Способ получения nδ-нитрозо-nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-l-орнитина



Способ получения nδ-нитрозо-nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-l-орнитина
Способ получения nδ-нитрозо-nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-l-орнитина
Способ получения nδ-нитрозо-nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-l-орнитина
Способ получения nδ-нитрозо-nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-l-орнитина
Способ получения nδ-нитрозо-nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-l-орнитина
Способ получения nδ-нитрозо-nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-l-орнитина
Способ получения nδ-нитрозо-nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-l-орнитина
Способ получения nδ-нитрозо-nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-l-орнитина

 


Владельцы патента RU 2601753:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (RU)

Изобретение относится к способу получения Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина формулы 1, обладающего противоопухолевым действием. Согласно предлагаемому способу Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин получают из смеси изомеров Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина и Nδ-[(2-хлорэтил)-N-нитрозокарбамоил]-L-орнитина, при этом раствор смеси изомеров в воде выдерживают в течение 50 ч при +37°С, концентрируют реакционную массу и выдерживают 8 ч при +8°С. Предлагаемый способ не требует сложного аппаратурного оформления и позволяет за один цикл получать значительные количества целевого продукта. 1 ил., 1 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к области синтеза биологически активных соединений и касается Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина, формулы 1, обладающего противоопухолевой активностью и предназначенного для лечения больных онкологическими заболеваниями [Патент РФ №2503657].

Известен способ получения гомолога соединения 1 - Nε-нитрозо-Nε-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-лизина (2) из смеси Nε-нитрозо-Nε-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-лизина (2) и Nε-[(2-хлорэтил)-N-нитрозокарбамоил]-L-лизина (3) путем выдерживания водного раствора смеси соединений 2-3 в соотношении 75:25 при комнатной температуре в течение 140 ч, в результате чего менее устойчивый изомер 3 разлагается [Левит Г.Л., Радина Л.Б., Краснов В.П., Гопко В.Ф., Никифорова Н.В., Перетолчина Н.М. Nω-Алкилнитрозокарбамоил-α,ω-диаминокарбоновые кислоты. III. Синтез и противоопухолевая активность Nε-нитрозо-Nε-[N′-(2-хлорэтил)карбамоил]-L-лизина и Nε-(N′-(2-хлорэтил)-N′-нитрозокарбамоил]-L-лизина // Хим.-фарм. Ж., 1996. Т. 30 (5), с. 23-25]. После упаривания реакционной массы осадок отделяют и перекристаллизовывают из 50% этанола. Выход соединения 2 53%.

Известен способ получения соединения 1 путем разделения смеси изомеров положения нитрозогруппы - Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина (1) и Nδ-[(2-хлорэтил)-N-нитрозокарбамоил]-L-орнитина (4) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в обращенно-фазовом варианте.

Согласно сведениям, приведенным в Патенте РФ №2503657, 2,0 мл раствора смеси изомеров, содержащей изомеры 1 и 4 в соотношении 74,24:25,76, с концентрацией 20,0 мг/мл в 3,0% водном изопропаноле (подвижная фаза) вводят в колонку препаративного жидкостного хроматографа. Используют: насос Gilson 305 25 SC, инжектор Rheodyne 7010 с петлей 2,0 мл, УФ детектор LCD 2070 с фиксированной длиной волны 254 нм, колонка размерами 250×20 мм, заполненная сорбентом марки Reprosil-Pur С18, со средним размером гранул сорбента 10 мкм, удельной поверхностью 300 м2/г и размером пор 100 Å, предварительно уравновешенная подвижной фазой. Температура колонки комнатная (20-24°С). Отбор фракций производят по показаниям детектора и по показаниям самопишущего потенциометра от начала сигнала до выхода показаний на нулевую линию. В качестве подвижной фазы используют раствор изопропилового спирта в воде с концентрацией 3% (неподвижная фаза - октадецил-силикагель) при скорости подачи подвижной фазы 6,0 мл/мин и объеме вводимой пробы не более 2,6% от объема колонки. Отбор фракций производят по показаниям детектора и по показаниям самопишущего потенциометра, от начала сигнала до выхода показаний на нулевую линию, средний объем полученных фракций составляет 20,0 мл. Собирают фракцию с временем удерживания 27,0±1,0 мин и после упаривания получают 28,2 мг изомера 1 (выход 95% от содержания изомера 1 в исходном образце). Таким образом, за один цикл удается получить 28,2 мг целевого продукта 1.

