Лекарственная форма и применение диэтилстильбестрола для лечения рака предстательной железы или молочной железы



Лекарственная форма и применение диэтилстильбестрола для лечения рака предстательной железы или молочной железы
Лекарственная форма и применение диэтилстильбестрола для лечения рака предстательной железы или молочной железы
Лекарственная форма и применение диэтилстильбестрола для лечения рака предстательной железы или молочной железы
Лекарственная форма и применение диэтилстильбестрола для лечения рака предстательной железы или молочной железы

 


Владельцы патента RU 2602296:

НАЛ Фармасьютикал Груп Лимитед (CN)

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции для лечения рака предстательной железы или рака молочной железы, содержащей водорастворимую матрицу, содержащую эффективное количество фармацевтически активного вещества и усилитель абсорбции, имеющий ГЛБ от 8 до 16, где активное вещество выбирают из группы, состоящей из диэтилстильбестрола и фармацевтически приемлемых солей диэтилстильбестрола, причем матрица представляет собой пленку и усилитель абсорбции представляет собой один или несколько сложных эфиров жирной кислоты и сахарозы. Раскрыт также способ лечения и применение композиции для производства лекарственного средства. Группа изобретений обеспечивает введение композиции в полость рта с целью избирательной адсорбции слизистой тканью активного вещества для быстрого начала действия активного вещества, минуя желудочно-кишечный тракт, при лечении рака. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 пр., 8 табл., 6 ил.

 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка является частичным продолжением заявки с серийным № 12/608445, поданной 29 октября 2009 г., по которой испрашивается приоритет предварительной заявки с серийным № 61/110775, поданной 03 ноября 2008 г. Каждая из данных заявок включена в данное описание посредством ссылки.

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к пероральным лекарственным формам для введения в полость рта с целью избирательной адсорбции слизистой тканью, особенно для введения лекарственных средств в случаях, когда желательно быстрое начало действия и нежелателен эффект первого прохождения через печень. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату диэтилстильбестролу - лекарственному средству против рака предстательной железы и рака молочной железы.

Предпосылки создания изобретения

Рак предстательной железы является второй ведущей причиной новых случаев заболевания раком у мужчин по всему миру и шестой ведущей причиной смерти от рака у мужчин. В США свыше двух (2) миллионов человек в настоящее время страдают раком предстательной железы, и по оценкам насчитывалось около 30000 смертей от этого заболевания в 2008 году.

Диэтилстильбестрол (ДЭС, DES) представляет собой синтетический нестероидный эстроген (женский половой гормон). Он был использован при лечении как андроген-зависимой, так и андроген-независимой карциномы предстательной железы. ДЭС был первым эффективным лекарственным средством для лечения метастатического рака предстательной железы в 1941 году. Он был впервые синтезирован в Лондоне Dodds в 1938 году. ДЭС является недорогим в производстве, однако его биологические свойства аналогичны свойствам дорогих природных эстрогенов.

Пероральный диэтилстильбестрол является эффективной лекарственной формой для лечения рака предстательной железы. Он создает кастратные уровни тестостерона в сыворотке. Исследования продемонстрировали, что ДЭС может улучшать показатели выживаемости пациентов с запущенным раком предстательной железы по сравнению с применением орхиэктомии и рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (LHRH). Это связано с его положительным влиянием на кости за счет уменьшения остеопороза и задержки развития костных метастазов. Лечение пероральным ДЭС в случае рака предстательной железы связано с избыточными сердечно-сосудистыми побочными эффектами (сердечные приступы, инсульт и тромбоз). Считается, что сердечно-сосудистые побочные эффекты ДЭС связаны с метаболизмом ДЭС в печени. При пероральном введении эстрогенов имеет место эффект их первого прохождения через кишечник и печень, что приводит к высоким концентрациям гормона в печени, которые способствуют синтезу белков свертывания, таких как фибриноген.

Диэтилстильбестрол (ДЭС) эффективен при лечении как андроген-зависимой (ADPCa), так и андроген-независимой карциномы (AIPCa). Лечение пероральным ДЭС в случае рака предстательной железы связано с избыточными сердечно-сосудистыми побочными эффектами (сердечные приступы, инсульт и тромбоз). Считается, что сердечно-сосудистые побочные эффекты ДЭС связаны с метаболизмом ДЭС в печени. При пероральном приеме эстрогенов имеет место эффект их первого прохождения через кишечник и печень, что приводит к высоким концентрациям гормона в печени, которые способствуют синтезу белков свертывания, таких как фибриноген.

В патентной публикации США 2010/0016445, выданной Beer, раскрыты способы лечения рака предстательной железы, включающие чрескожное введение субъекту терапевтически эффективного количества диэтилстильбестрола (ДЭС) или его фармацевтически приемлемой соли, или его комплекса. В патентной публикации США 2003/0147936 раскрыты способы и препараты для первичного гормонального лечения рака предстательной железы низкого и среднего риска на ранней стадии путем имплантации в предстательную железу подавляющих андрогены лекарственных средств, сформулированных в виде продукта слияния с липоидным носителем, либо инкапсулированных в микрокапсулы или в капсулы из стиластика. Такие имплантаты в предстательной железе обеспечивают постоянное медленное высвобождение их содержимого в предстательную железу в течение длительных периодов времени за счет биодеградации и диффузии. Эти методы предназначены для обеспечения долгосрочного низкого уровня ДЭС. Настоящая лекарственная форма и способ лечения позволяют обеспечивать высокие терапевтические уровни ДЭС быстро, избегая при этом вредных побочных эффектов.

Диэтилстильбестрол (ДЭС) эффективен при лечении как андроген-зависимой (ADPCa), так и андроген-независимой карциномы (AIPCa).

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения изобрели водорастворимую матрицу, которую можно включать в твердую, пленочную или жидкую дозированную форму для введения в ротовую полость в качестве средства для эффективной доставки и транспортировки фармацевтически активных веществ избирательно через ткань слизистой оболочки ротовой полости в организм пациента. Эта водорастворимая матричная система эффективно и быстро доставляет в организм фармацевтически активное вещество через слизистые оболочки в полости рта. Эта система идеально подходят для доставки ДЭС.

Многим видам рака предстательной железы для роста необходимо поступление мужского гормона тестостерона. Тестостерон вырабатывается в яичках и надпочечниках. Стильбестрол снижает уровень тестостерона в организме. Он осуществляет это, посылая мозгу сигнал, что в организме циркулирует слишком много половых гормонов. Когда это происходит, производство тестостерона прекращается. Такое снижение уровня тестостерона может помочь замедлить рост раковых клеток и может вызвать уменьшение объема опухоли.

Лечение пероральным ДЭС в случае рака предстательной железы связано с избыточными сердечно-сосудистыми побочными эффектами (сердечные приступы, инсульт и тромбоз). Считается, что сердечно-сосудистые побочные эффекты ДЭС связаны с метаболизмом ДЭС в печени. При пероральном приеме эстрогенов имеет место эффект их первого прохождения через кишечник и печень, что приводит к высоким концентрациям гормона в печени, которые способствуют синтезу белков свертывания, таких как фибриноген.

Фибриноген представляет собой 340-кДа гликопротеин, который синтезируется в печени и помогает останавливать кровотечение путем создания сгустков крови для закупорки кровоточащей области. Он циркулирует в плазме в концентрации 2-4 г/л, с периодом полураспада 4 дня. Основная физиологическая роль фибриногена заключается в свертывании крови. На конечной стадии каскада свертывания фибриноген под действием тромбина превращается в фибрин с образованием фибринового сгустка. Первый этап данного превращения заключается в отщеплении фибринопептидов A и B от α и β-цепей фибриногена с помощью тромбина. Образовавшаяся остаточная молекула называется мономером фибрина. При спонтанной полимеризации фибриновых мономеров образуется рыхлый фибриновый сгусток. Образование прочного нерастворимого геля фибрина зависит от перекрестной сшивки полимера в результате трансглутаминазной активности фактора XIIIa (другого фактора свертывания). У некоторых пациентов с низким соотношением свертывания и фибринолиза более высокие, чем обычно, уровни фибриногена могут способствовать образованию тромбов в отсутствие активного кровотечения.

