь нагревали до температуры 105°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часа. Затем реакцию останавливали. Полученную смесь упаривали досуха на роторном испарителе. Добавляли DCM (20 мл) до растворения полученной смеси. Раствор выливали в охлаждаемую смесь раствора DCM (200 мл) и насыщенного раствора K2CO3 (60 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Раствор экстрагировали, и водный слой отбрасывали. Слой DCM промывали водой (150 мл) и насыщенным раствором NaCl (150 мл), последовательно. Полученное вещество сушили над MgSO4 в течение получаса, фильтровали, упаривали досуха на роторном испарителе и сушили в вакууме с получением твердого вещества желтого цвета (1,771 г). Выход: 92,7%.
Соединения по получению 5b и 5c были синтезированы с помощью соединений, полученных в получении 4c и 4d в качестве исходных продуктов, соответственно, в соответствии со способом получения 5a.
ПОЛУЧЕНИЕ 5B
(S)-4-ХЛОР-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 5C
(R)-4-ХЛОР-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 6A
3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)БЕНЗОЛАМИН
В реакционный сосуд помещали 2-хлор-4-трет-бутилкарбониламинофенол (24,35 г, 100 ммоль), гидрохлорид 2-хлорметилпиридина (32,8 г, 200 ммоль), карбонат калия (41,4 г, 300 ммоль) и тетрабутил аммоний йодид (1,107 г, 3 ммоль). В сосуд добавляли ДМФА (100 мл). Реакционную смесь перемешивали. После завершения реакции реакционный раствор выливали в воду (1 л). Смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные слои объединяли. Полученный органический слой промывали водой (500 мл) и насыщенным солевым раствором (500 мл), последовательно. Полученную смесь сушили над безводным сульфатом магния в течение 30 минут, фильтровали и упаривали досуха на роторном испарителе. Полученное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: этилацетат:петролейный эфир = 1: ) с получением N-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)-трет-бутоксиациламина.
В реакционный сосуд помещали N-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)-трет-бутоксиациламин. N-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)-трет-бутоксиациламин растворяли в смеси 20% ТФУ в DCM (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель упаривали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DCM (200 мл). Полученный раствор промывали три раза насыщенным раствором карбоната натрия (200 мл ×3), один раз водой (200 мл), один раз насыщенным солевым раствором (200 мл), последовательно. Полученное вещество сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель упаривали на роторном испарителе с получением целевого продукта.
Соединения по получению 6b-6g были синтезированы с помощью различных исходных веществ в соответствии со способом, подобным получению 6a.
ПОЛУЧЕНИЕ 6B
1-БЕНЗИЛ-1H-ИНДОЛ-5-АМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6C
3-((5-АМИНО-1H-ИНДОЛ-1-ИЛ)МЕТИЛ)БЕНЗОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 6D
1-(3-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)-1H-ИНДОЛ-5-АМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6E
1-(3-ХЛОРБЕНЗИЛ)-1H-ИНДОЛ-5-АМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6F
6-(БЕНЗИЛОКСИ)ИНДОЛИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6G
6-(БЕНЗИЛОКСИ)ПИРИДИН-3-АМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6H
4-(2-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРБЕНЗОЛАМИН
В реакционный сосуд помещали 2-хлор-4-нитрофенол (5,205 г, 30 ммоль), 2-хлорбензил хлорид (5,313 г, 33 ммоль), карбонат калия (4,554 г, 33 ммоль) и ДМФА (40 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры 100°C. После завершения реакции реакционный раствор выливали в воду (400 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл). Этилацетатный слой один раз промывали насыщенным солевым раствором (200 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Органический слой фильтровали и растворитель упаривали досуха на роторном испарителе. Полученное вещество перекристаллизовывали из этилацетата с получением 1-(2-хлорбензилокси)-2-хлор-4-нитробензола (8,567 г).
В трехгорлую колбу (500 мл) помещали 1-(2-хлорбензилокси)-2-хлор-4-нитробензол (8,567 г). В сосуд добавляли ТГФ (100 мл) и метанол (50 мл). Раствор механически перемешивали и нагревали с обратным холодильником. К раствору добавляли ледяную уксусную кислоту (17 мл) и восстанавливали с помощью порошка железа (16,8 г). Смесь оставляли реагировать в течение 1 часа. После завершения реакции полученное вещество фильтровали в вакууме, и фильтрат упаривали досуха на роторном испарителе. К полученному сырому продукту добавляли HCl (4 н., 200 мл). Смесь в меру взбалтывали и затем фильтровали в вакууме. Полученную лепешку на фильтре переносили в воду (100 мл). pH смеси устанавливали равным 12 с помощью 5%-го раствора гидроксида натрия. Добавляли этилацетат (700 мл). Раствор в меру взбалтывали и разделяли. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором карбоната натрия (200 мл), водой (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), последовательно. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель упаривали досуха на роторном испарителе. Полученное вещество перекристаллизовывали из этилацетата с получением целевого соединения.
Соединения по получению 6i-6aa синтезировали в соответствии со способом получения 6h.
ПОЛУЧЕНИЕ 6I
4-(2-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРБЕНЗОЛАМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6J
4-(3-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРБЕНЗОЛАМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6K
4-(4-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРБЕНЗОЛАМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6L
4-(3-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРБЕНЗОЛАМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6M
4-(4-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРБЕНЗОЛАМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6N
4-(2-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРБЕНЗОЛАМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6O
4-(3-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРБЕНЗОЛАМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6P
4-(4-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРБЕНЗОЛАМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6Q
4-(2-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРБЕНЗОЛАМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6R
4-(3-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРБЕНЗОЛАМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6S
4-(4-МЕТОКСИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРБЕНЗОЛАМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6T
2-((4-АМИНО-2-ХЛОРФЕНОКСИ)МЕТИЛ)БЕНЗОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 6U
3-((4-АМИНО-2-ХЛОРФЕНОКСИ)МЕТИЛ)БЕНЗОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 6V
4-((4-АМИНО-2-ХЛОРФЕНОКСИ)МЕТИЛ)БЕНЗОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 6W
4-(4-ТРЕТ-БУТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРБЕНЗОЛАМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6X
4-(БЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРБЕНЗОЛАМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6Y
4-(2-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ФТОРБЕНЗОЛАМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6Z
4-(3-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ФТОРБЕНЗОЛАМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6AA
4-(4-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ФТОРБЕНЗОЛАМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6AB
4-(4-БРОМБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРБЕНЗОЛАМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6AC
4-(4-ЭТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРБЕНЗОЛАМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6AD
4-(4-ЭТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРБЕНЗОЛАМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6AH
6-(3-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)ПИРИДИН-3-АМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6AI
4-(3-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)БЕНЗОЛАМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6AJ
4-БЕНЗИЛОКСИБЕНЗОЛАМИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6AK
2-АМИНО-5-(N-БЕНЗОИЛ)АМИНОПИРИМИДИН
В трехгорлую колбу помещали 2-амино-5-нитропиримидин (1,4 г, 10 ммоль), (Boc)2O (2,18 г, 10 ммоль), бикарбонат натрия (1,4 г), ТГФ (15 мл) и воду (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции полученную смесь экстрагировали три раза хлороформом (20 мл ×3). Органические фазы объединяли и один раз промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния. Через полчаса осушитель отбрасывали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 5-нитро-2-(N-трет-бутоксикарбонил)аминопиримидина в виде твердого вещества (2,3 г).
5-Нитро-2-(N-трет-бутоксикарбонил)аминопиримидин (2,3 г) растворяли в ТГФ (20 мл). К раствору добавляли 10% палладий на углероде (230 мг). Смесь гидрировали в течение 6 часов. Раствор фильтровали на воронке с силикалель-песочной панелью. Фильтрат оставляли, и растворитель упаривали в вакууме. Полученное вещество очищали путем флеш-хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали с помощью смеси хлороформ:метанол = 9:1 с получением 5-амино-2-(N-трет-бутоксикарбонил)аминопиримидина (1,5 г).
5-Амино-2-(N-трет-бутоксикарбонил)аминопиримидин (1,5 г) растворяли в дважды перегнанном DCM (15 мл). Добавляли дважды перегнанный триэтиламин (1,2 мл, 8,6 ммоль). Раствор охлаждали на бане вода-лед в атмосфере азота. Через 20 минут к раствору добавляли по каплям раствор бензоилхлорида (1 мл) в DCM (5 мл). Баню с ледяной водой отставляли после окончания добавления. Раствор перемешивали в течение ночи. К раствору добавляли воду (100 мл). Полученный раствор экстрагировали и разделяли. Органическую фазу оставляли и один раз промывали насыщенным хлоридом натрия (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Через 0,5 часа раствор фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное вещество очищали путем флеш-хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали смесью хлороформ:метанол = 95:5 с получением 2-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-5-(N-бензоил)аминопиримидина (1,6 г).
2-(N-трет-Бутоксикарбонил)амино-5-(N-бензоил)аминопиримидин (1,6 г) растворяли в DCM (20 мл). При перемешивании при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл, 5,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 часа реакцию останавливали. Растворитель упаривали досуха на роторном испарителе в вакууме. К полученному веществу добавляли этилацетат (20 мл) и 2 н. HCl (20 мл). Смесь экстрагировали и разделяли. Водную фазу оставляли, и pH устанавливали равным 10 с помощью 10%-го раствора гидроксида натрия. Полученную смесь экстрагировали три раза этилацетатом (25 мл ×3), и этилацетатные слои объединяли. Полученную органическую фазу промывали один раз насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Через 0,5 часа раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 2-амино-5-(N-бензоил)аминопиримидина (0,7 г).
Соединения по получению 6al-6an синтезировали в соответствии со способом получения 6ak.
ПОЛУЧЕНИЕ 6AL
2-АМИНО-5-(N-4-ДИМЕТИЛАМИНОБЕНЗОИЛ)АМИНОПИРИМИДИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6AM
2-АМИНО-5-(N-4-МЕТОКСИБЕНЗОИЛ)АМИНОПИРИМИДИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6AN
2-АМИНО-5-(N-БЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛ)АМИНОПИРИМИДИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6AO
2-(N-БЕНЗОИЛ)АМИНО-5-АМИНОПИРИМИДИН
К перемешиваемому раствору 2-амино-5-нитропиримидина (1,0 г, 7,14 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляли бензоилхлорид (0,92 мл, 7,93 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 200 мл воды. Полученную смесь перемешивали в течение ночи и затем фильтровали в вакууме. Лепешку на фильтре промывали водой (20 мл ×3) и сушили в вакууме с получением 2-(N-бензоил)амино-5-нитропиримидина в виде твердого вещества белого цвета (790 мг).
2-(N-Бензоил)амино-5-нитропиримидин (790 мг) помещали в этанол (100 мл). К раствору при перемешивании при комнатной температуре добавляли 80 мг 10% палладий на углероде. Реагент гидрировали и перемешивали в течение 4 часов. Раствор фильтровали через воронку с панелью силикагель-песок. Фильтрат оставляли, и растворитель упаривали в вакууме. Полученное вещество очищали путем флеш-хроматографии на колонке с силикагелем и элюировали смесью хлороформ:метанол = 95:5 с получением 2-(N-бензоил)амино-5-аминопиримидина (200 мг).
Соединения по получению 6ap-6as синтезировали в соответствии со способом получения 6ao.
ПОЛУЧЕНИЕ 6AP
2-(N-4-МЕТОКСИБЕНЗОИЛ)АМИНО-5-АМИНОПИРИМИДИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6AQ
2-(N-ЦИКЛОГЕКСИЛ-1-БЕНЗОИЛ)АМИНО-5-АМИНОПИРИМИДИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6AR
2-(N-2-ФОРМИЛТИОФЕНИЛ)АМИНО-5-АМИНОПИРИМИДИН
ПОЛУЧЕНИЕ 6AS
2-(N-2-ФОРМИЛФУРАНИЛ)АМИНО-5-АМИНОПИРИМИДИН
ПОЛУЧЕНИЕ 7A
4-(3-ХЛОР-4(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
В одногорлый реакционный сосуд (500 мл) помещали 4-хлор-6-нитро-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-3-карбонитрил (5 г, 15,649 ммоль), 3-хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)бензоламин (4,037 г, 17,214 ммоль) и пиридин гидрохлорид (421 мг). В сосуд добавляли изопропанол (150 мл). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов при температуре 85°C. Реакцию останавливали и охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь фильтровали в вакууме. Лепешку на фильтре промывали маточной жидкостью и сушили в вакууме с получением твердого вещества желтого цвета (5,988 г). Выход: 73,9%.
Соединения по получению 7b-7bh синтезировали с помощью различных исходных продуктов в соответствии со способом получения 7a.
ПОЛУЧЕНИЕ 7B
4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7C
4-(3-АЛКИНИЛФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7D
4-(3-БРОМФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7E
6-НИТРО-4-(1H-ИНДОЛ-5-ИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7F
4-(4-(2-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7G
4-(4-(3-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7H
4-(4-(4-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7I
4-(4-(2-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7J
4-(4-(3-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7K
4-(4-(4-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7L
4-(4-(2-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7M
4-(4-(3-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7N
4-(4-(4-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7O
4-(4-(2-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7P
4-(4-(3-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7Q
4-(4-(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7R
4-(4-(2-ЦИАНОБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7S
4-(4-(3-ЦИАНОБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7T
4-(4-(4-ЦИАНОБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7U
4-(4-(4-ТРЕТ-БУТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7V
4-(4-БЕНЗИЛОКСИ-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7X
4-(4-(2-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7Y
4-(4-(3-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7Z
4-(4-(4-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7AA
6-НИТРО-4-((S)-1-ФЕНИЛЭТИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7AB
6-НИТРО-4-((R)-1-ФЕНИЛЭТИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7AC
4-(1-БЕНЗИЛ-1H-ИНДОЛ-5-ИЛАМИН)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7AD
4-(1-(3-ЦИАНОБЕНЗИЛ)-1H-ИНДОЛ-5-ИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7AE
4-(1-(3-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)-1H-ИНДОЛ-5-ИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7AF
4-(1-(3-ХЛОРБЕНЗИЛ)-1H-ИНДОЛ-5-ИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7AG
4-(ИНДОЛИН-1-ИЛ)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7AH
4-(6-ХЛОРИНДОЛИН-1-ИЛ)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7AI
4-(6-ФТОРИНДОЛИН-1-ИЛ)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7AJ
4-(4-ХЛОРИНДОЛИН-1-ИЛ)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7AK
4-(3,4-ДИГИДРОХИНОЛИН-1(2H)-ИЛ)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7AL
4-(6-МЕТИЛ-3,4-ДИГИДРОХИНОЛИН-1(2H)-ИЛ)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7AM
6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-4-(7-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-3,4-ДИГИДРОХИНОЛИН-1(2H)-ИЛ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7AN
4-(6-(БЕНЗИЛОКСИ)ИНДОЛИН-1-ИЛ)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7AO
МЕТИЛ 1-(3-ЦИАНО-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ЛИ)ИНДОЛИН-2-КАРБОКСИЛАТ
ПОЛУЧЕНИЕ 7AP
4-(2-(ГИДРОКСИМЕТИЛ)ИНДОЛИН-1-ИЛ)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7AQ
4-(6-(1H-ПИРРОЛ-1-ИЛ)ИНДОЛИН-1-ИЛ)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7AR
6-НИТРО-4-(ОКТАГИДРОИНДОЛ-1-ИЛ)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7AS
6-НИТРО-4-(ПИРИМИДИН-2-ИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7AT
N-(2-(3-ЦИАНО-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)ПИРИМИДИН-5-ИЛ)БЕНЗАМИД
ПОЛУЧЕНИЕ 7AU
N-(2-(3-ЦИАНО-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)ПИРИМИДИН-5-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БЕНЗАМИД
ПОЛУЧЕНИЕ 7AV
N-(2-(3-ЦИАНО-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)ПИРИМИДИН-5-ИЛ)БЕНЗОЛСУЛЬФОНАМИД
ПОЛУЧЕНИЕ 7AW
N-(5-(3-ЦИАНО-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)ПИРИМИДИН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД
ПОЛУЧЕНИЕ 7AX
N-(5-(3-ЦИАНО-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)ПИРИМИДИН-2-ИЛ)ФУРАН-2-КАРБОКСАМИД
ПОЛУЧЕНИЕ 7AY
N-(5-(3-ЦИАНО-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)ПИРИМИДИН-2-ИЛ)ТИОФЕН-2-КАРБОКСАМИД
ПОЛУЧЕНИЕ 7AZ
N-(5-(3-ЦИАНО-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)ПИРИМИДИН-2-ИЛ)ЦИКЛОГЕКСИЛКАРБОКСАМИД
ПОЛУЧЕНИЕ 7BA
5-(3-ЦИАНО-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)-N-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)ПИРИМИДИН-2-КАРБОКСАМИД
ПОЛУЧЕНИЕ 7BB
6-НИТРО-4-(ПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7BC
6-(3-ЦИАНО-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)-N-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)НИКОТИНАМИД
ПОЛУЧЕНИЕ 7BD
6-НИТРО-4-(ПИРИДИН-3-ИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7BE
6-НИТРО-4-(ПИРИДИН-4-ИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7BF
4-(6-(БЕНЗИЛОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7BG
6-НИТРО-4-(ПИРАЗИН-2-ИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7BH
4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-7-ФТОР-6-НИТРОХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7BI
4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-6-НИТРОХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
Соединение синтезировали в соответствии со способом получения 2 с использованием в качестве исходных продуктов 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-фтор-6-нитрохинолин-3-карбонитрила и 4-гидрокси-1-метилпиперидина.
Соединения по получению 7bj-7by синтезировали в соответствии со способом получения 7bi.
ПОЛУЧЕНИЕ 7BJ
4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-6- НИТРОХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7BK
4-(4-БЕНЗИЛОКСИ-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-6-НИТРОХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7BL
4-(4-(2-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-6-НИТРОХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7BM
4-(4-(3-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-6-НИТРОХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7BN
4-(4-(4-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-6-НИТРОХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7BO
4-(4-(4-БРОМБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-6-НИТРОХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7BP
4-(4-(4-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-6-НИТРОХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7BQ
4-(4-(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-6-НИТРОХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7BR
4-(4-(4-ЦИАНОБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-6-НИТРОХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7BS
4-(4-(4-ЭТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-6-НИТРОХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7BT
4-(4-(4-ЭТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-6-НИТРОХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7BU
4-(3-ХЛОР-4-ФЕНОКСИФЕНИЛАМИНО)-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-6-НИТРОХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7BV
7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-6-НИТРО-4-(ПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7BW
7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-6-НИТРО-4-(ПИРИДИН-3-ИЛАМИНО)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7BX
7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-6-НИТРО-4-(ПИРИДИН-4-ИЛАМИНО)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7BY
4-(6-(БЕНЗИЛОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛАМИНО)-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-6-НИТРОХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7BZ
4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
Соединение синтезировали в соответствии со способом получения 2 и с использованием в качестве исходных продуктов 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-фтор-6-нитрохинолин-3-карбонитрила и 4-гидроксипиридина.
Соединения по получению 7ca-7cl синтезировали в соответствии со способом получения 7bz.
ПОЛУЧЕНИЕ 7CA
4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7CB
6-НИТРО-4-(4-ФЕНОКСИФЕНИЛАМИНО)-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7CC
4-(4-(БЕНЗИЛОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7CD
4-(4-(2-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7CE
4-(4-(4-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7CF
4-(4-(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7CG
4-(4-(3-ЦИАНОБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7CH
6-НИТРО-4-(ПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7CI
6-НИТРО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)-4-(ПИРИМИДИН-2-ИЛАМИНО)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7CJ
4-(6-(БЕНЗИЛОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7CK
4-(6-(3-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛАМИНО)-6-НИТРО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 7CL
6-НИТРО-4-(6-ФЕНОКСИПИРИДИН-3-ИЛАМИНО)-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8A
6-АМИНО-4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
В одногорлую колбу (500 мл) помещали 4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)бензоламид)-6-нитро-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-3-карбонитрил (5,950 г, 11,498 ммоль) и SnCl2·2H2O (12,935 г). В сосуд добавляли безводный этанол (250 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником при температуре 85°C. Через 1,5 часа реакция завершалась. Полученную смесь упаривали досуха на роторном испарителе. К полученной смеси добавляли воду (150 мл). Полученную смесь подвергали воздействию ультразвука и упаривали досуха на роторном испарителе. Полученный продукт выливали в воду (300 мл). pH смеси устанавливали равным 8 с помощью насыщенного раствора NaHCO3. Раствор экстрагировали хлороформом три раза (всего 700 мл) и затем три раза экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные слои объединяли и промывали насыщенным раствором NaCl (300 мл). Полученную органическую фазу сушили над безводным MgSO4 в течение получаса, фильтровали и упаривали досуха на роторном испарителе. Полученные продукты объединяли и очищали путем колоночной хроматографии (хлороформ:метанол = 95:5) с получением твердого вещества желтого цвета (2,881 г). Выход: 51,4%.
