Производное пиразола и его применение в медицинских целях



Производное пиразола и его применение в медицинских целях
Производное пиразола и его применение в медицинских целях

 


Владельцы патента RU 2602739:

КИССЕИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения или предупреждения запоров. Используют фармацевтический препарат, содержащий в качестве активного ингредиента 3-(3-{4-[3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метилфенокси}пропиламино)-2,2-диметилпропионамид или его фармацевтически приемлемую соль. Способ позволяет повысить частоту опорожнения кишечника. 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 9 табл., 5 пр.

 

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, которые пригодны для предупреждения или лечения запора.

[0002] Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, которые пригодны для предупреждения или лечения запора и которые содержат в качестве активного ингредиента соединение (химическое название: 3-(3-{4-[3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метилфенокси}пропиламино)-2,2-диметилпропионамид, далее в некоторых случаях обозначаемое в настоящем документе как «Соединение 1»), представленное формулой:

[Соединение 1]

или его фармацевтически приемлемую соль.

Уровень техники

[0003] Как правило, опорожнение кишечника происходит в привычном режиме и не мешает кому-либо в повседневной жизни. Однако по некоторым причинам не доставляющее беспокойство достаточное опорожнение кишечника становится затруднительным, и возникает состояние, связанное с физическим страданием. Оно называется запором. Обычно запор связан с напряжением при дефекации, твердым стулом, снижением частоты опорожнения кишечника, ощущением неполного опорожнения кишечника, вздутием живота, длительным временем транзита пищи/кала на всем протяжении желудочно-кишечного тракта или толстой кишки и т.д.

[0004] Запор классифицируют как острый запор и хронический запор, исходя из продолжительности периода истории болезни. Кроме того, запор классифицируют как органический запор и функциональный запор, исходя из этиологии. Органический запор является состоянием, при котором акт дефекации затруднен в связи с органическими нарушениями, такими как структура, обструкция и т.п. желудочно-кишечного тракта, вызванными раком толстой кишки, полипами толстой кишки, фибромой матки и т.д. Кроме того, функциональный запор дополнительно подразделяют на симптоматический запор, медикаментозный запор и другой запор. Симптоматическим запором является запор, который носит вторичный характер, так как вызван другими заболеваниями помимо желудочно-кишечных заболеваний. Медикаментозный запор является вторичным запором, вызванным лекарственными средствами, и известно, что он вызван введением лекарственных средств с антидиарейным эффектом, такими как опиоид, антихолинергические лекарственные средства и т.п. Наиболее распространенным типом является функциональный запор, не являющийся симптоматическим запором или медикаментозным запором, он также называется хроническим идиопатическим запором (ХИЗ), и он возникает по различным причинам, таким как изменение привычного режима питания и среды проживания, физиологическими факторами и т.д. Хронический запор можно также подразделять на гипомоторный запор и обструкцию выходного отверстия, обусловленную запором. Гипомоторный запор является состоянием, при котором происходит замедление прохождения кала через проксимальный отдел толстой кишки к дистальным отделам толстой кишки по причине снижения сокращений гладкой мускулатуры толстой кишки, ослабления перистальтики и т.п., и обструкцией выходного отверстия является состояние, при котором акт дефекации становится невозможным ввиду нарушения функции опорожнения кишечника, даже несмотря на переход кала в прямую кишку. Синдром раздраженного кишечника с преобладанием запора (СРК-З) является запором, при котором желудочно-кишечный симптом с преобладанием боли в животе, желудочно-кишечного дискомфорта и аномального стула продолжается без органических изменений в желудочно-кишечном тракте, и функциональный запор некоторых пациентов можно отнести к СРК-З (см. непатентную литературу 1-3).

[0005] Лечение запора включает коррекцию образа жизни, лекарственную терапию, поведенческую терапию и хирургическую терапию. В качестве первого выбора в лечении коррекция образа жизни, включающая коррекцию неправильных пищевых привычек, коррекцию ритма опорожнения кишечника и употребление в достаточном количестве пищи, богатой клетчаткой, и воды, является основным лечением. Лекарственная терапия показана пациентам, у которых не происходит улучшения симптомов запора при общей терапии.

[0006] По существу, предлагается лекарственная терапия с помощью лекарственных средств, оказывающих легкий эффект, таких как осмотическое слабительное и слабительное, увеличивающее объем кишечного содержимого. Слабительное раздражающего действия, прокинетические средства и т.п. используют при достижении недостаточного эффекта от применения вышеуказанных лекарственных средств. Осмотическое слабительное и слабительное, увеличивающее объем кишечного содержимого, вызывают меньшее привыкание, и их можно вводить в течение длительного времени. Однако важно внимательно следить за нарушением функции почек, аномальным уровнем электролита в крови, гипермагнезиемией при нарушении функции почек и т.п. Кроме того, известно, что привыкание и воспалительные изменения слизистой кишечника могут быть вызваны продолжительным введением слабительных раздражающего действия.

[0007] Лубипростон известен как новое терапевтическое средство от запора (см. непатентную литературу 4). Лубипростон продается в качестве терапевтического средства от хронического запора (за исключением запора, обусловленного органическими заболеваниями) в Японии. Лубипростон также продается в качестве терапевтического средства от хронического идиопатического запора и синдрома раздраженного кишечника с преобладанием запора, и он одобрен в качестве терапевтического средства от запора, обусловленного действием опиоидов в США.

[0008] Таким образом, в настоящее время отмечается недостаток лекарственных средств для предупреждения или лечения запора, и существует определенная необходимость в лекарственном средстве для предупреждения или лечения запора с новым механизмом действия, вызывающим меньшее количество побочных реакций.

[0009] Известно, что соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль пригодны в качестве агента для предупреждения или лечения заболевания, связанного с гипергликемией, такого как диабет, аномальная толерантность к глюкозе, нарушенная гликемия натощак, осложнение диабета, ожирение и т.д. (см. патентную литературу 1-3).

[0010] Однако нет сведений о том, что соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль пригодны в качестве агента для предупреждения или лечения запора.

