Замещенные бензопиразиновые производные в качестве ингибиторов fgfr-киназ для лечения раковых заболеваний
Изобретение относится к соединениям Формулы I, фармацевтической композиции на их основе, их применению для лечения рака, опосредованного FGFR-киназой, и способам их получения. В общей формуле I n представляет собой любое целое число, равное 0, 1 или 2; R1 представляет собой С1-6алкил; каждая группа R1a представляет собой водород; каждая группа R2 представляет собой С1-4алкокси; R3a представляет собой -NR10R11, гидроксил, гидроксиС1-6алкил, цианоС1-6алкил, С1-6алкил, замещенный R9, С1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR10R11, С1-6алкил, замещенный -С(=O)-NR10R11; R3b представляет собой водород или гидроксил; при условии что если R3a представляет собой -NR10R11, тогда R3b представляет собой водород; или R3a и R3b взяты вместе с образованием =O, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, с которым они связаны, или с образованием =СН-С0-4алкила, замещенного R3c; R3c представляет собой -NR10R11 или циано; R9 представляет собой 5-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, О или S, где 5-7-членный моноциклический гетероциклил необязательно замещен =O; R10 и R11 группы каждая независимо представляет собой водород, С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный -NR14R15, или галогенС1-6алкил; R14 и R15 группы каждая независимо представляет собой водород или С1-4алкил. 16 н. и 18 з.п. ф-лы, 4 табл., 10 пр.
Область изобретения
Изобретение относится к новым хиноксалиновым производным соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к способам получения указанных соединений и к применению указанных соединений в лечении заболеваний, например, рака.
Сущность изобретения
Согласно первому аспекту изобретения, изобретение представляет соединения формулы (I):
включая любую их таутомерную или стереохимическую изомерную форму, где n представляет собой любое целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиС1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, цианоС1-4алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным -NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R6, гидроксиС1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3, C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2 или C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OC1-6алкилом)2;
R1a каждая группа независимо выбрана из водорода, C1-4алкила, гидроксиС1-4алкила, C1-4алкила, замещенного аминогруппой или моно- или ди(C1-4алкил)аминогруппой или -NH(C3-8циклоалкилом), цианоС1-4алкилом, C1-4алкоксиС1-4алкилом и C1-4алкилом, замещенным одним или более атомами фтора;
R2 каждая группа независимо выбрана из гидроксила, галогена, циано, C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, C1-4алкокси, гидроксиС1-4алкила, гидроксиС1-4алкокси, галогенС1-4алкила, галогенС1-4алкокси, гидроксигалогенС1-4алкила, гидроксигалогенС1-4алкокси, C1-4алкоксиС1-4алкила, галогенС1-4алкоксиС1-4алкила, где каждый C1-4алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, гидроксигалогенС1-4алкоксиС1-4алкилом, R13, C1-4алкилом, замещенным R13, C1-4алкилом, замещенным -C(=O)-R13, C1-4алкоксигруппой, замещенной R13, C1-4алкоксигруппой, замещенной -C(=O)-R13, -C(=O)-R13, C1-4алкилом, замещенным -NR7R8, C1-4алкилом, замещенным -C(=O)-NR7R8, C1-4алкоксигруппой, замещенной -NR7R8, C1-4алкоксигруппой, замещенной -C(=O)- NR7R8, -NR7R8 и -C(=O)-NR7R8; или когда две группы R2 присоединены к соседним атомам углерода, они могут быть взяты вместе с образованием радикала формулы:
-O-(C(R17)2)p-O-;
-X-CH=CH-; или
-X-CH=N-; где R17 представляет собой водород или фтор, p представляет собой 1 или 2, и X представляет собой O или S;
R3a представляет собой -NR10R11, гидроксил, С1-6алкокси, гидроксиС1-6алкокси, С1-6алкоксигруппу, замещенную -NR10R11, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, галогенС1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, гидроксиС1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, гидроксиС2-6алкенил, гидроксиС2-6алкинил, гидроксигалогенС1-6алкил, цианоС1-6алкил, С1-6алкил, замещенный карбоксилом, С1-6алкил, замещенный -C(=O)-С1-6алкилом, С1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, С1-6алкил, замещенный С1-6алкоксиС1-6алкил-О-C(=O)-, С1-6алкил, замещенный С1-6алкоксиС1-6алкил-C(=O)-, С1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый С1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, C2-6алкенилом, замещенным C1-6алкокси, C2-6алкинилом, замещенным C1-6алкокси, C1-6алкилом, замещенным R9 и необязательно замещенным -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R9, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и R9, C2-6алкенилом, замещенным R9, C2-6алкинилом, замещенным R9, С1-6алкилом, замещенным -NR10R11, C2-6алкенилом, замещенным -NR10R11, C2-6алкинилом, замещенным -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным одним или двумя атомами галогена и -NR10R11, С1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-С1-6алкилом, -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2NR14R15, R13, С1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2 или С1-6алкилом, замещенным -P(=O)(ОС1-6алкил)2;
R3b представляет собой водород или гидроксил; при условии что если R3a представляет собой -NR10R11, тогда R3b представляет собой водород; или
R3a и R3b взяты вместе с образованием =O, с образованием =NR10, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием =CH-C0-4алкила, замещенного R3c, или с образованием 
, где кольцо A является моноциклическим 5-7-членным насыщенным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероатом не расположен в альфа-положении двойной связи, где кольцо A необязательно замещено циано, C1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, H2N-C1-4алкилом, (C1-4алкил)NH-C1-4алкилом, (C1-4алкил)2N-C1-4алкилом, галоген(C1-4алкил)NH-C1-4алкилом, C1-4алкоксиС1-4алкилом, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4алкил), -C(=O)-N(C1-4алкил)2;
R3c представляет собой водород, гидроксил, С1-6алкокси, R9, -NR10R11, циано, -C(=O)-C1-6алкил или -CH(OH)- C1-6алкил;
R4 и R5 группы каждая независимо представляет собой водород, C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-NR14R15, R13 или C1-6алкилом, замещенным R13;
R6 представляет собой C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S; указанные C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, необязательно и каждый независимо будучи замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый заместитель независимо выбран из циано, C1-6алкила, цианоС1-6алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиС1-6алкила, галогена, галогенС1-6алкила, гидроксигалогенС1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкоксиС1-6алкила, C1-6алкил-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -NR14R15, C1-6алкила, замещенного -C(=O)- NR14R15, -S(=O)2-C1-6алкила, -S(=O)2-галогенС1-6алкила, -S(=O)2- NR14R15, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-C1-6алкила, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2галогенС1-6алкила, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-C1-6алкила, C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкила или C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-NR14R15;
R7 и R8 группы каждая независимо представляет собой водород, C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил или C1-6алкоксиС1-6алкил;
R9 представляет собой C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, указанные C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил каждый необязательно и каждый независимо замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый заместитель независимо выбран из =O, C1-4алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиС1-4алкила, циано, цианоС1-4алкила, C1-4алкил-O-C(=O)-, C1-4алкила, замещенного C1-4алкил-O-C(=O)-, C1-4алкил-C(=O)-, C1-4алкоксиС1-4алкилом, где каждый C1-4алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, галогеном, галогенС1-4алкилом, гидроксигалогенС1-4алкилом, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -C(=O)-NR14R15, C1-4алкокси, -S(=O)2-C1-4алкилом, -S(=O)2-галогенС1-4алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-4алкилом, C1-4алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-4алкилом, C1-4алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, C1-4алкилом, замещенным R13, фенилом, необязательно замещенным R16, фенилС1-6алкилом, где фенил необязательно замещен R16, 5- или 6-членным ароматическим моноциклическим гетероциклилом, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен R16;
или когда два из заместителей R9 присоединены к одному и тому же атому, они могут быть взяты вместе с образованием 4-7-членного насыщенного моноциклического гетероциклила, содержащего, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S;
R10 и R11 группы каждая независимо представляет собой водород, карбоксил, C1-6алкил, цианоС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR14R15, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, R6, C1-6алкилом, замещенным R6, -C(=O)-R6, -C(=O)-C1-6алкилом, -C(=O)-гидроксиС1-6алкилом, -C(=O)-галогенС1-6алкилом, -C(=O)-гидроксигалогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом или C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2- NR14R15;
R12 представляет собой водород или C1-4алкил, необязательно замещенный C1-4алкокси;
R13 представляет собой C3-8циклоалкил или насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный C3-8циклоалкил или моноциклический гетероциклил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из галогена, гидроксила, C1-6алкила, -C(=O)-C1-6алкила, C1-6алкокси или -NR14R15;
R14 и R15 группы каждая независимо представляет собой водород или галогенС1-4алкил или C1-4алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из гидроксила, C1-4алкокси, амино или моно- или ди(С1-4алкил)амино;
R16 представляет собой гидроксил, галоген, циано, C1-4алкил, C1-4алкокси, -NR14R15 или -C(=O)NR14R15;
N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений.
В одном варианте осуществления изобретения, представлены соединения формулы (I0):
включая любую их таутомерную или стереохимически изомерную форму, где n представляет собой любое целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиС1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным -NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R6, гидроксиС1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3, C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2 или C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OC1-6алкил)2;
каждая R2 группа независимо выбрана из галогена, циано, C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, C1-4алкокси, гидроксиС1-4алкила, гидроксиС1-4алкокси, галогенС1-4алкила, галогенС1-4алкокси, гидроксигалогенС1-4алкила, гидроксигалогенС1-4алкокси, C1-4алкоксиС1-4алкила, галогенС1-4алкоксиС1-4алкила, C1-4алкоксиС1-4алкила, где каждый C1-4алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, гидроксигалогенС1-4алкоксиС1-4алкилом, R13, C1-4алкилом, замещенным R13, C1-4алкилом, замещенным -C(=O)-R13, C1-4алкоксигруппой, замещенной R13, C1-4алкоксигруппой, замещенной -C(=O)-R13, -C(=O)-R13, C1-4алкилом, замещенным -NR7R8, C1-4алкилом, замещенным -C(=O)-NR7R8, C1-4алкоксигруппой, замещенной -NR7R8, C1-4алкоксигруппой, замещенной -C(=O)- NR7R8, -NR7R8 или -C(=O)-NR7R8;
R3a представляет собой -NR10R11, гидроксил, С1-6алкокси, гидроксиС1-6алкокси, С1-6алкоксигруппу, замещенную -NR10R11, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, гидроксиС2-6алкенил, гидроксиС2-6алкинил, гидроксигалогенС1-6алкил, цианоС1-6алкил, С1-6алкил, замещенный карбоксилом, С1-6алкил, замещенный -C(=O)-С1-6алкилом, С1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, С1-6алкил, замещенный С1-6алкоксиС1-6алкил-О-C(=O)-, С1-6алкил, замещенный С1-6алкоксиС1-6алкил-C(=O)-, С1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-С1-6алкилом, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый С1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, C2-6алкенилом, замещенным C1-6алкокси, C2-6алкинилом, замещенным C1-6алкокси, C1-6алкилом, замещенным R9, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R9, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и R9, C2-6алкенилом, замещенным R9, C2-6алкинилом, замещенным R9, С1-6алкилом, замещенным -NR10R11, C2-6алкенилом, замещенным -NR10R11, C2-6алкинилом, замещенным -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным одним или двумя атомами галогена и -NR10R11, С1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-С1-6алкилом, -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-С1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2NR14R15, R13, С1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2 или С1-6алкилом, замещенным -P(=O)(ОС1-6алкил)2;
R3b представляет собой водород или гидроксил; при условии что если R3a представляет собой -NR10R11, тогда R3b представляет собой водород; или
R3a и R3b взяты вместе с образованием =O, с образованием =NR10, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием =CH-C0-4алкила, замещенного R3c, или с образованием где кольцо A является моноциклическим 5-7-членным насыщенным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероатом не расположен в альфа-положении двойной связи, где кольцо A необязательно замещено циано, C1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, H2N-C1-4алкилом, (C1-4алкил)NH-C1-4алкилом, (C1-4алкил)2N-C1-4алкилом, галоген(C1-4алкил)NH-C1-4алкилом, C1-4алкоксиС1-4алкилом, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4алкил), -C(=O)-N(C1-4алкил)2;
R3c представляет собой водород, гидроксил, С1-6алкокси, R9, -NR10R11, циано, -C(=O)-C1-6алкил или -CH(OH)-C1-6алкил;
R4 и R5 группы каждая независимо представляет собой водород, C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-NR14R15, R13 или C1-6алкилом, замещенным R13;
R6 представляет собой C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S; указанные C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, необязательно и каждый независимо замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый заместитель независимо выбран из циано, C1-6алкила, цианоС1-6алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиС1-6алкила, галогена, галогенС1-6алкила, гидроксигалогенС1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкоксиС1-6алкила, C1-6алкил-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -NR14R15, C1-6алкила, замещенного -C(=O)-NR14R15, -S(=O)2-C1-6алкила, -S(=O)2-галогенС1-6алкила, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-C1-6алкила, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2галогенС1-6алкила, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-C1-6алкила, C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкила или C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-NR14R15;
R7 и R8 группы каждая независимо представляет собой водород, C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил или C1-6алкоксиС1-6алкил;
R9 представляет собой C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, указанные C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил каждый необязательно и каждый независимо будучи замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый заместитель независимо выбран из =O, C1-4алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиС1-4алкила, циано, цианоС1-4алкила, C1-4алкил-O-C(=O)-, C1-4алкила, замещенного C1-4алкил-O-C(=O)-, C1-4алкил-C(=O)-, C1-4алкоксиС1-4алкила, где каждый C1-4алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, галогеном, галогенС1-4алкилом, гидроксигалогенС1-4алкилом, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -C(=O)-NR14R15, C1-4алкокси, -S(=O)2-C1-4алкилом, -S(=O)2-галогенС1-4алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-4алкилом, C1-4алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-4алкилом, C1-4алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, C1-4алкилом, замещенным R13, фенилом, необязательно замещенным R16, фенилС1-6алкилом, где фенил необязательно замещен R16, 5- или 6-членным ароматическим моноциклическим гетероциклилом, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен R16;
или когда два из заместителей R9 соединены с одним и тем же атомом, они могут быть взяты вместе с образованием 4-7-членного насыщенного моноциклического гетероциклила, содержащего, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S;
R10 и R11 группы каждая независимо представляет собой водород, C1-6алкил, цианоС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, C1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, R6, C1-6алкилом, замещенным R6, -C(=O)-R6, -C(=O)-C1-6алкилом, -C(=O)-гидроксиС1-6алкилом, -C(=O)-галогенС1-6алкилом, -C(=O)-гидроксигалогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом или C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-NR14R15;
R12 представляет собой водород или C1-4алкил, необязательно замещенный C1-4алкокси;
R13 представляет собой C3-8циклоалкил или насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный C3-8циклоалкил или моноциклический гетероциклил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из галогена, гидроксила, C1-6алкила, -C(=O)-C1-6алкила, C1-6алкокси или -NR14R15;
R14 и R15 группы каждая независимо представляет собой водород или галогенС1-4алкил или C1-4алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из гидроксила, C1-4алкокси, амино или моно- или ди(С1-4алкил)амино;
R16 представляет собой гидроксил, галоген, циано, C1-4алкил, C1-4алкокси, -NR14R15 или -C(=O)NR14R15;
N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений.
Международные публикации WO 2008/141065, WO 2004/006355, WO2006/092430, WO2008/003702, WO01/68047, WO2005/007099, WO2004/098494, WO2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO2011/028947, WO2011/135376 и WO 00/42026, из которых каждая раскрывает серию гетероциклильных производных соединений.
Подробное описание изобретения
Если в контексте не указано иное, ссылки на формулу (I0) или (I) во всех разделах данного документа (включая использование, способы и другие аспекты изобретения) включают ссылки на все другие подформулы (например, I-a, I'-a, I"-a, I"'-a, I-b, I'-b, I"-b, I"'-b, I-c, I'-c, I"-c, I'"-c, I-d, I'-d, I"-d, I"'-d, I-e), подгруппы, предпочтения, варианты осуществления изобретения и примеры, как определено в описании.
Префикс “Cx-y” (где x и y являются целыми числами), используемый в описании, относится к числу атомов углерода в данной группе. Таким образом, С1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, С3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, С1-4алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода и так далее.
Термин “галоид” или “галоген”, используемый в данном описании, относится к атому фтора, хлора, брома или йода.
Термин “C1-4алкил” или “C1-6алкил”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к линейной или разветвленной насыщенный углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 или от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких группы включают метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил, n-пентил, изопентил, неопентил или гексил и тому подобное.
Термин “С0-4алкил”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к линейной или разветвленной насыщенный углеводородной группе, содержащей от 0 до 4 атомов углерода, где когда алкильная группа содержит ноль атомов углерода, то она отсутствует, но R3c-заместитель будет все еще присутствовать, поскольку требуется заполнить валентность атома, с которым заместитель связан.
Термин “С2-4алкенил” или “С2-6алкенил”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь.
Термин “С2-4алкинил” или “С2-6алкинил”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную тройную связь.
Термин “С1-4алкокси” или “С1-6алкокси”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе или -O-C1-6алкильной группе, где C1-4алкил и C1-6алкил являются такими, как определено в описании. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и тому подобное.
Термин “С1-4алкоксиС1-4алкил” или “С1-6алкоксиС1-6алкил”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе или C1-6алкил-O-C1-6алкильной группе, где C1-4алкил и C1-6алкил являются такими, как определено в описании. Примеры таких групп включают метоксиэтил, этоксиэтил, пропоксиметил, бутоксипропил и тому подобное.
Термин “C3-8циклоалкил”, используемый в данном описании, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и тому подобное.
Термин “C3-8циклоалкенил”, используемый в данном описании, относится к моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, имеющему углерод-углеродную двойную связь.
Термин “гидроксиС1-4алкил” или “гидроксиС1-6алкил”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в описании, где один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой. Поэтому, термины “гидроксиС1-4алкил” или “гидроксиС1-6алкил” включают моногидроксиС1-4алкил, моногидроксиС1-6алкил и также полигидроксиС1-4алкил и полигидроксиС1-6алкил. Возможна замена одного, двух, трех или более атомов водорода гидроксильной группой, так что гидроксиС1-4алкил или гидроксиС1-6алкил могут иметь одну, две, три или более гидроксильные группы. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и тому подобное.
Термин “галогенС1-4алкил” или “галогенС1-6алкил”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в описании, где один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому, термин “галогенС1-4алкил” или “галогенС1-6алкил” включает моногалогенС1-4алкил, моногалогенС1-6алкил и также полигалогенС1-4алкил и полигалогенС1-6алкил. Возможна замена одного, двух, трех или более атомов водорода галогеном, так что галогенС1-4алкил или галогенС1-6алкил могут иметь один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, трифторметил или трифторэтил и тому подобное.
Термин “гидроксигалогенС1-4алкил” или “гидроксигалогенС1-6алкил”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в описании, где один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой и один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому, термин “гидроксигалогенС1-4алкил” или “гидроксигалогенС1-6алкил” относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном.
Термин “гидроксиС1-4алкокси” или “гидроксиС1-6алкокси”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе или -O-C1-6алкильной группе, где C1-4алкильная и C1-6алкильная группа является такой, как определено выше, и один или более чем один атом водорода C1-4алкильной и C1-6алкильной группы заменен гидроксильной группой. Поэтому, термин “гидроксиС1-4алкокси” или “гидроксиС1-6алкокси” включает моногидроксиС1-4алкокси, моногидроксиС1-6алкокси и также полигидроксиС1-4алкокси и полигидроксиС1-6алкокси. Возможна замена одного, двух, трех или более атомов водорода гидроксильной группой, так что гидроксиС1-4алкоксигруппа или гидроксиС1-6алкоксигруппа может иметь одну, две, три или более гидроксильные группы. Примеры таких групп включают гидроксиметокси, гидроксиэтокси, гидроксипропокси и тому подобное.
Термин “галогенС1-4алкокси” или “галогенС1-6алкокси”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе или -O-C1-6алкильной группе, как определено в описании, где один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому, термины “галогенС1-4алкокси” или “галогенС1-6алкокси” включают моногалогенС1-4алкокси, моногалогенС1-6алкокси и также полигалогенС1-4алкокси и полигалогенС1-6алкокси. Возможна замена одного, двух, трех или более атомов водорода галогеном, так что галогенС1-4алкокси или галогенС1-6алкокси могут иметь один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтилокси, дифторметокси или трифторметокси и тому подобное.
Термин “гидроксигалогенС1-4алкокси”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе, где C1-4алкильная группа является такой, как определено в описании, и где один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой, и один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому, термин “гидроксигалогенС1-4алкокси” относится к -O-C1-4алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном.
Термин “галогенС1-4алкоксиС1-4алкил”, используемый в данном описании для обозначения группы или части группы относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где C1-4алкил является таким, как определено в описании, и где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому, термин “галогенС1-4алкоксиС1-4алкил” относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном и где C1-4алкил является таким, как определено в описании. Предпочтительно, в одной из C1-4алкильных групп один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Предпочтительно, галогенС1-4алкоксиС1-4алкил означает C1-4алкил, замещенный галогенС1-4алкоксигруппой.
Термин “гидроксигалогенС1-4алкоксиС1-4алкил”, используемый в данном описании, относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где C1-4алкил является таким, как определено в описании, и где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой и один или более чем один атом водорода заменен галогеном. Поэтому, термин “гидроксигалогенС1-4алкоксиС1-4алкил” относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой, и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном и где C1-4алкил является таким, как определено в описании.
Термин “гидроксиС2-6алкенил”, используемый в данном описании, относится к С2-6алкенильной группе, где один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой и где С2-6алкенил является таким, как определено в описании.
Термин “гидроксиС2-6алкинил”, используемый в данном описании, относится к С2-6алкинильной группе, где один или более чем один атом водорода заменен гидроксильной группой и где С2-6алкинил является таким, как определено в описании.
Термин “фенилС1-6алкил”, используемый в данном описании, относится к С1-6алкильной группе, как определено в описании, которая замещена одной фенильной группой.
Термин “цианоС1-4алкил” или “цианоС1-6алкил”, используемый в данном описании, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в описании, которая замещена одной цианогруппой.
Термин “гетероциклил”, используемый в данном описании, должен, если в контексте не указано иное, включать как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например, термин “гетероциклильная группа” включает в пределах своего объема ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. В общем, если в контексте не указано иное, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и могут содержать, например, от 3 до 12 членов в кольце, еще чаще от 5 до 10 кольцевых членов. Примеры групп, содержащих от 4 до 7 кольцевых членов, включают 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, и примеры групп, содержащих от 4 до 6 кольцевых членов, включают 4, 5, или 6 атомов в кольце. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 кольцевых членов, еще чаще от 3 до 7, и предпочтительно 5, 6 или 7 кольцевых членов, более предпочтительно 5 или 6 кольцевых членов. Примерами бициклических групп являются такие группы, содержащие 8, 9, 10, 11 и 12 кольцевых членов, и еще чаще 9 или 10 кольцевых членов. В случае обращения к гетероциклильным группам, гетероциклильное кольцо может, если в контексте не указано иное, быть необязательно замещено (т.е., незамещено или замещено) одним или более заместителями, как представлено в описании.
Гетероциклильные группы могут быть гетероарильными группами, содержащими от 5 до 12 кольцевых членов, еще чаще от 5 до 10 кольцевых членов. Термин “гетероарил” используют в описании для обозначения гетероциклильной группы, имеющей ароматический характер. Термин “гетероарил” охватывает полициклические (например, бициклические) кольцевые системы, где одно или более кольца являются неароматическими, при условии, что, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах, группа может быть присоединена посредством ароматического кольца или посредством неароматического кольца.
Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати кольцевых членов, и еще чаще от пяти до десяти кольцевых членов. Гетероарильная группа может представлять собой, например, пятичленное или шестичленное моноциклическое кольцо или бициклическую структуру, образованную из конденсированных пятичленных и шестичленных колец или двух конденсированных шестичленных колец или двух конденсированных пятичленных колец. Каждое кольцо может содержать вплоть до приблизительно пяти гетероатомов, обычно выбранных из азота, серы и кислорода. Как правило, гетероарильное кольцо будет содержать вплоть до 4 гетероатомов, точнее вплоть до 3 гетероатомов, еще чаще вплоть до 2, например, единственный гетероатом. В одном варианте осуществления изобретения, гетероарильное кольцо содержит, по меньшей мере, один атом азота в кольце. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или, главным образом, отличными от основных, как в случае азота индола или пиррола. В общем, число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители аминогруппы кольца, будет составлять менее пяти.
Примеры пятичленных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, группы пиррол, фуран, тиофен, имидазол, фуразан, оксазол, оксадиазол, оксатриазол, изоксазол, тиазол, тиадиазол, изотиазол, пиразол, триазол и тетразол группы.
Примеры шестичленных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и триазин.
Бициклическая гетероарильная группа может представлять собой, например, группу, выбранную из:
а) бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
b) пиридинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
c) пиримидинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
d) пиррольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
e) пиразольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
f) имидазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
g) оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
h) изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
i) тиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
j) изотиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
k) тиофенового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
I) фуранового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
m) циклогексильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
и
n) циклопентильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце. Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, конденсированное с другим пятичленным кольцом, включают, но не ограничиваются ими, имидазотиазол (например, имидазо[2,1-b]тиазол) и имидазоимидазол (например, имидазо[1,2-a]имидазол).
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают, но не ограничиваются ими, группы бензофуран, бензотиофен, бензимидазол, бензоксазол, изобензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, изобензофуран, индол, изоиндол, индолизин, индолин, изоиндолин, пурин (например, аденин, гуанин), индазол, пиразолопиримидин (например, пиразоло[1,5-a]пиримидин), триазолопиримидин (например, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин), бензодиоксол, имидазопиридин и пиразолопиридин (например, пиразоло[1,5-a]пиридин).
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированные шестичленные кольца, включают, но не ограничиваются ими, группы хинолин, изохинолин, хроман, тиохроман, хромен, изохромен, изохроман, бензодиоксан, хинолизин, бензоксазин, бензодиазин, пиридопиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, фталазин, нафтиридин и птеридин.
Примеры полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают группы тетрагидроизохинолин, тетрагидрохинолин, дигидробензтиен, дигидробензофуран, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, бензо[1,3]диоксол, 4,5,6,7-тетрагидробензофуран, тетрагидротриазолопиразин (например, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин), индолин и индан.
Азотсодержащее гетероарильное кольцо должно содержать, по меньшей мере, один атом азота в кольце. Каждое кольцо может, кроме того, содержать вплоть до приблизительно четырех других гетероатомов, обычно выбираемых из азота, серы и кислорода. Как правило, гетероарильное кольцо должно содержать вплоть до 3 гетероатомов, например 1, 2 или 3, еще чаще вплоть до 2 атомов азота, например, единственный атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или, в основном, неосновными, как в случае азота индола или пиррола. В общем, число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители аминогруппы в кольце, должно составлять менее пяти атомов.
Примеры азотсодержащих гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридил, пирролил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуразанил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазол, бензтиазолил и бензизотиазол, индолил, 3H-индолил, изоиндолил, индолизинил, изоиндолинил, пуринил (например, аденин [6-аминопурин], гуанин [2-амино-6-гидроксипурин]), индазолил, хинолизинил, бензоксазинил, бензодиазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.
Примеры азотсодержащих полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил и индолинил.
Термин “неароматическая группа” охватывает, если в контексте не указано иное, ненасыщенные кольцевые системы без ароматического характера, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. Термины “ненасыщенные” и “частично насыщенные” относятся к кольцам, где кольцевая структура(ы) содержит атомы, обобществляющие более чем одну валентную связь, т.е., кольцо содержит, по меньшей мере, одну многократную связь, например, связь C=C, C≡C или N=C. Термин “полностью насыщенные” относится к кольцам, где не существует многократных связей между атомами кольца. Насыщенные гетероциклильные группы включают пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин. Частично насыщенные гетероциклильные группы включают пиразолины, например 2-пиразолин и 3-пиразолин.
Примерами неароматических гетероциклильных групп являются группы, содержащие от 3 до 12 членов в кольце, еще чаще от 5 до 10 членов в кольце. Такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими, например, и обычно содержат от 1 до 5 гетероатомных членов в кольце (еще чаще 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена в кольце), обычно выбранные из азота, кислорода и серы. Гетероциклильные группы могут содержать, например, циклические эфирные фрагменты (например, как в тетрагидрофуране и диоксане), циклические тиоэфирные фрагменты (например, как в тетрагидротиофене и дитиане), циклические аминные фрагменты (например, как в пирролидине), циклические амидные фрагменты (например, как в пирролидоне), циклические тиоамиды, циклические тиоэфиры, циклические мочевины (например, как в имидазолидин-2-оне), циклические сложноэфирные фрагменты (например, как в бутиролактоне), циклические сульфоны (например, как в сульфолане и сульфолене), циклические сульфоксиды, циклические сульфонамиды и их комбинации (например, тиоморфолин).
Конкретные примеры включают морфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пиперидон, пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, азетидин, пиран (2H-пиран или 4H-пиран), дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран, дигидротиазол, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, диоксан, тетрагидропиран (например, 4-тетрагидропиранил), имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазон, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. В общем, предпочтительные неароматические гетероциклильные группы включают насыщенные группы, такие как пиперидин, пирролидин, азетидин, морфолин, пиперазин и N-алкилпиперазины.
В азотсодержащем неароматическом гетероциклильном кольце, кольцо должно содержать, по меньшей мере, один кольцевой атом азота. Гетероциклильные группы могут содержать, например, циклические аминные фрагменты (например, как в пирролидине), циклические амиды (такие как пирролидинон, пиперидон или капролактам), циклические сульфонамиды (такие как изотиазолидин, 1,1-диоксид, [1,2]тиазинан 1,1-диоксид или [1,2]тиазепан 1,1-диоксид) и их комбинации. Конкретные примеры азотсодержащих неароматических гетероциклильных групп включают азиридин, морфолин, тиоморфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, дигидротиазол, имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 6H-1,2,5-тиадиазин, 2-пиразолин, 3-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин.
Гетероциклильные группы могут представлять собой полициклические конденсированные кольцевые системы или соединенные мостиковой связью кольцевые системы, такие как окса- и азааналоги бициклоалканов, трициклоалканов (например, адамантан и оксаадамантан). Для разъяснения отличия между конденсированными и соединенными мостиковой связью кольцевыми системами, смотреть Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992.
Гетероциклильные группы могут каждая быть незамещенными или замещенными одной или более группами-заместителями. Например, гетероциклильные группы могут быть незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 заместителями. В случае, когда гетероциклильная группа является моноциклической или бициклической, обычно она не замещена или имеет 1, 2 или 3 заместителя.
Термин “арил”, используемый в данном описании, относится к карбоциклильным ароматическим группам, включающим фенильные, нафтильные, инденильные и тетрагидронафтильные группы.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиС1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, C1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным -NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R6, гидроксиС1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3, C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OH)2, или C1-6алкилом, замещенным -P(=O)(OC1-6алкил)2.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой водород, C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиС1-6алкил, галогенС1-6алкил, C1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным -NR4R5, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, R6, C1-6алкилом, замещенным R6, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R6, гидроксиС1-6алкилом, замещенным R6, или C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой C1-6алкил. R1 может представлять собой -CH3, -CD3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2. В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой -CH3. В другом варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой -CD3.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой С2-4алкенил. R1 может представлять собой -CH2-CH=CH2.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой гидроксиС1-6алкил. Группа R1 может представлять собой -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH или -CH2CHOHCH2OH.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой галогенС1-6алкил. Группа R1 может представлять собой -CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl или -CH2CH2Br.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой C1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами. Группа R1 может представлять собой -СН2СН2ОСН3.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NR4R5.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NR4R5, группы R4 и R5 каждая представляет собой водород. Группа R1 может представлять собой -CH2CH2NH2 или -CH2CH2CH2NH2.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NR4R5, одна из групп R4 и R5 представляет собой водород, и другая представляет собой C1-6алкил, например -CH3. Группа R1 может представлять собой -CH2CH2NHCH3.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NR4R5, одна из групп R4 и R5 представляет собой водород, и другая представляет собой -S(=O)2-NR14R15, где группы R14 и R15 каждая представляет собой C1-4алкил, необязательно замещенный гидроксилом, например -CH3. Группа R1 может представлять собой -CH2CH2NHS(=O)2N(CH3)2.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NR4R5, одна из групп R4 и R5 представляет собой водород, и другая представляет собой -S(=O)2-C1-6алкил. Группа R1 может представлять собой -CH2CH2NHS(=O)2CH3.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный -С(=О)-NR4R5.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный -С(=О)-NR4R5, группы R4 и R5 каждая представляет собой C1-6алкил, например -CH3. Группа R1 может представлять собой -CH2C(=O)N(CH3)2.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный -С(=О)-NR4R5, одна из групп R4 и R5 представляет собой водород, и другая представляет собой C1-6алкил, например -CH3. Группа R1 может представлять собой -CH2C(=O)NHCH3 или -C(CH3)2C(=O)NHCH3.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный -С(=О)-NR4R5, одна из групп R4 и R5 представляет собой водород, и другая представляет собой гидроксиС1-6алкил, например -CH2CH2OH. Группа R1 может представлять собой -C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OH или - CH2C(=O)NHCH2CH2OH.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный -С(=О)-NR4R5, одна из групп R4 и R5 представляет собой водород, и другая представляет собой C1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, например -CH2CH2OCH3. Группа R1 может представлять собой -CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3 или -C(CH3)2C(=O)NH-CH2CH2OCH3.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный -С(=О)-NR4R5, одна из групп R4 и R5 представляет собой водород, и другая представляет собой C1-6алкил, замещенный R13. Группа R13 может представлять собой насыщенный 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом азот, например пирролидин. Группа R1 может представлять собой -CH2-C(=O)-NH-CH2-CH2-(пирролидин-1-ил).