Соединения по получению 8b-8ck синтезировали в соответствии со способом получения 8A.
ПОЛУЧЕНИЕ 8B
6-АМИНО-4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8C
6-АМИНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8D
6-АМИНО-4-(3-БРОМФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8E
6-АМИНО-4-(1H-ИНДОЛ-5-ИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8F
4-(4-(2-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8G
4-(4-(3-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8H
4-(4-(4-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8I
4-(4-(2-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8J
4-(4-(3-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8K
4-(4-(4-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8L
4-(4-(2-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8M
4-(4-(3-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8N
4-(4-(4-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8O
4-(4-(2-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8P
4-(4-(3-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8Q
4-(4-(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8R
4-(4-(2-ЦИАНОБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8S
4-(4-(3-ЦИАНОБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8T
4-(4-(4-ЦИАНОБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8U
4-(4-(4-ТРЕТ-БУТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8V
6-АМИНО-4-(4-(БЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8X
4-(4-(2-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8Y
4-(4-(3-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8Z
4-(4-(4-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8AA
6-АМИНО-4-((S)-1-ФЕНИЛЭТИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8AB
6-АМИНО-4-((R)-1-ФЕНИЛЭТИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8AC
6-АМИНО-4-(1-БЕНЗИЛ-1H-ИНДОЛ-5-ИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8AD
4-(1-(3-ЦИАНОБЕНЗИЛ)-1H-ИНДОЛ-5-ИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8AE
4-(1-(3-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)-1H-ИНДОЛ-5-ИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8AF
4-(1-(3-ХЛОРБЕНЗИЛ)-1H-ИНДОЛ-5-ИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8AG
6-АМИНО-4-(ИНДОЛИН-1-ИЛ)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8AH
6-АМИНО-4-(6-ХЛОРИНДОЛИН-1-ИЛ)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8AI
6-АМИНО-4-(6-ФТОРИНДОЛИН-1-ИЛ)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8AJ
6-АМИНО-4-(4-ХЛОРИНДОЛИН-1-ИЛ)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8AK
6-АМИНО-4-(3,4-ДИГИДРОХИНОЛИН-1(2H)-ИЛ)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8AL
6-АМИНО-4-(6-МЕТИЛ-3,4-ДИГИДРОХИНОЛИН-1(2H)-ИЛ)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8AM
6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-4-(7-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-3,4-ДИГИДРОХИНОЛИН-1(2H)-ИЛ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8AN
6-АМИНО-4-(6-(БЕНЗИЛОКСИ)ИНДОЛИН-1-ИЛ)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8AO
МЕТИЛ 1-(6-АМИНО-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛ)ИНДОЛИН-2-КАРБОКСИЛАТ
ПОЛУЧЕНИЕ 8AP
6-АМИНО-4-(2-(ГИДРОКСИМЕТИЛ)ИНДОЛИН-1-ИЛ)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8AQ
4-(6-(1H-ПИРРОЛ-1-ИЛ)ИНДОЛИН-1-ИЛ)-6-АМИНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8AR
6-АМИНО-4-(ОКТАГИДРОИНДОЛ-1-ИЛ)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8AS
6-АМИНО-4-(ПИРИМИДИН-2-ИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8AT
N-(2-(6-АМИНО-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)ПИРИМИДИН-5-ИЛ)БЕНЗАМИД
ПОЛУЧЕНИЕ 8AU
N-(2-(6-АМИНО-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)ПИРИМИДИН-5-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БЕНЗАМИД
ПОЛУЧЕНИЕ 8AV
N-(2-(6-АМИНО-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)ПИРИМИДИН-5-ИЛ)БЕНЗОЛСУЛЬФОНАМИД
ПОЛУЧЕНИЕ 8AW
N-(5-(6-АМИНО-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)ПИРИМИДИН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД
ПОЛУЧЕНИЕ 8AX
N-(5-(6-АМИНО-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)ПИРИМИДИН-2-ИЛ)ФУРАН-2-КАРБОКСАМИД
ПОЛУЧЕНИЕ 8AY
N-(5-(6-АМИНО-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)ПИРИМИДИН-2-ИЛ)ТИОФЕН-2-КАРБОКСАМИД
ПОЛУЧЕНИЕ 8AZ
N-(5-(6-АМИНО-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)ПИРИМИДИН-2-ИЛ)ЦИКЛОГЕКСИЛКАРБОКСАМИД
ПОЛУЧЕНИЕ 8BA
5-(6-АМИНО-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)-N-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)ПИРИМИДИН-2-ИЛКАРБОКСАМИД
ПОЛУЧЕНИЕ 8BB
6-АМИНО-4-(ПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BC
6-(6-АМИНО-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)-N-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)НИКОТИНАМИД
ПОЛУЧЕНИЕ 8BD
6-АМИНО-4-(ПИРИДИН-3-ИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BE
6-АМИНО-4-(ПИРИДИН-4-ИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BF
6-АМИНО-4-(6-(БЕНЗИЛОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BG
6-АМИНО-4-(ПИРАЗИН-2-ИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BH
6-АМИНО-4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BI
6-АМИНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BJ
6-АМИНО-4-(4-(БЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BK
4-(4-(2-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BL
4-(4-(3-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BM
4-(4-(4-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BN
4-(4-(4-БРОМБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BO
4-(4-(4-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BP
4-(4-(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BQ
4-(4-(4-ЦИАНОБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BR
4-(4-(4-ЭТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BS
4-(4-(4-ЭТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BT
6-АМИНО-4-(3-ХЛОР-4-ФЕНОКСИФЕНИЛАМИНО)-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BU
6-АМИНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-4-(ПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BV
6-АМИНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-4-(ПИРИДИН-3-ИЛАМИНО)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BW
6-АМИНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-4-(ПИРИДИН-4-ИЛАМИНО)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BX
6-АМИНО-4-(6-(БЕНЗИЛОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛАМИНО)-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BY
6-АМИНО-4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8BZ
6-АМИНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8CA
6-АМИНО-4-(4-ФЕНОКСИФЕНИЛАМИНО)-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8CB
6-АМИНО-4-(4-(БЕНЗИЛОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8CC
4-(4-(2-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8CD
4-(4-(4-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8CE
4-(4-(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8CF
4-(4-(3-ЦИАНОБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8CG
6-АМИНО-4-(ПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8CH
6-АМИНО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)-4-(ПИРИМИДИН-2-ИЛАМИНО)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8CI
6-АМИНО-4-(6-(БЕНЗИЛОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛАМИНО)-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8CJ
4-(6-(3-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛАМИНО)-6-АМИНО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 8CK
6-АМИНО-4-(6-ФЕНОКСИПИРИДИН-3-ИЛАМИНО)-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
ПОЛУЧЕНИЕ 9
(E)-ТРИМЕТИЛСИЛИЛ 4-БРОМ-2-БУТАНОАТ
В одногорлый реакционный сосуд (250 мл) помещали кротоновую кислоту (10,750 г, 0,125 моль), безводный этиловый эфир (125 мл) и триметилхлорсилан (19 мл, 0,150 моль). Смесь перемешивали в течение 5 минут. В полученную смесь при перемешивании при температуре 35°C добавляли по каплям пиридин (12 мл, 0,150 моль). После завершения добавления смесь нагревали до температуры 38°C и перемешивали при кипячении собратным холодильником в течение 3 часов. Твердый продукт белого цвета фильтровали в вакууме. Этиловый эфир упаривали при атмосферном давлении. Остаток перегоняли при пониженном давлении, собирая фракцию при 10 мм рт.ст. и температуре 46-48°C с получением (E)-триметилсилил 2-бутаноата в виде бесцветной жидкости (12,242 г). Выход: 62,0%.
В одногорлый реакционный сосуд (250 мл) помещали и (E)- триметилсилил 2-бутаноат (12,242 г, 77,481 ммоль), NBS (16,550 г, 92,977 ммоль), (PhCO2)2 (310 мг) и тетрахлорид углерода (100 мл). Смесь перемешивали при кипячениии с обратным холодильником в течение 3,5 часа. Полученную смесь охлаждали на бане лед-вода. Нерастворимое вещество фильтровали. Остаток упаривали на роторном испарителе и концентрировали до отсутствия капель жидкости. Концентрат перегоняли при пониженном давлении, отбирая фракцию при 9 мм рт.ст. и температуре 100-102°C с получением целевого соединения в виде бесцветной прозрачной жидкости.
ПОЛУЧЕНИЕ 10
(E/Z)-ТРИМЕТИЛСИЛИЛ 4-БРОМ-2-БУТАНОАТ
Соединение синтезировали в соответствии со способом получения 9 с использованием 2-бутеновой кислоты в качестве исходного продукта.
Соединения по получениям 11, 12 и 13 синтезировали в соответствии со способом получения, описанном в патенте Китая № CN 200610138377.9.
ПОЛУЧЕНИЕ 11
2-(1-(ТРЕТ-БУТОКСИКАРБОНИЛ)ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)УКСУСНАЯ КИСЛОТА
ПОЛУЧЕНИЕ 12
2-(1-(2-МЕТОКСИЭТИЛ)ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)УКСУСНАЯ КИСЛОТА
ПОЛУЧЕНИЕ 13
(E)-2-(1-(ТРЕТ-БУТОКСИКАРБОНИЛ)ПИРРОЛИН-3-ИЛИДЕН)УКСУСНАЯ КИСЛОТА
ПРИМЕР 1
(E)-4-БРОМ-N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)БУТ-2-ЕНАМИД
a) После того, как одногорлый реакционный сосуд (100 мл) продували аргоном в течение 5 минут, в него помещали (E)-триметилсилил 4-бром-2-бутаноат (1,363 г, 5,75 ммоль). В атмосфере аргона добавляли DCM (обработанный молекулярными ситами) (3 мл). К смеси при перемешивании добавляли оксалилхлорид (0,55 мл, 6,325 ммоль) и одну каплю ДМФА (хроматографически чистый). Выделялось много пузырьков. Через 1 минуту выделение пузырьков уменьшалось. Полученную смесь непрерывно перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и затем упаривали досуха на роторном испарителе.
b) В атмосфере аргона в ТГФ (дважды перегнанный) (36 мл) растворяли 6-амино-4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-3-карбонитрил (2,44 г, 5 ммоль). Раствор охлаждали на бане лед-вода. Добавляли DIEA (1,73 мл, 10 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 10 минут. Упаренный на роторном испарителе продукт из a) растворяли в ТГФ (дважды перегнанный) (14 мл). Полученный раствор добавляли по каплям в реакционный раствор. Смесь перемешивали на бане лед-вода в течение ночи. Полученную смесь упаривали досуха на роторном испарителе. Добавляли этилацетат (200 мл) и насыщенный раствор Na2CO3 (150 мл). Раствор перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. После разделения водный слой экстрагировали один раз этилацетатом (100 мл). Этилацетатные слои объединяли. Органическую фазу промывали водой (200 мл) и насыщенным раствором NaCl (200 мл), сушили над MgSO4 в течение получаса, фильтровали и упаривали досуха на роторном испарителе. Полученное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: хлороформ:метанол = 9:1) с получением твердого вещества желтого цвета (2,381 г). Выход: 75,0%.
MS (M+1): 634.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,222-2,270 (м, 1H), 2,346-2,476 (м, 1H), 3,431-3,458 (м, 1H), 3,925-3,955 (м, 1H), 4,012-4,247 (м, 4H), 5,158 (шир., 1H), 5,281 (д, 2H, J=4,8), 6,114-6,422 (м, 2H), 6,905-7,198 (м, 3H), 7,535 (шир., 1H), 7,648 (д, 1H, J=6,6), 7,765 (т, 1H, J=6,8), 8,154 (д, 1H, J=76,9), 8,485 (с, 1H), 8,596 (д, 2H, J=3,8), 9,109 (д, 1H, J=42,4).
ПРИМЕР 2
(E)-N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
(E)-4-Бром-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-бутенамид (2,35 г, 3,704 ммоль) растворяли в ДМФА (хроматографически чистый) (40 мл). Раствор охлаждали на бане лед-вода в атмосфере аргона. К раствору добавляли NaI (278 мг, 1,852 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут. К смеси добавляли диметиламин гидрохлорид (604 мг, 7,408 ммоль), карбонат калия (2,556 г, 18,519 ммоль) и тетрабутил аммоний йодид (59 мг, 0,185 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционный раствор выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (400 мл) с получением осадка твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество трижды экстрагировали этилацетатом (всего 550 мл). Этилацетатные слои объединяли. Органическую фазу промывали водой (300 мл) и насыщенным раствором NaCl (300 мл), последовательно. Полученную органическую фазу сушили над безводным MgSO4 в течение получаса, фильтровали и упаривали досуха на роторном испарителе. Полученное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: хлороформ:метанол = 9:1) с получением твердого вещества желтого цвета (1,375 г). Выход: 62,0%.
MS (M+1): 599.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, CH3OH-d4): δ 2,167-2,219 (м, 1H), 2,354-2,452 (м, 1H), 2,782 (с, 6H), 3,794 (дд, 1H, J1=8,0, J2=14,0), 3,949-4,074 (м, 5H), 5,258 (шир., 1H), 5,546 (с, 2H), 6,795-6,914 (м, 2H), 7,387 (д, 1H, J=8,8), 7,551 (с, 1H), 7,674 (с, 1H), 7,845 (т, 1H, J=6,4), 8,000 (д, 1H, J=7,8), 8,406 (т, 1H, J=7,6), 8,851 (д, 1H, J=5,2), 9,043 (с, 1H), 9,231 (с, 1H).
ПРИМЕР 3
(E)-N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД ГИДРОХЛОРИД
В дважды перегнанном метаноле (10 мл) растворяли (E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид. В полученный раствор при перемешивании добавляли по каплям раствор HCl в этиловом эфире (5 мл, 1,8 н.). Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут и упаривали досуха на роторном испарителе. Полученное вещество перекристаллизовывали из смешанного раствора безводного метанола и соляной кислоты (2 н.) с получением кристаллов (E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)-2-бутенамида в виде гидрохлорида (1,163 г).
MS (M+1): 599.
Соединения по примерам 4-21 синтезировали в соответствии со способом получения соединения по примеру 2.
ПРИМЕР 4
(E)-N-(4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 510.
ПРИМЕР 5
(E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 482.
Соединение получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом по примеру 3 с определением 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,173-2,218 (м, 1H); 2,405-2,468 (м, 1H), 2,746 (с, 3H), 2,755 (с, 3H), 3,774-3,831 (м, 1H), 3,956-4,103 (м, 5H), 4,315 (с, 1H), 5,270 (шир., 1H), 6,826-6,968 (м, 2H), 7,500 (с, 3H), 7,559 (с, 1H), 7,768 (с, 1H), 9,074 (с, 1H), 9,219 (с, 1H), 10,037 (с, 1H), 11,340 (шир., 2H).
ПРИМЕР 6
(E)-N-(4-(4-(БЕНЗИЛОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 564.
ПРИМЕР 7
(E)-N-(4-(3-БРОМФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 536.
Соединение получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом по примеру 3 с определением 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,157-2,216 (м, 1H), 2,385-2,456 (м, 1H), 2,741 (с, 3H), 2,753 (с, 3H), 3,803 (дд, 1H, J1=8,0, J2=13,6), 3,939-4,103 (м, 5H), 5,266 (шир., 1H), 6,826-6,968 (м, 2H), 7,431-7,466 (м, 2H), 7,587-7,608 (м, 1H), 7,718 (с, 1H), 7,786 (с, 1H), 9,110 (с, 1H), 9,222 (с, 1H), 10,052 (с, 1H), 11,345 (шир., 2H).
ПРИМЕР 8
(E)-N-(4-(4-(2-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 616.
Соединение получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом по примеру 3 с определением 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,148-2,211 (м, 1H), 2,380-2,452 (м, 1H), 2,744 (с, 3H), 2,755 (с, 3H), 3,803 (дд, 1H, J1=8,0, J2=13,6), 3,943-4,098 (м, 5H), 5,256 (шир., 1H), 5,310 (с, 2H), 6,816-6,971 (м, 2H), 7,258-7,321 (м, 2H), 7,417-7,473 (м, 3H), 7,607-7,652 (м, 2H), 7,750 (с, 1H), 9,082 (с, 1H), 9,203 (с, 1H), 10,056 (с, 1H), 11,312 (шир., 2H).
ПРИМЕР 9
(E)-N-(4-(4-(3-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 616.
Соединение получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом по примеру 3 с определением 1H-ЯМР (CDCl3, CH3OH-d4): δ 2,168-2,202 (м, 1H), 2,425-2,482 (м, 1H), 2,747 (с, 3H), 2,750 (с, 3H), 3,798-3,835 (м, 1H), 3,960-4,121 (м, 5H), 5,250 (шир., 1H), 5,325 (с, 2H), 6,834-6,967 (м, 2H), 7,174-7,219 (м, 1H), 7,311-7,361 (м, 2H), 7,461 (кв, 2H, J=7,2), 7,674 (с, 1H), 7,822 (с, 1H), 9,090 (с, 1H), 9,212 (с, 1H), 10,085 (с, 1H), 11,387 (с, 1H), 11,441 (с, 1H).
ПРИМЕР 10
(E)-N-(4-(4-(2-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 632.
Соединение получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом по примеру 3 с определением 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,148-2,213 (м, 1H), 2,399-2,452 (м, 1H), 2,746 (с, 3H), 2,757 (с, 3H), 3,804 (дд, 1H, J1=8,0, J2=13,6), 3,955-4,097 (м, 5H), 5,262 (шир., 1H), 5,327 (с, 2H), 6,816-6,968 (м, 2H), 7,394-7,465 (м, 3H), 7,545-7,568 (м, 1H), 7,664-7,686 (м, 2H), 7,741 (с, 1H), 9,078 (с, 1H), 9,205 (с, 1H), 10,054 (с, 1H), 11,316 (шир., 2H).
ПРИМЕР 11
(E)-N-(4-(4-(3-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 632.
Соединение получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом по примеру 3 с определением 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,150-2,211 (м, 1H), 2,385-2,454 (м, 1H), 2,743 (с, 3H), 2,751 (с, 3H), 3,801 (дд, 1H, J1=8,0, J2=13,2), 3,954-4,097 (м, 5H), 5,249 (шир., 1H), 5,314 (с, 2H), 6,824-6,977 (м, 2H), 7,347 (д, 1H, J=8,8), 7,426-7,473 (м, 4H), 7,568 (с, 1H), 7,668 (д, 1H, J=2,4), 7,790 (с, 1H), 9,080 (с, 1H), 9,203 (с, 1H), 10,066 (с, 1H), 11,334 (с, 1H), 11,413 (шир., 1H).
ПРИМЕР 12
(E)-N-(4-(4-(БЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 598.
Соединение получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом по примеру 3 с определением 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,152-2,214 (м, 1H), 2,382-5,452 (м, 1H), 2,741 (с, 3H), 2,752 (с, 3H), 3,801 (дд, 1H, J1=7,6, J2=13,6), 3,936-4,091 (м, 5H), 5,254 (шир., 1H), 5,282 (с, 2H), 6,818-6,975 (м, 2H), 7,345-7,379 (м, 2H), 7,408-7,446 (м, 3H), 7,495-7,513 (м, 2H), 7,642 (д, 1H, J=2,4), 7,778 (с, 1H), 9,055 (с, 1H), 9,195 (с, 1H), 10,028 (с, 1H), 11,292 (с, 1H), 11,418 (шир., 1H).
ПРИМЕР 13
(E)-N-(4-(4-(2-ЦИАНОБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 623.
Соединение получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом по примеру 3 с определением 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,150-2,211 (м, 1H), 2,374-2,443 (м, 1H), 2,749 (с, 3H), 2,759 (с, 3H), 3,805 (дд, 1H, J1=7,6, J2=13,2), 3,938-4,089 (м, 5H), 5,271 (шир., 1H), 5,420 (с, 2H), 6,802-6,955 (м, 2H), 7,433 (с, 2H), 7,601-7,678 (м, 3H), 7,790 (с, 1H), 7,800 (с, 1H), 7,953 (д, 1H, J=8,0), 9,024 (с, 1H), 9,178 (с, 1H), 9,987 (с, 1H), 11,166 (шир., 2H).
ПРИМЕР 14
(E)-N-(4-(4-(4-ТРЕТ-БУТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 654.
