Трансвагинальные ингибиторы фосфодиэстеразы для лечения бесплодия
Группа изобретений относится к медицине, а именно к репродуктивным технологиям, и может быть использована для лечения пар с бесплодием, где бесплодие в значительной степени вызвано мужским бесплодием, путем трансвагинального введения ингибитора фосфодиэстеразы. Также предложены применение, фармацевтическая композиция и набор для лечения пар с бесплодием, где бесплодие в значительной степени вызвано мужским бесплодием. Группа изобретений обеспечивает повышение эффективности лечения бесплодия, представляющего собой эффективную и неинвазивную альтернативу вспомогательным репродуктивным технологиям, при его безопасности и простоте использования. 4 н. и 39 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.
Область техники
Данное изобретение представляет собой альтернативу инвазивных вспомогательных репродуктивных технологий для лечения бесплодия путем трансвагинального введения ингибитора фосфодиэстеразы.
Предшествующий уровень техники
В развитых странах подсчитано, что приблизительно 15% пар, желающих зачать ребенка, не могут этого сделать. Пару считают бесплодной, если у нее не получается зачать ребенка после по крайней мере 12 месяцев сексуальных отношений без предохранения. Доле (Dohle) с соавторами пишет в Руководстве по Мужскому бесплодию (Guidelines on Male Infertility) за 2010 год, опубликованном Европейской ассоциацией урологов (European Association of Urology), что, по оценкам, мужское бесплодие встречается приблизительно в 50% бесплодных пар. Мужское бесплодие, в основном, связано с плохим качеством спермы по весьма разнообразным причинам, поэтому на практике причина мужского бесплодия часто неизвестна и такое бесплодие называют идиопатическим бесплодием. В таких случаях можно прибегнуть к экспериментальному лечению, но данные процедуры, как правило, длительные, с переменной эффективностью и всегда сопровождаются риском побочных эффектов, связанных с любым длительным пероральным фармакологическим лечением. Поэтому, часто считают, что лучший вариант для таких пар прибегнуть к помощи вспомогательных репродуктивных технологий в попытке иметь потомство.
Вспомогательными репродуктивными технологиями, к которым, как правило, прибегают бесплодные пары, являются искусственное оплодотворение супругов (ИОС) и экстракорпоральное оплодотворение ЭКО. Технология ИОС заключается во введении заранее полученной и капацитированной спермы партнера по внутриматочному пути так, что сперма приобретает оплодотворяющую способность. Технология ЭКО основана на извлечении женских яйцеклеток и их последующего оплодотворения in vitro сперматозоидами партнера, которые были заранее капацитированы.
Хотя вспомогательные репродуктивные технологии за последние десятилетия стали обычным явлением в нашем обществе, они по-прежнему имеют ряд недостатков.
Во-первых, вспомогательные репродуктивные технологии относятся к инвазивным технологиям, поскольку они обязательно требуют медицинского вмешательства для осуществления зачатия и являются проблематичными для пар, не говоря уже о том, что беременность неизбежно перестает быть результатом спонтанного полового акта между партнерами. Более того, данные технологии имеют высокую стоимость и небольшой процент успеха. Таким образом, в статье Эрнандеса с соавторами «Registro de IAC-IAD de la Sociedad Española de Fertilidad (CAI-AID Register of the Spanish Society of Fertility). Year 2003, Revista Iberoamericana de Fertilidad y Reproducción Humana (Iberoamerican Magazine of Human Fertility and Reproduction), 2007, 24 (4): 229-240», например, представлены данные из регистров оплодотворения (искусственное оплодотворение супругов (ИОС) и искусственное осеменение донорами ИОД), собранные Испанским обществом Фертильности (Spanish Society of Fertility) в 2003 году из данных, предоставленных 95 центрами по всей Испании, и, следует отметить, что для оплодотворения ИОС, частота наступления беременности составляет 14,7%. По указанным выше причинам выяснили, что многие пары не хотят прибегать к помощи вспомогательных репродуктивных технологий.
В рамках вспомогательных репродуктивных технологий, известный уровень техники раскрывает использование пентоксифиллина, неспецифического ингибитора фермента фосфодиэстеразы, in vitro для обработки образцов спермы из-за его способности повышать подвижность сперматозоидов с целью улучшения подготовки спермы, предназначенной для использования в указанных технологиях, т.е. либо для ЭКО, либо для ИОС, как описано, например, в статье Минаса (Minhas) с соавторами «Effectiveness of pentoxifylline in semen preparation for intrauterine insemination, Hum. Reprod. 1996, 11 (6): 1236-9)».
Аналогичным образом изучали in vitro эффект селективных ингибиторов фосфодиэстераз PDE1 и PDE4 в экстрактах сперматозоидов. Селективные ингибиторы PDE4 увеличивают подвижность сперматозоидов, в то время как селективные ингибиторы PDE1 стимулируют акросомальную реакцию, как описано в статье Фиша (Fisch) с соавторами «Enhancement of motility and acrosome reaction in human spermatozoa: differential activation by type specific phosphodiesterase inhibitors, Hum. Reprod. 1998, 13 (5): 1248-54)».
С другой стороны, Апарицио (Aparicio) с соавторами в статье «Pentoxifylline (BL 191) by oral administration in the treatment of asthenozoospermia Andrology, 1980, 12 (3): 228-31)» раскрывает пероральное введение пентоксифиллина для лечения мужчин с астенозооспермией или низкой подвижностью сперматозоидов. Данная статья раскрывает исследование, в котором группе из 15 бесплодных мужчин с астенозооспермией вводили высокую дозу пентоксифиллина: 1200 мг в день в течение четырех месяцев. Наблюдали существенное улучшение подвижности сперматозоидов у получавших пентоксифиллин испытуемых, и после лечения были зафиксированы 2 беременности (13,3%). Однако лечение пероральным введением пентоксифиллина, как обычно происходит в случае любого непрерывного медикаментозного лечения, влечет за собой определенный риск проявления побочных эффектов, в частности, среди прочих возможных побочных эффектов, описано, что пентоксифиллин может вызывать гипотензию и аритмии. В испанской патентной заявке ES-A-2245609 раскрывают, что пентоксифиллин или его метаболиты могут вызывать мутагенные эффекты.
