Кремнийборсодержащий глицерогидрогель, обладающий ранозаживляющей, регенерирующей и антимикробной активностью


 


Владельцы патента RU 2601312:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "УрНИИДВиИ" Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к биологически активным химическим веществам. Предложен кремнийборсодержащий глицерогидрогель, обладающий ранозаживляющей, регенерирующей и антимикробной активностью, состав которого отвечает формуле kSi(C3H7O3)4·НВ(С3Н6О3)2·xC3H8O3·yH2O, где 0,5≤k≤2, 2,5≤x≤12, 20≤y≤100, полученный взаимодействием тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4·xC3H8O3, где 2,5≤x≤14, бисглицеролата бора НВ(С3Н6О3)2 и воды в мольном соотношении Si(C3H7O3)4:НВ(С3Н6О3)2:C3H8O3:H2O, равном (0,5÷2):1:(2,5÷12):(20÷100), при температуре 80°С и перемешивании. Технический результат - предложенный кремнийборсодержащий глицерогидрогель является физиологически активным веществом, нетоксичен, проявляет антимикробное, ранозаживляющее и регенерирующее действие, улучшает морфофункциональное состояние кожи, является удобной формой для местного применения, расширяет арсенал лекарственных средств и может быть рекомендован для использования в медицинской практике. 1 табл., 7 пр.

 

Изобретение относится к фармацевтической химии и медицине, а именно к новому биологически активному химическому веществу - кремнийборсодержащему глицерогидрогелю, который может найти применение в качестве лекарственного средства для местного применения, обладающего ранозаживляющей, регенерирующей и антимикробной активностью.

Известны глицераты (глицеролаты) кремния, обладающие транскутанной проводимостью медикаментозных добавок, состав которых в избытке глицерина отвечает формуле Si(С3Н7О3)4·xC3H8O3, где 3≤x≤10, и глицерогидрогели на их основе, полученные путем добавления к ним водного раствора электролита при температуре 80°С и перемешивании (Пат. RU 2255939, C07F 7/04, A61K 47/30, 2005).

Глицеролаты кремния, а также глицерогидрогели на их основе, являясь физиологически активными веществами, нетоксичны, обладают не только транскутанной, но и ранозаживляющей и регенерирующей активностью (Хонина Т.Г., Шадрина Е.В., Бойко А.А. и др. Синтез гидрогелей на основе полиолатов кремния // Изв. АН. Сер. хим. 2010, №1, 76-81). Они рекомендованы, в основном, для использования в качестве основ местных фармацевтических композиций широкого спектра действия, обладающих высокой пенетрирующей активностью в ткани, что приводит к снижению дозы лекарственных добавок при сохранении эффективности их действия (Пат. RU 2326667, A61K 31/496, A61P 31/04, 2008).

Однако известные вещества не обладают явно выраженной антибактериальной активностью и не оказывают противогрибкового (фунгистатического) действия.

Известен комплексный бисглицеролат бора НВ(C3H6O3)2, проявляющий кислотные свойства, полученный при растворении (взаимодействии) борной кислоты в глицерине (C. Chiappe, F. Signori, G. Valentini et al. Novel (Glycerol)borate-Based Ionic Liquids: an Experimental and Theoretical Study // J. Phys. Chem. B. 2010, №114, 5082-5088). 10%-й раствор борной кислоты в глицерине (глицероборная кислота) проявляет более выраженные кислотные свойства, чем борная кислота, и обладает антисептическим действием. Средство используют в медицинской практике для смазывания пораженных участков кожи при опрелостях, а также при кольпитах (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая Волна, 2012, с. 942).

К недостаткам известного средства можно отнести вероятность токсического действия при его передозировке или длительном употреблении, особенно при нарушениях функции почек. Кроме того, средство обладает узким спектром применения и не проявляет регенерирующего эффекта.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является кремнийцинксодержащий глицерогидрогель, обладающий ранозаживляющей, регенерирующей и антибактериальной активностью, состав которого отвечает формуле kSi(С3Н7О3)4·ZnC3H6O3·xC3H8O3·yH2O, где 1≤k≤4, 7≤x≤26, 20≤y≤100, полученный взаимодействием тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(С3Н7О3)4·xC3H8O3, где 0,5≤x≤10, моноглицеролата цинка в избытке глицерина ZnC3H6O3·6C3H8O3 и воды в мольном соотношении Si(C3H7O3)4:ZnC3H3O33Н8О3:H2O, равном (1÷4):1:(7÷26):(20÷100), при температуре 20-40°С и перемешивании (Пат. RU 2520969, C07F 71/18, C07F 3/06, A61K 31/695, 2014). Кремнийцинксодержащий глицерогидрогель обладает выраженной ранозаживляющей, регенерирующей активностью, оказывает умеренное антибактериальное действие, охватывая аэробные бактериальные формы ряда грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Гель нетоксичен, прост в получении, является удобной формой для местного применения и рекомендован для использования в медицинской практике.

Однако известный глицерогидрогель не обладает достаточно широким спектром антимикробной активности.

Таким образом, перед авторами стояла задача - расширение арсенала лекарственных средств - получение нового биологически активного химического вещества в форме геля, сочетающего на молекулярном уровне атомы Si и В.

Технический результат, который будет достигнут от использования заявляемого изобретения, заключается в том, что полученный кремнийборсодержащий глицерогидрогель проявляет антимикробное, ранозаживляющее и регенерирующее действие, улучшает морфофункциональное состояние кожи, является удобной формой для местного применения, а также является нетоксичным, простым в получении и хорошо воспроизводим в способе получения при использовании доступного сырья, а также стабильным при хранении и удобным для практического применения.

Технический результат достигается путем получения кремнийборсодержащего глицерогидрогеля, обладающего ранозаживляющей, регенерирующей и антимикробной активностью, состав которого отвечает формуле kSi(C3H7O3)4·НВ(С3Н3О3)2·xC3H8O3·yH2O, где 0,5≤k≤2, 2,5≤x≤12, 20≤y≤100, полученного взаимодействием тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(С3Н7О3)4·xC3H8O3, где 2,5≤x≤14, бисглицеролата бора НВ(С3Н6О3)2 и воды в мольном соотношении Si(C3H7O3)4:НВ(C3H6O3)2:C3H8O3:H2O, равном (0,5÷2):1:(2,5÷12):(20÷100), при температуре 80°С и перемешивании.

Сущность изобретения заключается в получении нового биологически активного химического вещества в форме геля, сочетающего в своем составе на молекулярном уровне атомы Si и В и обладающего ранозаживляющей, регенерирующей и антимикробной активностью.