Соединение получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом по примеру 3 с определением 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,268 (с, 9H), 2,121-2,181 (м, 1H), 2,353-2,422 (м, 1H), 2,713 (с, 3H), 2,724 (с, 3H), 3,771 (дд, 1H, J1=8,0, J2=13,6), 3,913-4,067 (м, 5H), 5,198 (с, 2H), 5,271 (шир., 1H), 6,787-6,938 (м, 2H), 7,327-7,432 (с, 6H), 7,619 (д, 1H, J=2,8), 7,725 (с, 1H), 9,057 (с, 1H), 9,175 (с, 1H), 10,036 (с, 1H), 11,309 (шир., 2H).
ПРИМЕР 15
(E)-N-(4-(4-(3-ЦИАНОБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 623.
Соединение получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом по примеру 3 с определением 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,150-2,197 (м, 1H), 2,380-2,451 (м, 1H), 2,748 (с, 3H), 2,758 (с, 3H), 3,803 (дд, 1H, J1=8,0, J2=13,6), 3,957-4,098 (м, 5H), 5,259 (шир., 1H), 5,365 (с, 2H), 6,821-6,968 (м, 2H), 7,360 (д, 1H, J=8,8), 7,440 (д, 1H, J=8,8), 7,641-7,673 (м, 2H), 7,744 (шир., 1H), 7,840 (с, 1H), 7,859 (с, 1H), 7,939 (с, 1H), 9,070 (с, 1H), 9,201 (с, 1H), 10,062 (с, 1H), 11,317 (шир., 2H).
ПРИМЕР 16
(E)-N-(4-(4-(4-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 632.
Соединение получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом по примеру 3 с определением 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,147-2,209 (м, 1H), 2,381-2,452 (м, 1H), 2,742 (с, 3H), 2,753 (с, 3H), 3,801 (дд, 1H, J1=8,0, J2=13,6), 3,942-4,096 (м, 5H), 5,253 (шир., 1H), 5,290 (с, 2H), 6,818-6,972 (м, 2H), 7,345 (д, 1H, J=8,8), 7,429 (дд, 1H, J1=2,4, J2=8,8), 7,512 (дд, 1H, J1=8,4, J2=14,8), 7,655 (д, 1H, J=2,4), 7,763 (с, 1H), 9,074 (с, 1H), 9,198 (с, 1H), 10,059 (с, 1H), 11,305 (с, 1H), 11,360 (шир., 1H).
ПРИМЕР 17
(E)-N-(4-(4-(2-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 612.
Соединение получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом по примеру 3 с определением 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,164-2,195 (м, 1H), 2,368 (с, 3H), 2,403-2,454 (м, 1H), 2,744 (с, 6H), 3,774-3,809 (м, 1H), 3,955-4,097 (м, 5H), 5,260 (с, 3H), 6,824-6,975 (м, 2H), 7,236-7,283 (м, 3H), 7,413-7,498 (м, 3H), 7,651 (с, 1H), 7,780 (с, 1H), 9,082 (с, 1H), 9,208 (с, 1H), 10,069 (с, 1H), 11,348 (шир., 2H).
ПРИМЕР 18
(E)-N-(4-(4-(3-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 612.
ПРИМЕР 19
(E)-N-(4-(4-(4-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 612.
Соединение получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом по примеру 3 с определением 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,148-2,194 (м, 1H), 2,325 (с, 3H), 2,396-2,448 (м, 1H), 2,743 (с, 3H), 2,754 (с, 3H), 3,801 (дд, 1H, J1=8,0, J2=13,6), 3,953-4,094 (м, 5H), 5,221 (с, 2H), 5,256 (шир., 1H), 6,815-6,968 (м, 2H), 7,220 (с, 1H), 7,239 (с, 1H), 7,331-7,423 (м, 4H), 7,632 (д, 1H, J=2,4), 7,739 (с, 1H), 9,059 (с, 1H), 9,190 (с, 1H), 10,049 (с, 1H), 11,259 (шир., 1H), 11,335 (шир., 1H).
ПРИМЕР 20
(E)-N-(3-ЦИАНО-4-((R)-1-ФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 486.
ПРИМЕР 21
(E)-N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 599.
ПРИМЕР 22
N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)АКРИЛАМИД
В реакционный сосуд помещали 6-амино-4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-3-карбонитрил (100 мг, 0,205 ммоль), пиридин (0,3 мл), DMAP (20 мг) и ТГФ (10 мл). Смесь охлаждали до температуры 0°C. К смеси добавляли акрилоилхлорид (20 мг, 0,22 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре 0°C. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 часов. После завершения реакции полученную смесь фильтровали, и фильтрат упаривали досуха на роторном испарителе с получением твердого продукта. Твердое вещество растворяли в этилацетате. Раствор промывали один раз насыщенным раствором карбоната натрия, один раз раствором уксусной кислоты (10%) и один раз насыщенным солевым раствором, последовательно. Полученный раствор сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали досуха на роторном испарителе с получением сырого продукта. Продукт очищали путем тонкослойной хроматографии.
MS (M+1): 542.
Соединения по примерам 23-28 синтезировали в соответствии со способом по примеру 22.
ПРИМЕР 23
(E)-N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 556.
ПРИМЕР 24
N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-3-МЕТИЛБУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 570.
ПРИМЕР 25
N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)ПРОПИОЛАМИД
MS (M+1): 540.
ПРИМЕР 26
N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)ПРОПИОНАМИД
MS (M+1): 544.
ПРИМЕР 27
N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 530.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,181 (шир., 4H), δ 2,326-2,393 (м, 1H), 3,805 (дд, 1H, J1=7,2, J2=12,8), 3,955 (дд, 1H, J1=7,6, J2=14,4), 4,017-4,058 (м, 2H), 5,279 (шир., 1H), 5,319 (с, 2H), 7,303 (с, 1H), 7,375-7,444 (м, 2H), 7,521 (с, 1H), 7,593 (д, 1H, J=8,4), 7,893 (т, 1H, J=8,0), 8,617 (с, 1H), 8,752 (с, 1H), 8,967 (с, 1H), 9,442 (с, 1H).
ПРИМЕР 28
N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)БЕНЗАМИД
MS (M+1): 592.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,087-2,132 (м, 1H), 2,287-2,376 (м, 1H), 3,769-3,820 (м, 1H), 3,859-3,948 (м, 2H), 4,019 (дд, 1H, J1=4,4, J2=10,0), 5,298 (с, 2H), 5,348 (шир., 1H), 7,234-7,267 (м, 2H), 7,360-7,390 (м, 1H), 7,438 (с, 1H), 7,449 (с, 1H), 7,556-7,650 (м, 4H), 7,877 (т, 1H, J=8,0), 7,889 (д, 2H, J=7,2), 8,324 (с, 1H), 8,527 (с, 1H), 8,603 (д, 1H, J=4,4), 8,821 (с, 1H), 9,757 (с, 1H), 9,808 (с, 1H).
ПРИМЕР 29
ТРЕТ-БУТИЛ 4-(2-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛАМИНО)-2-ОКСОЭТИЛИДЕН)ПИПЕРИДИН-1-КАРБОКСИЛАТ
В одногорлый реакционный сосуд (100 мл) добавляли 2-(1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илиден)уксусную кислоту (1 г) и безводный ТГФ (20 мл). Смесь перемешивали до растворения и охлаждали до температуры -5°C. К смеси добавляли изобутил хлорформиат (0,6 мл) и N-метилморфин (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 20 минут. В безводном пиридине (20 мл) растворяли 6-амино-4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-3-карбонитрил (2 г, 4,1 ммоль). Полученный раствор добавляли в реакционный сосуд на бане лед-вода. После завершения реакции растворитель упаривали досуха на роторном испарителе. К остатку добавляли хлороформ и воду. Раствор оставляли расслаиваться. Хлороформный слой один раз промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали досуха на роторном испарителе с получением сырого продукта. Продукт перекристаллизовывали из этанола.
MS (M+1): 711.
ПРИМЕР 30
N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
Продукт по примеру 29 (100 мг) растворяли в смеси 20% ТФУ/DCM (20 мл). Раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем растворитель упаривали досуха на роторном испарителе. Остаток растворяли в хлороформе. Органическую фазу промывали один раз насыщенным раствором карбоната натрия и один раз раствором соли, последовательно. Полученное вещество сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Затем растворитель упаривали досуха на роторном испарителе с получением целевого соединения.
MS (M+1): 611.
Соединение получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом по примеру 3 с определением, 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,168-2,209 (м, 1H), 2,408-2,451 (м, 1H), 2,576 (шир.с, 2H), 3,133 (шир.с, 2H), 3,211 (с, 2H), 3,259 (с, 2H), 3,805-3,830 (м, 1H), 3,939-4,114 (м, 5H), 5,258 (шир., 1H), 5,497 (с, 2H), 6,374 (с, 1H), 7,401 (д, 2H, J=8,4), 7,401 (д, 1H, J=8,4), 7,464 (д, 1H, J=8,4), 7,678 (шир., 1H), 7,705 (с, 1H), 7,783-7,852 (м, 2H), 8,173-8,214 (м, 1H), 8,785 (с, 1H), 9,090 (с, 1H), 9,213 (с, 1H), 9,468 (шир., 1H), 9,710 (с, 1H), 11,342 (шир., 2H).
ПРИМЕР 31
N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
В одногорлый реакционный сосуд (50 мл) добавляли продукт по примеру 30 (20 мг). Продукт растворяли в ацетонитриле (10 мл). В полученный раствор добавляли порошок безводного карбоната калия (20 мг) и метил йодид (5 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции полученное вещество фильтровали. Фильтрат упаривали досуха на роторном испарителе с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью тонкослойной хроматографии (проявляющий растворитель: хлороформ:метанол = 92:8).
MS (M+1): 625.
Соединения по примерам 32-37 синтезировали в соответствии со способом по примеру 31.
ПРИМЕР 32
N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(1-ЭТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 639.
ПРИМЕР 33
2-(1-БЕНЗИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)-N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 701.
ПРИМЕР 34
N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(1-(2-МЕТОКСИЭТИЛ)ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 669.
ПРИМЕР 35
МЕТИЛ 2-(4-(2-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛАМИНО)-2-ОКСОЭТИЛИДЕН)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)АЦЕТАТ
MS (M+1): 683.
ПРИМЕР 36
N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(1-ИЗОПРОПИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 653.
ПРИМЕР 37
N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(1-(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 655.
ПРИМЕР 38
(E/Z)-N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИРРОЛИДИН-3-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 597.
В соответствии со способом по примерам 29 и 30, целевые соединения получали путем замены 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илиден)уксусной кислоты на (E/Z)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролин-3-илиден)уксусную кислоту.
ПРИМЕР 39
N1-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-N4-(2-(2-(ДИМЕТИЛАМИНО)ЭТОКСИ)ЭТИЛ)ФУМАРАМИД
В одногорлый реакционный сосуд (50 мл) помещали 6-амино-4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-3-карбонитрил (20 мг, 0,041 ммоль), малеиновую кислоту (4 мг), пиридин (0,1 мл) и ТГФ (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель упаривали досуха на роторном испарителе. Остаток очищали путем тонкослойной хроматографии (проявляющий растворитель: хлороформ:метанол:уксусная кислота = 450:50:2). Полученный чистый продукт растворяли в безводном ТГФ. В полученный раствор добавляли аминоэтоксиэтанол. Смесь охлаждали на ледяной бане. В безводном ТГФ (5 мл) растворяли DCC (8 мг). Полученный раствор добавляли по каплям в реакционный сосуд при продолжительном перемешивании. После завершения реакции растворитель упаривали досуха на роторном испарителе с получением сырого продукта. Сырой продукт растворяли в пиридине (5 мл). В полученный раствор добавляли п-толуолсульфонилхлорид (7 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель упаривали досуха на роторном испарителе. Полученный сырой продукт растворяли в хлороформе. Органическую фазу один раз промывали насыщенным раствором карбоната натрия, один раз HCl (1 н.) и один раз насыщенным солевым раствором, последовательно. Полученное вещество сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали досуха на роторном испарителе с получением продукта. Вышеуказанный полученный продукт растворяли в пиридине (10 мл). К раствору добавляли диметиламин. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель упаривали досуха на роторном испарителе. Полученное вещество очищали путем тонкослойной хроматографии (проявляющий растворитель: хлороформ:метанол = 9:1) с получением целевого соединения.
MS (M+1): 700.
ПРИМЕР 40
N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(1-(2-(2-(2-ГИДРОКСИЭТОКСИ)ЭТИЛАМИНО)АЦЕТИЛ)ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
В одногорлый реакционный сосуд (50 мл) добавляли N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид (20 мг, 0,041 ммоль) и безводный ТГФ (10 мл). Раствор охлаждали на ледяной бане. К раствору добавляли хлорацетилхлорид (4,5 мг) и безводный триэтиламин (0,02 мл). Полученную смесь непрерывно перемешивали. После завершения реакции растворитель упаривали досуха на роторном испарителе. Остаток растворяли в хлороформе. Раствор три раза промывали водой и один раз насыщенным солевым раствором. Полученный раствор сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали досуха на роторном испарителе. Вышеуказанный полученный сырой продукт растворяли в ацетонитриле (10 мл). К раствору добавляли аминоэтоксиэтанол (4 мг) и триэтиламин (0,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель упаривали досуха на роторном испарителе. Полученное вещество очищали путем тонкослойной хроматографии (проявляющий растворитель: хлороформ:метанол = 9:1).
MS (M+1): 756.
ПРИМЕР 41
N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(1-(МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ)ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
В соответствии со способом по примеру 22, соединение получали путем замены акрилоилхлорида на метилсульфонилхлорид.
MS (M+1): 689.
Соединения по примерам 42-132 получали в соответствии со способами по примерам 29 и 30.
ПРИМЕР 42
N-(4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 522.
Соединение получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом по примеру 3 с определением 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,143-2,214 (м, 1H), 2,372-2,443 (м, 1H), 2,561 (шир.с, 2H), 3,123 (шир.с, 2H), 3,169-3,240 (м, 4H), 3,803 (дд, 1H, J1=8,0, J2=13,6), 3,927-4,099 (м, 5H), 5,258 (шир., 1H), 6,357 (с, 1H), 7,507 (шир., 1H), 7,567 (т, 1H, J=9,0), 7,744-7,794 (м, 2H), 9,069 (с, 1H), 9,170 (с, 1H), 9,409 (шир., 2H), 9,651 (с, 1H), 11,248 (с, 1H).
ПРИМЕР 43
N-(3-ЦИАНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 494.
ПРИМЕР 44
N-(4-(3-БРОМФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 548.
ПРИМЕР 45
N-(4-(4-(2-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 628.
ПРИМЕР 46
N-(4-(4-(3-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 628.
ПРИМЕР 47
N-(4-(4-(4-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 628.
ПРИМЕР 48
N-(4-(4-(2-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 644.
ПРИМЕР 49
N-(4-(4-(3-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 644.
ПРИМЕР 50
N-(4-(4-(4-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 644.
ПРИМЕР 51
N-(4-(4-(2-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 624.
ПРИМЕР 52
N-(4-(4-(3-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 624.
ПРИМЕР 53
N-(4-(4-(4-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 624.
ПРИМЕР 54
N-(4-(4-(2-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 640.
ПРИМЕР 55
N-(4-(4-(3-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 640.
ПРИМЕР 56
N-(4-(4-(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 640.
ПРИМЕР 57
N-(4-(4-(2-ЦИАНОБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 635.
ПРИМЕР 58
N-(4-(4-(3-ЦИАНОБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 635.
ПРИМЕР 59
N-(4-(4-(4-ЦИАНОБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 635.
ПРИМЕР 60
N-(4-(4-(4-ТРЕТ-БУТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 666.
ПРИМЕР 61
N-(4-(4-(БЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 610.
ПРИМЕР 62
N-(4-(1H-ИНДОЛ-5-ИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 509.
ПРИМЕР 63
N-(4-(4-(2-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 628.
ПРИМЕР 64
N-(4-(4-(3-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 628.
ПРИМЕР 65
N-(4-(4-(4-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 628.
ПРИМЕР 66
N-(3-ЦИАНО-4-((S)-1-ФЕНИЛЭТИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-илокси)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 498.
ПРИМЕР 67
N-(3-ЦИАНО-4-((R)-1-ФЕНИЛЭТИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 498.
ПРИМЕР 68
N-(4-(1-БЕНЗИЛ-1H-ИНДОЛ-5-ИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 599.
ПРИМЕР 69
N-(4-(1-(3-ЦИАНОБЕНЗИЛ)-1H-ИНДОЛ-5-ИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 624.
ПРИМЕР 70
N-(4-(1-(3-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)-1H-ИНДОЛ-5-ИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 629.
ПРИМЕР 71
N-(4-(1-(3-ХЛОРБЕНЗИЛ)-1H-ИНДОЛ-5-ИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 633.
ПРИМЕР 72
N-(3-ЦИАНО-4-(ИНДОЛИН-1-ИЛ)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 496.
ПРИМЕР 73
N-(4-(6-ХЛОРИНДОЛИН-1-ИЛ)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 530.
ПРИМЕР 74
N-(3-ЦИАНО-4-(6-ФТОРИНДОЛИН-1-ИЛ)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 514.
ПРИМЕР 75
N-(4-(4-ХЛОРИНДОЛИН-1-ИЛ)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 530.
ПРИМЕР 76
N-(3-ЦИАНО-4-(3,4-ДИГИДРОХИНОЛИН-1(2H)-ИЛ)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 510.
ПРИМЕР 77
N-(3-ЦИАНО-4-(6-МЕТИЛ-3,4-ДИГИДРОХИНОЛИН-1(2H)-ИЛ)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 524.
ПРИМЕР 78
N-(3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-4-(7-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-3,4-ДИГИДРОХИНОЛИН-1(2H)-ИЛ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 578.
ПРИМЕР 79
N-(4-(6-(БЕНЗИЛОКСИ)ИНДОЛИН-1-ИЛ)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 602.
ПРИМЕР 80
МЕТИЛ 1-(3-ЦИАНО-6-(2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИДО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛ)ИНДОЛИН-2-КАРБОКСИЛАТ
MS (M+1): 554.
ПРИМЕР 81
N-(3-ЦИАНО-4-(2-(ГИДРОКСИМЕТИЛ)ИНДОЛИН-1-ИЛ)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 526.
ПРИМЕР 82
N-(4-(6-(1HH-ПИРРОЛ-1-ИЛ)ИНДОЛИН-1-ИЛ)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 561.
ПРИМЕР 83
N-(3-ЦИАНО-4-(ОКТАГИДРОИНДОЛ-1-ИЛ)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 502.
ПРИМЕР 84
N-(3-ЦИАНО-4-(ПИРИМИДИН-2-ИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 472.
ПРИМЕР 85
N-(2-(3-ЦИАНО-6-(2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИДО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)ПИРИМИДИН-5-ИЛ)БЕНЗАМИД
MS (M+1): 591.
ПРИМЕР 86
N-(2-(3-ЦИАНО-6-(2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИДО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)ПИРИМИДИН-5-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БЕНЗАМИД
MS (M+1): 634.
ПРИМЕР 87
N-(3-ЦИАНО-4-(5-(ФЕНИЛСУЛЬФОНАМИДО)ПИРИМИДИН-2-ИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 627.
ПРИМЕР 88
N-(5-(3-ЦИАНО-6-(2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИДО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)ПИРИМИДИН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД
MS (M+1): 591.
ПРИМЕР 89
N-(5-(3-ЦИАНО-6-(2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИДО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)ПИРИМИДИН-2-ИЛ)ФУРАН-2-КАРБОКСАМИД
MS (M+1): 581.
ПРИМЕР 90
N-(5-(3-ЦИАНО-6-(2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИДО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)ПИРИМИДИН-2-ИЛ)ТИОФЕН-2-КАРБОКСАМИД
MS (M+1): 597.
ПРИМЕР 91
N-(5-(3-ЦИАНО-6-(2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИДО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)ПИРИМИДИН-2-ИЛ)ЦИКЛОГЕКСИЛКАРБОКСАМИД
MS (M+1): 597.
ПРИМЕР 92
5-(3-ЦИАНО-6-(2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИДО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)-N-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)ПИРИМИДИН-2-КАРБОКСАМИД
MS (M+1): 621.
ПРИМЕР 93
N-(3-ЦИАНО-4-(ПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 471.
ПРИМЕР 94
6-(3-ЦИАНО-6-(2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИДО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-4-ИЛАМИНО)-N-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)НИКОТИНАМИД
MS (M+1): 620.
ПРИМЕР 95
N-(3-ЦИАНО-4-(ПИРИДИН-3-ИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 471.
ПРИМЕР 96
N-(3-ЦИАНО-4-(ПИРИДИН-4-ИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 471.
ПРИМЕР 97
N-(4-(6-(БЕНЗИЛОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 577.