В международной патентной заявке WO-A-2004/037262 раскрывают трансвагинальное введение ингибиторов фосфодиэстеразы в целях стимулирования женского полового влечения.
Таким образом, все еще существует необходимость обеспечить альтернативу для лечения бесплодия, простую в использовании и неинвазивную, не мешающую интимной близости партнеров и естественному процессу зачатия, в то же время эффективную, безопасную и экономичную.
Цель изобретения
Целью данного изобретения является применение ингибитора фосфодиэстеразы для получения лекарственного средства, предназначенного для трансвагинального лечения пар с бесплодием.
Другой целью данного изобретения является ингибитор фосфодиэстеразы для применения в трансвагинальном лечении пар с бесплодием.
Еще одной целью данного изобретения является фармацевтическая композиция ингибитора фосфодиэстеразы.
Другой целью изобретения является набор, включающий композицию ингибитора фосфодиэстеразы.
Подробное описание изобретения
Целью данного изобретения является предоставление вводимого трансвагинально ингибитора фосфодиэстеразы для применения в лечении пар с бесплодием.
Авторы данного изобретения разработали новый способ применения ингибиторов фосфодиэстеразы, а именно трансвагинальное введение, что значительно эффективнее для лечения бесплодия, обеспечивает безопасное, экономичное и простое в использовании средство, представляющее собой эффективную и неинвазивную альтернативу вспомогательным репродуктивным технологиям.
Ингибиторы фосфодиэстеразы
Ингибиторы фосфодиэстеразы представляют собой группу препаратов, ингибирующих действие ферментов из семейства фосфодиэстераз циклических нуклеотидов ФДЭ (PDE), катализирующих гидролиз внутренней фосфатной связи циклических монофосфатных нуклеотидов, таких как циклический аденозинмонофосфата цАМФ (сАМР) и циклический гуанозинмонофосфат цГМФ (cGMP). Таким образом, ингибиторы фосфодиэстеразы действуют через ингибирование метаболизма вторичных межклеточных посредников: цАМФ и цГМФ.
Семейство фосфодиэстераз состоит из 11 классов, от фосфодиэстеразы 1 ФДЭ1 (PDE1) до фосфодиэстеразы 11 ФДЭ11 (PDE11). Указанные лекарственные препараты являются селективными ингибиторами, т.е. препаратами, специфически ингибирующими некоторые из указанных классов ферментов, тогда как другие препараты, известные как неспецифические или неселективные ингибиторы фосфодиэстеразы, т.е. препараты, одновременно ингибирующие более одной ФДЭ, были описаны ранее.
В рамках данного изобретения, термин «ингибиторы фосфодиэстеразы» включает любой препарат, ингибирующий указанную группу ферментов и охватывает как неспецифические ингибиторы ФДЭ (PDE), так и селективные ингибиторы любой из фосфодиэстераз PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE5, PDE6, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 или PDE11, а также смеси, содержащие более одного ингибитора ФДЭ (PDE).
Среди селективных ингибиторов, пригодных для использования в рамках данного изобретения, присутствуют, например, селективные ингибиторы ФДЭ1 (PDE1), такие как, например, винпоцетин; селективные ингибиторы ФДЭ2 (PDE2), такие как, например, эритро-9-(2-гидрокси-3-нонил)аденин ЭГНА (EHNA); селективные ингибиторы ФДЭ3 (PDE3), такие как, например, милринон, амринон, эноксимон, цилостазол или цилостамид; селективные ингибиторы ФДЭ4 (PDE4), такие как, например, ролипрам, денбуфиллин, циломиласт и рофлумиласт; или селективные ингибиторы ФДЭ5 (PDE5), такие как, например, силденафил, тадалафил или варденафил, даже если последний также взаимодействует с ФДЭ6 (PDE6), так как ФДЭ5 (PDE5) и ФДЭ6 (PDE6) структурно связаны между собой.
Среди неспецифических ингибиторов, пригодных для использования в рамках данного изобретения среди прочих присутствуют пентоксифиллин, теофиллин, теобромин, ибудиласт, папаверин, и 3-изобутил-1-метилксантин.
В предпочтительном варианте изобретения ингибитор ФДЭ (PDE) выбирают из группы, состоящей из ингибитора ФДЭ1 (PDE1), ингибитора ФДЭ3 (PDE3), ингибитора ФДЭ4 (PDE4), неселективного ингибитора ФДЭ (PDE), а также их комбинации.
В более предпочтительном варианте ингибитор ФДЭ (PDE) выбирают из группы, состоящей из пентоксифиллина, ролипрама, милринона и ибудиласта.
В особенно предпочтительном варианте изобретения ингибитором ФДЭ (PDE) является пентоксифиллин.
Ролипрам является международным непатентованным названием МНН (INN), обозначающим 4-(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил)-2-пирролидинон, являющийся селективным ингибитором ФДЭ4 (PDE4).
Ролипрам может быть приготовлен, например, как раскрыто в бельгийском патенте ВЕ-А-826923.
Милринон является международным непатентованным названием МНН (INN), обозначающим 1,6-дигидро-2-метил-6-оксо-(3,4′-бипиридин)-5-карбонитрил, являющийся селективным ингибитором ФДЭ3 (PDE3).
Милринон может быть приготовлен, например, как раскрыто в бельгийском патенте ВЕ-А-886336.
Ибудиласт является международным непатентованным названием МНН (INN), обозначающим 2-метил-1-(2-(1-метилэтил)пиразоло(1,5-а)пиридин-3-ил)-1-пропанон. Он представляет собой неспецифический ингибитор фосфодиэстеразы, ингибирующий ФДЭ3 (PDE3), ФДЭ4 (PDE4), ФДЭ10 (PDE10) и ФДЭ11 (PDE11).
Ибудиласт может быть приготовлен, например, как раскрыто в немецком патенте DE-A-2315801.
Пентоксифиллин является международным непатентованным названием МНН (INN), обозначающим 3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-1Н-пурин-2,6-дион, препарат, принадлежащий к группе ксантинов, в частности, метилксантинов.
