Система безопасной подачи цефуроксима
Владельцы патента RU 2601110:
СиАйЭс Фарма АГ (CH)
Группа изобретений относится к системе безопасной подачи дозы цефуроксима для внутрикамерного введения сразу после удаления катаракты или при другой офтальмологической операции. Система содержит: (a) прокалываемую стерильную пробирку, стерильно наполненную измеренным количеством цефуроксима, (b) емкость, содержащую 0,1 мл стерильного изотонического солевого раствора на 1 мг цефуроксима в прокалываемой пробирке, (c) средство для передачи изотонического солевого раствора в прокалываемую пробирку и для удаления из прокалываемой пробирки аликвоты цефуроксима, растворенного в изотоническом солевом растворе в концентрации 10 мг/мл, и (d) один или несколько стерилизованных шприцев подачи с охватываемой частью разъема Люэра. При этом каждый шприц подачи способен вмещать по меньшей мере 0,1 мл инъецируемой жидкости и содержит маркировку, обозначающую объем наполнения 0,1 мл инъецируемой жидкости. Предложены также варианты применения указанной системы, включающего этапы подготовки безопасной подачи выбранной дозы цефуроксима для внутрикамерного введения. Изобретения обеспечивают быстрое приготовление дозы препарата при исключении ошибки дозирования и нарушения стерильности. 3 н. и 9 з.п. ф-лы. 5 ил.
ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Изобретение относится к системам подачи, полезным для безопасной внутрикамерной инъекции точной дозы цефуроксима в пациентов, перенесших офтальмологические операции, такие как операции по удалению катаракты.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Существует риск послеоперационного эндофтальмита, не смотря на относительно редкие осложнения операции по удалению катаракты. Случаи, заявленные в двух больших исследованиях, описанных ниже, составляли 0,06 и 0,17% соответственно. Инфицирование бактериями, в основном стафилококками и стрептококками, может привести к практической слепоте.
Большое исследование проводилось в Швеции, оно включало 188155 пациентов, и рассматривался вопрос о пользе внутрикамерной инъекции антибиотиков во время операции по удалению катаракты. Wejde и соавторы 2005 год Acta Ophthalmol Scand 83: 7-10. Результаты исследования показали снижение эндофтальмита на множитель, больший, чем 4 у пациентов, получивших антибиотик внутрикамерно. В 98,5% случаев, применяемым антибиотиком был цефуроксим, антибиотик которого является активным в отношении грамположительных бактерий. В оставшихся 1,5% применяли гентамицин и ванкомицин. Грамположительные бактерии были доминирующей причиной болезни в наблюдаемых случаях эндофтальмита (84,6% доказаны посредством культуры).
Результаты большого исследования Европейского общества катарактальных и рефракционных хирургов (ESCRS) были представлены в 2007 году. J Cataract Refract Surg 33: 978-88. Исследование проводилось в 24 центрах в 9 Европейских странах и включало 16603 пациента, которые подверглись факоэмульсификационной операции по удалению катаракты с размещением искусственного хрусталика. Пациенты были распределены по четырем группам. Группа А не получила профилактического антибиотика. Группа В получила цефуроксим внутрикамерно (1 мг на 0,1 мл изотонического раствора) в конце операции. Группе С вводили капли левофлоксацина до и после операции. Группа D получила и цефуроксим и левофлоксацин. Двадцать девять пациентов подверглись эндофтальмиту. Исследование показало, что инъекция цефуроксима уменьшает риск эндофтальмита практически в пять раз. Капли левофлоксацина были, по существу, бесполезными.
Эти исследования однозначно продемонстрировали значительное преимущество внутрикамерной инъекции цефуроксима. Не смотря на то, что цефуроксим широко применяется в офтальмологической практике уже приблизительно 10 лет, до сих пор нет доступных технологий приготовления лекарственного средства и системы подачи, которая была бы специально разработана и собрана для офтальмологического применения. Цефуроксим имеет ограниченную стабильность в водном растворе, в котором он гидролизуется со скоростью примерно 10% за 48 часов (при комнатной температуре). В связи с этим, практикующие врачи в настоящее время должны приобретать лекарства в порошкообразном виде и должны растворять и разбавлять получаемый раствор до концентрации, соответствующей для немедленной внутрикамерной инъекции. Вышеупомянутое исследование ESCRS следовало протоколу, содержащему 16 отдельных этапов для приготовления внутрикамерной инъекции цефуроксима. Этот подход «кухонной фармацевтики» является крайне неудобным и затратным по времени, учитывая то, что процедура удаления катаракты сама по себе занимает приблизительно 7,5 минут.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1 изображает вариант выполнения системы безопасной подачи в соответствии с настоящим изобретением. Элементы системы: (1) прокалываемая стерильная пробирка, стерильно наполненная 50 мг цефуроксима; (2) предварительно наполненный шприц для приготовления раствора (закрыт колпачком), вмещающий 5 мл изотонического соляного раствора; (3) адаптер пробирки с охватывающей частью разъема Люэра (стерильно упакованный); (4) шприц подачи (закрыт колпачком) с охватываемой частью разъема Люэра, имеющий отметку, обозначающую заполнение объема на 0,1 мл.
Фиг. 2 изображает вариант выполнения системы безопасной подачи в соответствии с настоящим изобретением. Элементы системы: (1) прокалываемая пробирка, стерильно наполненная 50 мг цефуроксима; (2) предварительно наполненный шприц для приготовления раствора (закрыт колпачком), вмещающий 5 мл изотонического соляного раствора; (4) шприц подачи (закрыт колпачком) с охватываемой частью разъема Люэра, имеющий отметку, обозначающую заполнение объема на 0,1 мл; (5) устройство для регулирования потока (стерильно упакованное).
Фиг. 3 изображает вариант выполнения системы безопасной подачи в соответствии с настоящим изобретением. Элементы системы: (1) прокалываемая пробирка, стерильно наполненная 50 мг цефуроксима; (3) два адаптера для пробирки с охватывающей частью разъема Люэра (стерильно упакованные); (4) шприц подачи (закрыт колпачком) с охватываемой частью разъема Люэра, имеющий отметку, обозначающую заполнение объема на 0,1 мл; (6) пустой шприц для приготовления раствора, вмещающий объем 5 мл; (7) вторая прокалываемая пробирка, стерильно наполненная 5 мл изотонического соляного раствора.
Фиг. 4 изображает вариант выполнения системы безопасной подачи в соответствии с настоящим изобретением. Элементы системы: (1) прокалываемая пробирка, стерильно наполненная 50 мг цефуроксима; (3) адаптер для пробирки с охватывающей частью разъема Люэра (стерильно упакованный); (4) шприц подачи (закрыт колпачком) с охватываемой частью разъема Люэра, имеющий отметку, обозначающую заполнение объема на 0,1 мл; (7) вторая прокалываемая пробирка, стерильно наполненная 5 мл изотонического соляного раствора; (8) адаптер передачи типа пробирка-пробирка (стерильно-упакованный).
Фиг. 5 изображает вариант выполнения системы безопасной подачи в соответствии с настоящим изобретением. Элементы системы: (1) прокалываемая пробирка, стерильно наполненная 50 мг цефуроксима; (4) шприц подачи (закрыт колпачком) с охватываемой частью разъема Люэра, имеющий отметку, обозначающую заполнение объема на 0,1 мл; (7) вторая прокалываемая пробирка, стерильно наполненная 5 мл изотонического соляного раствора; (9) безыгольное устройство для разведения (стерильно упакованное).
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к системам безопасной подачи цефуроксима для облегчения инъекции антибиотика цефуроксима в переднюю камеру глаза во время или после операции по удалению катаракты или другого хирургического вмешательства в переднюю камеру глаза или в заднюю камеру во время или после хирургического вмешательства в заднюю часть глаза.