ПРИМЕР 98
N-(3-ЦИАНО-4-(ПИРАЗИН-2-ИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 472.
ПРИМЕР 99
N-(4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 549.
ПРИМЕР 100
N-(3-ЦИАНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 521.
ПРИМЕР 101
N-(4-(4-(БЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 637.
ПРИМЕР 102
N-(4-(4-(2-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 671.
ПРИМЕР 103
N-(4-(4-(3-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 671.
ПРИМЕР 104
N-(4-(4-(4-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 671.
ПРИМЕР 105
N-(4-(4-(4-БРОМБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 715.
ПРИМЕР 106
N-(4-(4-(4-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 651.
ПРИМЕР 107
N-(4-(4-(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 667.
ПРИМЕР 108
N-(4-(4-(4-ЦИАНОБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 662.
ПРИМЕР 109
N-(4-(4-(4-ЭТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 665.
ПРИМЕР 110
N-(4-(4-(4-ЭТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 681.
ПРИМЕР 111
N-(4-(3-ХЛОР-4-ФЕНОКСИФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 623.
ПРИМЕР 112
N-(3-ЦИАНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-4-(ПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 498.
ПРИМЕР 113
N-(3-ЦИАНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-4-(ПИРИДИН-3-ИЛАМИНО)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 498.
ПРИМЕР 114
N-(3-ЦИАНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-4-(ПИРИДИН-4-ИЛАМИНО)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 498.
ПРИМЕР 115
N-(4-(6-(БЕНЗИЛОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 604.
ПРИМЕР 116
N-(4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 529.
ПРИМЕР 117
N-(3-ЦИАНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 501.
ПРИМЕР 118
N-(3-ЦИАНО-4-(4-ФЕНОКСИФЕНИЛАМИНО)-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 569.
ПРИМЕР 119
N-(4-(4-(БЕНЗИЛОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 583.
ПРИМЕР 120
N-(4-(4-(2-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 651.
ПРИМЕР 121
N-(4-(4-(4-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 631.
ПРИМЕР 122
N-(4-(4-(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 613.
ПРИМЕР 123
N-(4-(4-(3-ЦИАНОБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 642.
ПРИМЕР 124
N-(3-ЦИАНО-4-(ПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 478.
ПРИМЕР 125
N-(3-ЦИАНО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)-4-(ПИРИМИДИН-2-ИЛАМИНО)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 479.
ПРИМЕР 126
N-(4-(6-(БЕНЗИЛОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 584.
ПРИМЕР 127
N-(4-(6-(3-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)ПИРИДИН-3-ИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 618.
ПРИМЕР 128
N-(3-ЦИАНО-4-(6-(ФЕНОКСИПИРИДИН-3-ИЛАМИНО)-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 570.
ПРИМЕР 129
N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 611.
ПРИМЕР 130
(E/Z)-N-(3-ЦИАНО-4-(6-(ФЕНОКСИПИРИДИН-3-ИЛАМИНО))-7-(ПИРИДИН-4-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИРРОЛИДИН-3-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 556.
ПРИМЕР 131
(E/Z)-N-(3-ЦИАНО-7-(1-МЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-4-(6-(ФЕНОКСИПИРИДИН-3-ИЛАМИНО))ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИРРОЛИДИН-3-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 576.
ПРИМЕР 132
(E/Z)-N-(3-ЦИАНО-4-(6-(ФЕНОКСИПИРИДИН-3-ИЛАМИНО))-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-2-(ПИРРОЛИДИН-3-ИЛИДЕН)АЦЕТАМИД
MS (M+1): 549.
ПРИМЕР 133
4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-6-МЕТОКСИ-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
Целевое соединение синтезировали в соответствии со способом, описанным в патенте Китая № ZL 03815201.0.
MS (M+1): 503.
ПРИМЕР 134
4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-6-(ПИПЕРИДИН-1-ил)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
В одногорлый реакционный сосуд (50 мл) помещали 6-амино-4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-3-карбонитрил (20 мг, 0,041 ммоль), порошкообразный безводный карбонат калия (10 мг) и хлороформ (5 мл). В сосуд добавляли 1,5-дибромпентан (10 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции смесь фильтровали. Фильтрат упаривали досуха на роторном испарителе. Остаток очищали путем тонкослойной хроматографии (проявляющий растворитель: хлороформ:метанол = 9:1) с получением сырого продукта.
MS (M+1): 556.
Соединения по примерам 135-137 синтезировали в соответствии со способом, описанным в панетне Китая № ZL 03815201.0.
ПРИМЕР 135
4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-6-(2-МЕТОКСИЭТОКСИ)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
MS (M+1): 547.
ПРИМЕР 136
4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-6-(2-(2-МЕТОКСИЭТОКСИ)ЭТОКСИ)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
MS (M+1): 591.
ПРИМЕР 137
4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-6-(2-МОРФОЛИНОЭТОКСИ)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛ
MS (M+1): 602.
Соединения по примерам 138-206 синтезировали в соответствии со способом по примеру 2.
ПРИМЕР 138
(S,E)-N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 599.
Соединение получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом по примеру 3 с определением постоянной оптического вращения (условия измерения: 20°C, натриевая лампа, D свет, 589 нм): +51,4°.
ПРИМЕР 139
(R,E)-N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3- ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 599.
ПРИМЕР 140
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 482.
Соединение получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом по примеру 3 с определением 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,144-2,232 (м, 1H), 2,375-2,469 (м, 1H), 2,741 (с, 3H), 2,756 (с, 3H), 3,765-3,837 (дд, 1H, J1=10,8, J2=16,0), 3,930-4,109 (м, 5H), 4,327 (с, 1H), 5,246 (шир., 1H), 6,839-6,997 (м, 2H), 7,508-7,511 (м, 3H), 7,576 (с, 1H), 7,848 (с, 1H), 9,080 (с, 1H), 9,226 (с, 1H), 10,081 (с, 1H), 11,356 (шир., 1H), 11,505 (шир., 1H).
Постоянная оптического вращения (условия измерения: 20°C, натриевая лампа, D свет, 589 нм): +10,3°.
ПРИМЕР 141
(R,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 482.
ПРИМЕР 142
(S,E)-N-(4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 510.
Соединение получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом по примеру 3 с определением постоянной оптического вращения (условия измерения: 20°C, натриевая лампа, D свет, 589 нм): +21,2°.
ПРИМЕР 143
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИЭТИЛАМИНО)-БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 510.
ПРИМЕР 144
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 522.
ПРИМЕР 145
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(МОРФОЛИН-4-ИЛ)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 524.
ПРИМЕР 146
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ТРЕТ-БУТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 510.
ПРИМЕР 147
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(БЕНЗИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 544.
ПРИМЕР 148
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(6-ГИДРОКСИГЕКСИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 552.
ПРИМЕР 149
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(N-МЕТИЛБЕНЗИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 558.
ПРИМЕР 150
(S,E)-N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИЭТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 627.
ПРИМЕР 151
(S,E)-N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 639.
ПРИМЕР 152
(S,E)-N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(МОРФОЛИН-4-ИЛ)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 641.
ПРИМЕР 153
(S,E)-N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ТРЕТ-БУТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 627.
ПРИМЕР 154
(S,E)-N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(6-ГИДРОКСИГЕКСИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 671.
ПРИМЕР 155
(S,E)-N-(4-(4-(БЕНЗИЛОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 564.
ПРИМЕР 156
(S,E)-N-(4-(3-БРОМФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 536.
ПРИМЕР 157
(S,E)-N-(4-(4-(2-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 616.
ПРИМЕР 158
(S,E)-N-(4-(4-(3-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 616.
ПРИМЕР 159
(S,E)-N-(4-(4-(2-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 632.
ПРИМЕР 160
(S,E)-N-(4-(4-(3-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 632.
ПРИМЕР 161
(S,E)-N-(4-(4-(БЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 598.
ПРИМЕР 162
(S,E)-N-(4-(4-(2-ЦИАНОБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 623.
ПРИМЕР 163
(S,E)-N-(4-(4-(4-ТРЕТ-БУТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 654.
ПРИМЕР 164
(S,E)-N-(4-(4-(3-ЦИАНОБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 623.
ПРИМЕР 165
(S,E)-N-(4-(4-(4-ХЛОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 632.
ПРИМЕР 166
(S,E)-N-(4-(4-(2-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 612.
ПРИМЕР 167
(S,E)-N-(4-(4-(4-МЕТИЛБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 612.
ПРИМЕР 168
(S,E)-N-(4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИЭТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 538.
ПРИМЕР 169
(S,E)-N-(4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 550.
ПРИМЕР 170
(S,E)-N-(4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(МОРФОЛИН-4-ИЛ)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 552.
ПРИМЕР 171
(S,E)-N-(4-(4-(3-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИЭТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 644.
ПРИМЕР 172
(S,E)-N-(4-(4-(3-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 656.
ПРИМЕР 173
(S,E)-N-(4-(4-(3-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(МОРФОЛИН-4-ИЛ)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 658.
ПРИМЕР 174
(E)-N-(4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ПИРИДИН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 517.
Соединение получали в виде гидрохлорида в соответствии со способом по примеру 3 с определением, 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,732 (с, 3H), 2,744 (с, 3H), 3,945 (т, 2H, J1=6,0), 3,955-4,097 (м, 5H), 6,784-6,989 (м, 2H), 7,544-7,621 (м, 3H), 7,781-7,853 (м, 2H), 8,029 (дд, 1H, J1=1,6, J2=8,8), 8,695 (д, 1H, J=4,8), 8,773 (д, 1H, J=2,8), 9,079 (с, 1H), 9,346 (с, 1H), 10,739 (с, 1H), 11,428 (шир., 1H).
ПРИМЕР 175
(E/Z)-N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 600.
ПРИМЕР 176
(E/Z)-N-(4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 510.
ПРИМЕР 177
(E/Z)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 482.
ПРИМЕР 178
(E/Z)-N-(4-(4-(БЕНЗИЛОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 564.
ПРИМЕР 179
(E/Z)-N-(4-(3-БРОМФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 536.
ПРИМЕР 180
(E/Z)-N-(4-(4-(3-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 616.
ПРИМЕР 181
(S,E/Z)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИЭТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 510.
ПРИМЕР 182
(S,E/Z)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 522.
ПРИМЕР 183
(S,E/Z)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(МОРФОЛИН-4-ИЛ)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 524.
ПРИМЕР 184
(S,E/Z)-N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3- ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИЭТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 627.
ПРИМЕР 185
(S,E/Z)-N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3- ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 639.
ПРИМЕР 186
(S,E/Z)-N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3- ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(МОРФОЛИН-4-ИЛ)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 641.
ПРИМЕР 187
(S,E/Z)-N-(4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИАНО-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(2-МЕТОКСИЭТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 629.
ПРИМЕР 188
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИЭТАНОЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 542.
ПРИМЕР 189
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(N-МЕТИЛМЕТОКСИЭТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 526.
ПРИМЕР 190
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(N-МЕТИЛЭТАНОЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 512.
ПРИМЕР 191
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТОКСИЭТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 570.
ПРИМЕР 192
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИЭТАНОЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 570.
ПРИМЕР 193
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(N-МЕТИЛМЕТОКСИЭТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 554.
ПРИМЕР 194
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(N-МЕТИЛЭТАНОЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 540.
ПРИМЕР 195
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТОКСИЭТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 598.
ПРИМЕР 196
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(4-(3-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3- ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИЭТАНОЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 676.
ПРИМЕР 197
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(4-(3-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(N-МЕТИЛМЕТОКСИЭТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 660.
ПРИМЕР 198
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(4-(3-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(N-МЕТИЛЭТАНОЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 646.
ПРИМЕР 199
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(4-(3-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТОКСИЭТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 704.
ПРИМЕР 200
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИЭТАНОЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 589.
ПРИМЕР 201
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(N-МЕТИЛМЕТОКСИЭТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 643.
ПРИМЕР 202
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(N-МЕТИЛЭТАНОЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 639.
ПРИМЕР 203
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(ДИМЕТОКСИЭТИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 687.
ПРИМЕР 204
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(6-ГИДРОКСИГЕКСИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 671.
ПРИМЕР 205
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(6-ГИДРОКСИГЕКСИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 582.
ПРИМЕР 206
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(4-(3-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(6-ГИДРОКСИГЕКСИЛАМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 688.
ПРИМЕР 207
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ЭТИНИЛФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(N-МЕТИЛ-6-АМИНО-1-ГЕКСАНОЛИЛ)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 566.
(S,E)-N-(3-Циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(6-амино-1-гексанолил)бут-2-енамид (552 мг, 0,001 ммоль) растворяли в ДМФА (15 мл). Раствор перемешивали до гомогенности. К раствору добавляли метилйодид (156 мг (1,1 ммоль), безводный карбонат калия (276 мг, 2 ммоль) и тетрабутиламмониййодид (11 мг, 0,03 ммоль). Полученную смесь перемешивали в темноте при комнатной температуре. Через 48 часов реакцию останавливали. Реакционный раствор добавляли в насыщенный бикарбонат натрия (150 мл). Смесь один раз экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органическую фазу сохраняли. В течение получаса в органическую фазу добавляли безводный сульфат магния. Через полчаса удаляли осушающий агент. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: хлороформ:метанол = 9:1) с получением твердого вещества желтого цвета (342 мг). Выход: 60,5%.
Соединения по примерам 208-210 синтезировали в соответствии со способом по примеру 207.
ПРИМЕР 208
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ХЛОР-4-ФТОРФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(N-МЕТИЛ-6-АМИНО-1-ГЕКСАНОЛИЛ)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 596.
ПРИМЕР 209
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(4-(3-ФТОРБЕНЗИЛОКСИ)-3-ХЛОРФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(N-МЕТИЛ-6-АМИНО-1-ГЕКСАНОЛИЛ)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 702.
ПРИМЕР 210
(S,E)-N-(3-ЦИАНО-4-(3-ХЛОР-4-(ПИРИДИН-2-ИЛМЕТОКСИ)ФЕНИЛАМИНО)-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)ХИНОЛИН-6-ИЛ)-4-(N-МЕТИЛ-6-АМИНО-1-ГЕКСАНОЛИЛ)БУТ-2-ЕНАМИД
MS (M+1): 485.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
Аббревиатуры, используемые в следующих биологических примерах, являются следующими: EGFR-TK: внутриклеточный эпидермальный фактор роста рецептора фосфорилазы; A431 (клеточный штамм рака железистого эпителия человека); A549: штамм клеток рака легкого человека; LoVo: штамм клеток интестинального рака человека; NCI-H460: штамм клеток крупноклеточного рака человека; NCI-N87: штамм клеток рака желудка человека; Sk-Br-3: штамм клеток рака молочной железы человека; SW620: штамм клеток рака ободочной и прямой кисшки человека; BT-474: штамм клеток рака молочной железы человека; CCRF-CEM/T: клетки острого лимфобластного лейкоза человека, устойчивые к паклитакселу; Fadu: штамм клеток рака головы и шеи человека; BxPC-3: штамм клеток рака поджелудочной железы человека; AsPC-1: штамм клеток рака поджелудочной железы человека; SK-OV-3: штамм клеток рак яичников человека; NCI-H358: штамм клеток немелкоклеточного рака легких человека; NCI-H1650: штамм клеток немелкоклеточного рака легких человека; MDA-MB-453: штамм клеток рака молочной железы человека; PGT: полиглутаминовая кислота тирозин; PBS: фосфатный буфер, pH 7,4; ATP: трифозаденин; TKB: тирозин киназный реакционный буфер; SDS: натрия додеци сульфат; PBST: PBS, содержащий 0,05% Tween 20; BSA: альбумин бычьей сыворотки; HRP: пероксидаза хрена; TMB: 3,3',5,5'-тетраметил бензидин; DTT: дитиотреитол; ddH2O: дважды дестиллированная вода; MTT: тетразол; DMEM: модифицированная по способу Дульбекко среда Игла; F12: F-12 питательная смесь (Ham); ЭДТА: этилендиаминтетрауксусная кислота; RPMI-1640: среда RPMI-1640; FBS: эмбриональная бычья сыворотка; SRB: сульфорходамин; Трис: тригидроксиметиламинометан; EMEM: минимальная эссенциальная среда с добавкой солей Эрла; NEAA: не-эссенциальная аминокислота; McCoy's 5A: среда McCoy 5A; HEPES: гидроксиэтилпиперазин этансульфоновые кислоты; ДМСО: диметилсульфоксид.
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 1
Анализ ингибирования роста клеток A431 (MTT анализ)
I. Материалы анализа
1. Штаммы клеток: A431 (штаммы клеток эпителиальной аденокарциномы человека);
2. MTT; противоопухолевые соединения; ДМСО
II. Реагенты и используемые материалы
Культуральная среда: 45% DMEM, 45% F12+10% FBS;
Панкреатин (0,25%-ый (масс/объем) раствор был приготовлен с помощью PBS, в состав добавляли 0,53 мМ ЭДТА);
PBS;
96-луночный культуральный планшет
III. Способ анализа
1. Отбирали плашку (10 см) с клетками в логарифмической фазе роста, культивированными при обычных условиях.
2. Культуральный раствор отсасывали. Плашку 1-2 раза промывали с помощью 5 мл PBS;
3. PBS отсасывали, и 2 мл 0,25%-го панкреатина добавляли для инфильтрации клеток в течение 1 минуты;
4. Панкреатин отсасывали, и культуральную плашку помещали в инкубатор. Ферментацию проводили в течение около 15 минут при температуре 37°C;
5. В культуральную плашку добавляли 4 мл полного культурального раствора для того, чтобы остановить ферментацию. Клетки осторожно смывали с помощью микропипетки (1 мл) с получением однородной суспензии клеток. Суспензию имплантировали на 96-луночный культуральный планшет при 2500 клеток/100 мкл на лунку. Культуральный планшет инкубировали в течение ночи в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C. На 2-ой день в каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего соединение культурального раствора, и далее инкубировали в течение 68 часов в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C.
6. Культуральный раствор отсасывали;
7. В каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего 0,5 мг/мл MTT не содержащего сыворотку культурального раствора, и инкубировали в течение 4 часов;
8. Культуральный раствор осторожно отсасывали;
9. В каждую лунку добавляли по 100 мкл ДМСО и раскачивали до растворения;
10. Величину OD определяли при 490 нм.
IV. Результаты и обсуждение
1. Расчет относительной степени ингибирования
Степень ингибирования соединением роста клеток = (PC-n)/(PC-NC)×100%
где:
PC: значение OD клеток после нормального роста в контрольных лунках без соединения;
n: значение OD клеток после роста в исследуемых лунках без соединения;
NC: фоновое значение OD пустых лунок без соединения и клеток;
IC50: концентрация соединения, когда степень ингибирования была 50%. Значения IC50 были установлены, начиная с 7,5.
| Таблица 1 Степень ингибирования некоторыми соединениями (1 мкМ) по примерам роста клеток A431 |
|||||
| Соединение | Степень ингибирования роста (%) | Соединение | Степень ингибирования роста (%) | Соединение | Степень ингибирования роста (%) |
| Пример 3 | 85 | Пример 4 | 80 | Пример 5 | 85 |
| Пример 8 | 91 | Пример 9 | 90 | Пример 13 | 89 |
| Пример 15 | 91 | Пример 138 | 89 | Пример 139 | 90 |
| Пример 140 | 87 | Пример 141 | 80 | Пример 142 | 75 |
| Пример 143 | 70 | Пример 150 | 84 | Пример 155 | 82 |
| Пример 157 | 72 | Пример 158 | 77 | Пример 166 | 69 |
| Пример 167 | 75 | Пример 176 | 79 | Пример 177 | 81 |
| Пример 180 | 73 | Пример 185 | 70 | Пример 190 | 79 |
| Таблица 2 Ингибирующая активность (IC50) некоторыми соединениями по примерам в отношении роста клеток A431 |
|||||
| Соединения | IC50 (мкМ) | Соединения | IC50 (мкМ) | Соединения | IC50 (мкМ) |
| Пример 4 | 0,068 | Пример 5 | 0,024 | Пример 7 | 0,160 |
| Пример 8 | 0,145 | Пример 9 | 0,135 | Пример 10 | 0,222 |
| Пример 11 | 0,184 | Пример 12 | 0,147 | Пример 13 | 0,158 |
| Пример 174 | 0,95 | Пример 15 | 0,37 | Пример 16 | 0,358 |
| Пример 17 | 0,194 | Пример 19 | 0,39 | Пример 21 | 0,081 |
| Пример 138 | 0,062 | Пример 139 | 0,093 | Пример 140 | 0,026 |
| Пример 141 | 0,050 | Пример 142 | 0,045 | Пример 143 | 0,059 |
| Пример 144 | 0,026 | Пример 145 | 0,071 | Пример 146 | 0,053 |
| Пример 149 | 0,089 | Пример 150 | 0,027 | Пример 151 | 0,061 |
| Пример 152 | 0,062 | Пример 153 | 0,053 | Пример 154 | 0,162 |
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 2
Анализ ингибирования роста клеток BT-474 (анализ SRB)
I. Материалы анализа
1. Штаммы клеток: BT-474 (штаммы клеток опухоли груди человека);
2. SRB: от фирмы Sigmaaldrich, номер изделия: S9012, номер партии: 047K3751. SRB хранили при комнатной температуре. 0,4% (масс/объем) рабочего раствора был приготовлен с 1%-ой ледяной уксусной кислотой. Раствор хранили при температуре 4°C; противоопухолевые соединения; ДМСО.
