Лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1 и их применение
Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению общей формулы (I), где (A) обозначает фенил или пиридил; каждый (А′), если он содержится, независимо выбран из группы, включающей фенил, фенилС1-С10алкоксигруппу, фенилС1-С10алкил, фенилоксигруппу и галоген, где каждый (А′) содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогенС1-С10алкил, фенил, C1-С10алкил и C1-С10алкоксигруппу; X равно 0, 1 или 2; (B) обозначает циклопропильное кольцо, где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В); (Z) обозначает -NH-; (L) выбран из -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- и -СН2СН2СН2СН2-; и (D) выбран из -N(-R1)-R2, -O-R3 и -S-R3, где R1 и R2 связаны друг с другом, и вместе с атомом азота, к которому присоединены R1 и R2, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -NH(С1-С6-алкил), -N(C1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и C1-С10алкил, или R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, C1-С10алкил и С3-С7-циклоалкил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1 или 2 и заместители независимо выбраны из -NH2, -NH(С1-С6-алкил) и -N(C1-C6-алкил)(С1-С6-алкил); и R3 обозначает C1-С10алкил; или его энантиомеру, диастереоизомеру или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату; при условии, что исключены следующие соединения: N1,N1-диметил-N2-(2-фенилциклопропил)-1,3-пропандиамин и N1,N1-диметил-N2-(2-фенилциклопропил)-1,2-этандиамин. Также изобретение относится к гетероциклическому соединению формулы (I'), фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) и применению соединения формулы (I). Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, обладающие активностью в качестве ингибитора LSD1. 4 н. и 25 з.п. ф-лы, 7 ил., 1 табл., 40 пр.
Настоящее изобретение относится к соединениям и их применению в терапии.
Рак широко распространен, в Европе диагностировано примерно 3,2 миллионов случаев рака (53% у мужчин, 47% у женщин) и зарегистрировано 1,7 миллионов случаев смерти от рака (56% мужчин, 44% женщин) (Ferlay et al. (2007) Ann. Oncol. 18(3):581-92). В США вероятность развития инвазивного рака в возрасте 70 лет и старше составляет 38% для женщин и 46% для мужчин. В 2006 г. в США ожидается примерно 1,4 миллиона новых случаев рака. Хотя в настоящее время 5-летний коэффициент выживаемости при раке составляет 65%, в середине 1970-х гг. примерно в 50% случаев рак являлся смертельным. По оценкам в 2006 г. в США от рака погибнут 565000 человек (American Cancer Society, Surveillance Research, 2006). Несмотря на значительные успехи в лечении и диагностике рака, рак остается главной проблемой общественного здравоохранения. Поэтому необходимы новые терапевтические средства, активные при раке.
В промышленно развитых странах проявляется другой кризис, связанный со здравоохранением. По мере старения населения этих стран, нейродегенеративные заболевания поражают все большее количество людей, что приводит к большой экономической нагрузке на национальные системы здравоохранения. Самым распространенным нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера; давно проводится поиск лекарственных средств, воздействующих на это заболевание, но до настоящего времени они не обнаружены. Другими нейродегенеративными патологическими состояниями являются болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, слабоумие с тельцами Леви, которые характеризуются прогрессированием, лишающим пациентов способности к нормальной ежедневной деятельности и в конечном счете приводящим к смерти.
Одной сходной характеристикой многих типов раковых и нейродегенеративных заболеваний является аберрантная экспрессия генов. Показано, что экспрессию генов изменяет целый ряд соединений, включая ингибиторы гистондезацетилазы, который изменяет профиль ацетилирования хроматина гистоном. Показано, что ингибиторы гистондезацетилазы, такие как SAHA, TSA и многие другие меняют экспрессию генов в различных моделях in vitro и in vivo на животных. Другой модификацией, которая участвует в регуляции экспрессии генов, является метилирование гистона. Гистоны могут подвергаться многочисленным модификациям, включая метилирование лизина и аргинина. Недавно показано, что статус метилирования гистонлизинов важен для динамической регуляции экспрессии генов.
В модификациях гистонлизина участвует группа ферментов, известных, как гистонлизинметилтрансферазы и гистонлизиндеметилазы. Недавно было установлено (Shi et al. (2004) Cell 119:941), что одна конкретная гистонлизиндеметилаза человека под названием лизинспецифическая деметилаза-1 (LSD1) участвует в этой критически важной модификации гистона. Инактивация LSD1 у дрозофилы (dLSD1) сильно влияет на общий уровень метилирования моно- и диметил-Н3-К4, но не влияет на метил-Н3К9, тогда как степень метилирования некоторых других гистонов и количество меток ацетилирования остаются такими же. Инактивация dLSD1 приводит к увеличенной экспрессии субпопуляции генов, включая нейронные гены в ненейронных клетках, аналогичной функциям LSD1 в клетках человека. У дрозофилы dLsd1 не является незаменимым геном, но у мутантных выживаемость сильно уменьшается и зависит от пола (Destefano et al. (2007) Curr Biol. 17(9):808- 72). Гомозиготные лишенные LSD1 мыши гибнут на стадии эмбрионов.