В другом варианте осуществления изобретения, когда R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный -С(=О)-NR4R5, одна из групп R4 и R5 представляет собой водород, и другая представляет собой C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-C1-6алкилом. Группа R1 может представлять собой CH2CH2CH2NHCH2CH2-S(=O)2-CH3.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой -S(=O)2-C1-6алкил. Группа R1 может представлять собой -S(=O)2-CH3.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой -S(=O)2-NR14R15. Группы R14 и R15 может каждая представлять собой C1-6алкил, необязательно замещенный гидроксилом, например, группы R14 и R15 могут обе представлять собой -CH3. Группа R1 может представлять собой -S(=O)2-N(CH3)2.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-C1-6алкилом. Группа R1 может представлять собой -CH2CH2S(=O)2-CH3.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-C1-6алкилом. Группа R1 может представлять собой -CH2CH2NHS(=O)2-CH3.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой R6. Группа R6 может представлять собой насыщенный 4-, 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, который может быть необязательно замещен.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R1 представляет собой R6, R6 представляет собой пиперидинил, например 4-пиперидинил.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R1 представляет собой R6, R6 представляет собой тетрагидропиранил, например, 2-тетрагидропиранил.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R1 представляет собой R6, R6 представляет собой азетидинил, замещенный одной гидроксиС1-6алкильной группой. ГидроксиС1-6алкильной группой может быть -CH2CH2OH. Группа R6 может представлять собой 
.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R1 представляет собой R6, R6 представляет собой пиперидинил, замещенный одной C1-6алкил-O-C(=O)-группой. C1-6алкил-O-C(=O)- группа может быть (CH3)3C-O-C(=O)-. R6 может представлять собой 4-пиперидинил, замещенный у атома азота группой (CH3)C-O-C(=O)-. В другом варианте осуществления изобретения, когда R1 представляет собой R6, R6 представляет собой пиперидинил, замещенный одной -S(=O)2-C1-6алкильной группой. -S(=O)2-C1-6алкильная группа может быть -S(=O)2CH3. Группа R6 может представлять собой 4-пиперидинил, замещенный у атома азота группой -S(=O)2CH3.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6. Группа R6 может представлять собой насыщенный 4-, 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, который может быть необязательно замещен. Группа R6 может представлять собой пирролидинил, тиофенил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил. Группа R1 может представлять собой метил или этил, каждый замещен 4-пиперидинилом, 4-пиперазинилом, 1-пирролидинилом или 4-тетрагидропиранилом. Группа R1 может представлять собой пропил, замещенный морфолинилом, где морфолинил связан с пропилом через N-гетероатом. В другом варианте осуществления изобретения, гетероциклил может быть замещен одним заместителем, выбранным из галогена, C1-6алкила, гидроксила, гидроксиС1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкил-О-С(=О)-. Заместителем может быть -Cl, -CH3, -OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -OCH3, (CH3)3C-O-C(=O)-.
Группа R1 может представлять собой метил, этил или пропил, каждый замещен 4-пиперидинилом, замещенным у атома азота группой (CH3)3C-O-C(=O)-, 4-пиперидинилом, замещенным у атома азота группой -CH3, 4-пиперазинилом, замещенным у атома азота группой (CH3)3C-O-C(=O)-, 4-пиперазинилом, замещенным у атома азота группой -CH2CH2OH, 4-пиперазинилом, замещенным у атома азота группой -CH2CH2CH2OH, 1-пиперидинилом, замещенным в 1-положении группой -OH, или 1-пиперидинилом, замещенным в 1-положении группой -O-CH3. В другом варианте осуществления изобретения, гетероциклил может быть замещен двумя заместителями, выбранными из гидроксила, C1-6алкокси, C1-6 алкил-O-C(=O)-. Заместителем может быть -OH, -OCH3, (CH3)3C-O-C(=O)-. Группа R1 может представлять собой метил, замещенный 4-пиперидинилом, замещенным у атома азота группой (CH3)3C-O-C(=O)- и в 4-положении группой -OH.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R6. Группа R6 может представлять собой насыщенный 4-, 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, который необязательно может быть замещен. Группа R6 может представлять собой пиперазинил или пирролидинил.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R6, R6 представляет собой пиперазинил. Группа R1 может представлять собой -C(CH3)2-C(=O)-(пиперазин-4-ил).
В другом варианте осуществления изобретения, когда R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R6, R6 представляет собой пиперазинил, замещенный одной C1-6алкил-O-C(=O)-группой, например, (CH3)3C-O-C(=O)-. Группа R1 может представлять собой -C(CH3)2-C(=O)-(пиперазин-4-ил), замещенный у атома азота в 1-положении группой (CH3)3C-O-C(=O)-.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R6, R6 представляет собой пирролидинил, замещенный одной гидроксильной группой. R1 может представлять собой -CH2-C(=O)-(пирролидин-1-ил), замещенный в 3-положении группой -OH.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой гидроксиС1-6алкил, замещенный R6, R6 может представлять собой насыщенный 4-, 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, который может быть необязательно замещенным. Группа R6 может представлять собой пиперидинил, например, 1-пиперидинил. Группа R1 может представлять собой -CH2CHOHCH2-пиперидин-1-ил.
В одном варианте осуществления изобретения, R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный -Si(CH3)3. Группа R1 может представлять собой -CH2Si(CH3)3.
В одном варианте осуществления изобретения, каждая группа R1a представляет собой водород.
В одном варианте осуществления изобретения, каждая группа R2 независимо выбрана из галогена, циано, C1-4алкила, C2-4алкенила, C1-4алкокси, гидроксиС1-4алкила, гидроксиС1-4алкокси, галогенС1-4алкокси, C1-4алкоксиС1-4алкила, R13, C1-4алкоксигруппы, замещенной R13, -C(=O)-R13, C1-4алкилом, замещенным NR7R8, C1-4алкоксигруппой, замещенной NR7R8, -NR7R8 или -C(=O)-NR7R8.
В одном варианте осуществления изобретения, одна или более R2-группа представляет собой галоген, например, фтор, хлор или бром.
В одном варианте осуществления изобретения, одна или более R2-группа представляет собой циано.
В одном варианте осуществления изобретения, одна или более R2-группа представляет собой C1-4алкил, например -CH3.
В одном варианте осуществления изобретения, одна или более R2-группа представляет собой C2-4алкенил, например -CH=CH2.
В одном варианте осуществления изобретения, одна или более R2-группа представляет собой C1-4алкокси, например CH3O-, (CH3)2CHO-, CH3CH2O-, CD3O-.
В одном варианте осуществления изобретения, одна или более R2-группа представляет собой гидроксиС1-4алкил, например -CH2OH.
В одном варианте осуществления изобретения, одна или более R2-группа представляет собой гидроксиС1-4алкокси, например -OCH2CH2OH.
В одном варианте осуществления изобретения, одна или более R2-группа представляет собой галогенС1-4алкокси, например -OCH2CH2F или -O-CHF2.
В одном варианте осуществления изобретения, одна или более R2-группа представляет собой C1-4алкоксиС1-4алкил, например -CH2CH2OCH3.
В одном варианте осуществления изобретения, одна или более R2-группа представляет собой R13. Группа R13 может представлять собой насыщенный 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома-кислорода, например диоксоланил, особенно 2-диоксоланил.
В одном варианте осуществления изобретения, одна или более R2-группа представляет собой C1-4алкоксигруппу, замещенную R13. Группа R13 может представлять собой C3-8циклоалкил, например циклопропил. Одна или более R2-группа может представлять собой -OCH2C3H5.
В одном варианте осуществления изобретения, одна или более R2-группа представляет собой -C(=O)-R13. Группа R13 может представлять собой насыщенный 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом-азот, например пирролидинил. Группа R2 может представлять собой -C(=O)-(1-пирролидинил).
В одном варианте осуществления изобретения, одна или более R2-группа представляет собой C1-4алкил, замещенный -NR7R8. В одном варианте осуществления изобретения, группы R7 и R8 каждая представляет собой водород. Одна или более R2-группа может представлять собой -CH2NH2. В другом варианте осуществления изобретения, группы R7 и R8 каждая может независимо представлять собой C1-6алкил, например -CH2CH3 или -CH3. Одна или более R2-группа может представлять собой -CH2N(CH2CH3)2, -CH2N(CH3)2 или -CH2N(CH2CH3)(CH3).
В одном варианте осуществления изобретения, одна или более R2-группа представляет собой C1-4алкоксигруппу, замещенную -NR7R8. В одном варианте осуществления изобретения, одна из групп R7 и R8 представляет собой водород и другая представляет собой C1-6алкил, например -CH3. Одна или более R2-группа может представлять собой -OCH2CH2NHCH3. В одном варианте осуществления изобретения, группы R7 и R8 каждая представляет собой водород. Одна или более R2-группа может представлять собой -OCH2CH2NH2.
В одном варианте осуществления изобретения, одна или более R2-группа представляет собой -NR7R8. В одном варианте осуществления изобретения, одна из групп R7 и R8 представляет собой водород, и другая представляет собой C1-6алкил, например -CH3.
В одном варианте осуществления изобретения, одна или более R2-группа представляет собой -C(=O)-NR7R8. В одном варианте осуществления изобретения, одна из групп R7 и R8 представляет собой водород, и другая представляет собой C1-6алкил, например -CH3.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 0, 1 или 2.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 0.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 1. Группа R2 может быть локализована в 3-положении. Группа R2 может представлять собой
(i) галогенС1-4алкокси, например -O-CHF2;
(ii) C1-4алкокси, например CH3O- или (CH3)2CHO-;
(iii)циано; или
(iv) -NR7R8, например -NHCH3.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 2. Одна группа R2 может быть локализована в 3-положении, и другая может быть локализована в 5-положении:
(i) каждая R2-группа может представлять собой C1-4алкокси, например, каждая R2 может быть CH3O-, или R2 в 3-положении может быть (CH3)2CHO-, и R2 в 5-положении может быть CH3O-, или R2 в 3-положении может быть CH3O-, и R2 в 5-положении может быть CD3O-;
(ii) R2-группа в 3-положении может представлять собой галоген, например, фтор, хлор или бром, и R2-группа в 5-положении может представлять собой C1-4алкокси, например CH3O-, CD3O- или CH3CH2O-;
(iii) R2-группа в 3-положении может представлять собой C1-4алкил, например, -CH3, и R2-группа в 5-положении может представлять собой C1-4алкокси, например CH3O-;
(iv) R2-группа в 3-положении может представлять собой циано, и R2-группа в 5-положении может представлять собой C1-4алкокси, например CH3O-;
(v) R2-группа в 3-положении может представлять собой C1-4алкил, замещенный NR7R8, например -CH2NH2 или -CH2N(CH3)2 или -CH2N(CH2CH3)2 или -CH2N(CH2CH3)(CH3), и R2-группа в 5-положении может представлять собой C1-4алкокси, например CH3O-;
(vi) R2-группа в 3-положении может представлять собой C1-4алкокси, например, CH3O-, и R2-группа в 5-положении может представлять собой -C(=O)-NR7R8, например -C(=O)NHCH3 или -C(=O)NH2;
(vii) R2-группа в 3-положении может представлять собой гидроксиС1-4алкокси, например -OCH2CH2OH, и R2-группа в 5-положении может представлять собой C1-4алкокси, например CH3O-;
(viii) R2-группа в 3-положении может представлять собой -C(=O)-R13, например, -C(=O)-(пирролидин-1-ил), и R2-группа в 5-положении может представлять собой C1-4алкокси, например CH3O-;
(ix) R2-группа в 3-положении может представлять собой C1-4алкоксигруппу, замещенную R13, например -OCH2C3H5, и R2-группа в 5-положении может представлять собой C1-4алкокси, например CH3O-;
(x) R2-группа в 3-положении может представлять собой C1-4алкокси, например CH3O-, и R2-группа в 5-положении может представлять собой C1-4алкоксигруппу, замещенную NR7R8, например -OCH2CH2NHCH3 или -OCH2CH2NH2;
(xi) R2-группа в 3-положении может представлять собой C1-4алкокси, например, CH3O-, и R2-группа в 5-положении может представлять собой C2-4алкенил, например -CH=CH2;
(xii) R2-группа в 3-положении может представлять собой C1-4алкокси, например, CH3O-, и R2-группа в 5-положении может представлять собой C1-4алкоксиС1-4алкил, например -CH2CH2OCH3;
(xiii) R2-группа в 3-положении может представлять собой R13, например, 2-диоксоланил, и R2-группа в 5-положении может представлять собой C1-4алкокси, например, CH3O-;
(xiv) R2-группа в 3-положении может представлять собой гидроксиС1-4алкокси, например, -OCH2CH2OH, и R2-группа в 5-положении может представлять собой галоген, например, фтор;
(xv) R2-группа в 3-положении может представлять собой галогенС1-4алкокси, например -OCH2CH2F, и R2-группа в 5-положении может представлять собой C1-4алкокси, например, CH3O-;
(xvi) R2-группа в 3-положении может представлять собой галоген, например, фтор, и R2-группа в 5-положении может представлять собой -C(=O)-NR7R8, например, -C(=O)NHCH3;
(xvii) R2-группа в 3-положении может представлять собой C1-4алкокси, например CH3O-, и R2-группа в 5-положении может представлять собой галоген, например, фтор; или
(xviii) R2-группа в 3-положении может представлять собой гидроксиС1-6алкил, например -CH2OH, и R2-группа в 5-положении может представлять собой C1-4алкокси, например CH3O-.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 2. Одна группа R2 может быть локализована в 3-положении, и другая может быть локализована в 5-положении. Каждая R2-группа может представлять собой C1-4алкокси, например, каждая группа R2 может быть CH3O-, (CH3)2CHO-, CH3CH2O-, CD3O-. В одном варианте осуществления изобретения, обе группы R2 представляют собой, например, CH3O- или CD3O-. В одном варианте осуществления изобретения, обе группы R2 являются CH3O-.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 2. Одна группа R2 может быть локализована в 4-положении, и другая может быть локализована в 5-положении. Каждая R2-группа может представлять собой C1-4алкокси, например, каждая группа R2 может быть CH3O-.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 2. Одна группа R2 может быть локализована в 5-положении, и другая может быть локализована в 6-положении. Каждая R2-группа может представлять собой C1-4алкокси, например, каждая группа R2 может быть CH3O-.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 2. Одна группа R2 может быть локализована в 2-положении, и другая может быть локализована в 5-положении:
каждая R2-группа может представлять собой C1-4алкокси, например, каждая R2 может быть CH3O-; или
R2-группа в 2-положении может представлять собой галоген, например, хлор, и R2-группа в 5-положении может представлять собой C1-4алкокси, например CH3O-.
В одном варианте осуществления изобретения, n равно 3. Одна группа R2 может быть локализована в 2-положении и одна может быть локализована в 3-положении и одна может быть локализована в 5-положении:
(i) R2-группа в 2-положении может представлять собой галоген, например, хлор, R2-группа в 3-положении и 5-положении может каждая представлять собой C1-4алкокси, например, каждая из этих R2-групп может быть CH3O-; или
(ii) R2-группа в 2-положении может представлять собой C1-4алкил, например, -CH3, R2-группа в 3-положении и 5-положении может каждая представлять собой С1-4алкокси, например, каждая из этих R2-групп может быть CH3O-.
Группа R3a может представлять собой -NR10R11, гидроксил, C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, галогенС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -С(=О)-C1-6алкилом, C1-6алкоксиС1-6алкилом, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, C1-6алкилом, замещенным R9, C1-6алкилом, замещенным -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным одним или двумя галогенами и -NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-O-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11, C1-6алкилом, замещенным карбоксилом, C1-6алкилом, замещенным -O-C(=O)-NR10R11, С1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NR12-S(=O)2-NR14R15, С1-6алкилом, замещенным гидроксилом и R9, -C1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, С1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-R9, C2-6алкинилом, замещенным R9, гидроксиС1-6алкокси, C2-6алкенилом, C2-6алкинилом, R13 или С1-6алкилом, замещенным C1-6алкоксиС1-6алкил-C(=O)-.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a является -NR10R11, гидроксилом, гидроксиС1-6алкилом, цианоС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-С1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-O-C1-6алкилом, С1-6алкилом, замещенным R9, C1-6алкилом, замещенным -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным гидроксилом и -NR10R11, C1-6алкилом, замещенным -C(=O)-NR10R11.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой -NR10R11. В одном варианте осуществления изобретения, одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой C1-6алкил, замещенный -NR4R15. Одна из групп R14 и R15 может представлять собой водород, и другая может представлять собой C1-4алкил. R3a может представлять собой -NHCH2CH2NHCH(CH3)2.
В одном варианте осуществления изобретения, группы R10 и R11 каждая независимо представляет собой водород, C1-6алкил, С1-6алкил, замещенный -NR14R15 или галогенС1-6алкилом.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой гидроксил.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой C1-6алкил. Группа R3a может представлять собой -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 или -CH2CH(CH3)2.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой гидроксиС1-6алкил. Группа R3a может представлять собой -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3, -CH2CHOHCH2CH3, -CH2CHOHCH(CH3)2 -CH2CH2C(OH)(CH3)2, -CH2CHOHCH2OH или -CH2C(CH3)2OH. В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой -CH2CH2OH.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой галогенС1-6алкил. Группа R3a может представлять собой -CH2CH2CH2Cl или -CH2CH2CH2CH2Cl.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой гидроксигалогенС1-6алкил, например, R3a может представлять собой -CH2CHOHCF3.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный -С(=О)-С1-6алкилом, например, R3a может представлять собой CH3-C(=O)-CH2-, (CH3)2CH-C(=O)-CH2-. В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой CH3-C(=O)-CH2-.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами. Группа R3a может представлять собой -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3 или -CH2CHOHCH2OCH3.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой необязательно замещенный C3-8циклоалкил, например, циклопропил или циклопентил. Группа R3a может представлять собой -CH2-C3H5 или -CH2C5H9.
В одном варианте осуществления изобретения, где C3-8циклоалкил является циклопропилом, он замещен одним гидроксиС1-4алкилом, например, -CH2OH.
В другом варианте осуществления изобретения, где C3-8циклоалкил является циклопропилом, он замещен одним C1-6алкил-O-C(=O)-, например, CH3CH2-O-C(=O)-.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий в качестве гетероатома азот и кислород, например, изоксазолил. В одном варианте осуществления изобретения, гетероциклил замещен одной или двумя С1-4алкильными группами, например, -CH3-группами. Группа R3a может представлять собой метил, замещенный 5-изоксазолилом, замещенным в 3-положении -CH3, или метил, замещенный 3-изоксазолилом, замещенным в 5-положении -CH3.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой необязательно замещенный насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий в качестве гетероатома азот и кислород, например, морфолинил. Группа R3 может представлять собой этил или пропил, замещенный 4-морфолинилом.
В одном варианте осуществления изобретения, гетероциклил замещен одной или двумя C1-4алкильными группами, например, -CH3-группами. Группа R3a может представлять собой этил или пропил, замещенный 4-морфолинилом, замещенным в 2- и 6-положениях -CH3.
В другом варианте осуществления изобретения, гетероциклил замещен фенилС1-6алкилом, где фенил необязательно замещен R16, например, -CH2-C6H5. Группа R3a может представлять собой метил, замещенный 2-морфолинилом, замещенным в 4-положении -CH2-C6H5.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой насыщенный или ароматический 3-, 4-, 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома-кислорода, например, этиленоксид, триметиленоксид, тетрагидрофуранил, диоксоланил, тетрагидропиранил или фуранил. Группа R3a может быть метилом, замещенным 2-тетрагидрофуранилом, 2-диоксоланом, этиленоксидом, 2-фуранилом или 4-тетрагидропиранилом.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой насыщенный или ароматический 3-, 4-, 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома-кислорода, например, оксиранил (этиленоксид, эпоксид). Гетероциклил может быть замещен C1-4алкилом. Группа R3a может быть 
.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой необязательно замещенный 4-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом-кислород, например, оксетанил, и гетероциклил может быть замещен одной С1-4алкильной группой, например, -CH3. Группа R3a может быть метилом, замещенным 3-оксетанилом, замещенным в 3-положении -CH3.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой необязательно замещенный ароматический 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один или два гетероатома-азота, например, пиридинил или пиразинил. Группа R3a может представлять собой метил, замещенный 3-пиридинилом или 2-пиразинилом.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой необязательно замещенный ароматический 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом-азот, например, пиридинил, замещенный одним галогеном, например, хлором или бромом. Группа R3a может представлять собой метил, замещенный 3-пиридинилом, замещенным в 6-положении хлором, или 2-пиридинилом, замещенным в 6-положении бромом.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой необязательно замещенный насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома-азота, например, пиперазинил, замещенный R13, например, указанная группа R13, представляющая пиперидинил, замещена одной C1-4алкил-C(=O)-группой, например, -C(=O)-CH3. Группа R3a может представлять собой этил, замещенный 1-пиперазинилом, замещенным в 4-положении 4-пиперидинилом, замещенным в 1-положении -C(=O)-CH3.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой частично насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом-азот, который может быть необязательно замещенным. Группа R3a может представлять собой этил или пропил, замещенный 1,2,3,6-тетрагидропиридином.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой необязательно замещенный насыщенный 4-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом-азот, например, азетидинил. Гетероциклил может быть замещен, например, одним или двумя галогенами, например, фтором. Группа R3a может представлять собой пропил, замещенный 1-азетидинилом, замещенным в 3-положении двумя атомами фтора. Гетероциклил может также быть замещен одной гидроксильной группой. Группа R3a может представлять собой пропил, замещенный 1-азетидинилом, замещенным в 3-положении одной группой -OH.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой насыщенный 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом-азот, например, пирролидинил. Группа R3a может представлять собой этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом или 2-пирролидинилом. Гетероциклил может быть замещенным. Например, гетероциклил замещен:
a) одним или двумя атомами галогена, например, фтором. Группа R3a может представлять собой пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 3-положении одним или двумя фторами;
b) одним галогенС1-алкилом, например, -CH2Cl. Группа R3a может представлять собой пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 2-положении -CH2Cl;
c) одной гидроксильной группой. Группа R3a может представлять собой этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 3-положении -OH;
d) одной =O-группой. Группа R3a может представлять собой этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 2-положении =O;
e) одной -S(=O)2-С1-4алкильной группой, и C1-4алкил может быть -CH3. Группа R3a может представлять собой пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 3-положении -S(=O)2-CH3;
f) одной -NR14R15-группой. В одном варианте осуществления изобретения, группы R14 и R15 каждая представляет собой водород. Группа R3 может представлять собой этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 3-положении -NH2. В другом варианте осуществления изобретения, группы R14 и R15 каждая независимо представляет собой C1-4алкил, необязательно замещенный гидроксилом, например, -CH3. Группа R3a может представлять собой этил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 3-положении -N(CH3)2. В другом варианте осуществления изобретения, одна из групп R14 и R15 является водородом и другая является C1-4алкилом, необязательно замещенным гидроксилом, например, -CH3. Группа R3 может представлять собой пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 3-положении -NHCH3;
g) одной или двумя C1-4алкильными группами, например, -CH3 или -CH(CH3)2. Группа R3a может представлять собой этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 2-положении -CH3, 1-пирролидинилом, замещенным в 2-положении и 5-положении -CH3, или 1-пирролидинилом, замещенным в 2-положении двумя группами -CH3;
h) одной карбоксильной группой. Группа R3a может представлять собой этил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 2-положении -C(=O)OH;
i) одним гидроксиС1-4алкилом, например, -CH2OH, -C(CH3)2OH или -CH2CH2OH. Группа R3a может представлять собой этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 2-положении -CH2OH;
j) Группой R13. В одном варианте осуществления изобретения, R13 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом-азот. В другом варианте осуществления изобретения, R13 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один азот и один кислород в качестве гетероатома. В другом варианте осуществления изобретения, R13 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один азот и один кислород в качестве гетероатома, и гетероциклил замещен, например, двумя C1-6алкильными группами, например, двумя -CH3-группами. Группа R3a может представлять собой пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 3-положении 1-пиперидинилом, или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 3-положении 4-морфолинилом, замещенным в положениях 2 и 6 -CH3;
k) одной цианогруппой. Группа R3a может представлять собой этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 3- положении -CN;
I) одним цианоС1-4алкилом, например, -CH2CN. Группа R3 может представлять собой пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 2-положении -CH2CN;
m) одним C1-4алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-4алкилом, например, -CH2NH-S(=O)2-CF3. Группа R3a может представлять собой пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 2-положении -CH2NH-S(=O)2-CF3; или
n) одной C1-6алкил-O-C(=O)-группой, например, (CH3)3C-O-C(=O)- или CH3-O-C(=O)-. Группа R3a может представлять собой метил или этил, замещенный 2-пирролидинилом, замещенным в 1-положении (CH3)3C-O-C(=O)-, или замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 2-положении CH3-O-C(=O)-.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой этил, замещенный R9, R9 представляет собой насыщенный 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом-азот, например, 1-пирролидинил, и пирролидинил, замещен одной =O-группой в 2-положении.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом-азот, например, пиперидинил. Группа R3a может представлять собой метил, этил или пропил замещенный, 4-пиперидинилом или 1-пиперидинилом. Гетероциклил может быть замещенным. Например, гетероциклил замещен:
а) одним или двумя атомами галогена, например, фтором. Группа R3a может представлять собой этил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 4-положении двумя фторами;
b) одной гидроксильной группой. Группа R3a может представлять собой метил или этил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 4-положении одной -OH-группой, или 4-пиперидинилом, замещенным в 4-положении одной -OH-группой;
c) одной -NR14R15-группой. В одном варианте осуществления изобретения, группы R14 и R15 каждая представляет собой водород. Группа R3a может представлять собой этил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным у 3-положения или 4-положения -NH2. В другом варианте осуществления изобретения, группы R14 и R15 каждая независимо представляет собой C1-4алкил, необязательно замещенный гидроксилом, например, -CH3. Группа R3a может представлять собой этил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 4-положении -N(CH3)2;
d) одной или двумя C1-4алкильными группами, например, -CH3 или -CH(CH3)2. Группа R3a может представлять собой метил, этил или пропил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 2-положении -CH3, 1-пиперидинилом, замещенным в 2- и 6-положении -CH3, 4-пиперидинилом, замещенным в 1-положении -CH(CH3)2, 4-пиперидинилом, замещенным в 1 положении -CH3, 1-пиперидинилом, замещенным в 3- и 5-положении -CH3;
e) одним гидроксиС1-4алкилом, например, -CH2OH, -C(CH3)2OH или -CH2CH2OH. Группа R3a может представлять собой этил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 4-положении -C(CH3)2OH, 1-пиперидинилом, замещенным в 4-положении -CH2CH2OH; 1-пиперидинилом, замещенным в 4-положении -CH2OH;
f) одной цианогруппой. Группа R3a может представлять собой этил или пропил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 3-положении -CN;
g) одной C1-6алкил-O-C(=O)-группой, например, CH3CH2-O-C(=O)-, (CH3)3C-O-C(=O)- или CH3-O-C(=O)-. Группа R3a может представлять собой метил или этил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 4-положении CH3CH2-O-C(=O)-, 4-пиперидинилом, замещенным в 1-положении (CH3)3C-O-C(=O)-;
h) одной C1-6алкил-O-C(=O)-группой, например, (CH3)3C-O-C(=O)-, и одной гидроксильной группой. Группа R3a может представлять собой метил, замещенный 4-пиперидинилом, замещенным в 4-положении -OH и в 1-положении (CH3)3C-O-C(=O)-;
i) одной C1-6алкил-O-C(=O)-группой, например, (CH3)3C-O-C(=O)-, и одной C1-4алкоксигруппой, например, -OCH3. Группа R3a может представлять собой метил, замещенный 4-пиперидинилом, замещенным в 4-положении -OCH3 и в 1-положении (CH3)3C-O-C(=O)-;
j) одной C1-4алкоксигруппой, например, -OCH3. Группа R3a может представлять собой метил или этил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 4-положении -OCH3 или 4-пиперидинилом, замещенным в 4-положении -OCH3;
k) одной галогенС1-4алкильной группой, например, -CF3. Группа R3a может представлять собой пропил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 4-положении -CF3; или
I) одной -C(=O)-NR14R15-группой, где группы R14 и R15 обе представляют собой водород. Группа R3a может представлять собой этил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 3-положении -C(=O)-NH2.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой бициклический гетероциклил, содержащий бензольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце. В одном варианте осуществления изобретения, бициклический гетероциклил содержит бензольное кольцо, конденсированное с 5-членным кольцом, содержащим 1 гетероатом в кольце. В одном варианте осуществления изобретения, кольцевым гетероатомом является гетероатом-азот. В одном варианте осуществления изобретения, бициклический гетероциклил замещен двумя =O-группами в 5-членном кольце, содержащем один гетероатом в кольце. Группа R3a может представлять собой этил, пропил или бутил, замещенный изоиндолил-1,3,-дионом (например, изоиндол-2-ил-1,3-дионом, также называемым как фталимидил).
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил (например, этил или пропил), замещенный R9, R9 представляет собой необязательно замещенный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S. В одном варианте осуществления изобретения, R9 представляет собой 4-, 5- или 6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, замещенный двумя заместителями, которые присоединены к одному и тому же атому и которые взятые вместе образуют 4-7-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S. Например, R3a может представлять собой этил, замещенный 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептаном, или R3a может представлять собой этил, замещенный 1-пиперидилом, замещенным в 4-положении 1,4- диоксоланом, например, с образованием 1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декана.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом-серу, например, тиофенил. Группа R3a может представлять собой метил, замещенный 2-тиофенилом. В одном варианте осуществления изобретения, ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом-серу, замещен одним атомом хлора. Группа R3a может представлять собой метил, замещенный 2-тиофенилом, замещенным в 5-положении хлором.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один атом серы и один атом азота в качестве гетероатома, например, тиазолил. 5-Членный гетероциклил может быть замещен, например, одним C1-4алкилом, например, -CH3. Группа R3a может представлять собой метил, замещенный 4-тиазолилом, замещенным в 2-положении -CH3.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома-азота, например, пиперазинил. Группа R3a может представлять собой этил или пропил, замещенный 1-пиперазинилом.