Признание наличия сердечно-сосудистых побочных эффектов привело к разработке препаратов и путей доставки ДЭС, которые позволяют обходить метаболизм печени. В одном варианте осуществления доставка ДЭС осуществляется трансбуккальным способом с использованием пероральной растворимой пленки ДЭС (ПРП-ДЭС, ODF-DES). Трансбуккальный способ введения позволяет обходить печень и потенциально снижает побочные сердечно-сосудистые эффекты ДЭС, а также увеличивает биодоступность.

Пероральная дозирующая матрица по данному изобретению транспортирует эти фармацевтически активные вещества избирательно через слизистые оболочки полости рта, минуя ЖК систему так, чтобы избежать раздражения ЖК тракта и деактивации активного вещества в ЖК тракте. Без деактивации в ЖК тракте требуется меньше активного вещества для достижения терапевтического результата. Кроме того, пероральная дозирующая матрица по данному изобретению быстро высвобождает фармацевтически активное вещество для его быстрой транспортировки в кровеносную систему пациента. Транспорт активных веществ избирательно через слизистую оболочку полости рта облегчается за счет включения одного или более сложных эфиров жирных кислот и сахарозы, имеющих общий гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) приблизительно от 8 до приблизительно 16, которые образуют матрицу с активным веществом. Сложные эфиры жирных кислот и сахарозы являются эффективными усилителями абсорбции. Пероральная дозирующая матрица по данному изобретению обеспечивает улучшенную биодоступность и доставку фармацевтически активного вещества ДЭС с быстрым оказанием терапевтического эффекта в организме пациента.

Пероральную дозирующую матрицу, фармацевтически активное вещество и сложный эфир жирной кислоты и сахарозы, можно добавлять к дополнительным ингредиентам для получения таких дозированных форм, как пленка, твердая форма с быстрым высвобождением, например, порошок или гранулы, таблетка, а также жидкость, которые содержат терапевтически эффективное количество фармацевтически активного вещества ДЭС. Данная пероральная дозирующая матрица при заключении в таблетку, пленку или другую твердую дозированную форму или твердую единичную дозированную форму, может дополнительно содержать полимерную смесь поливинилпирролидона и полимерного альгината. Данная твердая дозированная форма имеет размер, подходящий для введения в полость рта.

Краткое описание фигур

На фиг.1 приведен график концентраций в плазме фибриногена (ФБН, FBN) и ДЭС у крыс Sprague-Dawley, которым вводили ПРП и пероральный раствор ДЭС (n=4).

На фиг.2 приведен график концентраций в плазме ФБН и ДЭС у крыс Sprague-Dawley, которым вводили ПРП-ДЭС (n=4).

На фиг.3 приведен график концентраций в плазме ФБН и ДЭС у крыс Sprague-Dawley, которым вводили пероральный раствор ДЭС (n=4).

На фиг.4 приведен график концентраций в плазме ФБН и ДЭС у крыс Sprague-Dawley, которым вводили ПРП и пероральный раствор ДЭС (n=4).

На фиг.5 приведен график концентраций в плазме ФБН и ДЭС у крыс Sprague-Dawley, которым вводили ПРП-ДЭС (n=4).

На фиг.6 приведен график концентраций в плазме ФБН и ДЭС у крыс Sprague-Dawley, которым вводили пероральный раствор ДЭС (n=4).

Подробное описание

Данное изобретение относится к новой матрице доставки для введения ДЭС пациенту путем избирательной абсорбции через слизистую оболочку полости рта. Абсорбция представляет собой поступление лекарственного средства в систему кровообращения. Данное изобретение относится к матрице, которую можно включать в новые пероральные лекарственные формы, такие как пленка или таблетка, или жидкая лекарственная форма. Термин «пероральная лекарственная форма» должен включать, но, не ограничиваясь ими, пероральную распадающуюся таблетку, пасту, гель, жидкость, эмульсию, пленку, леденцы, драже, пластырь для щек и десен, гранулированную и порошкообразную лекарственную форму. Термины «лекарственная форма» или «единичная дозированная форма» должны означать сочетание матрицы, которая содержит фармацевтически активное вещество, ДЭС, и один или более сложных эфиров жирных кислот и сахарозы с общим ГЛБ приблизительно от 8 до приблизительно 16, предпочтительно приблизительно от 9 до приблизительно 16, с дополнительными ингредиентами, необходимыми для получения таблетки, пасты, геля, жидкости, эмульсии, пленки, леденцов, драже, пластыря для щек и десен, гранулированной и порошкообразной лекарственных форм для введения в ротовую полость пациента. Лекарственные формы предпочтительно являются водорастворимыми. Лекарственная форма содержит эффективное количество распределенного в ней ДЭС. ДЭС практически нерастворим в воде и растворим в этаноле, хлороформе, диэтиловом эфире, ацетоне, диоксане, этилацетате, метиловом спирте, растительных маслах, а также водных растворах гидроксидов щелочных металлов. ДЭС по настоящему изобретению может находиться в форме фармацевтически приемлемой соли ДЭС. Неограничивающими примерами таких солей будут моно- и динатриевые соли, моно- и дикалиевые соли, моно и дифосфаты и моноглюкуронид. Используемый в данном описании термин «фармацевтическое вещество» означает ДЭС и его фармацевтически приемлемые соли.

Лекарственная форма может необязательно содержать полимерную смесь поливинилпирролидона и полимерного альгината. Если лекарственная форма является твердой, ее можно формировать такого размера, который подходит для введения в полость рта. Предпочтительными твердыми лекарственными формами являются пленка (ПРП, ODF) и таблетка (ПРТ, ODT). Введение в полость рта предпочтительно представляет собой подъязычное или трансбуккальное введение, что делает возможной доставку фармацевтического вещества в организм пациента избирательно через слизистую оболочку полости рта, тем самым минуя ЖК систему, и позволяет эффективно вводить ДЭС, не вызывая избыточного образования фибриногена и связанных с этим сердечно-сосудистых побочных эффектов, таких как сердечный приступ, инсульт и тромбоз.

В некоторых случаях, лекарственную форму помещают на язык, где также может происходить абсорбция. Лекарственные формы по данному изобретению действуют в качестве несущего устройства для быстрой и эффективной доставки ДЭС в организм пациента. Предпочтительно, жидкую лекарственную форму будет помещаться под язык для сублингвальной абсорбции. Если в жидкости присутствуют только ДЭС и сложный эфир жирной кислоты и сахарозы, тогда жидкость является лекарственной формой.

Изобретение также относится к способу лечения как андроген-зависимой, так и андроген-независимой карциномы предстательной железы. Диэтилстильбестрол также используют для лечения рака молочной железы. При лечении рака молочной железы приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 15 мг на дозу ДЭС вводят от одного до трех раз в сутки. В другом варианте осуществления приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 0,5 мг на дозу ДЭС вводят от одного до трех раз в сутки. При лечении рака предстательной железы приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 15 мг на дозу ДЭС вводят от одного до трех раз в сутки. Предпочтительный вариант осуществления включает введение приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 15 мг от одного до трех раз в сутки. В другом варианте осуществления доза составляет приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 5 мг при введении от одного до трех раз в сутки. ДЭС может представлять собой ДЭС или фармацевтически приемлемую соль ДЭС.

При введении данной лекарственной формы в полость рта пациента фармацевтическое вещество доставляется путем избирательной абсорбции через ткань слизистой оболочки ротовой полости пациента. В другом варианте осуществления настоящего изобретения лекарственную форму помещают на язык. В другом варианте осуществления настоящего изобретения жидкую матрицу помещают в полость рта пациента и удерживают там до тех пор, пока активное вещество не будет абсорбировано. Абсорбция может занимать приблизительно от 0,5 минуты до приблизительно 15 минут, предпочтительно приблизительно от 1 минуты до приблизительно 10 минут и более предпочтительно приблизительно от 1 минуты до приблизительно 5 минут. Предпочтительно помещать жидкую лекарственную форму в ротовую полость пациента под язык. Жидкие лекарственные формы можно применять путем распыления в рот из подходящего распылительного устройства или закапывать в рот капельницей, пипеткой или аналогичным устройством. Аппликаторы хорошо известны в данной области. Дозирование при помощи пленки, таблетки или жидкости предпочтительно проводить один или два раза в сутки. Дозирование может варьироваться в зависимости от возраста пациента, тяжести состояния и конкретного активного вещества.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственная форма представляет собой водорастворимую пленку, содержащую матрицу и полимерную смесь поливинилпирролидона и полимерного альгината. Предпочтительно, пленка содержит приблизительно от 5% до приблизительно 95% по массе поливинилпирролидона и приблизительно от 5% до приблизительно 95% полимерного альгината, причем обе массы приведены, исходя из массы пленки. Данная пленка образована из водной смеси, содержащей приблизительно от 5% до приблизительно 95% по массе поливинилпирролидона и приблизительно от 5% до приблизительно 95% альгинатной соли, причем обе массы приведены, исходя из сухой массы смеси. Альгинатная соль может быть любой обычной фармацевтически приемлемой солью, предпочтительно солью щелочноземельных металлов, и более предпочтительно, альгинатом натрия. Как поливинилпирролидон, так и полимерный альгинат, используемые в образовании данной пленки, являются водорастворимыми. При образовании водной смеси используется достаточное количество воды для растворения поливинилпирролидона и альгинатной соли.

