Комбинированный препарат для лечения грибковых заболеваний ногтей



Комбинированный препарат для лечения грибковых заболеваний ногтей
Комбинированный препарат для лечения грибковых заболеваний ногтей
Комбинированный препарат для лечения грибковых заболеваний ногтей

 


Владельцы патента RU 2601896:

Закрытое акционерное общество "ВЕРТЕКС" (RU)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой комбинированный препарат для лечения грибковых заболеваний ногтей, содержащий тербинафин и/или его физиологически приемлемую соль, эконазол и/или его физиологически приемлемую соль, а также гидроксипропилцеллюлозу, метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер, пропиленгликоль и спирт этиловый, причем компоненты в препарате находятся в определенном соотношении, в мас. %. Изобретение обеспечивает высокую терапевтическую активность, отсутствие раздражающего действия и токсичности, стабильность при хранении, обеспечивает оптимальное время высыхания, высокую адгезию к ногтю, образование пленки, которая не удаляется с поверхности ногтей при контакте с водой. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Грибковые заболевания ногтей пальцев стоп и кистей (онихомикозы) широко распространены. Онихомикозы составляют приблизительно 25-30% от общей патологии ногтевых пластинок, настоящее время отмечается значительный рост числа заболеваний микотической этиологии, что связано как с улучшением их диагностики, так и с количественным увеличением факторов, способствующих их развитию. Онихомикозы, наряду с микозами стоп, относят к наиболее часто встречающимся микотическим заболеваниям человека.

Заболеваемость онихомикозами различна в странах с отличающимися климатическими условиями. Так, распространенность онихомикозов в Испании составила 1,7% (0,8% среди мужчин и 1,8% - у женщин), тогда как в Финляндии (практически тождественной по климату Северо-Западу России) при обследовании 800 человек в возрасте от 6 до 80 лет онихомикозы были выявлены в 8,4% случаев (13% мужчин и 4,3% женщин) [3, 4]. В России каждое десятое обращение к дерматологу связано с онихомикозом, при распространенности этого заболевания приблизительно у 5% населения. Наиболее частой причиной обращения к врачу является неудовлетворенность внешним видом ногтевых пластинок (т.е. косметическая составляющая), а также снижение качества жизни (невозможность посещать бассейн, фитнес-центр и т.п.).

Около 50 видов патогенных и условно-патогенных грибов могут вызывать поражение ногтевых пластинок. Среди патогенных и условно-патогенных грибов, вызывающих поражение ногтевых пластинок, доминирующее положение занимают дерматомицеты (или дерматофиты). В общем числе грибов, выделяемых из пораженных ногтей, на их долю приходится около 85%-90%.

В настоящее время предложено множество методов для терапии онихомикоза.

С одной стороны, это появление новых системных активных противогрибковых средств; например, итраконазол, см. патент US 4267179; (Е)-N-(6,6-диметил-2-гептен-4-ин-ил)-N-метил-1-нафталинметанамин, который называют также тербинафином, и -(2,4-дифторфенил)- -(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-1,1,4-триазол-1-этанол, который также называют флуконазолом,

Основной способ лечения онихомикозов - этиотропное воздействие на возбудителя. Хорошо известно, что местное применение противогрибковых препаратов отличается большей безопасностью. В качестве наружных антифунгальных средств используются кератолитические мази и пластыри с целью механического удаления пораженной части ногтя (мазь Аравийского, пластырь Голод, уреапласт, набор для лечения ногтей «Микоспор») и лаки для ногтей, содержащие антифунгальные средства: традиционно используемые смеси молочной, бензойной, салициловой кислот с коллодием.

Однако мази, кремы, гели, растворы, аэрозоли и присыпки плохо фиксируются и легко смываются или стираются с ногтевой поверхности. Дополнительные повязки или пластыри мало увеличивают проникновение, поскольку прочная кератиновая поверхность ногтя представляет собой относительно непроницаемый барьер для лекарств. В последние годы специально разработаны новые лекарственные формы препаратов в виде лака для ногтей.

Ряд свойств приближает эту лекарственную форму к оптимальной для местного лечения онихомикоза:

высокая концентрация действующего вещества и его оптимальное высвобождение;

хорошее проникновение через ткани ногтя и способность накапливаться в нем;

устойчивая фиксация лечебного средства на ногтевой пластине;

высокая противогрибковая эффективность;

простота и удобство применения.