Недостатками данного способа являются большой расход органических растворителей, длительность процесса и его сложное аппаратурное оформление, что делает этот способ малопригодным для наработки значительных количеств соединения 1 для его клинических испытаний и дальнейшего использования в медицине.

С целью создания эффективного способа получения соединения 1 предлагается новый способ получения соединения 1, отличающийся тем, что раствор смеси изомеров 1 и 4 в воде выдерживают в течении 50 ч при +37°С, концентрируют реакционную массу, выдерживают 8 ч при +8°С и после осаждения и промывки осадка водой и спиртом получают соединение 1 с выходом 74,1% от содержания изомера 1 в исходном образце.

Предлагаемый способ отличается от способа-прототипа тем, что не требует сложного аппаратурного оформления, использует минимальный объем органического растворителя (этилового спирта), позволяет за один цикл получать значительные количества целевого продукта.

По сравнению со способом получения гомолога соединения 1, соединения 2, предлагаемый способ также имеет ряд существенных особенностей, связанных с отличиями в химических свойствах исходных соединений, продукта реакции и побочных продуктов.

Так, смесь соединений 1 и 4 значительно менее растворима в воде по сравнению со смесью соединений 2 и 3 (1 г/л по сравнению с 2 г/л), что определяет исходную концентрацию раствора. В результате сравнительного изучения кинетики разложения соединений 1, 4, 2 и 3 показано, что гидролитическая устойчивость соединения 1 (период полураспада 124 мин) значительно меньше таковой для гомолога 2 (период полураспада 140 мин). А гидролитическая устойчивость соединения 4 значительно меньше таковой для гомолога 3 (Табл., рис.).

Сравнительное изучение кинетики гидролитического разложения изомеров положения нитрозогруппы 1 и 4, 2 и 3 проводили при +37°С, рН 7,2. Изменение концентрации определяли спектрофотометрически в максимуме поглощения N-нитрозогруппы при ~230 нм. На основании зависимости ln(С/С0) от времени t (Рис.) рассчитывали значения констант скорости гидролитического разложения (k) и периодов полураспада (τ0,5) по методу наименьших квадратов (Таблица).

На основании полученных результатов выбраны оптимальные условия проведения заявляемого процесса, в частности, сокращено время процесса по сравнению с методом [Левит Г.Л., Радина Л.Б., Краснов В.П., Гопко В.Ф., Никифорова Н.В., Перетолчина Н.М. Nω-Алкилнитрозокарбамоил-α,ω-диаминокарбоновые кислоты. III. Синтез и противоопухолевая активность Nε-нитрозо-Nε-[N′-(2-хлорэтил)карбамоил]-L-лизина и Nε-[N′-(2-хлорэтил)-N′-нитрозокарбамоил]-L-лизина // Хим.-фарм. Ж., 1996. Т. 30 (5), с. 23-25].

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

Пример 1. 6 г смеси изомеров 1-4 с содержанием изомера 1 76% растворяют в 600 мл воды. Раствор выдерживают при температуре +37°С 50 ч. Отгоняют воду в вакууме на роторном испарителе при температуре 35-40°С до объема 100 мл. Реакционную массу выдерживают в холодильнике при +8°С 8 ч, осадок отфильтровывают, промывают водой и этанолом, сушат в вакууме над Р2О5 и получают 2,86 г соединения 1. Фильтрат и промывные растворы объединяют, упаривают до объема 40 мл, выдерживают в холодильнике при +8°С 8 ч, осадок отфильтровывают, промывают водой и этанолом, сушат в вакууме над Р2О5 и получают дополнительно 0,52 г соединения 1. Общий выход соединения 1 3,38 г, 74,1% от содержания изомера 1 в исходном образце.