Пентоксифиллин присутствовал на рынке в течение многих лет в качестве средства лечения периферических артериальных заболеваний и нарушений кровообращения из-за своих гемореологических свойств, позволяющих снижать вязкость крови, и, тем самым, улучшать периферическое кровообращение и повышать венозный возврат.
Кроме того, известно, что пентоксифиллин обладает фармакологическим действием в качестве неспецифического ингибитора ФДЭ (PDE), будучи способным ингибировать ФДЭ1-5 (PDE1-5), как раскрыто, например, в статье Мескини (Meskini) с соавторами «Phosphodiesterase inhibitory profile of some related xanthine derivatives pharmacologically active on the peripheral microcirculation. Biochem. Pharmacol. 1994; 47 (5): 781-8».
Пентоксифиллин может быть приготовлен, например, как раскрыто в патенте CLUAUS-A-3422107.
В контексте данного изобретения ингибитор ФДЭ (PDE) следует понимать в широком смысле, поскольку этот термин включает в себя в каждом случае возможные фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты.
В частности, например названия ролипрам, милринон, ибудиласт и пентоксифиллин также включают и возможные соли и/или сольваты данных веществ.
Ингибитор ФДЭ (PDE) в соответствии с данным изобретением вводят не на основании заранее установленных рекомендаций по длительному применению, а в соответствии со срочным лечением одновременно с половым актом, предпочтительно в момент максимальной женской фертильности.
Доза ингибитора ФДЭ (PDE), вводимая трансвагинально, в соответствии с настоящим изобретением составляет от 200 мг до 800 мг пентоксифиллина за раз, предпочтительно от 300 мг до 600 мг, более предпочтительно от 350 мг до 450 мг, и еще более предпочтительно 400 мг пентоксифиллина.
Бесплодие
Фертильность пары определяется как возможность данной пары иметь здоровое потомство путем нормальной сексуальной активности.
В противоположность этому, пара с бесплодием определяется по суммарной неспособности партнеров к зачатию ребенка после попытки сделать это в течение определенного установленного периода времени.
Согласно определению Всемирной Организации Здравоохранения ВОЗ (WHO), бесплодие является неспособностью сексуально активной пары, не использующей методы контрацепции, зачать ребенка в течение одного года. В рамках репродуктивной медицины, этот период обычно снижается до 6 месяцев, в случае возраста женщины от 35 лет и более.
Предположительно, мужское бесплодие встречается приблизительно в 50% бесплодных пар. Мужское бесплодие, в основном, вызвано определенными аномальными характеристиками спермы, хотя, время от времени, оно также связано с другими причинами, такими как аномалия или обструкция половых путей, а также эректильная или сексуальная дисфункция.
В рамках данного изобретения, мужское бесплодие или бесплодие мужского происхождения относится к бесплодию из-за наличия некоторой аномалии в характеристиках спермы, таких как низкое содержание сперматозоидов (олигозооспермия), низкая подвижность сперматозоидов (астенозооспермия или астеноспермия), аномальная морфология (тератозооспермия), или комбинация вышеуказанных отклонений (олигоастенотератозооспермия).
В рамках данного изобретения термин ″лечение пар с бесплодием″ относится к лечению бесплодия сексуально активных пар, не использующих методы контрацепции и не зачавших ребенка после периода, рассматриваемого как нормального, обычно один год или 6 месяцев, как определено ранее, или к лечению пар, в которых мужчине был поставлен диагноз мужского бесплодия из-за наличия аномалии в сперме, независимо от времени, прошедшего с попытки зачатия.
В предпочтительном варианте данного изобретения, использование ингибитора ФДЭ (PDE) показано для лечения пар с бесплодием, в основном вызванным мужским бесплодием, более предпочтительно из-за аномальных характеристик спермы, и еще более предпочтительно из-за астенозооспермии.
В рамках данного изобретения, термин «лечение» применительно к парам с бесплодием или к бесплодию, означает попытку устранить эффект, вызванный данным бесплодием, и, в частности, относится к попытке пар зачать ребенка и произвести потомство.
Кроме того, в рамках данного изобретения, термин «бесплодие» приравнивается к терминам «стерильность» или «субфертильность».
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что высокий процент беременностей достигается с помощью трансвагинального введения женщинам ингибирующих ФДЭ (PDE) лекарственных средств. Поэтому, например, как это наблюдалось в результатах исследования с пентоксифиллином, описанных в примере 3, после трансвагинального введения пентоксифиллина, 20% пар с бесплодием, в частности, с мужским бесплодием, смогли зачать ребенка. Этот процент значительно выше, чем при использовании ИОС (14,7%), и даже выше по сравнению с пероральным введением пентоксифиллина (13,3%), с дополнительным преимуществом в виде того, что это простой и неинвазивный метод, не вызывающий никакой аллергической реакции или побочного эффекта, а также поддерживающий и даже улучшающий характеристики цервикальной слизи.
В основном, пары с бесплодием, восприимчивые к лечению ингибитором ФДЭ (PDE) в соответствии с данным изобретением, представляют собой пары, являющиеся кандидатами для применения вспомогательных репродуктивных технологий, т.е. либо ИОС, либо ЭКО, и не желающие подвергаться любой из указанных инвазивных технологий.
Применение ингибиторов ФДЭ (PDE) в соответствии с данным изобретением является выгодным вариантом по отношению к вспомогательным репродуктивным технологиям, поскольку указанное применение представляет собой неинвазивное не требующее врачебного вмешательства лечение, соблюдающее интимную близость партнеров и позволяющее естественное зачатие после полового акта без вмешательства в спонтанность полового акта. Более того, данный способ лечения является более экономичным, чем вспомогательные репродуктивные технологии.
После выполнения микроскопического исследования цервикального экссудата или слизи женщин, получавших пентоксифиллин трансвагинально, через 15 и 20 часов после введения продукта, улучшение качества сперматозоидов в отношении скорости наблюдается как в случае астенозооспермии, так и в случае нормоспермии, также было подсчитано значительное количество сперматозоидов типа А по классификации ВОЗ, т.е. сперматозоидов с прямолинейным движением со скоростью больше, чем 25 мкм/с.