Кремний и бор являются микроэлементами, необходимыми для нормального функционирования организма человека.

Кремний присутствует практически во всех органах и тканях организма, особенно богата кремнием соединительная ткань, он является структурным компонентом в составе мукополисахаридов и их белковых комплексов, образующих остов соединительной ткани и определяющих ее механическую прочность, эластичность и упругость. Кремний обеспечивает рост и упрочнение соединительной ткани как в период эмбрионального развития, так и при заживлении ран; способствует биосинтезу коллагена и образованию костной ткани; играет существенную роль в метаболических и ферментативных процессах (М.Г. Воронков, Г.И. Зельчан, Э.Я. Лукевиц. Кремний и жизнь. Биохимия, фармакология и токсикология соединений кремния. Рига: Зинатне, 1978, 586 с.).

Бор, как и кремний, участвует в ферментативных процессах; кроме того, регулирует активность паратиреоидного гормона (гормона паращитовидных желез), влияет на функции щитовидной и половых желез, способствует переходу витамина D в активную форму, влияет на всасывание и обмен макроэлементов, в частности кальция и фосфора, участвует в регуляции активности центральной нервной системы (А.П. Авцын, А.А. Жаворонков, М.А. Риш, Л.С. Строчкова. Микроэлементозы человека. М.: Медицина, 1991, 496 с.).

Таким образом, создание лекарственных препаратов на основе соединений кремния и бора имеет под собой совершенно определенную как биохимическую, так и фармакологическую основу.

Формула состава заявляемого глицерогидрогеля - kSi(C3H7O3)4·НВ(С3Н6О3)2·xC3H8O3·yH2O, где 0,5≤k≤2, 2,5≤x≤12, 20≤y≤100 с использованием символа " · " является условной, отражающей только мольное соотношение исходных компонентов, участвующих в процессе образования геля. Образование кремнийборсодержащего глицерогидрогеля соответствует золь-гель процессу, включающему химические реакции гидролиза глицеролатов кремния и бора (прекурсоров) и последующей (со)конденсации образующихся продуктов. Полученный глицерогидрогель представляет собой физически и химически сложную многокомпонентную систему, состоящую из: а) пространственного полимерного каркаса - твердой фазы, образующейся в результате гидролитической (со)конденсации прекурсоров и лишающей систему текучести, и б) жидкой водно-глицериновой среды, содержащей не вошедшие в трехмерную фазу прекурсоры и/или низкомолекулярные продукты их гидролитической конденсации в биологически активной и биологически доступной форме.

Сочетание на молекулярном уровне двух микроэлементов, кремния и бора, обеспечивает синергитический эффект в плане фармакологической активности. При этом, являясь комплексообразователем-стабилизатором, глицерин, находясь в равновесной смеси, препятствует процессам полного гидролиза прекурсоров, в частности наиболее реакционноспособных глицеролатов кремния - до кремниевой кислоты, и, таким образом, оказывает стабилизирующее влияние на структуру (и свойства) образующегося полимерного кремнийборсодержащего глицерогидрогеля.

Гель характеризуется не только отсутствием текучести, но и остаточной деформации, то есть гель деформируется обратимо. Сплошность геля может быть нарушена, но каждый отдельный фрагмент сохраняет его свойства. При диспергировании гель легко переходит в мазеподобное состояние, хорошо распределяется на коже и слизистой оболочке.

Авторами были проведены экспериментальные исследования по оптимизации мольного соотношения тетраглицеролата кремния, бисглицеролата бора, глицерина и воды для получения в оптимальных условиях глицерогидрогеля, обладающего необходимыми фармакотехнологическими характеристиками. Так, мольное содержание глицеролатов кремния и бора должно соответствовать их оптимальному соотношению, позволяющему получать фармакологически активный гель, устойчивый к синерезису и обладающий приемлемой консистенцией для практического использования. При содержании тетраглицеролата кремния (относительно 1-мольного содержания бис(глицеролата) бора) менее предлагаемого (k<0,5) образование глицерогидрогеля не происходит; более предлагаемого (k>2) - полученный глицерогидрогель не обладает явно выраженной антимикробной активностью. При содержании глицерина и воды более предлагаемого (x>12 и y>100) глицерогидрогель подвергается синерезису, кроме того, избыток глицерина придает гелю «жирную» консистенцию и может оказать отрицательное воздействие на кожу; при содержании глицерина и воды менее предлагаемого (x<2,5 и y<20) образуется твердый, хрупкий, растрескивающийся при хранении и малоудобный в применении гель.

Из анализа научно-технической и патентной литературы в настоящее время биологически активный кремнийборсодержащий глицерогидрогель, обладающий ранозаживляющей, регенерирующей и антимикробной активностью, не обнаружен, что позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения критериям «новизна» и «изобретательский уровень».

Кроме того, это вещество отвечает критерию «промышленная применимость», т.к. оно нетоксично, просто в получении и хорошо воспроизводимо в способе получения при использовании доступного сырья, стабильно при хранении и удобно для практического применения.

Изобретение осуществляется следующим образом.

Кремнийборсодержащий глицерогидрогель, состав которого отвечает формуле kSi(C3H7O3)4·НВ(С3Н6О3)2·xC3H8O3·yH2O, где 0,5≤k≤2, 2,5≤x≤12, 20≤y≤100, получают следующим образом. Тетраглицеролат кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4·xC3H8O3, где 2,5≤x≤14, в виде прозрачного вязкого раствора и бисглицеролат бора НВ(C3H6O3)2 в виде прозрачной вязкой жидкости смешивают при комнатной температуре до гомогенизации с последующим добавлением воды в мольном соотношении Si(C3H7O3)4:НВ(C3H6O3)2:C3H8O3:H2O, равном (0,5÷2):1:(2,5÷12):(20÷100). Полученный раствор нагревают до 80°С и перемешивают до потери в системе текучести, сопровождающейся образованием однородного прозрачного геля. Продукт охарактеризован данными элементного анализа, рефрактометрии, ИК спектроскопии.

Следующие примеры характеризуют способ получения и состав кремнийборсодержащего глицерогидрогеля, определение его токсического действия, а также исследование ранозаживляющей, регенерирующей активности (на экспериментальных животных in vivo) и антимикробных свойств (in vitro).

Пример 1. Синтез кремнийборсодержащего глицерогидрогеля Si(C3H7O3)4·НВ(C3H6O3)2·2,5C3H8O3·20Н2О.