LSD1 характеризуется значительным структурным сходством и идентичности/гомологии аминокислот с полиаминоксидазами и моноаминоксидазами, каждая из которых (т.е. МАО-А, МАО-В и LSD1) является зависимой от флавина аминоксидазой, которые катализируют окисление связей азот-водород и/или связей азот-углерод. Недавние эксперименты с LSD1 показали, что она участвует в различных процессах, таких как онкогенез (Kahl et al, (2006) Cancer Res. 66:1241-11347) и воспаление сосудов {Ready et al. (2008) Circ. Res. 103:615). Установлено, что имеющийся в продаже антидепрессант, парнат®, который направленно воздействует на моноаминоксидазау (МАО), при клинически приемлемых концентрациях также ингибирует LSD1 (Lee et al. (2006) Chem. Biol. 13:563-567). Schmidt et al. обнаружили, что "значения IC50 для 2-PCPA составляют 20,7±2,1 мкМ для LSD1, 2,3±0,2 мкМ для МАО А и 0,95±0,07 мкМ для МАО В." См. публикацию Schmidt et al. (2007) Biochemistry 46(14)4408-4416. Так, парнат (2-PCPA) является лучшим ингибитором МАО-А и МАО-В, чем LSD1. В публикации Schmidt et al. отмечено, что значения IC50 для необратимых ингибиторов LSD1, таких как парнат, могут сильно зависеть от условий проведения анализа. Кроме того, производные парната также могут ингибировать LSD1 {Gooden et al. (2008) Bioorg. Med. Chem. Let. 18:3047-3051). Другим классом соединений, для которых недавно установлено, что они ингибируют активность LSD1, являются полиамины (Huang et al. (2007) PNAS 104:8023-8028). Эти полиамины умеренно ингибируют LSD1 и показано, что в раковых клетках они приводят к реэкспрессии генов, которые в результате аберрации стали молчащими.
LSD1 также участвует в регуляции метилирования лизинов в некоторых белках, которые не являются гистонами, таких Р53 и DNMT1, которые оба играют критически важную роль при раке.
В публикации Lee et al. ((2006) Chem. Biol. 13:563-567) сообщают, что транилципромин ингибирует деметилирование гистона НЗК4 и может подавлять экспрессию гена Egr1 в некоторых линиях раковых клеток. Имеется много данных о том, что во многих случаях Egr-1 является геном-супрессором опухолей. В публикации Calogero et al. ((2004) Cancer Cell International 4:1) сообщают, что Egr-1 подвергается понижающей регуляции при раке головного мозга и экзогенная экспрессия Egr-1 приводит к остановке роста и в конечном счете к гибели первичных линий раковых клеток. В публикации Lucerna et al. ((2006) Cancer Research 66, 6708-6713) показано, что длительная экспрессия Egr-1 в некоторых моделях приводит к антиангиогенному эффекту и подавляет рост опухолей. В публикации Ferraro et al. ((2005) J Clin Oncol. Mar 20;23(9): 1921-6) сообщают, что Egr-1 подвергается понижающей регуляции у пациентов, страдающих раком легких с высоким риском рецидива, и может быть более устойчивым к терапии. В публикации Scoumanne et al. ((2007) J Biol Chem. May 25; 282(21):15471-5) установлено, что LSD1 необходим для пролиферации клеток. Также установлено, что недостаток LSD1 приводит частичной остановке клеточного цикла в G2/M и сенсибилизированных клетках и усилению супрессии, вызванной повреждением ДНК. В публикации Kahl et al. ((2006) Cancer Res. 66(23):11341-7) установлено, что экспрессия LSD1 коррелирует с агрессивностью рака предстательной железы. В публикации Metzger et al. ((2005) Nature 15;437(7057):436-9) сообщают, что модулирование LSD1 с помощью siRNA и паргилина регулирует андрогенный рецептор (АР) и, вероятно, может использоваться для лечения типов рака, при которых играет роль АР, таких как рак предстательной железы, яичников и головного мозга. Таким образом, имеется много данных о том, что LSD1 участвует в раковых заболеваниях, что указывает на то, что LSD1 является мишенью терапевтического воздействия при раке.
Фенилциклопропиламины были объектом многих исследований, посвященных изучению соотношений структура-активность для ингибирования МАО. В публикациях Kaiser et al. ((1962) J. Med. Chem. 5:1243-1265); Zirkle et al. ((1962) J. Med. Chem. 1265-1284; патентах US 3365458; US 3471522; US 3532749) описаны синтез и активность целого ряда соединений, родственных фенилциклопропиламину. В публикации Zirkle et al. ((1962) J. Med. Chem. 1265-1284) сообщают, что по данным исследования по увеличению активности МАО триптамином моно- и дизамещение аминогруппы в транс-2-фенилциклопропиламине метальными группами лишь немного уменьшает активность, тогда как монозамещение более крупными группами, такими как алкильные и арилалкильные группы приводит к значительному уменьшению активности. Также проведены исследования соединений, родственных фенилциклопропиламину, для определения селективности по отношению к МАО-А по сравнению с селективностью по отношению к МАО-В, поскольку ингибиторы МАО-А могут привести к опасным побочным эффектам (см., например, публикации Yoshida et al. (2004) Bioorg. Med Chem. 12(10): 2645-2652; Hruschka et al. (2008) Biorg Med Chem. (16): 7148-7166; Folks et al. (1983) J. Clin. Psychopharmacol. (3)249; и Youdim et al. (1983) Mod. Probl. Pharmacopsychiatry (19):63). Другие соединения типа фенилциклопропиламина описаны в публикациях Bolesov et al. ((1974) Zhurnal Orgamcheskoi Khimii 10:8 1661-1669), Bolesov et al. ((1974) Zhurnal Orgamcheskoi Khimii 10:10 2122-2128) и патенте РФ №230169 (19681030). В публикации Gooden et al. ((2008) Bioorg. Med. Chem. Let. 18:3047-3051) описан синтез производных и аналогов фенилциклопропиламинов, а также их активности по отношению к МАО-А, МАО-В и LSD1. Ни одно из соединений, описанных в публикации Gooden et al, не характеризуется меньшим значением Ki по отношению к LSD1, чем по отношению к МАО А или МАО В. Кроме того, большинство описанных в публикации Gooden et al производных фенилциклопропиламина являются лучшими ингибиторами для МАО-А, чем для МАО-В.