Кроме того, данная экспертиза показала улучшение характеристик цервикальной слизи с точки зрения ее прозрачности, способности образовывать филаменты и лейкоцитарного диатеза, даже в неблагоприятные дни полового цикла, или даже когда женщина проходит курс лечения индуцирующими овуляцию препаратами, отрицательно влияющими на свойства цервикальной слизи.
Другим объектом данного изобретения является способ лечения пары с бесплодием, заключающийся в интравагинальном введении ингибиторов ФДЭ (PDE) женщинам.
В соответствии с применением данного изобретения ингибитор ФДЭ (PDE), в виде соответствующего лекарственного препарата, должен быть введен в вагинальную полость. Введение препарата осуществляют в связи с половым актом, предпочтительно в дни максимальной женской фертильности, и вводят его до и/или после полового акта, предпочтительно непосредственно перед или сразу после полового акта, хотя часть препарата можно вводить перед половым актом, а другую часть после, предпочтительно, непосредственно до и сразу после полового акта. В случае введения ингибитора ФДЭ (PDE) двумя частями, первая часть, вводимая до полового акта, составляет от 5% до 50% от общей дозы, а часть, вводимая сразу после полового акта, составляет от 50% до 95% от общей дозы.
В контексте данного изобретения, термин ″немедленно″ означает период времени не более 30 минут, предпочтительно не более чем 15 минут, а еще более предпочтительно не более чем 5 минут.
После полового акта и после применения продукта, предпочтительно чтобы женщина оставалась в положении лежа на спине в течение по крайней мере одного часа.
Для большей эффективности лечения рекомендуется применять препарат в дни максимальной женской фертильности. Это супруги способны проконтролировать самостоятельно, например, полагаясь на свои знания менструального цикла или путем наблюдения характеристик вагинальной слизи в качестве индикатора дней максимальной фертильности. В противоположность этому, дни максимальной фертильности могут быть также определены с помощью УЗИ влагалища.
Гель можно вводить в 3 разных цикла или в течение нескольких дней одного и того же цикла.
В другом варианте изобретения ингибитор ФДЭ (PDE) можно вводить в сочетании с индуцирующим овуляцию препаратом. К индуцирующим овуляцию препаратам относят, например, кломифен, человеческие гонадотропины или рекомбинантные человеческие гонадотропины.
В другом варианте изобретения трансвагинальный ингибитор ФДЭ (PDE) можно использовать как дополнение к технологии искусственного оплодотворения с целью повышения вероятности их успеха, т.е. увеличения вероятности успешного зачатия ребенка. В этом случае определенное количество препарата, содержащего ингибитор ФДЭ (PDE), предпочтительно в полутвердой форме в виде крема, мази или геля, применяется в любом из сводов, окклюдирующих шейку матки после проведения внутриматочного оплодотворения. Полутвердая композиция ингибитора ФДЭ (PDE) иногда действуют как герметичная пробка, преграждая путь тем сперматозоидам, которые будут утеряны в пластиковом своде, в то же время позволяя им с новой силой двигаться вверх к полости эндометрия. В другом воплощении количество фармацевтической композиции, содержащей ингибитор ФДЭ (PDE), помещают на влагалищное дно и применение пластиковых сводов в шейке матки не учитывают.
Трансвагинальные композиции на основе ингибиторов фосфодиэстеразы
Задачей настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для трансвагинального введения, включающий ингибитор ФДЭ (PDE) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель для применения в лечении пар с бесплодием.
В предпочтительном варианте изобретения фармацевтическая композиция содержит ингибитор ФДЭ (PDE), который выбирают из группы, состоящей из ингибитора ФДЭ1 (PDE1), ингибитора ФДЭ3 (PDE3), ингибитора ФДЭ4 (PDE4), неселективного ингибитора ФДЭ (PDE), а также их комбинации.
В более предпочтительном варианте изобретения фармацевтическая композиция содержит ингибитор ФДЭ (PDE), выбранный из группы, состоящей из пентоксифиллина, ролипрама, милринона и ибудиласта.
В особенно предпочтительном варианте изобретения фармацевтическая композиция содержит пентоксифиллин.
В контексте данного изобретения, термин ″трансвагинальное введение″ приравнивается к терминам ″интравагинальное введение″ и ″вагинальное введение», и означает, что препарат вводится во влагалище, как правило, на несколько сантиметров внутрь него, и предпочтительно, вводить его как можно глубже во влагалище.
Большинство форм трансвагинальных лекарств требует вспомогательного устройства или аппликатора для достижения глубокого введения, что хорошо известно специалистам в данной области.
Фармацевтически приемлемые формы для трансвагинального введения включают твердые формы, такие как вагинальные суппозитории яйцевидной формы, вагинальные суппозитории или вагинальные таблетки, а также полутвердые формы, такие как крема, гели, мази, пасты или пены, или вообще любой другой тип водной или неводной суспензии или эмульсии. Указанные фармацевтические формы получают путем смешивания, растворения или диспергирования ингибитора ФДЭ (PDE) в фармацевтически приемлемом носителе и необязательно добавляют по меньшей мере один эксципиент, который также фармацевтически приемлем для интравагинального введения, в соответствии с методами, известными специалисту в данной области, и, как описано, например, в руководстве по фармацевтической технологии «Remington The Science and Practice of Pharmacy, 20a edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000 [ISBN: 0-683-306472]». Носители и/или эксципиенты, пригодные для получения этих фармацевтически приемлемые форм, подходящих для трансвагинального введения, описаны, например, в книге Роу (R.C. Rowe) с соавторами «Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a edition, Pharmaceutical Press, London, 2003 [ISBN: 0-85369-472-9]».
Поэтому, носители, пригодные для получения вагинальных таблеток, включают, среди прочих, лактозу, сахарозу, глюкозу, маннит, сорбит, целлюлозу и производные целлюлозы, или их комбинацию. Вагинальные таблетки предпочтительно содержат разрыхлитель, и более предпочтительно должны состоять из шипучей щелочи с карбонатами и органической кислотой, такой как лимонная кислота или винная кислота.