52,99 г (0,085 моль) тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4·2,5C3H8O3, 16,34 г (0,085 моль) бислицеролата бора НВ(C3H6O3)2 и 30,67 г (1,700 моль) воды (мольное соотношение компонентов Si(C3H7O3)4:НВ(C3H6O3)2:C3H8O3:H2O = 1:1:2,5:20) смешивают при комнатной температуре до полной гомогенизации. Полученный раствор нагревают до 80°С и перемешивают до образования прозрачного бесцветного геля в количестве 100 г (nD20=1,4354).

Состав полученного продукта отвечает формуле Si(C3H7O3)4·НВ(C3H6O3)2·2,5C3H8O3·20Н2О.

Найдено (%): С 26,03; Н 8,75; Si 2,41; В 0,90. C25,5H101O45,5SiB.

Вычислено (%): С 26,07; Н 8,67; Si 2,39; В 0,92.

ИК-спектр, ν/см-1: 3275 (ОН); 2939, 2882 (C-H); 1644 (Н-О-Н); 1410, 1330, 1290 (С-Н, В-О); 1204 (Si-O-B); 1105 (C-О в C-О-Н втор.); 1033, 991 (С-O в С-О-Н нерв., Si-O-C).

Пример 2. Синтез кремнийборсодержащего глицерогидрогеля Si(C3H7O3)4·НВ(C3H6O3)2·2,5C3H8O3·100Н2О.

23,80 г (0,038 моль) тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4·2,5C3H8O3, 7,34 г (0,038 моль) бисглицеролата бора НВ(C3H6O3)2 и 68,86 г (3,800 моль) воды (мольное соотношение компонентов Si(C3H7O3)4:НВ(C3H6O3)2:C3H8O3:H2O = 1:1:2,5:100) смешивают при комнатной температуре до полной гомогенизации. Полученный раствор нагревают до 80°С и перемешивают до образования прозрачного бесцветного геля в количестве 100 г (nD20=1,3774).

Состав полученного продукта отвечает формуле Si(C3H7O3)4·НВ(C3H6O3)2·2,5C3H8O3·100Н2О.

Найдено (%): С 11,68; Н 10,12; Si 1,08; В 0,39. C25,5H261O125,5SiB.

Вычислено (%): С 11,71; Н 10,06; Si 1,07; В 0,41.

ИК-спектр, ν/см-1: 3271 (ОН); 2938, 2880 (С-Н); 1643 (Н-О-Н); 1410, 1332, 1290 (С-Н, В-О); 1205 (Si-O-B); 1103 (C-О в С-О-Н втор.); 1030, 992 (С-O в С-О-Н перв., Si-O-C).

Пример 3. Синтез кремнийборсодержащего глицерогидрогеля Si(C3H7O3)4·НВ(C3H6O3)2·12C3H8O3·20Н2О.

73,05 г (0,049 моль) тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4·12C3H8O3, 9,37 г (0,049 моль) бисглицеролата бора НВ(C3H6O3)2 и 17,58 г (0,980 моль) воды (мольное соотношение компонентов Si(C3H7O3)4:НВ(C3H6O3)2:C3H8O3:H2O = 1:1:12:20) смешивают при комнатной температуре до полной гомогенизации. Полученный раствор нагревают до 80°С и перемешивают до образования прозрачного бесцветного геля в количестве 100 г (nD20=1,4514).

Состав полученного продукта отвечает формуле Si(C3H7O3)4·НВ(C3H6O3)2·12C3H8O3·20Н2О.

Найдено (%): С 31,56; Н 8,81; Si 1,33; В 0,51. C54H177O74SiB.

Вычислено (%): С 31,64; Н 8,70; Si 1,37; В 0,53.

ИК-спектр, ν/см-1: 3280 (ОН); 2936, 2880 (С-Н); 1645 (Н-О-Н); 1412, 1330, 1291 (С-Н, В-О); 1205 (Si-O-B); 1105 (С-O в С-О-Н втор.); 1030, 993 (С-O в С-О-Н перв., Si-O-C).

Пример 4. Синтез кремнийборсодержащего глицерогидрогеля Si(C3H7O3)4·НВ(C3H6O3)2·12C3H8O3·100Н2О.

42,90 г (0,029 моль) тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4·12C3H8O3, 5,50 г (0,029 моль) бисглицеролата бора НВ(C3H6O3)2 и 51,60 г (2,900 моль) воды (мольное соотношение компонентов Si(C3H7O3)4:НВ(C3H6O3)2:C3H8O3:H2O = 1:1:12:100) смешивают при комнатной температуре до полной гомогенизации. Полученный раствор нагревают до 80°С и перемешивают до образования прозрачного бесцветного геля в количестве 100 г (nD20=1,3994).

Состав полученного продукта отвечает формуле Si(C3H7O3)4·НВ(C3H6O3)2·12C3H8O3·100Н2О.

Найдено (%): С 18,52; Н 9,88; Si 0,85; В 0,29. C54H337O154SiB.

Вычислено (%): С 18,58; Н 9,73; Si 0,81; В 0,31.

ИК-спектр, ν/см-1: 3270 (ОН); 2935, 2886 (С-Н); 16443 (Н-О-Н); 1411, 1329, 1294 (С-Н, В-О); 1203 (Si-O-B); 1106 (С-O в С-О-Н втор.); 1036, 993 (С-O в С-О-Н перв., Si-O-C).

Пример 5. Синтез кремнийборсодержащего глицерогидрогеля 0,5Si(C3H7O3)4·НВ(C3H6O3)2·7C3H8O3·60Н2О.

39,79 г (0,024 моль) тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4·14C3H8O3, 9,08 г (0,047 моль) бисглицеролата бора НВ(C3H6O3)2 и 51,13 г (2,820 моль) воды (мольное соотношение компонентов Si(C3H7O3)4:НВ(C3H6O3)2:C3H8O3:H2O = 0,5:1:7:60) смешивают при комнатной температуре до полной гомогенизации. Полученный раствор нагревают до 80°С и перемешивают до образования прозрачного бесцветного геля в количестве 100 г (nD20=1,4004).

Состав полученного продукта отвечает формуле 0,5Si(C3H7O3)4·НВ(C3H6O3)2·7C3H8O3·60Н2О.

Найдено (%): С 18,71; Н 9,75; Si 0,67; В 0,48. C33H203O93Si0,5B.

Вычислено (%): С 18,75; Н 9,68; Si 0,66; В 0,51.