Поливинилпирролидон, используемый для образования пленки, имеет молекулярную массу приблизительно от 1×103 до приблизительно 1×108 дальтон, и полимерный альгинат имеет молекулярную массу приблизительно от 1×103 до приблизительно 1×107 дальтон, и вязкость составляет приблизительно от 400 сП до приблизительно 900 сП, измеренная в 1%-ом по массе водном растворе.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственная форма представляет собой водорастворимую пленку, содержащую матрицу и пуллулан. Пуллулан, как правило, имеет молекулярную массу приблизительно от 5000 до приблизительно 5000000 дальтон, и предпочтительно, пуллулан имеет молекулярную массу приблизительно от 10000 до приблизительно 800000 дальтон.

Пленочная пероральная твердая единичная дозированная форма имеет площадь поверхности приблизительно от 0,25 см2 до приблизительно 20 см2 и массу приблизительно от 1 мг до приблизительно 200 мг, предпочтительно приблизительно от 1 см2 до приблизительно 10 см2 и массу приблизительно от 10 мг до приблизительно 500 мг, предпочтительно приблизительно от 10 мг до приблизительно 250 мг. Сухая пленка имеет толщину приблизительно от 0,01 мм до приблизительно 5 мм, предпочтительно приблизительно от 0,05 мм до приблизительно 2,5 мм. Пленка будет растворяться в ротовой полости за период времени приблизительно от 0,25 минуты до приблизительно 15 минут, предпочтительно приблизительно от 0,5 минуты до приблизительно 10 минут. Если фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, при помещении ее в ротовую полость она будет растворяться за период времени приблизительно от 0,25 минуты до приблизительно 15 минут.

Если фармацевтическая композиция представляет собой пленку, и указанная пленка предпочтительно содержит один или более усилителей абсорбции в количестве приблизительно от 0,1% по массе до приблизительно 15% по массе от массы пленки, более предпочтительно, указанная пленка содержит усилитель абсорбции в количестве приблизительно от 1% по массе до приблизительно 10% по массе от массы пленки.

Если фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, указанная таблетка предпочтительно содержит усилитель абсорбции в количестве приблизительно от 0,1% по массе до приблизительно 20% по массе от массы таблетки, более предпочтительно, указанная таблетка содержит усилитель абсорбции в количестве приблизительно от 1% по массе до приблизительно 15% по массе от массы таблетки.

Если фармацевтическая композиция представляет собой жидкость, жидкость содержит усилитель абсорбции в количестве приблизительно от 0,1% по массе до приблизительно 10% по массе от массы жидкости.

В пероральных твердых лекарственных формах с контролируемым высвобождением, пленках или таблетках, соотношение поливинилпирролидона и полимерного альгината в полимерной смеси составляет приблизительно от 5:1 до приблизительно 1:3. Путем выбора различных соотношений поливинилпирролидона и полимерного альгината можно контролировать время растворения пленки.

В матрицу можно включать дополнительные полимеры в качестве контролирующих высвобождение добавок. Подходящие дополнительные полимеры могут быть выбраны из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и полиэтиленгликоля, и подобных полимеров. Предпочтительно, гидроксиэтилцеллюлозу можно использовать для уменьшения гидрофильности пленки и увеличения времени растворения до более чем 25 минут, как при трансбуккальном, так и при сублингвальном применении. Гидроксипропилметилцеллюлозу также можно включать для уменьшения гидрофильности пленки и в то же время для уменьшения времени растворения до пределов 1-5 минут.

Единичная дозированная форма может содержать известные фармацевтически приемлемые добавки, ароматизаторы, поверхностно-активные вещества, красители, пигменты, загустители и адъюванты. Неограничивающим примером пигмента является диоксид титана, и неограничивающим примером загустителя является натрийкарбоксиметилцеллюлоза. Общепринятые пластификаторы, такие как глицерин и сорбит, также могут присутствовать в количествах приблизительно до 40%. Можно добавлять, в качестве конкретных примеров, контролирующие высвобождение добавки, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза. Обычные ароматизаторы, такие как масло перечной мяты, сахар или другие природные и искусственные подсластители, природные и искусственные ароматизаторы могут присутствовать в данной форме композиции по изобретению. Эти добавки, ароматизаторы, подсластители, пластификаторы, поверхностно-активные вещества и адъюванты можно включать в пленку, добавляя или примешивая их в водный раствор, который используют для образования пленки. Как правило, желательно, чтобы эти вещества присутствовали в количестве приблизительно от 0,1% до приблизительно 20%. Матрица с контролируемым высвобождением может содержать один или более усилителей абсорбции, присутствующих в количестве приблизительно от 0,1% до приблизительно 20%, в расчете на массу единичной дозированной формы, которая может представлять собой пленку или таблетку, предпочтительно приблизительно от 1% до приблизительно 20%.

Если единичная дозированная форма дополнительно содержит неионное поверхностно-активное вещество, в совокупности неионное поверхностно-активное вещество и сложный эфир жирной кислоты и сахарозы имеют общий ГЛБ приблизительно от 8 до приблизительно 17.

Твердую пероральную единичную дозированную форму по данному изобретению можно использовать для доставки любого желаемого фармацевтически активного вещества. Используемый в данном описании термин «эффективное количество» означает количество лекарственного средства или фармацевтического вещества, которое приводит к желаемому биологическому или медицинскому результату у пациента. В соответствии с настоящим изобретением, в зависимости от фармацевтического вещества, которое вводят, и желаемого биологического или медицинского результата у пациента, ожидаемого врачом, эффективное количество будет варьироваться. Как правило, количество фармацевтически активного вещества, которое обычно вводят в других единичных дозированных формах, можно использовать и вводить в единичной дозированной форме по данному изобретению. Дозу фармацевтически активного вещества можно корректировать с учетом различий в абсорбции при различных способах введения. Используемый в данном описании термин «избирательный» означает, что большая часть введенного фармацевтического вещества проходит через слизистую оболочку полости рта, а не через желудочно-кишечный тракт.

Предпочтительным фармацевтическим веществом для использования в пероральной единичной дозированной форме по данному изобретению является ДЭС. Количеством, присутствующим в лекарственной форме по данному изобретению, должно быть такое количество, которое является эффективным для лечения рака предстательной железы и рака молочной железы.

Пероральная единичная дозированная форма по данному изобретению содержит фармацевтически приемлемый усилитель пропускающей способности или проницаемости слизистой оболочки. Данные фармацевтически приемлемые усилители пропускающей способности или проницаемости слизистой оболочки включают в пленку или таблетку, добавляя или примешивая их к раствору, который используют для образования пленки или таблетки. Фармацевтически приемлемые усилители пропускающей способности или проницаемости слизистой оболочки присутствуют в общем количестве приблизительно от 0,5% до приблизительно 20%, предпочтительно приблизительно от 1% до приблизительно 20%, более предпочтительно приблизительно от 1% до приблизительно 10%, и наиболее предпочтительно приблизительно от 2% до приблизительно 10%, исходя из массы лекарственной формы. Предпочтительные фармацевтически приемлемые усилители пропускающей способности или проницаемости слизистой оболочки выбирают из сложных эфиров сахарозы, в частности, сложных эфиров C12-C20 насыщенных жирных кислот и сахарозы. Когда один или более чем один сложный эфир жирной кислоты и сахарозы включают в матрицу, то есть, пленку, пероральную распадающуюся таблетку, жидкость, спрей, пасту, гель, пероральную пленку, леденцы, драже, пластырь для щек и десен, общий ГЛБ сложных эфиров жирных кислот и сахарозы будет составлять приблизительно от 8 до приблизительно 16, предпочтительно приблизительно от 9 до приблизительно 16 и наиболее предпочтительно приблизительно от 9,5 до приблизительно 16. Предпочтительные сложные эфиры жирных кислот и сахарозы выбирают из группы, состоящей из стеарата сахарозы, пальмитата сахарозы, лаурата сахарозы, бегената сахарозы, олеата сахарозы и эруката сахарозы. В таблице 1 приведены значения ГЛБ для сложных эфиров жирных кислот и сахарозы, а также содержание сложного моноэфира.