Гетероциклил может быть замещенным. Например, гетероциклил замещен:
a) одной C1-4алкил-C(=O)-группой, например, CH3-C(=O)-. Группа R3a может представлять собой этил, замещенный 1-пиперазинилом, замещенным в 4-положении CH3-C(=O)-;
b) одним гидроксиС1-4алкилом, например, -CH2CH2OH. R3a может представлять собой этил, замещенный 1-пиперазинилом, замещенным в 4-положении -CH2CH2OH;
c) одним или двумя C1-4алкилами, например, -CH3. R3a может представлять собой этил или пропил, замещенный 1-пиперазинилом, замещенным в 3- и 5-положениях -CH3, или 1-пиперазинилом, замещенным в 4-положении -CH3;
d) одной =O-группой. R3a может представлять собой этил, замещенный 1-пиперазинилом, замещенным в 3-положении =O; или
e) одной -C(=O)-R13-группой. Группа R13 может быть C3-8циклоалкилом, например, циклопропилом. Группа R3a может представлять собой этил, замещенный 1-пиперазинилом, замещенным в 4-положении -C(=O)-C3H5.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий четыре гетероатома-азота, например, тетразолил. Группа R3 может представлять собой этил, замещенный 5-тетразолилом.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один атом кислорода и два атома азота в качестве гетероатомов, например, 1,3,4-оксадиазолил. Гетероциклил может быть замещенным. Например, гетероциклил может быть замещен одной -NR14R15-группой, где каждая группа из R14 и R15 является водородом. Альтернативно, одна группа из R14 и R15 может быть водородом, и другая может представлять собой C1-4алкил, необязательно замещенный гидроксилом, например, -CH2CH2OH. Группа R3a может представлять собой метил, замещенный 2-(1,3,4-оксадиазолилом), замещенным в 5-положении -NH2, или 2-(1,3,4-оксадиазолилом), замещенным в 5-положении -NH-CH2CH2OH.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома-азота, например, пиразолил или имидазолил. Группа R3a может представлять собой метил, этил или пропил, замещенный 1-пиразолилом или 2-имидазолилом. Гетероциклил может быть замещенным. Например, гетероциклил может быть замещен одним или двумя C1-4алкилами, например, -CH3 или -CH2CH3. Группа R3a может представлять собой метил, этил или пропил, замещенный 1-имидазолилом, замещенным в 2-положении -CH3, 3-пиразолилом, замещенным в 1- и 5-положениях -CH3, 1-имидазолилом, замещенным в 2- и 5-положениях -CH3, 1-имидазолилом, замещенным в 2- и 4-положениях -CH3, 2-имидазолилом, замещенным в 1-положении -CH3, или 2-имидазолилом, замещенным в 1-положении -CH2CH3.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома-азота, например, имидазолил. Гетероциклил может быть замещенным. Например, гетероциклил замещен -S(=O)2-NR14R15. Группы R14 и R15 могут каждая представлять собой C1-4алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из гидроксила, C1-4алкокси, амино или моно- или ди(C1-4алкил)амино, например, -CH3. Группа R3a может представлять собой метил, замещенный 2-имидазолилом, замещенным в 1-положении -S(=O)2-N(CH3)2.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий три гетероатома-азота, например, триазолил. Группа R3 может представлять собой метил, замещенный 4-(1,2,3-триазолилом). Гетероциклил может быть замещенным. Например, гетероциклил замещен
a) одной гидроксиС1-4алкильной группой, например, -CH2CH2OH. Группа R3a может представлять собой метил, замещенный 4-(1,2,3-триазолилом), замещенным в 1-положении -CH2CH2OH, или 4-(1,2,3-триазолилом), замещенным в 2-положении -CH2OH;
b) одним C1-4алкилом, замещенным C1-6алкил-O-C(=O)-группой, например, -CH2-C(=O)-OCH2CH3. Группа R3a может представлять собой метил, замещенный 4-(1,2,3-триазолилом), замещенным в 1-положении -CH2-C(=O)-OCH2CH3.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой насыщенный 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один атом азота и один атом кислорода в качестве гетероатомов, например, оксазолидинил. Гетероциклил может быть замещенным, например, замещенным одной =O-группой. Группа R3a может представлять собой этил или пропил, замещенный 3-оксазолидинилом, замещенным в 2-положении =O.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один атом азота и один атом серы в качестве гетероатомов, например, тиоморфолинил. Гетероциклил может быть замещенным, например, замещенным двумя =O-группами у гетероатома-серы. Группа R3a может представлять собой пропил, замещенный 4-тиоморфолинилом, замещенным в 1-положении двумя =O-группами.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой насыщенный 7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома-азота, например, гомопиперазинил. Группа R3a может представлять собой этил, замещенный 1-гомопиперазинилом.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, R9 представляет собой фенил или нафтил, в частности, фенил. Группа R3a может представлять собой -CH2-C6H5. Когда R9 представляет собой фенил или нафтил, в частности, фенил, фенильная или нафтильная группа может быть замещенной, например, одним атомом хлора. Группа R3a может представлять собой метил, замещенный фенилом, замещенным в 2-, 3- или 4-положении хлором.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой цианоС1-6алкил, например, -CH2CN, -CH2CH2CN или -CH2CH2CH2CN. В одном варианте осуществления изобретения R3a представляет собой -CH2CN или -CH2CH2CN.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом, галогеном или -NR10R11. В другом варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом или -NR10R11. В еще другом варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный -NR10R11.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный -NR10R11, группы R10 и R11 имеют следующие значения:
a) каждая группа из R10 и R11 представляет собой водород. R3a может представлять собой -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2 или -CH2CH2CH2CH2NH2;
b) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой C1-6алкил, например, -CH3, -CH2CH3 или -CH(CH3)2. Группа R3a может представлять собой -CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH(CH3)2, -CD2-CD2-NHCH(CH3)2 или -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2;
c) каждая группа из R10 и R11 независимо представляет собой C1-6алкил, например, -CH3, -CH2CH3 или -CH(CH3)2. Группа R3a может представлять собой -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)2, - CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2);
d) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой галогенС1-6алкил, например, -CH2CF3, -CH2CHF2 или -CH2CH2F. Группа R3a может представлять собой -CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CHF2 или -CH2CH2NHCH2CH2F;
е) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой -C(=O)-C1-6алкил, например, -C(=O)-Me. Группа R3a может представлять собой -CH2CH2NH-C(=O)-CH3;
f) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой S(=O)2-C1-6алкил, например, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3 или -S(=O)2-CH(CH3)2. Группа R3a может представлять собой -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3 или -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2;
g) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой -S(=O)2-NR14R15, где группы R14 и R15 каждая представляет собой C1-4алкил, необязательно замещенный гидроксилом, например, -CH3. Группа R3a может представлять собой -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2 или -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2;
h) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой гидроксиС1-6алкил, например, -CH2CH2OH. Группа R3a может представлять собой -CH2CH2NHCH2CH2OH;
i) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой -C(=O)-гидроксигалогенС1-6алкил, например, -C(=O)-C(OH)(CH3)CF3. Группа R3a может представлять собой -CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3 или -CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3;
j) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой -C(=O)-R6. Группа R6 может представлять собой C3-8циклоалкил, например, циклопропил. Группа R3a может представлять собой -CH2CH2NH-C(=O)-C3H5. Альтернативно, R6 может представлять собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом-азот, например, пиперидинил. Гетероциклил может быть замещен, например, замещен одной C1-6алкильной группой, например, -CH3 с образованием N-метилпиперидинила. Группа R3a может представлять собой -CH2CH2NH-C(=O)-(пиперидин-3-ил), где пиперидинил замещен в 1-положении -CH3;
k) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой цианоС1-6алкил, например, -CH2CH2CN. Группа R3a может представлять собой -CH2CH2NHCH2CH2CN;
I) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой R6. Группа R6 может представлять собой C3-8циклоалкил, например, циклопропил или циклопентил, или R6 может представлять собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом-азот, например, пиперидинил. Гетероциклил может быть замещенным, например, замещенным четырьмя С1-6алкильными группами, например, -CH3 с образованием, например, 2,2,6,6-тетраметилпиперидинила. Группа R3a может представлять собой -CH2CH2NHC3H5, -CH2CH2NHC5H9 или -CH2CH2NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил). Или, гетероциклил может быть замещен одной -S(=O)2NR14R15-группой, например, -S(=O)2NH2. Группа R3a может представлять собой -CH2CH2NH-(пиперидин-4-ил), где пиперидинил замещен в 1-положении
-S(=O)2NH2;
m) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой C1-6алкил, замещенный R6. Группа R6 может представлять собой C3-8циклоалкил, например, циклопропил. Группа R3a может представлять собой -CH2CH2NHCH2C3H5. Альтернативно, R6 может представлять собой насыщенный, 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом-кислород. Группа R3a может представлять собой -CH2CH2NHCH2-(тетрагидрофуран-2-ил);
n) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой -C(=O)-галогенС1-6алкил, например, -C(=O)-CF3. Группа R3a может представлять собой -CH2CH2NHC(=O)-CF3 или -CH2CH2CH2NHC(=O)-CF3;
o) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой C1-6алкил, замещенный -Si(CH3)3. Группа R3a может представлять собой -CH2CH2NHCH2Si(CH3)3;
p) одна из групп R10 и R1 представляет собой C1-6алкил, и другая представляет собой C1-6алкил, замещенный R6. Группа R6 может представлять собой фенил. В одном варианте осуществления изобретения, одна из групп R10 и R11 представляет собой -CH3, и другая представляет собой -CH2-C6H5. Группа R3a может представлять собой -CH2CH2N(CH3)CH2-C6H5 или
q) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой C1-6алкил, замещенный -NR14R15. Одна из групп R14 и R15 может представлять собой водород, и другая может представлять собой C1-4алкил, например, -CH(CH3)2. Группа R3a может представлять собой -CH2NHCH2CH2NHCH(CH3)2.
В одном варианте осуществления изобретения, группы R10 и R11 каждая независимо представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15 или галогенС1-6алкилом.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2NHCH2CF3 или -CH2NHCH2CH2NHCH(CH3)2.
В одном варианте осуществления изобретения, R10 представляет собой водород или C1-6алкил, например, водород, -CH3, -CH2CH3 или -CH(CH3)2. В одном варианте осуществления изобретения, R10 является водородом.
В одном варианте осуществления изобретения, R11 представляет собой водород, C1-6алкил, галогенС1-6алкил, -C(=O)-C1-6алкил, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, гидроксиС1-6алкил, -C(=O)-гидроксигалогенС1-6алкил, -C(=O)-R6, цианоС1-6алкил, R6, -C(=O)-R6, C1-6алкил, замещенный R6, -C(=O)-галогенС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -Si(CH3)3.
В одном варианте осуществления изобретения, R11 представляет собой водород, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -C(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH3)2, -S(=O)2-N(CH3)2, -CH2CH2OH, -C(=O)-C(OH)(CH3)CF3, -C(=O)- циклопропил, -CH2CH2CN, циклопентил, 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил, -CH2C3H5, -CH2-тетрагидрофуранил, -C(=O)-(1-метилпиперидин-3-ил), -C(=O)-CF3, -CH2Si(CH3)3, -CH2-C6H5.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2CH2NHCH(CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -CH2CH2CH2NHCH2CF3, -CH2CH2NHCH2CHF2 или -CH2CH2NHCH2CH2F, -CH2CH2NH-C(=O)-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH2CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2, -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2, CH2CH2NHCH2CH2OH, -CH2CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3, -CH2CH2NH-C(=O)-C(OH)(CH3)CF3, -CH2CH2NH-C(=O)-C3H5, -CH2CH2NHCH2CH2CN, CH2CH2NHC3H5, -CH2CH2NHC5H9, -CH2CH2-NHCO-(пиперидин-3-ил), где пиперидин-3-ил замещен в 1-положении -CH3, -CH2CH2NHCH2C3H5, -CH2CH2NHCH2(тетрагидрофуран-2-илом), -CH2CH2NHC(=O)-CF3, -CH2CH2CH2NHC(=O)-CF3, -CH2CH2NH-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илом), -CH2CH2NHCH2Si(CH3)3, -CH2CH2N(CH3)CH2-C6H5.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR10R11.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR10R11, каждая группа из R10 и R11 представляет собой водород. Группа R3a может представлять собой -CH2CHOHCH2NH2.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR10R11, одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой C1-6алкил, например, -CH3, -CH(CH3)2. Группа R3a может представлять собой -CH2C(CH3)(OH)CH2NHCH(CH3)2, -CH2CHOHCH2NHCH3 или -CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2. В одном варианте осуществления изобретения R3a представляет собой -CH2C(CH3)(OH)CH2NHCH(CH3)2.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR10R11, одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой галогенС1-6алкил, например, -CH2CF3. Группа R3a может представлять собой -CH2CHOHCH2NHCH2CF3.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный одним или двумя атомами галогена и -NR10R11. В одном варианте осуществления изобретения, каждая группа из R10 и R11 представляет собой водород. Группа R3a может представлять собой -CH2CHFCH2NH2.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом. Группа R3 может представлять собой -CH2C(=O)-O-CH3, -CH2C(=O)-O-CH2CH3 или -CH2CH2-C(=O)-O-CH2CH3. В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой CH2C(=O)-O-CH3 или -CH2C(=O)-O-CH2CH3.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой C1-6алкил (например, метил), замещенный С1-6алкоксиС1-6алкил-C(=O)-группой. R3a представляет собой -CH2-C(=O)-CH2OCH3.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR10R11.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR10R11, R10 и R11 имеют следующие значения:
a) группы R10 и R11 каждая представляет собой водород. Группа R3a может представлять собой -CH2C(=O)NH2;
b) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой C1-6алкил, например, -CH3 или -CH(CH3)2. Группа R3a может представлять собой -CH2C(=O)NHCH3 или -CH2C(=O)NHCH(CH3)2;
c) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой C1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещенным одной или двумя гидроксильными группами, например, -CH2CH2OCH3. Группа R3a может представлять собой -CH2C(=O)-NHCH2CH2OCH3;
d) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой C1-6алкил, замещенный R6. Группа R6 может быть насыщенным 5-членным моноциклическим гетероциклом, содержащим один гетероатом-азот, например, пирролидинил. Альтернативно, R6 может быть ароматическим 5-членным моноциклическим гетероциклом, содержащим два гетероатома-азота, например, имидазолил. R3a может представлять собой -CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(пирролидин-1-ил) или -CH2C(=O)-NH-CH2CH2-(имидазол-2-ил);
e) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой гидроксиС1-6алкил, например, -CH2CH2OH. R3a может представлять собой -CH2C(=O)-NHCH2CH2OH; или
f) одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой C1-6алкил, замещенный -NR14R15, где группы R14 и R15 обе являются водородом. R3a может представлять собой -CH2C(=O)-NHCH2CH2NH2.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой -CH2C(=O)NHCH(CH3)2.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный карбоксилом. R3a может представлять собой -CH2C(=O)OH или - CH2CH2C(=O)OH.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-NR10R11. В одном варианте осуществления изобретения, одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой C1-6алкил, например, -CH3. R3a может представлять собой -CH2CH2-O-C(=O)-NHCH3.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный -NR12-S(=O)2-C1-6алкилом. В одном варианте осуществления изобретения, R12 представляет собой водород. R3a может представлять собой -CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-CH3, -CH2CH2NH-S(=O)2-CH(CH3)2 или -CH2CH2NH-S(=O)2-СН2СН3.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный -NR12-S(=O)2-NR14R15. В одном варианте осуществления изобретения, R12 представляет собой водород, и группы R14 и R15 каждая представляет собой -CH3. R3a может представлять собой -CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2 или -CH2CH2CH2NH-S(=O)2-N(CH3)2.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом и R9.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом и R9, R9 представляет собой насыщенный 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом-азот, например, пирролидинил. Группа R3a может представлять собой пропил, замещенный -OH и 1-пирролидинилом. Гетероциклил может быть замещенным. Например, гетероциклил замещен
a) двумя атомами галогена, например, двумя фторами. R3a может представлять собой пропил, замещенный -OH и 1-пирролидинилом, где 1-пирролидинил замещен в 3-положении двумя фторами; или
b) цианогруппой. Группа R3a может представлять собой пропил, замещенный -OH и 1-пирролидинилом, где 1-пирролидинил замещен в 3-положении цианогруппой.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом и R9, R9 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один азот и один кислород в качестве гетероатома, например, морфолинил. Группа R3a может представлять собой пропил, замещенный -OH и 4-морфолинилом.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом и R9, R9 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один гетероатом-азот, например, пиперидинил. Группа R3a может представлять собой пропил, замещенный -OH и 1-пиперидинилом.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом и R9, R9 представляет собой необязательно замещенный бициклический гетероциклил, содержащий один гетероатом-азот, указанный бициклический гетероциклил может быть замещен, например, двумя =O-группами. R3a может представлять собой пропил, замещенный гидроксилом и изоиндол-1,3-дионом.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой -C1-6алкил-C(R12)=N-O-R12. Группа R12 может независимо быть выбрана из водорода и C1-4алкила, необязательно замещенного C1-4алкокси, например, -CH3 или -CH(CH3)2 или CH2OCH3. Группа R3a может представлять собой -CH2C(CH3)=N-O-H, -CH2C(CH2OCH3)=N-O-H или -CH2C(CH(CH3)2)=N-O-H.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R9. Группа R9 может представлять собой насыщенный 5-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один гетероатом-азот, например, пирролидинил. Группа R3a может представлять собой -CH2-C(=O)-R9, и R9 является 1-пирролидинилом.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой C2-6алкинил, замещенный R9. Группа R9 может представлять собой ароматический 5-членный моноциклический гетероцикл, содержащий два гетероатома-азота, например, имидазолил. Гетероциклил может быть замещен, например, замещен одним C1-4алкилом, например, -CH3. R3a может представлять собой -CH2-С≡C-(2-имидазолил), где 2-имидазолил замещен в 1-положении -CH3 или -CH2-C≡С-(5-имидазолилом), где 5-имидазолил замещен в 1-положении -CH3.
В одном варианте осуществления изобретения, R9 является моноциклическим гетероциклилом, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из =O или C1-4алкила.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой C1-6алкилоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещенным одной или двумя гидроксильными группами. Группа R3a может представлять собой -CH2CHOHCH2OCH3.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой C2-6алкенил. R3a может представлять собой -CH2-CH=CH2.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой C2-6алкинил. R3a может представлять собой -CH2-C≡C-H.
В одном варианте осуществления изобретения R3a представляет собой R13.
В одном варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой R13, R13 представляет собой насыщенный 4-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один гетероатом-кислород. Группа R3a может представлять собой 3-оксетанил.
В другом варианте осуществления изобретения, когда R3a представляет собой R13, R13 представляет собой необязательно замещенный C3-8циклоалкил. Например, C3-8циклоалкил может быть замещен одной NR14R15-группой, где одна из групп R14 и R15 представляет собой водород, и другая представляет собой С14алкил, необязательно замещенный гидроксилом, например, -CH(CH3)2. R3a может представлять собой циклогексанил, замещенный в 4-положении -NH-CH(CH3)2.
В одном варианте осуществления изобретения, группы R14 и R15 каждая независимо представляет собой водород или C1-4алкил.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, где R9 является насыщенным гетероциклилом, замещенным R13, где R13 является насыщенным гетероциклилом, который необязательно замещен, например, -C(=O)-C1-6алкилом. В одном варианте осуществления изобретения, R9 является пиперазинилом, замещенным R13, где R13 является пиперидинилом, замещенным -C(=O)-C1-6алкилом.
В одном варианте осуществления изобретения, R3b представляет собой водород.
В одном варианте осуществления изобретения, R3b представляет собой гидроксил.
В одном варианте осуществления изобретения, R3a представляет собой гидроксил, и R3b представляет собой водород.
В одном варианте осуществления изобретения, группы R3a и R3b вместе взяты с образованием =O, с образованием =NR10, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием =CH-C0-4алкила, замещенного R3c, или с образованием , где кольцо А является моноциклическим 5-7-членным насыщенным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из N, O или S, указанный гетероатом не локализован в альфа-положении двойной связи, где кольцо А необязательно замещено циано, C1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, H2N-C1-4алкилом, (C1-4алкил)NH-C1-4алкилом, (C1-4алкил)2N-C1-4алкилом, (галогенС1-4алкил)NH-C1-4алкилом, C1-4алкоксиС1-4алкилом, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4алкилом), -C(=O)-N(C1-4алкилом)2.
В одном варианте осуществления изобретения, группы R3a и R3b взяты вместе с образованием =O, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием =CH-C0-4алкила, замещенного R3c, или с образованием , где кольцо А является моноциклическим 5-7-членным насыщенным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из N, O или S, указанный гетероатом не локализован в альфа-положении двойной связи.
В одном варианте осуществления изобретения, группы R3a и R3b взятые вместе образуют =O.
В одном варианте осуществления изобретения, группы R3a и R3b взятые вместе образуют циклопропил вместе с атомом углерода, к которому они присоединены.
В одном варианте осуществления изобретения, группы R3a и R3b взяты вместе с образованием =CH-C0-4алкила, замещенного R3c. R3c имеет следующее значение:
a) R3c может представлять собой циано. Группы R3a и R3b могут быть взяты вместе с образованием =CH-CN;
b) R3c может представлять собой -C(=O)-C1-6алкил. Группы R3a и R3b могут быть взяты вместе с образованием =CH-C(=O)-CH3;
c) R3c может представлять собой гидроксил. Группы R3a и R3b могут быть взяты вместе с образованием =CHCH2OH.
В одном варианте осуществления изобретения, R3c представляет собой гидроксил, C1-6алкокси, R9, -NR10R11, циано, -C(=O)-C1-6алкил или -CH(OH)-C1-6алкил.
В одном варианте осуществления изобретения, R3c представляет собой гидроксил, -NR10R11, циано или -C(=O)-C1-6алкил.
В одном варианте осуществления изобретения, группы R3a и R3b взяты вместе с образованием =CH-C0-4алкила в Z-конфигурации.
В одном варианте осуществления изобретения, R3c представляет собой -NR10R11.
В одном варианте осуществления изобретения, группы R10 и R11 каждая независимо представляет собой C1-6алкил, например, -CH3. Группы R3a и R3b могут быть взяты вместе с образованием =CHCH2N(CH3)2.
В одном варианте осуществления изобретения, одна группа из R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой C1-6алкил, например, -CH(CH3)2, группы R3a и R3b могут быть взяты вместе с образованием =CHCH2NHCH(CH3)2.
В одном варианте осуществления изобретения, одна из групп R10 и R11 представляет собой водород, и другая представляет собой галогенС1-6алкил, например, -CH2CF3. Группы R3a и R3b могут быть взяты вместе с образованием =CHCH2NHCH2CF3.
В одном варианте осуществления изобретения, группы R10 и R11 каждая независимо представляет собой водород, C1-6алкил, С1-6алкил, замещенный -NR14R15 или галогенС1-6алкилом.
В одном варианте осуществления изобретения, группы R14 и R15 каждая независимо представляет собой водород или C1-4алкил.
В одном варианте осуществления изобретения, группы R3a и R3b взяты вместе с образованием , где кольцо А является моноциклическим 5-7-членным насыщенным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из N, O или S, указанный гетероатом не локализован в альфа-положении двойной связи. Кольцо A может представлять собой моноциклический 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один гетероатом-азот, например пиперидин-3-ил.
В одном варианте осуществления изобретения, R3c представляет собой водород.
В другом варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I), как определено в описании, выбрано из следующих соединений или является одним из следующих соединений:
{(Z)-3-(3,5-Диметоксифенил)-3-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]аллил}диметиламин;
{(Z)-3-(3,5-Диметоксифенил)-3-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]аллил}изопропиламин;
{(Z)-3-(3,5-Диметоксифенил)-3-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]аллил}-(2,2,2-трифторэтил)амин;
{(S)-3-(3,5-Диметоксифенил)-3-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]пропил}изопропиламин;
{3-(3,5-Диметоксифенил)-3-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]пропил}изопропиламин;
его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В другом варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I), как определено в описании, выбрано из соединения 10, 8, 14, 19a и 29 (смотреть таблицу A1).
Согласно следующему аспекту изобретения, представлены соединения формулы
включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где
n представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;
R1 представляет собой C1-6алкил;
R2 представляет собой C1-4алкокси;
R3a представляет собой -NR10R11, гидроксил, гидроксиС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный R9, цианоС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR10R11, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR10R11;
R3b представляет собой водород или гидроксил; или
R3a и R3b взяты вместе с образованием =O, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием =CH-C0-4 алкила, замещенного R3c, или с образованием , где кольцо А является моноциклическим 5-7-членным насыщенным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из N, O или S, указанный гетероатом не локализован в альфа-положении двойной связи, где кольцо A необязательно замещено циано, C1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, H2N-C1-4алкилом, H(С1-4алкил)N-C1-4алкилом,
(C1-4алкил)2N-C1-4алкилом, С1-4алкоксиС1-4алкилом, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4алкилом), -C(=O)-N(C1-4алкилом)2;
R3c представляет собой гидроксил, C1-6алкокси, R9, -NR10R11, циано, -C(=O)-C1-6алкил;
R6 представляет собой C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил,
4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S; указанный C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероциклил, необязательно и каждый независимо замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый заместитель независимо выбран из циано, C1-6алкила, цианоС1-6алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиС1-6алкила, галогена, галогенС1-6алкила, гидроксигалогенС1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкоксиС1-6алкила, C1-6алкил-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -NR14R15, C1-6алкила, замещенного -C(=O)-NR14R15, -S(=O)2-C1-6алкила, -S(=O)2-галогенС1-6алкила, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом, или C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-NR14R15;
R9 представляет собой C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, указанные C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, арил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, каждый необязательно и каждый независимо замещен от 1 до 5 заместителями, каждый заместитель независимо выбран из =O, С1-4алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиС1-4алкила, циано, цианоС1-4алкила, C1-4алкил-O-C(=O)-, C1-4алкила, замещенного C1-6алкил-O-C(=O)-, C1-4алкил-C(=O)-, C1-4алкоксиС1-4алкил, где каждый C1-4алкил может быть необязательно замещенным одной или двумя гидроксильными группами, галогеном, галогенС1-4алкилом, гидроксигалогенС1-4алкилом, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -C(=O)-NR14R15, C1-4алкокси, -S(=O)2-C1-4алкилом, -S(=O)2-галогенС1-4алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-4алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-4алкилом, C1-4алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-4алкилом, C1-4алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, C1-4алкилом, замещенным R13, фенилом, необязательно замещенным R16, фенилС1-6алкилом, где фенил необязательно замещен R16, 5- или 6-членным ароматическим моноциклическим гетероциклилом, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен R16;
или когда два из заместителей R9 присоединены к одному и тому же атому, они могут быть взяты вместе с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного насыщенного моноциклического гетероциклила, содержащего, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S;
R10 и R11 группы каждая независимо представляет собой водород, С1-6алкил, цианоС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, R6, C1-6алкилом, замещенным R6, -C(=O)-R6, -C(=O)-C1-6алкилом, -C(=O)-гидроксиС1-6алкилом, -C(=O)-галогенС1-6алкилом, -C(=O)-гидроксигалогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -Si(CH3)3, -S(=O)2-C1-6алкилом, -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-галогенС1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-галогенС1-6алкилом или C1-6алкилом, замещенным -NH-S(=O)2-NR14R15;
R12 представляет собой водород или C1-4алкил, необязательно замещенный C1-4алкокси;
R13 представляет собой C3-8циклоалкил или насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный C3-8циклоалкил или моноциклический гетероциклил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый независимо выбран из галогена, гидроксила, C1-6алкила, -C(=O)-C1-6алкила, C1-6алкокси или -NR14R15;
R14 и R15 группы каждая независимо представляет собой водород или галогенС1-4алкил или C1-4алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из гидроксила, C1-4алкокси, аминогруппы или моно- или ди(C1-4алкил)аминогруппы;
R16 представляет собой гидроксил, галоген, циано, C1-4алкил, C1-4алкокси, -NR14R15 или -C(=O)NR14R15;
их N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват.
Согласно еще другому аспекту изобретения, представлены соединения формулы (I):
включающие их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где
n представляет собой целое число, равное 0 или 2;
R1 представляет собой метил;
R2 представляет собой С1-4алкокси, например CH3O-;
R3a представляет собой
-NR10R11, например -NHCH2CH2NHCH(CH3)2,
гидроксил,
гидроксиС1-6алкил, например -CH2CH2OH,
С1-6алкил, замещенный -C(=O)-C1-6алкилом, например, CH3-C(=O)-CH2-,
C1-6алкил, замещенный R9, например, метил, замещенный этиленоксидом через 2-положение этиленоксида, где этиленоксид замещен в 2-положении -CH3,
этил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен в 2-положении =O-группой,
цианоС1-6алкил, например, -CH2CN или -CH2CH2CN,
C1-6алкил, замещенный -NR10R11, например, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH(CH3)2-CH2CH2N(CH3)2,-CH2CH2NHCH2CF3 или - CH2NHCH2CH2NHCH(CH3)2,
C1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR10R11, например, - CH2C(CH3)(OH)CH2NHCH(CH3)2,
C1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, например, -CH2C(=O)-O-CH3 или -CH2-C(=O)-O-CH2CH3,
C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR10R11, например, -CH2C(=O)NHCH(CH3)2;
R3b представляет собой водород или гидроксил;
группы R3a и R3b, взятые вместе образуют:
=O;
циклопропил вместе с атомом углерода, к которому они присоединены;
=CH-C0-4алкил, замещенный R3c, например, =CH-CN, =CH-C(=O)-CH3, =CH-СН2ОН, =CH-CH2N(CH3)2, =CH-CH2NCH(CH3)2 или =CH-CH2NHCH2CF3; или , где кольцо А представляет собой пиперидин-3-ил;
их N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В одном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-a):
включающее его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму;
и его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где n, R1 и R2 являются такими, как определено в описании.
В одном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I′-a):
включающее его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму;
и его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где n и R2 являются такими, как определено в описании.
В одном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I′′-a):
включающее его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму;
и его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где группа R2 является такой, как определено в описании.
В одном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I″′-a):
включающее его любую таутомерную форму;
и его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-b):
включающее его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму;
и его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где n, R1, R2 и R3c являются такими, как определено в описании.
В одном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I′-b):
включающее его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму;
и его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где n, R2 и R3c являются такими, как определено в описании.
В одном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I″-b)
включающее его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму;
и его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где R2 и R3c являются такими, как определено в описании.
В одном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I″′-b)
включающее его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму;
и его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где группа R3c является такой, как определено в описании.
Соединение формулы (I-b), (I″-b) или (I″′-b) может быть в E- или Z-конфигурации, предпочтительно в Z-конфигурации.
Предпочтительной подгруппой соединений формулы (I-b), (I′-b), (I″-b) или (I″′-b) являются такие соединения, имеющие следующую геометрию у двойной связи, как показано в формулах (I′-b′), (I″-b′) или (I″′-b′) ниже:
В одном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-c):
включающее его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму;
и его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где n, R1, R2 и R3a являются такими, как определено в описании.
В одном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I′-c):
включающее его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму;
и его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где n, R2 и R3a являются такими, как определено в описании.
В одном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I′′-c)
включающее его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму;
и его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где R2 и R3a являются такими, как определено в описании.
В одном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I″′-c)
включающее его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму;
и его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где группа R3a является такой, как определено в описании.
В одном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-d):
включающее его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму;
и его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где n, R1, R2 и R3a являются такими, как определено в описании.
В одном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I′-d):
включающее его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму;
и его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где n, R2 и R3a являются такими, как определено в описании.
В одном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I″-d)
включающее его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму;
и его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где R2 и R3a являются такими, как определено в описании.
В одном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I″′-d)
включающее его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму;
и его N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват,
где группа R3a является такой, как определено в описании.
Во избежание неправильного толкования, следует понимать, что каждое общее и конкретное предпочтение, вариант осуществления изобретения и пример для одного заместителя могут быть комбинированы с каждым общим и конкретным предпочтением, вариантом осуществления изобретения и примером для одного или более, предпочтительно, всех других заместителей, как определено в описании, и что все такие варианты осуществления изобретения охвачены данной заявкой.
Способы получения соединений формулы (I)
В данном разделе, как и во всех других разделах настоящей заявки, если в контексте не указано иное, отсылки к формуле (I) также включают все другие ее подгруппы и примеры, как определено в описании.
В общем, соединения формулы (I) могут быть получены согласно следующей схеме реакции 1.
Схема 1
На схеме 1 показано, что промежуточное соединение формулы (II) взаимодействует с этилглиоксалатом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, этанол и тому подобное, с получением промежуточного соединения формулы (III). Промежуточное соединение формулы (III) далее взаимодействует с агентом, вводящим уходящую группу, таким как, например, оксихлорид фосфора, с получением промежуточного соединения формулы (IV), которое далее взаимодействует с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), подходящего основания, такого как, например, Na2C03, и подходящего растворителя или смеси растворителей, такой как, например, диметиловый эфир этиленгликоля и вода, с получением соединения формулы (I-a). Соединения формулы (I-a) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI), где W3 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и тому подобное, с бис(пинаколато)дибороном в присутствии подходящего катализатора, такого как, например PdCl2, и подходящего лиганда, такого как, например, 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен, в присутствии соли, такой как, например, ацетат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с последующим взаимодействием полученного промежуточного соединения формулы (VII) с промежуточным соединением формулы (VIII), где W2 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, хлор и тому подобное, в присутствии катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, подходящего основания, такого как, например, Na2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединение формулы (I-a) также может быть получено путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (XIII) в присутствии CO в качестве участвующего в реакции соединения, подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия(II), подходящего лиганда, такого как, например, трициклогексилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол.
Схема 2
На схеме 2 показано, что промежуточные соединения формулы (VI) взаимодействуют с промежуточным соединением формулы (IX) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий(II)ацетат, подходящего основания, такого как, например, ацетат калия, и тетрабутиламмонийбромид в качестве основания в твердом виде, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением соединения формулы (I-b). Соединения формулы (I-b) также могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий(II)ацетат, подходящего лиганда, такого как, например, три-o-толилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением промежуточного соединения формулы (XI), которое может затем взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (XII), где W4 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий(II)ацетат, подходящего основания, такого как, например, ацетат калия, и тетрабутиламмонийбромид в качестве основания в твердом виде, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Схема 3
На схеме 3 показано, что промежуточное соединение формулы (XVII), предпочтительно в его солевой форме, например, в виде HCl-соли, и (XVIII) взаимодействует с параформальдегидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, затем подходящий реагент P-O-P для введения подходящей защитной группы P, такой как, например, -C(=O)-O-C(CH3)3, где P-O-P является (CH3)3C-O-C(=O)-O-C(=O)-O-C(CH3)3), добавляют в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с получением промежуточного соединения формулы (XVI), которое далее взаимодействует с p-толуолсульфонгидразидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, этанол, с получением промежуточного соединения формулы (XV). Промежуточное соединение формулы (XV) затем взаимодействует с промежуточным соединением формулы (VI) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат лития, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с получением промежуточного соединения формулы (XIV), E и Z изомеры которого могут быть разделены соответствующими способами разделения, такими как колоночная хроматография. Промежуточное соединение формулы (XIV) затем можно превратить в соединение формулы (I-b-1) путем удаления защитной группы в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол. Соединение формулы (I-b-2) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XX) с p-толуолсульфонгидразидом в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, диэтиловый эфир и вода, с получением промежуточного соединения формулы (XIX), E и Z изомеры которого могут быть разделены соответствующими способами разделения, такими как колоночная хроматография. Промежуточное соединение формулы (XIX) затем взаимодействует с промежуточным соединением формулы (VI) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат лития, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с получением соединения формулы (I-b-2). Соединение формулы (I-b-3) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXI) с подходящим восстанавливающим средством, таким как, например, диизобутилалюминийгидрид, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Промежуточное соединение формулы (XXI) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (XXII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий(II)ацетат, подходящего лиганда, такого как, например, три-o-толилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
Схема 4
На схеме 4 показано, что соединение формулы (I-b-3) взаимодействует с реагентом, вводящим уходящую группу, таким как, например, метансульфонилхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с получением промежуточного соединения формулы (XXIII), где W5 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, хлор, соединение затем взаимодействует с NHR11 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением соединения формулы (I-b-1).
Схема 5
На схеме 5 показано, что соединение формулы (I-c-1) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXI) с магнием в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран и спирт, например, метанол и тому подобное. Соединение формулы (I-c-2) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXIV) с цианидом калия в присутствии подходящего растворителя, такого как, например Ν,Ν-диметилформамид. Промежуточное соединение формулы (XXIV) получают путем взаимодействия соединения формулы (I-c-3) с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Соединение формулы (I-c-3) может быть получено путем восстановления (I-b-3), например, с использованием LiAlH4, в апротонном растворителе, таком как ТГФ. Промежуточное соединение формулы (XXIV) превращают в соединение формулы (I-c-4) посредством реакции с HR9 в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Схема 6
На схеме 6 показано, что соединение формулы (I-a) взаимодействует с йодидом триметилсульфоксония в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат лития, и подходящего растворителя, такого как, например, диметоксиметан и диметилсульфоксид, с получением промежуточного соединения формулы (XXV), которое можно превратить в соединение формулы (I-d-1) посредством реакции с NHR10R11 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, этанол и тому подобное.
Схема 7
На схеме 7 показано, что промежуточное соединение формулы (XII), как определено выше, и (XXVI), где P представляет собой подходящую защитную группу, определенную выше, взаимодействует с бутиллитием в гексане в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или их смесь, с получением промежуточного соединения формулы (XXVII), которое далее взаимодействует с p-толуолсульфонгидразидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, с получением промежуточного соединения формулы (XXVIII). Промежуточное соединение формулы (XXVIII) затем взаимодействует с промежуточным соединением формулы (VI) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат лития, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с получением промежуточного соединения формулы (XXIX). Промежуточное соединение формулы (XXIX) затем превращают в промежуточное соединение формулы (XXX) путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол. Затем, промежуточное соединение формулы (XXX) можно превратить в соединение формулы (I-e) посредством реакции с подходящей кислотой, такой как, например, хлористоводородная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол.
Соединения формулы (I) также могут быть получены согласно описанным выше реакциям, но исходным соединением является указанное ниже промежуточное соединение формулы (VI′), полученное согласно схеме 8.
Схема 8
На схеме 8 показано, что реакцию на стадии 1 осуществляют в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и подходящего растворителя, такого как, например, толуол. Относительно стадии 2, реакции можно осуществлять, как описано выше, исходя из промежуточного соединения формулы (VI). Считается, что в рамках знаний специалиста в данной области можно оценить, в каком состоянии и для какого определения R1a, защитная группа является подходящей на стадии 1, а также на стадии 2.
В общем, в рамках знаний специалиста в данной области рассматривается определение, в каком состоянии и в какой части молекулы защитная группа может подходить. Например, защитная группа у R1-заместителя или у пиразольного фрагмента или у R2-заместителя или их комбинаций. Считается, что специалист в данной области способен найти самую подходящую защитную группу, такую как, например, -С(=О)-О-С1-4алкил или 
или O-Si(CH3)2(C(CH3)3).