Nε-Нитрозо-Nε-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин (1) имеет следующие физико-химические характеристики: Т. пл. 157-160°С (разл.); [α]D +11,2 (С 2, 1 н. HCl); 1Н ЯМР спектр (D2O, δ, м.д.): 3,88 (м, 2Н, CH2-N(NO)); 3,78 (с, 4Н, ClCH2-CH2-NH); 3,69 (дд, 1Н, СН); 1,83-1,69 (м, 2Н, СН2-СН); 1,61-1,45 (м, 2Н, СН2-СН2-СН2). Что соответствует литературным данным.

Найдено, %: С 35,94; Н 5,77; N 20,85; Cl 13,34. C8H15ClN4O4. Вычислено, %: С 36,03; Н 5,67; N 21,01; Cl 13,31.

Предлагаемый способ отличается от способа-прототипа тем, что не требует сложного аппаратурного оформления, использует минимальный объем органического растворителя (этилового спирта), позволяет за один цикл получать значительные (более чем в сто раз по сравнению с прототипом) количества целевого продукта.

Способ получения Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина формулы 1

из смеси изомеров Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина и Nδ-[(2-хлорэтил)-N-нитрозокарбамоил]-L-орнитина, отличающийся тем, что раствор смеси изомеров в воде выдерживают в течение 50 ч при +37°С, концентрируют реакционную массу и выдерживают 8 ч при +8°С.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитину формулы 1 , обладающему противоопухолевым действием.

Изобретение относится к области фармацевтической химии, а именно к способу получения индивидуальных (2-хлорэтил)нитрозоуреидопроизводных L-лизина. .

Изобретение относится к фармацевтической химии, конкретно к способу получения смеси изомеров 9-(2-хлорэтил)-7-нитрозо-L-гомоцитруллина (I) и 9-(2-хлорэтил)-9-нитрозо-L-гомоцитруллина (II), которая может найти применение в качестве субстанции лекарственного средства, следующих формул Известен способ получения изомера I из водного раствора смеси изомеров I и II, полученной химическим путем, после предварительного полного разложения изомера II при стоянии водного раствора смеси при комнатной температуре в течение 120 ч с выходом 62%.
Изобретение относится к способу получения тонкодисперсных частиц полимочевины, необязательно, микронного размера или наночастиц, а также к самим тонкодисперсным частицам полимочевины, необязательно, микронного размера или к наночастицам.

Изобретение относится к способу получения мета-хлорбензгидрилмочевины(галодифа) с использованием магнитных наночастиц, модифицированных сульфогруппами. Способ включает конденсацию мета-хлорбензгидриламина, закрепленного на магнитных наночастицах Fe2O3@SO3H, с цианатами щелочных металлов при комнатной температуре в водно-спиртовой среде в течение 1 часа.

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к способу получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана общей формулы: где n=0, 1 Способ заключается во взаимодействии изоцианата общей формулы: где n=0, 1, с аминами, выбранными из ряда: 1,2-этилендиамин, пиперидин, 1-аминометиладамантан, 2-амино-2-цианоадамантан и 2-аминоэтанол, при температуре 0-25°С, в течение 3-8 часов в диметилформамиде при мольном соотношении изоцианат:амин:диметилформамид = 1:1,1-7,2:65-107.

Изобретение относится к области получения стабильных водных растворов N-аминометиленовых производных амидов карбоновых кислот, в частности получения стабилизированных водных растворов N,N'-бис(диметиламинометил)-мочевины.