[0011] Патентная литература 1: Международная публикация № WO2004/018491

Патентная литература 2: Международная публикация № WO2009/084531

Патентная литература 3: Международная публикация № WO2009/128421

[0012] Непатентная литература 1: Tetsuji Kitahora and 4 persons, Bessatsu Nippon Rinsho Shinryouikibetsusyoukougun series, 2009, т. 12, с. 422-427

Непатентная литература 2: Kouji Komori and 4 persons, Bessatsu Nippon Rinsho Shinryouikibetsusyoukougun series, 2009, т. 12, с. 433-435

Непатентная литература 3: George F. Longstreth et al., Gastroenterology, 2006, т. 130, с. 1480-1491

Непатентная литература 4: S. Fukudo et al., Neurogastroenterology и Motility, 2011, т. 23, с. 544-e205

Описание изобретения

Задачи, подлежащие решению посредством изобретения

[0013] Задачей настоящего изобретения является предоставление фармацевтических препаратов и т.п., пригодных для предупреждения или лечения запора.

Средства решения проблем

[0014] Настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам для применения в предупреждении или лечении запора, содержащим в качестве активного ингредиента соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль.

[0015] Таким образом, настоящее изобретение относится к:

[1] фармацевтическому препарату для применения для предупреждения или лечения запора, который содержит в качестве активного ингредиента 3-(3-{4-[3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метилфенокси}пропиламино)-2,2-диметилпропионамид, или его фармацевтически приемлемую соль;

[2] фармацевтическому препарату, как описано выше в [1], который содержит в качестве активного ингредиента бис[3-(3-{4-[3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метилфенокси}пропиламино)-2,2-диметилпропионамид] моносебацинат;

[3] фармацевтическому препарату, как описано выше в [1] или [2], где запор является функциональным запором;

[4] фармацевтическому препарату, как описано выше в [3], где функциональный запор является хроническим идиопатическим запором;

[5] фармацевтическому препарату, как описано выше в [3], где функциональный запор является медикаментозным запором; и т.п.

Эффект изобретения

[0016] Фармацевтические препараты по настоящему изобретению оказывают эффект повышения частоты опорожнения кишечника или т.п. и являются пригодными для предупреждения или лечения запора.

Краткое описание чертежей

[0017] На фигуре 1 представлен результат примера 1, который включает частоту опорожнения кишечника в течение 24 часов после введения. На фигуре каждая гистограмма показывает значение нормальной группы (нормальное), контрольной группы (контрольное), группы, которой вводили 1 мг/кг соединения 2, группы, которой вводили 3 мг/кг соединения 2, группы, которой вводили 10 мг/кг соединения 2, группы, которой вводили 0,1 мг/кг лубипростона, или группы, которой вводили 0,7 мг/кг лубипростона, с левой стороны, соответственно. На вертикальных осях показана частота опорожнения кишечника (которой обозначена частота опорожнения кишечника при наблюдении три раза в сутки) (В данных отображено среднее значение±стандартная ошибка в 10 примерах на группу.). * обозначает значимое различие с контрольной группой.

Вариант выполнения изобретения

[0018] В качестве примера фармацевтически приемлемой соли соединения 1 может служить соль присоединения кислоты с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., соль присоединения кислоты с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, масляная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, угольная кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, бензойная кислота, себациновая кислота, памовая кислота и т.д. Более предпочтительно, в качестве примера может быть представлен моносебацинат соединения 1 (химическое название: бис[3-(3-{4-[3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метилфенокси}пропиламино)-2,2-диметилпропионамид]моносебацинат; далее в некоторых случаях обозначаемый в настоящем документе как «соединение 2»), гемифумарат дигидрат соединения 1 (химическое название: 3-(3-{4-[3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метилфенокси}пропиламино)-2,2-диметилпропионамид гемифумарат дигидрат; далее в некоторых случаях обозначаемый в настоящем документе как «соединение 3») и т.п.

[0019] Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению также относится к его сольвату с фармацевтически приемлемым растворителем (таким как вода, этанол и т.п.).

[0020] Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению можно также получать способом, описанным в патентной литературе 1-3, или подобным способом.

[0021] Соединение 1 по настоящему изобретению можно преобразовать соответствующим образом в пролекарство, которое можно использовать. Например, пролекарство соединения 1 можно получать посредством введения соответствующей группы, образующей пролекарство, в любую одну или несколько групп, выбранных из гидроксигруппы, аминогруппы и аминогруппы пиразольного кольца соединения 1 с использованием соответствующего реагента для получения пролекарства, такого как соединение галогенида и т.п. обычным способом, а затем посредством соответствующего отделения и очистки обычным способом в случае необходимости. В качестве примера группы, образующей пролекарство, например, может служить группа, как описано в "Development of medicine" 1990, т.7, с. 163-198, издательство Hirokawa shoten.

[0022] Фармацевтические препараты по настоящему изобретению можно вводить в качестве различных составов, которые включают пероральные формы, например, такие как таблетки, капсулы, гранулы, порошки, мелкозернистые гранулы, безводные сиропы и т.п., и парентеральные формы, такие как жидкие формы, мази, суппозитории и т.п.

[0023] Фармацевтические препараты по настоящему изобретению можно получать в качестве различных составов посредством смешивания или разбавления/растворения активного ингредиента с помощью соответствующего фармацевтического носителя такого как эксципиенты, дезинтегрирующие средства, связывающие средства, смазочные средства, разбавители, буферы, средства придания тоничности, консерванты, средства для смачивания, эмульгаторы, дисперсанты, стабилизаторы, солюбилизирующие агенты и т.п. с использованием общепринятых способов.

[0024] Фармацевтические препараты по настоящему изобретению можно также вводить в комбинации с другим лекарственным средством, используемым в лечении запора. В качестве наглядного примера другого лекарственного средства может быть, например, слабительное, увеличивающее объем кишечного содержимого, такое как кармеллоза натрия и т.п., осмотическое слабительное, такое как оксид магния и т.п., слабительное раздражающего действия, такое как гидрат пикосульфата натрия и т.п., раствор для промывания желудка, такой как глицерин и т.п., суппозитории, такие как двууглекислый натрий/безводный дигидрофосфат натрия и т.п., средства, регулирующие двигательную активность желудочно-кишечного тракта, такие как тримебутин малеат и т.п., активаторы каналов-переносчиков для ионов хлора, такие как лубипростон и т.п., агонисты рецептора гуанилилциклазы, такие как линаклотид и т.п., антагонисты µ-опиоидных рецепторов, такие как метилналтрексон и т.п., ингибиторы переносчика желчной кислоты, такие как элобиксибат и т.п., агонисты рецепторов серотонина 4, такие как прукалоприд и т.п.