II. Реагенты и используемые материалы
Культуральная среда (90% EMEM+10% FBS+0,1 мМ NEAA, хранение при температуре 4°C);
Панкреатин (0,25% (масс/объем) раствор был приготовлен с помощью PBS, в состав добавляли 0,53 мМ ЭДТА);
PBS;
FBS (эмбриональная бычья сыворотка);
Трис;
Ледяная уксусная кислота;
96-луночный культуральный планшет
III. Способ анализа
1. Отбирали плашку (10 см) с клетками в логарифмической фазе роста, культивированными при обычных условиях. Культуральный раствор отсасывали. Плашку промывали с помощью 5 мл PBS 1-2 раза;
2. PBS отсасывали, и 1,5 мл 0,25%-го панкреатина добавляли для инфильтрации клеток в течение 30 секунд;
3. Панкреатин отсасывали. Культуральную плашку помещали в инкубатор. Ферментацию проводили в течение около 5 минут при температуре 37°C;
4. Чтобы остановить ферментацию в культуральную плашку добавляли 3 мл полного культурального раствора. Клетки осторожно смывали с помощью микропипетки (1 мл) с получением однородной клеточной суспензии;
5. Клеточную суспензию обсчитывали. Суспензию разводили до концентрации 1×105/мл. Полученную суспензию равномерно распределяли на планшете. Планшет инкубировали в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C в течение ночи. На 2-ой день в каждую лунку добавляли 80 мкл полной культуральной среды и затем добавляли 20 мкл содержащего соединение культурального раствора. Смесь инкубировали в течение 70 часов в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C.
6. Культуральный раствор отсасывали. В каждую лунку добавляли 100 мкл фиксированных TCA клеток, который были разведены до 10%. Планшет выдерживали в холодильнике в течение 1 часа при температуре 4°C.
7. Стационарную жидкость TCA отсасывали. Каждую лунку промывали с помощью 150 мкл ddH2O пять раз;
8. После очистки от стационарной жидкости планшет сушили на воздухе при комнатной температуре;
9. В каждую лунку добавляли по 60 мкл SRB окрашивающего раствора. Лунку окрашивали в течение 15 минут при комнатной температуре;
10. Окрашивающий раствор SRB отсасывали. Каждую лунку пять раз промывали с помощью 150 мкл 1%-ой ледяной уксусной кислоты;
11. После очистки от окрашивающего раствора SRB планшет сушили на воздухе при комнатной температуре;
12. В каждую лунку добавляли по 100 мкл 10 мМ Трис. Планшет раскачивали до растворения SRB;
13. Значение OD определяли при 570 нМ.
IV. Результаты анализа
1. Расчет относительной степени ингибирования
Степень ингибирования соединением роста клеток = (PC-n)/(PC-NC)×100%
где:
PC: значение OD клеток после нормального роста в контрольных лунках без соединения;
n: значение OD клеток после роста в исследуемых лунках без соединения;
NC: фоновые значения OD пустых лунок без соединения и клеток;
IC50: концентрация соединения, когда степень ингибирования была 50%. Значения IC50 были установлены, начиная с 7,5.
| Таблица 3 Степень ингибирования некоторыми соединениями (1 мкМ) по примерам роста клеток BT-474 |
|||||
| Соединения | Степень ингибирования роста (%) | Соединения | Степень ингибирования роста (%) | Соединения | Степень ингибирования роста (%) |
| Пример 4 | 79 | Пример 5 | 85 | Пример 8 | 79 |
| Пример 9 | 78 | Пример 13 | 75 | Пример 15 | 71 |
| Пример 16 | 72 | Пример 138 | 82 | Пример 139 | 81 |
| Пример 140 | 85 | Пример 141 | 89 | Пример 142 | 89 |
| Пример 143 | 87 | Пример 145 | 75 | Пример 147 | 75 |
| Пример 149 | 79 | Пример 150 | 82 | Пример 151 | 80 |
| Пример 152 | 78 | Пример 156 | 70 | Пример 158 | 82 |
| Пример 162 | 80 | Пример 166 | 69 | Пример 167 | 75 |
| Пример 168 | 86 | Пример 169 | 80 | Пример 171 | 84 |
| Пример 172 | 62 | Пример 173 | 67 | Пример 176 | 89 |
| Пример 177 | 87 | Пример 180 | 78 | Пример 181 | 87 |
| Пример 183 | 75 | Пример 184 | 83 | Пример 186 | 80 |
| Пример 189 | 85 | Пример 192 | 85 | Пример 198 | 78 |
| Пример 201 | 80 | Пример 203 | 82 | Пример 205 | 75 |
| Таблица 4 Ингибирующая активность (IC50) некоторыми соединениями по примерам в отношении роста клеток BT-474 |
|||||
| Соединения | IC50 (мкМ) | Соединения | IC50 (мкМ) | Соединения | IC50 (мкМ) |
| Пример 4 | 0,140 | Пример 5 | 0,041 | Пример 7 | 0,309 |
| Пример 9 | 0,0052 | Пример 10 | 0,0099 | Пример 11 | 0,0079 |
| Пример 12 | 0,008 | Пример 13 | 0,011 | Пример 189 | 0,108 |
| Пример 15 | 0,0081 | Пример 16 | 0,035 | Пример 17 | 0,017 |
| Пример 19 | 0,032 | Пример 190 | 0,267 | Пример 21 | 0,0036 |
| Пример 138 | 0,003 | Пример 139 | 0,0039 | Пример 140 | 0,033 |
| Пример 141 | 0,096 | Пример 142 | 0,133 | Пример 143 | 0,149 |
| Пример 144 | 0,129 | Пример 145 | 0,654 | Пример 146 | 0,236 |
| Пример 149 | 0,212 | Пример 150 | 0,0049 | Пример 151 | 0,0065 |
| Пример 152 | 0,0104 | Пример 153 | 0,0072 | Пример 154 | 0,012 |
| Пример 191 | 0,390 |
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 3
Анализ ингибирования роста клеток A549 (MTT анализ)
I. Материалы анализа
1. Штаммы клеток: A4549 (штаммы клеток рака легких человека);
2. MTT; противоопухолевые соединения; ДМСО.
II. Реагенты и используемые материалы
Культуральная среда: 90% F12K+10% FBS;
Панкреатин (0,25%-ый (масс/объем) раствор был приготовлен с помощью PBS, в состав добавляли 0,53 мМ ЭДТА);
PBS;
96-луночный культуральный планшет
III. Способ анализа
1. Отбирали плашку (10 см) с клетками в логарифмической фазе роста, культивированными при обычных условиях.
2. Культуральный раствор отсасывали. Плашку 1-2 раза промывали с помощью 5 мл PBS;
3. PBS отсасывали. 2 мл 0,25%-го панкреатина добавляли для инфильтрации клеток в течение 1 минуты;
4. Панкреатин отсасывали. Культуральную плашку помещали в инкубатор. Ферментацию проводили в течение около 2 минут при температуре 37°C;
5. Помещали 4 мл полного культурального раствора на культуральную плашку, чтобы остановить ферментацию. Клетки осторожно смывали с помощью микропипетки (1 мл) с получением однородной суспензии клеток. Суспензию имплантировали на 96-луночный культуральный планшет при 2500 клеток/100 мкл на лунку. Культуральный планшет инкубировали в течение ночи в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C. На 2-ой день в каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего соединение культурального раствора, и далее инкубировали в течение 72 часов в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C.
6. Культуральный раствор отсасывали;
7. В каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего 0,5 мг/мл MTT не содержащего сыворотку культурального раствора, и инкубировали в течение 3 часов;
8. Культуральный раствор осторожно отсасывали;
9. 100 мкл ДМСО в каждую лунку добавляли и раскачивали до растворения;
10. Величину OD определяли при 490 нм.
IV. Результаты и обсуждение
1. Расчет относительной степени ингибирования
Степень ингибирования соединением роста клеток = (PC-n)/(PC-NC)×100%
где:
PC: значение OD клеток после нормального роста в контрольных лунках без соединения;
n: значение OD клеток после роста в исследуемых лунках с соединением;
NC: фоновые значения OD пустых лунок без соединения и клеток;
IC50: концентрация соединения, когда степень ингибирования была 50%. Значения IC50 были установлены, начиная с 7,5.
| Таблица 5 Ингибирующая активность (IC50) некоторыми соединениями по примерам в отношении роста клеток A549 |
|||||
| Соединения | IC50 (мкМ) | Соединения | IC50 (мкМ) | Соединения | IC50 (мкМ) |
| Пример 4 | 1,25 | Пример 5 | 1,3 | Пример 7 | 3 |
| Пример 8 | 1,7 | Пример 9 | 1,7 | Пример 10 | 2,3 |
| Пример 11 | 1,6 | Пример 12 | 2 | Пример 13 | 1,1 |
| Пример 14 | 1,5 | Пример 15 | 3,9 | Пример 16 | 3,4 |
| Пример 17 | 2,4 | Пример 19 | 2 | Пример 21 | 0,9 |
| Пример 153 | 6,4 | Пример 138 | 1,5 | Пример 139 | 0,6 |
| Пример 140 | 1,6 | Пример 141 | 0,8 | Пример 142 | 1,5 |
| Пример 143 | 1,5 | Пример 144 | 1 | Пример 145 | 6,7 |
| Пример 146 | 7 | Пример 150 | 3,8 | Пример 151 | 3,7 |
| Пример 174 | 3,7 |
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 4
Анализ ингибирования роста клеток LoVo (MTT анализ)
I. Материалы анализа
1. Штаммы клеток: LoVo (штаммы клеток инетстинального рака человека);
2. MTT; противоопухолевые соединения; ДМСО.
II. Реагенты и используемые материалы
Культуральная среда: 90% RPMI-1640+10% FBS;
Панкреатин (0,25%-ый (масс/объем) раствор был приготовлен с помощью PBS, и в состав добавляли 0,53 мМ ЭДТА);
PBS;
96-луночный культуральный планшет
III. Способ анализа
1. Отбирали плашку (10 см) с клетками в логарифмической фазе роста, культивированными при обычных условиях
2. Культуральный раствор отсасывали. Плашку промывали с помощью 5 мл PBS 1-2 раза;
3. PBS отсасывали. 2 мл 0,25%-го панкреатина добавляли для инфильтрации клеток в течение 1 минуты;
4. Панкреатин отсасывали. Культуральную плашку помещали в инкубатор. Ферментацию проводили в течение около 4 минут при температуре 37°C;
5. Помещали 4 мл полного культурального раствора на культуральную плашку, чтобы остановить ферментацию. Клетки осторожно смывали с помощью микропипетки (1 мл) с получением однородной суспензии клеток. Суспензию имплантировали на 96-луночный культуральный планшет при 3000-4000 клеток/100 мкл на лунку. Культуральный планшет инкубировали в течение ночи в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C. На 2-ой день 100 мкл содержащего соединение культурального раствора добавляли в каждую лунку, и далее инкубировали в течение 72 часов в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C.
6. Культуральный раствор отсасывали;
7. В каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего 0,5 мг/мл MTT не содержащего сыворотку культурального раствора, и инкубировали в течение 4 часов;
8. Культуральный раствор осторожно отсасывали;
9. 100 мкл ДМСО В каждую лунку добавляли и раскачивали до растворения;
10. Величину OD определяли при 490 нм.
IV. Результаты и обсуждение
1. Расчет относительной степени ингибирования
Степень ингибирования соединением роста клеток = (PC-n)/(PC-NC)×100%
где:
PC: значение OD клеток после нормального роста в контрольных лунках без соединения;
n: значение OD клеток после роста в исследуемых лунках без соединения;
NC: фоновые значения OD пустых лунок без соединения и клеток;
IC50: концентрация соединения, когда степень ингибирования была 50%. Значения IC50 были установлены, начиная с 7,5.
| Таблица 6 Ингибирующая активность (IC50) некоторыми соединениями по примерам в отношении роста клеток LoVo |
|||||
| Соединения | IC50 (мкМ) | Соединения | IC50 (мкМ) | Соединения | IC50 (мкМ) |
| Пример 4 | 8,0 | Пример 5 | 8,57 | Пример 7 | 7,0 |
| Пример 8 | 1,7 | Пример 9 | 1,58 | Пример 10 | 2,0 |
| Пример 11 | 1,6 | Пример 12 | 2,0 | Пример 13 | 2,0 |
| Пример 14 | 1,3 | Пример 15 | 2,2 | Пример 16 | 1,8 |
| Пример 17 | 2,0 | Пример 19 | 2,0 | Пример 21 | 2,0 |
| Пример 138 | 2,1 | Пример 139 | 2,2 | Пример 140 | 8,8 |
| Пример 141 | 7,63 | Пример 142 | 8,83 | Пример 143 | 7,5 |
| Пример 144 | 3,3 | Пример 153 | 5,6 | Пример 149 | 2,3 |
| Пример 150 | 2,2 | Пример 151 | 1,9 | Пример 152 | 6,6 |
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 5
NCI-H460 анализ ингибирования роста клеток (MTT анализ)
I. Материалы анализа
1. Штаммы клеток: NCI-H460 (штаммы клеток крупноклеточного рака легкого человека);
2. MTT; противоопухолевые соединения; ДМСО
II. Реагенты и используемые материалы
Культуральная среда: 90% RPMI-1640+10% FBS;
Панкреатин (0,25%-ый (масс/объем) раствор был приготовлен с помощью PBS, и в состав добавляли 0,53 мМ ЭДТА);
PBS;
96-луночный культуральный планшет
III. Способ анализа
1. Отбирали плашку (10 см) с клетками в логарифмической фазе роста, культивированными при обычных условиях
2. Культуральный раствор отсасывали. Плашку промывали с помощью 5 мл PBS 1-2 раза;
3. PBS отсасывали. 2 мл 0,25%-го панкреатина добавляли для инфильтрации клеток в течение 1 минуты;
4. Панкреатин отсасывали. Культуральную плашку помещали в инкубатор. Ферментацию проводили в течение около 2 минут при температуре 37°C;
5. Помещали 4 мл полного культурального раствора на культуральную плашку, чтобы остановить ферментацию. Клетки осторожно смывали с помощью микропипетки (1 мл) с получением однородной суспензии клеток. Суспензию имплантировали на 96-луночный культуральный планшет при 2500 клеток/100 мкл на лунку. Культуральный планшет инкубировали в течение ночи в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C. На 2-ой день в каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего соединение культурального раствора, и далее инкубировали в течение 72 часов в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C.
6. Культуральный раствор отсасывали;
7. В каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего 0,5 мг/мл MTT не содержащего сыворотку культурального раствора и инкубировали в течение 3 часов;
8. Культуральный раствор осторожно отсасывали;
9. В каждую лунку добавляли 100 мкл ДМСО и раскачивали до растворения;
10. Величину OD определяли при 490 нм.
IV. Результаты и обсуждение
1. Расчет относительной степени ингибирования
Степень ингибирования соединением роста клеток = (PC-n)/(PC-NC)×100%
где:
PC: значение OD клеток после нормального роста в контрольных лунках без соединения;
n: значение OD клеток после роста в исследуемых лунках без соединения;
NC: фоновые значения OD пустых лунок без соединения и клеток;
IC50: концентрация соединения, когда степень ингибирования была 50%. Значения IC50 были установлены, начиная с 7,5.
| Таблица 7 Ингибирующая активность (IC50) некоторыми соединениями по примерам в отношении роста клеток NCI-H460 |
|||||
| Соединения | IC50 (мкМ) | Соединения | IC50 (мкМ) | Соединения | IC50 (мкМ) |
| Пример 4 | 1,6 | Пример 5 | 1,2 | Пример 7 | 0,94 |
| Пример 8 | 1,2 | Пример 9 | 1,7 | Пример 10 | 1,7 |
| Пример 11 | 1,5 | Пример 12 | 0,97 | Пример 13 | 1,8 |
| Пример 14 | 0,94 | Пример 15 | 1,4 | Пример 16 | 1,1 |
| Пример 17 | 1,5 | Пример 19 | 1,1 | Пример 21 | 2,7 |
| Пример 174 | 3,0 | Пример 46 | 4,0 | Пример 138 | 2,2 |
| Пример 140 | 1,1 | Пример 141 | 2,9 | Пример 142 | 1,04 |
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 6
NCI-N87 анализ ингибирования роста клеток (MTT анализ)
I. Материалы анализа
1. Штаммы клеток: NCI-N87 (штаммы клеток карциномы желудка чкеловека);
MTT; противоопухолевые соединения; ДМСО
II. Реагенты и используемые материалы
Культуральная среда: 90% RPMI-1640+10% FBS;
Панкреатин (0,25%-ый (масс/объем) раствор был приготовлен с помощью PBS, и в состав добавляли 0,53 мМ ЭДТА);
PBS;
96-луночный культуральный планшет
III. Способ анализа
1. Отбирали плашку (10 см) с клетками в логарифмической фазе роста, культивированными при обычных условиях
2. Культуральный раствор отсасывали. Плашку промывали 1-2 раза 5 мл PBS;
3. PBS отсасывали. 1,5 мл 0,25%-го панкреатина добавляли для инфильтрации клеток в течение 1 минуты;
4. Панкреатин отсасывали. Культуральную плашку помещали в инкубатор. Ферментацию проводили в течение около 12 минут при температуре 37°C;
5. Помещали 4,5 мл полного культурального раствора на культуральную плашку, чтобы остановить ферментацию. Клетки осторожно смывали с помощью микропипетки (1 мл) с получением однородной суспензии клеток. Суспензию помещали на 96-луночный культуральный диск при 17000 клеток/100 мкл на лунку. Культуральный планшет инкубировали в течение ночи в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C. На 2-ой день в каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего соединение культурального раствора, и далее инкубировали в течение 72 часов в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C.
6. Культуральный раствор отсасывали;
7. В каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего 0,5 мг/мл MTT не содержащего сыворотку культурального раствора, и инкубировали в течение 3 часов;
8. Культуральный раствор осторожно отсасывали;
9. В каждую лунку добавляли по 100 мкл ДМСО и раскачивали до растворения;
10. Величину OD определяли при 490 нм.
IV. Результаты и обсуждение
1. Расчет относительной степени ингибирования
Степень ингибирования соединением роста клеток = (PC-n)/(PC-NC)×100%
где:
PC: значение OD клеток после нормального роста в контрольных лунках без соединения;
n: значение OD клеток после роста в исследуемых лунках без соединения;
NC: фоновое значение OD пустых лунок без соединения и клеток;
IC50: концентрация соединения, когда степень ингибирования была 50%. Значения IC50 были установлены, начиная с 7,5.
| Таблица 8 Ингибирующая активность (IC50) некоторыми соединениями по примерам в отношении роста клеток NCI-N87 |
|||||
| Соединения | IC50 (мкМ) | Соединения | IC50 (мкМ) | Соединения | IC50 (мкМ) |
| Пример 4 | 0,079 | Пример 5 | 0,022 | Пример 7 | 0,113 |
| Пример 8 | 0,0056 | Пример 9 | 0,0086 | Пример 10 | 0,011 |
| Пример 11 | 0,011 | Пример 12 | 0,0061 | Пример 13 | 0,0044 |
| Пример 153 | 0,015 | Пример 15 | 0,0071 | Пример 16 | 0,026 |
| Пример 17 | 0,021 | Пример 19 | 0,032 | Пример 154 | 0,041 |
| Пример 21 | 0,0068 | Пример 138 | 0,0044 | Пример 139 | 0,0072 |
| Пример 140 | 0,015 | Пример 141 | 0,032 | Пример 142 | 0,075 |
| Пример 143 | 0,089 | Пример 144 | 0,098 | Пример 145 | 0,346 |
| Пример 146 | 0,189 | Пример 149 | 0,111 | Пример 150 | 0,0066 |
| Пример 151 | 0,016 | Пример 152 | 0,020 |
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 7
Анализ ингибирования роста клеток Sk-Br-3 (анализ SRB)
I. Материалы анализа
1. Штаммы клеток: Sk-Br-3 (штаммы клеток рака молочной железы у человека);
2. SRB: от фирмы Sigmaaldrich, номер изделия: S9012, номер партии: 047K3751. SRB хранили при комнатной температуре. 0,4% (масс/объем) рабочего раствора был приготовлен с 1%-ой ледяной уксусной кислотой. Раствор хранили при температуре 4°C; противоопухолевые соединения; ДМСО
II. Реагенты и используемые материалы
Культуральная среда: 90% DMEM+10% FBS;
Панкреатин (0,25% (масс/объем) раствор был приготовлен с помощью PBS, в состав добавляли 0,53 мМ ЭДТА);
PBS;
Трис;
Ледяная уксусная кислота;
96-луночный культуральный планшет
III. Способ анализа
1. Отбирали плашку (10 см) с клетками в логарифмической фазе роста, культивированными при обычных условиях. Культуральный раствор отсасывали. Плашку 1-2 раза промывали с помощью 5 мл PBS;
2. PBS отсасывали. Добавляли 1,5 мл 0,25%-го панкреатина для инфильтрации клеток в течение 30 секунд;
3. Панкреатин отсасывали. Культуральную плашку помещали в инкубатор. Ферментацию проводили в течение около 1,5-2 минут при температуре 37°C;
4. Помещали 4 мл полного культурального раствора на культуральный планшет, чтобы остановить ферментацию. Клетки осторожно смывали с помощью микропипетки (1 мл) с получением однородной одно-клеточной суспензии;
5. Клеточную суспензию обсчитывали. Суспензию разводили до концентрации 1×105/мл. Полученную суспензию равномерно распределяли на планшете при 10000 клеток/100 мкл на лунку. Культуральный планшет инкубировали в течение ночи в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C. На 2-ой день в каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего соединение культурального раствора, и далее инкубировали в течение 91 часа в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C.