ИК-спектр, ν/см-1: 3277 (ОН); 2939, 2880 (С-Н); 1644 (Н-О-Н); 1410, 1333, 1294 (С-Н, В-О); 1203 (Si-O-B); 1105 (С-O в С-О-Н втор.); 1030, 990 (С-O в С-О-Н перв., Si-O-C).

Пример 6. Синтез кремнийборсодержащего глицерогидрогеля 2Si(C3H7O3)4·НВ(C3H6O3)2·10С3Н8О3·70Н2О.

54,00 г (0,064 моль) тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4·5C3H8O3, 6,08 г (0,032 моль) бисглицеролата бора НВ(C3H6O3)2 и 39,92 г (2,240 моль) воды (мольное соотношение компонентов Si(C3H7O3)4:НВ(C3H6O3)2:C3H8O3:H2O = 2:1:10:70) смешивают при комнатной температуре до полной гомогенизации. Полученный раствор нагревают до 80°С и перемешивают до образования прозрачного бесцветного геля в количестве 100 г (nD20=1,4181).

Состав полученного продукта отвечает формуле 2Si(C3H7O3)4·НВ(C3H6O3)2·10С3Н8О3·70Н2О.

Найдено (%): С 22,76; Н 9,31; Si 1,75; В 0,36. C60H289O130Si2B.

Вычислено (%): С 22,81; Н 9,22; Si 1,78; В 0,34.

ИК-спектр, ν/см-1: 3270 (ОН); 2940, 2881 (С-Н); 1641 (Н-О-Н); 1410, 1336, 1293 (С-Н, В-О); 1202 (Si-O-B); 1107 (С-O в С-О-Н втор.); 1033, 994 (С-O в С-О-Н перв., Si-O-C).

Пример 7. Синтез кремнийборсодержащего глицерогидрогеля Si(C3H7O3)4·НВ(C3H6O3)2·8C3H8O3·28H2O.

61,85 г (0,055 моль) тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4·8C3H8O3, 10,52 г (0,055 моль) диглицеролата бора НВ(C3H6O3)2 и 27,63 г (1,534 моль) воды (мольное соотношение компонентов Si(C3H7O3)4:НВ(C3H6O3)2:C3H8O3:H2O = 1:1:8:28) смешивают при температуре 20°С до полной гомогенизации. Полученный раствор нагревают до 80°С и перемешивают до образования прозрачного бесцветного геля в количестве 100 г (nD20=1,4394).

Состав полученного продукта отвечает формуле Si(C3H7O3)4·НВ(C3H6O3)2·8C3H8O3·28H2O.

Найдено (%): С 27,59; Н 9,05; Si 1,50; В 0,58. C42H161O70SiB.

Вычислено (%): С 27,63; Н 8,89; Si 1,54; В 0,59.

ИК-спектр, ν/см-1: 3271 (ОН); 2939, 2881 (С-Н); 1638 (Н-О-Н); 1412, 1335, 1289 (С-Н, В-О); 1200 (Si-O-B); 1108 (С-O в С-О-Н втор.); 1028, 997 (С-O в С-О-Н перв., Si-O-C).

Микробиологические исследования заявляемого средства Исследования выполнены в ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Екатеринбург). Оценку антимикробных свойств (бактерицидную и противогрибковую активность) кремнийборсодержащего глицерогидрогеля проводили на примере состава Si(C3H7O3)4·НВ(C3H6O3)2·8C3H8O3·28H2O (пример 7) согласно методическим рекомендациям по экспериментальному (доклиническому) изучению лекарственных препаратов для местного лечения гнойных ран [Доценко Б.М., Бирюкова СВ., Тамм Т.И. и др. 1989. - М.: МЗ СССР: 48 с.] методом диффузии в агар антибиотических веществ (метод лунок) и методом серийных разведений в жидкой среде для дерматофитов и дрожжевых грибов [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ // под общ. ред. чл-корр. РАМН, проф. Хабриева Р.У, - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005, - 832 с.].

Бактерицидную активность исследовали в отношении следующих тест-штаммов микроорганизмов: Escherichia coli АТСС 8739, Staphylococcus aureus АТСС 25923, Pseudomonas aeruginosa АТСС 9027, а также клинических штаммов Staphylococcus aureus (2 штамма MRSA с разной антибиотикочувствительностью), Streptococcus pyogenes, выделенных с кожи больных с дерматозами, осложненных вторичной инфекцией (Таблица 1).

Использовали суточные культуры бактерий. Исследуемый гель массой 50 мг вносили в лунки, вырезанные в агаре Мюллера-Хинтон (диаметром 10 мм), чашки со средой предварительно засевали газоном тест-культурой микроорганизма. Микробная нагрузка составляла 0,5 по МакФарланду, что соответствует 1,5*109 КОЕ/мл (оптическая плотность, измеренная по денситометру, составляла 0,64-0,67).

Оценка антимикробной активности проводили по следующим критериям [Блатун Л.А., Терехова Р.П., Страдомский Б.В., Лыкова Е.О., Солодунов Ю.Ю. 2008. Стелланин-ПЭГ мазь 3%: сравнительная антимикробная активность в отношении возбудителей хирургической инфекции // Антибиотики и химиотерапия. 53, №11-12: 16-18]:

- зона задержки роста микроорганизмов диаметром до 10 мм указывала на отсутствие активности препарата в отношении данного тест-штамма;

- зона задержки роста микроорганизмов диаметром 11-16 мм указывала на низкую активность препарата в отношении данного тест-штамма;

- зона задержки роста микроорганизмов диаметром 17-20 мм рассматривалась как умеренная активность препарата;

- зона задержки роста микроорганизмов диаметром более 20 мм свидетельствовала о высокой активности препарата.

Как следует из таблицы, кремнийборсодержащий глицерогидрогель in vitro проявляет высокую бактерицидную активность в отношении наиболее частых возбудителей пиодермий (S. aureus как тест-штамма, так и клинических резистентных штаммов, и S. pyogenes); в том числе клинических штаммов S. Aureus, демонстрирующих устойчивость к метициллину (MRSA) и являющихся эпидемиологически опасными и полирезистентными к широко применяемым антимикробным препаратам; низкую активность в отношении тест-штамма P. aeruginosa и Е. coli.