Таблица 1
Значения ГЛБ сложных эфиров жирных кислот и сахарозы
Сложный эфир Торговое название Значение ГЛБ Содержание сложного моноэфира
Стеарат сахарозы S-070 <1 <1%
S-170 1 1%
S-270 2 10%
S-370 3 20%
S-370 Fine 3 20%
S-570 5 30%
S-770 7 40%
S-970
D-1809
9 50%
S-1170
D-1811
11 55%
S-1570
D-1815
15 70%
S-1670
D-1816
16 75%
Пальмитат сахарозы p-170 1 1%
P-1570
D-1615
15 70%
P-1670
D-1616
16 80%
Лаурат сахарозы L-195 1 1%
L-595 5 30%
LWA-1570 15 70%
L-1695
D-1216
16 80%
Бегенат сахарозы B-370 3 20%
Олеат сахарозы O-170 1 1%
OWA-1570 15 70%
Эрукат сахарозы ER-190 1 0%
ER-290 2 2%
Сложный эфир смешанных жирных кислот и сахарозы POS-135 1 0%

Гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) поверхностно-активного вещества представляет собой меру степени, в которой он является гидрофильным или липофильным, определяемую путем расчета значений для различных участков молекулы, как описано W.C. Griffin в «Classification of Surface-Active Agents by 'HLB'» Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1 (1949): 311, и статье W.C. Griffin «Calculation of HLB Values of Non-Ionic Surfactants», Journal of the Society of Cosmetic Chemists 5 (1954): 259. Были предложены и другие методы, в частности, J.T. Davies в «A quantitative kinetic theory of emulsion type, I. Physical chemistry of the emulsifying agent», Gas/Liquid and Liquid/Liquid Interface». Proceedings of the International Congress of Surface Activity (1957): 426-438. Все три литературных источника включены в данное описание посредством ссылки.

ГЛБ для сочетания компонентов с различающимися значениями ГЛБ определяют по следующей формуле:

ГЛБ для сочетания компонентов=

где Hi представляет собой значение ГЛБ отдельного компонента, и Ai представляет собой количество отдельного компонента.

Матрица в предпочтительном варианте осуществления может дополнительно содержать неионное поверхностно-активное вещество. Предпочтительные неионные поверхностно-активные вещества могут представлять собой один или более из полисорбата, полиэтиленгликоля и сложного эфира сорбитана и жирной кислоты.

Полисорбат, используемый по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурата, полиоксиэтилен(20)сорбитанмонопальмитата, полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарата и полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеата.

Сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, используемый по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из сорбитанмонолаурата, сорбитанмонопальмитата, сорбитанмоностеарата, сорбитантристеарата и сорбитанмоноолеата.

Матрица по данному изобретению может дополнительно содержать вторичный усилитель абсорбции, выбранный из группы, состоящей из глицерина, имбирного масла, цинеола и терпенов. Предпочтительные терпены включают лимонен, цимен, пинен, фелландрен и тому подобное.

Пероральная лекарственная форма по настоящему изобретению также может содержать маскирующие вкус вещества. Маскирующие вкус вещества могут быть, например подсластителями, ароматизаторами и блокирующими веществами.

Пероральную единичную дозированную форму по данному изобретению получают, создавая водный раствор матрицы, а также поливинилпирролидона и полимерного альгината. При получении пленки водный раствор, содержащий поливинилпирролидон и альгинат натрия, смешивают с фармацевтически активным ингредиентом, пластификаторами, поверхностно-активными веществами и фармацевтически приемлемыми добавками, ароматизаторами, адъювантами. Затем полученную смесь превращают в пленки, нанося ее на поверхности и высушивая, как правило, с использованием грунтовальной и литейной машины. Для образования пленок можно использовать любые общепринятые способы литья пленок при помощи таких машин. Водную смесь, содержащую поливинилпирролидон, альгинат натрия, фармацевтически активный ингредиент, пластификаторы, а также определенные желаемые фармацевтически приемлемые добавки, ароматизаторы, адъюванты, наносят на покровную пленку, такую как полиэфирная пленка. Для этой цели можно использовать любую общепринятую покровную пленку. Как правило, покровная пленка имеет на поверхности силиконовое покрытие для облегчения отделения пленки после сушки. После того, как водный раствор, содержащий полимерную смесь поливинилпирролидона и полимерного альгината, наносят на поверхность покровной пленки, покрытую покровную пленку нагревают до определенной температуры, чтобы высушить нанесенный на поверхность раствор и дать возможность поливинилпирролидону и альгинату образовать полимерную пленку с распределенным в ней, предпочтительно, равномерно распределенным в ней фармацевтически активным веществом. Как правило, сушка может происходить при температуре приблизительно от 60° до 80°C или выше, в зависимости от желаемой толщины пленки. Время сушки может составлять от 10 минут до 4 часов. Сушку и формирование полимерных пленок поливинилпирролидона и альгината натрия можно проводить общепринятыми способами. После сушки пленки ее нарезают на куски стандартного размера и удаляют с покровной пленки, в получением пероральной единичной дозированной формы. Как правило, пероральная единичная дозированная форма в виде пленки имеет площадь поверхности приблизительно от 0,25 см2 до приблизительно 20 см2 и массу приблизительно от 1 мг до приблизительно 200 мг, предпочтительно приблизительно от 1 см2 до приблизительно 10 см2 и массу приблизительно от 10 мг до приблизительно 200 мг и толщину приблизительно от 0,1 мм до приблизительно 5 мм.

При получении перорально распадающейся таблетки сложный эфир жирной кислоты и сахарозы растворяют в растворителе, таком как изопропиловый спирт, при повышенной температуре около 60°C. К раствору добавляют определенные адъюванты, такие как отдушки и неионные поверхностно-активные вещества, с получением раствора A. Если в таблетку необходимо включить контролирующие высвобождение средства, такие как поливинилпирролидон (ПВП) и альгинатная соль, их готовят путем растворения в воде. Наполнители и подсластители, такие как маннит и сахароза, смешивают, с получением порошка В. В грануляторе с псевдоожиженным слоем порошок B распыляют вместе с раствором A и необязательным раствором ПВП:альгината. Смесь сушат до полного высыхания. Затем смесь пропускают через сито 20 меш или используют аналогичный процесс для проведения грануляции. Полученный гранулированный ПВП объединяют с фармацевтически активным веществом, предпочтительно триптаном, и дополнительными сухими ингредиентами, такими как дополнительные полимеры, подсластитель, лубрикант, которые имеют размер частиц, допускающий прохождение через сито 60 меш, для проведения окончательной грануляции для таблетирования. Затем таблетки соответствующего размера и формы получают способами, хорошо известными в фармацевтической области. Способы получения таблеток, которые быстро растворяются в полости рта, известны в данной области. Такие таблетки, например, описаны в патентах США 7431942, 5464632 и 5026560, которые включены в данное описание посредством ссылки.