Известен, например, лак для ногтей (патент US 6495124), для лечения и профилактики грибковых инфекций, включающий по меньшей мере один активный антимикотический агент, такой как циклопирокс, эконазол, нерастворимый в воде пленкообразующий полимер, летучий растворитель, пластифицирующий и повышающий проникновение агенты. При нанесении на ногти состав образует жесткую прозрачную водостойкую пленку.

Известен также лак для ногтей (заявка WO 2008098158, также опубликована как US 2008193508), разработанный с целью лечения и профилактики микоинфекций ногтей, включающий комбинацию антимикотических веществ: кислотные антимикотики, такие как: омадин, октановую кислоту, сорбиновую кислоту, гексановую кислоту, бензойную кислоту, а в качестве второго антифунгицидного компонента может содержать тербинафин.

Известен лак для ногтей, патент №2261701 (приоритет от 28.02.2001, авторы БОН Манфред, КРЕМЕР Карл Теодор, содержащий нерастворимый в воде пленкообразователь и комбинацию активных веществ из по меньшей мере одного противогрибкового средства из группы итраконазола, тербинафина и флуконазола и/или физиологически приемлемых солей итраконазола, тербинафина и флуконазола и по меньшей мере одного противогрибкового средства из группы циклопирокса, 6-(2,4,4-триметилпентил)-1-гидрокси-4-метил-2(1Н)-пиридона, аморолфина и бутенафина и/или физиологически приемлемых солей циклопирокса, 6-(2,4,4-триметилпентил)-1-гидрокси-4-метил-2(1Н)-пиридона, аморолфина и бутенафина.

Задачей предлагаемого изобретения является предоставление препарата, который не имеет известных недостатков описанной местно/системной комбинированной терапии онихомикозов. Таким образом, изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему активную комбинацию двух противогрибковых средств на физиологически приемлемой лаковой основе.

Заявляемый препарат содержит комбинацию двух противогрибковых средств, с различным механизмом действия: эконазол и тербинафин.

Эконазол - синтетическое производное имидазола II поколения, оказывает местное противогрибковое и антибактериальное действие. Препарат подавляет синтез эргостерина клеточной мембраны грибков. Активен в отношении дерматофитов рода Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton, плесневых грибов Aspergillus ferrus, Scopulariopsis brevicaulis, дрожжеподобных грибов рода Candida, а так же Malassezia furfur (Pityrosporum orbiculare) - возбудителя отрубевидного лишая и Corinebacterium minutissimum - возбудителя эритразмы. При наружном применении эконазол, легко растворяясь в липидах, хорошо проникает в ткани, создает высокие и достаточно стабильные концентрации в эпидермисе и дерме, которые превосходят минимальные подавляющие концентрации для основных патогенных грибов, проникает во все слои кожи и ногтевую пластинку. Системное всасывание препарата очень низкое, практически не проникает в системный кровоток. Менее 1% от величины принятой дозы эконазола выделяется с мочой и калом. Кроме того, эконазол имеет дополнительный антибактериальный эффект в отношении некоторых грамположительных бактерий (стрептококки, стафилококки) (Таха Т.В. 2005).

Тербинафин представляет собой противогрибковый препарат для лечения дерматомикозов. По химической структуре он является синтетическим веществом класса аллиламинов, обладает фунгицидным механизмом действия за счет блокирования действия фермента сквален-эпоксидазы, что влечет за собой ингибирование трансформации сквалена в эпоксид-свален, что приводит к накоплению сквалена внутри грибковой клетки, а затем к ее разрыву. Активен в отношении дерматофитов родов Trichophyton, Epidrmophyton и Microsporum, определенных диморфных грибов (Pityrosporum orbicu-lare), плесневых грибов (Aspergillus), активность в отношении дрожжей носит фунгицидный или фунгистатический характер в зависимости от вида грибов.

Эффективность и безопасность тербинафина подтверждена широким мировым опытом исследований в течение 20 лет, в том числе в крупных многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях, и огромным опытом использования в клинической практике у нескольких десятков миллионов больных. В течение более чем 10 лет тербинафин изучался в России (Потекаев Н.С., Потекаев Н.Н., Рукавишникова В.М, Ламизил: 10 лет в России. М.: Медицинская книга, 2003; с. 96). Разрешен к применению на территории России с 1992 года (Таха Т.В. 2005). В 1996 году Тербинафин был одобрен для пероральной терапии в США. Были проведены широкомасштабные сравнительные исследования, которые показали статистически значимую эффективность тербинафина по сравнению с итраконазолом по всем оцениваемым параметрам, различий по профилю безопасности обнаружено не было.