При использовании фармацевтических препаратов по настоящему изобретению в комбинации с вышеуказанными лекарственными средствами, настоящее изобретение относится ко всем случаям одномоментного введения в качестве единичного состава, одномоментного введения в качестве отдельных составов посредством такого же пути введения или различных путей введения и введения в разное время в качестве отдельных составов посредством такого же пути введения или различных путей введения.

[0025] Дозу активного ингредиента по настоящему изобретению соответствующим образом определяют в зависимости от массы тела, возраста, пола, степени тяжести нарушений каждого пациента и т.п. Доза для взрослого человека может быть определена в диапазоне, например, от 0,1 до 160 мг в сутки, от 1 до 60 мг в сутки, от 2 до 60 мг в сутки, от 2 до 40 мг в сутки, от 2 до 20 мг в сутки или от 2 до 10 мг в сутки при пероральном введении, и суточную дозу для введения можно разделить на один, два или три приема в сутки.

Кроме того, можно вводить, например, 1 мг один раз в сутки, 1 мг два раза в сутки, 1 мг три раза в сутки, 2 мг один раз в сутки, 2 мг два раза в сутки, 2 мг три раза в сутки, 2,5 мг один раз в сутки, 2,5 мг два раза в сутки, 2,5 мг три раза в сутки, 5 мг один раз в сутки, 5 мг два раза в сутки, 5 мг три раза в сутки, 10 мг один раз в сутки, 10 мг два раза в сутки, 10 мг три раза в сутки, 15 мг один раз в сутки, 15 мг два раза в сутки, 15 мг три раза в сутки, 20 мг один раз в сутки, 20 мг два раза в сутки, 20 мг три раза в сутки, 40 мг один раз в сутки, 40 мг два раза в сутки, 80 мг один раз в сутки или 80 мг два раза в сутки.

Кроме того, первая доза выбрана из, например, 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг или 20 мг, а затем дозу можно постепенно увеличить или уменьшить в зависимости от восприимчивости, степени тяжести нарушений и т.п. каждого пациента.

Дозу можно определить в пределах диапазона, например, от 0,05 до 80 мг в сутки при парентеральном введении.

Фармацевтические препараты по настоящему изобретению можно также вводить перед приемом пищи, после приема пищи или во время приема пищи, предпочтительно введение после приема пищи.

[0026] В настоящем изобретении функциональным запором является запор, за исключением органического запора. Хроническим идиопатическим запором (ХИЗ) является запор, за исключением симптоматического запора и медикаментозного запора, из числа функциональных запоров, и включает атонический запор, спастический запор, ректальный запор и т.п.

Кроме того, в настоящем изобретении хронический запор включает хронический органический запор и хронический функциональный запор. Таким образом, хронический запор включает хронический идиопатический запор (ХИЗ), симптоматический запор, медикаментозный запор, синдром раздраженного кишечника с преобладанием запора (СРК-З) и хронический органический запор.

[0027] Симптоматический запор является вторичным запором, обусловленным заболеваниями помимо желудочно-кишечных заболеваний, из числа функциональных запоров, и включает запор, вызванный эндокринными заболеваниями, такими как гипотиреоз, феохромоцитома, гипопитуитаризм, гиперпаратиреоз и т.п., метаболическими заболеваниями, такими как амилоидоз, уремия и т.п., отравлением, таким как отравление свинцом, отравление мышьяком и т.п., неврологическими заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, цереброваскулярное расстройство, опухоль головного мозга, рассеянный склероз и т.п., болезнями соединительной ткани, такими как склеродермия и т.п., и заболеваниями заднего прохода, такими как перианальный абсцесс и т.п.

[0028] Медикаментозным запором является вторичный запор, вызванный лекарственными средствами, из числа функциональных запоров, и включает запор, вызванный введением лекарственного средства, оказывающего антидиарейный эффект, такого как опиоид и т.п., антихолинергического лекарственного средства и т.п. (например, запор, обусловленный действием опиоида).

[0029] Синдром раздраженного кишечника с преобладанием запора (СРК-З) является запором, при котором желудочно-кишечный симптом с преобладанием боли в животе, желудочно-кишечного дискомфорта и аномального стула продолжается без органических изменений в желудочно-кишечном тракте, и он включен в число вышеуказанных функциональных запоров.

[0030] При постановке диагноза функциональный запор может быть определен посредством, например, диагностических критериев Rome III (см. непатентную литературу 3, конкретно с. 1486).

[0031] При постановке диагноза СРК-З может быть определен посредством, например, указанных диагностических критериев Rome III (см. непатентную литературу 3, конкретно с. 1481-1482).

[0032] Фармацевтические препараты по настоящему изобретению могут смягчить один или два или более симптомов запора (частоту опорожнения кишечника, ощущение неполного опорожнения кишечника, напряжение, форму кала, вздутие живота, желудочно-кишечный дискомфорт и т.д.).

Пример

[0033] Далее представлено более подробное пояснение настоящего изобретения посредством следующих примеров. Однако настоящее изобретение не ограничивается ими.

Пример 1

[0034] Эффект ослабления запора у модели 1

1. Способ получения дозированного раствора

(1) Способ получения тестируемых соединений

Соединение 2 взвешивали и растворяли в дистиллированной воде при концентрации получения 0,5, 1,5 и 5 мг/мл для получения тестируемых соединений.

(2) Способ получения контрольных веществ

Лубипростон (TLC Pharma Chem) взвешивали и суспендировали в 0,5% метилцеллюлозы при концентрации получения 0,05 и 0,35 мг/мл для получения контрольных веществ.

(3) Способ получения реагента для получения модели

Гидрохлорид лоперамида (Wako pure chemical) дозировали по 0,3, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 или 8,0 мг/кг для каждого животного и наполняли желатиновые капсулы.