Настоящее изобретение также включает дейтерированные соединения. Указанные дейтерированные соединения могут быть получены при использовании соответствующих дейтерированных промежуточных соединений в процессе синтеза. Например, промежуточное соединение формулы (XII-a) 
может быть превращено в промежуточное соединение формулы (XII-b) 
посредством реакции с йодметаном-D3 в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
Соединения формулы (I) также можно превращать друг в друга посредством хорошо известных реакций или трансформаций функциональной группы.
Например, соединения формулы (I), где R3a и R3b взяты вместе с образованием =O, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой гидроксил, и R3b представляет собой водород, посредством реакции с подходящим восстанавливающим средством, таким как, например, борогидрид натрия и тому подобное, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, такой как, например, метанол и тому подобное, или их смеси. Соединения формулы (I), где R3a и R3b взяты вместе с образованием =O, также можно превратить в соединение формулы (I), где R3a представляет собой NR10R11, посредством реакции с NHR10R11 в присутствии подходящего восстанавливающего средства, такого как, например, борогидрид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол.
Соединения формулы (I), где R3a и R3b взяты вместе с образованием =CH-C0-4алкила, замещенного R3c, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой -CH2-C0-4алкил, замещенный R3c, и R3b представляет собой водород, посредством реакции с магнием в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, такой как, например, метанол и тому подобное, или их смеси, или путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол и тому подобное.
Соединения формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный NR10R11, посредством реакции с NHR10R11 в присутствии метансульфонилхлорида, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
Соединения формулы (I), где R3a представляет собой C1-5алкил, замещенный цианогруппой, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой C2-6алкил, замещенный аминогруппой, посредством реакции с аммиаком в присутствии никеля и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом, посредством реакции с литийалюминийгидридом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, и R3b представляет собой водород, также могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR10R11, и R3b представляет собой водород, посредством реакции с NHR10R11.
Соединения формулы (I), где R3a представляет собой C1-5алкил, замещенный оксиранилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный гидроксилом и NR10R11, посредством реакции с NHR10R11 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид и спирт, например, этанол.
Соединения формулы (I), где R3a представляет собой C1-5алкил, замещенный -С(=О)-С1-6алкилом, например, -CH2-C(=O)-CH3, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный оксиранилом, посредством реакции с йодидом триметилсульфоксония в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметоксиметан и диметилсульфоксид.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой тетрагидропиранил, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 представляет собой водород, посредством реакции с подходящей кислотой, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, диоксан или спирт, например, метанол, изопропанол и тому подобное.
Соединения формулы (I), где R1 или R3a представляют собой C1-6алкил-OH, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 или R3a представляет собой C1-6алкил-F, посредством реакции с диэтиламиносульфуртрифторидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, и в присутствии каталитического количества спирта, такого как, например, этанол. Аналогично, соединение формулы (I), где R1 или R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R6 или R9, где указанная группа R6 или R9 замещена OH, может быть превращено в соединение формулы (I), где R1 или R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R6 или R9, где указанная группа R6 или R9 замещена F, посредством реакции с диэтиламиносульфуртрифторидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлометан.
Соединения формулы (I), где R1 или R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R6 или R9, где указанная группа R6 или R9 замещена -C(=O)-O-C1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 или R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R6 или R9, где указанная группа R6 или R9 замещена -CH2-OH, посредством реакции с LiALH4 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный 1,3-диоксо-2H-изоиндол-2-илом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный аминогруппой, посредством реакции с моногидратом гидразина в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, этанол.
Соединения формулы (I), где R1 или R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный аминогруппой, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 или R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, посредством реакции с Cl-S(=O)2-C1-6алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где группа R1 или R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 или R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный NR4R5 или NR10R11, посредством реакции с NHR4R5 или NHR10R11, или в условиях использования такой аминогруппы в большом избытке, или в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, N,N-диметилацетамид или 1-метилпирролидинон.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R1 представляет собой полигалогенС1-6алкил или полигидроксиС1-6алкил или C1-6алкил или -S(=O)2-NR14R15 или -S(=O)2-C1-6алкил, посредством реакции с полигалогенС1-6алкил-W или полигидроксиС1-6алкил-W или C1-6алкил-W или W-S(=O)2-NR14R15 или W-S(=O)2-C1-6алкилом, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром и тому подобное, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или K2CO3 или триэтиламин или 4-диметиламинопиридин или диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид или ацетонитрил или дихлорметан.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R1 представляет собой C1-6алкил-OH, посредством реакции с W-С1-6алкил-O-Si(CH3)2(C(CH3)3) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R1 представляет собой этил, замещенный -S(=O)2-С1-6алкилом, посредством реакции с С1-6алкилвинилсульфоном, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол, или посредством реакции с С1-6алкил-2-бромэтилсульфоном в присутствии подходящего средства для депротонирования, такого как, например, диметилформамид.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой водород, могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R1 представляет собой 
, посредством реакции с 
, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6-группой, где указанная группа R6 замещена -C(=O)-O-C1-6алкилом или -S(=O)2-NR14R15, или где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, где указанная группа R9 замещена -C(=O)-O-C1-6алкилом или -S(=O)2-NR14R15, могут быть превращены в соединение формулы (I), где группа R6 или R9 не замещена, посредством реакции с подходящей кислотой, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, ацетонитрил или спирт, например изопропиловый спирт. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6, где указанная группа R6 представляет собой кольцевой фрагмент, содержащий атом азота, который замещен -CH2-OH, или где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, где указанная группа R9 представляет собой кольцевой фрагмент, содержащий атом азота, который замещен -CH2-OH, могут быть превращены в соединение формулы (I), где группа R6 или R9 не замещена, посредством реакции с гидроксидом натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6, или R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, где указанная группа R6 или указанная группа R9 не замещена, могут быть превращены в соединение формулы (I), где указанная группа R6 или указанная группа R9 замещена C1-6алкилом, посредством реакции с W-C1-6алкилом, где W является группой, определенной выше, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (I), где R1 или R3a представляет собой гидроксиС1-6алкил, могут быть превращены в соответствующее карбонильное соединение, посредством реакции с периодинаном Десса-Мартина, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6, или R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, где указанная группа R6 или указанная группа R9 замещена C1-6алкилгалогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), где указанная группа R6 или указанная группа R9 замещена C1-6алкил-CN, посредством реакции с цианидом натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, вода или спирт, например, этанол.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный R6, где указанная группа R6 не замещена, или где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный R9, где указанная группа R9 не замещена, могут быть превращены в соединение формулы (I), где группа R6 или R9 замещена -CH3 или -CH(CH3)2, посредством реакции с формальдегидом или ацетоном и NaBH3CN, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например тетрагидрофуран или спирт, например, метанол.
Соединения формулы (I), где R1 содержит R6-заместитель, замещенный OH, или где R3a содержит R9-заместитель, замещенный OH, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R6- или R9-заместитель замещен C1-6алкилоксигруппой, посредством реакции с W-C1-6алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный COOH, посредством реакции с LiOH в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанные соединения формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный COOH, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NH2 или -C(=O)-NHCH3, посредством реакции с NH(Si(CH3)3)2 или MeNH3 +Cl- в присутствии подходящих средств, способствующих образованию пептидной связи, таких как, например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан. Соединения формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный 2-имидазолилом, посредством реакции в атмосфере N2 с этилендиамином и триметилалюминием в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол и гептан. Это соединение формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный 2-имидазолилом, может быть превращено в соединение формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NH-(CH2)2-NH2, посредством реакции с гидроксидом натрия.
Соединения формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный 
, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный 2-умя OH-группами, посредством реакции с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или вода. Указанные соединения формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный , могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный OH-группой и NR10R11, посредством реакции с NH2R10R11, необязательно в виде соли, такой как, например, NHR10R11+Cl-, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или Na2CO3 или триэтиламин или KI, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид или спирт, например, 1-бутанол или этанол.
Соединения формулы (I), где R3a представляет собой C1-3алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой C1-3алкил, замещенный -C(CH3)2-OH, посредством реакции с йодметаном и порошкообразным Mg в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где R3a представляет собой -CH2-CH=CH2, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой -CH2-CHOH-CH2-OH, посредством реакции с перманганатом калия и в подходящем растворителе, таком как, например, ацетон или вода.
Соединения формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(=O)-C1-4алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный -C(C1-4алкил)=N-OH, посредством реакции с гидроксиламином в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, этанол.
Соединения формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный NH2, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный -NH-C(=O)-R6 или -NH-C(=O)-C1-6алкилом или -NH-C(=O)-полигидроксиС1-6алкилом или -NH-C(=O)-полигалогенС1-6алкилом или -NH-C(=O)-полигидроксиполигалогенС1-6алкилом, посредством реакции с соответствующим COOH-аналогом, например R6-COOH или CF3-C(CH3)(OH)-COOH и тому подобное, в присутствии подходящих средств, способствующих образованию пептидной связи, таких как 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламино)пропил)карбодиимид, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин. Указанные соединения формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный NH2, могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный NH-C(=O)-CF3, посредством реакции с трифторуксусным ангидридом, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанные соединения формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный NH2, могут также быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой С1-6алкил, замещенный -NH-полигалогенС1-6алкилом, например, -NH-CH2-CH2-F, посредством реакции с полигалогенС1-6алкил-W, где W-группа определена выше, например йод-2-фторэтаном, в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид или диоксан.
Соединения формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный цианогруппой, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный тетразолилом, посредством реакции с азидом натрия и NH4 +Cl- в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.
Соединения формулы (I), где R3a представляет собой -СН2С≡СН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой 
, посредством реакции с этилазидоацетатом в присутствии CuI и подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где R3a представляет собой -СН2С≡СН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой 
, посредством реакции с азидом натрия и формальдегидом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например CuSO4 и L-аскорбат натрия, подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан.
Соединения формулы (I), где R3a представляет собой C2-6алкинил, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой C2-6алкинил, замещенный R9, посредством реакции с W-R9, где W является группой, определенной выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, подходящего co-катализатора, такого как CuI, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилсульфоксид.
Соединения формулы (I) где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный NR10(бензил) могут быть превращены в соединение формулы (I), где R3a представляет собой C1-6алкил, замещенный NHR10, посредством реакции с 1-хлорэтилхлорформиатом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где R2 представляет собой галоген, например бром, могут быть превращены в соединение формулы (I), где R2 представляет собой цианогруппу, посредством реакции с цианидом цинка в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd2(dba)3, и подходящего лиганда, такого как, например, 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N- диметилформамид. Указанный R2-заместитель, являющийся цианогруппой, может быть превращен в -CH2-NH2 путем гидрирования в присутствии NH3 и никеля.
Следующим аспектом изобретения является способ получения соединения формулы (I), как определено в описании, включающий:
(I) взаимодействие промежуточного соединения формулы (IV), где W1 представляет собой подходящую уходящую группу, с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего катализатора, подходящего основания и подходящего растворителя или смеси растворителей,
с R1, R2 и n, как определено в описании;
(IIa) взаимодействие промежуточного соединения формулы (VI), где W3 представляет собой подходящую уходящую группу, с промежуточным соединением формулы (XIII) в присутствии CO, подходящего катализатора, подходящего лиганда, подходящего основания и подходящего растворителя,
с R1, R2 и n, как определено в описании;
(IIb) взаимодействие промежуточного соединения формулы (VI′), где W3 представляет собой подходящую уходящую группу, с промежуточным соединением формулы (XIII) в присутствии CO, подходящего катализатора, подходящего лиганда, подходящего основания и подходящего растворителя,
с R1, R2, R1a и n, как определено в описании;
(IIIa) взаимодействие промежуточного соединения формулы (VII) с промежуточным соединением формулы (VIII), где W2 представляет собой подходящую уходящую группу, в присутствии катализатора, подходящего основания и подходящего растворителя,
с R1, R2 и n, как определено в описании;
(IIIb) взаимодействие промежуточного соединения формулы (VII′) с промежуточным соединением формулы (VIII), где W2 представляет собой подходящую уходящую группу, в присутствии катализатора, подходящего основания и подходящего растворителя,
с R1, R2, R1a и n, как определено в описании;
(IVa) взаимодействие промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (IX) в присутствии подходящего катализатора, подходящего основания, подходящего основания в твердом виде и подходящего растворителя,
с R1, R2, R3c и n, как определено в описании;
(IVb) взаимодействие промежуточного соединения формулы (VI′) с промежуточным соединением формулы (IX) в присутствии подходящего катализатора, подходящего основания, подходящего основания в твердом виде и подходящего растворителя,
с R1, R2, R1a, R3c и n, как определено в описании;
(Va) взаимодействие промежуточного соединения формулы (XI) с промежуточным соединением формулы (XII), где W4 представляет собой подходящую уходящую группу, в присутствии подходящего катализатора, подходящего основания, подходящего основания в твердом виде и подходящего растворителя,
с R1, R2, R3c, как определено в описании;
(Vb) взаимодействие промежуточного соединения формулы (ΧI′) c промежуточным соединением формулы (XII), где W4 представляет собой подходящую уходящую группу, в присутствии подходящего катализатора, подходящего основания и подходящего растворителя,
с R1, R2, R1a, R3c и n, как определено в описании;
(VIa) снятие защиты с промежуточного соединения формулы (XIV) в присутствии подходящей кислоты и подходящего растворителя,
с R1, R2, R11 и n, как определено в описании;
(VIb) снятие защиты с промежуточного соединения формулы (XIV′) в присутствии подходящей кислоты и подходящего растворителя,
с R1, R2, R1a, R11 и n, как определено в описании;
(VIIa) взаимодействие промежуточного соединения формулы (XIX) с промежуточным соединением формулы (VI) в присутствии подходящего катализатора, подходящего лиганда, подходящего основания и подходящего растворителя,
с R1, R2, R10, R11 и n, как определено в описании;
(VIIb) взаимодействие промежуточного соединения формулы (XIX) с промежуточным соединением формулы (VI′) в присутствии подходящего катализатора, подходящего лиганда, подходящего основания и подходящего растворителя,
с R1, R2, R1a, R10, R11 и n, как определено в описании;
(VIIIa) взаимодействие промежуточного соединения формулы (XXI) с подходящим восстанавливающим средством и в подходящем растворителе,
с R1, R2 и n, как определено в описании;
(VIIIb) взаимодействие промежуточного соединения формулы (ΧΧI′) с подходящим восстанавливающим средством и в подходящем растворителе,
с R1, R2, R1a и n, как определено в описании;
(IXa) взаимодействие промежуточного соединения формулы (XXIII), где W5 представляет собой подходящую уходящую группу, с NHR11 в присутствии подходящего растворителя,
с R1, R2, R11 и n, как определено в описании;
(IXb) взаимодействие промежуточного соединения формулы (ΧΧΙΙI′), где W5 представляет собой подходящую уходящую группу, с NHR11 в присутствии подходящего растворителя,
с R1, R2, R1a, R11 и n, как определено в описании;
(Xa) взаимодействие промежуточного соединения формулы (XXI) с магнием в присутствии подходящего растворителя,
С R1, R2 и n, как определено в описании;
(Xb) взаимодействие промежуточного соединения формулы (ΧΧI′) c магнием в присутствии подходящего растворителя,
с R1, R2, R1a и n, как определено в описании;
(XIa) взаимодействие промежуточного соединения формулы (XXIV) с цианидом калия в присутствии подходящего растворителя,
с R1, R2 и n, как определено в описании;
(XIb) взаимодействие промежуточного соединения формулы (XXIV′) с цианидом калия в присутствии подходящего растворителя,
с R1, R2, R1a и n, как определено в описании;
(XIIa) взаимодействие промежуточного соединения формулы (XXIV) с HR9 в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя,
с R1, R2, R9 и n, как определено в описании;
(XIIb) взаимодействие промежуточного соединения формулы (XXIV′) с HR9 в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя,
с R1, R2, R1a, R9 и n, как определено в описании;
(XIIIa) взаимодействие промежуточного соединения формулы (XXV) с NHR10R11 в присутствии подходящего растворителя,
с R1, R2, R10, R11 и n, как определено в описании;
(XIIIb) взаимодействие промежуточного соединения формулы (XXV′) с NHR10R11 в присутствии подходящего растворителя,
с R1, R2, R1a, R10, R11 и n, как определено в описании;
(XIVa) взаимодействие промежуточного соединения формулы (XXX), где P представляет собой подходящую защитную группу, с подходящей кислотой в присутствии подходящего растворителя
с R1, R2 и n, как определено в описании;
(XIVb) взаимодействие промежуточного соединения формулы (ΧΧΧ′), где P представляет собой подходящую защитную группу, с подходящей кислотой в присутствии подходящего растворителя
с R1, R2, R1a и n, как определено в описании;
(XVa) взаимодействие соединения формулы (I-b-3) с восстанавливающим средством H- в присутствии подходящего растворителя,
с R1, R2 и n, как определено в описании;
(XVb) взаимодействие соединения формулы (I-b′-3) с восстанавливающим средством H- в присутствии подходящего растворителя,
c R1, R2, R1a и n, как определено в описании;
(XVI) превращение одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I).
В следующем варианте осуществления изобретения, изобретение представляет новое промежуточное соединение. В одном варианте осуществления изобретения, изобретение представляет новое промежуточное соединение формулы (II)-(XXV). В другом варианте осуществления изобретения, изобретение представляет соединение формулы I-a, I′-a, I″-a, I′″-a, I-b, I′-b, I″-b, I″′-b, I′-b′, I″-b′, I′″-b′, I-c, I′-c, I″-c, I″′-c, I-d, I′-d, I″-d, I″′-d, I0, I-b-1 , I-b-2, I-b-3, I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-d-1, I-e, I-a′, I-b′, I-b′-1, I-b′-2, I-b′-3, I-c′-1, I-c′-2, I-c′-4, I-d′-1, I-e′, I-c′-3.
Фармацевтически приемлемые соли, сольваты или производные соединений
В данном разделе, как и во всех других разделах настоящего изобретения, если в контексте не указано иное, ссылки на формулу (I) включают ссылки на все другие подгруппы, предпочтения, варианты осуществления изобретения и примеры, как определено в описании.
Если не указано иное, ссылка на конкретное соединение также включает ионные формы, соли, сольваты, изомеры (включающие стереохимические изомеры), таутомеры, N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и защищенные формы соединения, например, как описано ниже; предпочтительно, ионные формы, или соли или таутомеры или изомеры или N-оксиды или сольваты соединения; и более предпочтительно, ионные формы или соли или таутомеры или сольваты или защитные формы соединения, даже более предпочтительно соли или таутомеры или сольваты соединения. Многие соединения формулы (I) могут существовать в виде солей, например, аддитивных солей кислоты, или, в некоторых случаях, в виде солей органических или неорганических оснований, такие как карбоксилатные, сульфонатные и фосфатные соли. Все такие соли включены в объем данного изобретения, и ссылки на соединения формулы (I) включают солевые формы соединений. Следует принять во внимание, что ссылки на “производные соединения” включают ссылки на ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и защищенные формы соединений.
Согласно одному аспекту изобретения, изобретение представляет соединение, как определено в описании, или его соль, стереохимический изомер, таутомер, N-оксид или сольват. Согласно другому аспекту изобретения, изобретение представляет соединение, как определено в описании, или его соль, таутомер, N-оксид или сольват. Согласно следующему аспекту изобретения, изобретение представляет соединение, как определено в описании, или его соль или сольват. Ссылки на соединения формулы (I) и их подгруппы, как определено в описании, включают в свой объем соли или сольваты или таутомеры или N-оксиды соединений.
Соединения в виде солей согласно настоящему изобретению обычно представляют собой фармацевтически приемлемые соли, и примеры фармацевтически приемлемых солей обсуждены в публикации Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Однако соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми солями, могут также быть получены в виде промежуточных соединений, которые можно затем превратить в фармацевтически приемлемые соли. Такие солевые формы, отличные от фармацевтически приемлемых, которые могут оказаться пригодными, например, при очистке или разделении соединений согласно изобретению, составляют часть изобретения.
Соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из родительского соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, обычными химическими способами, такими как способы, описанные в Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Обычно, такие соли могут быть получены путем взаимодействия указанных соединений в виде свободной кислоты или основания с соответствующим основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе, или в смеси из этих двух растворителей; обычно используют неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Соединения согласно изобретению могут существовать в виде моно- или ди-солей в зависимости от pKa кислоты, из которой соль образуется.
Аддитивные соли кислоты могут быть образованы с использованием широкого ряда кислот, как неорганических, так и органических кислот. Примеры аддитивных солей кислоты включают соли, образованные с кислотой, выбранной из группы, состоящей из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, бутановой, (+)камфорной, камфорсульфоновой, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламовой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, бромистоводородной, хлористоводородной, йодистоводородной, изетионовой, молочной (например, (+)-L-молочной, (±)-DL-молочной), лактобионовой, малеиновой, яблочной, (-)-L-яблочной, малоновой, (±)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталинсульфоновой (например, нафталин-2-сульфоновой), нафталин-1,5-дисульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, фосфорной, пропионовой, L-пироглутаминовой, пировиноградной, салициловой, 4-аминосалициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, танниновой, (+)-L-винной, тиоциановой, толуолсульфоновой (например, p-толуолсульфоновой), ундециленовой и валериановой кислот, а также ацилированных аминокислот и катионообменных смол.
Одна отдельная группа солей состоит из солей, образованных из уксусной, хлористоводородной, йодистоводородной, фосфорной, азотной, серной, лимонной, молочной, янтарной, малеиновой, яблочной, изетионовой, фумаровой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, метансульфоновой (мезилат), этансульфоновой, нафталинсульфоновой, валериановой, уксусной, пропановой, бутановой, малоновой, глюкуроновой и лактобионовой кислот. Другая группа аддитивных солей кислоты включает соли, образованные из уксусной, адипиновой, аскорбиновой, аспарагиновой, лимонной, DL-молочной, фумаровой, глюконовой, глюкуроновой, гиппуровой, хлористоводородной, глутаминовой, DL-яблочной, метансульфоновой, себациновой, стеариновой, янтарной и винной кислот.
Если соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной (например, -COOH может быть -COO-), тогда соль может быть образована с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, но не ограничиваются ими, ионы щелочного металла, такого как Na+ и K+, катионы щелочноземельного металла, такого как Ca2+ и Mg2+, и других катионов, таких как Al3+. Примеры подходящих органических катионов включают, но не ограничиваются ими, ион аммония (т.e., NH4 +) и замещенные ионы аммония (например, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +).
Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония являются такие ионы, которые произведены из: этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером обычного иона четвертичного аммония является N(CH3)4 +.
В случаях, где соединения формулы (I) содержат аминную функцию, такие соединения могут образовывать четвертичные аммониевые соли, например, посредством реакции с алкилирующим средством способами, хорошо известными специалистам. Такие четвертичные аммониевые соединения подпадают под объем формулы (I). Соединения формулы (I), содержащие аминную функцию, могут также образовывать N-оксиды. Ссылка в описании на соединение формулы (I), которое содержит аминную функцию, также включает N-оксид. В случае, где соединение содержит несколько аминных функций, один или более чем один атом азота может быть окислен с образованием N-оксида. Конкретными примерами N-оксидов являются N-оксиды третичного амина или атома азота азотсодержащего гетероцикла. N-Оксиды могут быть образованы путем обработки соответствующего амина окисляющим средством, таким как перекись водорода или перкислота (например, пероксикарбоновая кислота), смотреть, например, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages. Точнее, N-оксиды могут быть получены способом, описанным L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514), в котором аминное соединение подвергают взаимодействию с m-хлорпероксибензойной кислотой (MCPBA), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.
Соединения согласно изобретению могут образовывать сольваты, например, с водой (т.e., гидраты) или с обычными органическими растворителями. Как употребляют в описании, термин “сольват” означает физическое соединение соединений согласно настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя. Указанное физическое соединение включает в разной степени ионное и ковалентное связывание, включая водородное связывание. В некоторых примерах, сольват будет проявлять способность к выделению, например, когда одна или более молекулы растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин “сольват” предназначен охватить как сольваты в жидкой фазе, так и изолируемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают соединения согласно изобретению в комбинации с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, ДМСО, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином и тому подобное. Соединения согласно изобретению могут осуществлять свои биологические эффекты, когда они находятся в растворе.
Сольваты хорошо известны в фармацевтической химии. Они могут быть важными для способов получения вещества (например, относительно его очистки, хранения вещества (например, его стабильность) и легкости обработки вещества) и часто образуются как часть стадий выделения или очистки химического синтеза. Специалист в данной области сможет определить посредством стандартных и длительно используемых методик, гидрат или другой сольват образовался в условиях выделения или условиях очистки, применяемых для получения данного соединения. Примеры таких методик включают термогравиметрический анализ (TGA), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), рентгеноструктурный анализ (например, рентгеноструктурный анализ монокристалла или порошковая рентгеновская дифракция) и ЯМР в твердом состоянии (SS-ЯМР, также известный как ЯМР с вращением образца под магическим углом или MAS-NMR). Такие методики представляют собой часть такого стандартного аналитического инструментального средства опытного химика, как ЯМР, ИК-излучение, ВЭЖХ и МС. Альтернативно, специалист в данной области может искусственно образовать сольват, используя условия кристаллизации, которые включают количество растворителя, требуемое для конкретного сольвата. После этого, описанные выше стандартные методы могут быть использованы для установления образования сольватов. Также, охваченными формулой (I) оказываются любые комплексы (например, комплексы включения или клатраты с соединениями, такими как циклодекстрины, или комплексы с металлами) соединений.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь одну или более полиморфные (кристаллические) или аморфные формы и как таковые предназначены быть включенными в объем изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде ряда различных геометрических изомерных и таутомерных форм, и ссылки на соединения формулы (I) включают все такие формы. Для большей точности, где соединение может существовать в одной из нескольких геометрических изомерных и таутомерных форм, и только одно конкретно описано или показано, при этом все другие охвачены формулой (I). Другие примеры таутомерных форм включают, например, кетоформы, енольные и енолятные формы, как, например, в следующих таутомерных парах: кето/енол (иллюстрированы ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/ендиамины, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол и нитро/аци-нитро.
В случаях, где соединения формулы (I) содержат один или более хиральные центры и могут существовать в виде двух или более оптических изомеров, ссылки на соединения формулы (I) включают все их оптические изомерные формы (например, энантиомеры, эпимеры и диастереоизомеры), либо в виде индивидуальных оптических изомеров, либо в виде смесей (например, рацемических смесей) из двух или более оптических изомеров, если в контексте не требуется иное. Оптические изомеры могут быть охарактеризованы и идентифицированы по их оптической активности (т.e., как + и - изомеры, или d и l изомеры), или они могут быть охарактеризованы на основе их абсолютной стереохимии, используя “R и S” номенклатуру, разработанную Cahn, Ingold and Prelog, смотреть Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, и смотреть также Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415. Оптические изомеры могут быть разделены посредством ряда методик, включающих хиральную хроматографию (хроматографию на хиральной подложке), и такие методики хорошо известны специалисту в данной области. В качестве альтернативы к хиральной хроматографии, оптические изомеры могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-винная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-ди-толуоил-L-винная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфокислота, разделения диастереоизомеров предпочтительной кристаллизацией и затем диссоциацией солей с получением индивидуального энантиомера свободного основания.
В случаях, когда соединения формулы (I) существуют в виде двух или более оптических изомерных форм, один энантиомер в паре энантиомеров может иметь преимущества над другим энантиомером, например, исходя из биологической активности. Таким образом, в некоторых случаях, может оказаться желательным использовать в качестве терапевтического средства только один из пары энантиомеров, или только один из ряда диастереоизомеров. Соответственно, изобретение представляет композиции, содержащие соединение формулы (I), имеющее один или более хиральные центры, где, по меньшей мере, 55% (например, по меньшей мере, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения формулы (I) присутствует в виде единичного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). В одном общем варианте осуществления изобретения, 99% или более (например, существенная часть) общего количества соединения формулы (I) может присутствовать в виде единичного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера).
Соединения согласно изобретению включают соединения с одним или более изотопными замещениями, и ссылка на конкретный элемент включает в свой объем все изотопы элемента. Например, ссылка на водород включает в свой объем 1H, 2H (D) и 3H (T). Аналогично, ссылки на углерод и кислород включают в свой объем соответственно 12C, 13C и 4C и 16О и 18О. Изотопы могут быть радиоактивными и нерадиоактивными. В одном варианте осуществления изобретения, соединения не содержат радиоактивные изотопы. Такие соединения являются предпочтительными для терапевтического использования. В другом варианте осуществления изобретения, однако, соединение может содержать один или более радиоизотопы. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, могут быть пригодными в диагностическом контексте.
Сложные эфиры, такие как эфиры карбоновых кислот и ацилоксиэфиры соединений формулы (I), несущие группу карбоновой кислоты или гидроксильную группу, также охвачены формулой (I). В одном варианте осуществления изобретения, формула (I) включает в свой объем сложные эфиры соединений формулы (I), несущих группу карбоновой кислоты или гидроксильную группу. В другом варианте осуществления изобретения, формула (I) не включает в свой объем сложные эфиры соединений формулы (I), несущих группу карбоновой кислоты или гидроксильную группу. Примерами сложных эфиров являются соединения, содержащие группу -C(=O)OR, где R является сложноэфирным заместителем, например, С1-6алкильной группой, гетероциклильной группой или C5-20арильной группой, предпочтительно С1-6алкильной группой. Конкретные примеры сложноэфирных групп включают, но не ограничиваются ими, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 и -C(=O)OPh. Примеры ацилоксигрупп (обратимый эфир) представлены -OC(=O)R, где R является ацилокси-заместителем, например, C1-7алкильной группой, C3-20гетероциклильной группой или C5-20арильной группой, предпочтительно C1-7алкильной группой. Конкретные примеры ацилоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, -OC(=O)CH3 (ацетокси), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph и -OC(=O)CH2Ph.
Например, некоторые пролекарства являются сложными эфирами активного соединения (например, физиологически приемлемым метаболически лабильным сложным эфиром). Под “пролекарствами” подразумевают, например, любое соединение, которое превращается in vivo в биологически активное соединение формулы (I). В процессе метаболизма, сложноэфирная группа (-C(=O)OR) расщепляется с получением активного лекарственного средства. Такие сложные эфиры могут быть образованы этерификацией, например, любой из групп карбоновых кислот (-C(=O)OH) в родительском соединении, с, где необходимо, предварительной защитой любых других реакционноспособных групп, присутствующих в родительском соединении, с последующим удалением защитной группы, при необходимости.
Примеры таких метаболически лабильных сложных эфиров включают такие эфиры формулы -C(=O)OR, где R является: C1-6алкил (например, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); C1-6аминоалкил [например, аминоэтил; 2-(N,N-диэтиламино)этил; 2-(4-морфолино)этил); и ацилокси-C1-7алкил [например, ацилоксиметил; ацилоксиэтил; пивалоилоксиметил; ацетоксиметил; 1-ацетоксиэтил; 1-(1-метокси-1-метил)этилкарбонилоксиэтил; 1-(бензоилокси)этил; изопропоксикарбонилоксиметил; 1-изопропоксикарбонилоксиэтил; циклогексилкарбонилоксиметил; 1-циклогексилкарбонилоксиэтил; циклогексилоксикарбонилоксиметил; 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил; (4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиметил; 1-(4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиэтил; (4-тетрагидропиранил)карбонилоксиметил; и 1-(4-тетрагидропиранил)карбонилоксиэтил]. Кроме того, некоторые пролекарства активируются ферментативным путем с получением активного соединения или соединения, которое в результате дальнейшей химической реакции превращается в активное соединение (например, как в антиген-опосредованной терапии с использованием фермента и пролекарства (ADEPT), ген-опосредованной терапии с использованием фермента и пролекарства (GDEPT) и лиганд-опосредованной терапии с использованием фермента и пролекарства (LIDEPT) и т.д.). Например, пролекарство может быть производным сахара или другим конъюгатом гликозида или может быть сложноэфирным производным аминокислоты.
Тирозиновая протеинкиназа (РТК)
Соединения согласно изобретению, представленные в описании, ингибируют или модулируют активность некоторых тирозинкиназ, и, следовательно, соединения будут пригодны в лечении или профилактике, в частности, лечении заболеваний или состояний, опосредованных указанными тирозинкиназами, в частности, FGFR.
FGFR
Семейство тирозиновых протеинкиназных (РТК) рецепторов фактора роста фибробластов (FGF) регулирует различные типы физиологических функций, включающих митогенез, заживление ран, клеточную дифференцировку и ангиогенез и развитие. Как нормальный, так и злокачественный рост клеток, а также пролиферация находятся под воздействием изменений в локальной концентрации факторов FGF, молекул внеклеточной передачи сигнала, которые воздействуют как аутокринные, а также паракринные факторы. Аутокринный сигналинг FGF может быть особенно важным в развитии опухолей, зависимых от стероидных гормонов, до независимого от гормона состояния. Факторы FGF и их рецепторы экспрессируются при повышенных уровнях в нескольких тканях и линиях клеток, и, как полагают, повышенная экспрессия вносит вклад в злокачественный фенотип. Кроме того, ряд онкогенов являются гомологами генов, кодирующих рецепторы факторов роста, и существует вероятность аномальной активации FGF-зависимого сигналинга при раке поджелудочной железы человека (Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651)).
Двумя прототипными членами являются кислый фактор роста фибробластов (aFGF или FGF1) и основный фактор роста фибробластов (bFGF или FGF2), и на сегодняшний день, по меньшей мере, двадцать различных членов семейства FGF идентифицированы. Клеточный ответ на факторы FGF передается через четыре типа трансмембранных тирозиновых протеинкиназных рецепторов факторов роста фибробластов (FGFR) с высоким сродством, пронумерованных от 1 до 4 (от FGFR1 до FGFR4).
Нарушение сигнального пути от FGFR1 должно влиять на пролиферацию опухолевых клеток, поскольку эта киназа активируется во многих типах опухолей в добавление к пролиферирующим эндотелиальным клеткам. Повышенная экспрессия и активация FGFR1 в ассоциированной с опухолью сосудистой сети указывает на роль этих молекул в ангиогенезе опухоли.