Противогрибковую (фунгистатическую) активность исследовали в отношении следующих тест-штаммов грибов из Российской коллекции патогенных грибов:

1. Trichophyton rubrum РКПГF -1408

2. Trichophyton mentagrophytes РКПГF - 1425

3. Trichophyton tonsurans РКПГF - 1458

4. Trichophiton violaceum РКПГF - 1393

5. Trichophyton interdigitale РКПГF - 1229

6. Trichophyton schoenleinii РКПГF - 235/25

7. Epidermophyton floccosum РКПГF - 1174

8. Microsporum canis РКПГF - 1403

9. Candida albicans РКПГУ - 401/NCTC-885-653

В пробирки с жидкой средой Сабуро засевали соответствующую культуру гриба. Культуры дерматофитов (2-недельные) растирали в стерильной ступке с жидкой средой Сабуро. Готовили взвесь по стандарту мутности - 108 КОЕ/мл. В каждую пробирку с разведенным исследуемым кремнийборсодержащим глицерогидрогелем вносили по 0,04 мл взвеси культуры гриба, включая контрольную. Засеянные пробирки помещали в термостат при 27°С на 14 дней. Чувствительность к препарату определяли по его минимальной дозе, при которой рост гриба не наблюдается.

Установлено, что образец геля в разведении 1:10 проявляет фунгистатическую (противогрибковую) активность в отношении тест-культур Trichophyton rubrum и Trichophiton violaceum.

Токсикологические исследования заявляемого средства

Исследования кремнийборсодержащего глицерогидрогеля, состав которого отвечает формуле Si(С3Н7О3)4·НВ(С3Н6О3)2·8C3H8O3·28H2O (пример 7) выполнены на кафедре фармакологии и клинической Фармакологии ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России (г. Екатеринбург) согласно «Руководству по проведению доклинических исследований лекарственных средств» под редакцией А.Н. Миронова (ч. 1. М.: Гриф и К, 2012 г., 944 с.), с соблюдением требований Европейской конвенции по защите лабораторных животных.

Исследование острой токсичности проводили на белых беспородных мышах массой 17-21 г обоего пола и на белых крысах популяции линии Wistar массой 180-280 г обоего пола. Экспериментальные животные содержались в виварии при температуре 18-20°С в условиях естественного светового цикла на стандартной диете при свободном доступе к пище и воде.

Было сформировано четыре группы экспериментальных животных по 20 особей в каждой группе: две группы мышей и две группы крыс. Исследуемый гель вводили в желудок через зонд и внутрибрюшинно однократно в виде 50%-ной водной суспензии в объеме 0,5 мл (мыши) и 5 мл (крысы).

После введения исследуемого вещества наблюдение за животными в первые сутки осуществляли через каждый час. В последующие 13 суток - ежедневно. В течение всего срока наблюдения у животных опытных групп не было отмечено существенных особенностей в их поведении, интенсивности и характере двигательной активности, координации движений, тонус скелетных мышц также не отличался от показателей интактных животных.

Однако после внутрибрюшинного введения исследуемого вещества при регистрации общей двигательной активности было обращено внимание на некоторую нервно-мышечную возбудимость мышей и крыс, что проявлялось во втяжении боковых стенок брюшной полости в первые два часа. После указанного времени животные опытных групп по поведению не отличались от интактных животных.

В конечном итоге, летальных исходов обнаружено не было. Таким образом, исследуемый кремнийборсодержащий глицерогидрогель (согласно ГОСТ 12.1.007-76) относится к малотоксичным веществам (IV класс опасности).

Изучение местного раздражающего действия кремнийборсодержащего глицерогидрогеля на кожу и слизистые проводили на 6 кроликах обоего пола породы Шиншилла массой 2,7-3,8 кг. На обработанный от шерсти боковой участок кожи слева (4×6 см) ежедневно в течение 30 дней наносили нативный образец геля в дозе 300 мг, который равномерно распределяли на указанном участке. Параллельно с этим экспериментом 3 кроликам за веко правого глаза закапывали по две капли 50%-ной суспензии геля один раз в сутки в течение 10 дней, а следующим 3 кроликам на слизистые ротовой полости наносили образец геля в дозе 300 мг. За период эксперимента ни в одном случае не было отмечено раздражающего действия: не наблюдалось возникновения эритемы или отека кожи и слизистой ротовой полости, а также изменения склеры, конъюнктивы, слезного протока (слезоточения).

Таким образом, заявляемый кремнийборсодержащий глицерогидрогель по степени выраженности раздражающего действия на кожу, слизистые глаз и ротовой полости относится к «0» классу веществ по пятибалльной системе Алексеевой О.Г., Петкевич А.И. (Алексеева О.Г., Петкевич А.И. К методике определения аллергенных свойств химических веществ // Гигиена и санитария, 1972, №3, 64-67).

Исследование сенсибилизирующего действия кремнийборсодержащего глицерогидрогеля было проведено на 6 кроликах обоего пола. Опытным животным на обработанный от шерсти боковой участок кожи размером 4×6 см наносили испытуемый нативный образец геля в дозе 300 мг, равномерно распределяя на указанном участке. Аппликации проводили ежедневно в одно и то же время (утренние часы). Для оценки проявления сенсибилизирующих свойств на 3 сутки была проведена разрешающая проба путем нанесения изучаемого вещества на подобный участок кожи противоположного бока кролика. Реакция гиперемии при этом не проявилась, что потребовало продолжить подобную манипуляцию на 7-, 14-, 21- и 28-е сутки. При этом также не было отмечено каких-либо видимых изменений на коже в области воздействия, поэтому следует считать, что у кремнийборсодержащего глицерогидрогеля отсутствуют сенсибилизирующее действие.

Изучение влияния на функциональное состояние сердечной деятельности и системы внешнего дыхания кремнийборсодержащего глицерогидрогеля проводили параллельно с проведением вышеуказанного исследования (сенсибилизации), при этом у опытных и интактных кроликов записывали электрокардиограммы и частоту дыхательных движений. В процессе эксперимента не удалось выявить особенностей как частоты сердечных сокращений, их структуры, так и частоты дыхательных движений.

Таким образом, изучаемый кремнийборсодержащий глицерогидрогель при местном применении не оказывает отрицательного влияния на организм экспериментальных животных и является безопасным в применении.

Исследования ранозаживляющей и регенерирующей активности заявляемого средства

Исследование проводили на модели термической травмы кожи боковой поверхности крыс обоего пола популяции линии Wistar массой 180-280 г. Крысы были разделены на 3 группы по 10 особей в каждой. Крысам 1-й (опытной) и 2-й (контрольной) групп под эфирным рауш-наркозом наносили термический ожог с помощью нагретой до 98-100°С металлической пластинки (6×2 см) при 40-секундном контакте с предварительно обработанной от шерсти боковой поверхностью кожи; 3-я группа оставалась интактной, контрольная - лечения не получала.