Вагинальные суппозитории и вагинальные суппозитории яйцевидной формы могут быть приготовлены, например, на основе носителя, например, такого как глицерин, какао-масло, глицерин-желатиновая смесь, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, или твердые жиры, такие как коммерческий продукт Witepsol®, состоящие, среди прочего, из смесей триглицеридов, диглицеридов и моноглицеридов, или из их смеси.
Крема, как хорошо известно специалистам в данной области фармацевтической технологии, являются полутвердыми эмульсиями, которые делятся на два типа: масло-в-воде (м/в) и вода-в-масле (в/м), состоящие из масляной фазы, водной фазы и эмульгатора. Масляная фаза состоит из носителя, который может быть, например, жидким парафином или растительным маслом, таким как, например, касторовое масло, миндальное масло, арахисовое масло, кунжутное масло, масло из семян хлопка или кукурузное масло.
Мази представляют собой полутвердые жирные препараты, содержащие растворенный или диспергированный активный ингредиент. Мази могут быть приготовлены на различных носителях, таких как парафин, смеси полиэтилена с серией углеводородов (plastibases), растительные масла, такие как, например, арахисовое масло, кунжутное масло, оливковое масло, масло семян хлопка, миндальное масло, кукурузное масло, силиконы или полиэтиленгликоли, или на их смеси. Пасты готовят по аналогии с мазями, но из-за содержания большего количества нерастворимых твердых веществ они имеют более твердую консистенцию.
Пены получают в соответствии с методами, хорошо известными специалистам в данной области, обычно путем приготовления суспензии активного вещества в подходящем носителе, предпочтительно растительном или полусинтетическом масле, в присутствии сгущающего агента, а затем помещают данную суспензию в реципиент и вводят через закрытый клапан газ-вытеснитель.
Гели получают из жидкости, к которой добавляют реологический агент или гелеобразующий агент. Для использования в данном изобретении, среди прочих, подходят некоторые гелеобразующие агенты, такие как каррагинан, гуаровая смола, трагакант, смола плодоворожкового дерева, пектин, агар, альгиновая кислота, метил целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, карбомеры и полиэтиленгликоль.
В гидрофобных гелях, или олеогелях, носитель, как правило, представляет собой жидкий парафин или масло, а в гидрофильных гелях носитель состоит из воды, растворимого в воде одно- или многоатомного спирта, или водно-спиртовой смеси.
В рамках данного изобретения, гели, в частности, гидрофильные гели, состоящие, в основном, из комбинации воды с многоатомным спиртом, являются особенно предпочтительными.
Другим объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция в виде гидрофильного геля для трансвагинального введения, содержащего ингибитор ФДЭ (PDE), многоатомный спирт, воду, карбомер и щелочной агент.
Ингибитор ФДЭ (PDE) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из ингибитора ФДЭ1 (PDE1), ингибитора ФДЭ3 (PDE3), ингибитора ФДЭ4 (PDE4), неселективного ингибитора ФДЭ (PDE), а также их комбинации, более предпочтительно ингибитор ФДЭ (PDE) выбирают из группы, состоящей из пентоксифиллина, ролипрама, милринона и ибудиласта; еще более предпочтительно, ингибитором ФДЭ (PDE) является пентоксифиллин.
В предпочтительном варианте изобретения композиция состоит по существу из ингибитора ФДЭ (PDE), многоатомного спирта, воды, карбомера, щелочного агента и консерванта.
Авторы данного изобретения разработали композицию ингибитора ФДЭ (PDE) для трансвагинального введения в форме гидрофильного геля, содержащего смесь воды и многоатомного спирта в качестве носителя, карбомера в качестве гелеобразующего агента и щелочного агента. Указанную композицию можно с успехом применять для лечения пар с бесплодием.
Многоатомный спирт представляет собой спирт, содержащий более чем одну гидроксильную группу, и для получения композиции по изобретению выбор спирта осуществляют из группы, состоящей из пропиленгликоля, дипропиленгликоля, глицерина, 1,2,6-гексантриола, сорбита, полиэтиленгликоля 100 ПЭГ100 (PEG100), полиэтиленгликоля 200 ПЭГ200 (PEG200), полиэтиленгликоля 300 ПЭГЗОО (PEG300) и полиэтиленгликоля 400 ПЭГ400 (PEG400). Предпочтительно в качестве многоатомного спирта выбирают пропиленгликоль.
Предпочтительным гелеобразующим агентом являются карбомеры, которые, как известно специалистам в данной области, являются сшитыми полимерами акриловой кислоты. Сшивающие агенты включают аллиловый эфир сахарозы и аллиловый эфир пентаэритрита.
Особенно предпочтительными являются водные, 0,5%-ые по массе/объему, растворы карбомеров, имеющие при значении pH в диапазоне от 6 до 11 вязкость в диапазоне от 25000 до 700000 мПз. Среди карбомеров, которые соответствуют этим характеристикам, присутствуют карбомер 934, карбомер 934Р и карбомер 940, разделяющие регистрационный номер CAS 9003-01-4. Эти продукты являются доступными под коммерческим названием Carbopol® 934, Carbopol® 934Р или Carbopol® 940. Наиболее предпочтительным является карбомер 940, который в водном, 0,5%-ом по весу/объему, при значении pH в диапазоне от 6 до 11 имеет вязкость в диапазоне от 40000 до 60000 мПз.
Хорошо известно, что карбомеры образуют кислотные коллоидные дисперсии, будучи диспергированными в воде, имеющей значение pH в диапазоне от 2,5 до 3,5, поэтому их необходимо нейтрализовать щелочным агентом таким образом, чтобы они приобрели консистенцию геля. Щелочной агент предпочтительно выбирают из группы, состоящей из L-лизина, L-аргинина, тетрабората натрия, гидроксида калия, гидроксида натрия, аммиака, бикарбоната натрия, аминометилпропанола, тетрагидроксипропилэтилендиамина, трометамина, этоксилированного кокамина (cocamine PEG15), диизопропаноламина, триизопропаноламина и триэтаноламина. Более предпочтительно использовать триэтаноламин.