6. Культуральный раствор отсасывали. В каждую лунку добавляли 100 мкл фиксированных TCA клеток, который были разведены до 10%. Планшет выдерживали в холодильнике в течение 1 часа при температуре 4°C.
7. Стационарную жидкость TCA отсасывали. Каждую лунку промывали с помощью 150 мкл ddH2O пять раз;
8. После очистки от стационарной жидкости, планшет сушили на воздухе при комнатной температуре;
9. В каждую лунку добавляли 60 мкл SRB окрашивающего раствора. Лунку окрашивали в течение 15 минут при комнатной температуре;
10. Окрашивающий раствор SRB отсасывали. Каждую лунку пять раз промывали с помощью 150 мкл 1%-ой ледяной уксусной кислоты;
11. После очистки от окрашивающего раствора SRB, планшет сушили на воздухе при комнатной температуре;
12. В каждую лунку добавляли по 100 мкл 10 мМ Трис. Планшет раскачивали до растворения SRB;
13. Значение OD определяли при 570 нМ.
IV. Результаты и обсуждение
1. Расчет относительной степени ингибирования
To: значение OD исходного содержимого клеток, когда клетки были распределены на планшете;
PC: значение OD для клеток после нормального роста в контрольных лунках без соединения;
Ti: значение OD для клеток после роста в исследуемых лунках без соединения;
NC: фоновое значения OD пустой клетки без соединения и клеток
(1) Если Ti>To, это показывает, что клетки все еще растут после добавления соединения. Таким образом:
Соотношение клеток в исследуемых лунках к нормальным клеткам (% роста контрольных клеток)=(Ti-To)/(PC-To)×100%
Показатель GI50 представлял собой концентрацию соединения при 50%.
(2) Если Ti>To, это показывает, что клетки постепенно умирают после добавления соединения. Таким образом:
Отношение погибших клеток к инокулированным клеткам (% погибших клеток)=(Ti-To)/(To-NC)×100%
LC50 представлял собой концентрацию соединения, когда была достигнута половина исходной инокулированной концентрации.
(3) Если Ti>To, это показывает, что в присутствии соединения, рост и гибель клеток стремятся к равновесию. Концентрация соединения в данной точке определяется как TGI (общее ингибирование роста).
| Таблица 9 Ингибирующая активность (GI50) некоторыми соединениями по примерам в отношении роста клеток Sk-Br-3 |
|||||
| Соединения | GI50 (мкМ) | Соединения | GI50 (мкМ) | Соединения | GI50 (мкМ) |
| Пример 4 | 0,148 | Пример 5 | 0,024 | Пример 7 | 0,213 |
| Пример 9 | 0,015 | Пример 10 | 0,006 | Пример 14 | 0,924 |
| Пример 16 | 0,036 | Пример 17 | 0,007 | Пример 19 | 0,063 |
| Пример 21 | 0,0041 | Пример 154 | 0,038 | Пример 138 | 0,0038 |
| Пример 139 | 0,0052 | Пример 140 | 0,022 | Пример 141 | 0,039 |
| Пример 142 | 0,117 | Пример 143 | 0,231 | Пример 144 | 0,202 |
| Пример 145 | 0,831 | Пример 146 | 0,823 | Пример 149 | 0,644 |
| Пример 150 | 0,011 | Пример 151 | 0,017 | Пример 152 | 0,019 |
| Пример 153 | 0,0068 |
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 8
Анализ ингибирования роста клеток SW620 (анализ SRB)
I. Материалы анализа
Штаммы клеток: SW620 (штаммы клеток рака ободочной и прямой кишки человека);
SRB: от фирмы Sigmaaldrich, номер изделия: S9012, номер партии: 047K3751. RT хранили при комнатной температуре. 0,4% (масс/объем) рабочего раствора был приготовлен с 1%-ой ледяной уксусной кислотой. Раствор хранили при температуре 4°C; противоопухолевые соединения; ДМСО.
II. Реагенты и используемые материалы
Культуральная среда: 90% L15+10% FBS;
Панкреатин (0,25%-ый (масс/объем) раствор был приготовлен с помощью PBS, в состав добавляли 0,53 мМ ЭДТА);
PBS;
Трис;
Ледяная уксусная кислота;
96-луночный культуральный планшет
III. Способ анализа
1. Отбирали плашки (10 см) с клетками в фазе логарифмического роста, культивированными обычным образом. Культуральный раствор отсасывали. Плашку промывали 5 мл PBS 1-2 раза;
2. PBS отсасывали. Добавляли 1,5 мл 0,25%-го панкреатина для инфильтрации клеток в течение 30 секунд;
3. Панкреатин отсасывали. Культуральную плашку помещали в инкубатор. Ферментацию проводили в течение около 1,5-2 минут при температуре 37°C;
4. Помещали 4 мл полного культурального раствора на культуральную плашку, чтобы остановить ферментацию. Клетки осторожно смывали с помощью микропипетки (1 мл) с получением однородной одноклеточной суспензии;
5. Клеточную суспензию обсчитывали. Суспензию разводили до концентрации 1,5×105/мл. Полученную суспензию равномерно распределяли на планшете при 15000 клеток/100 мкл на лунку. Культуральный планшет инкубировали в течение ночи в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C. На 2-ой день в каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего соединение культурального раствора, и далее инкубировали в течение 91 часа в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C;
6. Культуральный раствор отсасывали. В каждую лунку добавляли 100 мкл фиксированных TCA клеток, которые были разведены до 10%. Планшет выдерживали в холодильнике в течение 1 часа при температуре 4°C.
7. Стационарную жидкость TCA отсасывали. Каждую лунку промывали с помощью 150 мкл ddH2O пять раз;
8. После очистки от стационарной жидкости, планшет сушили на воздухе при комнатной температуре;
9. В каждую лунку добавляли 60 мкл SRB окрашивающего раствора. Лунку окрашивали в течение 15 минут при комнатной температуре;
10. Окрашивающий раствор SRB отсасывали. Каждую лунку пять раз промывали с помощью 150 мкл 1%-ой ледяной уксусной кислоты;
11. После очистки от окрашивающего раствора SRB, планшет сушили на воздухе при комнатной температуре;
12. В каждую лунку добавляли по 100 мкл 10 мМ Трис, планшет раскачивали до растворения SRB;
13. Значение OD определяли при 570 нМ.
IV. Результаты и обсуждение
1. Расчет относительной степени ингибирования
To: значение OD исходного содержания клеток, когда клетки развивались на планшете;
PC: значение OD для клеток после нормального роста в контрольных лунках без соединения;
Ti: значение OD для клеток после роста в исследуемых лунках без соединения;
NC: фоновые значения OD пустых лунок без соединения и клеток
(1) Если Ti>To, это показывает, что все еще растут после добавления соединения. Таким образом:
Отношение клеток в исследуемых лунках к обычным лункам (% контролируемого роста клеток)=(Ti-To)/(PC-To)×100%
Показатель GI50 представлял собой концентрациюя соединения при 50%.
(2) Если Ti>To, это показывает, что клетки послепенно погибают после добавления соединения. Таким образом:
Отношение погибших клеток к инокулированным клеткам (% погибших клеток)=(Ti-To)/(To-NC)×100%
LC50 представлял собой концентрацию соединения, когда была достигнута половина исходной инокулированной концентраци.
(3) Если Ti=To, это показывает, что в присутствии соединения, и рост, и гибель клеток стремятся к равновесию. Концентрация соединения в этой точке определяется как TGI (общее ингибирование роста).
| Таблица 10 Ингибирующая активность (GI50) некоторыми соединениями по примерам в отношении роста клеток SW620 |
|||||
| Соединения | GI50 (мкМ) | Соединения | GI50 (мкМ) | Соединения | GI50 (мкМ) |
| Пример 4 | 3,5 | Пример 5 | 1,68 | Пример 9 | 2,1 |
| Пример 21 | 1,78 | Пример 138 | 1,78 | Пример 139 | 1,9 |
| Пример 140 | 2,3 | Пример 141 | 1,4 | Пример 142 | 2,3 |
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 9
CCRF-CEM/T анализ ингибирования роста клеток (MTT анализ)
I. Материалы анализа
Штаммы клеток: CCRF-CEM/T (клетки острого лимфобластного лейкоза человека);
MTT; противоопухолевые соединения; ДМСО
II. Реагенты и используемые материалы
Культуральная среда: 90% RPMI-1640+10% FBS;
PBS;
96-луночный культуральный планшет;
тройной лизатный раствор: 10% SDS, 5% изобутанола, 0,012M HCl.
III. Способ анализа
1. Клетки культивировали в экспоненциальной фазе. Клетки были суспензионными клетками;
2. Клетки собирали путем центрифугирования. Полученные клетки ресуспендировали в полной культуральной среде до желаемой концентрации. Клеточную суспензию имплантировали на 96-луночный культуральный планшет при 20000 клеток на лунку. Соединение добавляли в лунку, таким образом, чтобы конечный объем системы был 120 мкл. Систему далее инкубировали в течение 72 часов в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C.
7. В каждую лунку добавляли 30 мкл не содержащего сыворотку культуральный раствор, содержащий 2,5 мг/мл MTT, и инкубировали в течение 3 часов;
8. В каждую лунку добавляли 150 мкл тройной лизатный раствор и оставляли до растворения при комнатной температуре;
9. Значение OD определяли при 570 нМ.
IV. Результаты и обсуждение
1. Расчет относительной степени ингибирования
Степень ингибирования соединением роста клеток = (PC-n)/(PC-NC)×100%
где:
PC: значение OD для клеток после нормального роста в контрольных лунках без соединения;
n: значение OD для клеток после роста в исследуемых лунках без соединения;
NC: фоновые значения OD пустых лунок без соединения и клеток;
IC50: концентрация соединения, когда степень ингибирования была 50%. Значения IC50 были установлены, начиная с 7,5.
| Таблица 11 Ингибирующая активность (IC50) некоторыми соединениями по примерам в отношении роста клеток CCRF-CEM/T |
|||||
| Соединения | IC50 (мкМ) | Соединения | IC50 (мкМ) | Соединения | IC50 (мкМ) |
| Пример 2 | 1,8 | Пример 4 | 5,8 | Пример 5 | 9 |
| Пример 158 | 1,1 | Пример 138 | 5,6 | Пример 139 | 1,4 |
| Пример 140 | 7,9 | Пример 141 | 9,1 | Пример 142 | 6,6 |
| Пример 150 | 3,76 | Пример 151 | 3,6 |
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 10
Анализ ингибирования роста клеток Fadu (MTT анализ)
I. Материалы анализа
Штаммы клеток: Fudu (штаммы клеток рака головы и шеи человека);
MTT; противоопухолевые соединения; ДМСО
II. Реагенты и используемые материалы
Культуральная среда: 90% EMEM+10% FBS;
Панкреатин (0,25%-ый (масс/объем) раствор был приготовлен с помощью PBS, в состав добавляли 0,53 мМ ЭДТА);
PBS;
96-луночный культуральный планшет
III. Способ анализа
1. Отбирали плашку (10 см) с клетками в логарифмической фазе роста, культивированными при обычных условиях
2. Культуральный раствор отсасывали. Плашку промывали с помощью 5 мл PBS 1-2 раза;
3. PBS отсасывали. Добавляли 1,5 мл 0,25%-го панкреатина для инфильтрации клеток в течение 1 минуты;
4. Панкреатин отсасывали. Культуральную плашку помещали в инкубатор. Ферментацию проводили в течение около 5 минут при температуре 37°C;
5. В культуральную плашку добавляли 4,5 мл полного культурального раствора, чтобы остановить ферментацию. Клетки осторожно смывали с помощью микропипетки (1 мл) с получением однородной суспензии клеток. Суспензию имплантировали на 96-луночный культуральный планшет при 6000 клеток/100 мкл на лунку. Культуральный планшет инкубировали в течение ночи в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C. На 2-ой день, в каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего соединение культурального раствора, и далее инкубировали в течение 72 часов в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C.
6. Культуральный раствор отсасывали;
7. В каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего 0,5 мг/мл MTT не содержащего сыворотку культурального раствора, и инкубировали в течение 3 часов;
8. Культуральный раствор осторожно отсасывали;
9. В каждую лунку добавляли 100 мкл ДМСО и раскачивали до растворения;
10. Величину OD определяли при 490 нм.
IV. Результаты и обсуждение
1. Расчет относительной степени ингибирования
Степень ингибирования соединением роста клеток = (PC-n)/(PC-NC)×100%
где:
PC: значение OD для клеток после нормального роста в контрольных лунках без соединения;
n: значение OD для клеток после роста в исследуемых лунках без соединения;
NC: фоновые значения OD пустых лунок без соединения и клеток;
IC50: концентрация соединения, когда степень ингибирования была 50%. Значения IC50 были установлены, начиная с 7,5.
| Таблица 12 Ингибирующая активность (IC50) некоторыми соединениями по примерам в отношении роста клеток Fadu |
|||||
| Соединения | IC50 (нм) | Соединения | IC50 (нм) | Соединения | IC50 (нм) |
| Пример 2 | 149 | Пример 4 | 331 | Пример 143 | 127 |
| Пример 7 | 474 | Пример 8 | 188 | Пример 9 | 219 |
| Пример 11 | 187 | Пример 12 | 202 | Пример 13 | 300 |
| Пример 15 | 260 | Пример 138 | 101 | Пример 139 | 201 |
| Пример 144 | 103 | Пример 145 | 194 | Пример 146 | 200 |
| Пример 149 | 163 | Пример 150 | 207 | Пример 151 | 244 |
| Пример 152 | 170 | Пример 153 | 231 | Пример 154 | 324 |
| Пример 142 | 115 | Пример 158 | 119 |
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 11
Анализ ингибирования роста клеток BxPc-3 (MTT анализ)
I. Материалы анализа
Штаммы клеток: BxPC-3 (штаммы клеток рака поджелудочной железы);
MTT; противоопухолевые соединения; ДМСО
II. Реагенты и используемые материалы
Культуральная среда: 90% RPMI-1640+10% FBS;
Панкреатин (0,25%-ый (масс/объем) раствор был приготовлен с помощью PBS, в состав добавляли 0,53 мМ ЭДТА);
PBS;
96-луночный культуральный планшет
III. Способ анализа
1. Отбирали плашку (10 см) с клетками в логарифмической фазе роста, культивированными при обычных условиях
2. Культуральный раствор отсасывали. Плашку промывали с помощью 5 мл PBS 1-2 раза;
3. PBS отсасывали. Добавляли 1,5 мл 0,25%-го панкреатина для инфильтрации клеток в течение 1 минуты;
4. Панкреатин отсасывали. Культуральную плашку помещали в инкубатор. Ферментацию проводили в течение около 5 минут при температуре 37°C;
5. В культуральную плашку добавляли 4,5 мл полного культурального раствора, чтобы остановить ферментацию. Клетки осторожно смывали с помощью микропипетки (1 мл) с получением однородной суспензии клеток. Суспензию имплантировали на 96-луночный культуральный планшет при 5000 клеток/100 мкл на лунку. Культуральный планшет инкубировали в течение ночи в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C. На 2-ой день в каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего соединение культурального раствора, и далее инкубировали в течение 72 часов в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C.
6. Культуральный раствор отсасывали;
7. В каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего 0,5 мг/мл MTT не содержащего сыворотку культурального раствора, и инкубировали в течение 3 часов;
8. Культуральный раствор осторожно отсасывали;
9. В каждую лунку добавляли 100 мкл ДМСО и раскачивали до растворения;
10. Величину OD определяли при 490 нм.
IV. Результаты и обсуждение
1. Расчет относительной степени ингибирования
Степень ингибирования соединением роста клеток = (PC-n)/(PC-NC)×100%
где:
PC: значение OD для клеток после нормального роста в контрольных лунках без соединения;
n: значение OD для клеток после роста в исследуемых лунках без соединения;
NC: фоновые значения OD пустых лунок без соединения и клеток;
IC50: концентрация соединения, когда степень ингибирования была 50%. Значения IC50 были установлены, начиная с 7,5.
| Таблица 13 Ингибирующая активность (IC50) некоторыми соединениями по примерам в отношении роста клеток BxPc-3 |
|||||
| Соединения | IC50 (нм) | Соединения | IC50 (нм) | Соединения | IC50 (нм) |
| Пример 131 | 306 | Пример 138 | 337 | Пример 139 | 188 |
| Пример 142 | 416 |
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 12
Анализ ингибирования роста клеток AsPC-1 (MTT анализ)
I. Материалы анализа
Штаммы клеток: AsPC-1 (штаммы клеток рака поджелудочной железы);
MTT; противоопухолевые соединения; ДМСО
II. Реагенты и используемые материалы
Культуральная среда: 90% RPMI-1640+10% FBS;
Панкреатин (0,25%-ый (масс/объем) раствор был приготовлен с помощью PBS, в состав добавляли 0,53 мМ ЭДТА);
PBS;
96-луночный культуральный планшет
III. Способ анализа
1. Отбирали плашку (10 см) с клетками в логарифмической фазе роста, культивированными при обычных условиях
2. Культуральный раствор отсасывали. Плашку промывали с помощью 5 мл PBS 1-2 раза;
3. PBS отсасывали. Добавляли 1,5 мл 0,25%-го панкреатина для инфильтрации клеток в течение 1 минуты;
4. Панкреатин отсасывали. Культуральную плашку помещали в инкубатор. Ферментацию проводили в течение около 7,5 минуты при температуре 37°C;
5. В культуральную плашку добавляли 4,5 мл полного культурального раствора, чтобы остановить ферментацию. Клетки осторожно смывали с помощью микропипетки (1 мл) с получением однородной суспензии клеток. Суспензию имплантировали на 96-луночный культуральный планшет при 8000 клеток/100 мкл на лунку. Культуральный планшет инкубировали в течение ночи в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C. На 2-ой день в каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего соединение культурального раствора, и далее инкубировали в течение 72 часов в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C.
6. Культуральный раствор отсасывали;
7. В каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего 0,5 мг/мл MTT не содержащего сыворотку культурального раствора, и инкубировали в течение 3 часов;
8. Культуральный раствор осторожно отсасывали;
9. В каждую лунку добавляли100 мкл ДМСО и раскачивали до растворения;
10. Величину OD определяли при 490 нм.
IV. Результаты и обсуждение
1. Расчет относительной степени ингибирования
Степень ингибирования соединением роста клеток = (PC-n)/(PC-NC)×100%
где:
PC: значение OD для клеток после нормального роста в контрольных лунках без соединения;
n: значение OD для клеток после роста в исследуемых лунках без соединения;
NC: фоновые значения OD пустых лунок без соединения и клеток;
IC50: концентрация соединения, когда степень ингибирования была 50%. Значения IC50 были установлены, начиная с 7,5.
| Таблица 14 Ингибирующая активность (IC50) некоторыми соединениями по примерам в отношении роста клеток AsPC-1 |
|||||
| Соединения | IC50 (мкМ) | Соединения | IC50 (мкМ) | Соединения | IC50 (мкМ) |
| Пример 2 | 0,77 | Пример 4 | 1 | Пример 142 | 1,5 |
| Пример 150 | 0,895 | Пример 8 | 0,878 | Пример 9 | 0,458 |
| Пример 11 | 1,2 | Пример 12 | 1,2 | Пример 13 | 0,922 |
| Пример 14 | 1,4 | Пример 15 | 1,1 | Пример 16 | 0,81 |
| Пример 17 | 1 | Пример 19 | 0,621 | Пример 10 | 1 |
| Пример 138 | 1 | Пример 139 | 0,422 | ||
| Пример 151 | 0,81 | Пример 158 | 0,44 |
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 13
Анализ ингибирования роста клеток SK-OV-3 (MTT анализ)
I. Материалы анализа
Штаммы клеток: SK-OV-3 (штаммы клеток рака яичников человека);
MTT; противоопухолевые соединения; ДМСО.