В общем, система безопасной подачи цефуроксима по изобретению содержит (1) прокалываемую стерильную пробирку, стерильно наполненную измеренным количеством цефуроксима, (2) приемное устройство, содержащее 0,1 мл стерильного изотонического солевого раствора на мг цефуроксима в прокалываемой пробирке, и средства для передачи изотонического солевого раствора в прокалываемую пробирку, и для удаления из прокалываемой пробирки аликвоты цефуроксима, растворенного в изотоническом солевом растворе в шприце подачи, и (3) один или несколько стерилизованных шприцов подачи с охватываемой соединительной частью шприца Люэра, при этом каждый шприц подачи способен содержать по меньшей мере 0,1 мл инъецируемой жидкости и содержать маркировку, обозначающую объем наполнения 0,1 мл инъецируемой жидкости. Вследствие этого, шприц подачи, наполненный до отметки в 0,1 мл, будет выталкивать через его кончик объем в 0,1 мл, когда поршень толкают в его самое переднее положение. Чтобы убрать мелкие частицы из раствора цефуроксима перед инъекцией в глаз пациента, стерильный фильтр с размером пор 0,2 мкм может быть расположен между шприцем подачи и инъекционной иглой. Если будет применяться такой фильтр, то может возникнуть необходимость для репозиции отметки в 0,1 мл на шприце подачи таким образом, что любой объем жидкости, потерянной в фильтре, будет компенсирован. Подходящие стерильные фильтры, которые содержат охватывающую соединительную часть шприца Люэра на внутренней стороне и охватываемую соединительную часть шприца Люэра на внешней стороне могут быть получены из нескольких источников. Примером фильтра является Puradisc4 от Whatman, GE Healthcare. Следует отметить, что определенные компоненты системы подачи изобретения содержат прокалываемые пробирки и шприцы, обычно содержащие съемные защитные покрытия.
В конкретных вариантах осуществления, система безопасной подачи цефуроксима изобретения содержит (1) прокалываемую стерильную пробирку, стерильно наполненную измеренным количеством цефуроксима, (2) стерильно наполненный шприц для приготовления с охватываемой соединительной частью шприца Люэра, содержащий 0,1 мл стерильного изотонического солевого раствора на мг цефуроксима в прокалываемой пробирке, и адаптер для пробирки с охватывающей соединительной частью шприца Люэра или одну или несколько игл с защитной оболочкой с охватывающей соединительной частью шприца Люэра, и (3) один или несколько стерилизованных шприцев подачи с охватываемой соединительной частью шприца Люэра, при этом каждый шприц подачи способен содержать по меньшей мере 0,1 мл инъецируемой жидкости и содержать маркировку, обозначающую объем наполнения 0,1 мл инъецируемой жидкости. Адаптер для пробирки предпочтительно является многодозовым адаптером с автоматическим клапаном в системах, разработанных для вывода нескольких доз цефуроксима, или имеющим отверстия адаптером для пробирок в однодозовых системах.
В других конкретных вариантах осуществления, система безопасной подачи цефуроксима изобретения содержит (1) прокалываемую стерильную пробирку, стерильно наполненную измеренным количеством цефуроксима, (2) стерильно наполненный шприц для приготовления с охватываемой соединительной частью шприца Люэра, содержащей 0,1 мл стерильного изотонического солевого раствора на мг цефуроксима в прокалываемой пробирке и устройство для регулирования потока, и (3) стерилизованный шприц подачи с охватываемой соединительной частью шприца Люэра, способного содержать по меньшей мере 0,1 мл инъецируемой жидкости и содержать маркировку, обозначающую объем наполнения 0,1 мл инъецируемой жидкости.
Настоящее изобретение также относится к применению последних, в частности, систем безопасной подачи цефуроксима для приготовления дозы в один мг цефуроксима для внутрикамерной инъекции. Приготовление последних доз включает этапы: (1) передачи всего содержимого предварительно наполненного шприца для приготовления в прокалываемую пробирку, содержащую цефуроксим, (2) ручного встряхивания указанной пробирки для получения однородного раствора содержания закрытой пробирки, и (3) набирания в шприц подачи 0,1 мл инъецируемого раствора из указанной пробирки.
Другой конкретный вариант осуществления относится к системе безопасной подачи цефуроксима, содержащей (1) первую прокалываемую стерильную пробирку, стерильно наполненную измеренным количеством цефуроксима, (2) вторую прокалываемую пробирку, стерильно наполненную 0,1 мл стерильного изотонического солевого раствора на мг цефуроксима в первой прокалываемой пробирке, пустой шприц для приготовления с охватываемой соединительной частью шприца Люэра и объем наполнения достаточно велик, чтобы держать изотонический солевой раствор, содержащийся во второй прокалываемой пробирке и два адаптера для пробирки с охватывающей соединительной частью шприца Люэра, или одну или несколько игл с защитной оболочкой с охватывающей соединительной частью шприца Люэра, и (3) один или несколько стерилизованных шприцев подачи с охватываемой соединительной частью шприца Люэра, при этом каждый шприц подачи способен содержать по меньшей мере 0,1 мл инъецируемой жидкости и содержать маркировку, обозначающую объем наполнения 0,1 мл инъецируемой жидкости. В системах, разработанных для вывода нескольких доз цефуроксима, адаптеры для пробирок являются, предпочтительно, многодозовыми адаптерами с автоматическими клапанами для пробирок. Альтернативно, адаптер для пробирки, относящийся к первой прокалываемой пробирке, может быть многодозовым адаптером с автоматическим клапаном для пробирки, и адаптер для пробирки, относящийся ко второй прокалываемой пробирке, может быть адаптером с отверстиями для пробирки. В системах, разработанных для вывода одной дозы цефуроксима, адаптеры с отверстиями для пробирок являются предпочтительно задействованными.
Еще один конкретный вариант осуществления относится к системе безопасной подачи цефуроксима, которая содержит (1) первую прокалываемую стерильную пробирку, стерильно наполненную измеренным количеством цефуроксима, (2) вторую прокалываемую пробирку, стерильно наполненную 0,1 мл стерильного изотонического солевого раствора на мг цефуроксима в первой прокалываемой пробирке, адаптер передачи пробирка-пробирка и адаптер для пробирки с охватывающей соединительной частью шприца Люэра, или одну или несколько игл с защитной оболочкой с охватывающей соединительной частью шприца Люэра, и (3) один или несколько стерилизованных шприцев подачи с охватываемой соединительной частью шприца Люэра, при этом каждый шприц подачи способен содержать по меньшей мере 0,1 мл инъецируемой жидкости и содержать маркировку, обозначающую объем наполнения 0,1 мл инъецируемой жидкости. В системах, разработанных для вывода нескольких доз цефуроксима, адаптер для пробирки является, предпочтительно, многодозовым адаптером с автоматическими клапанами для пробирки.
Дополнительный конкретный вариант осуществления относится к системе безопасной подачи цефуроксима, содержащей (1) первую прокалываемую стерильную пробирку, стерильно наполненную измеренным количеством цефуроксима, (2) вторую прокалываемую пробирку, стерильно-наполненную 0,1 мл стерильного изотонического солевого раствора на мг цефуроксима в первой прокалываемой пробирке, и безыгольное устройство передачи и (3) стерилизованный шприц подачи с охватываемой соединительной частью шприца Люэра, способного содержать по меньшей мере 0,1 мл инъецируемой жидкости и содержащего маркировку, обозначающую объем наполнения 0,1 мл инъецируемой жидкости.
Настоящее изобретение также относится к применению последней третьей, в частности, системы безопасной подачи цефуроксима для приготовления дозы в один мг цефуроксима для внутрикамерной инъекции. Приготовление последней дозы включает этапы: (1) передачи всего содержимого второй прокалываемой пробирки в первую прокалываемую пробирку, (2) ручного встряхивания первой прокалываемой пробирки для получения однородного раствора его содержания, и (3) набирания в шприц подачи 0,1 мл инъецируемого раствора из первой прокалываемой пробирки.
Изобретение также относится к упрощенным системам безопасной подачи цефуроксима, в которых шприц для приготовления (емкостью 1 мл или менее) служит еще и в качестве шприца подачи. В общем, эти системы подачи содержат (1) прокалываемую стерильную пробирку, стерильно-наполненную измеренным количеством цефуроксима, и (2) приемное устройство, содержащее 0,1 мл стерильного изотонического солевого раствора на мг цефуроксима в прокалываемой пробирке, и средства для передачи изотонического солевого раствора в прокалываемую пробирку, и для того, чтобы убрать из прокалываемой пробирки аликвоту цефуроксима, растворенного в изотоническом солевом растворе для инъекции объема 0,1 мл в глаз пациента.