В публикации Lee et al. ((2003) J. Comb. Chem, 5:172-187 и родственных патентах, включая публикацию патента US 2006148904 и WO 2007005896, описана оптимизация [1,2]-диаминов в качестве возможных доклинических противотуберкулезных средств.
Ввиду отсутствия адекватных средств лечения таких патологических состояний, как рак, настоятельно необходимы лекарственные средства, влияющие на заболеваний, и лекарственные средства, которые воздействуют путем ингибирования новых мишеней. Необходима разработка новых селективных ингибиторов LSD1, в особенности таких, которые селективно ингибируют LSD1.
Эта задача решена с помощью объектов и вариантов осуществления настоящего изобретения, охарактеризованных ниже в прилагаемых примерах и формуле изобретения.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к идентификации соединений и к их применению для лечения или предупреждения заболеваний. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, и к их применению для лечения или предупреждения заболеваний. Одним применением соединений формулы I является лечение или предупреждение рака. Другим применением соединений формулы I является ингибирование LSD1.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:
в которой:
(A) обозначает гетероарил или арил, ковалентно связанный с (В) и с (А'), если они содержатся;
каждый (А'), если он содержится, независимо выбран из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу, где каждый (А') содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил, амидогруппу и сульфинил;
Х равно 0, 1, 2 или 3;
(B) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В);
(Z) обозначает -NH-; соответственно, (Z) обозначает атом азота, ковалентно связанный с (В), с (L) и с атомом водорода;
(L) обозначает мостик, ковалентно связанный с (Z) и с (D), где указанный мостик выбран из -CH2CH2-, -СН2СН2СН2- и -CH2CH2CH2CH2-; и
(D) выбран из -N(-R1)-R2, -O-R3 и -S-R3,
где R1 и R2 связаны друг с другом и вместе с атомом азота, к которому присоединены R1 и R2, образуют гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -NH(С1-С6-алкил), -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, или
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH2, -NH(С1-С6-алкил), -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора; и
R3 выбран из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где R3 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH2, -NH(С1-С6-алкил), -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора;
или его энантиомер, диастереоизомер или их смесь.
В соответствии с приведенным выше определением, (D) обозначает атом азота, ковалентно связанный с R1 и с R2,
где R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), -NH(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, или где
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -H, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), -NH(C1-C6-алкил) и фтора, или
(D) обозначает атом кислорода или серы, ковалентно связанный с (L), и содержит один заместитель R3, выбранный из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где указанный один заместитель R3 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH2, -N(C1-C6-алкил)(С1-С6-алкил), -NH(C1-С6-алкил) и фтора.
Указанные ниже соединения исключены из объема формулы I:
N1-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N2-ундецил-rel-1,2-этандиамин;
N1-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N2-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-rel-1,2-этандиамин;
N1-циклооктил-N2-[(транс)-2-фенилциклопропил]-rel-1,2-этандиамин;
N1,N1-диметил-N2-(2-фенилциклопропил)-1,3-пропандиамин;
N1,N1-диметил-N2-(2-фенилциклопропил)-1,2-этандиамин; и
транс-1-фенил-2-[(2-гидроксиэтил)амино]циклопропан.
Первым объектом настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
в которой:
(A) обозначает гетероарил или арил, ковалентно связанный с (В) и с (А'), если они содержатся;
каждый (А'), если он содержится, независимо выбран из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу, где каждый (А') содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил;
Х равно 0, 1, 2 или 3;
(B) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В);
(Z) обозначает -NH-; соответственно, (Z) обозначает атом азота, ковалентно связанный с (В), с (L) и с атомом водорода;
(L) обозначает мостик, ковалентно связанный с (Z) и с (D), где указанный мостик выбран из -СН2СН2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
(D) выбран из -N(-R1)-R2, -O-R3 и -S-R3, где:
R1 и R2 связаны друг с другом и вместе с атомом азота, к которому присоединены R1 и R2, образуют гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, или
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора; и
R3 выбран из группы, включающей -H, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где R3 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора;
или его энантиомер, диастереоизомер или их смесь;
при условии, что соединение формулы I не представляет собой:
N1-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N2-ундецил-rel-1,2-этандиамин;
N1-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N2-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-rel-1,2-этандиамин;
N1-циклооктил-N2-[(транс)-2-фенилциклопропил]-rel-1,2-этандиамин;
N1,N1-диметил-N2-(2-фенилциклопропил)-1,2-этандиамин;
N1,N1-диметил-N2-(2-фенилциклопропил)-1,3-пропандиамин;
транс-1-фенил-2-[(2-гидроксиэтил)амино]циклопропан;
или энантиомер, диастереоизомер указанного соединения или их смесь. В соответствии с приведенным выше определением (D) обозначает атом азота, ковалентно связанный с R1, с R2 и с (L);
где R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 0,1,2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, или где
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора, или
(D) обозначает атом кислорода или серы, ковалентно связанный с (L), и содержит один заместитель R3, выбранный из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где указанный один заместитель R3 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH2, -N(C1-C6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора.