Лечение крыс опытной группы начинали через сутки после создания термического ожога и проводили открытым способом, нанося тонкий слой кремнийборсодержащего глицерогидрогеля, состав которого отвечает формуле Si(C3H7O3)4·НВ(C3H6O3)2·8C3H8O3·28H2O (пример 7), в дозе 300 мг непосредственно на место поражения один раз в сутки в утренние часы до полного заживления ран.

До нанесения ожогов и в процессе лечения исследовали поведенческие реакции крыс (методика «открытое поле»). В исследовании «открытое поле» оценивали вертикальную и горизонтальную активность крыс по следующим показателям: время ухода с круга, количество пройденных квадратов, число вставаний, умываний и заглядываний в «норы».

После курса лечения у крыс проводили общие и биохимические анализы крови, а также морфологические исследования висцеральных органов и кожи. Гистологические препараты готовили после фиксации тканей (сердца, легких, печени, почек, надпочечников, селезенки, кожи) 10%-ным раствором формалина и заливали парафином. Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином по Ван-Гизону.

Наблюдения показали, что на фоне лечения кремнийборсодержащим глицерогидрогелем формирование струпа осуществлялось более благоприятно и в короткие сроки. У крыс опытной группы струп раневой поверхности отошел полностью уже на 9-е сутки, у крыс контрольной группы - только на 12-14-е сутки. При этом у опытных крыс опытной группы шерстистый покров на раневой поверхности начал восстанавливаться на 12-13-е сутки, а у крыс контрольной группы - лишь на 24-26-е. Следует отметить, что отека, воспаления и склонных к инфицированию термических ожогов не наблюдалось.

При исследовании поведенческих реакций было установлено, что наибольшее снижение активности по всем показателям наблюдалось в контрольной группе; в опытной группе активность приближалась к исходному уровню. В общем и биохимическом анализах крови достоверных изменений после лечения выявлено не было; показатели крыс в опытной группе значимо не отличались от показателей интактных крыс.

В результате морфологических исследований выявлено, что у крыс в контрольной группе повреждение кожи характеризуется большей глубиной и степенью дистрофических изменений эпидермиса; в дерме наблюдались субэпителиальные полости на фоне выраженного отека с деструкцией коллагеновых волокон сосочкового слоя, инфильтрация СЯЛ (сегментоядерных лейкоцитов), отек подкожно-жировой клетчатки.

На фоне применения кремнийборсодержащего глицерогидрогеля, эпидермис полностью восстанавливается на всем протяжении очага повреждения с признаками пролиферативной активности эпителиоцитов базального слоя. В дерме сохраняется умеренно выраженная диффузная лимфогистиоцитарная инфильтрация. Зафиксирована более выраженная пролиферативная активность клеток многослойного плоского ороговевшего эпителия над зоной повреждения. Исследуемые органы - без проявлений структурных изменений.

Таким образом, авторами предложен кремнийборсодержащий глицерогидрогель, который является физиологически активным веществом, нетоксичен, проявляет антимикробное, ранозаживляющее и регенерирующее действие, улучшает морфофункциональное состояние кожи, является удобной формой для местного применения, расширяет арсенал лекарственных средств и может быть рекомендован для использования в медицинской практике.

Кремнийборсодержащий глицерогидрогель, обладающий ранозаживляющей, регенерирующей и антимикробной активностью, состав которого отвечает формуле kSi(C3H7O3)4·НВ(C3H6O3)2·xC3H8O3·yH2O, где 0,5≤k≤2, 2,5≤x≤12, 20≤y≤100, полученный взаимодействием тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(C3H7O3)4·xC3H8O3, где 2,5≤x≤14, бисглицеролата бора НВ(C3H6O3)2 и воды в мольном соотношении Si(C3H7O3)4:НВ(C3H6O3)2:C3H8O3:H2O, равном (0,5÷2):1:(2,5÷12):(20÷100), при температуре 80°C и перемешивании.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к способу непрерывного получения модифицированных эластомерных полимеров, включающему стадии: (i) обеспечение наличия и полимеризация по меньшей мере одного сопряженного диенового мономера, выбираемого из 1,3-бутадиена, 2-алкил-1,3-бутадиена, 2-метил-1,3-бутадиена, 2,3-диметил-1,3-бутадиена, 1,3-пентадиена, 2,4-гексадиена, 1,3-гексадиена, 1,3-гептадиена, 1,3-октадиена, 2-метил-2,4-пентадиена, циклопентадиена, 2,4-гексадиена и/или 1,3-циклооктадиена, и, необязательно, одного или нескольких ароматических виниловых мономеров при температуре 110°С или ниже в органическом растворителе в присутствии активного инициатора и соединения в соответствии с формулой 1, где О в формуле 1 представляет собой кислород, группы R1 и R2 в формуле 1 каждая независимо представляют собой водород или алкильную группу, предпочтительно - водород или C1-C4 алкильную группу; группы R3, R4, R5, R6, R7 и R8, каждую независимо, выбирают из водорода или алкильной группы, предпочтительно - водорода или С1-С6 алкильной группы; n является целым числом, выбранным из 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1; и где активный инициатор представляет собой инициатор анионной полимеризации, содержащий металлорганическое соединение, имеющее по меньшей мере один атом лития и содержащее неполярную C1-C20 углеводородную группу, или их смесь, а молярное отношение соединения в соответствии с формулой 1 к активному инициатору составляет от 0,15 до 10; с получением живого анионного полимера; и (ii) добавление первого количества соединения в соответствии с формулой 2 к живому анионному полимеру в таком количестве, чтобы молярное отношение соединения в соответствии с формулой 2 к активному инициатору составляло от 0,21 или более, где S в формуле 2 представляет собой атом серы, Si представляет собой кремний, О представляет собой кислород; группы R каждую независимо выбирают из алкила, арила или аралкила, предпочтительно - из C1-C10 алкила, C7-C17 аралкила или C6-C16 арила; группы R′, R″ и R′″ независимо друг от друга выбирают из алкила, аралкила или арила, предпочтительно - из C1-С10 алкила, C6-C16 арила или С7-С17 аралкила; А представляет собой двухвалентную гидрокарбильную группу, предпочтительно - С1-С20 алкилен или С7-С25 аралкилен.