Таким образом, наличие двух противогрибковых компонентов в заявляемом средстве обеспечивает воздействие на разных этапах жизненного цикла гриба, что обеспечивает максимальный терапевтический эффект. Как известно, биосинтез стерола гриба происходит с участием различных механизмов и блокада этих механизмов веществами с различным типом действия приводит к эффективности разрушения клеток гриба. Оба противогрибковых вещества воздействуют на различных этапах превращения эргостерола: эконазол воздействует на этапе перехода ланостерола в эргостерол, уменьшение содержания эргостерола повышает текучесть мембраны и изменяет ее проницаемость для ионов, что в конечном итоге приводит к полному разрушению гифов, а тербинафин специфическим образом изменяет ранний этап биосинтеза стеролов путем ингибирования скваленэпоксидазы, что приводит к потенцированию фунгицидного действия.

Двойной механизм фунгицидного действия обеспечивает:

Воздействие на резистентные к обычной терапии формы грибов

Активность в отношении вновь появляющихся возбудителей

Высокая приверженность к лечению

Также, заявляемый препарат имеет дополнительные фармакологические эффекты - противовоспалительный, что в значительной степени ускоряет процесс санации в очагах поражения. В частности, наличие тербинафина обусловливает его антиоксидантные свойства - способность улавливать агрессивные перекисные радикалы, продуцируемые клетками грибов, например, С.albicans. Препарат, содержащий эконазол, усиливает антибактериальное действие других противомикробных агентов. Что позволяет при местной монотерапии указанным препаратом устранить угрозу вторичной бактериальной инфекции и уменьшить затраты на лечение.

Средство по патенту содержит, мас. %:

Описание способа получения фармацевтической композиции

Просеивание гипролозы и метакриловой кислоты и этилакрилата сополимера производят на сите металлическом с номинальным размером отверстий 0,5 мм. Фильтрование пропиленгликоля производят через сито капроновое, заправленное слоем ткани капроновой арт. 55 ПА.

Приготовление раствора

Загружают в аппарат отвешенное количество спирта этилового и включают мешалку. Загружают в аппарат пропиленгликоль. Загружают в аппарат отвешенные количества гипролозы и метакриловой кислоты и этилакрилата сополимера при постоянном перемешивании. Перемешивают до полного растворения (контроль визуальный). Далее загружают в аппарат отвешенные количества тербинафина гидрохлорида и эконазола нитрата. Перемешивают до полного растворения (контроль визуальный). Готовый раствор выгружают в емкости. Отбирают пробу раствора для проверки количественного содержания тербинафина гидрохлорида и эконазола нитрата. После получения положительного результата анализа полученный раствор передают на стадию фасовки.

Возможность осуществления изобретения может быть подтверждена следующими примерами, которые служат для иллюстрации, но не ограничивают объем изобретения:

Приложение №1
Состав в %
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Тербинафина гидрохлорид 4,0 15,0 3,0 3,0 4,0 3,0
Эконазола нитрат 3,0 2,0 5,5 2,0
Пластификатор
Пропиленгликоль 3,0 2,5 2,5 3,5 3,0
Загуститель /пленкообразователь
Гидроксипропилцеллюлоза 6,2 1,0 6,2 2,0 6,2 3,0 2,0 6,2 6,0
Метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер (Метакриловой кислоты сополимер) 8,0 6,0 4,0 6,0 8,0 6,0 7,0 6,0
Растворитель
Спирт этиловый 95% до 100 г до 100 г до 100 г до 100 г до 100 г до 100 г до 100 г до 100 г до 100 г до 100 г до 100 г до 100 г

1. Комбинированный препарат для лечения грибковых заболеваний ногтей, содержащий тербинафин и/или его физиологически приемлемую соль, эконазол и/или его физиологически приемлемую соль, отличающейся тем, что дополнительно содержит гидроксипропилцеллюлозу, метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер, пропиленгликоль, спирт этиловый при следующем соотношении компонентов, мас. %:

2. Комбинированный препарат для лечения грибковых заболеваний ногтей по п. 1, отличающийся тем, что он выполнен в форме раствора или в форме лака.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, ветеринарии, растениеводству и промышленности и предназначено для борьбы с грибковой инфекцией. Средство против грибковых инфекций представляет собой соли 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)амино-6-метил-1,3-пиримидина R-4-NO2, 2-OH-5-NO2, 2-OH-3,5-Cl2, 5-Br-4-OH-3-OCH3, 2-ОН-5-Cl, 2,4-Cl2, 3,5-Br2-2-OH. Использование изобретения обеспечивает эффективное средство против грибковых инфекций широкого спектра действия с высокой растворимостью.