Родственным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (А) обозначает арил и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (А) обозначает фенил и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой Х равно 1 или 2 и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой Х равно 1; и
(А') выбран из арила и арилалкоксигруппы, где указанный арил или арилалкоксигруппа содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из галогена и галогеналкила, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -N(C1-C6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил и галогеналкил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3, где заместители независимо выбраны из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R1 обозначает -Н и R2 выбран из группы, включающей 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членную циклоалкильную группу, содержащую 0 или 1 заместитель, выбранный из -NH2 и -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, С3-С7-циклоалкил, С2-С10-алкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0-3, где заместители независимо выбраны из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила и морфолиновой группы, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, включающей -NH2, -N(C1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (А) обозначает гетероарил и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (А) обозначает гетероарил, выбранный из пиридила, пиримидинила и тиофенила, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (L) обозначает мостик, выбранный из -СН2СН2- и -СН2СН2СН2-, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (L) обозначает -СН2СН2- и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (В) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В) и где (А) и (Z) находятся в транс-положении по отношению к циклопропильному кольцу (В) и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (В) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В) и где (А) и (Z) находятся в транс-положении по отношению к циклопропильному кольцу (В) и где содержится 1 группа (А') (X=1) и указанная группа (А') находится в мета- или пара-положении по отношению к циклопропильному кольцу и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения. Предпочтительно, если одна группа (А') находится в пара-положении по отношению к циклопропильному кольцу, где указанная группа (А') выбрана из арила и арилалкоксигруппы, где указанная арильная или арилалкоксигруппа содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил. Предпочтительно, если 0, 1 или 2 заместителя у (А') независимо выбраны из галогена и галогеналкила.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (D) обозначает атом кислорода или серы, содержащий один заместитель R3, выбранный из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где указанный один заместитель R3 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH2, -N(C1-C6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора, при условии, что если (D) обозначает кислород, то R3 не обозначает водород.
Вторым объектом настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
в которой:
(A) обозначает гетероарил или арил, ковалентно связанный с (В) и с (А'), если они содержатся;
каждый (А'), если он содержится, независимо выбран из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу, где каждый (А') содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил;
Х равно 0, 1, 2 или 3;
(B) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В);
(Z) обозначает -NH-; соответственно, (Z) обозначает атом азота, ковалентно связанный с (В), с (L) и с атомом водорода;
(L) обозначает мостик, ковалентно связанный с (Z) и с (D), где указанный мостик выбран из -СН2СН2-, -CH2CH2CH2- и -СН2СН2СН2СН2-;
(D) обозначает атом азота, ковалентно связанный с R1, с R2 и с (L),
где R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, или где
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора, или
(D) обозначает атом кислорода или серы, ковалентно связанный с (L), и содержащий один заместитель R3, выбранный из алкила, циклоалкила, галогеналкила и гетероциклила, где указанный один заместитель содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора;
или его энантиомер, диастереоизомер или их смесь;
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой:
N1-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N2-ундецил-rel-1,2-этандиамин;
N1-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N2-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-rel-1,2-этандиамин;
N1-циклооктил-N2-[(транс)-2-фенилциклопропил]-rel-1,2-этандиамин;
N1,N1-диметил-N2-(2-фенилциклопропил)-1,2-этандиамин;
N,N-диметил-N'-(2-фенилциклопропил)-1,3-пропандиамин;
или энантиомер, диастереоизомер указанного соединения или их смесь.
Родственным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, определенное выше и фармацевтически приемлемый носитель.
Третьим объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, включающий введение субъекту/пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, определенного выше в указанном первом или втором объекте настоящего изобретения или в одном из его вариантов осуществления, и фармацевтически приемлемый носитель. Этот объект можно переформулировать как соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, предназначенное для применения в медицине. В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, определенное выше в указанном первом или втором объекте настоящего изобретения или в одном из его вариантов осуществления, и фармацевтически приемлемый носитель.
Четвертым объектом настоящего изобретения является способ ингибирования активности LSD1, включающий введение субъекту/пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении, количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I' или его фармацевтически приемлемую соль:
в которой:
(A) обозначает гетероарил или арил, ковалентно связанный с (В) и с (А'), если они содержатся;
каждый (А'), если он содержится, независимо выбран из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу, где каждый (А') содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил;
Х равно 0, 1, 2 или 3;
(B) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В);
(Z) обозначает -NH-; соответственно, (Z) обозначает атом азота, ковалентно связанный с (В), с (L) и с атомом водорода;
(L) обозначает мостик, ковалентно связанный с (Z) и с (D), где указанный мостик выбран из -СН2СН2-, -СН2СН2СН2 и -СН2СН2СН2СН2-;
(D) обозначает атом азота, ковалентно связанный с R1, с R2 и с (L);
где R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, или где
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора, или
(D) обозначает атом кислорода или серы, ковалентно связанный с (L), и содержащий один заместитель R3, выбранный из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где указанный один заместитель R3 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора;
и фармацевтически приемлемый носитель в количестве, достаточном для ингибирования активности LSD1.
Приведенное выше определение для (D) можно переформулировать следующим образом: (D) выбран из -N(-R1)-R2, -O-R3 и -S-R3, где R1 и R2 связаны друг с другом и вместе с атомом азота, к которому присоединены R1 и R2, образуют гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, или
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора; и
R3 выбран из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где R3 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора.
