(z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он, обладающий противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностью, способ его получения, фармацевтические композиции



(z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он, обладающий противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностью, способ его получения, фармацевтические композиции
(z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он, обладающий противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностью, способ его получения, фармацевтические композиции
(z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он, обладающий противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностью, способ его получения, фармацевтические композиции
(z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он, обладающий противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностью, способ его получения, фармацевтические композиции
(z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он, обладающий противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностью, способ его получения, фармацевтические композиции
(z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он, обладающий противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностью, способ его получения, фармацевтические композиции
(z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он, обладающий противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностью, способ его получения, фармацевтические композиции
(z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он, обладающий противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностью, способ его получения, фармацевтические композиции
(z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он, обладающий противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностью, способ его получения, фармацевтические композиции

 


Владельцы патента RU 2602500:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к лекарственному средству для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательной системы, сопровождающихся болевым синдромом, содержащему (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он формулы (I), и способу его получения. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к органической химии, а именно к новому (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-ону

обладающему противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностю, его фармацевтическому использованию и способу получения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он в качестве активного ингредиента.

Известны производные 2-фенацилтетрагидро-3,4,5,6-пиразинона-3, обладающие противовоспалительной активностью (а.с. СССР №523091, МПК C07D 241/12; A61K 31/495, опубл. 30.07.1976 г.).

Известен 2,3-БИС-(4-метилбензооилметилен)пиперазин, проявляющий анальгетическую активность (патент РФ №2224751, МПК C07D 241/06; A61K 31/495, опубл. 10.09.2010 г.).

Известен 3-(2-нафтоилметилен)-пиперазинон-2 и 1-N-фенил-3-фенацилиден пиперазинон-2, проявляющие противовоспалительную активность (пат. РФ №2067579, МПК C07D 241/08; A61K 31/495, опубл. 10.101996 г.), который является ближайшим структурным аналогом и прототипом для способа получения предлагаемого биологически активного химического соединения.

Известны современные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), как диклофенак натрий, пироксикам, напроксен, ибупрофен, индометацин и др. Наряду с лечебным действием они вызывают и ряд побочных эффектов, наиболее характерным среди которых является ульцерогенное действие - повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Задачей создания изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается синтезом (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она формулы

обладающего противовоспалительной и антиноцицептивной активностью.

Предлагаемое соединение получают путем добавления к спиртовому раствору метилового эфира 4-метилбензоилпировиноградной кислоты, уксусной кислоты и спиртового раствора этилендиамина, дальнейшего нагревания реакционной смеси в течение 30 минут и последующего испарения растворителя.

Предлагаемая последовательность действий в способе значительно ускоряет процесс реакции.

Поставленная задача решается предлагаемыми фармацетическими композициями, обладающими противовоспалительной активностью, которые отличаются тем, что они включают по крайней мере (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она в качестве активного ингредиента.

Поставленная задача решается предлагаемыми фармацевтическими композициями, обладающими антиноцицептивной активностью, которые отличаются тем, что они включают по крайней мере (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он в качестве активного ингредиента.

При этом (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он может быть использован для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательной системы, сопровождающихся болевым синдромом.

Изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.

Пример 1. Способ получения (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)-этилиден)пиперазин-2-она

К спиртовому раствору 2.20 г (0,01 моль) метилового эфира 4-метилбензоилпировиноградной кислоты добавляют 5 мл уксусной кислоты и 0,60 г (0,01 моль) этилендиамина в 5 мл этанола, нагревают в течение 0,5 ч, после чего растворитель испаряют. Сухой остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход 2.12 г (92%), т.пл. 223-224°C. Структура (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толилэтилиден)пиперазин-2-она подтверждена данными ИК- и ЯМР/Н спектров: ИК спектр (ФСМ-120, вазелиновое масло, v, см-1): 3200, 3180 (NH), 1696 (C=Oамид), 1610 (C=Oкетон, хелат). Спектр ЯМР/Н (Bruker АМ-400 [рабочая частота 400 МГц] в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ТМС. δ, м.д.): 2.48 с (3Н, Me), 3.38 д (4Н, 2CH2, J 2.4 Гц), 6.45 с (1H, CH=), 7.25-7.76 гр.с.(4Н, C6H4), 8.54 с (1H, NH), 10.58 с (1H, NHCO). Найдено, %: C 67.80; H 6.11; N 12.15. C13H14O2N2 Вычислено, %: C 67.81; H 6.13; N 12.17.

Предлагаемое соединение представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество.

Пример 2. Противовоспалительная активность.

(Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он проявляет противовоспалительное действие на моделях асептического воспаления белых нелинейных крыс массой 180-200 г как при парентеральном, так и оральном путях введения, ингибируя экссудативную фазу воспаления при отеке, вызванном гистамином, формалином, агаром, каррагенином. Величина его ED50 при каррагениновом воспалении не превышает 14,5 мг/кг. Препарат тормозит экссудацию и разрастание соединительной ткани в очаге воспаления на моделях «карманной» и «ватной» гранулемы, в этом отношении его действие превосходит таковое вольтарена (диклофенак натрий). (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он эффективен при скипидарном плеврите, ультрафиолетовой эритеме, термическом ожоге. (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он проявляет терапевтический эффект при хроническом воспалении на модели адъювантного артрита как при лечебном, так и профилактическом применении. В этих условиях препарат оказывает противоотечное действие, угнетает иммунологические реакции (дегрануляцию тучных клеток, агрегацию тромбоцитов).

Пример 3. Антиноцицептивная активность.

Антиноцицептивную активность соединения ((Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она) изучали на нелинейных белых мышах массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» при перорольном введении [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].

ED50 по антиноцицептивной активности соединения (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она составляет 23,0 мг/кг.

Пример 4. Токсичность и широта терапевтического действия. В сравнении с современными НПВС (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он имеет преимущества, касающиеся токсичности и побочного действия. Препарат в 10-20 раз менее токсичен напроксена, вольтарена (диклофенак натрий), пироксикама и др. НПВС. В связи с этим, широта терапевтического действия (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она (LD50/ED50) более чем в 10-30 раз превышает таковую вольтарена, напроксена, пироксикама, ибупрофена и др. (табл. 1).

Пример 5. Для лечения воспалительных процессов фармацевтическая композиция содержит (в массе, мг): (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он - 25 (50) мг; крахмал, метилцеллюлозу или оксипропилцеллюлозу, магния стеарат.

Фармацевтическую композицию готовят следующим образом.

(Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он смешивают с другими указанными ингредиентами, избегая нагревание выше 60-70°C, гранулируют и (или) прессуют. Подготовка биологически активного вещества к грануляции и прессованию по методике Ройтбург Ю.С., Акмаева и др. Предлагаемое лекарственное средство в виде фармацевтической композиции в качестве активного ингредиента содержит (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она, которое в отличие от прототипа обладает более низкой токсичностью и гастротоксичностью (табл. 1 и табл. 2). В отличие от применяемых в медицинской практике лекарственных средств оно обладает широтой терапевтического (противовоспалительного) действия, превосходя применяемые на практике препараты (табл. 1.). В условиях повторного длительного введения предлагаемая композиция обладает рядом преимуществ (табл. 2). Ульцерогенное действие (повреждение слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки) в отличие от прототипа ниже в 5-7 раз (табл. 2). Предлагаемая фармацевтическая композиция (таблетки, гранулы) обеспечивает максимальное значение противовоспалительной активности в сравнении со стандартной фармацевтической композицией (лекарственной формой) - суспензией. У соединения отсутствует побочное ульцерогенное действие, характерное для большинства нестероидных противовоспалительных средств, оно не обладает аллергогенным, мутагенным и тератогенным действием. По показателю терапевтического индекса оно превосходит диклофенак натрий по всем моделям воспаления: каррагениновый отек - в 7,5 раз, серотониновый отек - в 8,3 раза, ультрафиолетовая эритема - в 2,5 раз, бумажная гранулема и адъювант-артрит - в 7,5 раз.

Таким образом, (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он в 18 раз менее токсичен, чем препарат сравнения диклофенак натрий, обладает почти в 10 раз большей широтой противовоспалительного терапевтического действия. Предлагаемое лекарственное средство высокоэффективно при других моделях воспаления (табл.)

Таким образом, показана эффективность предлагаемого противовоспалительного средства по сравнению с известным высокоэффективным препаратом вольтарен (диклофенак натрий). Предлагаемое лекарственное средство для лечения воспалений является новым, оригинальным по составу, высокоэффективным в отношении ряда воспалительных заболеваний, малотоксичным по сравнению с существующими, не обладает гастротоксичностью, кумуляцией и может применяться в повторных курсах лечения без выраженных побочных явлений.

1. Лекарственное средство для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательной системы, сопровождающихся болевым синдромом, содержащее (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он формулы (I)

в количестве 25-50 мг/кг на дозу и фармацевтически приемлемые носители.

2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой таблетку, содержащую в качестве носителя (мас.%) крахмал, и/или метилцеллюлозу, или оксипропилцеллюлозу, и/или магния стеарат - до 100.

3. Способ получения (2)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-она формулы (I)

заключающийся в добавлении к спиртовому раствору метилового эфира 4-метилбензоилпировиноградной кислоты, уксусной кислоты и спиртового раствора этилендиамина, дальнейшем нагревании реакционной смеси в течение 30 минут и последующем испарении растворителя.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к применению DL-метионил-DL-метионина и его солей в качестве кормовой добавки в кормовых смесях для животных, разводимых и выращиваемых в аквакультурных хозяйствах.