(4) Способ получения смешанного углеводного раствора

Растворимый крахмал, сахарозу и моногидрат лактозы дозировали в соотношении 6:3:1 и растворяли в дистиллированной воде, которая составляла приблизительно 80% количества препарата при нагревании, а затем смесь добавляли в дистиллированную воду для получения 0,4 г/мл смешанного углеводного раствора.

2. Способ

(1) Модель запора, обусловленного действием лоперамида, собаки

Гидрохлорид лоперамида, которым наполняли желатиновую капсулу, перорально вводили собакам (10 собакам породы бигль, мужского пола, в возрасте 13-14 месяцев, Kitayama-labesu). Дозу увеличивали от 0,3 мг/кг и устанавливали на 2,0, 4,0 или 8,0 мг/кг с учетом состояния перистальтики кишечника каждой собаки. Собак, влажная масса кала которых в течение 24 часов после введения гидрохлорида лоперамида была значительно меньше, чем влажная масса кала в течение 24 часов собак, не получивших лечение (нормальная группа) (масса кала после введения <(средняя масса кала без введения -2 × стандартных отклонения)), подвергали испытанию в качестве моделей животных с запором.

(2) Экспериментальная часть

Испытания проводили как полное перекрестное испытание. Обеспечивали период отмывки, составлявший более 5 суток от каждого предыдущего испытания, и определяли восстановление формы стула, а затем проводили следующее испытание.

Желатиновую капсулу, которую наполняли гидрохлоридом лоперамида, вводили перорально приблизительно в 9 часов утра на первые и вторые сутки каждого испытания.

Соединение 2 (1 мг/кг, 3 мг/кг или 10 мг/кг), лубипростон (0,1 мг/кг или 0,7 мг/кг) или дистиллированную воду (2 мл/кг) вводили перорально приблизительно в 4 утра на вторые сутки с использованием стеклянного шприца и перорального зонда, а затем 0,4 г/мл смешанного углеводного раствора вводили перорально из расчета 50 мл/тело. Кал наблюдали спустя 17 часов, 21 час и 24 часа после введения, и в течение 24 часов после введения кал собирали и взвешивали, и его значение устанавливали в качестве влажной массы кала. В отношении частоты опорожнения кишечника, одним опорожнением кишечника считали каждый случай наблюдения кала в каждой точке наблюдения независимо от объема фекальных масс. Форму кала оценивали по семи категориям Бристольской шкалы стула. Собранный кал полностью сушили, а затем кал взвешивали, и его значение устанавливали в качестве сухой массы кала.

(3) Обработка данных

Проводили статистический анализ посредством тестирования однородности дисперсий с использованием способа Бартлетта, и множественное сравнение группы, которой давали дистиллированную воду (контрольная группа), и каждой группы, получавшей дозу, осуществляли с использованием способа Даннетта при однородности дисперсий, и множественное сравнение осуществляли с использованием способа Стила при неоднородности дисперсий. В каждом случае, существенный уровень <5% считали значимым различием.

3. Результат

Осуществляли статистическую оценку данных, полученных в результате проведенных тестов. Средние значения влажной массы кала, сухой массы кала и частоты опорожнения кишечника в течение 24 часов после введения 10 субъектам в каждой группе, показаны в таблицах 1-3 и на фигуре 1. Как соединение 2, так и лубипростон дозозависимо увеличивали влажную массу кала (таблица 1), сухую массу кала (таблица 2) и частоту опорожнения кишечника (таблица 3 и фигура 1), и эти эффекты в каждой группе, которой вводили 3 мг/кг или более соединения 2 и 0,1 мг/кг или более лубипростона, были значительно более выраженными, чем в контрольной группе. В данном испытании не наблюдалось увеличение неоформленного стула и диареи.

[0035] Было сделано предположение о том, что соединение 2 оказало эффект увеличения объема фекальных масс и повышения частоты опорожнения кишечника у модели с запором, и было пригодным в качестве агента для предупреждения или лечения запора, исходя из результата примера 1.

[0036]

Таблица 1
Влажная масса кала в течение 24 часов после введения
Группа Влажная масса кала (г)
Нормальная группа (не получавшая лечение) 136,2
Контрольная группа (с дистиллированной водой) 2,8
Группа, которой вводили 1 мг/кг соединения 2 29,5
Группа, которой вводили 3 мг/кг соединения 2 60,9
Группа, которой вводили 10 мг/кг соединения 2 77,2
Группа, которой вводили 0,1 мг/кг лубипростона 18,7
Группа, которой вводили 0,7 мг/кг лубипростона 55,4

[0037]

Таблица 2
Сухая масса кала в течение 24 часов после введения
Группа Сухая масса кала (г)
Нормальная группа (не получавшая лечение) 47,1
Контрольная группа (с дистиллированной водой) 1,0
Группа, которой вводили 1 мг/кг соединения 2 10,4
Группа, которой вводили 3 мг/кг соединения 2 21,6
Группа, которой вводили 10 мг/кг соединения 2 27,3
Группа, которой вводили 0,1 мг/кг лубипростона 8,3
Группа, которой вводили 0,7 мг/кг лубипростона 21,5

[0038]

Таблица 3
Частота опорожнения кишечника в течение 24 часов после введения
Группа Частота опорожнения кишечника (время)
Нормальная группа (не получавшая лечение) 2,1
Контрольная группа (с дистиллированной водой) 0,2
Группа, которой вводили 1 мг/кг соединения 2 0,5
Группа, которой вводили 3 мг/кг соединения 2 1,2
Группа, которой вводили 10 мг/кг соединения 2 1,5
Группа, которой вводили 0,1 мг/кг лубипростона 0,9
Группа, которой вводили 0,7 мг/кг лубипростона 1,0

Пример 2

[0039] Эффект ослабления запора у модели 2

1. Способ получения дозированного раствора

(1) Способ получения тестируемых соединений

Соединение 2 взвешивали и растворяли в дистиллированной воде при концентрации получения 3, 10 и 30 мг/мл в качестве лекарственного вещества, не связанного с белками плазмы крови, для получения тестируемых соединений.

(2) Способ получения контрольных веществ

0,5% метилцеллюлозу (0,5% МЦ) использовали в качестве носителя для получения лубипростона. Лубипростон взвешивали и суспендировали в 0,5% МЦ при концентрации получения 1, 3 и 10 мг/мл для получения контрольных веществ.