Изобретение относится к способу получения мочевиновой консистентной смазки, который осуществляют в устройстве, использующем экструдер и содержащем несколько реакционных зон, смонтированных в ряд и связанных по текучей среде.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы I: или его соли, где: у представляет собой 0; R1 и R2 взяты вместе для образования 3-тетрагидрофуранового кольца; R9 представляет собой водород; R10 представляет собой 5-оксазолил; R11 представляет собой метокси-, этокси- или изопропоксигруппу; каждый V1 независимо выбирают из галогена, NO2, CN, OR 12, OC(O)R13, OC(O)R12, OC(O)OR 13, OC(O)OR12, OC(O)N(R13)2 , OP(O)(OR13)2, SR13, SR 12, S(O)R13, S(O)R12, SO2 R13, SO2R12, SO2N(R 13)2, SO2NR12R13 , SO3R13, C(O)R12, C(O)OR 12, C(O)R13, C(O)OR13, NC(O)C(O)R 13, NC(O)C(O)R12, NC(O)C(O)OR13, NC(O)C(O)N(R13)2, C(O)N(R13) 2, C(O)N(OR13)R13, C(O)N(OR13 )R12, C(NOR13)R13, C(NOR 13)R12, N(R13)2, NR 13C(O)R12, NR13C(O)R13 , NR13C(O)OR13, NR13C(O)OR 12, NR13C(O)N(R13)2, NR 13C(O)NR12R13, NR13SO 2R13, NR13SO2R12 , NR13SO2N(R13)2, NR13SO2NR12R13, N(OR 13)R13, N(OR13)R12, P(O)(OR 13)N(R13)2 и P(O)(OR13 )2; где каждый R12 представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и где CH2, расположенный рядом с указанным N, О или S, может быть замещен посредством С(O); а каждый R12 , необязательно, содержит вплоть до 3 заместителей, выбранных из R11; где каждый R13 независимо выбирают из Н, (С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила; и где каждый R13, необязательно, содержит заместитель, представляющий собой R14; где R14 представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и где CH2 , расположенный рядом с указанным N, О или S, может быть замещен посредством С(O); а каждый R14, необязательно, содержит вплоть до 2 заместителей, независимо выбранных из Н, (С1 -С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С4)неразветвленного или разветвленного алкенила, 1,2-метилендиокси-, 1,2-этилендиоксигруппы или (CH 2)n-Z; где Z выбирают из галогена, CN, NO 2, CF3, OCF3, ОН, S(С1 -С4)алкила, SO(С1-С4)алкила, SO2(С1-С4)алкила, NH2 , NH(C1-C4)-алкила, N((С1-С 4)алкила)2, СООН, С(O)O(С1-С 4)алкила или O(C1-C4)-алкила; и где любой атом углерода в любом R13, необязательно, заменен на О, S, SO, SO2, NH или N(C1-C4 )алкил; где указанный способ включает стадию приведения во взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III в полярном или неполярном апротонном, практически безводном растворителе или их смеси, и необязательно в приемлемом основании, выбранном из органического основания, неорганического основания или сочетания органического основания и неорганического основания; и при нагревании реакционной смеси приблизительно от 30°С до приблизительно 180°С в течение приблизительно от одного часа до приблизительно сорока восьми часов в практически инертной атмосфере: где: LG представляет собой - OR16; где R16 представляет собой -(С1-С6 )-неразветвленный или разветвленный алкил; -(С2-С 6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; или моноциклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S, а каждый R16, необязательно, содержит вплоть до 5 заместителей, независимо выбранных из (С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила, (С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила или (CH2)n-Z; n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; V1, y, Z, R 1, R2, R9, R10 и R 11 являются такими, как указано выше; и при условии, что R16 не является галогензамещенным (С2-С 3)-неразветвленным алкилом.

Изобретение относится к области фармацевтической химии, а именно к способу получения индивидуальных (2-хлорэтил)нитрозоуреидопроизводных L-лизина. .

Изобретение относится к способам получения биурета и циануровой кислоты термическим разложением мочевины, заключающимся в том, что продукт термического разложения мочевины охлаждается для осаждения кристаллов, которые затем растворяются в водном растворе щелочи и охлаждаются для получения биурета высокой чистоты, а после нейтрализации кислотой фильтрованного маточного раствора осаждаются кристаллы циануровой кислоты с получением суспензии кристаллов циануровой кислоты, фильтруют и промывают суспензию кристаллов циануровой кислоты, выделяя кристаллы циануровой кислоты, а также к устройствам для их осуществления.
Наверх