В определенном варианте осуществления, система подачи этого типа содержит (1) прокалываемую стерильную пробирку, стерильно наполненную измеренным количеством цефуроксима, и (2) стерильно наполненный шприц для приготовления с охватываемой соединительной частью шприца Люэра, и содержащий маркировку, обозначающую объем наполнения 0,1 мл инъецируемой жидкости, шприц, содержащий 0,1 мл стерильного изотонического солевого раствора на мг цефуроксима в прокалываемой пробирке, и адаптер для пробирки (предпочтительно с отверстиями) с охватывающей соединительной частью шприца Люэра, иглу с защитной оболочкой с охватывающей соединительной частью шприца Люэра.
В других конкретных вариантах осуществления, система подачи этого типа содержит (1) прокалываемую стерильную пробирку, стерильно наполненную измеренным количеством цефуроксима, и (2) стерильно наполненный шприц для приготовления с охватываемой соединительной частью шприца Люэра и содержащий маркировку, обозначающую объем наполнения 0,1 мл инъецируемой жидкости, шприц содержит 0,1 мл стерильный изотонический солевой раствор на мг цефуроксима в прокалываемой пробирке, и устройство для регулирования потока.
Настоящее изобретение также относится к применению вышеописанной, в частности, упрощенной системы безопасной подачи цефуроксима для приготовления дозы в один мг цефуроксима для внутрикамерной инъекции. Приготовление последних доз включает этапы: (1) передачи всего содержимого предварительно наполненного шприца для приготовления в прокалываемую пробирку, содержащую цефуроксим, (2) ручного встряхивания указанной пробирки для получения однородного раствора содержания закрытой пробирки и (3) набирания в шприц для приготовления 0,1 мл инъецируемого раствора из указанной прокалываемой пробирки.
Еще один конкретный вариант осуществления содержит (1) первую прокалываемую стерильную пробирку, стерильно наполненную измеренным количеством цефуроксима и (2) вторую прокалываемую пробирку, стерильно-наполненную 0,1 мл стерильного изотонического солевого раствора на мг цефуроксима в первой прокалываемой пробирке, пустой шприц для приготовления с охватываемой соединительной частью шприца Люэра, при этом объем наполнения достаточно большой, чтобы держать изотонический солевой раствор, содержащийся во второй прокалываемой пробирке и маркировку, обозначающую объем наполнения 0,1 мл инъецируемой жидкости, и два адаптера пробирок (предпочтительно с отверстиями) с охватывающей соединительной частью шприца Люэра, или иглой с защитной оболочкой с охватывающей соединительной частью шприца Люэра. В системах, в которых раствор цефуроксима предпочтительно изымается через иглу, чем через адаптер для пробирки, может содержаться дополнительная игла с защитной оболочкой с охватывающей частью шприца Люэра.
Настоящее изобретение также относится к применению последней системы безопасной подачи цефуроксима для приготовления дозы в один мг цефуроксима для внутрикамерной инъекции, приготовление включает этапы: (1) передачи всего содержимого второй прокалываемой пробирки в первую прокалываемую пробирку с применением пустого шприца для приготовления, (2) ручного встряхиваня первой прокалываемой пробирки для получения однородного раствора ее содержания, и (3) набирания в пустой шприц для приготовления 0,1 мл инъецируемого раствора из первой прокалываемой пробирки.
В любой из вышеописанных систем подачи, прокалываемая пробирка или первая прокалываемая пробирка была наполнена порошкообразным цефуроксимом в стерильных условиях или была стерильно наполнена стерильным водным раствором цефуроксима, при этом раствор был подвергнут лиофилизации.
Дополнительная система подачи содержит стерилизованный двухкамерный шприц с охватываемой соединительной частью шприца Люэра, содержащий в первой камере 1 мг порошкообразного цефуроксима и во второй камере 0,1 мл воды или водного раствора, шприц содержит механизм для реализации сообщения между первой и второй камерами для обеспечения приготовления стерильного раствора цефуроксима и выброса раствора.
Другая система безопасной подачи цефуроксима содержит (1) стерилизованный двухкамерный шприц с охватываемой соединительной частью шприца Люэра, содержащий в первой камере измеренное количество порошкообразного цефуроксима и во второй камере 0,1 мл изотонического солевого раствора для каждого мг цефуроксима в первой камере, шприц, содержащий механизм для реализации сообщения между первой и второй камерами для обеспечения приготовления стерильного раствора цефуроксима и выброса раствора, (2) прокалываемую стерильную пустую пробирку, способную содержать приготовленный раствор цефуроксима из двухкамерного шприца, и адаптер для пробирки (предпочтительно адаптер с отверстиями для пробирки или, если предусмотрен вывод нескольких доз цефуроксима, многодозовый адаптер с автоматическим клапаном для пробирки) с охватывающей соединительной частью шприца Люэра, или одну или несколько защищенных стерильных игл с охватывающей соединительной частью шприца Люэра, и (3) один или несколько стерилизованных шприцев подачи с охватываемой соединительной частью шприца Люэра, при этом каждый шприц подачи способен содержать по меньшей мере 0,1 мл инъецируемой жидкости и содержит маркировку, обозначающую объем наполнения 0,1 мл инъецируемой жидкости.
Дополнительно система безопасной подачи цефуроксима содержит (1) стерильный картридж, предпочтительно закрытый с одного конца, содержащий две разделенных камеры, одна из которых содержит измеренное количество порошкообразного цефуроксима, а другая 0,1 мл стерильного изотонического солевого раствора на мг цефуроксима, камеры, отделенные разделителем и картридж, содержащий механизм для перемещения разделителя, для реализации сообщения между камерами и приготовленным раствором цефуроксима, (2) один или несколько стерилизованных шприцов подачи с охватываемой соединительной частью шприца Люэра, при этом каждый шприц подачи способен содержать по меньшей мере 0,1 мл инъецируемой жидкости и содержит маркировку, обозначающую объем наполнения 0,1 мл инъецируемой жидкости, и (3) адаптер для пробирки (предпочтительно адаптер с отверстиями для пробирки или, если предусмотрен вывод нескольких доз цефуроксим, многодозовый адаптер с автоматическим клапаном для пробирки), или одну или несколько защищенных игл с охватывающей соединительной частью шприца Люэра.
Системы безопасной подачи цефуроксима по изобретению могут быть упакованы в герметичный контейнер, где отдельные или сгруппированные компоненты системы подачи стерильно упакованы по отдельности. Неявным образом понятно, что все компоненты системы подачи изобретения предоставляются пользователям в стерильном состоянии.
Любые системы безопасной подачи цефуроксима по изобретению могут дополнительно содержать информацию пользователя.
ПОДРООБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Как описывалось ранее, существует общепринятое применение для цефуроксима в операциях по удалению катаракты. Офтальмологические практикующие врачи применяли антибиотик в течение, по меньшей мере около десяти лет. Медицинское преимущество внутрикамерного ввода антибиотика во время операции по удалению катаракты было установлено посредством большого клинического исследования. В течение всего этого времени, ни одной лекарственной формы антибиотика не было разработано для офтальмологического применения, и не предоставлялось для практикующих врачей, несмотря на факт того, что лекарственная форма требовалась в множестве публикаций. В дополнение к ссылкам, упомянутым в разделе «Предпосылки создания изобретения», промышленное производство лекарственной формы цефуроксима для глаза (в основном для применения в операциях по удалению катаракты) настоятельно рекомендовалось, например, в следующих публикациях: Cimberle в Ocular Surgery News, Europe/Asia-Pacific Edition, 1 января, 2008 года; Daly в Eye World, август 2008 года; Chang в Cataract and Refractive Surgery Today, май 2006 года; Cimberle в Ocular Surgery News, U.S. Edition, 1 февраля, 2007 года; Dalton в Eye World, матр 2009 года; Speaker в Cataract and Refractive Surgery Today, май 2009 года; результаты опроса были опубликованы в 2009 году в J Cataract и Refractive Surgery 35: 770-773; Chang и соавторы 2007 год J Cataract и Refractive Surgery 33: 1801-05; Young в Eye World, апрель 2007 года, сентябрь 2009 года и март 2010 года; Barry в Eye World, май 2007 года; O′hEineachain в Eurotime, ноябрь 2006 года; Barry в Cataract and Refractive Surgery Today, март 2007 года и сентябрь 2008 года; Roach в Eyenet, июнь 2006 года; Samaniego в 2009 году Eye World Asia-Pacific, том 5, номер 2.