(3) Способ получения положительного контрольного вещества

Сульфат магния (MgSO4) (Wako pure chemical) взвешивали и растворяли в дистиллированной воде при концентрации получения 200 мг/мл для получения положительного контрольного вещества.

(4) Способ получения смешанного углеводного раствора

Растворимый крахмал, сахарозу и моногидрат лактозы дозировали в соотношении 6:3:1 и растворяли в дистиллированной воде, которая составляла приблизительно 80% количества препарата при нагревании, а затем смесь добавляли в дистиллированную воду для получения 0,4 г/мл смешанного углеводного раствора.

2. Диета с низким содержанием клетчатки

Диету с низким содержанием клетчатки получали, основываясь на (Kakino et al. BMC Complementary и Alternative Medicine 2010, 10:68).

3. Способ

(1) Способ получения модели запора, обусловленного диетой с низким содержанием клетчатки, крысы.

Крыс кормили пищей с низким содержанием клетчатки в течение 1-2 недель для возникновения запора. У крыс, у которых масса кала в течение 24 часов была значительно меньше массы кала в течение 24 часов группы, получавшей нормальную пищу (нормальная группа) (объем фекальных масс при диете с низким содержанием клетчатки < (средний объем фекальных масс группы, получавшей нормальную пищу -2 × стандартных отклонения)), выявляли состояние запора, и крыс, которых кормили пищей с низким содержанием клетчатки в течение еще одной 1 недели, подвергали испытаниям в качестве моделей с хроническим запором.

(3) Экспериментальная часть

Соединение 2 (3 мг/кг, 10 мг/кг или 30 мг/кг в качестве лекарственного вещества, не связанного с белками плазмы крови), лубипростон (1 мг/кг, 3 мг/кг или 10 мг/кг), MgSO4 (2000 мг/кг) или носитель (дистиллированная вода:контрольная группа 1, 0,5% МЦ:контрольная группа 2) вводили перорально приблизительно в 9 часов утра с использованием 1 мл стеклянного шприца и желудочного зонда. Затем 0,4 г/мл смешанного углеводного раствора вводили перорально из расчета 2 мл/тело контрольной группе 1 и группам, которым вводили соединение 2. Дистиллированную воду вводили группе, получавшей нормальную пищу. Тестируемые группы и количество примеров показаны в таблице 4.

Кал наблюдали спустя 4, 8, 12 и 24 часа после введения, и кал собирали и взвешивали, и это значение устанавливали в качестве массы кала. Значение суммы масс кала во время сбора устанавливали в качестве массы кала спустя 24 часов после введения.

[0040]

Таблица 4
Группа испытуемых и количество животных
Испытание Группа испытуемых Количество животных
(i) Группа, получавшая нормальную пищу 4
(ii) Контрольная группа 1 4
Группа, которой вводили 3 мг/кг соединения 2 4
Группа, которой вводили 10 мг/кг соединения 2 4
Группа, которой вводили 30 мг/кг соединения 2 4
Группа, которой вводили MgSO4 4
(iii) Контрольная группа 2 5
Группа, которой вводили 1 мг/кг лубипростона 5
Группа, которой вводили 3 мг/кг лубипростона 5
Группа, которой вводили 10 мг/кг лубипростона 5

[0041] (4) Обработка данных

Проводили статистический анализ посредством тестирования однородности дисперсий с использованием способа Бартлетта, и множественное сравнение контрольной группы 1 и группы, которой вводили соединение 2, или контрольной группы 2 и группы, которой вводили лубипростон, осуществляли с использованием способа Даннетта при однородности дисперсий, соответственно, и множественное сравнение осуществляли с использованием способа Стила при неоднородности дисперсий. В каждом случае существенный уровень <5% считали значимым различием.

4. Результат

Объединенные и суммарные данные, полученные из группы, получавшей нормальную пищу (i), испытания по введению соединения 2 и сульфата магния (ii) и испытания по введению лубипростона (iii) показаны в таблице 5.

Как соединение 2, так и лубипростон дозозависимо увеличивали массу кала в течение 24 часов после введения, и эти эффекты в группах, которым вводили 10 мг/кг или более соединения 2 и 10 мг/кг лубипростона, были значительно более выраженными, чем в каждой контрольной группе. Увеличение массы кала также показано в группе, которой вводили MgSO4, что является положительным контрольным уровнем. Кроме того, водянистый стул был отмечен в группах, которым вводили 10 мг/кг или более соединения 2, 3 мг/кг или более лубипростона и MgSO4.

[0042] Было сделано предположение о том, что соединение 2 оказало эффекты увеличения объема фекальных масс у модели с запором и было пригодным в качестве агента для предупреждения или лечения запора исходя из результатов примера 2.

[0043]

Таблица 5
Масса кала в течение 24 часов после введения
Группа испытуемых Масса кала (г)
Группа, получавшая нормальную пищу 8,33
Контрольная группа 1 0,53
Группа, которой вводили 3 мг/кг соединения 2 1,20
Группа, которой вводили 10 мг/кг соединения 2 4,20
Группа, которой вводили 30 мг/кг соединения 2 4,93
Группа, которой вводили MgSO4 3,70
Контрольная группа 2 0,58
Группа, которой вводили 1 мг/кг лубипростона 0,60
Группа, которой вводили 3 мг/кг лубипростона 0,95
Группа, которой вводили 10 мг/кг лубипростона 1,25

Пример 3

[0044] Исследования с использованием однократного введения дозы здоровым взрослым мужчинам

1. Способ

Соединение 2 в однократной дозе, составлявшей 2, 5, 10, 20, 40, 80 или 160 мг (эквивалента лекарственного вещества, не связанного с белками плазмы крови), или плацебо перорально вводили непосредственно перед завтраком здоровым взрослым мужчинам. Для введения соединения 2 использовали таблетки, содержащие 1, 5 или 10 мг эквивалента лекарственного вещества, не связанного с белками плазмы крови. Период испытания установили между введением и опорожнением спустя 48 часов после введения. Частоту опорожнения кишечника проверяли во время консультации с врачом, и побочные явления (желудочно-кишечные расстройства) определяли, когда обнаруживались отклонения (диарея или неоформленный стул), исходя из формы кала и отклонений.