Недавнее исследование продемонстрировало связь между экспрессией FGFR1 и туморогенностью в классических лобулярных карциномах (CLC). Карциномы CLC обусловливают 10-15% всех опухолей молочной железы и, как правило, недостаток экспрессии p53 и Her2 при сохранении экспрессии рецептора эстрогена. Амплификация гена 8p12-p11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев CLC, и было показано, что она связана с повышенной экспрессией FGFR1. Предварительные исследования с siRNA, направленные против FGFR1, или низкомолекулярного ингибитора рецептора, выявили клеточные линии, представляющие указанную амплификацию особенно чувствительной к ингибированию данного сигнального пути. Рабдомиосаркома (RMS) является самой распространенной саркомой мягких тканей у детей, вероятно, она возникает в результате аномальной пролиферации и дифференцировки в течение миогенеза скелета. Рецептор FGFR1 имеет повышенную экспрессию в первичных рабдомиосаркомах, и ассоциирован с гипометилированием 5'CpG-островков и аномальной экспрессией генов AKT1, NOG и BMP4. Рецептор FGFR1 также связан с плоскоклеточным раком легкого, колоректальным раком, глиобластомой, астроцитомой, раком простаты, мелкоклеточным раком легкого, меланомой, раком головы и шеи, раком щитовидной железы, раком матки.
Рецептор 2 фактора роста фибробластов проявляет высокое сродство к кислым и/или основным факторам роста фибробластов, а также к лигандам фактора роста кератиноцитов. Рецептор 2 фактора роста фибробластов также проявляет мощные остеогенные эффекты факторов FGF в течение роста и дифференцировки остеобластов. Мутации в рецепторе 2 фактора роста фибробластов, приводящие к сложным функциональным изменениям, как было показано, вызывают аномальное окостенение черепных швов (краниосиностоз), свидетельствуя о главной роли сигналинга FGFR в костеобразовании в соединительнотканной мембране. Например, при синдроме Апера (AP), характеризующимся преждевременным окостенением черепных швов, большинство случаев связано с точечными мутациями, приводящими к приобретению новой и патологической функции в рецепторе 2 фактора роста фибробластов. Кроме того, скрининг мутаций у больных с синдромным краниосиностозом указывает на то, что повторные мутации FGFR2 обусловливают тяжелые формы синдрома Пфейфера. Частные мутации FGFR2 включают W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R в FGFR2.
Несколько тяжелых нарушений в развитии скелета человека, включающих синдромы Апера, Крузона, Джексона-Вейсса, Бира-Стивенсона и Пфейфера, ассоциированы с наличием мутаций в рецепторе 2 фактора роста фибробластов. Большинство, если не все, случаи синдрома Пфейфера (PS) также вызваны de novo мутацией гена рецептора 2 фактора роста фибробластов, и недавно было показано, что мутации в рецепторе 2 фактора роста фибробластов нарушают одно из главных правил (критериев), обусловливающих лигандную специфичность. А именно, две формы мутации сайта сплайсинга рецептора фактора роста фибробластов, FGFR2c и FGFR2b, приобретают способность связывать атипичные лиганды FGF и активироваться ими. Такая потеря лигандной специфичности приводит к нарушению сигналинга и, как полагают, тяжелый фенотип указанных синдромов заболевания является результатом эктопической лиганд-зависимой активации рецептора 2 фактора роста фибробластов.
Генетические отклонения рецепторной тирозинкиназы FGFR3, такие как хромосомные транслокации или точечные мутации, приводят к эктопически экспрессированным или с нарушенной регуляцией, конститутивно активным FGFR3-рецепторам. Такие нарушения связаны с разновидностью множественных миелом и наблюдаются в карциноме мочевого пузыря, гепатоклеточной карциноме, плоскоклеточной карциноме полости рта и цервикальных карциномах. Соответственно, ингибиторы FGFR3 должны быть пригодны в лечении множественной миеломы, карциноме мочевого пузыря и цервикальной карциноме. Экспрессия FGFR3 также повышена в опухоли мочевого пузыря, в частности, при инвазивном раке мочевого пузыря. Рецептор FGFR3 часто активируется при мутациях в уротелиальной карциноме (UC). Повышенная экспрессия ассоциирована с мутацией (85% опухолей с мутациями обнаружили высокий уровень экспрессии), но также 42% опухолей с неопределяемой мутацией обнаружили повышенную экспрессию, включая многие мышечно-инвазивные опухоли. Рецептор FGFR3 также связан с раком эндометрия и щитовидной железы.
Повышенная экспрессия FGFR4 была связана с карциномами простаты и щитовидной железы. Кроме того, генеративный полиморфизм (Gly388Arg) ассоциирован с повышением частоты возникновения рака легкого, молочной железы, толстой кишки, печени (HCC) и простаты. Кроме того, процессированная форма FGFR4 (включающая киназный домен), как было найдено, также присутствует в 40% опухолей гипофиза, но не присутствует в нормальной ткани. Повышенную экспрессию FGFR4 наблюдали в опухолях печени, толстой кишки и легкого. Рецептор FGFR4 связан с колоректальным раком и раком печени, где экспрессия его лиганда FGF19 часто повышена. Рецептор FGFR4 также связан с астроцитомами, рабдомиосаркомой.
Фиброзные состояния представляют собой главную медицинскую проблему, возникающую в результате аномального или избыточного отложения фиброзной ткани. Такие отложения встречаются при многих заболеваниях, включающих цирроз печени, гломерулонефрит, легочный фиброз, системный фиброз, ревматоидный артрит, а также при естественном процессе заживления ран. Механизмы развития фиброза не полностью изучены, но, как полагают, он протекает в результате действий различных цитокинов (включающих фактор некроза опухоли (TNF), факторы роста фибробластов (FGF), фактор роста тромбоцитов (PDGF) и трансформирующий фактор роста бета). Фактор (TGFβ) вовлечен в пролиферацию фибробластов и отложение белков внеклеточного матрикса (включающих коллаген и фибронектин). Эти события приводят к изменению структуры ткани и функции и последующей патологии.
Ряд доклинических исследований продемонстрировал активацию факторов роста фибробластов в доклинических моделях фиброза легкого. Как было показано, что TGFβ1 и PDGF вовлечены в процесс фиброгенеза, и в последующей опубликованной работе предполагается, что повышение факторов FGF и последующее усиление пролиферации фибробластов могут иметь место в ответ на повышение TGFβ1. Потенциальный терапевтический эффект, направленный на механизм фиброза в состояниях, таких как идиопатический легочный фиброз (IPF), следует из описанного клинического эффекта противофиброзного средства пирфенидона. Идиопатический легочный фиброз (также называемый криптогенный фиброзирующий альвеолит) является прогрессирующим заболеванием, включающим рубцевание легкого. Постепенно, альвеолярные мешочки легких замещаются фиброзной тканью, которая становится толще, что вызывает необратимую потерю способности ткани переносить кислород в кровоток. Симптомы заболевания включают одышку, хронический сухой кашель, утомляемость, боль в груди и потерю аппетита, приводящую к быстрой потере массы тела. Заболевание является крайне серьезным приблизительно с 50% смертности после 5 лет.
Как таковые, соединения, которые ингибируют FGFR-рецептор, будут пригодными в случае представления средств для предотвращения роста опухолей или индуцирования апоптоза в опухолях, особенно путем ингибирования ангиогенеза. Поэтому ожидается, что соединения окажутся полезными в лечении или предотвращении пролиферативных нарушений, таких как рак. В частности, опухоли с активирующими мутациями рецепторных тирозинкиназ или положительной регуляцией рецепторных тирозинкиназ могут быть особенно чувствительными к ингибиторам. Больные с активирующими мутациями любой из изоформ специфических RTK, представленных в описании, могут также найти лечение ингибиторами RTK особенно благоприятным.
Фактор роста эндотелия сосудов (VEGFR)
Хронические пролиферативные заболевания часто сопровождаются сложным ангиогенезом, который может вносить вклад или поддерживать воспалительное и/или пролиферативное состояние, или который приводит к деструкции ткани посредством инвазивной пролиферации кровеносных сосудов.
Ангиогенез обычно используется для описания развития новых или замены кровеносных сосудов или неоваскуляризации. Он представляет собой необходимый и физиологически нормальный процесс, при котором сосудистая система устанавливается в эмбрионе. Ангиогенез не происходит, как правило, в большинстве тканей взрослых в норме, за исключением участков овуляции, менструаций и заживления ран. Многие заболевания, однако, характеризуются постоянным и нерегулируемым ангиогенезом. Например, при артритах, новые капиллярные кровеносные сосуды прорастают в сустав и разрушают хрящ. При диабете (и при многих болезнях глаза), новые сосуды заполняют желтое пятно или сетчатку или другие структуры глаза и могут вызывать слепоту. Процесс атеросклероза связан с ангиогенезом. Рост опухоли и метастазирование, как было найдено, являются ангиогенез-зависимыми.
Распознавание участия ангиогенеза в развитии основных заболеваний сопровождается исследованием с целью идентификации и разработки ингибиторов ангиогенеза. Указанные ингибиторы обычно классифицируют исходя из ответа на отдельные мишени в каскаде реакций ангиогенеза, таких как активация эндотелиальных клеток под действием ангиогенного сигнала; синтез и высвобождение деструктивных ферментов; миграция эндотелиальных клеток; пролиферация эндотелиальных клеток; и образование капиллярных трубочек. Следовательно, ангиогенез протекает на многих стадиях, и попытки предпринимаются для раскрытия и разработки соединений, которые действуют путем блокировки ангиогенеза на указанных различных стадиях реакций.
Опубликованные работы свидетельствуют о том, что ингибиторы ангиогенеза, осуществляющие воздействие посредством различных механизмов, являются эффективными при заболеваниях, таких как рак и метастазирование, болезни глаз, артрит и гемангиома.
Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), полипептид, является митогенным для эндотелиальных клеток in vitro и стимулирует ангиогенные ответы in vivo. Фактор VEGF также связан с неадекватным ангиогенезом. Рецепторы VEGFR представляют собой тирозиновые протеинкиназы (PTK). Указанные PTK-киназы катализируют фосфорилирование специфических остатков тирозина в белках, участвующих в функции клетки, и таким образом регулируют рост клеток, их выживание и дифференцировку.
Три рецептора PTK для VEGF было идентифицировано: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1 или KDR) и VEGFR-3 (Flt-4). Указанные рецепторы вовлечены в ангиогенез и участвуют в сигнальной трансдукции. Особый интерес представляет рецептор VEGFR-2, который является трансмембранной рецепторной PTK, экспрессированной, в основном, в эндотелиальных клетках. Активация VEGFR-2 посредством VEGF является критической стадией пути передачи сигнала, которая инициирует ангиогенез опухоли. Экспрессия VEGF может быть конститутивной по отношению к опухолевым клеткам и может также быть повышающе регулированной в ответ на некоторые стимулы. Одним таким стимулом является гипоксия, где экспрессия VEGF положительно регулируется как в опухолевых, так и ассоциированных тканях хозяина. Лиганд VEGF активирует VEGFR-2 путем связывания с его внеклеточным VEGF связывающим участком. Такое связывание приводит к димеризации рецепторов VEGFR и аутофосфорилированию остатков тирозина у внутриклеточного киназного домена VEGFR-2. Киназный домен функционирует, чтобы передать фосфат от ATP к остаткам тирозина, таким образом, представляя связывающие участки для сигнальных белков, функционирующих ниже по каскаду за VEGFR-2, приводя, в конечном счете, к инициации ангиогенеза.
Ингибирование связывающего участка киназного домена VEGFR-2 должно блокировать фосфорилирование остатков тирозина и способствовать нарушению инициации ангиогенеза.
Ангиогенез является физиологическим процессом образования новых кровеносных сосудов, опосредованным различными цитокинами, названными ангиогенными факторами. Хотя возможная патофизиологическая роль ангиогенеза в солидных опухолях широко изучалась в течение более чем трех десятилетий, совсем недавно было выявлено усиление ангиогенеза при хроническом лимфолейкозе (CLL) и при других злокачественных гематологических нарушениях. Повышенный уровень ангиогенеза был выявлен различными экспериментальными методами, как в костном мозге, так и в лимфоузлах больного CLL. Хотя роль ангиогенеза в патофизиологии указанного заболевания сохраняется полностью проясненной, исходя из экспериментальных данных предположено, что несколько ангиогенных факторов играют роль в прогрессировании заболевания. Биологические маркеры ангиогенеза, как было показано, также представляют собой прогностическое значение в CLL. Из этого следует, что ингибиторы VEGFR-рецептора могут также приносить пользу больным лейкозом, таким как CLL.
Для того чтобы масса опухоли достигла сверх критического размера, она должна развить ассоциированную сосудистую сеть. Было предположено, что таргетирование сосудистой сети опухоли должно ограничить экспансию опухоли, и может оказаться пригодным в качестве терапии рака. Наблюдения за ростом опухоли показали, что небольшие массы опухолей могут сохраняться в ткани без какой-либо опухольспецифической сосудистой сети. Остановка роста неваскуляризированных опухолей была приписана эффектам гипоксии в центре опухоли. Совсем недавно, ряд проангиогенных и антиангиогенных факторов был идентифицирован, и была изложена концепция “ангиогенного переключения”, процесса, в котором нарушение нормального отношения ангиогенных стимулов и ингибиторов в массе опухоли создает возможность автономной васкуляризации. Ангиогенное переключение, по-видимому, регулируется под действием одних и тех же генетических изменений, которые запускают злокачественную трансформацию: активацию онкогенов и потерю опухолевых генов-супрессоров. Несколько факторов роста действуют как положительные регуляторы ангиогенеза. Основными среди них являются фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), основный фактор роста фибробластов (bFGF) и ангиогенин. Белки, такие как тромбоспондин (Tsp-1), ангиостатин и эндостатин, функционируют как отрицательные регуляторы ангиогенеза.
Ингибирование VEGFR2, но не VEGFR1, в значительной степени нарушает ангиогенное переключение, устойчивый ангиогенез и начальный рост опухоли в модели мыши. На поздней стадии роста опухоли, появляется фенотипическая устойчивость к блокировке VEGFR2, поскольку опухоли вновь растут в течение обработки после первоначального периода супрессии роста. Такая устойчивость к блокировке VEGF вызывает реактивацию ангиогенеза опухоли, независимого от VEGF и ассоциированного с опосредованной гипоксией индукции других проангиогенных факторов, включающих члены семейства FGF. Указанные другие проангиогенные сигналы функционально причастны к реваскуляризации и к восстановлению роста опухолей в фазе эвазии, поскольку блокировка FGF уменьшает прогрессирование на фоне ингибирования VEGF.
Имеются данные о нормализации кровеносных сосудов глиобластомы у больных, которых лечили ингибитором тирозинкиназного рецептора пан-VEGF, AZD2171, в фазе 2 исследования. Определение нормализации сосудов посредством MRI в сочетании с определением циркулирующих биомаркеров представляет возможность эффективными способами оценить ответ на антиангиогенные средства.
PDGFR
Злокачественная опухоль является результатом неконтролируемой пролиферации клеток. Рост клеток контролируется посредством хрупкого баланса между стимулирующими рост и ингибирующими рост факторами. В нормальной ткани, продукция и активность указанных факторов приводит к дифференцированным клеткам, растущим в контролируемых и регулируемых условиях, сохраняющих нормальную целостность и функционирование органа. Злокачественная клетка не поддается этому контролю; природный баланс нарушается (посредством ряда механизмов) и становится нерегулируемым, имеет место аберрантный рост клеток. Фактором роста, играющим важную роль в развитии опухоли, является фактор роста тромбоцитов (PDGF), который включает семейство пептидных факторов роста, которые передают сигнал посредством тирозинкиназных рецепторов клеточной поверхности (PDGFR) и стимулируют различные клеточные функции, включающие рост, пролиферацию и дифференцировку.
Преимущества селективного ингибитора
Разработка киназных ингибиторов FGFR с профилем дифференциальной селективности дает новую возможность использования указанных направленных средств для подгрупп больных, заболевание которых обусловлено нарушением регуляции FGFR. Соединения, которые оказывают сниженное ингибиторное воздействие на дополнительные киназы, особенно VEGFR2 и PDGFR-бета, способствуют проявлению дифференцированного побочного эффекта или профиля токсичности, и как таковые представляют возможность для более эффективного лечения этих показаний. Ингибиторы VEGFR2 и PDGFR-бета ассоциированы с токсическими явлениями, такими как гипертензия или отек, соответственно. В случае ингибиторов VEGFR2, указанный гипертензивный эффект оказывается часто дозолимитирующим, может быть противопоказан у некоторых популяций больных и требует клинического ведения.
Биологическая активность и использование в терапевтических целях
Соединения согласно изобретению, и их подгруппы, проявляют ингибирующую или модулирующую активность по отношению к рецептору фактора роста фибробластов (FGFR) и/или ингибирующую или модулирующую активность по отношению к рецептору фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), и/или ингибирующую или модулирующую активность по отношению к рецептору фактора роста тромбоцитов (PDGFR), и которые будут полезными в предотвращении или лечении заболеваний или состояний, представленных в описании. Кроме того, соединения согласно изобретению, и их подгруппы, будут полезны в предотвращении или лечении заболеваний или состояний, опосредованных киназами. Ссылки на предотвращение или профилактику или лечение заболевания или состояния, такого как рак, включают в рамках их объема ослабление или уменьшение заболеваемости раком.
Используемый в описании термин “модуляция”, который применяют к активности киназы, предназначен определить изменение уровня биологической активности протеинкиназы. Таким образом, модуляция охватывает физиологические изменения, которые вызывают увеличение или уменьшение соответствующей протеинкиназной активности. В последнем случае, модуляция может быть описана как “ингибирование”. Модуляция может проявляться прямо или косвенно, и может быть опосредована любым механизмом и на любом физиологическом уровне, включая, например, на уровне генной экспрессии (включая, например, транскрипцию, трансляцию и/или посттрансляционную модификацию), на уровне экспрессии генов, кодирующих регуляторные элементы, которые действуют прямо или косвенно на уровни киназной активности. Таким образом, модуляция может выражаться в повышенной/подавленной экспрессии или сверх- или недоэкспрессии киназы, включая генную амплификацию (т.е., множество генных копий) и/или повышенную или сниженную экспрессию под влиянием транскрипционного эффекта, а также гипер-(или гипо-)активность и (де)активацию протеинкиназы(киназ) (включая (де)активацию) под действием мутации(ий). Термины “модулированный”, “модулирующий” и “модулировать” должны интерпретироваться соответственно.
Используемый в описании термин “опосредованный”, как применяют в описании в связи с киназой (и применяют, например, к различным физиологическим процессам, заболеваниям, статусам, состояниям, терапиям, лечениям или вмешательствам), предназначен для ограниченного использования, для указания, что различные процессы, заболевания, симптомы, состояния, лечения и вмешательства, к которым термин применяется, являются такими, в которых киназа играет биологическую роль. В случаях, где термин применяют к заболеванию, симптому или состоянию, биологическая роль, которую киназа играет, может быть прямой или косвенной и может быть необходимой и/или достаточной для проявления симптомов заболевания или состояния (или его этиологии или развития). Таким образом, активность киназы (и, в частности, аберрантные уровни активности киназы, например, сверхэкспрессия киназы) необязательно должна быть ближайшей причиной заболевания или состояния: скорее, ожидается, что опосредованные киназой заболевания, симптомы или состояния включают такие, которые имеют многофакторные этиологии и сложное развитие, в которых рассматриваемая киназа участвует только частично. В случаях, где термин применяют к лечению, профилактике или вмешательству, роль, которую киназа играет, может быть прямой или косвенной и может быть необходимой и/или достаточной для проведения лечения, профилактики или исхода вмешательства. Таким образом, заболевание или состояние, опосредованное киназой, включает развитие устойчивости к любому конкретному лекарственному средству или лечению рака.
Таким образом, например, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в ослаблении или уменьшении заболеваемости раком.
Конкретнее, соединения формул (I) и их подгрупп являются ингибиторами FGFR-рецепторов. Например, соединения согласно изобретению проявляют активность против FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4, и, в частности, против FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2 и FGFR3; или, в частности, соединения формулы (I) и их подгрупп являются ингибиторами FGFR4.
Предпочтительными соединениями являются соединения, которые ингибируют один или более FGFR-рецептор, выбранный из FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4. Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются такие, которые имеют величины IC50 менее чем 0,1 мкΜ.
Соединения согласно изобретению также проявляют активность против VEGFR.
Кроме того, многие из соединений согласно изобретению проявляют селективность по отношению к FGFR 1, 2 и/или 3, и/или 4, по сравнению с VEGFR (в частности, VEGFR2) и/или PDGFR, и такие соединения представляют собой один предпочтительный вариант осуществления изобретения. В частности, соединения проявляют селективность в отношении VEGFR2. Например, многие соединения согласно изобретению имеют величины IC50 против FGFR1, 2 и/или 3 и/или 4, которые составляют диапазон между десятой частью и сотой частью IC50 против VEGFR (в частности, VEGFR2) и/или PDGFR B. В частности, предпочтительные соединения согласно изобретению имеют, по меньшей мере, в 10 раз выше активность против FGFR или ингибирование FGFR, в частности, FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4, чем VEGFR2. Более предпочтительно, соединения согласно изобретению имеют, по меньшей мере, в 100 раз выше активность против FGFR или ингибирование FGFR, в частности FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4, чем VEGFR2. Это можно определить, используя методы, представленные в описании.
Как результат их активности в модулировании или ингибировании киназ FGFR и/или VEGFR, соединения будут пригодны в предоставлении возможности предотвращения роста или индукции апоптоза неоплазий, особенно путем ингибирования ангиогенеза. Поэтому, следует ожидать, что соединения окажутся полезными в лечении или предотвращении пролиферативных нарушений, таких как рак. Кроме того, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении заболеваний, при которых имеется нарушение пролиферации, апоптоза или дифференцировки.
В частности, опухоли с активирующими мутациями VEGFR или положительной регуляцией VEGFR и больные с повышенными уровнями лактатдегидрогеназы в сыворотке могут быть особенно чувствительными к соединениям согласно изобретению. Больные с активирующими мутациями любой из изоформ специфических RTK, представленных в описании, могут также лечиться соединениями согласно изобретению особенно благоприятно. Например, сверхэкспрессия VEGFR в лейкозных клетках при остром лейкозе, где клон клеток-предшественников может экспрессировать VEGFR. Также, отдельные опухоли с активирующими мутациями или положительной регуляцией или сверхэкспрессией любой из изоформ FGFR-рецептора, такой как FGFR1, FGFR2 или FGFR3 или FGFR4 могут быть особенно чувствительными к соединениям согласно изобретению, и, таким образом, больные, как представлено в описании, с такими конкретными опухолями также могут принимать лечение соединениями согласно изобретению как особенно благоприятное. Может оказаться предпочтительным, что лечение связано с или направлено на мутантную форму одной из рецепторных протеинкиназ, таких как представленные в описании. Диагностику опухолей с такими мутациями можно осуществлять с использованием методов, известных специалисту в данной области, и как представлено в описании, таких как RTPCR и FISH.
Примеры типов рака, которые можно лечить (или тормозить), включают, но не ограничиваются ими, карциному, например, карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки (например, колоректальные карциномы, такие как аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), почки, уротелиальную, матки, эпидермиса, печени, легкого (например, аденокарцинома, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточные карциномы легких, плоскоклеточный рак легких), пищевода, головы и шеи, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы (например, карцинома экзокринного отдела поджелудочной железы), желудка, желудочно-кишечный (также названный как рак ЖКТ) рак (например, гастроинтестинальные стромальные опухоли), шейки матки, эндометрия, щитовидной железы, простаты или кожи (например, плоскоклеточная карцинома или возвышающаяся дерматофибросаркома); рак гипофиза, гемобластоз лимфоидного происхождения, например, лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический лимфолейкоз, B-клеточную лимфому (например, диффузную В-крупноклеточную лимфому), T-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому или лимфому Беркитта; гемобластоз миелоидного происхождения, например, острые и хронические миелогенные лейкозы, хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), миелопролиферативное нарушение, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; миеломную болезнь; фолликулярный рак щитовидной железы; гепатоцеллюлярный рак, опухоль мезенхимального происхождения (например, саркома Юинга), например, фибросаркому или рабдомиосаркому; опухоль центральной или периферической нервной системы, например, астроцитому, нейробластому, глиому (такая как мультиформная глиобластома) или шванному; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; ретикуллярный прогрессирующий меланоз; кератоакантому; фолликулярный рак щитовидной железы или саркому Капоши. В частности, плоскоклеточный рак легких, рак молочной железы, колоректальный рак, глиобластому, астроцитомы, рак простаты, мелкоклеточный рак легких, меланому, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, рак матки, рак ЖКТ, гепатоцеллюлярный рак, рак шейки матки, миеломную болезнь, рак мочевого пузыря, рак эндометрия, уротелиальный рак, рак толстой кишки, рабдомиосаркому, рак гипофиза.
Некоторые типы рака являются резистентными к лечению отдельными лекарственными средствами. Это может быть обусловлено типом опухоли или может возникать вследствие лечения соединением. В этой связи, ссылки на миеломную болезнь включают чувствительную к бортезомибу миеломную болезнь или рефрактерную форму миеломной болезни. Подобным образом, ссылки на хронический миелогенный лейкоз включают чувствительный к иматинибу хронический миелогенный лейкоз и рефрактерную форму хронического миелогенного лейкоза. Хронический миелогенный лейкоз также известен как хронический миелобластный лейкоз, хронический гранулоцитный лейкоз или CML. Аналогично, острый миелогенный лейкоз также назван как острый миелобластный лейкоз, острый гранулоцитный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз или AML.
Соединения согласно изобретению также могут быть использованы в лечении заболеваний системы кроветворения аномальной клеточной пролиферации, будь то предзлокачественные или стабильные заболевания, такие как миелопролиферативные болезни. Миелопролиферативные болезни (“MPD”) представляют собой группу заболеваний костного мозга, в котором продуцируются избыточные клетки. Они связаны с и могут переходить в миелодиспластический синдром. Миелопролиферативные болезни включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и первичный миелофиброз. Другим гематологическим нарушением является гиперэозинофильный синдром. Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания включают такие, которые связаны с естественными клетками-киллерами.
Кроме того, соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения желудочно-кишечного (также назван как рак ЖКТ) рака, например, гастроинтестинальных стромальных опухолей. Желудочно-кишечный рак относится к злокачественным состояниям желудочно-кишечного тракта, включающего пищевод, желудок, печень, билиарную систему, поджелудочную железу, кишечник и анус.
Таким образом, в фармацевтических композициях, назначения или способы данного изобретения для лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток, заболеванием или состоянием, включающим аномальный рост клеток, в одном варианте осуществления изобретения является рак.
Конкретные подклассы рака включают миеломную болезнь, карциномы мочевого пузыря, шейки матки, простаты и щитовидной железы, рак легкого, молочной железы и толстой кишки.
Другие подклассы рака включают миеломную болезнь, карциномы мочевого пузыря, гепатоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному полости рта и карциномы шейки матки.
Соединение согласно изобретению, обладающее ингибиторной активностью по отношению к FGFR-рецептору, такому как FGFR1, могут быть особенно полезными в лечении или предотвращении рака молочной железы, в частности, классических лобулярных карцином (CLC).
Поскольку соединения согласно изобретению проявляют активность по отношению к FGFR4, они также будут пригодны в лечении рака простаты или гипофиза, или они будут пригодны в лечении рака молочной железы, рака легкого, рака простаты, рака печени (НСС).
В частности, соединения согласно изобретению, в качестве ингибиторов FGFR, пригодны в лечении миелоидной болезни, миелопролиферативных нарушений, рака эндометрия, рака простаты, рака мочевого пузыря, рака легкого, рака яичника, рака молочной железы, рака ЖКТ, колоректального рака и плоскоклеточной карциномы полости рта.
Другими подклассами рака являются миеломная болезнь, рак эндометрия, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак простаты, рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак и карциномы щитовидной железы.
В частности, соединения согласно изобретению являются пригодными в лечении миеломной болезни (в частности, миеломной болезни с транслокацией t(4;14) или повышенной экспрессией FGFR3), рака простаты (гормон-рефрактерные карциномы простаты), рака эндометрия (в частности, опухолей эндометрия с активирующими мутациями в FGFR2) рака молочной железы (в частности, лобулярный рак молочной железы).
В частности, соединения являются пригодными в лечении лобулярных карцином, таких как CLC (классическая лобулярная карцинома).
Поскольку соединения проявляют активность против FGFR3, они будут пригодны в лечении миеломной болезни и рака простаты.
В частности, соединения являются пригодными в лечении миеломной болезни с t(4;14)-положительной транслокацией.
В одном варианте осуществления изобретения, соединения могут быть пригодными для лечения саркомы. В одном варианте осуществления изобретения, соединения могут быть пригодными для лечения рака легкого, например плоскоклеточной карциномы.
Поскольку соединения проявляют активность против FGFR2, они могут оказаться пригодными в лечении рака эндометрия, яичника, ЖКТ, гепатоцеллюлярного рака, матки, шейки матки и колоректального рака. Рецептор FGFR2 также имеет сверхэкспрессию при эпителиальном раке яичников, поэтому соединения согласно изобретению могут быть особенно полезными в лечении рака яичников, такого как эпителиальный рак яичников.
В одном варианте осуществления изобретения, соединения могут быть пригодными для лечения рака легкого, в частности, NSCLC, плоскоклеточной карциномы, рака печени, рака почки, рака молочной железы, рака толстой кишки, колоректального рака, рака простаты.
Соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении типов рака с нарушенной регуляцией FGFR. Такие типы рака включают рак головного мозга (например, глиомы), молочной железы, пищевода, легкого и колоректальный рак.
Соединения согласно изобретению могут также быть пригодными в лечении опухолей, предварительно обработанных ингибитором VEGFR2 или антителом VEGFR2 (например, авастин).
В частности, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении VEGFR2-устойчивых опухолей. Ингибиторы и антитела VEGFR2 используют в лечении карциномы щитовидной железы и почечно-клеточной карциномы, поэтому соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении VEGFR2-устойчивой карциномы щитовидной железы и почечно-клеточной карциномы.
Типы рака могут быть такими типами, которые являются чувствительными к ингибированию любого одного или более рецепторов FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, например, одного или более FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2 или FGFR3.
Является ли конкретный тип рака или нет тем типом рака, который проявляет чувствительность к торможению передачи сигнала от FGFR или VEGFR, можно определить посредством анализа роста клеток, как описано ниже, или способом, представленным в разделе, озаглавленном “Методы диагностирования”.
Соединения согласно изобретению и, в частности, такие соединения, которые проявляют ингибиторную активность по отношению к FGFR или VEGFR, могут быть особенно полезными в лечении или предотвращении рака, ассоциированного с наличием или характеризующегося наличием повышенных уровней FGFR или VEGFR, например, типа рака, упоминаемого в этом контексте во вводном разделе данной заявки.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть пригодными в лечении взрослой популяции. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть пригодными для лечения популяции детей.
Было обнаружено, что некоторые ингибиторы FGFR могут быть использованы в комбинации с другими противораковыми средствами. Например, комбинирование ингибитора, индуцирующего апоптоз, с другим средством, которое действует по другому механизму с целью регуляции роста клеток, может оказаться благоприятным, таким образом, оказывающим воздействие на две из характерных особенностей развития рака. Примеры таких комбинаций представлены ниже.
Соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении других состояний, которые возникают в результате нарушений пролиферации, таких как диабет II типа или инсулиннезависимый сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, травма головы, удар, эпилепсия, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, заболевание двигательных нервов, прогрессирующий надъядерный паралич, кортико-базальная дегенерация и болезнь Пика, например, аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные заболевания.
Одна подгруппа болезненных состояний и заболеваний, для которой соединения согласно изобретению могут быть пригодными, состоит из воспалительных болезней, сердечнососудистых заболеваний и заживления ран.
Также известно, что FGFR и VEGFR играют роль в апоптозе, ангиогенезе, пролиферации, дифференцировке и транскрипции, и поэтому соединения согласно изобретению могли быть пригодными в лечении следующих заболеваний, отличных от рака: хронических воспалительных заболеваний, например, системной красной волчанки, аутоиммунного опосредованного гломерулонефрита, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунного сахарного диабета, реакций гиперчувствительности в виде экземы, астмы, COPD, ринита и заболевания верхних дыхательных путей; сердечнососудистых заболеваний, например, гипертрофии сердца, рестеноза, атеросклероза; нейродегенеративных нарушений, например, болезни Альцгеймера, AIDS-родственной деменции, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, пигментного ретинита, спинальной мышечной атрофии и мозжечковой дегенерации; гломерулонефрита; миелодиспластических синдромов, ассоциированного с ишемическим повреждением инфаркта миокарда, удара и реперфузионного повреждения, аритмии, атеросклероза, заболеваний печени, индуцированных токсином и связанных с алкоголем, гематологических заболеваний, например, хронической анемии и гипопластической анемии; дегенеративных заболеваний костно-мышечной системы, например, остеопороза и артрита, аспирин-чувствительного риносинусита, фиброзно-кистозной дегенерации, рассеянного склероза, заболеваний почек и боли, связанной с раковым заболеванием.
Кроме того, мутации FGFR2 ассоциированы с несколькими тяжелыми нарушениями в развитии скелета человека, и таким образом, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении нарушений развития скелета человека, включающих аномальную оссификацию черепных швов (краниосиностоз), синдром Апера (АР), синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром сморщенных кожных покровов Бира-Стивенсона и синдром Пфейффера.
Соединение согласно изобретению, проявляющее ингибиторную активность по отношению к рецептору FGFR, такому как FGFR2 или FGFR3, может быть наиболее пригодным в лечении или предотвращении заболеваний скелета. Конкретными заболеваниями скелета являются хондродистрофия или танатофорная карликовость (также известная как танатофорная дисплазия).
Соединение согласно изобретению, проявляющее ингибиторную активность по отношению к рецептору FGFR, такому как FGFR1, FGFR2 или FGFR3, может быть наиболее пригодным в лечении или предотвращении патологий, в которых прогрессирующий фиброз является симптомом. Фибротические состояния, при которых соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении, включают заболевания, характеризующиеся аномальным или избыточным отложением фиброзной ткани, например, при циррозе печени, гломерулонефрите, фиброзе легких, системном фиброзе, ревматоидном артрите, а также при естественном процессе заживления ран. В частности, соединения согласно изобретению могут также быть пригодными в лечении фиброза легких, в частности, идиопатического легочного фиброза.
Повышенная экспрессия и активация рецепторов FGFR и VEGFR в ассоциированной с опухолью сосудистой сети также свидетельствует о роли соединений согласно изобретению в предотвращении и разрушении инициации ангиогенеза в опухоли. В частности, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении рака, метастазирования, лейкозов, таких как CLL, заболеваний глаз, таких как возрастная дегенерация желтого пятна, в частности, влажная форма возрастной дегенерации желтого пятна, ишемические пролиферативные ретинопатии, такие как ретролентальная фиброплазия (ROP) и диабетическая ретинопатия, ревматоидный артрит и гемангиома.