Жидкие лекарственные формы получают путем растворения активного вещества и усилителя абсорбции в воде. Данная жидкая лекарственная форма содержит эффективное количество растворенного в ней фармацевтически активного вещества. Данная жидкая лекарственная форма дополнительно содержит один или более сложных эфиров жирных кислот и сахарозы в качестве усилителя абсорбции, имеющих общий ГЛБ приблизительно от 8 до приблизительно 16; предпочтительно приблизительно от 9 до приблизительно 16 и более предпочтительно приблизительно от 9,5 до приблизительно 16. В данной форме композиции по настоящему изобретению могут присутствовать общепринятые ароматизаторы, такие как мятное масло, природные и искусственные ароматизаторы, сахар или другие природные и искусственные подсластители. Данные добавки, ароматизаторы, пластификаторы и адъюванты можно включать в жидкую лекарственную форму, добавляя или примешивая их к водному раствору. Небольшие количества спирта могут быть полезны для обеспечения растворения данных компонентов. Как правило, желательно, чтобы эти вещества присутствовали в количестве приблизительно от 0,1% до приблизительно 20%. Ароматизатор определяют как вещество, которое придает другому веществу привкус, изменяя характеристики растворенного вещества, заставляя его становиться сладким, кислым, острым и т.д. Существуют три основных типа ароматизаторов, используемых в пищевых продуктах и полезных для данного изобретения, попадающих под определение, принятое в ЕС и Австралии:

Природные ароматизаторы: Ароматизаторы, полученные из растительного или животного сырья физическими, микробиологическими или ферментативными методами. Они могут быть использованы либо в их естественном состоянии, либо обработаны для употребления человеком, но не могут содержать идентичные природным или искусственные ароматизаторы.

Ароматизаторы, идентичные природным: Ароматизаторы, полученные при помощи синтеза или выделенные химическими методами, которые химически идентичны ароматизаторам, естественным образом присутствующим в продуктах, предназначенных для употребления человеком. Они не могут содержать искусственные ароматизаторы.

Искусственные ароматизаторы: Ароматизаторы, не присутствующие в естественных продуктах, предназначенных для употребления человеком, независимо от того, подвергается ли продукт обработке.

Следующие примеры более подробно описывают варианты осуществления настоящего изобретения.

Пример 1

Получение 1 мг ПРП ДЭС

Таблица 2
Состав каждой полоски ПРП (1 мг ДЭС на 50 мг пленки)
Название ПРП ДЭС
Масса/размер пленки 2×2 см 50
Доза диэтилстильбестрола 1
Сухая пленка Сухая пленка
Ингредиенты мг % масс./масс.
Диэтилстильбестрол 1,00 2,00%
Пуллулан 35,38 70,75%
Сукралоза 1,00 2,00%
ПЭГ 1500 2,50 5,00%
TiO2 0,50 1,00%
Сорбит 1,50 3,00%
Спирт 0,00 0,00%
Глицерин 5,00 10,00%
Сложные эфиры жирных кислот и сахарозы D-1811 1,50 3,00%
Полисорбат 80 (Твин 80) 0,75 1,50%
Сорбитанмоноолеат (Спан 80) 0,13 0,25%
Вишневый ароматизатор 0,25 0,50%
Масло мяты перечной 0,13 0,25%
Масло мяты курчавой 0,13 0,25%
Ментол 0,25 0,50%
Масса пленки 50,00 100,00%
Таблица 3
Промежуточный состав
Промежуточный состав
Ингредиенты мг % 10 г
Спирт 5,00 36,76% 3,68
Глицерин 5,00 36,76% 3,68
Сложные эфиры жирных кислот и сахарозы D-1811 1,5 11,03% 1,10
Полисорбат 80 (Твин 80) 0,75 5,51% 0,55
Сорбитанмоноолеат (Спан 80) 0,13 0,92% 0,09
Вишневый ароматизатор 0,25 1,84% 0,18
Масло мяты перечной 0,13 0,92% 0,09
Масло мяты курчавой 0,13 0,92% 0,09
Ментол 0,73 5,34% 0,53
Всего 13,60 100% 10
Таблица 4
Рабочий состав
Ингредиенты мг % 20 г
Диэтилстильбестрол 1,00 0,51% 0,10
20% раствор пуллулана 176,88 89,79% 17,96
Сукралоза 1,00 0,51% 0,10
ПЭГ 1500 2,50 1,27% 0,25
TiO2 0,50 0,25% 0,05
Сорбит 1,50 0,76% 0,15
NAL1892INT 13,60 6,91% 1,38
Всего 196,98 100% 20,0

Методическое руководство по получению ПРП ДЭС

Исходные растворы

1. Получение 20% раствора пуллулана (100 грамм)

Растворяют 20 г пуллулана в 80 г очищенной воды и хорошо перемешивают.

2. Получение промежуточного состава (10 грамм) (сверяют с последней колонкой в таблице 3 относительно содержания каждого ингредиента)

В 20-мл стеклянный флакон взвешивают и добавляют сложные эфиры жирных кислот и сахарозы D1811, глицерин, спирт, твин 80, спан 80, вишневый ароматизатор, масло мяты курчавой, масло мяты перечной и ментол. Интенсивно перемешивают в течение приблизительно 1 минуты и помещают флакон на водяную баню при температуре 60°C для растворения сложных эфиров сахарозы.

Получение раствора для покрытия (20 г рабочего состава, сверяют с последней колонкой в таблице 4 относительно содержания каждого ингредиента)

1. В стеклянный стакан добавляют диэтилстильбестрол; затем добавляют 17,96 г 20% исходного раствора пуллулана, хорошо смешивают при температуре 60°C.

2. К смеси добавляют TiO2 и ПЭГ 1500. Хорошо смешивают при температуре 60°C.

3. К смеси добавляют сукралозу и сорбит. Хорошо смешивают при температуре 60°C.

4. К смеси добавляют 1,38 г промежуточного исходного раствора NAL1826INT. Хорошо смешивают при температуре 60°C.

5. После смешивания тщательно деаэрируют вышеуказанный раствор (раствор для покрытия).

Методическое руководство по производству пленки

1. Помещают лист покровной пленки из ПЭТ (PET) на трафарет для грунтования грунтовальной/сушильной машины Mathis.

2. Осторожно выливают деаэрированный раствор для покрытия на покровную пленку из ПЭТ. Создают пленочное покрытие на покровной пленке, распределяя при помощи ножа и добиваясь толщины приблизительно 650-750 мкм. Затем сушат полученную пленку на покровной пленке при температуре 80°C в течение 25 минут.

3. Нарезают высушенную пленку на полоски размером 2 см на 2 см. Намеченная масса каждой полоски будет составлять 50 мг, включая 1,0 г диэтилстильбестрола.

Фармакокинетические параметры

Протокол сравнительного изучения ФК перорального раствора и пероральной растворяющейся пленки (ПРП) ДЭС на крысах Sprague Dawley

Все исследования проводили в соответствии с протоколом проведения исследований на животных университета Хьюстона. После прибытия на место, животным давали возможность акклиматизироваться в течение 7 дней в условиях комнаты для содержания животных до начала проведения любых процедур.

Дизайн исследования представлял собой дизайн исследования с параллельными группами. Животных разделяли на две группы, А и В. Крысам в группе A вводили дозу ДЭС в виде суспензии перорально желудочным зондом, и крысам в группе B вводили дозу в виде ПРП-ДЭС через ротовую полость. Образцы крови собирали через канюлю в яремной вене.

Методики

A) Приготовление и дозирование пероральной суспензии ДЭС

Пероральную суспензию ДЭС готовили в концентрации 1 мг/мл путем диспергирования порошка ДЭС из капсул в среде для пероральных суспензий (полученной из PCCA). Смесь перемешивали на вихревой мешалке и обрабатывали ультразвуком так, чтобы порошок распределялся равномерно. Затем каждому животному вводили дозу в виде 1 мл суспензии через желудочный зонд под легкой анестезией смесью кетамин/ксилазин/ацепромазин. Образцы крови объемом 0,25 мл забирали через 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24 и 30 часов после введения дозы в гепаринизированные пробирки, соответственно. Образцы крови немедленно центрифугировали при 13000 об/мин, и прозрачный супернатант (плазму) собирали и хранили при -80°С до проведения анализа.

B) Приготовление и дозирование ПРП-ДЭС

Каждую пленку ПРП-ДЭС, содержащую 1 мг ДЭС, нарезали на 2 фрагмента. Под легкой анестезией оба фрагмента осторожно помещали в ротовую полость крыс, по одному с каждой стороны. Образцы крови забирали через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24 и 30 часов в гепаринизированные пробирки. Образцы центрифугировали, и плазму собирали и хранили при -80°C.