2. Результат

В группах, которым вводили соединение 2, наблюдали повышение частоты опорожнения кишечника (таблица 6), и форма кала соответствовала типу 6 или 7 Бристольской шкалы стула для многих субъектов в группах, получавших 80 мг и 160 мг. Таким образом, показано, что соединение 2 также ослабило стул и повысило частоту опорожнения кишечника у людей. Количество случаев вздутия живота, боли в животе и диареи у субъектов, обозначенных как желудочно-кишечные расстройства, показано в таблице 7, но во всех случаях они были легкой степени тяжести.

[0045]

Таблица 6
Частота опорожнения кишечника после введения
Доза Соединение 2 (мг) Плацебо
2 5 10 20 40 80 160
Количество субъектов (субъекты) 6 6 6 6 6 6 6 14
Среднее (время) 1,7 1,0 2,2 2,2 1,8 4,8 5,2 1,7
Однократная доза 0,8 0,9 1,2 0,8 1,7 3,5 1,2 1,1

[0046]

Таблица 7
Количество субъектов с желудочно-кишечными расстройствами
Доза Соединение 2 (мг) Плацебо
2 5 10 20 40 80 160
Количество субъектов 6 6 6 6 6 6 6 14
Вздутие живота 0 0 0 0 0 2 3 0
Боль в животе 0 0 0 0 0 4 3 0
Диарея 1 0 2 2 2 5 6 0

Пример 4

[0047] Исследование с использованием многократного введения дозы здоровым взрослым мужчинам

1. Способ

Соединение 2 в дозе, составлявшей 2, 5, 10 или 20 мг (эквивалента лекарственного средства, не связанного с белками плазмы крови), плацебо или миглитол в дозе 50 мг повторно вводили перорально один раз в сутки непосредственно перед завтраком на 1 и 13 сутки и 3 раза в сутки непосредственно перед каждым приемом пищи с 3 по 12 сутки здоровым взрослым мужчинам. Для введения соединения 2 использовали таблетки, содержащие 1, 5 или 10 мг эквивалента лекарственного вещества, не связанного с белками плазмы крови. Период испытания установили между введением в 1 сутки и 15 сутки. Частоту опорожнения кишечника проверяли во время консультации с врачом, и побочные явления (желудочно-кишечные расстройства) определяли, когда обнаруживались отклонения (диарея или неоформленный стул), исходя из формы кала и отклонений. В этом отношении, частота опорожнения кишечника в таблице 8 указана как среднее ежесуточное значение в течение пятнадцати суток (время/сутки).

2. Результат

Проявилась тенденция дозозависимого повышения количества субъектов, у которых опорожнение кишечника и его частота соответствовали стулу типа 6 или типу 7 Бристольской шкалы стула. Количество случаев диареи и боли в животе у субъектов, обозначенных как желудочно-кишечные расстройства, показано в таблице 9. Однако они были легкой степени тяжести у каждого субъекта, и исчезновение расстройства или выздоровление прошло без лечения.

[0048]

Таблица 8
Частота опорожнения кишечника в сутки после введения
Доза Соединение 2 (мг) Плацебо Миглитол
2 5 10 20
Количество субъектов (субъекты) 8 8 8 8 8 8
Среднее (время/сутки) 1,4 1,1 2,0 1,7 1,0 1,0
Однократная доза 0,6 0,5 1,2 1,0 0,4 0,4

[0049]

Таблица 9
Количество субъектов с желудочно-кишечными расстройствами
Доза Соединение 2 (мг) Плацебо Миглитол
2 5 10 20
Количество субъектов 8 8 8 8 8 8
Диарея 6 5 5 6 3 2
Боль в животе 0 0 0 1 0 0

Пример 5

[0050] Клиническое испытание пациентов с хроническим запором

1. Способ

По прошествии 2-недельного наблюдения соединение 2 или плацебо вводили перорально после приема пищи 79 пациентам с хроническим запором в течение 4 недель. Пациентов с постоянными симптомами в течение длительного периода времени выбирали в качестве пациентов с запором с помощью диагностических критериев функционального запора на основе Rome III в качестве справочного материала.

Ниже представлены группы, каждой из которых вводили дозу:

Группа, получавшая 2 мг три раза в сутки: введение 2 мг соединения 2, 3 раза в сутки (после завтрака, после обеда, после ужина)

Группа, получавшая 20 мг один раз в сутки: введение 20 мг соединения 2, 1 раз в сутки (после завтрака)

Группа, получавшая 20 мг два раза в сутки: введение 20 мг соединения 2, 2 раза в сутки (после завтрака, после обеда)

Группа, получавшая 20 мг три раза в сутки: введение 20 мг соединения 2, 3 раза в сутки (после завтрака, после обеда, после ужина)

Группа плацебо: введение плацебо, 3 раза в сутки (после завтрака, после обеда, после ужина)

Для введения соединения 2 использовали таблетки, содержащие 1 или 10 мг эквивалента лекарственного вещества соединения 2, не связанного с белками плазмы крови.

При появлении жалоб субъектов о том, что введение 2 таблеток каждый раз вызывает трудности по причине увеличения частоты самопроизвольного опорожнения кишечника или размягченной формы кала, вызывающей проблемы в повседневной жизни, дозу изменяли до 1 таблетки при посещении врача в 1 неделю или посещении врача в 2 неделю, и введение продолжали.

2. Параметры оценки

Оценивали частоту самопроизвольного опорожнения кишечника, частоту полного опорожнения кишечника (частота самопроизвольного опорожнения кишечника без ощущения неполного опорожнения кишечника), процент пациентов с опорожнением кишечника в течение 24 часов после первого введения, процент пациентов с опорожнением кишечника в течение 48 часов после первого введения, время до первого самопроизвольного опорожнения кишечника, форму кала (Бристольская шкала стула) и т.п.