Существует свойственная организму опасность заражения, а также случайного применения небезопасной или несоответствующей дозы цефуроксима. Эта потенциальная опасность уже давно признана и документально зафиксирована, например, в редакционной статье, написанной Garcia-Saenz (Arch Soc Esp Ofthalmol 2006 год; 81: 569-70). Тематическая статья об операции по удалению катаракты, за авторством Ursell и коллег, испрашивала «коммерческие, предварительно расфасованные дозы цефуроксима» (Cataract and Refractive Surgery Today Europe, Jan/Feb 2007 год) (смотри дополнительные ссылки выше).
Безопасность внутрикамерного ввода 1 мг цефуроксима в 0,1 мл водного раствора была установлена (Montan и соавторы 2002 год J Cataract Refract Surg 28: 982-7). Однако фармакологический анализ свидетельствует о том, что вскоре после ввода средства внутрикамерно, концентрация цефуроксима становится 2,742 мг/мл (Montan и соавторы 2002 год). Это означает, что концентрация падает до 0,756 мг/мл после одного часа, и после этого ожидается более медленное уменьшение. Этот коэффициент безопасности для 1 мг цефуроксима является относительно узким, т.е., значительная передозировка может быть опасной, что предлагается исследованием человеческих эндотелиальных клеток роговицы, показывающих, что 24-часовое подвергание воздействию цефуроксима с концентрацией, превышающей 2,75 мг/мл приводит к значительному уменьшению клеточной жизнеспособности (Yoeruek и соавторы 2008 год J Cataract Refract Surg 34: 2139 - 45).
Изобретатели разработали системы безопасной подачи цефуроксима для офтальмологического применения, которые оптимизированы на основе следующих требований: (1) система безопасной подачи должна быть «закрытой системой», такой, что стерильность может быть гарантирована. (2) Система безопасной подачи должна позволять пользователю с удобством и надежностью приготовить точную дозу цефуроксима для внутрикамерной инъекции. (3) Применение должно быть простым и включать только количество этапов для уменьшения до минимума вероятности ошибок, совершенных пользователем. Применение системы подачи также должно уменьшать систематические ошибки, присущие приготовлению соответствующей дозы цефуроксима в больничной аптеке или практикующим врачом. (4) Применение системы подачи должно обеспечивать уменьшение времени на приготовление дозы цефуроксима в сравнении с текущей практикой; как следствие, общее время, необходимое для операции по удалению катаракты, должно быть уменьшено. (5) Система подачи должна быть относительно недорогой для стимулирования практикующих врачей применять ее, тем самым повышая безопасность превентивной терапии цефуроксимом. Доступность недорогой системы подачи является также ожидаемым убеждением практикующих врачей, которые раньше не применяли цефуроксим внутрикамерно, для включения антибиотика в их операции по удалению катаракты или другие офтальмологические процедуры с ожидаемой выгодой, дополнительно уменьшая случаи эндофтальмита.
Предпочтительная система подачи изобретения содержит, обычно в герметичном контейнере, (1) прокалываемую стерильную пробирку, содержащую измеренное количество стерильно наполненного цефуроксима, (2) шприц, имеющий охватываемую соединительную часть шприца Люэра, стерильно наполненную изотоническим солевым раствором, обычно 0,1 мл для каждого 1 мг цефуроксима в прокалываемой пробирке, для растворения цефуроксима в прокалываемой стерильной пробирке (шприц для приготовления), (3) адаптер для пробирки с охватывающей соединительной частью шприца Люэра, и (4) один или несколько шприцев (шприцы подачи) с охватываемой соединительной частью шприца Люэра для внутрикамерного ввода соответствующей дозы цефуроксима. Обычно, соответствующая доза цефуроксима для введения составляет один мг. Система подачи может дополнительно содержать одну или несколько защищенных инъекционных игл. Альтернативно, и это относится, с соответствующими изменениями, к системам подачи изобретения, прокалываемая стерильная пробирка может содержать измеренное количество цефуроксима в сочетании с соответствующим количеством соли для создания изотонического раствора после приготовления (обычно концентрация цефуроксима 10 мг/мл и концентрация NaCl 9 мг/мл) и шприц для приготовления, предварительно наполненный водой (водой для инъекции). Адаптер для пробирки отличается тем, что имеет две стороны, одна из которых содержит разъем, содержащий охватывающую соединительную часть шприца Люэра (или адаптер Люэра), а другая может быть прилегать поверх прокалываемой пробирки, проникая в перегородку прокалываемой пробирки и обеспечивая тем самым путь для добавления в прокалываемую пробирку объема жидкости, содержащегося в шприце, соединенном с последним разъемом или вывода объема, содержащегося в прокалываемой пробирке в таком шприце. Адаптеры пробирок такого типа, которые могут быть с отверстиями или разработаны для многоцелевого применения, являются коммерчески доступными, например, из West Pharmaceutical Services, Inc., Lionville, PA, Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR, Baxa Corp, Englewood, CO. Если несколько шприцев подачи предоставлено, т.е., если несколько аликвот или доз раствора цефуроксима должны быть выведены, применение многоразового адаптера пробирки, закрытого клапаном является предпочтительно применимым (например, адаптер с автоматическим клапаном для пробирки от West). Предварительно наполненные шприцы могут быть получены из множества источников, включая Vetter Pharma International GmbH, Равенсбург, Германия, Gerresheimer Бунде, Германия, Beckton Dickinson, Franklin Lakes, NJ (например, BD Hypak PRTC and SCF systems), Baxter Healthcare Corp., Round Lake, IL, и Sewa Medicals Ltd., Мумбай, Индия. Подходящие шприцы подачи могут быть получены от различных производителей, включая, например, «Sol-Ject Auto-Disable» 0,1 или 0,5 мл шприцы от Zhejiang Sol-Millennium Plastic, Zhejiang, PR, Gerresheimer Бунде, Германия («ClearJect»). Если еще не предоставлен компонент системы подачи по изобретению, практикующий врач может выбрать его/ее предпочтительную инъекционную иглу. Пример инъекционной иглы содержит Переднюю Камеру Канюли от Rycroft, которая поставляется, например, Rumex International Co. St. Petersburg, FL. Пример предварительно наполненных шприцев был описан в Патентах США №5,833,653, 7,041,087, 7,331,941 и 7,645,267. Примеры адаптеров пробирок описаны в Патенте США №7,326,194). Всякий раз, когда соединители Люэра упоминаются в настоящей заявке, этот соединитель может быть адаптером Люэра соединительной части люэровских конических наконечников. Если только определенный объем не указан, объем сухого цефуроксима в прокалываемой пробирке (или первой прокалываемой пробирке) любой системы подачи изобретения может быть любым объемом от одного мг до примерно 100 мг. Пользователь последней предпочтительной системы подачи во-первых установит адаптер для пробирки на цефуроксим-содержащую пробирку и соединит предварительно наполненный шприц для приготовления с разъемом адаптера пробирки. Выдвигая поршень шприца для приготовления, пользователь введет все содержимое шприца в последнюю пробирку. Затем пользователь разъединит шприц для приготовления и полностью растворит цефуроксим посредством легкого перемешивания в адаптер-содержащей пробирке. Затем он/она установит шприц подачи в разъем адаптера пробирки. С пробиркой, находящейся в перевернутом положении, поршень шприца подачи будет втянут пользователем для вывода в шприц соответствующего объема (обычно >0,1 мл) приготовления раствора цефуроксима. Пользователь впоследствии отсоединит шприц подачи от адаптера, добавит инъекционную иглу по выбору для шприца, и введет, обычно, 0,1 мл раствора цефуроксима в глаз пациента.
В другом варианте осуществления вышеописанной предпочтительной системы подачи (именуемой ниже как первая описанная предпочтительная система подачи), предварительно наполненный шприц для приготовления заменен второй прокалываемой стерильной пробиркой, стерильно наполненной изотоническим солевым раствором, второй адаптер для пробирки и незаполненный шприц для приготовления, для примера Oneject самоблокирующийся шприц от РТ Oneject Indonesia, Bogor, Indonesia (доступные в объемах между 0,5 мл и 5 мл). Два адаптера для пробирок предпочтительно являются адаптерами с отверстиями для пробирок. Если система предназначена для обеспечения несколькими дозами цефуроксима, по меньшей мере адаптер, который должен быть установлен на первую прокалываемую пробирку, содержащую цефуроксим, предпочтительно должен быть многоцелевым адаптером с автоматическим клапаном для пробирки. Для облегчения работы оба адаптера могут быть многоцелевыми адаптерами с автоматическими клапанами для пробирок. Управление этой системой подачи очень похоже на ту, вышеописанную предпочтительную систему подачи, за исключением дополнительного этапа наполнения шприца для приготовления из пробирки, содержащей изотонический солевой раствор.