Изобретение относится к области медицины, в частности к суппозиториям для лечения и профилактики гинекологических заболеваний. Предложенные антимикробные суппозитории включают хлорид поли-(4,9-диоксадодекангуанидина), гидроколлоид меди, Витепсол, масло какао, глицерин и полиэтиленгликоль.

Изобретение относится к применению аммониевых солей трифторборана формулы I для получения лекарственного средства, обладающего антибактериальной (бактерицидной) и антимикотической (противогрибковой, фунгицидной) активностью в отношении Salmonella р.

Изобретение относится к гидрату соединения формулы I, где R представляет собой Н или катион, способный образовывать фармацевтически приемлемую соль, при этом содержание воды в гидрате от 8 до 30 мас.%.

Изобретение относится к соединениям формул (I) или (II) или к их фармацевтически приемлемым солям, которые имеют скелет 2-(1H-пиразол-1-ил)фенола, а также к противогрибковым средствам от дерматомикоза, содержащим в качестве активного ингредиента эти соединения.

Изобретение относится к левокарримицину и его использованию для создания лекарств против инфекционных заболеваний. Предложенный левокарримицин представляет собой смесь изовалерилспирамицина III, II и I в качестве основного компонента и содержит один из следующих компонентов: изобутирилспирамицин III и II, бутирилспирамицин III и II, пропионилспирамицин III и II, а также ацетилспирамицин III и II, при этом содержание изовалерилспирамицина III не менее 30% по массе, суммарное содержание изовалерилспирамицина III, II и I не менее 60% по массе, а содержание ацилспирамицина от 80 до 98% по массе, и указанный левокарримицин также содержит спирамицин III и другие компоненты, среди которых содержание спирамицина III не превышает 1,0%, а суммарное содержание других компонентов составляет от 2,0 до 19% по массе, при этом изовалерилспирамицин III характеризуется пиками при 2θ=8,0°, 10,0°, 11,2°, 11,7°, 16,4°, 19,1°, 19,6°, 20,0°, 21,4°, 22,9°, 23,6° и 29,4°, изовалерилспирамицин II характеризуется пиками при 2θ=10,0°, 11,6°, 16,4°, 17,3°, 19,1°, 21,2°, 22,1°, 22,7°, 26,4°, 26,9°, 27,5° и 31,5° и изовалерилспирамицин I характеризуется пиками при 2θ=7,6°, 8,0°, 10,0°, 11,4°, 16,4°, 17,0°, 17,5°, 17,9°, 19,5°, 22,7°, 23,7° и 24,4° при дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренной с применением излучения Cu-Kα; причем указанный левокарримицин получен способом, включающим культивирование клонированного штамма WSJ-195 бактерий, продуцирующих спирамицин, сбраживание, экстракцию с последующей хроматографией и сбором целевого пика; перекристаллизацию левоизовалерилспирамицина I, II или III; смешивание полученного кристаллического левоизовалерилспирамицина I, II или III с левокарримицином, полученным в результате хроматографии.

Изобретение относится к кристаллическому соединению левоизовалерилспирамицина I, характеризующемуся химической структурной формулой (I) с температурой плавления 116~122°С и дифракцией рентгеновских лучей на порошке кристаллического соединения левоизовалерилспирамицина I, измеренной с применением излучения Cu-Kα, с характерными пиками при 2θ=7,6°, 8,0°, 10,0°, 11,4°, 16,4°, 17,0°, 17,5°, 17,9°, 19,5°, 22,7°, 23,7° и 24,4°; препарату на его основе для лечения инфекционных заболеваний, а также способу приготовления указанного соединения, который включает растворение твердого соединения левоизовалерилспирамицина I в смешанном растворе этилацетата, абсолютного этилового спирта и безводного ацетона, добавление дистиллированной воды при одновременном перемешивании смеси, охлаждение до 5°С~15°С после добавления дистиллированной воды, продолжение перемешивания при охлаждении, затем получение кристаллического соединения левоизовалерилспирамицина I, при этом объемное соотношение этилацетата, абсолютного этилового спирта и безводного ацетона в смешанном растворителе составляет 1:0,1~10:0,5~1.

Изобретение относится к способам получения хиральных соединений, в частности к способу получения хирального соединения формулы (II). Способ включает реакцию хирального соединения формулы (I) с H2N-NH-CHO в растворителе с получением соединения формулы (II).