C) Приготовление образцов и анализ

ДЭС экстрагировали из образцов плазмы, используя этилацетат в соотношении 1:5. Сто микролитров плазмы переносили во флакон и добавляли 500 мкл этилацетата и 10 мкл 5 мкМ даидазеина (внутренний стандарт). Смесь перемешивали на вихревой мешалке и центрифугировали, и прозрачный супернатант сушили на воздухе и восстанавливали в 100 мкл 50% раствора ацетонитрила. Восстановленную смесь анализировали с помощью валидированного анализа ЖХ-МС/МС.

D) Анализ данных

Данные анализировали, используя программу WinNonlin.

Дозирование пероральной суспензии

Пероральную суспензию ДЭС готовили в концентрации 1 мг/мл путем диспергирования порошка ДЭС из капсул в растворителе для пероральных суспензий (полученном из PCCA). Можно использовать любой коммерчески доступный растворитель. Составы можно найти в USP Pharmacist's Pharmacopeia 2005: 218, 347, 376, 408-413, а также в United States Pharmacopeia (USP) 29 - National Frmulary 24, 2006: 1395, 2731-2735, 3263, 3456. Смесь перемешивали на вихревой мешалке и обрабатывали ультразвуком так, что частицы порошка были не видны. Затем каждому животному (n=4) вводили дозу в виде 1 мл суспензии через желудочный зонд под легкой анестезией смесью кетамин/ксилазин/ацепромазин. Образцы крови объемом 0,25 мл забирали из хвостовой вены через 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24 и 30 часов после введения дозы в гепаринизированные пробирки, соответственно. Образцы крови немедленно центрифугировали при 13000 об/мин, и прозрачный супернатант (плазму) собирали и хранили при -80°С до проведения анализа.

Дизайн эксперимента

Уровни в плазме ДЭС и фибриногена определяли при помощи валидированного биоаналитического метода ЖХ-МС/МС.

Анализ на ДЭС в плазме проводили с использованием прибора для ЖХ-МС/МС. Этилацетат использовали в качестве экстрагирующего растворителя, и даидзеин, изофлавон, служил внутренним стандартом. Линейность анализа устанавливали в диапазоне 0,39-100 нг/мл. Достоверность и точность анализа определяли, используя образцы для контроля качества (n=6 каждого). Валидацию анализа проводили в соответствии с руководством FDA по валидации биоаналитических методов.

Оборудование

Анализ проводили с использованием масс-спектрометра с тройным квадруполем AP 3200 Qtrap. Основные параметры МС/МС были заданы следующим образом: «газовая завеса», азот, 30 футов на квадратный дюйм; газ 1, азот, 80 футов на квадратный дюйм; газ 2, азот, 40 футов на квадратный дюйм; температура ионного источника 500°C; напряжение распыляющего ионного источника - 4500 кВ. Контролируемые переходы для ДЭС и внутреннего стандарта составляли m/z 266,9-m/z 237,3 и m/z 253,0-m/z 132,0, соответственно. ЖХ была из серии Agilent Technologies 1200 и разделение проводили, используя колонку Agilent Eclipse XDB-C18 (5 мкм, 4,6×150 мм), поддерживаемую при температуре 40°C. Градиент подвижной фазы составлял: 2,5 мМ ацетата аммония, pH 7,6 (A) и 100% ацетонитрил (B), с 35% B (0-1 мин), 35-95% B (1-5 мин), 95% B (5-6 мин) и 35% B (7-8 мин). Скорость потока и объем инъекции составляли 1 мл/мин и 50 мкл, соответственно.

Химикаты и реагенты

Использовали ДЭС с чистотой более 99%. Все другие реагенты были аналитической степени чистоты. Деионизированную воду получали на месте, используя систему очистки воды Milli-Q UV Plus. Контрольная плазма была любезно предоставлена Методистской больницей в Техасском медицинском центре в Хьюстоне, штат Техас.

Исходные растворы и стандарты

Получали исходный раствор ДЭС с концентрацией 1 мг/мл в MeOH и хранили при -20°C. Исходный раствор разводили до 10 мкг/мл, используя 50% раствор ацетонитрила, и дополнительно разводили плазмой до 100 нг/мл, с получением рабочего раствора. Делали серийные разведения рабочего раствора для получения калибровочных стандартов и образцов для контроля качества (QC). Исходный раствор даидзеина в концентрации 10 мМ, полученный в смеси ДМСО/MeOH 25/75, разводили смесью ДМСО/MeOH до концентрации 100 мкМ, и затем 50% раствором ацетонитрила до концентрации 50 мкМ рабочего раствора. Рабочий раствор ДЭС хранили при -80°C, и рабочий раствор даидзеина хранили при -20°C.

Уровни фибриногена анализировали при помощи набора для ELISA AssayMax для определения крысиного фибриногена (ФБГ, FBG) в образцах плазмы. Данный набор поставляется с инструкциями для протокола анализа. Можно использовать любые эквивалентные протоколы для анализа. Авторы изобретения использовали именно данный протокол, и образцы плазмы разводили смесью для разведения дважды до конечного разведения 1:2000. Кратко:

1) Все реагенты выдерживали при комнатной температуре перед использованием. Анализ проводили при комнатной температуре (20-30°C).

2) Добавляли 25 мкл стандарта или образца в лунку и сразу же добавляли 25 мкл биотинилированных антител против ФБГ в каждую лунку (поверх стандарта или образца). Лунки запечатывали самоклеющейся лентой и инкубировали в течение двух часов. Таймер запускали после добавления последнего образца.

3) Каждую лунку промывали пять раз 200 мкл промывочного буфера (входит в набор). Планшет переворачивали, чтобы вылить содержимое, и стряхивали 4-5 раз на впитывающее бумажное полотенце для полного удаления жидкости на каждом этапе.

4) Пятьдесят микролитров конъюгата стрептавидин-пероксидаза (также входит в набор) добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение 30 минут.

5) Лунки вновь промывали пять раз 200 мкл промывочного буфера, описанного выше.

6) Пятьдесят микролитров хромогенного субстрата (входит в набор) добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение приблизительно 10 минут или до развития оптимальной интенсивности цвета.

7) Добавляли 50 мкл стоп-раствора (входит в набор) в каждую лунку. Цвет изменялся от синего до желтого.

8) Поглощение сразу определяли на микропланшет-ридере при длине волны 450 нм.

Анализ данных

Рассчитывали среднее значение из трехкратно снятых показаний для каждого стандарта и образца.

Строили стандартную кривую, используя 4-параметрический график с отмеченными на оси x стандартными концентрациями и соответствующими средними значениями поглощения при 450 нм на оси y. Наилучшую эмпирическую кривую определяли при помощи регрессионного анализа, используя log-log или построение по точкам 4-параметрической логистической кривой.

Определяли неизвестную концентрацию образца из стандартной кривой и умножали на величину коэффициента разбавления.

Результаты:

Для таблиц 5-8,

C1, C2, C3, C4 представляют концентрации в плазме у различных животных. Все животные были крысами Sprague-Dawley.

ПРП представляет собой пленочную лекарственную форму

ДЭС представляет собой диэтилстильбестрол

ФБН представляет собой фибриноген

Время измерено в часах

Концентрация измерена в нанограммах на миллилитр (нг/мл).

Таблица 5
Уровни в плазме ДЭС, измеренные в нг/мл, с течением времени после введения ПРП
Концентрация ПРП-ДЭС (нг/мл)
Время (ч) C1 C2 C3 C4 Среднее Стандартное отклонение
0,25 7,18 5,26 7,02 5,15 6,15 1,10
0,5 0,15 1,72 0,47 2,23 1,14 0,99
1 5,54 4,05 3,67 1,00 3,57 1,89
2 10,25 5,55 5,51 25,34 11,66 9,39
4 9,52 11,52 9,08 21,56 12,92 5,86
8 6,73 4,05 7,59 9,11 6,87 2,12
12 4,55 3,75 6,12 3,17 4,40 1,28
24 4,20 3,97 3,45 1,68 3,32 1,14
30 0,87 3,69 3,34 3,33 2,81 1,30

В таблице 5 приведены концентрации в плазме для ДЭС вплоть до 30 часов после введения ПРП, содержащей 1 мг ДЭС.