Настоящее изобретение относится к разлагаемому сшивающему средству, которое применимо при производстве полимеров, формул: (а) (b) (с) где Photo1 и Photo2 представляют собой фотореактивную группу, n является целым числом между 1 и 10; и R1-R4 в формуле (а) независимо обозначают бензофеноновую группу, гидроксильную группу или ее натриевую, калиевую или литиевую соль, R обозначает фотореактивную, гидроксильную группу или ее натриевую, калиевую или литиевую соль; Y представляет собой линкер, который отсутствует, или является амином, простым эфиром, линейным или разветвленным C1-C10алкилом, или их комбинацией; и R1 и R2 в формуле (с) являются независимо фотореактивной группой, алкилом, гидроксильной группой или ее натриевой, калиевой или литиевой солью, фотореактивная группа выбрана из остатка бензофенона, или остатка 3 гидроксибензофенона, или остатка 4 гидроксибензофенона.

Изобретение относится к области химии кремнийорганических соединений. Предложены натрийокси(аминопропил)диалкоксисиланы общей формулы (I), где Alk означает углеводородный радикал из ряда -CH3, -C2H5, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3; R означает заместитель из ряда -NH2, -NHCH2CH2NH2, -NHCH2CH2NHCH2CH2NH2.

Изобретение относится к способам получения хиральных соединений, в частности к способу получения хирального соединения формулы (II). Способ включает реакцию хирального соединения формулы (I) с H2N-NH-CHO в растворителе с получением соединения формулы (II).

Изобретение относится к способам получения (1Е)-1-три-н-бутилстаннил-4-метил-4-триметилсилоксиокт-1-ена формулы I, используемого в синтезе практически важного аналога простагландина E1 мизопростола.

Изобретение относится к способу получения кремнийсодержащих азодикарбамидов. Предложен способ получения кремнийсодержащих азодикарбамидов общей формулы (I) взаимодействием азобискарбокси-соединений общей формулы (II) с аминосиланами общей формулы (III).

Изобретение относится к новому производному витамина D3, применимому в качестве терапевтического средства против остеопороза, которое представлено формулой (1), где R1 представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, алкилкарбонилоксиалкильную группу, причем каждый алкил имеет 1-6 атомов углерода, или арилкарбонилоксиалкильную группу, причем арил имеет 6-10 атомов углерода и алкил имеет 1-6 атомов углерода; R2 представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода или вместе с другим R2 и атомом углерода, с которым они связаны, может образовывать циклическую алкильную группу с 3-6 атомами углерода; R3 представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода или вместе с другим R3 и атомом углерода, с которым они связаны, может образовывать циклическую алкильную группу с 3-6 атомами углерода; X представляет собой атом кислорода или метиленовую группу; и n равен целому числу 1 или 2.

Изобретение относится к пиридинкарбоновым кислотам и их сложным эфирам и к применению таких соединений в качестве гербицидов. Предложено соединение формулы I, в которой А выбран из азота и CR5; каждый R1 независимо выбран из C1-C10алкила, C3-C6циклоалкила и гидрокси (R1 группы могут, но не должны быть эквивалентными); R2 выбран из C1-C6алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C6галогеналкила, C3-C6галогенциклоалкила, и формулы II, в которой W1 выбран из водорода и фтора; X1 выбран из водорода, галогена, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, C1-C6алкокси, C2-C4алкоксиалкила, C2-C6алкилкарбонила, C2-C4алкенилокси, C2-C4алкинилокси, C1-C6галогеналкила, C2-C6галогеналкенила, C2-C6галогеналкинила, C1-C6галогеналкокси, C2-C4галогеналкоксиалкила, C2-C6галогеналкилкарбонила, C3-C6триалкилсилила, C2-C4галогеналкенилокси, C2-C4галогеналкинилокси, и -N(R7)2; Y1 выбран из водорода, галогена, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, Z1 выбран из водорода и фтора; и в которой, когда X1 и Y1 выбраны из группы, состоящей из -O(СН2)nСН2- или -O(СН2)nО-, n=1 или 2; R3 и R4 каждый представляет собой водород; R5 выбран из водорода, фтора и хлора; R6 выбран из водорода, фтора, хлора, C1-C4алкила и C1-C4галогеналкила; и R7 выбран из водорода, C1-C4алкила и C1-C4галогеналкила, причем указанное соединение является соединением в форме свободной кислоты, сложного эфира или соли, приемлемым для сельскохозяйственных целей.

Изобретение относится к кремнийорганическим полимерам, содержащим сложные эфиры бензойной кислоты, в форме частиц, способу их получения, содержащим их косметическим или дерматологическим композициям, а также их применению для защиты организма живого человека или животного от УФ-излучения.

Изобретение относится к области химии полиуретанов, включающей полиизоцианат и способ его получения. Описан способ получения полиизоцианатов, содержащих аллофанатные и силановые группы, путем превращения A) по меньшей мере одного гидроксиуретана и/или гидроксиамида, имеющего силановые группы, полученного из реакции аминосиланов с циклическими карбонатами и/или лактонами, и B) по меньшей мере еще одного многоатомного функционального по гидроксигруппе компонента с молекулярной массой в диапазоне от 62 до 2000 г/моль с молярным избытком относительно NCO-реактивных групп компонентов А) и B); C) по меньшей мере одного диизоцианата, содержащего алифатическую, циклоалифатическую, жирноароматическую и/или ароматическую связанные изоцианатные группы, и при необходимости последующего удаления непрореагировавшего избытка диизоцианата.