Активность соединений согласно изобретению в качестве ингибиторов FGFR1-4, VEGFR и/или PDGFR A/B можно измерить посредством анализов, представленных в примерах ниже, и уровень активности, проявляемой данным соединением, можно определить исходя из величины IC50. Предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения, имеющие величину IC50 менее чем 1 мкΜ, более предпочтительно менее чем 0,1 мкΜ.
Изобретение представляет соединения, которые проявляют ингибирующую или модулирующую активность по отношению к FGFR, и которые могут быть пригодными в предотвращении или лечении болезненных состояний или заболеваний, опосредованных FGFR-киназами.
В одном варианте осуществления изобретения, представлено соединение, как определено в описании, для использования в терапии, для использования в качестве лекарственного препарата. В другом варианте осуществления изобретения, представлено соединение, как определено в описании, для использования в профилактике или лечении, в частности, в лечении заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой.
Таким образом, например, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в ослаблении или уменьшении частоты возникновения рака. Следовательно, в другом варианте осуществления изобретения, представлено соединение, как определено в описании, для использования в профилактике или лечении, в частности, в лечении рака. В одном варианте осуществления изобретения, соединение, как определено в описании, представлено для использования в профилактике или лечении FGFR-зависимого рака. В одном варианте осуществления изобретения, соединение, как определено в описании, представлено для использования в профилактике или лечении рака, опосредованного FGFR-киназами.
Таким образом, изобретение представляет в том числе:
- Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой, включающий введение субъекту по необходимости соединения формулы (I), как определено в описании.
- Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, как определено в описании, включающий введение субъекту по необходимости соединения формулы (I), как определено в описании.
- Способ профилактики или лечения рака, включающий введение субъекту по необходимости соединения формулы (I), как определено в описании.
- Способ ослабления или уменьшения частоты возникновения заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой, включающий введение субъекту по необходимости соединения формулы (I), как определено в описании.
- Способ ингибирования FGFR-киназы, включающий контакт киназы с ингибирующим киназу соединением формулы (I), как определено в описании.
- Способ модулирования клеточного процесса (например, клеточное деление) путем ингибирования активности FGFR-киназы с использованием соединения формулы (I), как определено в описании.
- Соединение формулы (I), как определено в описании, для применения его в качестве модулятора клеточного процесса (например, клеточное деление) путем ингибирования активности FGFR-киназы.
- Соединение формулы (I), как определено в описании, для применения его в профилактике или лечении рака, в частности, лечении рака.
- Соединение формулы (I), как определено в описании, для применения его в качестве модулятора (например, ингибитора) FGFR.
- Применение соединения формулы (I), как определено в описании, для производства лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой, соединения формулы (I), как определено в описании.
- Применение соединения формулы (I), как определено в описании, для производства лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, как представлено в описании.
- Применение соединения формулы (I), как определено в описании, для производства лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения, в частности, лечения рака.
- Применение соединения формулы (I), как определено в описании, для производства лекарственного средства, предназначенного для модулирования (например, ингибирования) активности FGFR.
- Применение соединения формулы (I), как определено в описании, для производства лекарственного средства, предназначенного для модулирования клеточного процесса (например, клеточного деления) путем ингибирования активности FGFR-киназы.
- Применение соединения формулы (I), как определено в описании, для производства лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, характеризующегося положительной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4).
- Применение соединения формулы (I), как определено в описании, для производства лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака, рака, который характеризуется положительной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4).
- Применение соединения формулы (I), как определено в описании, для производства лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака у больного, выбранного из субпопуляции, обладающей генетической аберрацией FGFR3-киназы.
- Применение соединения формулы (I), как определено в описании, для производства лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака у больного, который согласно поставленному диагнозу является частью субпопуляции, обладающей генетической аберрацией FGFR3-киназы.
- Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, характеризующегося положительной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4), способ, включающий введение соединения формулы (I), как определено в описании.
- Способ облегчения или уменьшения числа случаев заболевания или состояния, характеризующегося положительной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4), способ, включающий введение соединения формулы (I), как определено в описании.
- Способ профилактики или лечения (или облегчения или уменьшения числа случаев) рака у больного, страдающего от рака или у которого подозревают рак; включающий
(i) прохождение больным диагностического исследования с целью определения, имеет ли больной генетические аберрации гена FGFR3; и (ii) в случае присутствия у больного указанного варианта, впоследствии введение больному соединения формулы (I), как определено в описании, проявляющего ингибиторную активность по отношению к FGFR3-киназе.
- Способ профилактики или лечения (или облегчения или уменьшения числа случаев) заболевания или состояния, характеризующегося положительной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4), включающий (i) прохождение больным диагностического исследования с целью определения маркера, характерного для положительной регуляции FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4), и (ii) в случае, где результат диагностического исследования свидетельствует о положительной регуляции FGFR-киназы, впоследствии введение больному соединения формулы (I), как определено в описании, проявляющего ингибиторную активность по отношению к FGFR-киназе.
В одном варианте осуществления изобретения, заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является связанное с онкологией заболевание (например, рак). В одном варианте осуществления изобретения, заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является несвязанное с онкологией заболевание (например, любое представленное в описании заболевание, исключая рак). В одном варианте осуществления изобретения, заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является состояние, представленное в описании. В одном варианте осуществления изобретения, заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является патологическое состояние скелета, представленное в описании. Конкретные нарушения развития скелета человека включают нарушение оссификации черепных швов (краниосиностоз), синдром Апера (AP), синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром сморщенных кожных покровов Бира-Стивенсона, синдром Пфейффера, хондродистрофию и танатофорную карликовость (также известна как танатофорная дисплазия).
Мутантные киназы
Лекарственно-устойчивые мутации киназы могут возникать в популяции больных, которых лечили ингибиторами киназы. Такие мутации образуются, отчасти, в областях белка, которые связываются или взаимодействуют с конкретным ингибитором, используемым в терапии. Такие мутации снижают или повышают способность ингибитора связываться и ингибировать данную киназу. Такие мутации могут иметь место при любых аминокислотных остатках, которые взаимодействуют с ингибитором или представляют важность для поддержания связывания указанного ингибитора с мишенью. Ингибитор, который связывается с мишенью-киназой без необходимости взаимодействия с мутировавшим аминокислотным остатком, вероятно, не будет зависеть от мутации, и будет оставаться эффективным ингибитором фермента.
Изучение образцов, взятых у больных раком ЖКТ, показало наличие двух мутаций в FGFR2, Ser167Pro в экзоне IIIa и мутацию сайта сплайсинга 940-2A-G в экзоне IIIc. Указанные мутации идентичны генеративным активирующим мутациям, которые вызывают синдромы краниосиностоза, и которые наблюдали в 13% исследованных тканях первичного рака ЖКТ. Кроме того, активирующие мутации в FGFR3 наблюдали в 5% образцов, взятых у испытуемых больных, и повышенная экспрессия рецепторов FGFR коррелировала с неблагоприятным прогнозом в данной группе больных.
Кроме того, существуют хромосомные транслокации или точечные мутации, которые наблюдали в FGFR, которые приводят к появлению новой функции белкового продукта гена, повышенной экспрессии или постоянно активных биологических состояний.
Поэтому, соединения согласно изобретению должны найти конкретное применение в отношении раковых опухолей, которые экспрессируют мутантную молекулярную мишень, такую как FGFR. Диагностику опухолей с такими мутациями можно осуществить, используя методы, известные специалисту в данной области, и как представленные в описании, такие как RTPCR и FISH.
Было предложено, что мутации консервативного остатка треонина у АТР-связывающего сайта FGFR должны приводить к устойчивости к ингибиторам. Аминокислотный остаток валин 561 был мутирован до метионина в FGFR1, что соответствует ранее сообщенным данным о мутациях, найденных в Abl (T315) и EGFR (T766), которые, как было показано, придают устойчивость избирательным ингибиторам. Данные анализа FGFR1 V561 M показали, что указанная мутация придала устойчивость ингибитору тирозинкиназного рецептора по сравнению с таковым дикого типа.
Методы диагностики
До введения соединения формулы (I), больной может быть подвергнут скринингу с целью определения, является ли заболевание или состояние, от которого больной страдает или может страдать, заболеванием или состоянием, которое должно быть чувствительным к лечению соединением, проявляющим активность, направленную против FGFR и/или VEGFR.
Например, биологический образец, взятый от больного, может быть проанализирован с целью определения, является ли заболевание или состояние, такое как рак, от которого больной страдает или может страдать, заболеванием или состоянием, которое характеризуется генетическим нарушением или аномальной белковой экспрессией, что приводит к положительной регуляции уровней или активности FGFR и/или VEGFR или к активизации пути до нормальной активности FGFR и/или VEGFR, или к положительной регуляции путей внутриклеточной передачи сигнала, связанных с участием фактора роста, таких как уровни лиганда фактора роста, или активности лиганда фактора роста или к положительной регуляции биохимического пути, нисходящего по каскаду реакций активации FGFR и/или VEGFR.
Примеры таких нарушений, которые приводят к активации или сенсибилизации сигнала от FGFR и/или VEGFR, включают потерю или ингибирование апоптических путей, положительную регуляцию рецепторов или лигандов или присутствие мутантных вариантов рецепторов или лигандов, например, вариантов РТК. Опухоли с мутациями в FGFR1, FGFR2 или FGFR3 или FGFR4 или положительной регуляцией, в частности, повышенной экспрессией FGFR1, или с мутациями, приводящими к появлению новой функции белкового продукта гена, FGFR2 или FGFR3 могут быть особенно чувствительными к ингибиторам FGFR.
Например, точечные мутации, приводящие к появлению новой функции белкового продукта гена, в FGFR2 были идентифицированы в ряде состояний. В частности, активирующие мутации в FGFR2 были идентифицированы в 10% опухолей эндометрия.
Кроме того, генетические аберрации рецепторной тирозинкиназы FGFR3, такие как хромосомные транслокации или точечные мутации, приводящие к эктопически экспрессированным или нерегулируемым, постоянно активным рецепторам FGFR3, были идентифицированы и связаны с подгруппой миеломных болезней, карцином мочевого пузыря и шейки матки. Конкретная мутация T674I рецептора PDGF была идентифицирована у леченых иматинибом больных. Кроме того, генная амплификация 8p12-p11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев лобулярного рака молочной железы (CLC), и, как было показано, она связана с повышенной экспрессией FGFR1. Предварительные исследования с siRNA, направленные против FGFR1, или низкомолекулярного ингибитора рецептора, выявили клеточные линии, делающие эту амплификацию особенно чувствительной к ингибированию данного пути передачи сигнала.
Альтернативно, биологический образец, взятый от больного, может быть проанализирован относительно потери отрицательного регулятора или супрессора FGFR или VEGFR. В настоящем контексте, термин “потеря” охватывает делецию гена, кодирующего регулятор или супрессор, усечение гена (например, путем мутации), усечение транскрибируемого продукта гена или инактивацию транскрибируемого продукта (например, путем точечной мутации) или секвестрацию другим генным продуктом.
Термин положительная регуляция включает повышенную экспрессию или сверхэкспрессию, включающую генную амплификацию (т.е., множественные копии генов) и повышенную экспрессию посредством транскрипционного эффекта, и гиперактивность и активацию, включающую активацию мутациями. Таким образом, больной может быть подвергнут диагностическому исследованию с целью определения маркера, характерного для положительной регуляции FGFR и/или VEGFR. Термин диагностика включает скрининг. Под маркером авторы подразумевают генетические маркеры, включающие, например, измерение состава ДНК для идентификации мутаций FGFR и/или VEGFR. Термин маркер также включает маркеры, характерные для положительной регуляции FGFR и/или VEGFR, включая ферментативную активность, уровни фермента, состояние фермента (например, фосфорилирован или нет) и уровни мРНК описанных выше белков.
Диагностические испытания и скрининги обычно проводят на биологическом образце, выбранном из биопсийных образцов опухоли, образцов крови (выделение и обогащение выделенных опухолевых клеток), образцов кала, мокроты, анализа хромосом, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, мазка соскоба щеки, биоптата и мочи.
Методы идентификации и анализ мутаций и положительной регуляции белков известны специалисту в данной области. Методы скрининга могут включать, но не ограничиваются ими, стандартные методы, такие как полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой (RT-PCR)(ОТ-ПЦР) или in-situ гибридизация, такая как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).
Идентификация индивидуума, несущего мутацию в FGFR и/или VEGFR, может означать, что больной должен быть особенно подходящим для лечения ингибитором FGFR и/или VEGFR. Опухоли могут предпочтительно быть проверены на присутствие варианта FGFR и/или VEGFR до лечения. Способ скрининга обычно включает прямое определение последовательности, микроматричный анализ олигонуклеотидов или специфического антитела к мутанту. Кроме того, диагностика опухолей с такими мутациями может быть осуществлена с использованием методов, известных специалисту в данной области и представленных в описании, таких как ОТ-ПЦР и FISH.
Кроме того, мутантные формы, например FGFR или VEGFR2, могут быть идентифицированы путем прямого секвенирования, например, опухолевых биоптатов при использовании ПЦР и методов секвенирования продуктов ПЦР прямо, как описано в тексте выше. Специалисту в данной области будет очевидно, что все такие хорошо известные методы определения повышенной экспрессии, активации или мутаций описанных выше белков могут быть применимы к данному случаю.
В методе скрининга посредством ОТ-ПЦР, уровень мРНК в опухоли оценивается путем создания кДНК копии мРНК с последующей амплификацией кДНК путем ПЦР. Методы ПЦР амплификации, выбор праймеров и условия амплификации хорошо известны специалисту в данной области. Манипуляции с нуклеиновой кислотой и ПЦР осуществляют стандартными способами, как описано, например, в публикации Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., or Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Реакции и манипуляции, включающие методы исследования нуклеиновых кислот, также описаны в публикации Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Альтернативно, коммерчески доступный набор для ОТ-ПЦР (например, Roche Molecular Biochemicals) может быть использован, или методики, описанные в патентах США 4666828; 4683202; 4801531; 5192659, 5272057, 5882864, и 6218529 и включенные в описание посредством ссылки. Примером способа гибридизации in-situ для оценки экспрессии мРНК может быть флуоресцентная гибридизация in-situ (FISH) (смотреть, Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152:649).
В общем, гибридизация in situ включает следующие основные стадии: (1) фиксацию анализируемой ткани; (2) предварительную гибридизацию образца для повышения доступности заданной нуклеиновой кислоты и снижения неспецифического связывания; (3) гибридизацию смеси нуклеиновых кислот с нуклеиновой кислотой в биологической структуре или ткани; (4) промывки после гибридизации для удаления фрагментов нуклеиновой кислоты, не связавшихся при гибридизации, и (5) детекцию гибридизованных фрагментов нуклеиновой кислоты. Зонды, используемые в таких способах, обычно являются меченными, например, радиоизотопами или флуоресцентными репортерами. Предпочтительные зонды являются достаточно длинными, например, приблизительно от 50, 100 или 200 нуклеотидов до 1000 или более нуклеотидов, для осуществления специфической гибридизации с заданной нуклеиновой кислотой(ами) в жестких условиях. Стандартные методы осуществления метода FISH описаны в публикации Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.
Методы анализа уровня экспрессии генов описаны в публикации (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3). Кратко, протокол анализа следующий: двухцепочечную кДНК синтезируют из тотальной РНК с использованием олигомера (dT)24 для праймирования синтеза первой цепи кДНК с последующим синтезом второй цепи кДНК со случайными гексамерными праймерами. Двухнитевую кДНК используют в качестве матрицы для in vitro транскрипции кРНК с применением биотинилированных рибонуклеотидов. кРНК химически фрагментируют согласно протоколам, описанным Affymetrix (Santa Clara, CA, USA), и затем подвергают гибридизации в течение ночи на матрицах генома человека.
Альтернативно, белковые продукты, экспрессированные из мРНК, могут быть оценены посредством иммуногистохимического анализа образцов опухоли, твердофазного иммуноферментного анализа с микротитрационными планшетами, вестерн-блоттинга, 2-мерного электрофореза в полиакриламидном геле с SDS, ELISA, проточной цитометрии и других методов, известных в данной области для определения специфических белков. Методы определения должны включать сайтспецифические антитела. Специалисту в данной области будет очевидно, что все такие хорошо известные методы определения положительной регуляции FGFR, и/или VEGFR, или определения вариантов FGFR, и/или VEGFR или их мутаций могут быть применимы к данному случаю.
Аномальные уровни белков, таких как FGFR или VEGFR, могут быть измерены при использовании стандартных методов анализа ферментов, например, таких методов, представленных в описании. Активацию или повышенную экспрессию также можно определять в образце ткани, например, в ткани опухоли. При измерении активности тирозинкиназы анализом, таким как анализ Chemicon International, представляющая интерес тирозинкиназа должна быть иммунопреципитирована из лизата образца, и ее активность измерена.
Альтернативные методы измерения повышенной экспрессии или активации FGFR или VEGFR, включая их изоформы, включают измерение плотности микрососудистой сети. Плотность можно измерить, например, методами, описанными Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8). Методы анализа также включают использование маркеров, например, в случае VEGFR, такие маркеры включают CD31, CD34 и CD105.
Поэтому, все перечисленные методы также могут быть использованы для идентификации опухолей, особенно подходящих для лечения соединениями согласно изобретению.
Соединения согласно изобретению являются наиболее пригодными в лечении больного с мутантным вариантом FGFR. Мутацию G697C в FGFR3 наблюдают в 62% плоскоклеточных карцином полости рта, и она вызывает конститутивную активацию активности киназы. Активирующие мутации FGFR3 также были идентифицированы в случаях карциномы мочевого пузыря. Указанные мутации состояли из 6 видов с различными степенями распространенности: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Кроме того, полиморфизм Gly388Arg в FGFR4, как было обнаружено, ассоциирован с повышением числа случаев и агрессивностью рака предстательной железы, толстой кишки, легкого, печени (НСС) и молочной железы.
Поэтому, в следующем аспекте изобретение включает использование соединения согласно изобретению для производства лекарственного препарата с целью лечения или профилактики заболевания или состояния у больного, у которого в результате скрининга было выявлено, что он страдает от, или находится в зоне риска, заболевания или состояния, которое должно быть чувствительным к лечению соединением, проявляющим активность против FGFR.
Конкретные мутации у больного проверены и включают мутации G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q в FGFR3 и полиморфизм Gly388Arg в FGFR4.
В другом аспекте, изобретение включает соединение согласно изобретению для использования его в профилактике или лечении рака у больного, выбранного из субпопуляции, обладающей вариантом гена FGFR (например, мутация G697C в FGFR3 и полиморфизм Gly388Arg в FGFR4).
Определение нормализации сосудов посредством MRI (например, с использованием MRI градиентного эха, спинового эха и повышения контрастности для измерения объема крови, относительного размера сосуда и сосудистой проницаемости) в сочетании с циркулирующими биомаркерами (циркулирующие клетки-предшественники (CPC), CEC, SDF1 и FGF2) также может быть использовано для идентификации VEGFR2-устойчивых опухолей с целью лечения соединением согласно изобретению.
Фармацевтические композиции и комбинации
Исходя из полезных фармакологических свойств соединений, испытуемые соединения могут быть составлены в различные фармацевтические формы в целях введения.
В одном варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция (например, препарат) содержит, по меньшей мере, одно активное соединение согласно изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами, эксипиентами, разбавителями, наполнителями, буферами, стабилизирующими средствами, консервантами, лубрикантами или другими материалами, хорошо известными специалистам в данной области, и необязательно другими терапевтическими или профилактическими средствами.
Для приготовления фармацевтической композиции согласно изобретению, эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, в качестве активного ингредиента, объединяют с фармацевтически приемлемым носителем в виде однородной смеси, причем носитель может принимать различные формы в зависимости от формы препарата, желаемого для введения. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, офтальмологического, в ухо, ректального, внутривагинального или чрескожного введения. Указанные фармацевтические композиции желательно получать в стандартной дозированной форме, подходящей, предпочтительно, для введения перорально, ректально, подкожно или посредством парентеральной инъекции. Например, для приготовления композиции в пероральной дозированной форме, любая из обычных фармацевтических сред может быть использована, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, связующие вещества, дезинтегрирующие средства и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток.
Из-за легкости введения, таблетки и капсулы представляют собой самую благоприятную пероральную стандартную дозированную форму, в случае которой твердые фармацевтические носители, безусловно, используются. Относительно парентеральных композиций, носитель будет, как правило, содержать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной степени, хотя другие ингредиенты, для увеличения растворимости, например, могут быть включены. Инъецируемые растворы, например, могут быть приготовлены, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Инъецируемые суспензии также могут быть приготовлены, в случае которых соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и тому подобное могут быть использованы. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно представляет собой усиливающее проникновение средство и/или подходящее увлажняющее средство, необязательно комбинированное с подходящими добавками любой природы в малых пропорциях, причем добавки не оказывают значительного повреждающего действия на кожу. Указанные добавки могут облегчать доставку к коже и/или могут быть пригодными для приготовления желаемых композиций. Указанные композиции могут быть введены различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, в виде капель, в виде мази. Они являются наиболее благоприятными для приготовления описанных выше фармацевтических композиций в стандартной дозированной форме для легкости введения и однородности дозировки. Стандартная дозированная форма, представленная в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, каждая единица, содержащая предопределенное количество активного ингредиента, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных дозированных форм являются таблетки (включающие таблетки с насечками или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакеты для порошкообразного продукта, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, чайные ложки с верхом, столовые ложки и тому подобное, и разделенное их множество.
Наиболее благоприятным является приготовление описанных выше фармацевтических композиций в стандартной дозированной форме для легкости введения и однородности дозировки. Стандартная дозированная форма, представленная в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного ингредиента, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных дозированных форм являются таблетки (включающие таблетки с насечками или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакеты для порошкообразного продукта, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, чайные ложки с верхом, столовые ложки и тому подобное, и разделенное их множество.
Соединение согласно изобретению вводят в количестве, достаточном для проявления его противоопухолевой активности.
Специалисты в данной области смогут легко определить эффективное количество, исходя из результатов тестирования, представленных в дальнейшем в описании. В общем, предполагается, что терапевтически эффективное количество должно составлять от 0,005 мг/кг до 100 мг/кг массы тела, и, в частности, от 0,005 мг/кг до 10 мг/кг массы тела. Указанное количество может быть соответствующим введению требуемой дозы как единственной, в виде двух, трех, четырех или более субдоз при соответствующих интервалах в течение дня. Указанные субдозы могут быть приготовлены в виде стандартных дозированных форм, например, содержащих от 0,5 до 500 мг, в частности, от 1 мг до 500 мг, более конкретно, от 10 мг до 500 мг активного ингредиента на стандартную дозированную форму.
В зависимости от типа введения, фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99% масс., более предпочтительно от 0,1 до 70% масс., даже более предпочтительно от 0,1 до 50% масс. соединения согласно настоящему изобретению, и, от 1 до 99,95% масс., более предпочтительно от 30 до 99,9% масс., даже более предпочтительно от 50 до 99,9% масс. фармацевтически приемлемого носителя, где все проценты будучи основаны на общей массе композиции.
В качестве другого аспекта настоящего изобретения, комбинацию соединения согласно настоящему изобретению с другим противораковым средством предусматривают, особенно для применения как лекарственного препарата, конкретнее для применения в лечении рака или связанных с раком заболеваний.
Для лечения описанных выше состояний, соединения согласно изобретению могут быть эффективно использованы в комбинации с одним или более лекарственными средствами, конкретнее, с другими противораковыми средствами или адъювантами, используемыми в терапии рака. Примеры противораковых средств или адъювантов (поддерживающие средства в терапии) включают, но не ограничиваются ими:
- координационные соединения платины, например, цисплатин, необязательно комбинированный с амифостином, карбоплатином или оксалиплатином;
- соединения таксана, например, паклитаксел, частицы паклитаксела, связанного с белком (Abraxane™) или доцетаксел;
- ингибиторы топоизомеразы I, такие как соединения камптотецина, например, иринотекан, SN-38, топотекан, топотекан hcl;
- ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые эпиподофиллотоксины или производные подофиллотоксина, например, этопозид, этопозида фосфат или тенипозид;
- противоопухолевые алкалоиды барвинка, например, винбластин, винкристин или винорелбин;
- противоопухолевые нуклеозидные производные, например, 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин, гемцитабин hcl, капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин;
- алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид необязательно в комбинации с месна, пипоброман, прокарбазин, стрептозоцин, телозоломид, урацил;
- противоопухолевые антрациклиновые производные, например, даунорубицин, доксорубицин, необязательно в комбинации с дексразоксаном, доксил, идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, эпирубицин hcl, валрубицин;
- молекулы, которые таргетируют рецептор IGF-1, например, пикроподофиллин;
- производные тетракарцина, например, тетракарцин A;
- глюкокортикоид, например, преднизон;
- антитела, например, трастузумаб (антитело HER2), ритуксимаб (антитело CD20), гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритумомаб тиуксетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, CNTO 328;
- антагонисты рецепторов эстрогена или селективные модуляторы рецепторов эстрогена или ингибиторы синтеза эстрогена, например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фазлодекс, ралоксифен или летрозол;
- ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол;
- средства дифференцировки, такие как ретиноиды, витамин D или ретиноевая кислота и средства, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (RAMBA), например, аккутан;
- ингибиторы метилтрансферазы ДНК, например, азацитидин или децитабин;
- антифолаты, например, преметрексед динатрия;
- антибиотики, например, актиномицин D, блеомицин, митомицин C, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;
- антиметаболиты, например, клофарабин, аминоптерин, цитозина арабинозид или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;
- индуцирующие апоптоз средства и антиангиогенные средства, такие как ингибиторы Bcl-2, например, YC 137, BH 312, ABT 737, госсипол, HA 14-1, TW 37 или декановая кислота;
- тубулинсвязывающие средства, например, комбрестатин, колхицины или нокодазол;
- ингибиторы киназы (например, ингибиторы EGFR (рецептор фактора роста эпителия), MTKI (многонаправленные ингибиторы киназы), ингибиторы mTOR), например, флавоперидол, иматиниба мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дасатиниб, лапатиниб, лапатиниба дитозилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниба малеат, темсиролимус;
- ингибиторы фарнесилтрансферазы, например, типифарниб;
- ингибиторы деацетилазы гистонов (HDAC), например, бутират натрия, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), депсипептид (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, трихостатин A, вориностат;
- ингибиторы убиквитин-протеасомного пути, например, PS-341, MLN .41 или бортезомиб;
- йонделис;
- ингибиторы теломеразы, например, теломестатин;
- ингибиторы матриксных металлопротеиназ, например, батимастат, маримастат, приностат или метастат.
- Рекомбинантные интерлейкины, например, алдеслейкин, денилейкина дифтитокс, интерферон альфа 2a, интерферон альфа 2b, пегинтерферон альфа 2b
- ингибиторы MAPK
- Ретиноиды, например, алитретиноин, бексаротен, третиноин
- Триоксид мышьяка
- Аспарагиназа
- Стероиды, например, дромостанолона пропионат, мегестрола ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), дексаметазон
- Агонисты или антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона, например, абареликс, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, лейпролида ацетат
- Талидомид, леналидомид
-Меркаптопурин, митотан, памидронат, пегадемас, пегаспаргаза, расбуриказа
- Миметики BH3, например, ABT-737
- Ингибиторы MEK, например, PD98059, AZD6244, Cl-1040
- аналоги колониестимулирующего фактора, например, филграстим, пегфилграстим, сарграмостим; эритропоэтин или его аналоги (например, дарбепоэтин альфа); интерлейкин 11; опрелвекин; золедронат; золедроновая кислота; фентанил; бисфосфонат; палифермин.
- стероидный ингибитор цитохром Р450 17-альфа-гидроксилазы-17,20-лиазы (CYP17), например, абиратерон, абиратерона ацетат.
Соединения согласно настоящему изобретению также имеют терапевтическое применение в сенсибилизирующих опухолевых клетках для радиотерапии и химиотерапии.
Поэтому, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в качестве “радиосенсибилизатора” и/или “хемосенсибилизатора” или могут быть представлены в комбинации с другим “радиосенсибилизатором” и/или “хемосенсибилизатором”. Термин “радиосенсибилизатор”, используемый в данном описании, определен как молекула, предпочтительно молекула низкой молекулярной массы, вводимая животным в терапевтически эффективных количествах, чтобы повысить чувствительность клеток к ионизирующему излучению и/или способствовать лечению заболеваний, поддающихся лечению ионизирующим излучением.
Термин “хемосенсибилизатор”, используемый в данном описании, определен как молекула, предпочтительно молекула низкой молекулярной массы, вводимая животным в терапевтически эффективных количествах, чтобы повысить чувствительность клеток к химиотерапии и/или способствовать лечению заболеваний, поддающихся лечению химиотерапией.
Некоторые механизмы способа действия радиосенсибилизаторов были предложены и описаны в литературе, включая: гипоксические клеточные радиосенсибилизаторы (например, соединения 2-нитроимидазола и соединения бензотриазина диоксида), имитирующие кислород или альтернативно, ведущие себя подобно биовосстановительным средствам при гипоксии; негипоксические клеточные радиосенсибилизаторы (например, галогенированные пиримидины) могут быть аналогами оснований ДНК и предпочтительно включаться в ДНК раковых клеток и, тем самым, стимулировать индуцированное излучением разрушение молекул ДНК и/или предотвращать механизмы восстановления ДНК до нормы; и различные другие возможные механизмы воздействия были предложены для радиосенсибилизаторов в лечении заболевания.
В настоящее время, многие протоколы лечения рака используют радиосенсибилизаторы в сочетании с рентгеновским излучением. Примеры радиосенсибилизаторов, активированных рентгеновскими лучами, включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения: метронидазол, мизонидазол, десметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (BUdR), 5-йоддезоксиуридин (lUdR), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (FudR), гидроксимочевина, цисплатин и терапевтически эффективные аналоги и производные перечисленных соединений.
Фотодинамическая терапия (PDT) рака использует видимый свет в качестве радиационного активатора сенсибилизирующего средства. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают следующие соединения, но не ограничиваются ими: производные гематопорфирины, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феоборбид-a, бактериохлорофилл-a, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и терапевтически эффективные аналоги и производные перечисленных соединений.
Радиосенсибилизаторы могут быть введены в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включающих, но не ограниченных ими: соединения, которые способствуют включению радиосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые регулируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к клеткам-мишеням; химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль с дополнительным излучением или без него; или другие терапевтически эффективные соединения, предназначенные для лечения рака или других заболеваний. Хемосенсибилизаторы могут быть введены в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включающих, но не ограниченных ими: соединения, которые способствуют включению хемосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые регулируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к клеткам-мишеням; химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль, или другие терапевтически эффективные соединения, предназначенные для лечения рака или других заболеваний. Антагонисты кальция, например, верапамил, как обнаружено, являются пригодными в комбинации с антинеопластическими средствами, чтобы достичь чувствительности к химиотерапевтическим препаратам в опухолевых клетках, устойчивых к общепринятым химиотерапевтическим средствам и усилить эффективность таких соединений в чувствительных к лекарственным средствам злокачественных опухолях.
Исходя из их полезных фармакологических свойств, компоненты комбинаций согласно изобретению, т.е., одно или более другое лекарственное средство и соединение согласно настоящему изобретению могут быть составлены в различные фармацевтические формы с целью введения. Компоненты могут быть составлены раздельно в индивидуальные фармацевтические композиции или в одну фармацевтическую композицию, содержащую все компоненты.
Поэтому, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или более других лекарственных средств и соединение согласно настоящему изобретению вместе с фармацевтическим носителем.
Настоящее изобретение также относится к применению комбинации согласно изобретению в производстве фармацевтической композиции, направленной на торможение роста опухолевых клеток.
Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему в качестве первого активного ингредиента соединение согласно изобретению и в качестве второго активного ингредиента одно или более противораковых средств, как комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного использования в лечении больных, страдающих от рака.
Одно или более других лекарственных средств и соединение согласно настоящему изобретению могут быть введены одновременно (например, в раздельных или единых композициях) или раздельно в любом порядке. В последнем случае, два или более соединений будут введены в течение периода и в количестве и способом, который является достаточным для того, чтобы удостовериться, что благоприятный или синергический эффект был достигнут. Следует отметить, что предпочтительный способ и порядок введения и соответствующие количества дозировки и схемы лечения для каждого компонента комбинации будут зависеть от конкретного другого лекарственного средства и соединения согласно настоящему изобретению, которые вводят, способа их введения, конкретной опухоли, подвергаемой лечению, и конкретного хозяина, подвергаемого лечению. Оптимальный способ и порядок введения и количества дозировки и схема лечения могут быть легко определены специалистами в данной области с использованием стандартных методов и исходя из информации, изложенной в описании.
Массовое отношение соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других противораковых средств, в случае принятия их в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области. Указанное отношение и точная дозировка и частота введения зависят от конкретного соединения согласно изобретению и другого используемого противоракового средства(средств), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы тела, пола, питания, времени введения и общего физического состояния отдельного больного, способа введения, а также другого лекарственного препарата, который индивидуум может принимать, как хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от ответа субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, предписавшего соединения согласно настоящему изобретению. Конкретное массовое отношение для настоящего соединения формулы (I) и другого противоракового средства может варьировать от 1/10 до 10/1, конкретнее от 1/5 до 5/1, даже конкретнее от 1/3 до 3/1.
Координационные соединения платины предпочтительно вводят в дозировке, составляющей от 1 до 500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 50 до 400 мг/м2, конкретно для цисплатина в дозировке приблизительно 75 мг/м2 и для карбоплатина приблизительно 300 мг/м2 на курс лечения.
Соединения таксана предпочтительно вводят в дозировке от 50 до 400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 75 до 250 мг/м2, конкретно для паклитаксела в дозировке приблизительно от 175 до 250 мг/м2 и для доцетаксела приблизительно от 75 до 150 мг/м2 на курс лечения.
