Способ получения водорастворимого лиофилизата 4-(3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойной кислоты, обладающей антиишемической и антиоксидантной активностью



Способ получения водорастворимого лиофилизата 4-(3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойной кислоты, обладающей антиишемической и антиоксидантной активностью
Способ получения водорастворимого лиофилизата 4-(3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойной кислоты, обладающей антиишемической и антиоксидантной активностью
Способ получения водорастворимого лиофилизата 4-(3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойной кислоты, обладающей антиишемической и антиоксидантной активностью
Способ получения водорастворимого лиофилизата 4-(3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойной кислоты, обладающей антиишемической и антиоксидантной активностью
Способ получения водорастворимого лиофилизата 4-(3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойной кислоты, обладающей антиишемической и антиоксидантной активностью
Способ получения водорастворимого лиофилизата 4-(3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойной кислоты, обладающей антиишемической и антиоксидантной активностью
Способ получения водорастворимого лиофилизата 4-(3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойной кислоты, обладающей антиишемической и антиоксидантной активностью
Способ получения водорастворимого лиофилизата 4-(3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойной кислоты, обладающей антиишемической и антиоксидантной активностью
Способ получения водорастворимого лиофилизата 4-(3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойной кислоты, обладающей антиишемической и антиоксидантной активностью

 


Владельцы патента RU 2602665:

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения водорастворимого лиофилизата, включающий получение совместного раствора активной субстанции и соединения, содержащего гидроксильные и амино-группы (аминоспирт), отличающийся тем, что активная субстанция представляет собой 4-((3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойную кислоту (ЭПАБК), обладающую антиишемической и антиоксидантной активностью. Аминоспирт выбран из группы N-метилглюкамина или трис(гидроксиметил)аминометана; при этом названные субстанцию и аминоспирт, взятые в мольном соотношении от 1:1 до 1:10, растворяют в воде, прибавляют к раствору кислотный агент до pH 6,8-7,5, нейтральный раствор фильтруют, замораживают и сушат сублимационным методом. Изобретение позволяет получать водорастворимые стабильные нейтральные лиофилизаты ЭПАБК, отвечающие технологическим требованиям препаратов для парентерального введения. 2 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 табл., 2 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к водорастворимым препаратам и композициям, содержащим химические соединения кислотной природы, и к способам получения их водорастворимых лиофилизатов.

Известны вещества из ряда производных малоновой кислоты, которые обладают кардиостимулирующими свойствами [см., например, а.с. 1780293 СССР, МКИ С07С 233/54, A61K 31/16]. Синтезированное в СПХФА соединение - 4-((3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойная кислота (далее ЭПАБК) относится к ряду производных малоновой кислоты [Патент №2545833 РФ].

Проведенные исследования показали, что это соединение как индивидуально, так и в составе фармацевтической композиции проявляет в эксперименте антиишемическую и антиоксидантную активности.

Антиишемический эффект ЭПАБК и фармацевтической композиции на ее основе проявляется в виде положительного действия на систолический размер предсердия и левого желудочка, отсутствия гипертрофии миокарда, улучшения кровотока в легочной артерии. На фоне введения ЭПАБК не были обнаружены такие явления, как аневризма, синергия, акинезия, отсутствовало тромбообразование.

На фоне введения ЭПАБК наблюдали ускорение процессов репарации миокарда и уменьшение зоны некроза, повышение времени работоспособности, улучшение сократительной активности миокарда.

Значения антиоксидантной активности тестируемой субстанции ЭПАБК и фармкомпозиции на ее основе позволяет отнести это соединение к веществам с умеренной антиоксидантной активностью.

В результате изучения острой токсичности при внутрибрюшинном и пероральном введении установлено, что тестируемая фармацевтическая субстанция может быть отнесена к малотоксичным и нетоксичным веществам.

ЭПАБК образует водорастворимые соли с аммиаком и сильными щелочами. Водные растворы натриевой или аммониевой солей ЭПАБК имеют pH более 10 и вследствие щелочной реакции непригодны для парентерального введения, т.к. не отвечают требованию изоионичности.

Кроме того, щелочная ионизированная форма ЭПАБК нестабильна, молекула в водных щелочных растворах подвергается гидролизу и расщепляется до солей исходных малоновой и бензойной кислот.