II. Реагенты и используемые материалы
Культуральная среда: 90% McCoy's 5A+10% FBS;
Панкреатин (0,25%-ый (масс/объем) раствор был приготовлен с помощью PBS, в состав добавляли 0,53 мМ ЭДТА);
PBS;
96-луночный культуральный планшет
III. Способ анализа
1. Отбирали плашку (10 см) с клетками в логарифмической фазе роста, культивированными при обычных условиях
2. Культуральный раствор отсасывали. Плашку промывали с помощью 5 мл PBS 1-2 раза;
3. PBS отсасывали. Добавляли 1,5 мл 0,25%-го панкреатина для инфильтрации клеток в течение 1 минуты;
4. Панкреатин отсасывали. Культуральную плашку помещали в инкубатор. Ферментацию проводили в течение около 5 минут при температуре 37°C;
5. В культуральную плашку добавляли 4,5 мл полного культурального раствора, чтобы остановить ферментацию. Клетки осторожно смывали с помощью микропипетки (1 мл) с получением однородной суспензии клеток. Суспензию имплантировали на 96-луночный культуральный диск при 4000 клеток/100 мкл на лунку. Культуральный планшет инкубировали в течение ночи в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C. На 2-ой день в каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего соединение культурального раствора, и далее инкубировали в течение 72 часов в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C.
6. Культуральный раствор отсасывали;
7. В каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего 0,5 мг/мл MTT не содержащего сыворотку культурального раствора, и инкубировали в течение 3 часов;
8. Культуральный раствор осторожно отсасывали;
9. В каждую лунку добавляли 100 мкл ДМСО и раскачивали до растворения;
10. Величину OD определяли при 490 нм.
IV. Результаты и обсуждение
1. Расчет относительной степени ингибирования
Степень ингибирования соединением роста клеток = (PC-n)/(PC-NC)×100%
где:
PC: значение OD для клеток после нормального роста в контрольных лунках без соединения;
n: значение OD для клеток после роста в исследуемых лунках с соединением;
NC: фоновые значения OD пустых лунок без соединения и клеток;
IC50: концентрация соединения, когда степень ингибирования была 50%. Значения IC50 были установлены, начиная с 7,5.
| Таблица 15 Ингибирующая активность (IC50) некоторыми соединениями по примерам в отношении роста клеток SK-OV-3 |
|||||
| Соединения | IC50 (нм) | Соединения | IC50 (нм) | Соединения | IC50 (нм) |
| Пример 2 | 331 | Пример 4 | 409 | Пример 5 | 195 |
| Пример 9 | 469 | Пример 138 | 457 | Пример 139 | 371 |
| Пример 140 | 286 | Пример 141 | 283 | Пример 142 | 553 |
| Пример 189 | 312 |
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 14
Анализ ингибирования роста клеток NCI-H358 (MTT анализ)
I. Материалы анализа
Штаммы клеток: NCI-H358 (штаммы клеток немелкоклеточного рака легких человека);
MTT; противоопухолевые соединения; ДМСО
II. Реагенты и используемые материалы
Культуральная среда: 90% RPMI-1640+10% FBS;
Панкреатин (0,25%-ый (масс/объем) раствор был приготовлен с помощью PBS, в состав добавляли 0,53 мМ ЭДТА);
PBS;
96-луночный культуральный планшет
III. Способ анализа
1. Отбирали плашку (10 см) с клетками в логарифмической фазе роста, культивированными при обычных условиях
2. Культуральный раствор отсасывали. Плашку промывали с помощью 5 мл PBS 1-2 раза;
3. PBS отсасывали. Добавляли 1,5 мл 0,25%-го панкреатина для инфильтрации клеток в течение 1 минуты;
4. Культуральную плашку помещали в инкубатор. Ферментацию проводили в течение около 5 минут при температуре 37°C;
5. В культуральную плашку добавляли 3 мл полного культурального раствора, чтобы остановить ферментацию. Клетки осторожно смывали с помощью микропипетки (1 мл) с получением однородной суспензии клеток. Суспензию имплантировали на 96-луночный культуральный планшет при 10000 клеток/100 мкл на лунку. Культуральный планшет инкубировали в течение ночи в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C. На 2-ой день в каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего соединение культурального раствора, и далее инкубировали в течение 72 часов в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C.
6. Культуральный раствор отсасывали;
7. В каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего 0,5 мг/мл MTT не содержащего сыворотку культурального раствора, и инкубировали в течение 3 часов;
8. Культуральный раствор осторожно отсасывали;
9. В каждую лунку добавляли 100 мкл ДМСО и раскачивали до растворения;
10. Величину OD определяли при 490 нм.
IV. Результаты и обсуждение
1. Расчет относительной степени ингибирования
Степень ингибирования соединением роста клеток = (PC-n)/(PC-NC)×100%
где:
PC: значение OD для клеток после нормального роста в контрольных лунках без соединения;
n: значение OD для клеток после роста в исследуемых лунках без соединения;
NC: фоновые значения OD пустых лунок без соединения и клеток;
IC50: концентрация соединения, когда степень ингибирования была 50%. Значения IC50 были установлены, начиная с 7,5.
| Таблица 16 Ингибирующая активность (IC50) некоторыми соединениями по примерам в отношении роста клеток NCI-H358 |
|||||
| Соединения | IC50 (нм) | Соединения | IC50 (нм) | Соединения | IC50 (нм) |
| Пример 138 | 54 | Пример 153 | 78 | Пример 188 | 110 |
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 15
Анализ ингибирования роста клеток NCI-H1650 (анализ SRB)
I. Материалы анализа
1. Штаммы клеток: NCI-H1650 (штаммы клеток немелкоклеточного рака легких человека);
2. SRB, 0,4% (масс/объем) рабочий раствор был приготовлен с 1% ледяной уксусной кислотой и хранился при температуре 4°C; противоопухолевые соединения; ДМСО
II. Реагенты и используемые материалы
Культуральная среда: 90% RPMI-1640+10% FBS;
Панкреатин (0,25%-ый (масс/объем) раствор был приготовлен с помощью PBS, в состав добавляли 0,53 мМ ЭДТА);
PBS;
Трис;
Ледяная уксусная кислота;
96-луночный культуральный планшет
III. Способ анализа
1. Отбирали плашку (10 см) с клетками в логарифмической фазе роста, культивированными при обычных условиях
2. Культуральный раствор отсасывали. Плашку промывали с помощью 5 мл PBS 1-2 раза;
3. Добавляли в плашку 1,5 мл 0,25% панкреатина для инфильтрации клеток
4. Панкреатин отсасывали. Культуральную плашку помещали в инкубатор. Ферментацию проводили в течение около 3 минут при температуре 37°C;
5. Помещали 4 мл полного культурального раствора на культуральную плашку, чтобы остановить ферментацию. Клетки осторожно смывали с помощью микропипетки (1 мл) с получением однородной одноклеточной суспензии. Суспензию имплантировали на 96-луночный культуральный планшет при 6000 клеток/100 мкл на лунку. Культуральный планшет инкубировали в течение ночи в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C. На 2-ой день в каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего соединение культурального раствора, и далее инкубировали в течение 72 часов в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C;
6. Культуральный раствор отсасывали. В каждую лунку добавляли 100 мкл фиксированных TCA клеток, который были разведены до 10%. Планшет выдерживали в холодильнике в течение 1 часа при температуре 4°C.
7. Стационарную жидкость TCA отсасывали. Каждую лунку промывали с помощью 150 мкл ddH2O пять раз;
8. После очистки от стационарной жидкости, планшет сушили на воздухе при комнатной температуре;
9. В каждую лунку добавляли 60 мкл SRB окрашивающего раствора. Лунку окрашивали в течение 15 минут при комнатной температуре;
10. Окрашивающий раствор SRB отсасывали. Каждую лунку пять раз промывали с помощью 150 мкл 1%-ой ледяной уксусной кислоты;
11. После очистки от окрашивающего раствора SRB, планшет сушили на воздухе при комнатной температуре;
12. В каждую лунку добавляли по 100 мкл 10 мМ Трис, планшет раскачивали до растворения SRB;
13. Значение OD определяли при 570 нМ.
IV. Результаты и обсуждение
1. Расчет относительной степени ингибирования
Степень ингибирования соединением роста клеток = (PC-n)/(PC-NC)×100%
где:
PC: значение OD для клеток после нормального роста в контрольных лунках без соединения;
n: значение OD для клеток после роста в исследуемых лунках без соединения;
NC: фоновые значения OD пустых лунок без соединения и клеток;
IC50: концентрация соединения, когда степень ингибирования была 50%. Значения IC50 были установлены, начиная с 7,5.
| Таблица 17 Ингибирующая активность (IC50) некоторыми соединениями по примерам в отношении роста клеток NCI-H1650 |
|||||
| Соединения | IC50 (нм) | Соединения | IC50 (нм) | Соединения | IC50 (нм) |
| Пример 9 | 636 | Пример 138 | 1100 | Пример 139 | 1130 |
| Пример 3 | 819 | Пример 158 | 760 |
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 16
Анализ ингибирования роста клеток MDA-MB-453 (анализ SRB)
I. Материалы анализа
Штаммы клеток: MDA-MB-453 (штаммы клеток рака груди человека);
SRB: 0,4% (масс/объем) рабочий раствор был приготовлен с 1% ледяной уксусной кислотой, хранился при температуре 4°C; противоопухолевые соединения; ДМСО
II. Реагенты и используемые материалы
Культуральная среда: 90% L15+10% FBS;
панкреатин (0,25%-ый (масс/объем) раствор был приготовлен с помощью PBS, в состав добавляли 0,53 мМ ЭДТА);
PBS;
96-луночный культуральный планшет
III. Способ анализа
1. Отбирали плашку (10 см) с клетками в логарифмической фазе роста, культивированными при обычных условиях
2. Культуральный раствор отсасывали. Плашку промывали с помощью 5 мл PBS 1-2 раза;
3. В плашку добавляли 1,5 мл 0,25%-го панкреатина для инфильтрации клеток;
4. Панкреатин отсасывали. Культуральную плашку помещали в инкубатор. Ферментацию проводили в течение около 3 минут при температуре 37°C;
5. Помещали 4 мл полного культурального раствора на культуральную плашку, чтобы остановить ферментацию. Клетки осторожно смывали с помощью микропипетки (1 мл) с получением однородной одноклеточной суспензии. Суспензию имплантировали на 96-луночный культуральный планшет при 7000 клеток/100 мкл на лунку. Культуральный планшет инкубировали в течение ночи в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C. На 2-ой день в каждую лунку добавляли по 100 мкл содержащего соединение культурального раствора, и далее инкубировали в течение 72 часов в атмосфере 5%-го CO2 при температуре 37°C;
6. Культуральный раствор отсасывали. В каждую лунку добавляли 100 мкл фиксированных TCA клеток, которые были разведены до 10%. Планшет выдерживали в холодильнике в течение 1 часа при температуре 4°C.
7. Стационарную жидкость TCA отсасывали, каждую лунку промывали с помощью 150 мкл ddH2O пять раз;
8. После очистки от стационарной жидкости, планшет сушили на воздухе при комнатной температуре;
9. В каждую лунку добавляли 60 мкл SRB окрашивающего раствора. Лунку окрашивали в течение 15 минут при комнатной температуре;
10. Окрашивающий раствор SRB отсасывали. Каждую лунку пять раз промывали с помощью 150 мкл 1%-ой ледяной уксусной кислоты;
11. После очистки от окрашивающего раствора SRB планшет сушили на воздухе при комнатной температуре;
12. В каждую лунку добавляли по 100 мкл 10 мМ Трис. Планшет раскачивали до растворения SRB;
13. Значение OD определяли при 570 нМ.
IV. Результаты и обсуждение
1. Расчет относительной степени ингибирования
Степень ингибирования соединением роста клеток = (PC-n)/(PC-NC)×100%
где:
PC: значение OD для клеток после нормального роста в контрольных лунках без соединения;
n: значение OD для клеток после роста в исследуемых лунках без соединения;
NC: фоновые значения OD пустых лунок без соединения и клеток;
IC50: концентрация соединения, когда степень ингибирования была 50%. Значения IC50 были установлены, начиная с 7,5.
| Таблица 18 Ингибирующая активность (IC50) некоторыми соединениями по примерам в отношении роста клеток MDA-MB-453 |
|||
| Соединения | IC50 (нм) | Соединения | IC50 (нм) |
| Пример 5 | 505 | Пример 189 | 523 |
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 17
Исследование ингибирования EGFR-TK
I. Порядок работы
1. 2 мг/мл PGT разводили PBS до 0,2 мг/мл. Полученный раствор помещали на планшет elisa при 50 мкл на лунку. Планшет помещали в холодильник при температуре 4°C и покрывают на ночь.
2. Покрывающий раствор отбрасывали для удаления покрытия. Планшет промывали три раза PBS, и затем постукивали до полного удаления жидкости.
3. Планшет elisa помещали в холодильник при температуре 4°C, осушали и оставляли на 2 часа.
4. Маточную жидкость водного праствора каждого соединения разбавляли дважды дистиллированной водой в четыре раза, то есть до желаемой концентрации. Затем соединение было разбавлено и добавлено в соответствующую лунку elisa при 25 мкл/лунка.
5. 4 нМ раствора ATP разводили дважды дистиллированной водой в 50 раз и затем тщательно перемещивали. Полученный раствор отдельно добавляли в каждую лунку elisa при 25 мкл на лунку (за исключением отрицательного контроля).
6. Киназу EGFR разводили 2×TKB в 800 раз. Раствор добавляли в лунку elisa при 50 мкл на лунку. Затем начиналась ферментная реакция. Планшет elisa сразу помещали на микро-осциллятор и встряхивали для осуществления взщаимодействия в течение 20 минут при комнатной температуре.
7. В лунку elisa добавляли 2% SDS для прерывания реакции путем добавления 100 мкл SDS в каждую лунку. Раствор тщательно смешивали на микро-осцилляторе для тщательного смешивания в течение приблизительно 5 минут.
8. Реакционный раствор отсасывали. Планшет промывали четыре раза PBST. После выстукивания планшета до полного удаления жидкости, добавляли 0,25 мкг/мл мышиных антифосфорилированных тирозин-HRP антител, которые были разведены блокирующим раствором (3%-ый раствор BSA в PBST) на планшете при 100 мкл на лунку. Смесь подвергали взаимодействию в течение 30 минут при комнатной температуре.
9. Реакционный раствор антител отсасывали. Планшет промывали четыре раза PBST. После выстукивания планшета до полного удаления жидкости, на планшет добавляли субстрат TMB пероксидазы при 100 мкл/лунка. Смесь подвергалась взаимодействию в темноте в течение 15 минут при комнатной температуре.
10. На планшет добавляли 100 мкл 2 н. H2SO4 для того, чтобы остановить хромогенную реакцию. После прекращения выделения пузырьков определяли значение OD в анализе ELIASA при 450 нМ.
11. Уравнение для расчета процента ингибирования:
Значение EC50 для некоторых соединений приведено в таблице 1.
| Таблица 19 Ингибирующая активность (EC50) некоторыми соединениями по примерам в отношении роста клеток EGFR-TK |
|||||
| Соединения | EC50 (нм) | Соединения | EC50 (нм) | Соединения | EC50 (нм) |
| Пример 4 | 42 | Пример 5 | 44 | Пример 9 | 135 |
| Пример 46 | 25 | Пример 138 | 110 | Пример 21 | 154 |
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 18
Анализ ингибирующей активности в отношении фемента Her2
I. Материалы анализа
1. Her2 киназа, Cell Signaling Tech, #7382, Lot. 2, хранение при температуре -80°C;
2. Планшет elisa, Nunc Maxisorp, 442404;
3. Исследуемые соединения и контрольные соединения получены заявителями;
II. Порядок анализа
1. PBS: 8 г/л NaCl, 0,2 г/л KCl, 2,9 г/л Na2HPO4·12H2O, 0,2 г/л KH2PO4;
2. PBST: PBS+0,05% (объем/объем) Tween 20;
3. Уплотняющая жидкость: 3% BSA в PBS;
4. Буфер HEPES (2×): 50 мМ HEPES, 20 мМ MgCl2, 0,1 мМ MnCl2, 0,2 мМ Na3VO4, установлено pH 7,4 с помощью NaOH;
5. PGT, Sigma, Cat#P0275): 2 мг/мл исходный раствор антител получали путем растворения PBS, хранение при температуре -20°C.
6. ATP: 4 нМ исходный раствор антител получали путем растворения ddH2O, хранение при температуре -20°C;
7. Мышиная антифосфорилированная тирозин-HRP: Invitrogen-037720, 0,5 мг/мл, хранение при температуре 4°C;
8. TMB: Cell Signaling Tech, Cat #7004L;
9. DTT: 2,5 M исходного раствора антител получали с ddH2O, хранение при температуре -20°C. Перед использованием добавляли в раствор 2×HEPES буфер до конечной концентрации 1,25 мМ.
III. Оборудование для анализа
1. ELIASA, Bio-Rad, Model-680;
2. Машина для мойки планшетов, Bio-Rad, Model-1575;
3. 4°C холодильник, Frestech, Model-BCD-213KC;
4. Микро-осциллятор, Shanghai Yarong Biochemisty Instrument Plant, Model MM-I;
5. -80°C холодильник, Haier, Model DW-86L386.
IV. Способ анализа
1. 2 мг/мл PGT разводили PBS до 0,2 мг/мл. В каждую лунку добавляли 60 мкл полученного раствора. Планшет elisa помещали в холодильник при температуре 4°C и покрывали на ночь;
2. Покрывающий раствор отбрасывали для прекращения покрытия. Планшет промывали четыре раза PBS, и затем постукивали до полного удаления жидкости;
3. Планшет elisa помещали в холодильник при температуре 4°C, высушивали и оставляли на 3 часа.
4. 2 нМ водный раствор каждого соединения разводили с помощью ddH2O до желаемой концентрации. Затем раствор добавляли в соответствующую лунку elisa при 25 мкл/лунка;
5. 2 нМ раствора ATP разводили с помощью ddH2O в 25 раз и затем тщательно смешивали. Полученный раствор отдельно добавляли в каждую лунку elisa при 25 мкл на лунку (25 мкл ddH2O добавляли в отрицательный контроль);
6. Her2 киназу разводили 2×TKB в 800 раз. Полученный раствор добавляли в лунку elisa при 50 мкл на лунку. Затем начиналась ферментная реакция. Далее, планшет elisa сразу помещали на микро-осциллятор. Реакция протекала в течение 8 минут при температуре 4°C;
7. В лунку elisa добавляли 2% SDS для остановки реакции путем добавления 100 мкл SDS в каждую лунку. Раствор тщательно смешивали на микро-осцилляторе для тщательного смешивания в течение приблизительно 5 минут;
8. Реакционный раствор отсасывали. Планшет промывали четыре раза PBST. После того, как планшет постукивали до полного удаления жидкости, на планшет помещали 0,25 мг/мл мышиного анти фосфорилированного тирозин-HRP, который был разведен уплотняющей жидкостью, при 100 мкл на лунку, и затем подвергали взаимодействию в течение 30 минут при комнатной температуре.
9. Реакционный раствор антител отсасывали. Планшет промывали шесть раз PBST. После того, как планшет постукивали до полного удаления жидкости, на планшет добавляли субстрат пероксидазы TMB при 100 мкл/лунка, и затем оставляли взаимодействовать в темноте в течение 15 минут при комнатной температуре;
10. В раствор добавляли 100 мкл 2 н. H2SO4 для остановки хромогенной реакции. После прекращения образования пузырьков раствор обсчитывали в иммуноферментом анализе при 450 нМ.
V. Способ обработки данных
Значения OD были преобразованы в коэффициент ингибирования в соответствии со следующей формулой:
Коэффициент ингибирования = [1 - (экспериментальные значения - NC средние значения)/(PC средние значения - NC средние значения)]×100
где:
PC: группа клеток, которые растут нормально в контрольных лунках без соединения;
NC: контрольная группа без соединения и клеток.