Этот объект можно переформулировать как соединение формулы I', определенное в настоящем изобретении, предназначенное для применения в качестве ингибитора LSD1. Этот объект также можно переформулировать как соединение формулы I', предназначенное для применения для лечения или предупреждения заболевания, связанного с LSD1.
Пятым объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения рака, включающий введение субъекту/пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I', которое является ингибитором LSD1, определенное выше в четвертом объекте настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый носитель. Этот объект можно переформулировать как соединение формулы I', определенное выше в четвертом объекте настоящего изобретения, предназначенное для применения для лечения или предупреждения рака. Этот объект можно переформулировать как соединение формулы I', определенное в четвертом объекте настоящего изобретения, предназначенное для применения для лечения или предупреждения рака. Предпочтительно, если рак выбран из группы, включающей рак молочной железы, колоректальный рак, рак легких, рак предстательной железы, рак кожи, тестикулярный рак, рак крови и рак головного мозга.
Шестым объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения рака, включающий введение субъекту/пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, определенное выше в указанном первом или втором объекте настоящего изобретения и соответствующих вариантах осуществления, и фармацевтически приемлемый носитель. Этот объект можно переформулировать как соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, определенное выше в указанном первом или втором объекте настоящего изобретения и соответствующих вариантах осуществления, предназначенное для применения для лечения или предупреждения рака. Предпочтительно, если рак выбран из группы, включающей рак молочной железы, колоректальный рак, рак легких, рак предстательной железы, рак кожи, тестикулярный рак, рак крови и рак головного мозга.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I, которое является селективным ингибитором LSD1, определенное в первом или втором объекте настоящего изобретения и соответствующих вариантах осуществления. Селективные ингибиторы LSD1 характеризуются значениями Ki для LSD1, которые не менее чем в 2 раза меньше, чем значение Ki для МАО-А и/или МАО-В. В одном варианте осуществления этого объекта значение Ki для LSD1 не менее чем в 5 раз меньше, чем значение Ki для МАО-А и/или МАО-В. В одном воплощении этого варианта осуществления, значение Ki для LSD1 не менее чем в 10 раз меньше, чем значение Ki для МАО-А и МАО-В.
В одном варианте осуществления этого объекта, фармацевтическая композиция, содержащая селективный ингибитор LSD1 формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, используют для лечения или предупреждения заболевания у индивидуума (предпочтительно человека). В более предпочтительном объекте, заболеванием является рак. В еще более предпочтительном объекте, заболеванием является рак, выбранный из группы, включающей рак предстательной железы, головного мозга, колоректальный, легких, молочной железы, тестикулярный, кожи и крови. В одном предпочтительном объекте, раком является рак предстательной железы. В одном предпочтительном объекте, раком является рак легких. В одном предпочтительном объекте, раком является рак головного мозга. В одном предпочтительном объекте, раком является рак крови (например, лейкоз). В одном предпочтительном объекте, раком является рак молочной железы. В одном предпочтительном объекте, раком является колоректальный рак. В одном предпочтительном объекте, раком является рак кожи. В одном предпочтительном объекте, раком является тестикулярный рак.
Если не приведено другое определение, то все технические и научные термины, использующиеся в настоящем изобретении, обладают такими же значениями, которые обычно известны специалисту с общей подготовкой в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Хотя при практическом осуществлении или тестировании настоящего изобретения можно использовать методики и материалы, сходные с описанными в настоящем изобретении или эквивалентные им, подходящие методики и материалы описаны ниже. В случае противоречий необходимо руководствоваться настоящим описанием, включая определения. Кроме того, материалы, методики и примеры являются лишь иллюстративными и их не следует рассматривать в качестве ограничивающих.
Другие особенности и преимущества настоящего изобретения очевидны из приведенного ниже подробного описания и из формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к идентификации соединений и к их применению для лечения или предупреждения заболеваний. Настоящее изобретение относится к соединению формулы I, фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, и к их применению для лечения или предупреждения заболеваний. Одним применением соединений формулы I является применение для лечения или предупреждения рака. Соединения формулы I можно использовать в качестве селективных ингибиторов LSD1, которые ингибируют LSD1 в большей степени, чем МАО-А и МАО-В. В частности, согласно изобретению было установлено, что производные (гетеро)арилциклопропиламина формулы I, и в особенности производные фенилциклопропиламина формулы I, дают соединения, которые являются неожиданно активными ингибиторами LSD1. Примеры, описанные в настоящем изобретении, показывают, что соединения формулы I характеризуются значениями Ki для ингибирования LSD1, меньшими чем 500 нМ (см. таблицу 1), что делает их примерно в 40-50 или более раз активными для ингибирования LSD1, чем транилципромин. Эти соединения селективны по отношению к LSD1, поскольку они ингибируют LSD1 в большей степени, чем МАО-А и МАО-В.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:
в которой:
(А) обозначает гетероарил или арил, ковалентно связанный с (В) и с (А'), если они содержатся;
каждый (А'), если он содержится, независимо выбран из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу, где каждый (А') содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил, амидогруппу и сульфинил;
Х равно 0, 1, 2 или 3;
(В) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В);
(Z) обозначает -NH-; соответственно, (Z) обозначает атом азота, ковалентно связанный с (В), с (L) и с атомом водорода;
(L) обозначает мостик, ковалентно связанный с (Z) и с (D), где указанный мостик выбран из -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- и -СН2СН2СН2СН2-;
(D) обозначает атом азота, ковалентно связанный с R1 и с R2,
где R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), -NH(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, или где
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), -NH(С1-С6-алкил) и фтора, или
(D) обозначает атом кислорода или серы, ковалентно связанный с (L), и содержащий один заместитель R3, выбранный из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где указанный один заместитель R3 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), -NH(С1-С6-алкил) и фтора;
или его энантиомеру, диастереоизомеру или их смеси,
где если Х равно 0 и
если (D) обозначает кислород, то R3 выбран из алкила, циклоалкила, галогеналкила, гетероциклила, или
если Х равно 0 и если (L) обозначает -СН2СН2- или -СН2СН2СН2- и (D) обозначает азот, то R1 и R2 оба не обозначают метил, или
если (L) обозначает -СН2СН2- и один из R1 и R2 обозначает -Н, то другой R1 и R2 не обозначает ундецил или трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил.