В еще одном варианте осуществления первой описанной предпочтительной системы подачи, предварительно наполненный шприц для приготовления заменен на вторую прокалываемую стерильную пробирку, стерильно наполненную изотоническим солевым раствором с адаптером передачи пробирка-пробирка. Подходящий адаптер передачи пробирка-пробирка продается в West под именем Mix2Vial. Патент США №. 6,558,365 и 6,699,229. Пользователь этой системы подачи соединяет первую и вторую прокалываемую пробирки посредством средства адаптера передачи пробирка-пробирка и передает солевой раствор во второй прокалываемой пробирке в цефуроксим-содержащую первую прокалываемую пробирку. Комплект будет вручную перемешан для получения однородного раствора цефуроксима. Впоследствии пробирка, содержащая раствор цефуроксима, будет отсоединена. Адаптер для пробирки затем будет установлена на последнюю пробирку и шприц подачи присоединен к адаптеру. Соответствующий объем раствора цефуроксима затем будет выведен в шприц подачи как раньше.
В дополнительном варианте осуществления, оба предварительно наполненных шприца для приготовления и адаптер для пробирки первой описанной предпочтительной системы подачи (элементы 2 и 3) заменены второй прокалываемой стерильной пробиркой, стерильно наполненной изотоническим солевым раствором, и безыгольным устройством передачи. Такое устройство продается в West и является объектом Патента США №6379340, пользователь этой системы подачи соединяет первую и вторую прокалываемые пробирки с безыгольным устройством передачи для передачи солевого раствора второй прокалываемой пробирки в цефуроксим-содержащую первую прокалываемую пробирку. После осторожного перемешивания комплекта, шприц подачи будет присоединен к разъему иглы (охватывающей соединительной части шприца Люэра) безыгольного устройства передачи, и соответствующий объем раствора цефуроксима будет выведен в шприц подачи для инъекции в глаз пациента.
Другой вариант осуществления системы подачи изобретения содержит, обычно в герметичном контейнере, (1) прокалываемую стерильную пробирку, содержащую измеренное количество стерильно наполненного цефуроксима, (2) шприц, содержащий охватываемую соединительную частью шприца Люэра, шприц, стерильно-наполненный изотоническим солевым раствором, обычно 0,1 мл для каждого 1 мг цефуроксима в прокалываемой пробирке, для растворения цефуроксима в прокалываемой стерильной пробирке (шприц для приготовления), (3) устройство для регулирования потока, и (4) шприц (шприц подачи) с охватываемой соединительной частью шприца Люэра для внутрикамерного ввода соответствующей дозы цефуроксима. Система подачи может дополнительно содержать защищенную инъекционную иглу, которая либо уже установлена на устройство для регулирования потока, или обеспечена отдельно. Устройство для регулирования потоков описано, например, в Патентах США №6379340 и 6238372. Устройство для регулирования потоков такого типа, которое раскрыто в последних патентах, выпущено на рынок под торговой маркой MixJect, принадлежащей West Pharmaceutical Service Inc. Патент США №7326194. Эти устройства для регулирования потоков имеют три разъема, первый разъем (с охватывающей соединительной частью шприца Люэра) для предварительно наполненного шприца, второй разъем (с охватываемой соединительной частью шприца Люэра) для инъекционной иглы и третий разъем, прилегающий поверх верхней частью пробирки и способный проникать в перегородку или пробку пробирки и создавать открытый путь. Пользователь этой системы подачи соединяет предварительно-наполненный шприц для приготовления с первым разъемом устройства для регулирования потока, так же, как и соединяет цефуроксим-содержащую пробирку с третьим разъемом. Выдвигая поршень шприца для приготовления, пользователь вводит все содержимое шприца в последнюю пробирку. Раствор цефуроксима затем приготавливается посредством осторожного перемешивания комплекта. Пользователь затем перемещает шприц для приготовления со шприцом подачи. Вместе с пробиркой, находящейся в перевернутом положении, поршень втягивается для выведения соответствующего количества раствора цефуроксима в корпус шприца (обычно >0,1 мл для обеспечения инъецируемого количества 0,1 мл). После удаления пробирки, и установки инъекционной иглы (если она еще не установлена), поступательное движение поршня шприца подачи приведет к растворению цефуроксима, сбрасываемого через иглу.
Когда применяют шприцы для приготовления, имеющие объем один мл или менее, предпочтительные системы подачи могут быть дополнительно упрощены. Упрощенная предпочтительная система подачи изобретения содержит, обычно в герметичном контейнере, (1) прокалываемую стерильную пробирку, содержащую измеренное количество стерильно наполненного цефуроксима, (2) шприц, имеющий охватываемую соединительную часть шприца Люэра и маркировку, обозначающую 0,1 мл объема наполнения, который является стерильно-наполненным изотоническим солевым раствором, обычно 0,1 мл для каждого 1 мг цефуроксима в прокалываемой пробирке, для растворения цефуроксима в прокалываемой стерильной пробирке (шприц для приготовления), и (3) адаптер для пробирки, имеющий охватывающую соединительную часть шприца Люэра. Система подачи может дополнительно содержать защищенную иглу для инъекции в глаз, где игла должна быть установлена на шприц для приготовления. Пользователь этой системы подачи, во-первых, устанавливает адаптер для пробирки на цефуроксим-содержащую пробирку и стыкует шприц для приготовления с разъемом адаптера пробирки. Выдвигая поршень шприца для приготовления, пользователь вводит все содержимое шприца в последнюю пробирку. Пользователь затем приготавливает раствор цефуроксима посредством осторожного перемешивания всего комплекта. Вместе с пробиркой в перевернутом положении, поршень шприца для приготовления будет втянут пользователем для вывода в шприц соответствующего объема (>0,1 мл) приготовленного раствора цефуроксима. Пользователь впоследствии отсоединяет шприц от адаптера, добавляет инъекционную иглу, и вводит объем, содержащий 1 мг цефуроксима (обычно, 0,1 мл) раствора цефуроксима в глаз пациента.
Другая упрощенная предпочтительная система подачи изобретения содержит, обычно в герметичном контейнере, (1) прокалываемую стерильную пробирку, содержащую измеренное количесвостерильно наполненного цефуроксима, (2) шприц, имеющий охватываемую соединительную часть шприца Люэра и маркировку, обозначающую 0,1 мл объема наполнения, шприц, стерильно наполненный изотоническим солевым раствором, обычно 0,1 мл для каждого 1 мг цефуроксима в прокалываемой пробирке, для растворения цефуроксима в прокалываемой стерильной пробирке (шприц для приготовления), и (3) устройство для регулирования потока, предпочтительно устройство MixJect от West. Система подачи может дополнительно содержать защищенную иглу для инъекции в глаз. Пользователь системы подачи этого типа, которая содержит устройство MixJect, введет цефуроксим-содержащую пробирку в третий разъем устройства для регулирования потока и соединяет предварительно наполненный шприц для приготовления с первым разъемом. Выдвигая поршень шприца для приготовления, пользователь вводит все содержимое шприца в последнюю пробирку. Раствор цефуроксима будет приготовлен посредством осторожного перемешивания всего комплекта. Вместе с пробиркой, в перевернутом положении, поршень шприца будет втянут для вывода соответствующего объема раствора цефуроксима в корпус шприца (>0,1 мл). После удаления пробирки и установки инъекционной иглы, поступательные движения поршня шприца приведут к тому, что раствор цефуроксима будет выведен через иглу.