Предпочтительной фармацевтической композицией для интравагинального введения по данному изобретению является гель, содержащий ингибитор ФДЭ (PDE), пропиленгликоль, карбомер, триэтаноламин и воду.
Особенно предпочтительная фармацевтическая композиция представляет собой гель, состоящий по существу из ингибитора ФДЭ (PDE), пропиленгликоля, карбомера, триэтаноламина, воды и консерванта.
Предпочтительная фармацевтическая композиция включает ингибитор ФДЭ (PDE) с массовой долей, в диапазоне от 2% до 10%, более предпочтительно от 3% до 6%, и еще более предпочтительно 4%, пропиленгликоль с массовой долей в диапазоне от 2% до 15%, предпочтительно от 4% до 10%, и еще более предпочтительно от 5% до 7%; карбомер с массовой долей в диапазоне от 0,5% до 2%, предпочтительно от 0,75% до 1,5%, и еще более предпочтительно от 0,9% и 1,2%; триэтаноламин с массовой долей в диапазоне от 0,1% до 1%, предпочтительно между 0,2% и 0,8%, и еще более предпочтительно между 0,3% и 0,6% и воду с массовой долей, в диапазоне от 75% до 95%, более предпочтительно от 80% до 92%, и еще более предпочтительно от 85% до 90%.
Сумма массовых компонентов препарата в процентах составляет 100%.
Характеристика pH геля предпочтительно составляет от 5,5 до 7,5, более предпочтительно в диапазоне от 6 до 6,5.
Ингибитор ФДЭ (PDE) предпочтительно выбран из группы, состоящей из ингибитора ФДЭ1 (PDE1), ингибитора ФДЭ3 (PDE3), ингибитора ФДЭ4 (PDE4), неселективного ингибитора ФДЭ (PDE), а также их комбинации, более предпочтительно ингибитор ФДЭ (PDE) выбирают из группы, состоящей из пентоксифиллина, ролипрама, милринона и ибудиласта; еще более предпочтительно, ингибитором ФДЭ (PDE) является пентоксифиллин.
Авторы данного изобретения обнаружили, что введение ингибитора ФДЭ (PDE) в виде гидрофильного геля является особенно предпочтительным для использования данного изобретения, так как указанный гель имеет особенность растворяться при контакте со спермой как результат естественного процесса разжижения после депонирования во влагалище. Таким образом, в случае гидрофильного геля сперматозоиды, высвободившиеся из клейкого слоя спермы, могут равномерно контактировать с ингибитором ФДЭ (PDE) исключительно эффективным образом.
Необязательно, препараты для трансвагинального применения данного изобретения могут содержать, среди прочих, один или несколько дополнительных эксципиентов, например, антиоксиданты, увлажнители, консерванты, загустители, смягчающие вещества, эмульгаторы, pH-регулирующие агенты.
В жидких или полутвердых препаратах, использующих воду в качестве носителя, как правило, присутствуют консерванты. Предпочтительными консервантами являются парабены (метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен), хлорид бензалкония и бензиловый спирт. Сочетание пропилпарабена и метилпарабена является более предпочтительным
Набор
Набор, включающий композицию по изобретению и инструкции для ее введения, также является частью данного изобретения.
В предпочтительном варианте набор включает в себя три разовые дозы, содержащие от 200 мг до 800 мг ингибитора ФДЭ (PDE) в каждой из них, предпочтительно от 300 мг до 600 мг, более предпочтительно от 350 мг до 450 мг, и еще более предпочтительно 400 мг ингибитор ФДЭ (PDE).
Ингибитор ФДЭ (PDE) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из ингибитора ФДЭ1 (PDE1), ингибитора ФДЭ3 (PDE3), ингибитора ФДЭ4 (PDE4), неселективного ингибитора ФДЭ (PDE), а также их комбинации, более предпочтительно ингибитор ФДЭ (PDE) выбирают из группы, состоящей из пентоксифиллина, ролипрама, милринона и ибудиласта; еще более предпочтительно, ингибитором ФДЭ (PDE) является пентоксифиллин.
Следующие указания для самостоятельного введения являются предпочтительными: пара должна иметь половые отношения с вагинальной эякуляцией в дни максимальной фертильности, партнеры должны ввести гель в вагинальную полость сразу после полового акта с помощью аппликатора, предоставленного для этой цели, рекомендуется по крайней мере один час оставаться в положении лежа на спине.
Дни максимальной фертильности могут быть определены путем использования методов общепризнанных для этой цели, таких как, например, теста цервикальной слизи, УЗИ влагалища, или теста на овуляцию.
В итоге, препарат по данному изобретению можно вводить одновременно с индуктором овуляции.
Однократные дозы препарата могут быть введены независимо в 3-х различных циклах или в течение нескольких дней одного и того же цикла.
Следующие ниже примеры приведены с целью иллюстрации изобретения, а не для его ограничения.
Пример 1: In vitro анализ влияния милринона, ибудиласта и пентоксифиллина на подвижность сперматозоидов
В каждом случае соответствующий ингибитор ФДЭ (PDE) (ролипрам, милринон, ибудиласт и пентоксифиллин) растворяли в коммерческой среде, пригодной для культивирования образцов спермы (SpermRinse®) до желаемой концентрации. Раствор SpermRinse® состоит из бикарбоната и буферной среды HEPES (N-2-(гидроксиэтил)пиперазин-N′-этансульфоновая кислота), содержащей человеческий сывороточный альбумин.
Образец спермы взяли у пациента с астенозооспермией и выдерживали при комнатной температуре в течение 5 минут после сжижения, он был смешан с раствором SpermRinse® без ингибитора ФДЭ (PDE) в объемном соотношении 1:1.
Другую часть спермы также смешивали после сжижения с раствором SpermRinse®, содержащим ингибитор ФДЭ (PDE) также в объемном соотношении 1:1.