Изобретение относится к соединению, имеющему структуру формулы I: или его фармацевтически приемлемой соли. Значения радикалов следующие: Y представляет собой содержащую 1-4 атома алкиленовую или содержащую 2-4 атома алкениленовую связующую группу; R1 выбирают из группы, состоящей из -C1-9-алкила, -С2-9-алкенила, -С2-9-алкинила, -NR9R10, -C1-9-алкил-R11, -С2-9-алкенил-R11, -С2-9-алкинил-R11, -карбоциклический радикал-R11, -CH(OH)C1-9-алкил-R9, -СН(ОН)С2-9-алкенил-R9, -CH(OH)C2-9-алкинил-R9, -СН(ОН)-карбоциклический радикал-R9, -C(=O)R9, -С(=O)С1-9-алкил-R9, -С(=O)С2-9-алкенил-R9, -С(=O)С2-9-алкинил-R9, -С(=O)С2-9-карбоциклический радикал-R9, -C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=O)NR9R10, -N(R9)C(=O)OR9, -N(R9)C(=O)C(=NR10)R9, -N(R9)C(=O)C(=CR9R10)R9, -N(R9)C(=O)C1-4-алкил-N(R9)C(=O)R9, -N(R9)C(=NR10)R9, -C(=NR10)NR9R10, -N=C(R9)NR9R10, -N(R9)SO2R9, -N(R9)SO2NR9R10, -N=CHR9, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала; R6 представляет собой водород; R7 представляет собой водород; R8 представляет собой водород; каждый R9 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, -C1-9-алкила, С2-9-алкенила, -С2-9-алкинила, карбоциклического радикала, -С1-9-алкил-R11, -С2-9-алкенил-R11, -С2-9-алкинил-R11, -карбоциклический радикал-R11, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала; каждый R10 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, -C1-9-алкила, -OR9, -CH(=NH), -C(=O)OR9, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала; каждый R11 независимо выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного карбоциклического радикала и замещенного или незамещенного гетероциклического радикала; X представляет собой -CO2R12; R12 выбирают из группы, состоящей из Н, C1-9-алкила, -(CH2)0-3-R11, -С(R13)2ОС(O)С1-9-алкила, -C(R13)2OC(O)R11, -С(R13)2ОС(O)ОС1-9-алкила и -C(R13)2OC(O)OR11; каждый R13 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и С1-4-алкила; и m независимо обозначает нуль или целое число, выбранное из 1-2.

Изобретение относится к применению аммониевых солей трифторборана формулы I для получения лекарственного средства, обладающего антибактериальной (бактерицидной) и антимикотической (противогрибковой, фунгицидной) активностью в отношении Salmonella р.

Изобретение относится к соединению Формулы I где R1 выбран из группы, состоящей из -ОН и ORa; Ra выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С14)арила, (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, (С3-С14)гетероарил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и (С3-С14)арил(С1-С6)алкилена-; и где (A) R2 выбран из группы, состоящей из (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С6)алкилена-, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и -(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rf; где u представляет собой 1; v представляет собой 0; каждый m и n независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где m+n≥1; каждый X и Y представляет собой -NH-; Rf представляет собой (С3-С14)арил; и R5 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С6)алкил; или где (B) R2 представляет собой (С3-С14)гетероциклоалкил-(С1-С2)алкилен, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, и R5 выбран из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного (С1-С6)алкила; и где каждый R3 и R4 представляет собой водород; D представляет собой -СН2СН2СН2СН2-; и где любой алкил или алкилен возможно содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -ОН и (С1-С6)алкокси; и где любой арил, гетероарил или гетероциклоалкил возможно содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, -СООН, (С3-С14)арил(С1-С6)алкилена-, (С3-С14)арила, (С3-С14)гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из О, S и N, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)галогеналкила и (С1-С6)гидроксиалкила; или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру, таутомеру или пролекарству.

Настоящее изобретение относится к водорастворимому мицеллярному аддукту нейтрального комплекса моновалентного серебра формулы Ag-L, где Ag является ионом Ag+, a L является лигандом формулы 4-меркаптофенилбороновой кислоты.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы 1, который включает по меньшей мере одну реакцию Сузуки-Мияура с последующим ацилированием Фриделя-Крафтса, где соединение формулы 2 подвергают взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора, основания и соединения формулы 3 (1-я реакция Сузуки-Мияура) с получением соединения формулы 4 соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии галогенирующего реактива с получением соединения формулы 5 где X представляет собой I (5а) или Br (5б); и соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии либо соединения формулы (D) , либо соединения формулы 7 (реакция Соногашира), с получением соединения формулы 8 и которое далее подвергают взаимодействию в присутствии соединения формулы 9 и при условиях ацилирования Фриделя-Крафтса с получением соединения формулы 1, где все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил, или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; и R5 представляет собой -(С1-С6)алкил.

Изобретение относится к способу получения солей формулы Ма+[B(Rf)(CN)x(F)y]a - (I), которые могут найти применение в качестве ионных жидкостей. Способ включает реакцию соли щелочного металла формулы Ме+[B(Rf)F3]- (II) с триалкилсилилцианидом с получением соли формулы Ме+[B(Rf)(CN)x(F)y]- (III) и последующую реакцию солевого обмена солей формулы III с солью формулы MA (IV).

Изобретение относится к твердой форме, включающей кристаллическое соединение формулы 1: или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату. Кристаллическое соединение формулы 1 представляет собой кристаллическую форму А формулы 1 и имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики, в приблизительных положениях пиков: 17,26±0,10, 21,60±0,10 и 27,73±0,10 градусов 2θ и по меньшей мере в приблизительных положениях пиков: 9,68±0,10, 24,68±0,10, 25,48±0,10 и 29,08±0,10 градусов 2θ.

Изобретение относится к способу получения 1-фтор-2-алкилборациклопропанов общей формулы где R=н-С4Н9, н-С6Н13, н-C8H17, н-С12H25. Способ включает взаимодействие α-олефина (гекс-1-ен, окт-1-ен, дец-1-ен, тетрадец-1-ен) с тетрагидрофурановым комплексом фторида бора ВF3·ТГФ в присутствии Mg (порошок) и катализатора Ср2TiСl2 в тетрагидрофуране.

Изобретение относится к технологии получения борорганических соединений, в частности к способу получения C,C′-карборандикарбоновых кислот окислением 1,2-бис(гидроксиметил)-о-, 1,7-бис(гидроксиметил)-м- и 1,12-бис(гидроксиметил)-п-карборанов с последующим выделением конечного продукта.

Изобретение относится к способу получения соединений формулы где R1a и R1b выбирают из Н и F и один из R1a и R1b представляет собой F, Het представляет собой тетразолил, необязательно замещенный метилом, R2 выбирают из бензила и C1-С6 алкила, необязательно замещенных галогеном или С1-С4 алкилокси.

Заявленная группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначено для лечения эндометритов у коров. Заявлен комплексный препарат, состоящий из окситетрациклина гидрохлорида, стрептоцида, фурацилина, диметилглицеролатов кремния, глицеролатов кремния, ксантановой смолы как стабилизатора и дистиллированной воды как растворителя, при этом препарат состоит из компонентов при соотношении, масс.%: окситетрациклина гидрохлорид (95%) - 4,77-5,83; стрептоцид - 0,416-0,508; фурацилин - 0,166-0,204; диметилглицеролаты кремния (СН3)2Si(С3Н7О3)3·C3H8O3 - 2,25-2,75; глицеролаты кремния Si(C3H7O3)4·6C3H8O3 - 2,25-2,75; ксантановая смола - 0,225-0,275; дистиллированная вода - остальное.
Наверх