При подкислении водных щелочных растворов до pH менее 8,5-9,0 ЭПАБК переходит в нерастворимую кислую форму и выпадает в осадок.

Известен способ получения препарата на основе 1-дезокси-1-N-[метил-(2-акридон-9-он-10-ил-ацетат)]-аммоний-Д-глюцитола, который заключается в следующем: 1-дезокси-1-N-[метил-(2-акридон-9-он-10-ил-ацетат)]-аммоний-Д-глюцитол и воду для инъекций перемешивают до полного растворения компонентов, затем добавляют N-метилглюкамин до достижения pH 7,6 и воду для инъекций до получения заданного объема. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр, разливают в стерильные емкости объемом 1, 2 и 5 мл [Пат. 2182004, МПК A61K 31/7008, A61K 31/435. Лекарственный препарат для парентерального применения]. Задачей изобретения 2182004 являлось повышение биологической активности лекарственного препарата для парентерального применения при одновременном повышении стабильности лекарственной формы в процессе производства и хранения.

Задачей предлагаемого изобретения является создание способа получения водорастворимого лиофилизата ЭПАБК с pH 6,5-7,5 для получения инъекционного раствора, отвечающего по своим физико-химическим свойствам требованиям фармакопеи.

Задача решается созданием способа получения водорастворимого лиофилизата, включающего получение совместного раствора активной субстанции и соединения, содержащего гидроксильные и аминогруппы (аминоспирт), причем активная субстанция представляет собой 4-((3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойную кислоту (ЭПАБК), обладающую антиишемической и антиоксидантной активностью, а аминоспирт выбран из группы N-метилглюкамин или трис(гидроксиметил)аминометан, названные субстанцию и аминоспирт, взятые в мольном соотношении от 1:1 до 1:10, растворяют в воде, прибавляют к раствору кислотный агент до pH 6,8-7,5, нейтральный раствор фильтруют, замораживают и сушат сублимационным методом.

Задача решается также тем, что в качестве кислотного агента используют водный раствор фосфата натрия однозамещенного.

Задача решается также тем, что в качестве кислотного агента используют янтарную кислоту кристаллическую.

В процессе исследований было экспериментально определено, что ЭПАБК нерастворима в воде, однако растворяется в водных растворах аминоспиртов, т.е. соединений, содержащих гидроксильные и аминогруппы, таких как трис(гидроксиметил)аминометан, N-метилглюкамин. Эти растворы прозрачны и имеют pH более 9,5.

Неожиданно было установлено, что при последующем добавлении кислотного агента к раствору, содержащему ЭПАБК и аминоспирт, pH снижается, причем раствор остается прозрачным при снижении pH до 6,5. В то же время при нейтрализации щелочного раствора ЭПАБК без аминоспирта выпадает осадок при снижении pH ниже 9,0. Таким образом, оказалось, что нейтрализация щелочного раствора ЭПАБК в присутствии аминоспиртов не вызывает выпадения ЭПАБК в осадок.

Изобретение проиллюстрировано четырьмя графиками ИК-спектров.

Методом ИК-спектроскопии было установлено, что аминоспирты проявляют свойство стабилизировать ионизированное состояние карбоксильной группы ЭПАБК при нейтральных значениях pH (фиг. 1, 2, 3, 4).

Фиг. 1 - ИК-спектр ЭПАБК, переосажденной кислотой хлористоводородной из щелочного раствора (pH 1,1).

Фиг. 2 - ИК-спектр натриевой соли ЭПАБК (pH 11,0).

Фиг. 3 - ИК-спектр комплекса ЭПАБК с N-метилглюкамином (pH 7,2).

Фиг. 4 - ИК-спектр комплекса ЭПАБК с трис(гидроксиметил)аминометаном (pH 7,4).

Максимум поглощения неионизированной карбоксильной группы находится в области 1680-1700 см-1, а ионизированной (карбоксилат-иона) - 1620-1590 см-1. Из представленных ИК- спектров следует, что ЭПАБК в кислотной форме имеет максимум поглощения при 1670-1680 см-1, а нейтральные комплексы ЭПАБК с N-метилглюкамином и трис(гидроксиметил)аминометаном при 1600-1610 см-1, так же как и щелочная натриевая соль ЭПАБК (фиг. 1, 2, 3, 4).