В другом варианте осуществления, система подачи изобретения содержит, обычно в герметичном контейнере, (1) прокалываемую стерильную пробирку, содержащую измеренное количество стерильно наполненного цефуроксима, (2) шприц, имеющий охватываемую соединительную часть шприца Люэра, шприц, стерильно наполненный изотоническим солевым раствором, обычно 0,1 мл для каждого 1 мг цефуроксима в прокалываемой пробирке, для растворения цефуроксима в прокалываемой стерильной пробирке (шприц для приготовления), и защищенную иглу с охватывающей соединительной частью шприца Люэра, уже установленной на шприце для приготовления или обеспеченной отдельно, и (3) один или несколько шприцев (шприцев подачи), содержащих охватываемую соединительную часть шприца Люэра и, обычно, содержащих маркировку, обозначающую 0,1 мл объема наполнения для внутрикамерного ввода соответствующей дозы цефуроксима. Система подачи может содержать одну или несколько дополнительных игл с охватывающей соединительной частью шприца Люэра, которые установлены на один или несколько шприцев подачи или обеспечены отдельно. Когда применяют шприц для приготовления, который имеет объем один мл или менее, система подачи может быть дополнительно упрощенна. Такая упрощенная система подачи содержит, обычно в герметичном контейнере, (1) прокалываемую стерильную пробирку, содержащую измеренное количество стерильно наполненного цефуроксима и (2) шприц, содержащий охватываемую соединительную часть шприца Люэра и маркировку, обозначающую 0,1 мл объема наполнения, шприц, стерильно наполненный изотоническим солевым раствором, обычно 0,1 мл для каждого 1 мг цефуроксима в прокалываемой пробирке, для растворения цефуроксима в прокалываемой стерильной пробирке (шприц для приготовления) и защищенную иглу с охватывающей соединительной частью шприца Люэра, уже установленную на шприц для приготовления или обеспеченную отдельно. Последняя игла является, обычно, прямой, что не является формой передней камеры инъекционной иглы или охватывающей части, предпочитаемой многими практикующими врачами. Система подачи, следовательно, может дополнительно содержать защищенную специализированную инъекционную иглу, которая должна быть установлена на шприц для приготовления для инъекции раствор цефуроксима в глаз пациента. Пользователь последней упрощенной системы подачи вводит предварительно-наполненное содержимое шприца для приготовления (оснащенного иглой) в пробирку цефуроксима, взбалтывая пробирку для полного растворения цефуроксима и вывода соответствующего объема раствора цефуроксима в шприц для приготовления. Игла на шприце для приготовления может затем быть заменена на инъекционную иглу, и точная доза цефуроксима (обычно, 0,1 мл) будет введена в глаз пациента.
Типичный способ для приготовления прокалываемых стерильных пробирок, содержащих измеренное количество цефуроксима (C16H16N4O8S; CAS номер 55268-75-2; доступный от GlaxoSmithKline Ltd.) и суть заключается в следующем: в приготовленной массе раствора, например, 120 литров, содержится 10 мг/мл цефуроксима и 0,9% хлорида натрия в воде, очищенной перегонкой или обратным осмосом (вода для инъекции). Этот раствор проходит через один или несколько стерильных фильтров, последний обычно имеет размер пор приблизительно 0,2 микрометра, и соответствующий размер, стерильные пробирки, стерильно-наполненные 0,5 мл фильтрованного раствора цефуроксима (размер партии 200000 пробирок). Раствор цефуроксима в пробирках лиофилизуют в течение ночи в стерильных условиях. Наконец, пробирки или ампулы (термины, применяемые взаимозаменяемо) закрыты колпачком. Различные типы прокалываемых ампул могут быть применены. Обычно применяются пробирки с отбортованным краем, которые закрыты средствами отбортованного уплотнения, содержащего перегородку. Чтобы избежать изменения цвета поверхности порошкообразного цефуроксима, цветные (например, янтарные) или темные поверхностно покрытые пробирки или ампулы являются более предпочтительными, чем прозрачные стеклянные пробирки или ампулы. Следует отметить, что, если жидкость в шприце для приготовления является изотоническим солевым раствором, пробирки стерильно-наполнены раствором цефуроксима в воде. Следует также отметить, что концентрация цефуроксима в растворе наполнения не должна быть 10 мг/мл. В зависимости от стерильно наполненного доступного оборудования, любая концентрация, вплоть до 20% массы/объема в воде, может быть применена. Настоящее изобретение не ограничивается любыми, в частности, способами для приготовления пробирок или ампул, содержащих измеренное количество сухого цефуроксима. Вместо подачи водного раствора, содержащего цефуроксим, с последующей лиофилизацией, пробирки могут быть порошкообразно наполнены с применением микрофорсунок, которые способны управлять объемом поставляемого порошка (например, система микродозирования «Omnidoze» от Harro Hoefliger, Allmersbach im Tal, Germany). В частности, подходящим для асептического наполнения порошкообразным цефуроксимом являются высокоскоростные микродозирующие машины MICROFILL, в частности машины MICROFILL SERIES 400, от I.M.A. (Industria Macchine Automatiche) S.p.A, Болонья, Италия. Возможный дополнительный подход повлечет за собой стерильно наполненные пробирки с раствором цефуроксима в диметилсульфоксиде (до 10% вес/объем).
Для приготовления раствора цефуроксима для инъекции в глаз пациента всего объема жидкости, содержащегося в шприце для приготовления (или второй прокалываемой пробирке), передается в цефуроксим-содержащую (прокалываемую или первую прокалываемую) пробирку, и пробирка вручную взбалтывается для получения однородного раствора цефуроксима. Предпочтительно, антибиотик будет присутствовать в пробирке в концентрации 10 мг/мл. В предпочтительных примерах (первая) прокалываемая пробирка содержит 50-100 мг цефуроксима, и шприц для приготовления, или вторая прокалываемая пробирка содержит 5-10 мл изотонического солевого раствора, объем солевого раствора доведен до объема цефуроксима, так что получится раствор, содержащий 10 мг/мл цефуроксима. Аликвота раствора цефуроксима затем выводится из пробирки в шприц подачи соответствующего размера для получения аликвоты. Предпочтительным является шприц подачи с инъецируемым объемом 0,1 мл. Весь объем раствора цефуроксима, содержащийся в шприце подачи вводят внутрикамерно в конце процедуры по удалению катаракты или другой офтальмологической операции. Следует отметить, что шприц подачи предпочтительно содержит самоблокирующийся механизм для обеспечения того, что шприц может быть применен только для одной инъекционной процедуры, уменьшая, таким образом, риск заражения, присущий шприцам многократного применения. Шприц подачи может также иметь пробку поршня. Так как самоблокирующаяся особенность не является критической для шприца для приготовления, варианты осуществления системы подачи изобретения могут также содержать самоблокирующийся шприц для приготовления. Следует отметить, что может быть применен шприц подачи с большим инъецируемым объемом (до приблизительно 1 мл), при условии, что он содержит маркировку, обозначающую 0,1 мл объема наполнения. Следует отметить, что в упрощенной версии системы подачи изобретения шприц для приготовления также служит в качестве шприца подачи. По понятным причинам шприц для приготовления в таких системах подачи не будет содержать самоблокирующийся механизм.
Компоненты системы подачи представлены в соответствующем герметичном контейнере, обычно выполненном из термопластичного материала. Упаковка системы подачи компонентов в такой контейнер может происходить в стерильных или чистых условиях с применением способов и процедур, хорошо известных из уровня техники. Инструкции пользователя предоставлены на внешней упаковке, добавлены внутри внешней упаковки, напечатаны на герметичном контейнере, содержащем систему подачи, или добавлены внутри контейнера. Инструкции пользователя могут отображаться более одного раза. Определенные варианты осуществления системы подачи содержат несколько шприцев подачи. Один (предпочтительно самоблокирующийся) шприц подачи системы подачи является предпочтительным, в интересах поддержания минимизации риска загрязнения.
В вышеописанных вариантах осуществления системы подачи изобретения, цефуроксим в прокалываемой пробирке является растворенным в концентрации 10 мг/мл, и объем 0,1 мл вводится в глаз для внесения желаемого объема 1 мг цефуроксима в глаз. Специалистам в уровне техники будет очевидно, что могут быть произведены эквивалентные или почти эквивалентные системы подачи, в которых цефуроксим в прокалываемой пробирке является растворенным в различных концентрациях, при условии, что необходимые компенсации в объеме, вводимом в глаз, выполнены так, что 1 мг лекарственной субстанции осаждается. Например, если шприц для приготовления, содержащий 1 мл изотонического солевого раствора, применялся для растворения 5 мг объема цефуроксима, будет присоединен шприц подачи, который способен доставить объем в 0,2 мл раствора цефуроксима в глаз. Такие эквивалентные системы подачи считаются находящимися в пределах объема настоящего изобретения. Последние признаки также относятся к эквивалентным или альтернативным системам подачи, описанным в дальнейшем в этом документе.