Таблица 6
Уровни в плазме ФБН, измеренные в нг/мл, с течением времени после введения ПРП
Время (ч) C1 C2 C3 C4 Среднее Стандартное отклонение
0,25 3,88 1,41 4,65 4,87 3,70 1,58
0,5 1,60 0,53 1,24 0,87 1,06 0,46
1 1,23 1,19 0,47 1,17 1,01 0,36
2 2,39 3,06 1,55 1,71 2,18 0,69
4 4,02 1,49 3,48 4,71 3,42 1,39
8 3,42 1,53 2,22 6,35 3,38 2,13
12 2,88 3,21 2,57 5,98 3,66 1,57
24 4,35 3,93 4,01 4,78 4,27 0,39
30 2,59 1,89 1,72 4,26 2,62 1,16

В таблице 6 приведены концентрации в плазме для ФБН вплоть до 30 часов после введения ПРП, содержащей 1 мг ДЭС.

Таблица 7
Уровни в плазме ДЭС, измеренные в нг/мл, с течением времени после введения пероральной суспензии
Концентрация (нг/мл)
Время (ч) C1 C2 C3 C4 Среднее Стандартное отклонение
0,5 2,68 5,10 0,15 3,85 2,95 2,11
1 12,87 16,72 2,48 11,52 10,90 6,02
2 3,67 8,42 1,59 4,81 4,62 2,86
4 2,65 5,70 0,66 3,85 3,22 2,12
8 2,34 1,96 0,40 0,53 1,31 0,98
12 2,30 0,89 0,00 0,33 0,88 1,00
24 2,12 0,41 0,00 0,30 0,71 0,96
30 1,96 0,43 0,00 0,21 0,65 0,89

В таблице 7 приведены концентрации в плазме для ДЭС вплоть до 30 часов после введения пероральной суспензии, содержащей 1 мг ДЭС.

Таблица 8
Уровни в плазме ФБН, измеренные в нг/мл, с течением времени после введения пероральной суспензии
Время (ч) C1 C2 C3 C4 Среднее Стандартное отклонение
0,5 2,47 2,24 1,98 1,81 2,12 0,29
1 1,49 2,05 1,24 2,01 1,70 0,40
2 3,13 1,75 0,64 0,73 1,56 1,16
4 2,42 3,26 3,09 2,33 2,78 0,47
8 2,26 4,25 3,65 2,87 3,26 0,87
12 2,27 2,41 3,90 3,61 3,05 0,83
24 1,65 1,28 2,29 1,70 1,73 0,42
30 1,40 2,11 2,52 2,66 2,17 0,57

В таблице 8 приведены концентрации в плазме для ФБН вплоть до 30 часов после введения пероральной суспензии, содержащей 1 мг ДЭС.

Эффективность настоящего изобретения проиллюстрирована в таблицах 5-8 и на фиг.1-6. На фиг.1-6 приведены графические представления данных о средних уровнях в плазме, заключенных в таблицах 3-6. На фиг.1 и 4 проиллюстрирован высокий уровень в плазме ДЭС, полученного из лекарственной формы ПРП, по сравнению с пероральной суспензией, содержащей такое же количество, 1 мг, ДЭС. Таблицы 5 и 7 содержат численные данные. На фиг.1 и 4 также показано, что количество фибриногена, продуцируемого при введении лекарственной формы ПРП и пероральной суспензии, приблизительно одинаковое. Приведенные данные свидетельствуют о том, что лекарственная форма ПРП приводит к более высоким уровням в плазме без риска усиления побочных эффектов от продукции фибриногена.

На фиг.2 и 3 проиллюстрировано относительное соотношение уровней в плазме ДЭС и уровней в плазме фибриногена для лекарственной формы ПРП и пероральной суспензии, соответственно.

На фиг.5 и 6 проиллюстрированы в формате столбчатой диаграммы данные, содержащиеся в таблицах. На фиг.5 и 6, наряду с фиг.4, представлены средние значения для каждого периода времени, а также указаны диапазоны результатов, полученных для животных в каждый период времени. На фиг.5 и 6 столбик слева для каждого периода времени представляет содержание фибриногена, и столбик справа для каждого периода времени представляет содержание ДЭС.

Для фиг.4 столбик слева для каждого периода времени представляет содержание фибриногена для лекарственной формы ПРП, и второй столбик слева представляет содержание ДЭС для лекарственной формы ПРП. Третий столбик слева для каждого периода времени представляет содержание фибриногена для пероральной суспензионной лекарственной формы, и четвертый столбик слева представляет содержание ДЭС для пероральной суспензионной лекарственной формы.

Хотя приведенное выше описание содержит много конкретики, это не должно быть истолковано как ограничение объема изобретения, и является только иллюстрацией некоторых существующих в настоящее время предпочтительных вариантов осуществления данного изобретения. Различные другие варианты осуществления и результаты возможны в пределах его объема. Например, вместо имплантатов непосредственно в предстательную железу подавляющих андрогены природных и синтетических стероидных и родственных им химических гормональных препаратов, их можно имплантировать в виде подкожных или внутримышечных имплантатов для лечения рака предстательной железы, особенно в качестве первичного гормонального лечения рака предстательной железы на ранних стадиях с благоприятным прогнозом, как альтернативу хирургическому вмешательству или лучевой терапии, а также для лечения гормонрефрактерного запущенного рака предстательной железы.

Таким образом, объем изобретения должен определяться прилагаемой формулой изобретения и ее юридическими эквивалентами, а не приведенными примерами.

Описанная в данном описании единичная дозированная форма может содержать от 0,01 до 99% (масс./масс.) активного ингредиента. Для жидкой лекарственной формы, единичная доза может содержать от 0,01 до 50% (масс./масс.) активного ингредиента.

Твердая пероральная композиция, такая как таблетка или капсула, может содержать от 1 до 99% (масс./масс.) пероральной дозирующей матрицы, содержащей активный ингредиент, и при этом усилитель абсорбции составляет от 0,1 до 20% от общей массы лекарственной формы; от 0 до 99% (масс./масс.) составляет разбавитель или наполнитель; от 0 до 20% (масс./масс.) составляет дезинтегрант; от 0 до 5% (масс./масс.) составляет лубрикант; от 0 до 5% (масс./масс.) составляет вещество для повышения текучести; от 0 до 50% (масс./масс.) составляет гранулирующее или связующее вещество; от 0 до 5% (масс./масс.) составляет антиоксидант, и от 0 до 5% (масс./масс.) составляет пигмент. Таблетка с контролируемым высвобождением может дополнительно содержать от 0 до 90% (масс./масс.) контролирующего высвобождение полимера.

Жидкий пероральный лекарственный препарат может содержать от 1 до 50% (масс./масс.) пероральной дозирующей матрицы, содержащей активный ингредиент, и при этом усилитель абсорбции составляет от 0,1 до 20% от общей массы лекарственной формы; и от 50% (масс./масс.) до 99% (масс./масс.) составляет жидкий носитель или среда (например, растворитель, такой как вода); и 0-20% (масс./масс.) составляют один или более других эксципиентов, таких как буферирующие вещества, антиоксиданты, стабилизаторы суспензии, регулирующие тоничность вещества и консерванты.

1. Фармацевтическая композиция для лечения рака предстательной железы или молочной железы, содержащая водорастворимую матрицу, содержащую эффективное количество фармацевтически активного вещества и усилитель абсорбции, имеющий ГЛБ от 8 до 16; где фармацевтически активное вещество выбирают из группы, состоящей из диэтилстильбестрола и фармацевтически приемлемых солей диэтилстильбестрола;
причем матрица представляет собой пленку; и
усилитель абсорбции представляет собой один или несколько сложных эфиров жирной кислоты и сахарозы.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанная фармацевтическая композиция растворяется в ротовой полости за промежуток времени приблизительно от 0,25 минуты до приблизительно 15 минут.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где диэтилстильбестрол присутствует в количестве приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 5 мг.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтически активное вещество представляет собой средство для лечения рака предстательной железы или молочной железы у пациента и присутствует в количестве, которое эффективно для лечения рака предстательной железы или молочной железы.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанная матрица содержит усилитель абсорбции в количестве приблизительно от 0,1% по массе до приблизительно 20% по массе от массы матрицы.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая неионное поверхностно-активное вещество, где в совокупности неионное поверхностно-активное вещество и сложный эфир жирной кислоты и сахарозы имеют общий ГЛБ приблизительно от 8 до приблизительно 17.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая вторичный усилитель абсорбции, выбранный из группы, состоящей из глицерина, имбирного масла, цинеола и терпенов.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая пленкообразующее вещество, выбранное из пуллулана или полимерной смеси поливинилпирролидона и полимерного альгината.