Поскольку при ионизации карбоксильной группы снижается поглощение при 1670 см-1 и увеличивается при 1600-1610 см-1, то наглядной характеристикой степени ионизации карбоксильной группы является отношение пропусканий T1605/T1670 (табл. 1).

Как следует из табл. 1, комплексы ЭПАБК с N-метилглюкамином и трис(гидроксиметил)аминометаном содержат значительную долю ионизированной группы при нейтральных значениях pH.

Таким образом, аминоспирты в экспериментально найденных концентрациях стабилизируют дисперсность ЭПАБК на молекулярном или коллоидном уровне при нейтральных значениях pH.

Полученный нейтральный раствор легко фильтруется через мембранные фильтры с размером пор 0,45 и 0,22 мкм. Затем раствор дозируют во флаконы, замораживают и высушивают сублимационным методом.

Полученный продукт представляет собой пористую массу или порошок, легко растворимый в воде. Водный раствор полученного препарата имеет pH 6,5-7,5. Препарат легко растворим в изотоническом растворе хлорида натрия, 5% растворе глюкозы.

Сущность заявляемого изобретения - способа получения нейтрального водорастворимого лиофилизата ЭПАБК - заключается в совместном растворении в воде аминоспирта и ЭПАБК, нейтрализации полученного прозрачного раствора кислотным агентом до pH 6,5-7,8; фильтрации раствора и сублимационной сушке. Существенным является также мольное соотношение аминоспирта и ЭПАБК (MAC:MЭПАБК), которое должно быть не менее 1,2:1. При меньшем относительном количестве аминоспирта растворение ЭПАБК происходит медленно и не полностью.

В качестве кислотного агента могут быть использованы минеральные кислоты и их кислые соли, а также органические кислоты.

В раствор ЭПАБК могут быть добавлены, но не обязательно, целевые добавки, снижающие гигроскопичность, улучшающие консистенцию, оптимизирующие процесс лиофильной сушки, например маннит, глюкоза, поливинилпирролидон и другие разрешенные к инъекционному введению ингредиенты.

Водные растворы лиофилизата, полученного по заявляемому способу, стабильны и пригодны для парентерального введения в течение до 12 ч и более.

Техническим результатом заявляемого изобретения является способ, который позволяет получать водорастворимые стабильные нейтральные лиофилизаты ЭПАБК, отвечающие технологическим требованиям препаратов для парентерального введения.

Изобретение характеризуется следующими примерами (табл. 2-4).

После анализа образцов в укупоренных пенициллиновых флаконах, заложенных на хранение при температуре 20±2°С и относительной влажности 60±5%, установлено, что препарат остается стабильным спустя 12 мес, содержание воды увеличивается не более чем на 2% (табл.4).

Примеры осуществления способа получения водорастворимого

лиофилизата ЭПАБК

Пример 1. Получение водорастворимого лиофилизата ЭПАБК 7% с N-метилглюкамином (MАС:MЭПАБК=1,5:1 моль/моль) с нейтрализацией раствором натрия дигидрофосфата 2 М.

В стакан вместимостью 2 л вносят 70,00 г ЭПАБК, 81,60 г N-метилглюкамина, порциями приливают воду для инъекций, доводят до 1000 мл, тщательно перемешивая при нагревании до 60-70°С на магнитной мешалке.

Полученный раствор охлаждают, фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм. К фильтрату порциями добавляют при перемешивании 42,0 мл раствора натрия дигидрофосфата 2 М, доводя до значения pH 6,8-7,0.

Полученный прозрачный нейтральный раствор фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,22 мкм.

Раствор дозируют во флаконы, замораживают и высушивают сублимационным методом.

Полученный продукт представляет собой белую пористую массу, легко растворимую в воде. Водный раствор полученного лиофилизата имеет pH 6,7-6,9.

Выход составляет 153 г (94,5% по массе). Свойства полученных образцов указаны в табл. 3 и табл. 4, вариант 4.

Пример 2. Получение водорастворимого препарата ЭПАБК 5% с трис(гидроксиметил)аминометаном (MАС:MЭПАБК=10:1 моль/моль) с нейтрализацией кислотой янтарной.

В стакан вместимостью 1 л вносят 25,0 г ЭПАБК, 120,56 г N-метилглюкамина, 18,13 г D-маннита, порциями приливают воду для инъекций, доводят объем до 500 мл, тщательно перемешивая при нагревании до 60-70°С на погружной мешалке.