Для каждого наблюдения использовали три микрокапли препарата, их помещали под оптический микроскоп с 20-кратным увеличением и камерой Маклера. Проводили подсчет сперматозоидов, считали число сперматозоидов типа А (быстро развиваются с прямолинейной траекторией) и сперматозоидов типа В (быстро развиваются с криволинейной траекторией) каждого образца. Выполняли указанную процедуру для необработанного образца и для образцов, обработанных ингибитором ФДЭ (PDE). Для каждого образца выполняли три повторности и вычислили среднее значение.
Кроме того, проводили субъективное наблюдение за увеличением скорости сперматозоидов всех типов для образцов, обработанных ингибитором ФДЭ (PDE) по сравнению с необработанными образцами.
Результаты суммированы в следующей таблице:
| Вещество (концентрация) | Увеличение количества сперматозоидов типов А и В | Увеличение скорости сперматозоидов |
| Пентоксифиллин (1 мкМ) | ++ | ++ |
| Милринон (1 мкМ) | ++ | ++ |
| Ибудиласт (100 мкМ) | ++ | ++ |
Вторая колонка соответствует увеличению наблюдаемого типа сперматозоидов среди быстрых сперматозоидов, символ ++ указывает на увеличение более чем на 40% сперматозоидов типов A и B.
Третий столбец соответствует увеличению индивидуальной скорости всех типов сперматозоидов, оценку производили субъективно, в зависимости от наблюдаемого увеличения подвижности, так что символ ++ обозначает очень значительное увеличение подвижности сперматозоидов.
Пример 2: Получение пентоксифиллин-геля для трансвагинального введения
Для приготовления 400 г геля использовали следующие ингредиенты:
| Ингредиент | Масса/Объем |
| Пентоксифиллин | 16 г |
| Карбомер 940 | 4 г |
| Пропиленгликоль | 20 мл |
| Вода | Достаточное количество для 400 г геля |
| Триэтаноламин | Достаточное количество для pH (6-6.5) |
| приблизительно 1,5-2 мл | |
| Пропилпарабен | Достаточное количество |
| Метилпарабен | Достаточное количество |
Воду, пропиленгликоль и консерванты добавляли в раствор при перемешивании. Полученную смесь перемешивали до полного растворения компонентов. Пентоксифиллин добавляли к предыдущему раствору и перемешивали до полного растворения.
Затем при интенсивном перемешивании добавляли карбомер и оставили смесь отстаиваться в течение 24 часов. По истечении этого времени с помощью триэтаноламина доводили pH до значения в диапазоне от 6 до 6,5.
Массовая доля пентоксифиллина в полученном геле составляла 4%. Указанный гель упаковывали в стерильную трубчатую емкость, содержащую 10 г геля и снабженную вагинальным аппликатором.
Пример 3: Анализ эффективности пентоксифиллина при лечении пар с бесплодием
Эффективность интравагинального введения пентоксифиллина в лечении бесплодия проанализировали в группе из 20 пар, выбранных по тем же критериям, что необходимы для восприимчивости к ИОС, т.е. они были не в состоянии зачать ребенка в течение по крайней мере одного года постоянных сексуальных отношений без предохранения.
Три разовые дозы пентоксифиллин-геля, по 10 г каждая, полученного в соответствии со способом, раскрытым в примере 1, вводили названным парам со следующими указаниями для самостоятельного введения; пара должна иметь половые отношения с вагинальной эякуляцией в дни максимальной фертильности, партнеры должны ввести гель в вагинальную полость сразу же после полового акта с помощью аппликатора, предоставленного для этой цели, с рекомендацией по крайней мере один час оставаться в положении лежа на спине.
Дни максимальной фертильности определяли с помощью теста цервикальной слизи, УЗИ влагалища, или теста на овуляцию.
Индуктор овуляции, кломифен или очищенный человеческий гонадотропин независимо вводили одновременно 6 парам.
Гель вводили в 3 различных цикла или в течение нескольких дней одного и того же цикла.
Встречу с пациентами проводили в период от 15 до 20 часов после каждого введения, и осуществляли микроскопическое исследование эндоцервикального экссудата. Во всех случаях отмечали, что:
- улучшалась подвижность сперматозоидов, как в случаях астенозооспермии, так и в случаях нормоспермии;
- значительное число сперматозоидов типа А в соответствии с классификацией ВОЗ (WHO);
- улучшение характеристик цервикальной слизи с точки зрения ее способности образовывать нити, прозрачности и лейкоцитарного диатеза.
Среди 20 пар, получавших пентоксифиллин трансвагинально, 4 смогли зачать ребенка, т.е. эффективность составляет 20%, что значительно больше, чем достигается с помощью ИОС (14,7%).
Побочные эффекты, связанные с лечением, ни в одном из случаев не наблюдались.
1. Применение ингибитора фосфодиэстеразы, вводимого трансвагинально, для лечения пар с бесплодием, где бесплодие в значительной степени вызвано мужским бесплодием.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что ингибитор фосфодиэстеразы выбран из группы, состоящей из ингибитора фосфодиэстеразы 1 (ФДЭ1), ингибитора фосфодиэстеразы 3 (ФДЭ3), ингибитора фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4) и неселективного ингибитора фосфодиэстеразы, а также их комбинации.
3. Применение по п. 2, отличающееся тем, что ингибитор фосфодиэстеразы выбран из группы, состоящей из пентоксифиллина, ролипрама, милринона и ибудиласта.
4. Применение по п. 3, отличающееся тем, что ингибитор фосфодиэстеразы представляет собой пентоксифиллин.
5. Применение по п. 1, отличающееся тем, что мужское бесплодие обусловлено аномальными свойствами спермы.
6. Применение по п. 5, отличающееся тем, что мужское бесплодие связано с астенозооспермией.
7. Применение по п. 1, отличающееся тем, что доза ингибитора фосфодиэстеразы составляет от 200 мг до 800 мг при каждом введении.
8. Применение по п. 1, отличающееся тем, что ингибитор фосфодиэстеразы вводят в комбинации с индуцирующим овуляцию препаратом.
9. Применение по п. 1, отличающееся тем, что ингибитор фосфодиэстеразы вводят до и/или после полового акта.