Соединение камптотецина предпочтительно вводят в дозировке от 0,1 до 400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 1 до 300 мг/м2, конкретно для иринотекана в дозировке приблизительно от 100 до 350 мг/м2 и для топотекана приблизительно от 1 до 2 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое производное подофиллотоксина предпочтительно вводят в дозировке от 30 до 300 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 50 до 250 мг/м2, конкретно для этопозида в дозировке приблизительно от 35 до 100 мг/м2 и для тенипозида приблизительно от 50 до 250 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевый алкалоид барвинка предпочтительно вводят в дозировке от 2 до 30 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, конкретно для винбластина в дозировке приблизительно от 3 до 12 мг/м2, для винкристина в дозировке приблизительно от 1 до 2 мг/м2 и для винорелбина в дозировке приблизительно от 10 до 30 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое нуклеозидное производное предпочтительно вводят в дозировке от 200 до 2500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 700 до 500 мг/м2, конкретно для 5-FU в дозировке от 200 до 500 мг/м2, для гемцитабина в дозировке приблизительно от 800 до 1200 мг/м2 и для капецитабина приблизительно от 1000 до 2500 мг/м2 на курс лечения.
Алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, предпочтительно вводят в дозировке от 100 до 500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 120 до 200 мг/м2, конкретно для циклофосфамида в дозировке приблизительно от 100 до 500 мг/м2, для хлорамбуцила в дозировке приблизительно от 0,1 до 0,2 мг/м2, для кармустина в дозировке приблизительно от 150 до 200 мг/м2 и для ломустина в дозировке приблизительно от 100 до 150 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое антрациклиновое производное предпочтительно вводят в дозировке от 10 до 75 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, например, от 15 до 60 мг/м2, конкретно для доксорубицина в дозировке приблизительно от 40 до 75 мг/м2, для даунорубицина в дозировке приблизительно от 25 до 45 мг/м2 и для идарубицина в дозировке приблизительно от 10 до 15 мг/м2 на курс лечения.
Антиэстрогенное средство предпочтительно вводят в дозировке приблизительно от 1 до 100 мг ежедневно в зависимости от конкретного средства и состояния, подвергаемого лечению. Тамоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке от 5 до 50 мг, предпочтительно от 10 до 20 мг дважды в день, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и сохранения терапевтического эффекта. Торемифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 60 мг один раз в день, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и сохранения терапевтического эффекта. Анастрозол предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 1 мг один раз в день. Дролоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 20-100 мг один раз в день. Ралоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 60 мг один раз в день. Эксеместан предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 25 мг один раз в день.
Антибиотики предпочтительно вводят в дозировке приблизительно от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, или как известно в данной области, если есть различия. Трастузумаб предпочтительно вводят в дозировке от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, конкретно от 2 до 4 мг/м2 на курс лечения. Указанные дозировки могут быть введены, например, один раз, дважды или более раз на курс лечения, который может быть повторен, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.
Соединения формулы (I), фармацевтически приемлемые аддитивные соли, в частности, фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, и их стереоизомерные формы могут проявлять значимые диагностические признаки, благодаря которым они могут быть использованы для определения или идентификации комплекса, образованного между меченым соединением и другими молекулами, пептидами, белками, ферментами или рецепторами. В способах определения или идентификации можно использовать соединения, которые являются мечеными маркирующими средствами, такими как радиоактивные изотопы, ферменты, флуоресцентные вещества, светящиеся вещества и т.д. Примеры радиоактивных изотопов включают 125I, 131I, 3H и 14C. Ферменты обычно выявляют путем конъюгирования соответствующего субстрата, который, в свою очередь, катализирует детектируемую реакцию. Примеры их включают, например, бета-галактозидазу, бета-глюкозидазу, щелочную фосфатазу, пероксидазу и малатдегидрогеназу, предпочтительно пероксидазу хрена. Светящиеся вещества включают, например, люминол, производные люминола, люциферин, экворин и люциферазу.
Биологические образцы могут быть определены как ткань организма или жидкости организма. Примерами жидкостей организма являются цереброспинальная жидкость, кровь, плазма, сыворотка, моча, мокрота, слюна и тому подобное.
Общие пути синтеза
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но представляют собой только примеры и не предназначены ограничивать объем формулы изобретения любым способом.
Экспериментальная часть
В дальнейшем, термин “DCM” означает дихлорметан, “TEA” означает триэтиламин, “ACN” означает ацетонитрил, “EtOAc” означает этилацетат, “ДМСО” означает диметилсульфоксид, “Et2O” означает диэтиловый эфир, “EtOH” означает этанол, “ТГФ” означает тетрагидрофуран, “ДМФ” означает N,N-диметилформамид, “X-Phos” означает дициклогексил[2′,4′,6′-трис(1-метилэтил)[1,1′-бифенил]-2-ил]фосфин, “POCl3” означает оксихлорид фосфора, Pd2(dba)3 означает трис(дибензилиден)ацетон дипалладия (0), “SFC” означает сверхкритическую жидкостную хроматографию.
А. Получение промежуточных соединений
Пример А1
а) Получение промежуточного соединения 1
Смесь 3,4-диаминобензофенона (1,1 г; 5,2 ммоль) и этилглиоксалата (50% раствор в толуоле) (0,77 мл; 3,9 ммоль) в этаноле (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Осадок отфильтровывали. Фильтрат упаривали досуха, остаток поглощали этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), отфильтровывали, и растворитель упаривали досуха. Полученный остаток (1,09 г) очищали хроматографией на силикагеле [(неоднородный SiOH, 15-40 мкм, 300 г), подвижная фаза (Градиент от 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% iPrOH до 0,1% NH4OH, 96% DCM, 4% iPrOH)]. Фракцию продукта собирали, и растворитель упаривали с получением 263 мг промежуточного соединения 1 (27%).
b) Получение промежуточного соединения 2
Промежуточное соединение 1 (1,5 г; 6 ммоль) в POCl3 (15 мл) нагревали при 80°С в течение 45 минут, затем охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Сырой продукт поглощали CH2Cl2, и воду медленно добавляли, затем раствор подщелачивали 3н водным раствором NaOH. Органический слой сушили (MgSO4), отфильтровывали, и растворитель упаривали досуха с получением 1,34 г промежуточного соединения 2 (83%).
Пример А2
Получение промежуточного соединения 3
a) 7-Бром-2(1H)-хиноксалинон (47,2 г; 210 ммоль) добавляли к оксихлориду фосфора (470 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Сырой продукт поглощали DCM и выливали на лед, воду и порошок K2CO3. Смесь фильтровали через целит. Целит промывали дважды DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением 49 г (96%) 7-бром-2-хлорхиноксалина (твердое вещество серого цвета). MP=146°С
7-Бром-2-хлорхиноксалин альтернативно также получали с использованием следующей методики:
Тионилхлорид (407,5 мл; 5,59 моль), затем N,N-диметилформамид (34,6 мл; 0,45 моль) добавляли по каплям к смеси 7-бром-2(1H)-хиноксалинона (500 г; 2,24 моль) в толуоле (7,61 л). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 17 часов, затем охлаждали до 35°С и осторожно выливали в воду. Двухфазную смесь перемешивали в течение 30 минут и затем декантировали. Органический слой упаривали досуха, и остаток кристаллизовали из метил-трет-бутилового эфира, фильтровали, и осадок промывали метил-трет-бутиловым эфиром и сушили с получением 407 г (74,7%) 7-бром-2-хлорхиноксалина. Фильтрат упаривали и перекристаллизовывали из метил-трет-бутилового эфира с получением второй фракции, составляющей 72 г (13,2%) 7-бром-2-хлорхиноксалина.
b) В атмосфере N2, 7-бром-2-хлорхиноксалин (20 г; 82,1 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (17,1 г; 82,1 ммоль), 2M водный раствор карбоната натрия (41,1 мл; 82,1 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (200 мл) дегазировали путем пропускания азота в течение 15 минут. Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,95 г; 0,82 ммоль) добавляли и нагревали с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали досуха с получением 29,9 г. Сырое соединение очищали хроматографией на силикагеле (неоднородный SiOH, 20-45 мкм, 1000 г MATREX; подвижная фаза 0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% CH3OH). Чистые фракции собирали и концентрировали досуха с получением 19,5 г (82%) 7-бром-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалина. MP = 172°С.
7-Бром-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалин альтернативно также получали, используя следующую методику:
7-Бром-2-хлорхиноксалин (502 г; 2,06 моль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (450,42 г; 2,16 моль), трифенилфосфин (10,82 г; 0,041 моль) и палладий(II)ацетат добавляли к смеси карбоната натрия (240,37 г; 2,267 моль), 1,2-диметоксиэтана (5,48 л) и воды (1,13 л). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 20 часов, затем 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (42,9 г; 0,206 моль) добавляли, и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником до полного превращения (4 часа). Реакционную смесь выливали в воду, перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, фильтровали, и осадок промывали водой. Затем, осадок растирали в метаноле и фильтровали. Осадок промывали метанолом и сушили с получением 532,2 г (89%) 7-бром-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалина (порошок не совсем белого цвета).
c) 7-Бром-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалин (2,5 г; 8,0 ммоль), бис(пинаколато)диборон (2,4 г; 9,6 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(II) (291 мг; 0,4 ммоль) и карбонат калия (2,3 г; 23,9 ммоль) в безводном диоксане (30 мл) нагревали при 100°С в течение 90 минут. Смесь выливали в воду и 10% водный раствор NH4Cl, затем этилацетат добавляли. Органический слой декантировали, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Сырой продукт поглощали пентаном, и осадок фильтровали с получением 1,6 г (60%) промежуточного соединения 3. (cas-номер 1083325-88-5)
Пример А3
Получение промежуточного соединения 4
Эксперимент был выполнен 9 раз с одним и тем же количеством 7-бром-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалина (1 г, 3,5 ммоль), и все сырые реакционные смеси собирали для очистки: 7-Бром-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалин (1 г; 3,5 ммоль), акрилонитрил (0,69 мл; 10,4 ммоль), палладий(II) ацетат (47% Pd) (39 мг; 0,17 ммоль), три-o-толилфосфин (105 мг; 0,35 ммоль) и TEA (1,4 мл; 10,4 ммоль) в ACN (3 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 48 часов. Реакционные смеси из 9 экспериментов объединяли для обработки. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали через слой целита®. Целит® промывали EtOAc. Фильтрат упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле [(неоднородный SiOH, 15-40 мкм, 300 г), подвижная фаза (99% DCM, 1% MeOH)]. Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 2,6 г (32%) промежуточного соединения 4, т.пл. = 179°С.
Пример А4
Получение промежуточного соединения 5
Трет-бутилат калия (1,2 г; 10,4 ммоль) добавляли порциями к раствору йодида триметилсульфоксония (2,3 г; 10,4 ммоль) в диметоксиметане (80 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и раствор добавляли по каплям к раствору соединения 2 (2,6 г; 6,9 ммоль) в ДМСО (30 мл) при 5°С в токе N2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, и EtOAc добавляли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле [(неоднородный SiOH, 20-45 мкм, 450 г), подвижная фаза (Градиент от 60% DCM, 40% EtOAc до 30% DCM, 70% EtOAc)]. Фракции желаемого продукта собирали, и растворитель упаривали с получением 700 мг (26%) промежуточного соединения 5.
Пример А5
Получение промежуточного соединения 6
Метансульфонилхлорид (976 мкл; 12,6 ммоль) добавляли к раствору соединения 22 (1,7 г; 4,2 ммоль) и TEA (2,34 мл; 16,8 ммоль) в ACN (5 мл) при 5°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли воду, и смесь экстрагировали DCM. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха с получением 2 г (98%) промежуточного соединения 6, которое использовали без какой-либо очистки на следующей стадии.
Пример A6
a) Получение промежуточного соединения 7
Получение HCl-соли изопропиламина: хлористоводородную кислоту от 5 до 6н раствора в 2-пропаноле (7,2 мл; 39,5 ммоль) осторожно добавляли к раствору изопропиламина (2,7 мл; 31,7 ммоль) в Et2O (20 мл) при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут, затем упаривали досуха с получением HCl-соли изопропиламина. 3,5-Диметоксиацетофенон (5,7 г; 31,7 ммоль), HCl-соль изопропиламина и параформальдегид (2,37 г; 79 ммоль) в EtOH (8,8 мл) перемешивали при 140°С в течение 12 минут в запаянной трубке. После охлаждения до комнатной температуры, полученный раствор добавляли к раствору ди-трет-бутилкарбоната (13,8 г; 63,3 ммоль) и TEA (13,2 мл; 95 ммоль) в DCM (100 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали последовательно 1н HCl, 10% водным раствором K2CO3 и водой. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток (10,1 г) очищали хроматографией на силикагеле [(неоднородный SiOH, 20-45 мкм, 450 г), подвижная фаза (80% гептан, 20% EtOAc)] с получением 4,8 г (43%) промежуточного соединения 7.
b) Получение промежуточного соединения 8
Промежуточное соединение 7 (4,2 г; 12 ммоль) и p-толуолсульфонгидразид (2,34 г; 12,6 ммоль) в EtOH (30 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель упаривали, и остаток поглощали Et2O, перемешивали в течение 15 минут, и осадок отфильтровывали и сушили с получением 2,6 г (42%) промежуточного соединения 8. Фильтрат упаривали, и остаток (4,2 г) очищали хроматографией на силикагеле [(неоднородный SiOH, 20-45 мкм, 450 г); подвижная фаза (70% ГЕПТАН, 30% EtOAc)] с получением другой партии из 1,6 г (26%) промежуточного соединения 8.
c) Получение промежуточных соединений 9 и 10
|
и |
|
| промежуточное соединение (Z) | промежуточное соединение (E) |
В атмосфере N2, суспензию 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенила (58,7 мг; 0,12 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (56 мг; 0,06 ммоль), трет-бутилата лития (0,71 г; 7,4 ммоль) и промежуточного соединения 8 (1,6 г, 3 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1-2 минут, затем бром-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалин (0,89 г; 3,1 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 12 часов. Этот эксперимент объединяли с двумя идентичными экспериментами (добавляли по 556 мг бром-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалина и по 150 мг бром-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалина) для обработки. Воду и EtOAc добавляли. Органический слой декантировали, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле [(Неоднородный SiOH, 20-45 мкм, 450 г), подвижная фаза (98% DCM, 2% MeOH)]. Фракции желаемого продукта собирали, и растворитель упаривали с получением 1,4 г (смешанная фракция) смеси промежуточного соединения 9 и 10 и 638 мг (21%) промежуточного соединения 10. Смешанную фракцию (1,4 г) очищали хиральной хроматографией SFC [(CHIRALPAK AD-H, 5 мкм, 250×20 мм, подвижная фаза (75% CO2, 25% EtOH)]. Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 750 мг (25%) промежуточного соединения 9 и 70 мг (2,3%) промежуточного соединения 10.
Пример A7
Получение промежуточных соединений 11 и 12
|
и |
|
| промежуточное соединение 11 | промежуточное соединение 12 |
3-Диметиламинопропиофенон гидрохлорид (1,6 г; 5,8 ммоль) добавляли к раствору p-толуолсульфонгидразида (1,1 г; 5,8 ммоль) в хлористоводородной кислоте от 5 до 6н раствор в 2-пропаноле (7,2 мл), Et2O (4,2 мл) и дистиллированной воде (2,6 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавочный p-толуолсульфонгидразид (1,1 г; 5,8 ммоль) добавляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов. Смесь подщелачивали 1н NaOH и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле [(Неоднородный SiOH, 15-40 мкм, 300 г), подвижная фаза (Градиент от 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH до 0,2% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH)]. Желаемые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 1,5 г (64%) промежуточного соединения 11 и 340 мг (14,5%) промежуточного соединения 12.
* означает относительную стереохимию
Пример A8
Получение промежуточного соединения 13
Эксперимент выполняли дважды по (3,1 г; 13,1 ммоль) этилового эфира (2E)-3-(3,5-диметоксифенил)-2-пропеновой кислоты: 7-Бром-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалин (4,7 г; 16,4 ммоль), этиловый эфир (2E)-3-(3,5-диметоксифенил)-2-пропеновой кислоты (3,1 г; 13,1 ммоль), палладий(II) ацетат (47% Pd) (147 мг; 0,66 ммоль), три-o-толилфосфин (400 мг; 1,3 ммоль) и TEA (5,5 мл; 39,4 ммоль) в ACN (9 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 36 часов. Реакционные смеси из двух экспериментов объединяли для обработки. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли воду. Реакционную смесь фильтровали через слой целита®. Целит® промывали DCM. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле [(Неоднородный SiOH, 15-40 мкм, 400 г), подвижная фаза (70% EtOAc, 30% ГЕПТАН)]. Желаемые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 16,4 г смеси. Эту фракцию очищали вновь хроматографией на силикагеле [(Неоднородный SiOH, 20-45 мкм, 450 г), подвижная фаза (30% ГЕПТАН, 70% EtOAc)] с получением 5 г (43%) промежуточного соединения 13, т.пл. = 139°С.
Пример A9
Получение промежуточного соединения 14
Метансульфонилхлорид (770 мкл; 9,9 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 11 (2 г; 5 ммоль), TEA (1,7 мл; 12,4 ммоль) в DCM (50 мл) при 5°С в токе N2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 30 минут, затем в течение 1 часа при комнатной температуре. TEA (1,7 мл; 12,4 ммоль) и метансульфонилхлорид (770 мкл; 9,9 ммоль) добавляли к смеси при 5°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, и CH2Cl2 добавляли. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток (2,96 г) очищали хроматографией на силикагеле [(Неоднородный SiOH, 15-40 мкм, 90 г), подвижная фаза (градиент от 95/5 смесь DCM/MeOH до 90/10 смесь DCM/MeOH] с получением 820 мг промежуточного соединения 14 (39%).
Пример A10
a) Получение промежуточного соединения 15
n-Бутиллитий 1,6 M в гексане (17 мл; 27 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 1-бром-3,5-диметоксибензола (5,9 г; 27 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут, затем оставляли до достижения температуры 0°С, затем охлаждали до -78°С. Этот раствор добавляли к раствору 1,1-диметилэтилового эфира 3-[(метоксиметиламино)карбонил]-1-пиперидинкарбоновой кислоты (6,7 г; 24,6 ммоль) в Et2O (35 мл) при -78°С. Реакционную смесь оставляли для достижения комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали дважды EtOAc, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле [(Неоднородный SiOH, 20-45 мкм, 450 г MATREX), подвижная фаза (85% ГЕПТАН, 15% EtOAc)] с получением 330 мг (3,8%) промежуточного соединения 15.
b) Получение промежуточного соединения 16
Промежуточное соединение 15 (0,62 г; 1,77 ммоль) и p-толуолсульфонгидразид (0,35 г; 1,86 ммоль) в этаноле (6 мл) перемешивали последовательно при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов, при 60°С в течение 6 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали с получением 900 мг (98%) промежуточного соединения 16.
c) Получение промежуточного соединения 17
В атмосфере N2, суспензию 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-три-i-пропил-1,1′-бифенила (58,7 мг; 0,12 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (56 мг; 0,06 ммоль), трет-бутилата лития (0,71 г; 7,4 ммоль) и промежуточного соединения 16 (1,6 г; 3,08 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение менее чем 2 минут, затем добавляли 7-бром-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалин (0,89 г; 3,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 12 часов. Воду и EtOAc добавляли. Органический слой декантировали, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле [(Неоднородный SiOH, 20-45 мкм, 450 г), подвижная фаза (0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH)] с получением 395 мг (42%) промежуточного соединения 17.
d) Получение промежуточного соединения 18
Промежуточное соединение 17 (395 мг; 0,73 ммоль) подвергали гидрированию при комнатной температуре в MeOH (4 мл) с Pd (10% на сухом углероде) (50 мг) как катализаторе при атмосферном давлении в течение 6 часов. Катализатор отфильтровывали на слое целита®. Целит® промывали смесью CH2Cl2/MeOH. Фильтрат упаривали с получением 375 мг (95%) промежуточного соединения 18.
B. Получение соединений
Пример B1
Получение соединения 1
Промежуточное соединение 2 (1,3 г; 4,8 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (1 г; 4,8 ммоль), 2M водный раствор карбоната натрия (2,4 мл; 4,8 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (20 мл) дегазировали пропусканием N2 в течение 15 минут. Pd(PPh3)4 (0,55 г; 0,48 ммоль) добавляли, и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выливали в H2O и EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали досуха. Остаток (2,2 г) очищали хиральной хроматографией SFC [(CHIRALPAK AD-H, 5 мкм, 250×20 мм), подвижная фаза (40% CO2, 60% EtOH)] с получением: 800 мг соединения 1 (53%).
Пример B2
Получение соединения 2
К смеси промежуточного соединения 3 (3 г; 8,9 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли 3,5-диметоксибензоилхлорид (3,6 г; 18 ммоль), 2M водный раствор карбоната натрия (70 мл; 140 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (313 мг; 0,45 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 часов, фильтровали через слой целита®, промывали DCM и водой. Органический слой декантировали и сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле [(Неоднородный SiOH, 15-40 мкм, 90 г), подвижная фаза (0,1 % NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH)] с получением двух фракций 120 мг и 60 мг соединения 2.
Пример B3
Получение соединений 3 и 4
|
и |
|
| соединение (Z) | соединение (E) |
Смесь 7-бром-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалина (1 г; 3,45 ммоль), 3-(3,5-диметоксифенил)-2-пропеннитрила (654 мг; 3,5 ммоль), палладия(II) ацетата (47% Pd) (39 мг; 0,17 ммоль), карбоната калия (1,24 г; 12,7 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (1,8 г; 5,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) нагревали при 140°С в запаянной трубке, используя один единственный тип микроволновой электропечи (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, колеблющейся от 0 до 400 Вт, в течение 40 минут. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли воду. Смесь фильтровали через слой целита®. Целит® промывали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле [(Неоднородный SiOH, 15-40 мкм, 90 г), подвижная фаза (градиент от 0% NH4OH, 100% DCM, 0% MeOH до 0,1% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH)]. Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток (245 мг) очищали хроматографией с обращенной фазой [(X-Bridge-C18, 5 мкм, 30х150 мм), подвижная фаза (градиент от 60% NH4HCO3 (0,5% раствор), 40% ACN до 0% NH4HCO3 (0,5% раствор), 100% ACN)] с получением 20 мг (1,5%) соединения 3 и 70 мг остатка, который очищали хиральной хроматографией Chiral SFC [(CHIRALPAK AD-H, 5 мкм, 250×20 мм), подвижная фаза (0,3% изопропиламин, 60% CO2, 20% EtOH, 20% iPrOH)] с получением 33 мг (2,4%) соединения 4.
Пример B4 (альтернативное получение B3)
Получение соединения 4
соединение 4
Эксперимент повторяли 9 раз при одной и той же загрузке 7-бром-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалина (1,88 г; 6,5 ммоль): Смесь 7-бром-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалина (1,88 г; 6,5 ммоль), 3-(3,5-диметоксифенил)-2-пропеннитрила (1 г; 5,5 ммоль), палладия(II) ацетата (47% Pd) (73 мг; 0,33 ммоль), TEA (2,7 мл; 19,5 ммоль) и три-o-толилфосфина (0,2 г; 0,65 ммоль) в ацетонитриле (3,9 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционные смеси из 9 экспериментов объединяли для обработки. Воду и DCM добавляли. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 24,3 г сырого продукта.
Остаток очищали хроматографией на силикагеле [(Неоднородный SiOH, 20-45 мкм, 1000 г), подвижная фаза (градиент от 20% гептана, 80% AcOEt до 0% гептана, 100% AcOEt)] с получением 5 г (21%) соединения 4.
Пример B5 (альтернативное получение B2)
Получение соединения 2
7-Бром-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалин (8 г; 28 ммоль), 3,5-диметоксибензолбороновую кислоту (9,4 г; 52 ммоль), трициклогексилфосфин (145 мг; 0,52 ммоль), палладий(II) ацетат (47% Pd) (39 мг; 0,17 ммоль), TEA (9,6 мл; 69 ммоль) в толуоле (50 мл) в атмосфере СО (газ) при давлении 5 бар нагревали при 100°С в течение 66 часов. Реакционную смесь этого эксперимента объединяли с реакционной смесью такого же эксперимента, выполненного с 2 г 7-бром-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалина. Смесь разбавляли DCM и водой. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле [(Неоднородный SiOH 20-45 мкм 1000 г), подвижная фаза (20% ГЕПТАН, 80% EtOAc)] с получением 2,65 г (20%) соединения 2, т.пл. = 162°С.
Пример B6
Получение соединений 5 и 6
|
и |
|
| соединение 5 | соединение 6 |
Смесь промежуточного соединения 5 (700 мг; 1,8 ммоль) и N-изопропилэтилендиамина (98%) (4,55 мл; 36. ммоль) в этаноле (7 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи в запаянной трубке. Этанол упаривали. Остаток (1,5 г) вначале очищали хроматографией на силикагеле [(Неоднородный SiOH, 20-45 мкм, 450 г), подвижная фаза (0,8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH)]. Фракции ожидаемого соединения собирали, и растворитель упаривали. Остаток (467 мг) очищали ахиральной хроматографией SFC [(АМИНО, 6 мкм, 150×21,2 мм), подвижная фаза (0,3% ИЗОПРОПИЛАМИН, 60% CO2, 40% MeOH)]. Фракции ожидаемого соединения собирали, и растворитель упаривали. Остаток затем очищали хиральной хроматографией SFC [(CHIRALPAK AD-H, 5 мкм, 250×20 мм), подвижная фаза (0,3% ИЗОПРОПИЛАМИН, 65% CO2, 35% EtOH)]. Фракции 2 ожидаемых соединений объединяли, и растворитель упаривали с получением 125 мг одного энантиомера (первая фракция) и 130 мг другого энантиомера (вторая фракция).
Первую фракцию (125 мг-14%) превращали в HCl-соль (5 экв.) в MeOH. Et2O добавляли. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 138 мг твердого продукта коричневого цвета. Этот продукт подщелачивали смесью ледяной воды и NH4OH. Растворитель DCM добавляли, и органический слой отделяли, сушили (MgSO4), и растворитель упаривали с получением 94 мг остатка. Этот остаток очищали хроматографией на силикагеле [(устойчивый силикагель, 5 мкм, 150×30,0 мм), подвижная фаза (Градиент от 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH до 1,1% NH4OH, 89% DCM, 11 % MeOH)] с получением 57 мг (6,5 %) соединения 5.
Вторую фракцию (130 мг-15%) превращали в HCl-соль (5 экв.) в MeOH. Et2O добавляли. Осадок фильтровали и сушили с получением 92 мг твердого вещества коричневого цвета. Этот продукт подщелачивали смесью ледяной воды и NH4OH. Растворитель DCM добавляли, и органический слой отделяли, сушили (MgSO4), и растворитель упаривали с получением 94 мг остатка. Этот остаток очищали хроматографией на силикагеле [(устойчивый силикагель, 5 мкм, 150×30,0 мм), подвижная фаза (Градиент от 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH до 1,2% NH4OH, 88% DCM, 12% MeOH)] с получением 21 мг (2,4%) соединения 6.
* означает относительную стереохимию
Пример B7
Получение соединения 7
Гидрид натрия (60% в масле) (60 мг; 1,5 ммоль) добавляли порциями к раствору 2-пирролидинона (0,12 мл; 1,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 5°С в токе N2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 часа, затем раствор промежуточного соединения 6 (0,5 ммоль; 250 мг) в сухом ДМФ (3 мл) добавляли по каплям при 5°С. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 часа, затем в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, и EtOAc добавляли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле [(сферический SiOH, 10 мкм, 60 г), подвижная фаза (0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH)] с получением 63 мг остатка. Этот остаток очищали ахиральной хроматографией SFC [(АМИНО, 6 мкм, 150×21,2 мм); подвижная фаза (0,3% ИЗОПРОПИЛАМИН, 20% MeOH, 80% CO2)]. Остаток (43 мг, 8,7%) растворяли в MeOH и превращали в соль хлористоводородной кислоты HCl/2-пропанол. Et2O добавляли, затем растворитель упаривали досуха с получением 32 мг (6,2%) соединения 7.
Пример B8
a) Получение соединения 8
3M HCl (8 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 9 (0,75 г; 1,38 ммоль) в MeOH (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры, сырую смесь подщелачивали 10% водным раствором K2CO3 и экстрагировали дважды DCM. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток (0,58 г) очищали хроматографией на силикагеле [(сферический SiOH, 10 мкм, 60 г), подвижная фаза (0,5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH)] с получением 0,55 г остатка, который кристаллизовали из ACN с получением 373 мг (61%) соединения 8.
т.пл. = 164°С
b) Получение соединения 9
3M HCl (8 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 10 (0,64 г; 1,17 ммоль) в MeOH (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры, сырую смесь подщелачивали 10% водным раствором K2CO3 и экстрагировали дважды DCM. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и сушили. Эту фракцию (0,45 г) очищали хроматографией на силикагеле [(сферический SiOH, 10 мкм, 60 г), подвижная фаза (0,5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH)] с получением 240 мг (46%) фракции продукта. Хлористоводородную соль этой фракции получали в MeOH и кристаллизовали из MeOH/Et2O с получением 193 мг (32%) соединения 9.
Пример B9
Получение соединения 10 (Z)
и
соединения 34 (E)
В запаянной трубке, в атмосфере N2, суспензию X-Phos (67 мг; 0,142 ммоль), Pd2(dba)3 (16,3 мг; 0,018 ммоль), трет-бутилата лития (1 г; 10,7 ммоль) и промежуточного соединения 12 (1,44 г; 3,6 ммоль) в 1,4-диоксане (28 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение менее чем 2 минут. Затем, 7-бром-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалин (1 г; 3,6 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 12 часов. Смесь разбавляли водой и EtOAc. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле [(Неоднородный SiOH, 20-45 мкм, 450 г), подвижная фаза (Градиент от 0,4% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH до 0,7% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH)]. Фракцию продукта (0,75 г) очищали ахиральной хроматографией SFC [(АМИНО, 6 мкм, 150×21,2 мм), подвижная фаза (85% CO2, 15% EtOH)]. Желаемые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 270 мг первой фракции и 180 мг второй фракции.
Первую фракцию (270 мг) кристаллизовали из Et2O и ACN с получением 170 мг (11%) соединения 10 (Z). Т.пл. 164°С
Вторую фракцию (180 мг) кристаллизовали из Et2O и ACN с получением 115 мг (7,5%) соединения 34 (E). Т.пл. 177°С
Пример B10
Получение соединения 11
Z изомер
Диизобутилалюминийгидрид (20% раствор в толуоле) (6,75 мл; 1 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 13 (4 г; 9 ммоль) в сухом ТГФ (48 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов.
Диизобутилалюминийгидрид (6,75 мл; 8,1 ммоль) добавляли по каплям к смеси при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов.
Диизобутилалюминийгидрид (6,75 мл; 8,1 ммоль) добавляли по каплям к смеси при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь охлаждали до -10°С, и MeOH (20 мл) добавляли по каплям. Затем, 10% раствор NH4Cl (25 мл) добавляли по каплям. Смесь разбавляли EtOAc. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток (3,83 г) очищали хроматографией на силикагеле [(Неоднородный SiOH, 20-45 мкм, 450 г), подвижная фаза (0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH)] с получением 2,1 г соединения 11 (58%, твердое вещество желтого цвета).
Пример B11
Получение соединения 12
Цианид калия (2,7 г; 41,5 ммоль) в ДМФ (15 мл) перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. Раствор промежуточного соединения 6 (2 г; 4,1 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли к суспензии. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле [(Неоднородный SiOH, 20-45 мкм, 450 г), подвижная фаза (Градиент от 20% ГЕПТАН, 80% EtOAc до 10% ГЕПТАН, 90% EtOAc)] с получением 345 мг (20%) соединения 12.
Пример B12
Получение соединения 13
Магний (3,1 г; 129 ммоль) добавляли одной порцией к суспензии промежуточного соединения 13 (5,2 г; 11,7 ммоль) в MeOH (180 мл) и ТГФ (19 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 минут. Температуру поднимали до 35°С. Реакционную смесь охлаждали до 10°С и перемешивали в течение 1 часа. Лед и 10% водный раствор NH4Cl добавляли. Реакционную смесь экстрагировали DCM, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали.
Остаток (5,3 г) очищали хроматографией на силикагеле [(Неоднородный SiOH, 15-40 мкм, 90 г), подвижная фаза (градиент от 0% NH4OH, 100% DCM, 0% MeOH до 0,1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH)]. Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 3,9 г (74%) соединения 13.
Пример B13
Получение соединения 14
Z изомер
2,2,2-Трифторэтиламин (0,76 мл; 9,5 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 14 (200 мг, 0,475 ммоль) в ACN (2 мл). Смесь нагревали при 90°С в запаянной трубке в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и EtOAc. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток (325 мг) очищали хроматографией на силикагеле [(колонки Sunfire с силикагелем, 5 мкм, 150×30,0 мм), подвижная фаза (Градиент от 0% NH4OH, 100% DCM, 0% MeOH до 0,5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH)] с получением 145 мг фракции продукта (63%), которую кристаллизовали из ACN/Et2O. Выпавшую фазу фильтровали, промывали Et2O и сушили с получением 118 мг соединения 14 (51%, белое твердое вещество), т.пл. = 145°С
Пример B14
Получение соединения 15 (Z)
и
соединения 41 (Е)
3M HCl (5 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 18 (0,375 г; 0,69 ммоль) в MeOH (12 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры, сырую смесь подщелачивали 10% водным раствором K2CO3 и экстрагировали дважды DCM. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Отаток (340 мг) очищали хроматографией на силикагеле [(устойчивый силикагель, 5 мкм, 150×30,0 мм), подвижная фаза (Градиент от 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH до 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH)] с получением 46 мг одной фракции, которую поглощали в DCM и упаривали с получением 45 мг (15%, изомер Z, т.пл. =124°С, в виде смолы) соединения 15 и 77 мг второй фракции, которую поглощали DCM и упаривали с получением 70 мг (23%, изомер E, т.пл. = 130°С, в виде смолы) соединения 41.
Пример B15
Получение соединения 27
(Е+Z смесь)
7-Бром-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалин (8,76 г; 30,3 ммоль), (3E)-4-(3,5-диметоксифенил)-3-бутен-2-он (5 г; 24,2 ммоль), палладий(II) ацетат (47% Pd) (272 мг; 1,2 ммоль), три-o-толилфосфин (738 мг; 2,4 ммоль) и TEA (10. мл; 72,7 ммоль) в ACN (35 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником (80°С) в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли воду. Реакционную смесь фильтровали через слой целита®. Целит® промывали DCM. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток (13,8 г) очищали хроматографией на силикагеле [(Неоднородный SiOH, 20-45 мкм, 450 г), подвижная фаза (0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% iPrOH)] с получением 3,4 г остатка. Этот остаток очищали хиральной хроматографией SFC [(CHIRALPAK IC, 5 мкм, 250×20 мм), подвижная фаза (50% CO2, 25% EtOH, 25% iPrOH)] с получением 2,1 г соединения 27 (21%, желтое масло).