3. Результат

(1) Субъект1

Показано, что частота самопроизвольного опорожнения кишечника в неделю у субъекта 1, получавшего 2 мг соединения 2, 3 раза в сутки (группа, получавшая 2 мг три раза в сутки), составляла 1,1, 7,0, 7,0, 11,0 и 10,5 (время/неделя) в течение периода наблюдения, 1 недели введения, 2 недели введения, 3 недели введения и 4 недели введения, соответственно.

Кроме того, показано, что показатели по Бристольской шкале стула субъекта 1 составляли 1,5, 3,7, 3,7, 4,1 и 3,8 (среднее значение/неделя) в течение периода наблюдения, 1 недели введения, 2 недели введения, 3 недели введения и 4 недели введения, соответственно.

Кроме того, время до первого опорожнения кишечника составило 5 часов и 20 минут.

(2) Субъект 2

Показано, что частота самопроизвольного опорожнения кишечника в неделю у субъекта 2, получавшего 20 мг соединения 2, 1 раз в сутки (группа, получавшая 20 мг один раз в сутки), составляла 1,8, 12,0, 13,0 и 8,0 (время/неделя) в течение периода наблюдения, 1 недели введения, 2 недели введения, 3 недели введения, соответственно.

Кроме того, показано, что показатели по Бристольской шкале стула субъекта 2 составляли 3,0, 4,6, 4,0 и 3,4 (среднее значение/неделя) в течение периода наблюдения, 1 недели введения, 2 недели введения, 3 недели введения, соответственно.

Кроме того, время до первого опорожнения кишечника составило 24 часа и 20 минут.

(3) Субъект 3

Показано, что частота самопроизвольного опорожнения кишечника в неделю у субъекта 3, который получал 20 мг соединения 2, 2 раза в сутки (группа, получавшая 20 мг два раза в сутки) и дозу которого изменили до 10 мг соединения 2, 2 раза в сутки после 1-недельного введения, составляла 2,2, 21,0, 6,0, 6,0 и 5,0 (время/неделя) в течение периода наблюдения, 1 недели введения, 2 недели введения, 3 недели введения и 4 недели введения, соответственно.

Кроме того, показано, что показатели по Бристольской шкале стула у субъекта 3 составляли 2,0, 5,9, 4,0, 4,3 и 4,2 (среднее значение/неделя) в течение периода наблюдения, 1 недели введения, 2 недели введения, 3 недели введения и 4 недели введения, соответственно.

Кроме того, время до первого опорожнения кишечника составило 1 час и 20 минут.

[0051] Показано, что соединение 2 способствовало самопроизвольному опорожнению кишечника и оказало эффект улучшения формы кала у пациентов с хроническим запором, и было пригодным в качестве агента для лечения хронического запора, исходя из результатов примера 5. В этом отношении, не было отмечено случаев гипогликемии ни у одного из субъектов в группах, которым вводили соединение 2.

Промышленная применимость

[0052] Фармацевтические препараты по настоящему изобретению обладают высокой пригодностью для предупреждения или лечения запора.

1. Фармацевтический препарат для применения для предупреждения или лечения запора, который содержит в качестве активного ингредиента 3-(3-{4-[3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метилфенокси}пропиламино)-2,2-диметилпропионамид или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Фармацевтический препарат по п. 1, который содержит в качестве активного ингредиента бис[3-(3-{4-[3-(β-D-глюкопиранозилокси)-5-изопропил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метилфенокси}пропиламино)-2,2-диметилпропионамид]моносебацинат.

3. Фармацевтический препарат по п. 1 или 2, где запор является функциональным запором.

4. Фармацевтический препарат по п. 3, где функциональный запор является хроническим идиопатическим запором.

5. Фармацевтический препарат по п. 3, где функциональный запор является медикаментозным запором.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой энтеросорбент в форме таблетки, содержащей 25-35 масс. % диоксида кремния коллоидного, 15-33 масс.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики кишечных инфекций цыплят-бройлеров. Задачей изобретения является повышение эффективности профилактики кишечных инфекций цыплят-бройлеров, которая решается путем использования 1%-ного раствора «Пепидол Пэг» выпаиванием в возрастной период с 1 по 3 сутки в дозе 1 мл на голову 2 раза в день, далее в возрастные периоды с 14 по 16 сутки и с 26 по 28 сутки в дозе 2 мл на голову 2 раза в день.

Изобретение относится к способу улучшения эффективности усвоения белков у младенца возрастом от 0 до 36 месяцев и к питательной композиции для младенцев. Способ включает введение младенцу питательной композиции, которая содержит от 5 до 20 вес.% белка от сухого веса питательной композиции и которая содержит, от сухого веса питательной композиции, по меньшей мере 10 вес.

Изобретение относится к медицине и предназначено для коррекции нарушений гомеостаза пищеварительной системы пациентов с избыточным весом или ожирением I степени и дисбиозом кишечника.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использована для лечения болезни сухого глаза. Для этого пациенту вводят агонист альфа-2В рецепторов, который выбирают из группы, состоящей из: имидазолина или имидазола.

Заявленная группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для стимуляции антральной (верхние отделы) и толстокишечной (нижние отделы) моторики животного, страдающего желудочно-кишечными заболеваниями.

Настоящее изобретение относится к биотехнологии и представляет собой фармацевтические составы для перорального введения антисмыслового олигонуклеотида против SMAD7, фармацевтически приемлемые таблетки для перорального применения антисмыслового олигонуклеотида против SMAD7, а также пероральную дозированную форму, содержащие указанный антисмысловой олигонуклеотид и энтеросолюбильное покрытие, содержащее сополимер этилакрилата-метакриловой кислоты.
Группа изобретений относится к способу изготовления мягкой гелевой капсулы, содержащей микроинкапсулированные пробиотические бактерии, предусматривающему стадии: (a) обеспечения микроинкапсулированных пробиотических бактерий по меньшей мере с одним покрытием, содержащим по меньшей мере один растительный липид, имеющий температуру плавления от 35°С до 75°С; (b) суспендирования этих микроинкапсулированных пробиотических бактерий в суспендирующем препарате с получением заполнителя; (c) смешивания этого заполнителя при интенсивности, меньшей чем приблизительно 3000 об/мин, и температуре приблизительно 15-32°C с получением смешанного заполнителя; (d) уменьшения агломератов микроинкапсулированных пробиотических бактерий в этом смешанном заполнителе с получением деагломерированного заполнителя; и (e) инкапсулирования деагломерированного заполнителя в мягкой гелевой капсуле, где поддерживается целостность покрытия микроинкапсулированных пробиотических бактерий, а также к пробиотической мягкой гелевой капсуле, изготовленной в соответствии с этим способом.