Полученный раствор охлаждают, фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм. К фильтрату порциями добавляют при перемешивании 1,76 г кислоты янтарной, доводя до значения pH 7,3-7,5.

Полученный прозрачный нейтральный раствор фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,22 мкм.

Раствор дозируют во флаконы, замораживают и высушивают сублимационным методом.

Полученный продукт представляет собой белую пористую массу, легко растворимую в воде. Водный раствор полученного лиофилизата имеет pH 7,1-7,3.

Выход составляет 153,5 г (92,8% по массе). Свойства полученных образцов препарата указаны в табл. 3 и табл. 4, вариант 7.

1. Способ получения водорастворимого лиофилизата, включающий получение совместного раствора активной субстанции и соединения, содержащего гидроксильные и аминогруппы (аминоспирт), отличающийся тем, что активная субстанция представляет собой 4-((3-оксо-3-этоксипропаноил)амино)бензойную кислоту (ЭПАБК), обладающую антиишемической и антиоксидантной активностью, а аминоспирт выбран из группы N-метилглюкамин или трис (гидроксиметил) аминометан; при этом названные субстанцию и аминоспирт, взятые в мольном соотношении от 1:1 до 1:10, растворяют в воде, прибавляют к раствору кислотный агент до pH 6,8-7,5, нейтральный раствор фильтруют, замораживают и сушат сублимационным методом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве кислотного агента используют водный раствор фосфата натрия однозамещенного.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве кислотного агента используют янтарную кислоту кристаллическую.



 

Похожие патенты:

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложены применение плазмиды pCMV-VEGF сплайсинг-вариант 165 (Seq#1) для лечения синдрома диабетической стопы и способ лечения синдрома диабетической стопы.

Изобретение предоставляет многофункциональные производные нитроксида формулы I: где Y является N, СН или N(→О), или его энантиомер, диастереомер, рацемат, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где А является фрагментом общей формулы II, связанным через свою концевую -NH группу с любым атомом углерода пиридинового, фенильного или пиридиноксидного кольца: ; X отсутствует или является -(CR2R2)n-; R1 отсутствует или представляет собой от 1 до 5 заместителей, каждый из которых независимо выбран из галогена, -CN, -ОН, -NO2, -N(R6)2, -OCF3, -CF3, -OR6, -COR6, -COOR6, -CON(R6)2, -OCOOR6, -OCON(R6)2, -(С1-С8)алкила, -(C1-C8)алкилена-COOR6, -SR6, -SO2R6, -SO2N(R6)2 или -S(=O)R6; R2 является H; R3 каждый независимо представляет собой (С1-С8)алкил; R4 выбран из Н или -(С1-С8)алкила; R5 выбран из Н или -CN; R6 каждый независимо выбран из Н или (С1-С8)алкила и n является целым числом, равным 1 или 2.

Изобретение относится к средству с иммуномодулирующими свойствами для профилактики атеросклероза. Указанное средство содержит 21 мас.% порошка высушенного чеснока, 21 мас.% порошка высушенной левзеи сафлоровидной, 21 мас.% порошка высушенного листа зеленого чая, 24 мас.% сахара молочного (лактозы), 7,8 мас.% стеариновой кислоты и 5,2 мас.% поливинилпирролидона низкомолекулярного медицинского.

Изобретение относится к медицине, в частности к устройствам для локальной или регионарной доставки лекарства. Предложенное устройство содержит расширяемый элемент, имеющий внешнюю поверхность и выполненный так, что внешняя поверхность контактирует с окружающей тканью, когда расширяемый элемент расширяется.

Изобретение относится к медицине и касается средства, обладающего церебропротекторным, эндотелиопозитивным и антитромботическим действием в условиях ишемического нарушения мозгового кровообращения, включающего 4-амино-3-фенилбутановую кислоту, L-аргинин гидрохлорид и салициловую кислоту в мольном соотношении 1:1:1.

Изобретение относится к новому соединению формулы I, а именно (S)-(-)-3-(3′-гидрокси)-бутилфталиду и сложному эфиру, образованному из соединения формулы I и кислоты, которая представляет собой фармацевтически приемлемую неорганическую или органическую кислоту.