Ингибирующая активность некоторыми соединениями в отношении Her-2 была определена, как представлено в таблице 2.
| Таблица 20 Ингибирующая активность (EC50) некоторыми соединениями по примерам в отношении роста клеток Her-2 |
|||||
| Соединения | EC50 (нм) | Соединения | EC50 (нм) | Соединения | EC50 (нм) |
| Пример 4 | 161 | Пример 5 | 96 | Пример 9 | 221 |
| Пример 21 | 234 | Пример 42 | 291 | Пример 138 | 244 |
| Пример 140 | 110 |
В свете вышесказанного, соединения по изобретению обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении рецепторной тирозинкиназы, особенно семейства erbB, более конкретно, EGFR и Her 2.
Все патенты, публикации патентных заявок, патентные заявки и непатентные публикации, цитированные в настоящем описании, включены в него путем ссылок в их полном объеме.
Из указанного выше понятно, что, хотя в целях иллюстрации были описаны здесь конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, могу быть внесены различные модификации без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения. Таким образом, объем настоящего изобретения определяется только прилагаемой формулой изобретения.
1. Соединение формулы I, его стереоизомер, его цис-транс-изомер или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
R1 выбран из группы, включающей 4-бромбут-2-енамидо, 4-(диметиламино)бут-2-енамидо, акриламидо, бут-2-енамидо, 3-метилбут-2-енамидо, 2-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-метилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-этилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-бензилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-(2-метоксикарбонилметилен)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-изопропилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(пирролидин-3-илиден)ацетамидо, N-(N-(2-(2-(диметиламино)этокси)этил)амино)фумарамидо, 2-(1-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этиламино)ацетил)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-((1-метилсульфонил)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 4-(пиперидин-1-ил)бут-2-енамидо, 4-(морфолин-4-ил)бут-2-енамидо, 4-(трет-бутиламино)бут-2-енамидо, 4-(бензиламино)бут-2-енамидо, 4-(6-гидроксигексиламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метилбензиламино)бут-2-енамидо, 4-(диэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(2-метоксиэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(диэтаноламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метилметоксиэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метилэтаноламино)бут-2-енамидо, 4-(диметоксиэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метил-6-амино-1-гексанолил)бут-2-енамидо и пропиолоамидо;
один из R2 и R3 представляет собой водород, тогда как другой выбран из группы, включающей незамещенный С6-арил-С1-2-алкил, замещенный 1-2 заместителями или незамещенный С6-арил и замещенный 1 заместителем или незамещенный 6-9-членный гетероарил (где 6-9-членный гетероарил выбран из группы, включающей индолил, пиримидинил, пиридинил и пиразинил),
где, когда R2 или R3 выбран из замещенного 1-2 заместителями С6-арила, заместитель арила выбран из группы, включающей С2-С6-алкинил, галоген, С6-арил-С1-алкилокси (где указанный С6-арил может быть замешен одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, циано, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси), и 6-членный гетероарил-С1-алкилокси (где гетероарил представляет пиридинил),
и, когда R2 или R3 выбраны из замещенного одним заместителем 6-9-членного гетероарила (где 6-9-членный гетероарил выбран из группы, включающей индолил, пиримидинил, пиридинил и пиразинил), при этом заместитель гетероарила выбирают из группы, включающей С6-арил-С1-алкил (где указанный С6-арил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, включающей циано, галоген и метоксигруппу), С6-ариламидо (где указанный С6-арил может быть незамещенным или замещенным одной диметиламиногруппой), С6-арилсульфониламино, С5-гетероариламидо (где гетероарил представляет собой фуранил или тиофенил), С6-циклоалкиламидо, С6-ариламинокарбонил (где указанный С6-арил замещен одной метоксигруппой), С6-арил-C1-алкилокси и С6-арилокси;
или R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный 9-10-членный гетероциклил (где 9-10-членный гетероциклил представляет собой индолинил, октагидроиндолинил или дигидрохинолинил), где заместители гетероциклила выбраны из группы, включающей галоген, C1-C6 алкил, CF3, С6-арил-С1-алкилокси, -СООМе, -СН2ОН и пирролил; и
R4 представляет собой замещенный одним метилом или незамещенный 5-6-членный гетероциклил (где 5-6-членный гетероциклил представляет собой тетрагидрофуранил или пиперидинил) или незамещенный 6-членный гетероарил (где 6-членный гетероарил представляет собой пиридинил).
2. Соединение по п.1, где R4 представляет собой тетрагидрофуранил, пиридинил или 1-метилпиперидинил.
3. Соединение по п.1, его стереоизомер, его цис-транс-изомер или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 выбран из группы, включающей 4-(диметиламино)бут-2-енамидо, 4-(диэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(пиперидин-1-ил)бут-2-енамидо, 4-(морфолин-4-ил)бут-2-енамидо, 4-(трет-бутиламино)бут-2-енамидо, 4-(бензиламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метилбензиламино)бут-2-енамидо, 4-(6-гидроксигексиламино)бут-2-енамидо, 4-(2-метоксилэтиламино)бут-2-енамидо, 2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-метилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-этилпиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 4-(диэтаноламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метилметоксилэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метилэтаноламино)бут-2-енамидо, 4-(диметоксилэтиламино)бут-2-енамидо, 4-(N-метил-6-амино-1-гексанолил)бут-2-енамидо, акриламидо, бут-2-енамидо, 3-метилбут-2-енамидо и 2-(пирролидин-3-илиден)ацетамидо.
4. Соединение формулы I, его стереоизомер, его цис-транс-изомер или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
R1 представляет собой 2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(пирролидин-3-илиден)ацетамидо, 4-(диметиламино)бут-2-енамидо или 4-(диэтиламино)бут-2-енамидо;
один из R2 и R3 представляет собой Н, тогда как другой выбран из группы, включающей замещенный 1-2 заместителями С6-арил и замещенный одним заместителем или незамещенный 6-членный гетероарил (где указанный гетероарил представляет собой пиридинил), где заместитель указанного арила выбран из группы, включающей С2-С6 алкинил, галоген, С6-арил-С1-алкилокси и С6-арилокси, и заместитель гетероарила выбран из группы, включающей С6-арил-С1-алкилокси и С6-арилокси; и
R4 представляет собой гексагидропиридинил, необязательно замещенный метилом.
5. Соединение по п.4, его стереоизомер, его цис-транс-изомер или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой 2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо.
6. Соединение по п.4, его стереоизомер, его цис-транс-изомер или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой 2-(пирролидин-3-илиден)ацетамидо.
7. Соединение формулы I, его стереоизомер, его цис-транс-изомер или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
R1 представляет собой 2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо, 2-(пирролидин-3-илиден)ацетамидо, 4-(диэтиламино)бут-2-енамидо или 4-(диметиламино)бут-2-енамидо;
один из R2 и R3 представляет собой Н, тогда как другой выбран из группы, включающей замещенный 1-2 заместителями С6-арил и замещенный одним заместителем или незамещенный 6-членный гетероарил (где гетероарил представляет собой пиридинил или пиримидинил), где заместитель арила выбран из группы, включающей С2-С6 алкинил, галоген, С6-арил-С1-алкилокси, 6-членный гетероарил-С1-алкилокси (где гетероарил представляет собой пиридинил) и С6-арилокси, и заместитель гетероарила выбран из группы, включающей С6-арил-С1-алкилокси и С6-арилокси; и
R4 представляет собой пиридинил.
8. Соединение по п.7, его стереоизомер, его цис-транс-изомер или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой 2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо.
9. Соединение по п.7, его стереоизомер, его цис-транс-изомер или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой 2-(пирролидин-3-илиден)ацетамидо.
10. Соединение по п.7, его стереоизомер, его цис-транс-изомер или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой 4-(диэтиламино)бут-2-енамидо или 4-(диметиламино)бут-2-енамидо.
11. Соединение формулы I, его стереоизомер, его цис-транс-изомер или его фармацевтически приемлемая соль,
где соединение выбрано из группы, включающей:
(Е)-4-бром-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)бут-2-енамид;
(Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид гидрохлорид;
(Е)-N-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(Е)-N-(3-циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(Е)-N-(4-(4-(бензилокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(Е)-N-(4-(3-бромфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(Е)-N-(4-(4-(2-фторбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(Е)-N-(4-(4-(3-фторбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(Е)-N-(4-(4-(2-хлорбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(Е)-N-(4-(4-(3-хлорбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(Е)-N-(4-(4-(бензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(Е)-N-(4-(4-(2-цианобензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(E)-N-(4-(4-(4-трет-бутилбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(Е)-N-(4-(4-(3-цианобензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(Е)-N-(4-(4-(4-хлорбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(Е)-N-(4-(4-(2-метилбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(Е)-N-(4-(4-(3-метилбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(Е)-N-(4-(4-(4-метилбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(Е)-N-(3-циано-4-((R)-1-фениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)акриламид;
(Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)бут-2-енамид;
N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-3-метилбут-2-енамид;
N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)пропиоламид;
N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)пропионамид;
N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)ацетамид;
N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)бензамид;
трет-бутил 4-(2-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-иламино)-2-оксоэтилиден)пиперидин-1-карбоксилат;
N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(1-метилпиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(1-этилпиперидин-4-илиден)ацетамид;
2-(1-бензилпиперидин-4-илиден)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)ацетамид;
N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илиден)ацетамид;
метил 2-(4-(2-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-иламино)-2-оксоэтилиден)пиперидин-1-ил)ацетат;
N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(1-изопропилпиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-илиден)ацетамид;
(E/Z)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пирролидин-3-илиден)ацетамид;
N1-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-N4-(2-(2-(диметиламино)этокси)этил)фумарамид;
N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(1-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этиламино)ацетил)пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(3-циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(3-бромфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(2-фторбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(3-фторбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(4-фторбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(2-хлорбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(3-хлорбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(4-хлорбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(2-метилбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(3-метилбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(4-метилбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(2-метоксибензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(3-метоксибензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(4-метоксибензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(2-цианобензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(3-цианобензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(4-цианобензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(4-трет-бутилбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(бензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(2-хлорбензилокси)-3-фторфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(3-хлорбензилокси)-3-фторфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(4-хлорбензилокси)-3-фторфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(3-циано-4-((S)-1-фенилэтиламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(3-циано-4-((R)-1-фенилэтиламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(1-бензил-1Н-индол-5-иламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(1-(3-цианобензил)-1Н-индол-5-иламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(1-(3-метоксибензил)-1Н-индол-5-иламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(1-(3-хлорбензил)-1Н-индол-5-иламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(3-циано-4-(индолин-1-ил)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(6-хлориндолин-1-ил)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(3-циано-4-(6-фториндолин-1-ил)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-хлориндолин-1-ил)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(3-циано-4-(3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(3-циано-4-(6-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)-4-(7-(трифторметил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(6-(бензилокси)индолин-1-ил)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
метил 1-(3-циано-6-(2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-4-ил)индолин-2-карбоксилат;
N-(3-циано-4-(2-(гидроксиметил)индолин-1-ил)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(6-(1Н-пиррол-1-ил)индолин-1-ил)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(3-циано-4-(октагидроиндол-1-ил)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(3-циано-4-(пиримидин-2-иламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(2-(3-циано-6-(2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-4-иламино)пиримидин-5-ил)бензамид;
N-(2-(3-циано-6-(2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-4-иламино)пиримидин-5-ил)-4-(диметиламино)бензамид;
N-(3-циано-4-(5-(фенилсульфонамидо)пиримидин-2-иламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(5-(3-циано-6-(2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-4-иламино)пиримидин-2-ил)бензамид;
N-(5-(3-циано-6-(2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-4-иламино)пиримидин-2-ил)фуран-2-карбоксамид;
N-(5-(3-циано-6-(2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-4-иламино)пиримидин-2-ил)тиофен-2-карбоксамид;
N-(5-(3-циано-6-(2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-4-иламино)пиримидин-2-ил)циклогексилкарбоксамид;
5-(3-циано-6-(2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-4-иламино)-N-(4-метоксифенил)пиримидин-2-карбоксамид;
N-(3-циано-4-(пиридин-2-иламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
6-(3-циано-6-(2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-4-иламино)-N-(4-метоксифенил)никотинамид;
N-(3-циано-4-(пиридин-3-иламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(3-циано-4-(пиридин-4-иламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(6-(бензилокси)пиридин-3-иламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(3-циано-4-(пиразин-2-иламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(3-циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(бензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(2-хлорбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(3-хлорбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(4-хлорбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(4-бромбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(4-метилбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(4-метоксибензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(4-цианобензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(4-этилбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(4-этоксибензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(3-хлор-4-феноксифениламино)-3-циано-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(3-циано-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)-4-(пиридин-2-иламино)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(3-циано-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)-4-(пиридин-3-иламино)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(3-циано-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)-4-(пиридин-4-иламино)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(6-(бензилокси)пиридин-3-иламино)-3-циано-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-(пиридин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(3-циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(пиридин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(3-циано-4-(4-феноксифениламино)-7-(пиридин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(бензилокси)фениламино)-3-циано-7-(пиридин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(2-хлорбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(пиридин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(4-метилбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(пиридин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(4-метоксибензилокси)фениламино)-3-циано-7-(пиридин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(4-(3-цианобензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(пиридин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(3-циано-4-(пиридин-2-иламино)-7-(пиридин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(3-циано-7-(пиридин-4-илокси)-4-(пиримидин-2-иламино)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(6-(бензилокси)пиридин-3-иламино)-3-циано-7-(пиридин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(6-(3-хлорбензилокси)пиридин-3-иламино)-3-циано-7-(пиридин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(3-циано-4-(6-(феноксипиридин-3-иламино))-7-(пиридин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(пиридин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илиден)ацетамид;
(E/Z)-N-(3-циано-4-(6-(феноксипиридин-3-иламино))-7-(пиридин-4-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пирролидин-3-илиден)ацетамид;
(E/Z)-N-(3-циано-7-(1-метилпиперидин-4-илокси)-4-(6-(феноксипиридин-3-иламино))хинолин-6-ил)-2-(пирролидин-3-илиден)ацетамид;
(E/Z)-N-(3-циано-4-(6-(феноксипиридин-3-иламино))-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-2-(пирролидин-3-илиден)ацетамид;
4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-6-метокси-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-3-карбонитрил;
4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-6-(пиперидин-1-ил)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-3-карбонитрил;
4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-6-(2-метоксиэтокси)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-3-карбонитрил;
4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-6-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-3-карбонитрил;
4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-6-(2-морфолиноэтокси)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-3-карбонитрил;
(S,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(R,E)-N-(3-циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диэтиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(морфолин-4-ил)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(трет-бутиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(бензиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(6-гидроксигексиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(N-метилбензиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диэтиламино)бут-2-енамид;
(S,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бут-2-енамид;
(S,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(морфолин-4-ил)бут-2-енамид;
(S,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(трет-бутиламино)бут-2-енамид;
(S,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(6-гидроксигексиламино)бут-2-енамид;
(S,Е)-N-(4-(4-(бензилокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(4-(3-бромфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(4-(4-(2-фторбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(S,Е)-N-(4-(4-(3-фторбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(4-(4-(2-хлорбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(4-(4-(3-хлорбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(4-(4-(бензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(4-(4-(2-цианобензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(4-(4-(4-трет-бутилбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(4-(4-(3-цианобензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(4-(4-(4-хлорбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(4-(4-(2-метилбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(4-(4-(4-метилбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диэтиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(морфолин-4-ил)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(4-(4-(3-фторбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диэтиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(4-(4-(3-фторбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(4-(4-(3-фторбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(морфолин-4-ил)бут-2-енамид;
(Е)-N-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-(пиридин-3-илокси)хинолин-6-ил)4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(E/Z)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(E/Z)-N-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(E/Z)-N-(3-циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(E/Z)-N-(4-(4-(бензилокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(E/Z)-N-(4-(3-бромфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(E/Z)-N-(4-(4-(3-фторбензилокси)-3-хлорфениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
(S,E/Z)-N-(3-циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диэтиламино)бут-2-енамид;
(S,E/Z)-N-(3-циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бут-2-енамид;
(S,E/Z)-N-(3-циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(морфолин-4-ил)бут-2-енамид;
(S,E/Z)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диэтиламино)бут-2-енамид;
(S,E/Z)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(пиперидин-1-ил)бут-2-енамид;
(S,E/Z)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(морфолин-4-ил)бут-2-енамид;
(S,E/Z)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(2-метоксиэтиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диэтаноламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(N-метилметоксиэтиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(N-метилэтаноламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметоксиэтиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(3-этинилфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(N-метил-6-амино-1-гексанолил)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диэтаноламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(N-метилметоксиэтиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(N-метилэтаноламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметоксиэтиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(N-метил-6-амино-1-гексанолил)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(4-(3-фторбензилокси)-3-хлорфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диэтаноламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(4-(3-фторбензилокси)-3-хлорфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(N-метилметоксиэтиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(4-(3-фторбензилокси)-3-хлорфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(N-метилэтаноламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(4-(3-фторбензилокси)-3-хлорфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметоксиэтиламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(4-(3-фторбензилокси)-3-хлорфениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(N-метил-6-амино-1-гексанолил)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диэтаноламино)бут-2-енамид;
(S,Е)-N-(3-циано-4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(N-метилметоксиэтиламино)бут-2-енамид;
(S,Е)-N-(3-циано-4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(N-метилэтаноламино)бут-2-енамид;
(S,E)-N-(3-циано-4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(диметоксиэтиламино)бут-2-енамид; и
(S,E)-N-(3-циано-4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хинолин-6-ил)-4-(N-метил-6-амино-1-гексанол)бут-2-енамид.
12. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики опухоли у млекопитающего, или ингибирования роста опухолевых клеток, или ингибирования сверхэкспрессии или мутации рецепторной тирозинкиназы у млекопитающего, или лечения и/или профилактики физиологической аномалии, вызванной сверхэкспрессией или мутацией рецепторной тирозинкиназы у млекопитающего, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1, его стереоизомера, его цис-транс-изомера или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
13. Применение соединения по п.1, его стереоизомера, его цис-транс-изомера или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для лечения и/или профилактики опухоли у млекопитающего.
14. Применение по п.13, где млекопитающим является человек.
15. Применение по п.13, где рецепторная тирозинкиназа в опухоли дает сверхэкспрессию или мутацию.
16. Применение по п.15, где рецепторная тирозинкиназа относится к семейству erbB.
17. Применение по п. 16, где семейство erbB выбрано из EGFR и/или Her2.
18. Применение соединения по п.1, его стереоизомера, его цис-транс-изомера или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для ингибирования роста опухолевых клеток.
19. Применение по п.18, где рецепторная тирозинкиназа в опухолевых клетках дает сверхэкспрессию или мутацию.
20. Применение по п.19, где рецепторная тирозинкиназа относится к семейству erbB.
21. Применение по п.20, где семейство erbB выбрано из EGFR и/или Her2.
22. Применение соединения по п.1, его стереоизомера, его цис-транс-изомера или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для ингибирования сверхэкспрессии или мутации рецепторной тирозинкиназы у млекопитающего.
23. Применение по п.22, где рецепторная тирозинкиназа относится к семейству erbB.
24. Применение по п.23, где семейство erbB выбрано из EGFR и/или Her2.
25. Применение соединения по п.1, его стереоизомера, его цис-транс-изомера или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для лечения и/или профилактики физиологической аномалии, вызванной сверхэкспрессией или мутацией рецепторной тирозинкиназы у млекопитающего.
26. Применение по п.25, где рецепторная тирозинкиназа относится к семейству erbB.
27. Применение по п.26, где семейство erbB выбрано из EGFR и/или Her2.
28. Применение по п.25, где физиологической аномалией является опухоль.
29. Соединение формулы I, его стереоизомер, его цис-транс-изомер или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
R1 представляет собой 4-(диметиламино)бут-2-енамидо, 4-(диэтиламино)бут-2-енамидо, 2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо или 2-(пирролидин-3-илиден)ацетамидо;
один из R2 и R3 представляет собой водород, тогда как другой выбран из замещенного 1-2 заместителями С6-арила, где заместитель арила выбран из группы, включающей С2-С6 алкинил, галоген, С6-арил-C1-алкилокси (где указанный С6-арил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, циано, C1-С6 алкил, C1-C6 алкокси), и 6-членный гетероарил-С1-алкилокси (где гетероарил представляет собой пиридинил),
R4 представляет собой тетрагидрофуранил.
30. Соединение по п.29, его стереоизомер, его цис-транс-изомер или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой 2-(пирролидин-3-илиден)ацетамидо.
31. Соединение по п.29, его стереоизомер, его цис-транс-изомер или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой 4-(диметиламино)бут-2-енамидо.
32. Соединение по п.29, его стереоизомер, его цис-транс-изомер или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой 4-(диэтиламино)бут-2-енамидо.
33. Соединение по п.29, его стереоизомер, его цис-транс-изомер или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой 2-(пиперидин-4-илиден)ацетамидо.