Изобретение относится к 2,5-дизамещенным арилсульфонамидам формулы (Ia) или к его фармацевтически приемлемым солям, сольватам, гидратам, стереоизомерам или таутомерам, где X представляет собой S, SO или SO2; Y и Z представляют собой (i) Y представляет собой NR5; и Z представляет собой =O, CO2R6 или C1-6алкил; или (ii) Y представляет собой CH2, CHF, CHCH3, O, S или SO2; и Z представляет собой водород или C1-6алкил; R1 и R2 каждый независимо представляют собой галоген, C1-6алкил или C1-6 галогеналкил; R3 представляет собой CN или NO2; R4 представляет собой водород или C1-6алкил; R5 представляет собой водород или C1-6алкил; и R6 представляет собой водород или C1-6алкил.

Изобретение относится к низкомолекулярным ингибиторам N-концевой активации рецепторов андрогенов формулы В: или его фармацевтически приемлемым солям, где: Х означает N; Y означает О; R1 означает OJ, где J означает линейный или разветвленный, насыщенный C1-10алкил; R2 означает линейный или разветвленный, насыщенный, необязательно замещенный C1-10алкил, где необязательный заместитель означает один или несколько; F, Cl, Br и I; R3 означает H; R4 означает H, линейный или разветвленный, насыщенный C1-4алкил, необязательно замещенный, где необязательный заместитель означает от одного до нескольких: F, Cl, Br и I; R5 означает линейный или разветвленный, насыщенный C1-10алкил, необязательно замещенный, где необязательный заместитель означает от одного до нескольких: F, Cl, Br и I; Z означает Bu, Pr, Et или Me; обозначение относится к двойной связи; и при условии, что соединение не является: Соединение проявляют ингибирующую активность в отношении AR, что позволяет использовать их для лечения различных заболеваний, включая рак простаты.

Изобретение относится к улучшенному способу получения защищенной (R)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислоты формулы 2, как показано на схеме 1, промежуточного соединения ингибитора дипептидилпептидазы-IV.

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу производства ингибитора дипептидилпептидазы-IV, представленного химической формулой 1. Способ показан на схеме реакции Способ включает следующие стадии: (стадия 1) получение соединения, представленного химической формулой 4, путем связывания пептидной связью соединения, представленного химической формулой 2, и соединения, представленного химической формулой 3, путем осуществления их взаимодействия с использованием изобутилхлорформиата и основания в присутствии реакционного растворителя; и (стадия 2) получение соединения, представленного химической формулой 1, удалением защитной группы амина с соединения, представленного химической формулой 4, полученного на вышеприведенной стадии (1).

Изобретение относится к новому способу получения 4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндиона). .

Изобретение относится к новому ингибитору металло- -лактамазы, который действует как лекарственное средство для ингибирования инактивации -лактамовых антибиотиков и восстановления антибактериальных активностей.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где А означает кольцо, выбираемое из фенильной группы или гетероарильной группы, Q означает атом кислорода или связующее звено -СН2-, X, Y и Z означают атомы углерода; R1 и R2, одинаковые или различные, выбирают из следующих атомов и групп: водород, галоген, -CF3, (С1-С6)алкил, Alk, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -(СН2)m-SO2-(С1-С6)алкил с m, равным 0, 1 или 2, бензил, пиразолил, -СН2-триазолил и -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН2 - и/или -СО- и/или -SO2-, и R12 означает (С3-С8)циклоалкил или группу формулы (b), (с), (с ), (a) или (е): где: n=0 или 1, R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и гидроксила, (С1-С4)алкила, оксо и фенила, R14 означает атом водорода или выбирается из групп - NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, R14 означает -СО-(С1-С6)алкил, R15 выбирают из групп -Alk, -R20, -Alk-R20, -Alk-R21, -CO-Alk, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С8)циклоалкил и -СО-(С3-С8)циклоалкил, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже, R17 означает группу -Alk, -Alk-R20 или -Alk-R21, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-(С3-С8)циклоалкил, R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил, R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как пиридинил, пиразолил, пиримидинил или бензимидазолил), которая необязательно замещена одним (С1-С6)алкилом, R21 означает гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной или двумя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из гидроксила, фенила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше, R3 означает линейный (С1-С10)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и (С1-С4)алкоксигрупп, R4 означает атом водорода, R5 и R6 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, R7 и R8 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, R9 и R10 означают, независимо один от другого, атом водорода, или R9 и R10 вместе образуют линейную (С2-С3)алкиленовую цепь, таким образом образуя 6-членное кольцо с атомами азота, к которым они присоединены, причем указанная алкиленовая цепь необязательно замещена одной-тремя группами, выбираемыми из (С1-С4)алкила, оксо, R11 означает атом водорода или (С1-С8)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, (С1-С6)алкокси, -NR18R19, или пиридинила, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше; где «гетероциклоалкильная группа» означает насыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбираемых из атомов кислорода, азота и серы; «гетероарильная группа» означает ароматическую циклическую группу, содержащую 5-11 кольцевых атомов, выбираемых из атомов углерода, азота, кислорода и серы, причем гетероарильные группы могут быть моноциклическими или бициклическими, в случае которых, по меньшей мере, один из двух циклических фрагментов является ароматическим; в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