Первым объектом настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
в которой:
(A) обозначает гетероарил или арил, ковалентно связанный с (В) и с (А'), если они содержатся;
каждый (А'), если он содержится, независимо выбран из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу, где каждый (А') содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил;
Х равно 0, 1, 2 или 3;
(B) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В);
(Z) обозначает -NH-; соответственно, (Z) обозначает атом азота, ковалентно связанный с (В), с (L) и с атомом водорода;
(L) обозначает мостик, ковалентно связанный с (Z) и с (D), где указанный мостик выбран из -CH2CH2-, -СН2СН2СН2- и -СН2СН2СН2СН2-;
(D) обозначает атом азота, ковалентно связанный с R1 и с R2,
где R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, или где
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора, или
(D) обозначает атом кислорода или серы, ковалентно связанный с (L), и содержащий один заместитель R3, выбранный из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где указанный один заместитель R3 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора;
или его энантиомер, диастереоизомер или их смесь,
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой:
N1-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N2-ундецил-rel-1,2-этандиамин;
N1-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N2-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-rel-1,2-этандиамин;
N1-циклооктил-N2-[(транс)-2-фенилциклопропил]-rel-1,2-этандиамин;
N1,N1-диметил-N2-(2-фенилциклопропил)-1,2-этандиамин;
N1,N1-диметил-N2-(2-фенилциклопропил)-1,3-пропандиамин;
транс-1-фенил-2-[(2-гидроксиэтил)амино]циклопропан;
или его энантиомер, диастереоизомер или их смесь.
Родственным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, определенное выше, и фармацевтически приемлемый носитель. В предпочтительном объекте композицию, соответствующую этому объекту, используют для лечения или предупреждения рака.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (А) обозначает арил и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (А) обозначает фенил и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой Х равно 1 или 2 и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой Х равно 1; и (А') выбран из арила и арилалкоксигруппы, где указанная арильная или арилалкоксигруппа содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из галогена и галогеналкила, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -N(C1-C6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R1 и R2 независимо выбраны из -Н, алкила, циклоалкила и галогеналкила, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3, где заместители независимо выбраны из -NH2, -N(C1-C6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R1 обозначает -Н и R2 выбран из 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членной циклоалкильной группы, содержащей 0 или 1 заместитель, выбранный из -NH2 и -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R1 и R2 независимо выбраны из -Н, С3-С7-циклоалкила, С2-С10-алкила, галогеналкила и гетероциклила, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3, где заместители независимо выбраны из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила и морфолиновой группы, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, включающей -NH2, -N(C1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (А) обозначает гетероарил и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (А) обозначает гетероарил, выбранный из пиридила, пиримидинила и тиофенила, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (L) обозначает мостик, выбранный из -СН2СН2- и -СН2СН2СН2-, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (L) обозначает -СН2СН2- и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (В) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В) и где (А) и (Z) находятся в транс-положении по отношению к циклопропильному кольцу (В) и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (В) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В) и где (А) и (Z) находятся в транс-положении по отношению к циклопропильному кольцу (В) и где содержится 1 группа (А') (X=1) и указанная группа (А') находится в мета- или пара-положении по отношению к циклопропильному кольцу и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения. Предпочтительно, если одна группа (А') находится в пара-положении по отношению к циклопропильному кольцу, где указанная группа (А') выбрана из арила и арилалкоксигруппы, где указанная арильная или арилалкоксигруппа может содержать 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил. Предпочтительно, если 0, 1 или 2 заместителя у группы (А') независимо выбраны из галогена и галогеналкила.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (D) обозначает атом кислорода или серы, содержащий один заместитель R3, выбранный из -Н, алкила, циклоалкила, галогеналкила и гетероциклила, где указанный один заместитель R3 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора, при условии, что если (D) обозначает кислород, то R3 не обозначает водород.