Системы безопасной подачи являются «закрытыми системами» в интересах обеспечения стерильности на протяжении времени применения. (Стерилизованные) компоненты системы подачи собраны и упакованы в герметичный контейнер. Кроме того, не считается обязательным, чтобы последняя сборка и упаковка происходили в стерильных условиях. Такая стерильная сборка делает стерильную упаковку различных компонентов опциональной. Если сборка и упаковка в герметичный контейнер не происходят в стерильных условиях, то компоненты системы подачи упаковывают по отдельности, например, в блистерную упаковку.
Системы безопасной подачи позволяют пользователю удобно и надежно приготовить соответствующую дозу цефуроксима для внутрикамерной инъекции. Соответствующая доза является 1 мг цефуроксима, как применялось в больших клинических исследованиях, упомянутых выше. Кроме удаления защитной упаковки, обложки и оболочки иглы, и компонентов комплекта, приготовление соответствующей дозы цефуроксима с применением системы подачи изобретения включает три простых этапа. Первым этапом является введение всего объема изотонического солевого раствора, содержащегося в предварительно наполненном шприце для приготовления или второй прокалываемой пробирке, через перегородку или пробку цефуроксим-содержащей первой прокалываемой пробирки. Второй этап включает ручное взбалтывание последней пробирки положенное количество раз, в результате чего получается однородный раствор цефуроксима. Завершающим этапом является наполнение шприца подачи (или опустошение шприца для приготовления, в зависимости от обстоятельств) положенным объемом раствора цефуроксима из цефуроксим-содержащей пробирки.
Применение системы безопасной подачи значительно уменьшает вероятность существенных ошибок пользователя. Объем жидкости, содержащийся в шприце для приготовления (или второй прокалываемой пробирке) является тем, что требуется для приготовления 10 мг/мл раствора цефуроксима в содержащей лекарственное средство пробирке. Вследствие этого, пользователю нужно только опустошить шприц для приготовления или вторую прокалываемую пробирку в цефуроксим-содержащую пробирку. Ошибки при прочтении градации, которые могут возникнуть, если только фракция жидкости будет перемещена, избегаются. Шприц подачи (или шприц для приготовления в упрощенных системах подачи) маркирован таким образом, что существенного случайного переполнения из-за неправильного прочтения градации, не должно происходить. В идеале, измерение шприца подачи является таким, что по существу все содержимое шприца подачи будет введено в глаз (для того, чтобы осадить 1 мг цефуроксима). В любом случае, не более чем одна градация на шприце подачи (или шприце для приготовления в упрощенных системах подачи) должна быть определена практикующим врачом, подготавливающимся к инъекции точной дозы лекарственного средства в глаз пациента.
Системы подачи существенно уменьшают ошибки, присущие при приготовлении соответствующей дозы цефуроксима в больничной аптеке или практикующим врачом. Как упоминалось ранее, протокол, применяемый в ESCRS исследовании для приготовления соответствующей дозы цефуроксима, охватывает 16 различных этапов. Существует вероятность случайных ошибок (ошибки исполнителей) и систематические ошибки (небольшие ошибки из-за неизбежных неточностей) в 8 этих этапах. Если предположить, что количество цефуроксима в пробирке, содержащей лекарственное средство, и объем жидкости в предварительно наполненном шприце для приготовления (или пробирке, содержащей разбавитель) являются точными (в результате контроля качества производителем), может существовать только два этапа, на которых случайные ошибки могут быть сделаны с применением системы подачи для приготовления дозы цефуроксима. Систематические ошибки могут появляться только на одном этапе. Вследствие этого, применение системы подачи должно резко уменьшать случайные и систематические ошибки, которые влияют на дозу цефуроксима, подаваемую в глаз и, следовательно, как ожидается, увеличится безопасность профилактического режима.
Управление системами подачи является простым в сравнении с приготовлением соответствующей дозы цефуроксима практикующим врачом или его лабораторией или аптекой. Как описывалось выше, 16 этапов, установленных исследованием ESCRS, заменены в системах подачи посредством удаления защитной упаковки, обложки и оболочки иглы и комплектом компонентов и тремя простыми манипуляциями. Это существенное снижение в сложности манипулирования снижает рабочую нагрузку практикующего врача и/или устраняет потребность в скоординированной деятельности аптек. Доступность системы безопасной подачи для цефуроксима на рынке также приведет к тому, что практикующие врачи, которые не применяли цефуроксим ранее, не делали этого из-за неудобства собственноручного приготовления соответствующей дозы или из-за озабоченности по поводу возможных ошибок, которые могут случиться во время такого собственноручного приготовления дозы цефуроксима, чтобы применять этот профилактический режим, о котором было доказано, что он снижает возникновение эндофтальмита.
Система безопасной подачи цефуроксима должна быть недорогой в производстве. Чем меньше цена системы подачи, тем большей будет вероятность того, что практикующие врачи будут применять ее вместо предшествующих профилактик цефуроксимом или личного приготовления доз цефуроксима с сопутствующим риском ошибок и возможными опасностями заражения и передозировки (опасность цитотоксических эффектов) или недостаточной дозировки (отсутствие эффективности, опасность ускорения развития бактериальной устойчивости) пациента. Несколько вышеописанных предпочтительных систем подачи представляют недорогие, а также эффективные решения, потому, что их компоненты являются сравнительно простыми для производства, а также легко доступными у поставщиков.
Другие решения проблемы сбора оптимальной системы безопасной подачи цефуроксима предоставлены ниже. Однако, в основном из-за того, что они содержат более сложную и, следовательно, в основном, более дорогую технологию, эти системы подачи могут быть менее рентабельными, чем вышеописанные системы подачи. Например, можно применить двухкамерный или смесительный шприц. Такие шприцы способны содержать сухой цефуроксим или цефуроксим в одной камере и растворитель, т.е., изотонический солевой раствор, в другой камере, и инициируются для смешивания двух камер для производства желаемого раствора цефуроксима. Пример двухкамерных шприцев был описан в Патентах США №3327710; 3380451; 4581016; 4874381; 5779668; 6419656; 6770052 и 6817987; пресмотренном Патенте США №35986; Европейской Патентной Заявке №. 112574. Двухкамерные шприцы с охватываемой соединительной частью шприца Люэра могут быть получены из нескольких источников, включая Vetter Pharma (Lyo-JectR). В частности, система безопасной подачи для ввода желаемой дозы цефуроксима (1 мг) в глаз пациента может содержать двухкамерный шприц, стерильно наполненный 1 мг цефуроксима и содержащий вторую камеру 0,1 мл изотонического солевого раствора. (Мертвое пространство может быть компенсировано посредством немного переполненного шприца.) Шприц может быть упакован чистым или стерильным способом в контейнер, как описывалось ранее для предпочтительной системы безопасной подачи. Инструкции пользователя могут также быть предоставлены с системой подачи. Как и ранее описанные системы подачи, эта система подачи может также содержать защищенную инъекционную иглу с охватывающей соединительной частью шприца Люэра.
Похожая система безопасной подачи содержит двухкамерный шприц с охватываемой соединительной частью шприца Люэра, прокалываемую пустую стерильную пробирку или ампулу, способную содержать, по меньшей мере, столько же жидкости, сколько и двухкамерный шприц и один или несколько 0,1-мл шприцев подачи с охватываемой соединительной частью шприца Люэра. Адаптер для пробирки или защищенная стерильная игла с охватывающей соединительной частью шприца Люэраявляется также обеспеченной для передачи жидкости в и из стерильной пробирки. Двухкамерный шприц содержит, например, 5 мг сухого цефуроксима в одной камере и 0,5 мл инъецируемого изотонического солевого раствора в другой камере. При активации механизма шприца, содержание двух камер смешивается, и результирующий изотонический раствор цефуроксима может быть перемещен в пустую стерильную пробирку. Один или несколько шприцев подачи могут быть наполнены 0,1 мл инъецируемого раствора цефуроксима из последней пробирки. Система подачи может быть упакована чистым или стерильным способом в контейнер, как описывалось ранее для предпочтительной системы безопасной подачи. Инструкции пользователя могут также быть предоставлены с системой подачи. Особенно, если она предназначена для обеспечения нескольких доз цефуроксима, система подачи содержит многоцелевой адаптер для пробирки. Системы, не применяющие адаптер для пробирки, могут содержать одну или несколько дополнительных защищенных игл с охватывающей соединительной частью шприца Люэра (для вывода раствора цефуроксима из пробирки).