Настоящее изобретение относится к новому полиморфу рифаксимина, названному κ, в виде новой кристаллической формы и к способу его получения. В некоторых аспектах изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество полиморфной формы κ рифаксимина и фармацевтически приемлемый носитель, и их применениям при лечении состояний желудочно-кишечного тракта.

Изобретение относится к фармацевтике. Описано применение лактата кальция для восстановления кишечного микробиоценоза при дисбиозах в эффективной терапевтической суточной дозе 0,5-1,5 г для взрослого человека.

Представлена комбинированная система доставки с немедленным/замедленным высвобождением для соединений, которые имеют короткий период полувыведения, таких как антидиабетическое средство ремоглифлозина этабонат, которая обеспечивает лекарственную форму, имеющую две фазы высвобождения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый R представляет собой Н; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси и -(СН2)n-циклопропила, где n равен 1 или 2; или R1 и R2 могут быть соединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидина, пирролидина или изоксазолидина, где указанный С1-6алкил необязательно замещен фтором или гидрокси; R3 выбран из группы, состоящей из С1-8алкила, С2-8алкенила, С3-6циклоалкила, фенила и пиридина, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из фтора и ОН; R4 выбран из группы, состоящей из Н, F или С1-8алкил; или R3 и R4 и атом углерода, к которому они присоединены, могут быть объединены вместе с образованием винила или 3-7-членного карбоциклического кольца, где указанное 3-7-членное карбоциклическое кольцо необязательно содержит двойную связь; и R5 выбран из Н, F и ОН; при условии, что, когда R4 представляет собой F, тогда R5 является иным, чем ОН.
Изобретение относится к области составления устойчивых дисперсий и микродисперсий пероксида бензоила. Суспензия пероксида бензоила состоит из микронизированного пероксида бензоила в концентрации от 1% до 30% в сочетании с водной суспендирующей текучей средой, состоящей из воды и пропиленгликоля.

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам, обладающим противоопухолевым действием. Предложено новое противоопухолевое средство, содержащее 6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион, диметилсульфоксид и поливинилпирролидон и при следующих соотношениях компонентов (мг): 6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион 8,1-9,9 диметилсульфоксид 95,0-125,0 поливинилпирролидон 540,0-660,0 Созданное новое противоопухолевое средство из группы производных индолокарбазолов позволяет расширить спектр противоопухолевых препаратов.

Настоящее изобретение относится к парентеральным составам для введения некоторых производных, образованных 1-β-D-арабинофуранозилцитозином (цитарабином) и насыщенными и мононенасыщенными жирными кислотами с длинной цепью (элацитарабин).

Изобретение относится к С3алкиловым эфирам (S)-2-{[(2R,3R,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-4,4-дифтор-3-гидрокси-тетрагидрофуран-2-илметокси]фенокси-фосфориламино}-пропионовой кислоты общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к производным индолокарбазолов, блокирующим васкулогенную мимикрию в опухоли, которые могут быть использованы в медицине, общей формулы I: где Gly - остатки пентоз и гексоз, R представляет амино-группу 6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-a]пирроло[3,4-c]карбазол-5,7-диона; формамидо-группу 6-формамидо-12-(β-D-ксилопиранозил)индоло[2,3-a]пирроло[3,4-c]карбазол-5,7-диона; оксиэтиламино-группу 6-(2-оксиэтил)амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-a]пирроло[3,4-c]карбазол-5,7-диона; цианоэтиламино-группу 6-(2-цианоэтил)амино-12-(β-D-ксилопиранозил)индоло[2,3-a]пирроло[3,4-c]карбазол-5,7-диона и 6-(2-цианоэтил)амино-12-(β-D-галактопиранозил)индоло[2,3-a]пирроло[3,4-c]карбазол-5,7-диона; пиколиноамидо-группу 6-пиколинамидо-12-(β-D-ксилопиранозил)индоло[2,3-a]пирроло[3,4-c]карбазол-5,7-диона.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию в виде геля, который включает клиндамицина фосфат, комбинацию гелеобразующего полимера и гидрофильной дисперсионной фазы, регулятор рН, аллантоин и лаурилиминодипропионат токоферилфосфат натрия, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в граммах на 100 грамм.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для лечения стерномедиастинита. Для этого пациенту вводят лекарственную смесь, приготовленную ex tempore, включающую антибиотик широкого спектра действия, тропный к костной ткани, в половинной от рекомендуемой фармакопеей среднетерапевтической суточной дозе, 1 мл лидазы 32 ЕД, 1 мл раствора линкомицина в дозе 0,3 г, 1 мл раствора трометамина кеторолака в дозе 0,03 г, 1 мл раствора дексаметазона в дозе 0,004 г, 1 мл раствора 10% лидокаина и 5 мл 40% раствора глюкозы.

Изобретение относится к новым 5-[(4-алкил)-1,2,3-триазол-1-ил]метильным производным 2'-дезоксиуридина и 2'-дезоксицитидина, подавляющим рост Mycobacterium tuberculosis, включая лекарственно устойчивые штаммы, имеющим формулы 1 и 2, соответственно где R=CnH2n+1, n=8, 10, 12. 1 табл., 12 пр. .

Изобретение относится к применению пробиотического препарата для облегчения симптомов синдрома раздраженного кишечника. Препарат содержит штамм Bifidobacterium bifidum MIMBb75, депонированный под регистрационным номером DSM 24514, и по меньшей мере один проглатываемый носитель. Изобретение может быть использовано для облегчения симптомов боли/дискомфорта, вздутия/метеоризма, императивного позыва к дефекации и нарушения пищеварения и общего качества жизни пациента, страдающего функциональным нарушением желудочно-кишечного тракта, с приведением микробиоценоза кишечника в состояние баланса, а также восстановлением функциональных свойств стенки кишечника. 8 з.п. ф-лы, 8 ил., 1 табл.
Наверх