Соединения формулы I, в которой (D) обозначает атом азота, обладают общей структурой:
Соединения формулы I, в которой (D) обозначает атом кислорода, обладают общей структурой:
Соединения формулы I, в которой (D) обозначает атом серы, обладают общей структурой:
В одном варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, выбранному из группы, включающей:
N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-М-[(транс)-2-фенилциклопропил]амин;
N-циклопропил-N'-[(транс)-2-фенилциклопропил]этан-1,2-диамин;
N,N-диметил-N'-(2-{[(транс)-2-фенилциклопропил]амино}этил)этан-1,2-диамин;
(3R)-1-(2-{[(транс)-2-фенилциклопропил]амино}этил)пирролидин-3-амин;
(3S)-N,N-диметил-1-(2-{[(транс)-2-фенилциклопропил]амино}этил)-пирролидин-3-амин;
(3R)-N,N-диметил-1-(2-{[(транс)-2-фенилциклопропил]амино}этил)-пирролидин-3-амин;
N-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N-(2-пиперазин-1-илэтил)амин;
N1,N1-диэтил-N2-((транс)-2-фенилциклопропил)этан-1,2-диамин;
N-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N-(2-пиперидин-1-илэтил)амин;
(транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-циклопропанамин;
(транс)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-2-(3'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропанамин;
(транс)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-циклопропанамин;
(R)-1-(2-((транс)-2-(3'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропиламино)-этил)пирролидин-3-амин; и
N-циклопропил-N-((транс)-2-(3'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-циклопропил)этан-1,2-диамин;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В одном варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, выбранному из группы, включающей:
N-(транс)-2-(изобутилтио)этил-2-фенилциклопропанамин,
N-транс-(2-этоксиэтил)-2-фенилциклопропанамин, и
N-транс-(2-метоксиэтил)-2-фенилциклопропанамин;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В одном варианте осуществления первого объекта, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, выбранному из группы, включающей:
N1-((транс)-2-(4-(3-бромбензилокси)фенил)циклопропил)-N2-циклопропил-этан-1,2-диамин;
N1-((транс)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)циклопропил)-N2-циклопропилэтан-1,2-диамин;
N1-циклопропил-N2-((транс)-2-(4-фенетоксифенил)циклопропил)этан-1,2-диамин;
N1,N1-диэтил-N2-((транс)-2-(4-(3-фторбензилокси)фенил)циклопропил)-этан-1,2-диамин;
(транс)-2-(4-бромфенил)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-циклопропанамин;
N1-((транс)-2-(терфенил-4-ил)циклопропил)-N2-циклопропилэтан-1,2-диамин;
(транс)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-2-(3'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропанамин;
N1,N1-диэтил-N2-((транс)-2-(3'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-циклопропил)этан-1,2-диамин;
(транс)-N-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-2-(3'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-циклопропанамин;
(S)-1-(2-((транс)-2-(3'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропиламино)-этил)пирролидин-3-амин;
(R)-1-(2-((транс)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)циклопропиламино)этил)-пирролидин-3-амин;
(R)-1-(2-((транс)-2-(4'-хлорбифенил-4-ил)циклопропиламино)этил)-пирролидин-3-амин;
(R)-1-(2-((транс)-2-(3'-метоксибифенил-4-ил)циклопропиламино)этил)-пирролидин-3-амин;
(R)-1-(2-((транс)-2-(4-(3-бромбензилокси)фенил)циклопропиламино)этил)-пирролидин-3-амин; и
(R)-1-(2-((транс)-2-(6-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)-циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амин;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I, выбранному из группы, включающей:
(R)-1-(2-((транс)-2-(4-(4-бромбензилокси)фенил)циклопропиламино)этил)-пирролидин-3-амин;
(R)-1-(2-((транс)-2-(4-(4-хлорбензилокси)фенил)циклопропиламино)этил)-пирролидин-3-амин;
(R)-1-(2-((транс)-2-(4-(бифенил-4-илметокси)фенил)циклопропиламино)-этил)пирролидин-3-амин;
(R)-1-(2-((транс)-2-(3',5'-дихлорбифенил-4-ил)циклопропиламино)этил)-пирролидин-3-амин;
N1-((транс)2-(2-[1,1';4',1'']терфенил-4''-илциклопропил)-N2-циклопропил-этан-1,2-диамин;
(R)-1-(2-((транс)-2-(6-(бензилокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амин; и
(R)-1-(2-((транс)-2-(6-(бензилокси)бифенил-3-ил)циклопропиламино)этил)-пирролидин-3-амин;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I, выбранному из группы, включающей:
(R)-1-(2-((транс)-2-(4-фенетоксифенил)циклопропиламино)этил)-пирролидин-3-амин;
(R)-1-(2-((транс)-2-(6-(3-метоксифенил)пиридин-3-ил)циклопропиламино)-этил)пирролидин-3-амин;
(R)-1-(2-((транс)-2-(6-(4-хлорфенил)пиридин-3-ил)циклопропиламино)-этил)пирролидин-3-амин; и
4-((4-((транс)-2-(2-((R)-3-аминопирролидин-1-ил)этиламино)циклопропил)-фенокси)метил)бензонитрил;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В одном предпочтительном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
в которой:
(A) обозначает гетероарил или арил, ковалентно связанный с (В) и с (А'), если они содержатся;
каждый (А'), если он содержится, независимо выбран из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу, где каждый (А') содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил;
Х равно 0, 1, 2 или 3;
(B) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В);
(Z) обозначает -NH-; соответственно, (Z) обозначает атом азота, ковалентно связанный с (В), с (L) и с атомом водорода;
(L) обозначает мостик, ковалентно связанный с (Z) и с (D), где указанный мостик выбран из -CH2CH2-, -СН2СН2СН2- и -СН2СН2СН2СН2-;
(D) обозначает атом азота, ковалентно связанный с R1, с R2 и с (L),
где R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
Родственным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, определенное выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
В более предпочтительном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из -NH2; -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и алкила.
В более предпочтительном объекте 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо выбрано из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидинил и морфолиновую группу, содержащую 0 или 1 заместитель, выбранный из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и алкила.