В другом варианте осуществления система безопасной подачи содержит двухкамерную прокалываемую пробирку. Одна из камер является стерильно-наполненной порошкообразным цефуроксимом (например, 5 мг), в то время как другая камера удерживает соответствующий объем изотонического солевого раствора (например, 0,5 мл). Встроенный в пробирку механизм, который при приведении в действие выпускает солевой раствор в сухой цефуроксим, содержащийся в камере для приготовления. После ручного перемешивания для получения однородного раствора цефуроксима, шприц(ы) подачи будет применен для вывода 0,1 мл раствора цефуроксима, представляющего одну дозу для внутрикамерной инъекции. Адаптер для пробирки (предпочтительно с клапаном) или защищенная игла(ы) будут необходимы для последнего вывода раствора цефуроксима в шприц(ы) подачи. Подходящая двухкамерная пробирка или картридж системы имеются в продаже, например, Act-0-Vial от Pfizer CentreSource (Каламазу, штат Мичиган) и «EZ Fusion two-in-one» Degill International Corp.of Taiwan. Для описания его компонентов, система подачи содержит двухкамерную пробирку или картридж, содержащий цефуроксим и изотонический солевой раствор, один или несколько 0,1-мл стерильных шприцев подачи с охватываемой соединительной частью шприца Люэра, и адаптер для пробирки, или одну или несколько игл с охватывающей соединительной частью шприца Люэрадля выведения жидкости из пробирки в шприцы подачи. Система подачи будет собрана и упакована в контейнер и содержит информацию о пользователе, как описано ранее для предпочтительной системы безопасной подачи. Система подачи может также содержать одну или несколько защищенных инъекционных игл с охватывающей соединительной частью шприца Люэра.
Перечисленные диапазоны значений являются лишь предназначенными служить в качестве сокращенного способа индивидуальной ссылки на каждое отдельное значение, входящее в диапазон, если иное не указано в этом документе, и каждое отдельное значение, включенное в спецификацию, как если бы оно было указано в этом документе.
При описании в этом документе любых аспектов или вариантов осуществления изобретения с применением терминов, таких как ссылка на элемент или элементы, предназначенных для обеспечения поддержки для похожих аспектов или вариантов осуществления изобретения, которое «состоит из», «состоит в основном из» или «по существу содержит» этот, в частности, элемент или элементы, если не указано наоборот или явно не противоречит контексту (например, композиция, описанная в этом документе, содержит, в частности, элемент, должно быть понято как также описывающий композицию, состоящую из этого элемента, если не указано наоборот или явно не противоречит контексту). Ссылки на «средства» могут факультативно характеризоваться одним или несколько устройствами.
Это изобретение содержит все модификации и эквиваленты объекта изобретения, описанного в аспектах или пунктах формулы изобретения, представленных в этом документе в максимальной степени, разрешенной действующим законодательством.
1. Система безопасной подачи цефуроксима, содержащая:
(a) прокалываемую стерильную пробирку, стерильно наполненную измеренным количеством цефуроксима,
(b) емкость, содержащую 0,1 мл стерильного изотонического солевого раствора на 1 мг цефуроксима в прокалываемой пробирке,
(c) средство для передачи изотонического солевого раствора в прокалываемую пробирку и для удаления из прокалываемой пробирки аликвоты цефуроксима, растворенного в изотоническом солевом растворе в концентрации 10 мг/мл, и
(d) один или несколько стерилизованных шприцев подачи с охватываемой частью разъема Люэра, при этом каждый шприц подачи способен вмещать по меньшей мере 0,1 мл инъецируемой жидкости и содержит маркировку, обозначающую объем наполнения 0,1 мл инъецируемой жидкости.
2. Система безопасной подачи цефуроксима по п. 1, отличающаяся тем, что емкость является стерильно наполненным шприцем для приготовления с охватываемой частью разъема Люэра и средство для передачи изотонического солевого раствора в прокалываемую пробирку и удаления из прокалываемой пробирки аликвоты цефуроксима, растворенного в изотоническом солевом растворе в шприце подачи, является адаптером для пробирки с охватывающей частью разъема Люэра или одной или несколькими иглами с охватывающей частью разъема Люэра.
3. Система безопасной подачи цефуроксима по п. 1, отличающаяся тем, что емкость является стерильно наполненным шприцем для приготовления с охватываемой частью разъема Люэра и средство для передачи изотонического солевого раствора в прокалываемую пробирку и удаления из прокалываемой пробирки аликвоты раствора цефуроксима, растворенного в изотоническом солевом растворе в шприце подачи, является устройством для регулирования потока.
4. Система безопасной подачи цефуроксима по п. 1, отличающаяся тем, что емкость является второй прокалываемой пробиркой, стерильно-наполненной изотоническим солевым раствором, и средство для передачи изотонического солевого раствора в первую прокалываемую пробирку и удаления из первой прокалываемой пробирки аликвоты цефуроксима, растворенного в изотоническом солевом растворе в шприце подачи, является пустым шприцем для приготовления с охватываемой частью разъема Люэра и объемом наполнения достаточно большим, чтобы вмещать изотонический солевой раствор, содержащийся во второй прокалываемой пробирке, и с двумя адаптерами пробирок с охватывающей частью разъема Люэра или одной или несколькими иглами с защитной оболочкой и с охватывающей частью разъема Люэра.
5. Система безопасной подачи цефуроксима по п. 1, отличающаяся тем, что емкость является второй прокалываемой пробиркой, стерильно наполненной изотоническим солевым раствором, и средство для передачи изотонического солевого раствора в первую прокалываемую пробирку и удаления из первой прокалываемой пробирки аликвоты цефуроксима, растворенного в изотоническом солевом растворе в шприце подачи, является адаптером передачи пробирка-пробирка и адаптером для пробирки с охватывающей частью разъема Люэра или одной или несколькими иглами с защитной оболочкой и с охватывающей частью разъема Люэра.
6. Система безопасной подачи цефуроксима по п. 1, отличающаяся тем, что емкость является второй прокалываемой пробиркой, предварительно стерильно наполненной изотоническим солевым раствором, и средство для передачи изотонического солевого раствора в первую прокалываемую пробирку и удаления из первой прокалываемой пробирки аликвоты цефуроксима, растворенного в изотоническом солевом растворе в шприце подачи, является безыгольным устройством передачи.
7. Система безопасной подачи цефуроксима по п. 1, отличающаяся тем, что прокалываемая пробирка была наполнена порошкообразным цефуроксимом в стерильных условиях или была стерильно наполнена стерильным водным раствором цефуроксима, при этом раствор был подвергнут лиофилизации.
8. Система безопасной подачи цефуроксима по любому из пп. 4-6, отличающаяся тем, что первая прокалываемая пробирка была наполнена порошкообразным цефуроксимом в стерильных условиях или была стерильно наполнена стерильным водным раствором цефуроксима, при этом раствор был подвергнут лиофилизации.
9. Система безопасной подачи цефуроксима по п. 1, упакованная в герметичный контейнер, где отдельные или сгруппированные компоненты системы подачи стерильно упакованы по отдельности.
10. Система безопасной подачи цефуроксима по п. 1, отличающаяся тем, что система подачи дополнительно содержит информацию пользователя.
11. Применение системы безопасной подачи цефуроксима по п. 2 или 3 для приготовления дозы в 1 мг цефуроксима для внутрикамерной инъекции, включающее этапы:
(a) передачи с помощью указанного средства для передачи и удаления всего содержимого предварительно наполненного шприца для приготовления в прокалываемую пробирку, содержащую цефуроксим,
(b) ручного встряхивания указанной пробирки для получения однородного раствора содержимого закрытой пробирки, и
(c) набирания с помощью указанного средства для передачи и удаления в шприц подачи 0,1 мл инъецируемого раствора из указанной пробирки.
12. Применение системы безопасной подачи цефуроксима по любому из пп. 4-6 для приготовления дозы в 1 мг цефуроксима для внутрикамерной инъекции, включающее этапы:
(a) передачи с помощью указанного средства для передачи и удаления всего содержимого второй прокалываемой пробирки в первую прокалываемую пробирку,
(b) ручного встряхивания первой прокалываемой пробирки для получения однородного раствора ее содержимого, и
(c) набирания с помощью указанного средства для передачи и удаления в шприц подачи 0,1 мл инъецируемого раствора из первой прокалываемой пробирки.