C. Реакции превращения
Пример C1
Получение соединения 17
Борогидрид натрия (414 мг; 10,95 ммоль) добавляли порциями к раствору соединения 2 (2,05 г; 5,5 ммоль) в MeOH (15 мл) и ТГФ (5 мл) при 5°С. Реакционную смесь оставляли перемешивать при комнатной температуре в течение 40 минут. Добавляли воду. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Выпавший осадок отфильтровывали с получением 1,74 г (84%) соединения 17.
Пример C2
Получение соединения 18
Магний (1,7 г; 71,3 ммоль) добавляли к суспензии соединения B3 (2,7 г; 6,8 ммоль) в MeOH (70 мл) и ТГФ (40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 часов. Температуру поднимали до 35°С. Реакционную смесь охлаждали до 10°С и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли лед и 10% водный раствор NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали DCM, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле [(Неоднородный SiOH, 15-40 мкм, 300 г), подвижная фаза (0,1% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH)] с получением 2,6 г фракции продукта, которую кристаллизовали из ACN, фильтровали и сушили с получением 1,51 г (56%) соединения 18, т.пл. = 165°С.
Пример C2a
Получение соединения 16
Магниевые стружки (1,36 г, 55,7 ммоль) добавляли одной порцией к раствору соединения 27 (2,1 г, 5,1 ммоль) в MeOH (80 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли лед и 10% водный раствор NH4Cl. Реакционную смесь экстрагировали DCM, сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель частично упаривали. Воздух пропускали в раствор. Pd/C 10% (0,4 г) добавляли, и воздух пропускали в течение 1 дня. Смесь фильтровали через слой целита®. Целит® промывали CH2Cl2. Фильтрат упаривали. Остаток (2,07 г) очищали хроматографией на силикагеле [(Неоднородный SiOH, 15-40 мкм, 300 г), подвижная фаза (0,1% NH4OH, 97,5% DCM, 2,5% MeOH)] с получением 1 г соединения 16 (47%, твердое вещество оранжевого цвета, т.пл. = 154°С).
Пример C3
Получение
|
и |
|
| соединение 19 | соединение 32 | |
. щавелевая кислота |
и |
. щавелевая кислота |
| соединение 19a | соединение 32a |
Метансульфонилхлорид (574 мкл; 7,4 ммоль) добавляли к раствору соединения 22 (1 г; 2,5 ммоль) и TEA (1,4 мл, 9,9 ммоль) в ACN (3 мл) при 5°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли изопропиламин (16,8 мл). Смесь нагревали при 90°С в запаянных трубках, используя один единственный тип микроволновой электропечи (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, колеблющейся от 0 до 400 Вт, в течение 60 минут. Реакционную смесь упаривали. Остаток поглощали DCM и водой. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле [(Неоднородный SiOH, 20-45 мкм, 450 г), подвижная фаза (0,5% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH)]. Фракции собирали и упаривали с получением 1,26 г остатка, который далее очищали хиральной хроматографией SFC [(CHIRALPAK AD-H, 5 мкм, 250×20 мм), подвижная фаза (0,3% ИЗОПРОПИЛАМИН, 40% iPrOH, 60% CO2)] с получением 439 мг одного энантиомера (соединение 19) и 470 мг другого энантиомера (соединение 32).
Первую фракцию (439 мг) превращали в HCl-соль в MeOH. Добавляли Et2O. Выпавший осадок отфильтровывали и сушили с получением 410 мг твердого продукта. Вследствие некоторой деградации, этот продукт подщелачивали смесью ледяной воды и 10% водного раствора K2CO3. Добавляли DCM, и органический слой отделяли, сушили (MgSO4), и растворитель упаривали с получением 440 мг остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле [(колонка Sunfire с силикагелем, 5 мкм, 150×30,0 мм), подвижная фаза (Градиент от 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH до 1,3% NH4OH, 87% DCM, 13% MeOH)]. Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 315 мг соединения 19 (оптическое вращение = +20,7 (589 нм, c= 0,28, ДМФ, 20°С). Это соединение превращали в его соль щавелевой кислоты в EtOH. Выпавший осадок отфильтровывали и сушили с получением 255 мг (18%) соединения 19a, т.пл. = 162°С.
Вторую фракцию (470 мг) превращали в HCl-соль в MeOH. Добавляли Et2O. Выпавший осадок отфильтровывали и сушили с получением 400 мг твердого продукта. Вследствие некоторой деградации, этот продукт и его фильтрат собирали и подщелачивали смесью ледяной воды и 10% водного раствора K2CO3. Добавляли растворитель DCM, и органический слой отделяли, сушили (MgSO4), и растворитель упаривали с получением 440 мг остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле [(колонка Sunfire с силикагелем, 5 мкм, 150×30,0 мм), подвижная фаза (Градиент от 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH до 1,3% NH4OH, 87% DCM, 13% MeOH)]. Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 276 мг соединения 32 (оптическое вращение = -22,7 (589 нм, c = 0,26, ДМФ, 20°С), которое превращали в его соль щавелевой кислоты в EtOH. Выпавший осадок отфильтровывали и сушили с получением 217 мг (16%) соединения 32a. т.пл. = 172°С.
* означает относительную стереохимию
Пример C4
a) Получение соединения 20
Раствор соединения 18 (1,1 г; 2,75 ммоль) подвергали гидрированию при комнатной температуре в 7н аммиаке в MeOH (250 мл) и ТГФ (50 мл) с никелем Ренея (1,13 г) в качестве катализатора в (Parr®) реакторе корпусного типа под давлением (2 бара). Воздух пропускали в смесь в течение 4 часов. Катализатор отфильтровывали на слое целита®. Фильтрат упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле [(Неоднородный SiOH, (15-40 мкм, 90 г), подвижная фаза (Градиент от 100% DCM, 0% MeOH до 85% DCM, 15% MeOH)]. Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Желаемые фракции объединяли (790 мг), растворяли в MeOH и превращали в соль хлористоводородной кислоты HCl/2-пропанол. Соединение кристаллизовали из MeOH. Осадок перемешивали в течение 30 минут, отфильтровывали, промывали Et2O и сушили с получением 792 мг (61%) соединения 20.
Пример C5
Получение соединения 21
Соединение 36, полученное согласно протоколу В13 (208 мг, 0,484 ммоль), подвергали гидрированию при комнатной температуре в MeOH (4 мл) с Pd (10% на сухом угле) (50 мг, 0,471 ммоль) в качестве катализатора при атмосферном давлении. После 2 часов, катализатор отфильтровывали на слое целита®. Целит® промывали смесью CH2Cl2/MeOH. Фильтрат упаривали. Остаток (180 мг) очищали хроматографией на силикагеле [(колонка Sunfire с силикагелем, 5 мкм, 150×30,0 мм), подвижная фаза (Градиент от 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH до 1,2% NH4OH, 88% DCM, 12% MeOH)] с получением 56 мг фракции продукта, которую превращали в HCl-соль (5 экв.) в MeOH. Добавляли Et2O. Выпавший осадок фильтровали и сушили с получением 50 мг соединения 21 (21%).
Пример C6
a) Получение соединения 22
LiAlH4 (434 мг; 11,4 ммоль) добавляли к раствору соединения 13 (3,4 г; 7,6 ммоль) в ТГФ (55 мл) при 0-5°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0-5°С. Осторожно добавляли растворитель EtOAc с последующим добавлением воды. Смесь фильтровали через слой целита®. Органический слой декантировали, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле [(Неоднородный SiOH, 15-40 мкм, 300 г), подвижная фаза (0,1% NH4OH, 3% MeOH, 97% DCM)] с получением 1,79 г (58%) соединения 22.
Пример C7
a) Получение соединения 23
Соединение 13 (400 мг; 0,9 ммоль) и изопропиламин (3,4 мл; 40,3 ммоль) в запаянной трубке нагревали при 135°С, используя один единственный тип микроволновой электропечи (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, колеблющейся от 0 до 400 Вт в течение 5 часов (12 бар). Затем, реакционную смесь перемешивали при 135°С в течение 12 часов на масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле [(колонка Sunfire с силикагелем, 5 мкм, 150×30,0 мм), подвижная фаза (Градиент от 0% NH4OH, 100% DCM, 0% MeOH до 0,5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH)]. Фракцию желаемого продукта (91 мг, 22%) кристаллизовали из Et2O и фильтровали с получением 52 мг (12%) соединения 23.
т.пл. = 186°С.
Пример C8
Получение
|
и |
|
| Соединение 24 | Соединение 39 |
Соединение 2 (814 мг; 2,17 ммоль) и N-изопропилэтилендиамин (98%) (3,6 мл; 28,3 ммоль) перемешивали при 140°С в течение 7 часов, затем при 60°С в течение ночи. После охлаждения до 5°С, добавляли MeOH (15 мл), затем добавляли борогидрид натрия (329 мг; 8,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 5°С, затем при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли воду, и сырую смесь экстрагировали дважды DCM. Объединенные органические слои промывали водой, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на стликагеле [(неоднородный SiOH, 20-45 мкм, 450 г), подвижная фаза (0,5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH)] с получением 675 мг фракции продукта. Фракцию продукта очищали хиральной хроматографией SFC [(CHIRALPAK AD-H, 5 мкм, 250×20 мм), подвижная фаза (0,3% ИЗОПРОПИЛАМИН, 70% CO2, 15% EtOH, 15% iPrOH)]. Чистые фракции собирали, и растворитель упаривали с получением 240 мг одного энантиомера (первая фракция) и 237 мг другого энантиомера (вторая фракция).
Первую фракцию (240 мг) превращали в ее HCl-соль посредством HCl в iPrOH (5-6N) в ACN. Растворитель упаривали, и остаток поглощали Et2O, фильтровали и сушили с получением 267 мг (22%) соединения 24.
Вторую фракцию (237 мг) превращали в ее HCl-соль посредством HCl в iPrOH (5-6н) в ACN. Растворитель упаривали, и остаток поглощали Et2O, фильтровали и сушили с получением 269 мг (22%) соединения 39.
* означает относительную стереохимию
Пример C9
Получение соединения 25
Смесь соединения 26 (180 мг; 0,418 ммоль) (смотреть пример C10) и изопропиламина (178 мкл; 2,1 ммоль) в ДМФ (3,5 мл) нагревали при 100°С в течение 20 часов. Изопропиламин (178 мкл; 2,1 ммоль) добавляли к смеси. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение ночи. Изопропиламин (1 мл; 11,7 ммоль) и этанол (1 мл) добавляли. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле [(колонка Sunfire с силикагелем, 5 мкм, 150×30,0 мм), подвижная фаза (Градиент от 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH до 1,3% NH4OH, 87% DCM, 13% MeOH)] с получением, после упаривания собранных фракций, 200 мг желтого масла, которое превращали в HCl-соль (5 экв.) в смеси MeOH/Et2O. Растворитель упаривали с получением 200 мг (87%) соединения 25.
Пример C10
Получение соединения 26
Трет-бутилат калия (182 мг; 1,6 ммоль) добавляли порциями к раствору йодида триметилсульфоксония (357 мг; 1,6 ммоль) в диметоксиметане (15 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и раствор добавляли по каплям к раствору соединения 16 (450 мг; 1,08 ммоль) в ДМСО (6 мл) при 5°С в токе N2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, и добавляли EtOAc. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток (473 мг) очищали ахиральной хроматографией SFC [(ЦИАНО, 6 мкм, 150×21,2 мм), подвижная фаза (90% CO2, 10% MeOH)] с получением двух фракций 140 мг (28%) и 180 мг (39%) соединения 26.
Следующие соединения были получены согласно протоколам реакций одного из описанных выше примеров, используя альтернативные исходные материалы при необходимости.
В таблице A1 =CoX или =BX указывает на то, что получение данного соединения описано в Превращении Х или Способе ВХ.
В таблице А1 ~CoX или ~BX указывает на то, что данное соединение получено согласно Превращению Х или Способу ВХ.
В таблице А1 * означает относительную стереохимию.
| Таблица А1 | |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Аналитическая часть
ЖХ/ГХ/ЯМР Общая методика A
Измерение методом ЖХ осуществляли с использованием UPLC (сверхэффективная жидкостная хроматография) системы Acquity (фирмы Waters), включающей двухканальный (бинарный) насос с дегазатором, автоматический дозатор, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже, температуру колонки поддерживали при 40°С. Поток с колонки направляли к МС-детектору. МС-детектор был снабжен источником электрораспылительной ионизации. Напряжение на игле капилляра составило 3 кВ, и температуру источника поддерживали при 130°С в Quattro (тройной квадрупольный масс-спектрометр фирмы Waters). Азот использовали в качестве газа в распылительном устройстве. Сбор данных осуществляли посредством системы Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Метод 1
В дополнение к общей методике А: UPLC с обращенной фазой осуществляли на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1×100 мм) системы Waters Acquity BEH (соединенный мостиковой связью гибрид этилсилоксан/силикагель) со скоростью потока 0,35 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мМ ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 90% A и 10% B (удерживали в течение 0,5 минут) до 8% A и 92% B за 3,5 минуты, удерживали в течение 2 мин и возвращались к исходным условиям за 0,5 мин, удерживали в течение 1,5 минут. Вводимый объем составил 2 мкл. Напряжение на конусе составило 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры были получены путем сканирования от 100 до 1000 в 0,2 секунды, используя задержку между каналами 0,1 секунды.
Общая методика B
Измерение методом ВЭЖХ осуществляли с использованием системы Alliance HT 2795 (фирмы Waters), включающей насос для четырехкомпонентных смесей с дегазатором, автоматический дозатор, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже, температуру колонки поддерживали при 30°С. Поток с колонки был ответвлен к МС-спектрометру. МС-детектор был снабжен источником электрораспылительной ионизации. Напряжение на игле капилляра составило 3 кВ, и температуру источника поддерживали при 100°С в LCT (времяпролетный масс-спектрометр с Z-электрораспылительной ионизацией фирмы Waters). Азот использовали в качестве газа в распылительном устройстве. Сбор данных осуществляли посредством системы Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Метод 2
В дополнение к общей методике B: ВЭЖХ с обращенной фазой осуществляли на колонке Supelco Ascentis Express C18 (2,7 мкм, 3,0×50 мм) со скоростью потока 0,7 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 100% 7 мМ ацетат аммония; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 80% A и 20% B (удерживали в течение 0,5 минут) до 5% A и 95% B за 2,5 минуты, удерживали в течение 4,5 минут и возвращались к исходным условиям за 1,5 минуты и удерживали в течение 1 минуты. Вводимый объем составил 5 мкл. Напряжение на конусе составило 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры были получены путем сканирования от 100 до 1000 в 0,4 секунды, используя задержку между каналами 0,3 секунды.
Данные ЯМР
Ниже представлены данные ЯМР, полученные с использованием спектрометров Bruker Avance 500 и Bruker Avance DRX 400 при температуре окружающей среды, используя внутренний дейтериевый затвор, и снабженных реверсивной измерительной головкой для детектирования тройного резонанса (1H, 13C, 15N TXI) для 500 МГц и реверсивной измерительной головкой для детектирования двойного резонанса (1H, 13C, SEI) для 400 МГц. Химические сдвиги (δ) представлены в частях на миллион (м.д.).
Соединение 19a
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,24 (с, 1H), 8,55-8,82 (м, 3H), 8,26 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,68 (дд, J=8,6, 1,5 Гц, 1H), 6,57 (д, J=2,0 Гц, 2H), 6,36-6,40 (м, 1H), 4,28 (т, J=7,6 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,72 (с, 6H), 3,24-3,37 (м, 1H), 2,84 (шир.с, 2H), 2,38-2,47 (м, 2H), 1,17 (д, J=6,1 Гц, 6H)
Соединение 10
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,23 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,57 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,47 (т, J=6,6 Гц, 1H), 6,35 (д, J=2,2 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,75 (с, 6H), 2,96 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,16 (с, 6H)
Соединение 14
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,23 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 7,55 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,56 (т, J=2,0 Гц, 1H), 6,45 (т, J=6,6 Гц, 1H), 6,38 (д, J=2,0 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,75 (с, 6H), 3,17-3,32 (м, 4H), 2,65-2,75 (м, 1H)
Соединение 8
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,22 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8,8, 1,3 Гц, 1H), 7,53 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,56 (шир.с, 1H), 6,46 (т, J=6,6 Гц, 1H), 6,38 (д, J=1,9 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,75 (с, 6H), 3,21 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,69-2,78 (м, 1H), 1,76 (шир.с, 1H), 0,93 (д, J=6,3 Гц, 6H)
Соединение 29
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,25 (с, 1H), 8,72-9,00 (м, 2H), 8,62 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,92 (шир.с, 1H), 7,68 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,58 (шир.с, 2H), 6,38 (шир.с, 1H), 4,33 (т, J=7,3 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,72 (с, 6H), 3,24-3,34 (м, 1H), 2,74-2,89 (м, 2H), 2,53-2,59 (м, 2H), 1,19 (д, J=4,1 Гц, 6H)
Фармакологическая часть
Биологические исследования А
FGFR1 (ферментативный анализ)
В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR1 (ч) (25 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3V04, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 5 мкМ ATP в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубации в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ EDTA, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого, сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) измеряли, и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе, ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
FGFR2 (ферментативный анализ)
В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR2 (ч) (150 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3V04, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 0,4 мкМ ATP в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубации в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ EDTA, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого, сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) измеряли, и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе, ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
FGFR3 (ферментативный анализ)
В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR3 (ч) (40 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3VO4, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 25 мкМ ATP в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубации в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ EDTA, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого, сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) измеряли, и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе, ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
FGFR4 (ферментативный анализ)
В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR4 (ч) (60 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3VO4, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 5 мкМ ATP в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубации в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ EDTA, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого, сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) измеряли, и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе, ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
KDR (VEGFR2) (ферментативный анализ)
В конечном объеме 30 мкл, KDR (ч) (150 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na3VO4, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 3 мкМ ATP в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубации в течение 120 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ EDTA, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого, сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) измеряли, и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе, ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50).
Ba/F3-FGFR1 (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)
В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, наносили в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR1-трансфицированных клеток. Планшет с клетками помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа, 10 мкл раствора аламара синего (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) добавляли к лункам, инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в считывающем устройстве для определения интенсивности флуоресценции.
В данном анализе, ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве встречного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
Ba/F3-FGFR3 (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)
В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, наносили в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR3-трансфицированных клеток. Планшет с клетками помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа, 10 мкл раствора аламара синего (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) добавляли к лункам, инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в считывающем устройстве для определения интенсивности флуоресценции.
В данном анализе, ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве встречного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
Ba/F3-KDR (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)
В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, наносили в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-KDR-трансфицированных клеток. Планшет с клетками помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа, 10 мкл раствора аламара синего (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) добавляли к лункам, инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в считывающем устройстве для определения интенсивности флуоресценции.
В данном анализе, определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве встречного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
Ba/F3-Flt3 (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)
В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, наносили в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-Flt3-трансфицированных клеток. Планшет с клетками помещали в инкубатор при 37°С и 5% CO2. Через 24 часа, 10 мкл раствора аламара синего (0,5 мМ K3Fe(CN)6, 0,5 мМ K4Fe(CN)6, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) добавляли к лункам, инкубировали в течение 4 часов при 37°С и 5% СО2 до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в считывающем устройстве для определения интенсивности флуоресценции.
В данном анализе, определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и данные использовали для расчета величин IC50 (M) и pIC50 (-logIC50). В качестве встречного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.
Данные pIC50 для соединений согласно изобретению, полученные в описанных выше анализах, представлены в таблице А2.
| Таблица А2 | |||||||||||||
| Соед. № | FGFR1 | FGFR2 | FGFR3 | FGFR4 | VEGFR2 (KDR) | BAF3-FGFR1 (МИНУС IL3) | BAF3-FGFR1 (ПЛЮС IL3) | BAF3-FGFR3 (МИНУС IL3) | BAF3-FGFR3 (ПЛЮС IL3) | BAF3-KDR (МИНУС IL3) | BAF3-KDR (ПЛЮС 1L3) | BAF3-FLT3 (МИНУС IL3) | BAF3_FLT3 (ПЛЮС IL3) |
| 28 | ~5,82 | 5,58 | 5,43 | 5,07 | 5,8 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 3 | 5,64 | 5,29 | 5,66 | <5 | 5,4 | <5 | <5 | 5,29 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 2 | 6,93 | 6,68 | 7,18 | -5 | 6,15 | 5,58 | <5 | 5,17 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 4 | 7,27 | 6,99 | 7,44 | 6,44 | 6,18 | 5,3 | <5 | 5,76 | <5 | <5 | <5 | 5,29 | <5 |
| 18 | 7,14 | 6,84 | 7,36 | 6,74 | <6 | 5,6 | <5 | 5,48 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 22 | 6,97 | 6,9 | 7,29 | 6,29 | <6 | 5,66 | <5 | 5,65 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 29 | 7,64 | 7,59 | 7,45 | 6,56 | <6 | 6,18 | <5 | 6,44 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 20 | 7,11 | 7,17 | 7,21 | 6,35 | 5,33 | 5,86 | <5 | 6,04 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 7 | 7,25 | 7,42 | -7,9 | 6,8 | 6,46 | 5,52 | <5 | 5,8 | <5 | 5,13 | <5 | <5 | <5 |
| 30 | 7,04 | 7,3 | 7,36 | 6,32 | 6,3 | 5,23 | <5 | 5,63 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 23 | <6 | <6 | <6 | <6 | <6 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 19а | 8,12 | 7,75 | 7,67 | 6,84 | <6 | 6,93 | <5 | 6,67 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 32а | 6,18 | 6,07 | -6,04 | 5,26 | <5 | 5,14 | <5 | ~5,03 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 33 | 6,65 | 6,42 | 6,86 | ~6 | <6 | 5,11 | <5 | ~5,11 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 34 | 6,88 | 6,77 | 6,97 | <6 | <6 | 5,08 | <5 | ~5,13 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 10 | 7,77 | 7,8 | 8,04 | 6,97 | <6 | 5,81 | <5 | 6,27 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 35 | <6 | <6 | <6 | <6 | <6 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 25 | 6,1 | ~6 | 6,15 | <6 | 6,25 | <5 | <5 | 5,13 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 9 | 7,22 | 7,06 | 6,91 | 5,83 | 5,35 | 6,51 | <5 | 6,82 | <5 | <5 | <5 | ~5,05 | <5 |
| 14 | 7,86 | 7,89 | 8,33 | 7,54 | 6,61 | 6,17 | <5 | 6,39 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 8 | 8,11 | 7,97 | 8,06 | 6,9 | 6,41 | 6,49 | <5 | 6,72 | <5 | 5,18 | <5 | 5,09 | ~5,06 |
| 21 | 7,43 | 7,17 | 7,17 | 6,45 | <6 | 5,95 | <5 | 6,32 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 37 | ~6,05 | 6,23 | 6,27 | <6 | <6 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 38 | 6,11 | <6 | <6 | <6 | <6 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 24 | 6,74 | 6,49 | 6,59 | <6 | <6 | 5,16 | <5 | 5,29 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 39 | <6 | <6 | <6 | <6 | <6 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 40 | 6,31 | 6,37 | 6,57 | <6 | <6 | 5 | <5 | 5,27 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 5 | 6,22 | ~6,13 | 6,24 | <6 | <6 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
| 6 | 6,02 | 6,09 | 6,17 | <6 | <6 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 | <5 |
Определения биологической активности В
Исследования in vitro ингибирования киназной активности FGFR3, VEGFR2 и PDGFR
Ферменты (из Upstate), растворы которых приготовлены при 2x конечной концентрации, инкубировали с испытуемыми соединениями, биотинилированным Flt3 субстратом (биотин-VASSDNEYFYVDF) (Cell Signalling Technology Inc.) и ATP в соответствующем буфере для анализа (таблица 1). Реакция протекала в течение 3 часов (FGFR3), 1 часа (VEGFR2, PDGFR-бета) при комнатной температуре на планшетном шейкере при 700 об./мин. до остановки реакции добавлением 35 мМ EDTA, pH 8 (FGFR3, VEGFR2) или 55 мМ EDTA, pH 8 (PDGFR-бета). Затем, 5x смесь для определения (50 мМ HEPES pH 7,5, 0,1% БСА, 11,34 нМ Eu-анти-pY (PY20) (PerkinElmer) 74 нМ SA-XL665 (Cisbio) для FGFR3, 50 мМ HEPES, pH 7,5, 0,1% БСА, 1,34 нМ Eu-анти-pY (PY20), 187,5 нМ SA-XL665 для VEGFR2 и 50 мМ HEPES, pH 7,5, 0,1% БСА, 11,34 нМ Eu-анти-pY (PT66) (PerkinElmer), 375 нМ SA-XL665 (Cisbio) для PDGFR-бета) добавляли к каждой лунке, и планшет герметично закрывали и инкубировали при комнатной температуре в течение одного часа на планшетном шейкере при 700 об./мин. Затем, планшет прочитывали на считывающем устройстве Packard Fusion или на BMG Pherastar, оба устройства TRF-типа.
| Таблица 1 Конечные условия для анализа FGFR3, VEGFR2 и PDGFR-бета |
|||
| Фермент | 1 х буфер для анализа | Концентрация субстрата Flt3 | Концентрация АТР |
| FGFR3 | А | 0,125 мкМ | 8 мкМ |
| VEGFR2 | В | 0,5 мкМ | 0,5 мкМ |
| PDGFR-бета | С | 1 мкМ | 70 мкМ |
Буферы для анализа киназной активности следующие:
A: 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,01% тритон X-100 B: 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl2, 1 мМ DTT, 0,01% тритон X-100, 0,1 мМ ортованадат натрия
C: 20 мМ HEPES pH 7,5, 10 мМ MnCl2, 0,01% тритон X-100, 1 мМ DTT, 0,1 мМ ортованадат натрия
Данные ингибирования киназной активности FGFR3 и VEGFR2 для соединений согласно изобретению, полученные в описанных выше анализах, представлены в таблице А3.
Анализы клеточной пролиферации клеток Ba/F3-TEL-FGFR3 & Ba/F3 (WT)
Стабильно трансфицированные клетки Ba/F3-TEL-FGFR3 помещали в черные 96-луночные планшеты с прозрачным дном в среде RPMI, содержащей 10% FBS и 0,25 мг/мл G418 при плотности 5×103 клеток/лунку (200 мкл на лунку). Родительские клетки дикого типа Ba/F3 (DSMZ no.: ACC 300) помещали в черные 96-луночные планшеты с прозрачным дном в среде RPMI, содержащей 10% FBS и 2 нг/мл мышиного IL-3 (R&D Systems) при плотности 2,5×103 клеток/лунку (200 мкл на лунку). Планшеты помещали в инкубатор на ночь до добавления соединений на следующий день. Разведения соединений сделаны в ДМСО, начиная с 10 мМ, и соединения были разведены в лунках с получением конечной концентрации ДМСО, составляющей 0,1% в анализе. Соединения оставляли с клетками в течение 72 часов до того, как планшеты отставляли из инкубатора, и 20 мкл аламара синего Alamar BlueTM (Biosource) добавляли к каждой лунке. Планшеты помещали в инкубатор в течение 4-6 часов до прочтения планшетов при 535 нм (возбуждение)/590 нм (эмиссия) на считывающем устройстве для планшетов Fusion (Packard). В случае высокого уровня ингибирования, можно определить IC50.
Данные для соединений согласно изобретению, полученные в описанных выше анализах, представлены в таблице А3.
| Таблица A3 | ||||
| Соединение, номер | FGFR3 | VEGFR2 | BAF3_TEL_ FGFR3 | BAF3_WT |
| pIC50 | pIC50 | pIC50 | pIC50 | |
| 18 | 5,2 | |||
| 22 | 5,4 | 6,85 | ||
| 29 | 7,7 | 6,0 | 7,7 | 5,3 |
| 20 | 5,5 | |||
| 30 | 7,7 | 6,55 |
1. Соединение формулы (I):
включая любую его таутомерную или стереохимически изомерную форму, где
n представляет собой любое целое число, равное 0, 1 или 2;
R1 представляет собой С1-6алкил;
каждая группа R1a представляет собой водород;
каждая группа R2 представляет собой С1-4алкокси;
R3a представляет собой -NR10R11, гидроксил, гидроксиС1-6алкил, цианоС1-6алкил, С1-6алкил, замещенный R9, С1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR10R11, С1-6алкил, замещенный -С(=O)-NR10R11;
R3b представляет собой водород или гидроксил; при условии что если R3a представляет собой -NR10R11, тогда R3b представляет собой водород; или
R3a и R3b взяты вместе с образованием =O, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, с которым они связаны, или с образованием =СН-С0-4алкила, замещенного R3c;
R3c представляет собой -NR10R11 или циано;
R9 представляет собой 5-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, О или S, где 5-7-членный моноциклический гетероциклил необязательно замещен =O;
R10 и R11 группы каждая независимо представляет собой водород, С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный -NR14R15, или галогенС1-6алкил;
R14 и R15 группы каждая независимо представляет собой водород или С1-4алкил; или
его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где n равно 0 или 2.
3. Соединение по п. 1, где R1 является -СН3.
4. Соединение по п. 1, где R2 является CH3O-.
5. Соединение по п. 1, где R3a представляет собой С1-6алкил, замещенный -NR10R11.
6. Соединение по п. 1, где R3a и R3b взяты вместе с образованием =O.
7. Соединение по п. 1, где R3a и R3b взяты вместе с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены.
8. Соединение по п. 1, где R3a и R3b взяты вместе с образованием =СН-С0-4алкила, замещенного R3c.
9. Соединение по п. 1, где R9 представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, О или S, причем указанный моноциклический гетероциклил необязательно замещен =O.
10. Соединение по п. 1, где R3b представляет собой водород.
11. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из следующих соединений
{(Z)-3-(3,5-диметоксифенил)-3-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]аллил}диметиламина;{(Z)-3-(3,5-диметоксифенил)-3-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]аллил}изопропиламина;
{(Z)-3-(3,5-диметоксифенил)-3-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]аллил}-(2,2,2-трифторэтил)амина;
{(S)-3-(3,5-диметоксифенил)-3-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]пропил}изопропиламина;
{3-(3,5-диметоксифенил)-3-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]пропил}изопропиламина; или
его фармацевтически приемлемой соли.
12. Соединение по любому одному из пп. 1-11 для производства лекарственного средства для профилактики или лечения рака, опосредованного FGFR-киназой.
13. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения рака, опосредованного FGFR-киназой, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп. 1-11 и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Соединение по любому из пп. 1-11 для применения в профилактике или лечении заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой.
15. Соединение по любому из пп. 1-11 для применения в профилактике или лечении рака, опосредованного FGFR-киназой.
16. Применение соединения по любому из пп. 1-11 для производства лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой.
17. Применение соединения по любому из пп. 1-11 для производства лекарственного средства для профилактики или лечения рака, опосредованного FGFR-киназой.
18. Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I) по любому из пп. 1-11.
19. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, включающий
взаимодействие промежуточного соединения формулы (IV), где W1 представляет собой подходящую уходящую группу, с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего катализатора, подходящего основания и подходящего растворителя или смеси растворителей,
где R1, R2 и n определены в п. 1.
20. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, включающий
взаимодействие промежуточного соединения формулы (VI), где W3 представляет собой подходящую уходящую группу, с промежуточным соединением формулы (XIII) в присутствии СО, подходящего катализатора, подходящего лиганда, подходящего основания и подходящего растворителя,
где R1, R2 и n определены в п. 1.
21. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, включающий
взаимодействие промежуточного соединения формулы (VII) с промежуточным соединением формулы (VIII), где W2 представляет собой подходящую уходящую группу, в присутствии катализатора, подходящего основания и подходящего растворителя,
где R1, R2 и n определены в п. 1.
22. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, включающий
взаимодействие промежуточного соединения формулы (VI), где W3 представляет собой подходящую уходящую группу, с промежуточным соединением формулы (IX) в присутствии подходящего катализатора, подходящего основания, подходящего основания в твердом виде и подходящего растворителя,
где R1, R2, R3c и n определены в п. 1.
23. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, включающий
взаимодействие промежуточного соединения формулы (XI) с промежуточным соединением формулы (XII), где W4 представляет собой подходящую уходящую группу, в присутствии подходящего катализатора, подходящего основания, подходящего основания в твердом виде и подходящего растворителя,
где R1, R2, R3c определены в п. 1.
24. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, включающий
снятие защиты с промежуточного соединения формулы (XIV), где Р представляет подходящую защитную группу, в присутствии подходящей кислоты и подходящего растворителя,
где R1, R2, R11 и n определены в п. 1.
25. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, включающий
взаимодействие промежуточного соединения формулы (XIX) с промежуточным соединением формулы (VI), где W4 представляет собой подходящую уходящую группу, в присутствии подходящего катализатора, подходящего лиганда, подходящего основания и подходящего растворителя,
где R1, R2, R10, R11 и n определены в п. 1.
26. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, включающий
взаимодействие промежуточного соединения формулы (XXIII), где W5 представляет собой подходящую уходящую группу, с NHR11 в присутствии подходящего растворителя,
где R1, R2, R11 и n определены в п. 1.
27. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, включающий
взаимодействие промежуточного соединения формулы (XXIV) с цианидом калия в присутствии подходящего растворителя,
где R1, R2 и n определены в п. 1.
28. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, включающий
взаимодействие промежуточного соединения формулы (XXIV) с HR9 в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя,
где R1, R2, R9 и n определены в п. 1.
29. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, включающий
взаимодействие промежуточного соединения формулы (XXV) с NHR10R11 в присутствии подходящего растворителя,
где R1, R2, R10, R11 и n определены в п. 1.
30. Применение по п. 17, где рак выбран из множественной миеломы, миелопролиферативных нарушений, рака эндометрия, рака простаты, рака мочевого пузыря, рака легкого, рака яичника, рака молочной железы, рака желудка, колоректального рака и плоскоклеточной карциномы полости рта.
31. Применение по п. 17, где рак выбран из рака легкого, в частности, NSCLC, плоскоклеточной карциномы, рака печени, рака почки, рака молочной железы, рака толстой кишки, колоректального рака, рака простаты.
32. Применение по п. 30, где рак представляет собой множественную миелому.
33. Применение по п. 32, где рак представляет собой множественную миелому с t(4;14)-положительной транслокацией.
34. Применение по п. 30, где рак представляет собой рак мочевого пузыря.