10. Применение по п. 1, отличающееся тем, что лечение применяется в качестве дополнения к технологии искусственного оплодотворения.
11. Применение по п. 1, отличающееся тем, что ингибитор фосфодиэстеразы вводят в виде фармацевтической композиции, включающей ингибитор фосфодиэстеразы и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
12. Применение по п. 11, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция представлена в виде вагинального суппозитория яйцевидной формы, вагинального суппозитория, вагинальной таблетки, крема, мази, пасты, геля или пены.
13. Применение по п. 12, отличающееся тем, что композиция представлена в форме геля, мази или крема.
14. Применение по п. 13, отличающееся тем, что композиция представлена в форме геля.
15. Фармацевтическая композиция в форме гидрофильного геля для трансвагинального введения для лечения пар с бесплодием, где бесплодие в значительной степени вызвано мужским бесплодием, включающая ингибитор фосфодиэстеразы, многоатомный спирт, воду, карбомер и щелочной агент.
16. Композиция по п. 15, отличающаяся тем, что ингибитор фосфодиэстеразы выбран из группы, состоящей из ингибитора ФДЭ1, ингибитора ФДЭ3, ингибитора ФДЭ4, неселективного ингибитора фосфодиэстеразы, а также их комбинации.
17. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что ингибитор фосфодиэстеразы выбран из группы, состоящей из пентоксифиллина, ролипрама, милринона и ибудиласта.
18. Композиция по п. 17, отличающаяся тем, что ингибитором фосфодиэстеразы является пентоксифиллин.
19. Композиция по п. 15, отличающаяся тем, что многоатомный спирт выбран из группы, состоящей из пропиленгликоля, дипропиленгликоля, глицерина, 1,2,6-гексантриола, сорбита, полиэтиленгликоля 100 (ПЭГ100), полиэтиленгликоля 200 (ПЭГ200), полиэтиленгликоля 300 (ПЭГ300) и полиэтиленгликоля 400 (ПЭГ400).
20. Композиция по п. 19, отличающаяся тем, что многоатомным спиртом является пропиленгликоль.
21. Композиция по п. 15, отличающаяся тем, что карбомер имеет вязкость в диапазоне от 25000 до 700000 мПа·с, определенную в водном 0,5%-ном по массе/объему растворе карбомера и при значении рН в диапазоне от 6 до 11.
22. Композиция по п. 21, отличающаяся тем, что карбомер имеет вязкость в диапазоне между 40000 и 60000 мПа·с, определенную в водном 0,5%-ном по массе/объему растворе карбомера и при значении рН в диапазоне от 6 до 11.
23. Композиция по п. 15, отличающаяся тем, что щелочной агент выбран из группы, состоящей из L-лизина, L-аргинина, тетрабората натрия, гидроксида калия, гидроксида натрия, аммиака, бикарбоната натрия, аминометилпропанола, тетрагидроксипропилэтилендиамина, трометамина, этоксилированного кокамина (cocamine PEG 15), диизопропаноламина, триизопропаноламина и триэтаноламина.
24. Композиция по п. 23, отличающаяся тем, что щелочным агентом является триэтаноламин.
25. Композиция по п. 15, отличающаяся тем, что массовая доля ингибитора фосфодиэстеразы составляет от 2% до 10%.
26. Композиция по п. 25, отличающаяся тем, что она включает ингибитор фосфодиэстеразы с массовой долей в диапазоне от 2% до 10%, пропиленгликоль с массовой долей в диапазоне от 2% до 15%, карбомер с массовой долей в диапазоне от 0,5% до 2%, триэтаноламин с массовой долей в диапазоне от 0,1% до 1% и воду с массовой долей в диапазоне от 75% до 95%.
27. Композиция по п. 15, отличающаяся тем, что композиция имеет рН в диапазоне от 5,5 до 7,5.
28. Набор для лечения пар с бесплодием, где бесплодие в значительной степени вызвано мужским бесплодием, отличающийся тем, что он включает композицию по любому из пп. 15-27 и инструкции для его применения.
29. Набор по п. 28, отличающийся тем, что он включает три разовые дозы, содержащие от 200 мг до 800 мг ингибитора фосфодиэстеразы.
30. Способ лечения пар с бесплодием, где бесплодие в значительной степени вызвано мужским бесплодием, включающий трансвагинальное введение ингибитора фосфодиэстеразы.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что ингибитор фосфодиэстеразы выбран из группы, состоящей из ингибитора фосфодиэстеразы 1 (ФДЭ1), ингибитора фосфодиэстеразы 3 (ФДЭ3), ингибитора фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4) и неселективного ингибитора фосфодиэстеразы, а также их комбинации.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что ингибитор фосфодиэстеразы выбран из группы, состоящей из пентоксифиллина, ролипрама, милринона и ибудиласта.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что ингибитор фосфодиэстеразы представляет собой пентоксифиллин.
34. Способ по п. 30, отличающийся тем, что мужское бесплодие обусловлено аномальными свойствами спермы.
35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что мужское бесплодие связано с астенозооспермией.
36. Способ по п. 30, отличающийся тем, что доза ингибитора фосфодиэстеразы составляет от 200 мг до 800 мг при каждом введении.
37. Способ по п. 30, отличающийся тем, что ингибитор фосфодиэстеразы вводят в комбинации с индуцирующим овуляцию препаратом.
38. Способ по п. 30, отличающийся тем, что ингибитор фосфодиэстеразы вводят до и/или после полового акта.
39. Способ по п. 30, отличающийся тем, что лечение применяют в качестве дополнения к технологии искусственного оплодотворения.
40. Способ по п. 30, отличающийся тем, что ингибитор фосфодиэстеразы вводят в виде фармацевтической композиции, включающей ингибитор фосфодиэстеразы и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция представлена в виде вагинального суппозитория яйцевидной формы, вагинального суппозитория, вагинальной таблетки, крема, мази, пасты, геля или пены.
42. Способ по п. 41, отличающийся тем, что композиция представлена в форме геля, мази или крема.
43. Способ по п. 42, отличающийся тем, что композиция представлена в форме геля.