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения грибковой инфекции ногтя, содержащую аллиламиновое противогрибковое соединение, присутствующее в количестве более 5%, C1-C8 карбоновую кислоту или ее C1-C4 алкиловый сложный эфир, диол, выбранный из пропандиола, бутандиола, пентандиола, гександиола или их смесей, и комплексообразующий агент аминоуксусного типа, и указанная фармацевтическая композиция, по существу, не содержит воды.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (IVb), включающему (1.1) использование соединения формулы (Ia) или его соли (1.2) использование производного фосгена формулы (IIb) в которой Y1N- и Y2N- обозначают одинаковые или разные необязательно замещенные азотсодержащие гетероциклические фрагменты, предпочтительно выбранные из группы, включающей имидазолил и бензимидазолил; (1.3) использование соединения формулы (III) или его соли в которой R1 обозначает этил, и в которой -R обозначает -Н; (2) смешивание и введение в реакцию соединений формул (Ia), (IIb) и (III) в растворителе в любом порядке с получением реакционной смеси, содержащей хиральное соединение формулы (IVb) Изобретение также относится к хиральному соединению формулы (IVb), к необязательно кристаллическому хиральному соединению формулы (IVb) и к соединению формулы (IIc) для получения соединения формулы (IVb) или формулы (IVd).

Изобретение относится к фармацевтической композиции в форме эмульсии вода в масле для лечения предожоговых состояний или ожогов кожи. Указанная композиция содержит по меньшей мере 60% воды, от 4% до 15% цетеарилоктаноата, от 2% до 5% пчелиного воска, от 0,1% до 5% декспантенола, от 2% до 5% полидиметилсилоксана, по весу относительно общего веса композиции, а также растительное масло и другие фармацевтически приемлемые наполнители.

Настоящее изобретение относится к применению гелевой композиции, содержащей мелатонин или его соли в концентрации от 2,5% до 5% масс./об., для лечения и/или предотвращения мукозита, причём указанную гелевую композицию местно наносят на слизистую оболочку.

Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтический противоопухолевый гель, содержащий 0,5 г доксорубицина, 100 мл ПЭГ 12 диметикона, 50 мл гелеобразователя, 20 мл триэтаноламина и воду очищенную до 1000,0 мл.

Изобретение относится к способу получения биоцидного средства в форме раствора фурацилина, заключающемуся в активировании 90 мл раствора 1:5000 препарата с 1 г лимонной кислоты и коллоидными ионами серебра в объеме 10 мл с концентрацией 0,5-1,0 мг/мл.

Изобретение относится к офтальмологии и фармации. Предложена композиция в форме эмульсии для местного применения в области глаз при лечении болезней глаз.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, медицине и стоматологии и представляет собой состав для заживления тканей полости рта, содержащий астаксантин, витамин Е, коэнзим Q, пропиленгликоль, метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты, пропиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты, карбопол, триэтаноламин и воду очищенную, причем компоненты находятся в определенном соотношении, масс.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения мастита крупного рогатого скота. Способ включает интрацистернальное введение антибактериального препарата в дозе 15 мл на 1 животное 1-2 раза в сутки в течение 3-4 дней.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа лечения задержанного осложнения у пациента, страдающего от повреждения головного мозга, при котором кровь попадает в субарахноидальное пространство мозга, включающего локальное введение терапевтического количества фармацевтической композиции.
Изобретение относится к технологии лекарственных средств, касается получения лекарственных форм на основе кремния диоксида. Поставленная задача решается за счет того, что в мешалку засыпается кремния диоксид мезопористый, в реактор добавляют поглощаемый раствор или расплав лекарственного и вспомогательных веществ и интенсивно перемешивают в течение 5-7 минут.

Изобретение относится к медицине. Предложена лекарственная дозированная форма для лечения боли, которая содержит 6'-фтор-(N-метил- или N,N-диметил)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин или его физиологически приемлемую соль и самоэмульгирующийся препарат, содержащий поверхностно-активное вещество, имеющее значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB) по меньшей мере 10 и масло, причем масло выбирают из группы, включающей насыщенные С8-C14 жирные кислоты, ненасыщенные C8-C18 жирные кислоты и их сложные эфиры, смеси насыщенных и ненасыщенных С8-C14 жирных кислот, триглицериды жирных кислот, сложные эфиры пропилен гликоля и жирной кислоты.

Изобретение относится к противоопухолевой терапии. В одном аспекте настоящее изобретение относится к конъюгатам аматоксина и части, связывающей мишень, например, антитела, соединенные линкером, включающим остаток мочевины, которые предназначены для лечения рака.
Наверх