9. Фармацевтическая композиция по п. 8, где пленкообразующее вещество представляет собой пуллулан.

10. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая полимерную смесь поливинилпирролидона и полимерного альгината.

11. Фармацевтическая композиция по п. 1, где пленка имеет толщину приблизительно от 0,01 мм до приблизительно 5 мм.

12. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанная пленка имеет площадь поверхности приблизительно от 0,25 см2 до приблизительно 20 см2 и массу приблизительно от 1 мг до приблизительно 200 мг.

13. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанная пленка содержит один или более усилителей абсорбции в количестве приблизительно от 0,1% по массе до приблизительно 20% по массе от массы пленки.

14. Способ лечения рака предстательной железы или молочной железы у пациента, включающий введение пероральной единичной дозированной формы фармацевтической композиции по п. 1 в виде водорастворимой матрицы в слизистую оболочку полости рта пациента, при этом матрица содержит диспергированное в ней фармацевтическое вещество, выбранное из группы, состоящей из диэтилстильбестрола и фармацевтически приемлемых солей диэтилстильбестрола, причем указанное фармацевтическое вещество присутствует в указанной матрице в количестве, эффективном для лечения указанного рака предстательной железы или молочной железы, указанная матрица состоит из одного или более сложных эфиров жирных кислот и сахарозы с ГЛБ приблизительно 8-16, причем матрица представляет собой пленку.

15. Способ по п. 14, дополнительно включающий полимерную смесь поливинилпирролидона и полимерного альгината.

16. Способ по п. 14, в котором диэтилстильбестрол и фармацевтически приемлемые соли диэтилстильбестрола присутствуют в количестве приблизительно от 0,1 до приблизительно 5 мг.

17. Способ по п. 14, в котором указанную матрицу помещают под язык указанного пациента.

18. Способ п. 16, в котором указанную матрицу помещают на ткань щеки полости рта пациента.

19. Фармацевтическая композиция диэтилстильбестрола и фармацевтически приемлемые соли диэтилстильбестрола по п. 1 для применения в лечении рака предстательной железы или молочной железы у пациента, включающего введение пероральной единичной дозированной формы в виде водорастворимой матрицы в слизистую оболочку полости рта пациента, при этом матрица содержит диспергированный в ней диэтилстильбестрол и фармацевтически приемлемые соли диэтилстильбестрола, и при этом диэтилстильбестрол и фармацевтически приемлемые соли диэтилстильбестрола присутствуют в указанной матрице в количестве, эффективном для лечения указанного рака предстательной железы или молочной железы, причем указанная матрица состоит из одного или более сложных эфиров жирных кислот и сахарозы с ГЛБ приблизительно 8-16, причем матрица представляет собой пленку.

20. Применение фармацевтической композиции, содержащей диэтилстильбестрол и фармацевтически приемлемые соли диэтилстильбестрола по п. 1 при производстве лекарственного средства для лечения рака предстательной железы или молочной железы у пациента.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям Формулы I, фармацевтической композиции на их основе, их применению для лечения рака, опосредованного FGFR-киназой, и способам их получения.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа анализа биологического образца пациента, страдающего медуллобластомой, включающего определение уровня экспрессии пяти биомаркеров GLI-1, ОТХ-2, SHROOM2, PDLIM3 и SPHK1 в биологическом образце, взятом у пациента, где увеличенный уровень экспрессии биомаркеров GLI-1, SHROOM2, PDLIM3 и SPHK1 и сниженный уровень экспрессии биомаркера ОТХ-2 по сравнению с контролем служит диагностическим индикатором того, имеет ли пациент повышенную вероятность ответа на [6-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)-пиридин-3-ил]-амид метил-4′-трифторметоксибифенил-3-карбоновой кислоты.

Изобретение относится к новым кристаллическим формам N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамида (формула1), а именно формам 1 и 2 , способам их получения, а также к их применению в качестве ингибитора ALK при лечении заболеваний, вызванных дерегулируемой активностью протеинкиназы, и содержащим их фармацевтическим композициям.

Настоящее изобретение относится в основном к областям молекулярной биологии и медицины. В частности, изобретение относится к комбинированной терапии патологических состояний, таких как рак.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к покрытой сухим способом таблетке. Покрытая сухим способом перорально распадающаяся таблетка содержит: внутреннее ядро, содержащее в качестве активных ингредиентов тегафур, гимерацил и отерацил калия, и внешнюю оболочку, содержащую кристаллическую целлюлозу, лактозу, кросповидон и частично предварительно желатинизированный крахмал, взятые при определенном соотношении.

Изобретение относится к 16α,17α-циклогекса-17β-(2′-гидроксиэтил)-13β-метилгона-1,3,5(10)-триен-3-олу (I) формулы (I), обладающему свойствами ингибитора эстрогенов и транскрипционного фактора NF-kB и цитотоксической активностью, и способу его получения.

Изобретение относится к противоопухолевой терапии. В одном аспекте настоящее изобретение относится к конъюгатам аматоксина и части, связывающей мишень, например, антитела, соединенные линкером, включающим остаток мочевины, которые предназначены для лечения рака.

Изобретение относится к новым {3-[(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-азолил]азетидин-3-ил}-ацетонитрилам общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемыми солям. Соединения являются ингибиторами JAK и могут быть использованы для лечения аутоиммунного заболевания, которое представляет собой рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориатический артрит или ювенильный артрит.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему антикахексическим, противоопухолевым свойствами и снижающее уровень эндогенной интоксикации.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. в которой радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.
Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначена для местного введения офтальмологической многодозовой водной композиции в глаз млекопитающего.
Настоящее изобретение относится к FTD и TPI-содержащей перорально вводимой фармацевтической композиции, которую можно вводить перорально и которая является стабильной даже в условиях высокой влажности.

Группа изобретений относится к биотехнологии, фармакологии и представляет собой водные композиции рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона человека (рФСГч), содержащие биологически активный рФСГч, сахарозу и полисорбат 20 в качестве стабилизаторов, L-метионин в качестве антиоксиданта, бензиловый спирт в качестве бактериостатического агента в фосфатном буфере.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для регистрации магнитных и намагниченных лекарственных форм для приема внутрь. Детекторная система содержит по меньшей мере два блока датчиков.
Группа изобретений относится к медицине и предназначена для ухода за полостью рта. Композиция по уходу за полостью рта содержит (a) гидрофильный образующий пленку полимер и (b) гидрофобный носитель, где гидрофильный образующий пленку полимер представляет собой образующий пленку полимер, эффективный для окклюзии зубных канальцев, и композиция по уходу за полостью рта содержит 0-10% мас.

Изобретение относится к различным отраслям промышленности и обеспечивает устранение горького вкуса в съедобных композициях. Настоящее изобретение обеспечивает съедобные композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, пищевые продукты, содержащие такие съедобные композиции, и способы приготовления таких пищевых продуктов.

Изобретение относится к полимерной пленке с нафтохиноновым комплексом биологически активных веществ, выделенных из культуры клеток воробейника краснокорневого.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения аллергических и вирусных заболеваний глаз. Лекарственное средство для лечения аллергических и вирусных заболеваний глаз в виде геля или гелеобразных капель содержит антигистаминный препарат, выбранный из группы азеластин, левокабастин, лоратадин, рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: альфа-, бета-, гамма-рекомбинантный интерферон, борную кислоту, гиалуроновую кислоту и воду.

Изобретение относится к области медицины, к разделу фармации и может быть использовано для изготовления новой перспективной лекарственной формы, содержащей в качестве активного компонента нафтохиноновый комплекс биологически активных веществ воробейника краснокорневого - Lithospermum erythrorhizon Sieb.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к лекарственному составу, обладающему антибактериальным действием. Натуральный лекарственный состав, обладающий антибактериальным действием в отношении бактерий птичьего происхождения, содержит растительный активный ингредиент на основе таннина в комбинации с носителями, причем указанный растительный активный ингредиент представляет собой природный экстракт каштана (Castanea sativa).
Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения радикулярных кист. Для этого осуществляют препарирование кариозной полости.
Наверх