Изобретение относится к новым {3-[(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-азолил]азетидин-3-ил}-ацетонитрилам общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемыми солям. Соединения являются ингибиторами JAK и могут быть использованы для лечения аутоиммунного заболевания, которое представляет собой рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориатический артрит или ювенильный артрит.

Изобретение относится к соединению формулы: или к его фармацевтически приемлемой соли; либо к N-Метил-(D)-глюкаминной соли формулы: Соединения являются полезными в лечении воспалительного заболевания кишечника.

Изобретение относится к области медицины и предназначено для лечения воспалительных заболеваний, ассоциированных с TNF-α. Предложен водный состав, содержащий 50 мг/мл этанерцепта, 1,3 мг/мл аспарагиновой кислоты в качестве ингибитора агрегации, 1,5 мг/мл лизина в качестве ингибитора агрегации и стабилизатора, 1,5 мг/мл однозамещенного фосфата натрия, 3,3 мг/мл вторичного кислого фосфата калия, 20 мг/мл сахарозы, 5,8 мг/мл хлорида натрия, 0,37 мг/мл динатриевой соли EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоты), 0,1 мг/мл полисорбата 20 при pH 6,3.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции, обладающей противовоспалительным и смягчающим горло действием. Композиция, обладающая противовоспалительным и смягчающим горло действием, представляет собой мицеллярный раствор и содержит экстракт эвкалипта, экстракт эхинацеи, в качестве вспомогательных веществ альгинат натрия или метилцеллюлозу, смесь неионогенных ПАВ ТВИН-20 и ТВИН-80; 96% этиловый спирт и воду при определенном соотношении компонентов.

Группа изобретений касается лечения боли. Предложены: комбинация для лечения боли, которая содержит тапентадол и по меньшей мере один антагонист опиоида, представляющий собой налоксон или налтрексон (6 вариантов); способ лечения с её использованием (2 варианта), набор для лечения боли, содержащий тапентадол и по меньшей мере один антагонист опиоида, представляющий собой налоксон или налтрексон.

Изобретение относится к новой сокристаллической форме трамадола в виде свободного основания и напроксена, или сокристаллической форму сольвата метанола, содержащего трамадол и напроксен, в которых молекулярное соотношение трамадола к напроксену составляет 1:2.

Изобретение относится к соединениям Формулы I, их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, в которой R1, R2, R3, R4 и R10 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I), в котором: R1 и R2 представляют собой: OH, атом водорода, C1-C6 алкильный радикал, C1-C6 алкокси радикал или атом галогена; R4 представляет собой: COR5, пиранозный радикал, который может быть частично или полностью ацетилирован; R5 представляет собой: C10-C24 алкильный радикал или C12-C24 алкенильный радикал, содержащий по меньшей мере одну ненасыщенную связь, преимущественно от 1 до 6 и предпочтительно от 1 до 4; R6 и R7 представляют собой: -одновременно атом водорода или метильный радикал, либо, когда R6 представляет собой атом водорода, R7 представляет собой C1-C6 алкильный радикал или фенил, замещенный или не замещенный одним или более C1-C3 алкокси радикалами или одним или более атомами галогена, к его фармацевтически или косметически приемлемым солям и способам его получения.

Изобретения относятся к области медицины и биотехнологии и могут быть использованы для анальгезии. Плазмидная ДНК для транзиентной экспрессии в клетках млекопитающих представлена остовом, содержащим прокариотические элементы, ориджин репликации и репортерный ген, и эукариотические элементы, сильный промотор, лидерную последовательность мРНК, а также регуляторные последовательности для указанных элементов, от одного сайта для клонирования гена интереса и от одного сайта для посадки от одного праймера для анализа состава плазмидной ДНК, и полинуклеотидом, представленным секреторной последовательностью, фрагментом, кодирующим альфа дефенсин человека HNP-1, либо HNP-2, либо HNP-3, кодонно оптимизированными для экспрессии в клетках млекопитающих, и терминирующей последовательностью.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к лекарственному средству, обладающему противовирусным и противовоспалительным действием и представляет собой мягкую лекарственную форму.

Изобретение относится к медицине, а именно к нейрохимии, патофизиологии, неврологии и психиатрии. На модели острых генерализованных судорог, вызванных пентилентетразолом у крыс самцов линии Вистар, разработан способ противосудорожного воздействия при совместном использовании цитиколина и вальпроата натрия.
Наверх