Группа изобретений относится к медицине и касается композиции для терапевтической доставки в ткани кислорода или монооксида углерода, содержащей ковалентный конъюгат функциональной природной молекулы гемоглобина и по меньшей мере одной молекулы полиэтиленгликоля, водорастворимый стабилизирующий компонент, разбавитель.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, или к их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам или стереоизомерам; в которой значения для групп W1, W2, R3, L, Z, a, b, m, c, d и т.д.

Изобретение относится к разделу экспериментальной медицины и может быть использовано для создания нового эффективного средства, увеличивающего устойчивость сердца к аритмогенному действию ишемии-реперфузии.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию, содержащую витамин В9, или фолиевую кислоту, или фолацин, и мио-инозит и альфа-липоевую кислоту для применения в куративном лечении синдрома поликистоза яичников, бесплодия и нарушений менструального цикла.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно средству, обладающему общеукрепляющим, антиоксидантным действием. Средство содержит яблочный пектин, источник биологически активных веществ (БАВ), глутатион, аминокислоты, сорбат калия, воду с отрицательным окислительно-восстановительным потенциалом от -200 до -240 мВ, взятые в определенном количестве.

Предлагаемое средство, обладающее антиоксидантным, противоопухолевым, иммуномодулирующим, антидиабетическим и антибактериальным действиями, относится к медицине.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой применение антибактериальной и антивирусной фармацевтической композиции, обладающей выраженными противоопухолевыми, антибактериальными и антиоксидантными свойствами, содержащей азотнокислое серебро, гексаметилентетрамин, тиосульфат натрия, альфа-аспарагиновую кислоту или аспарагин, никотиновую кислоту и воду, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой антиоксидантную композицию, содержащую аспартат лития в количестве 40-60 мас.% и сукцинат лития в количестве 40-60 мас.%.

Изобретение относится к ветеринарии, в частности к способу профилактики стресса у цыплят мясного направления продуктивности при дебикировании. Способ включает использование фармакологических средств, обладающих антистрессовым действием.

Изобретение относится к способу приготовления жидкого антиоксиданта. Сущность предлагаемого способа заключается в том, что в пресную воду, находящуюся в сосуде в равновесном состоянии с окружающей средой, насыпают картофельный крахмал в весовом соотношении крахмал : вода - 1:(50-100), затем перемешивают жидкость и оставляют ее в сосуде на 16-24 часа, перемешивая содержимое сосуда за это время 4-8 раз.

Изобретение относится к селенсодержащему фенольному соединению - бис-(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропил)селениду формулы: . Заявляемое соединение обладает высокой антиоксидантной активностью, низкой токсичностью и гипогликемическим действием на фоне сахарного диабета, и может найти применение в медицине, ветеринарии и экспериментальной биологии.

Изобретение относится к средству, обладающему дезинтоксикационной и антиоксидантной активностью. Средство содержит никотиновую кислоту и 10% спиртовой экстракт прополиса, включенные в липосомы.

Изобретение относится к средству, обладающему противовоспалительной и антиоксидантной активностью. Указанное средство представляет собой комплекс включения 6-[(дивторбутиламино)метил]-дигидрокверцетина в циклодекстрин.

Группа изобретений относится к медицине и касается применения для лечения оксидативного стресса по меньшей мере одного бактериального штамма, обладающего антиоксидантными свойствами, выбранного из Bifidobacterium lactis BS 05 (ID 1666), депонированного Probiotical SpA, Novara (Италия) в Немецкой коллекции микроорганизмов и клеточных культур (DSMZ) в Германии 13.10.2009 и имеющего депозитный номер DSM 23032; Lactobacillus acidophilus LA 06 (ID 1683), депонированного Probiotical SpA, Novara (Италия) в DSMZ в Германии 13.10.2009 и имеющего депозитный номер DSM 23033; и Lactobacillus brevis LBR01 (ID 1685), депонированного Probiotical SpA, Novara (Италия) в DSMZ в Германии 13.10.2009 и имеющего депозитный номер DSM 23034.

Изобретение относится к новому лиофилизированному фармацевтическому препарату, содержащему цитотоксический дипептид, такой как мелфалан фторфенамид гидрохлорид, и сахарозу, способам его получения, композициям, содержащим лиофилизированный фармацевтический препарат, и к их применению в лечении злокачественных опухолей.
Наверх