Предпочтительно, если соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сольват этого варианта осуществления и более предпочтительных вариантов осуществления применяют для лечения или предупреждения рака.
В одном предпочтительном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:
в которой:
(А) обозначает гетероарил или арил, ковалентно связанный с (В) и с (А'), если они содержатся;
каждый (А'), если он содержится, независимо выбран из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу, где каждый (А') содержит 0, 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил;
Х равно 0, 1, 2 или 3;
(В) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В);
(Z) обозначает -NH-; соответственно, (Z) обозначает атом азота, ковалентно связанный с (В), с (L) и с атомом водорода;
(L) обозначает мостик, ковалентно связанный с (Z) и с (D), где указанный мостик выбран из -СН2СН2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
(D) обозначает атом азота, ковалентно связанный с R1, с R2 и с (L),
где R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил и циклоалкил, где указанная алкил или циклоалкильная группа содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из -NH2 и -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил).
В более предпочтительном варианте осуществления один из R1 и R2 обозначает алкильную группу, выбранную из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил и гексил, где указанная алкильная группа содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из -NH2 и -N(C1-С6-алкил)(С1-С6-алкил).
В другом конкретном варианте осуществления один из R1 и R2 обозначает циклоалкильную группу, выбранную из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил где указанная циклоалкильная группа содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из -NH2 и -N(С1-С6-алкил)(С1-C6-алкил).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, определенное выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления первого объекта настоящего изобретения один из R1 и R2 обозначает -H и другой обозначает циклоалкильную группу, содержащую 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из -NH2 и -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении первого объекта настоящего изобретения. В более предпочтительном варианте осуществления циклоалкильная группа выбрана из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления циклоалкильная группа содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из -NH2 и -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил). В родственном объекте соединение этого варианта осуществления или его фармацевтически приемлемую соль или сольват применяют для лечения или предупреждения рака.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:
в которой:
(A) обозначает гетероарил или арил, ковалентно связанный с (В) и с (А');
(А') выбран из арила и арилалкоксигруппы, где (А') содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из галогена и галогеналкила;
Х равно 1;
(B) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В);
(Z) обозначает -NH-; соответственно, (Z) обозначает атом азота, ковалентно связанный с (В), с (L) и с атомом водорода;
(L) обозначает мостик, ковалентно связанный с (Z) и с (D), где указанный мостик выбран из -CH2CH2-, -СН2СН2СН2- и -CH2CH2CH2CH2-;
(D) обозначает атом азота, ковалентно связанный с R1, с R2 и с (L);
где R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, или где
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора, или
(D) обозначает атом кислорода или серы, ковалентно связанный с (L), и содержащий один заместитель R3, выбранный из -Н, алкила, циклоалкила, галогеналкила и гетероциклила, где указанный один заместитель R3 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил)и фтора.
В более предпочтительном варианте осуществления (А') обозначает фенильную группу или бензилоксигруппу, находящуюся в пара-положении к циклопропильному кольцу, где (А') содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из галогена и галогеналкила, и (D) обозначает атом азота.
В еще более предпочтительном варианте осуществления (А') обозначает фенильную группу или бензилоксигруппу, находящуюся в пара-положении к циклопропильному кольцу, где (А') содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из галогена и галогеналкила, (D) обозначает атом азота, R1 обозначает -Н, и R2 обозначает циклоалкильную группу, выбранную из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила, где указанная циклоалкильная группа содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил).
В другом родственном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль или сольват, определенное выше в вариантах осуществления, описанных в этом абзаце, и фармацевтически приемлемый носитель. В еще одном родственном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль или сольват, определенное выше в вариантах осуществления, описанных в этом абзаце, и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения или предупреждения рака.
В другом предпочтительном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:
в которой:
(A) обозначает фенил, ковалентно связанный с (В) и с (А');
(А') обозначает фенил, содержащий 0 или 1 заместитель, выбранный из арила и арилалкоксигруппы, где указанный арил и арилалкоксигруппа содержит 0, 1 или 2 группы, независимо выбранные из галогена и галогеналкила;
Х равно 1;
(B) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В), где стереохимическая конфигурация циклопропильного кольца и групп (А) и (Z) является транс-конфигурацией;
(Z) обозначает -NH-; соответственно, (Z) обозначает атом азота, ковалентно связанный с (В), с (L) и с атомом водорода;
(L) обозначает мостик, ковалентно связанный с (Z) и с (D), где указанный мостик выбран из -СН2СН2- и -СН2СН2СН2-;
(D) обозначает атом азота, ковалентно связанный с R1, с R2 и с (L),
где R1 и R2 вместе образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и алкила, или где
R1 и R2 независимо выбраны из -Н, алкила, галогеналкила и циклоалкила, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора.
Родственным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, определенное выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, предназначенному для применения для лечения или предупреждения рака
в которой:
(A) обозначает фенил, ковалентно связанный с (В) и с (А');
(А') выбран из арила и арилалкоксигруппы, где указанный арил или арилалкоксигруппа содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из галогена и галогеналкила;
Х равно 1;
(B) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В) и где стереохимическая конфигурация циклопропильного кольца и групп (А) и (Z) является транс-конфигурацией;
(Z) обозначает -NH-; соответственно, (Z) обозначает атом азота, ковалентно связанный с (В), с (L) и с атомом водорода;
(L) обозначает мостик, ковалентно связанный с (Z) и с (D), где указанный мостик выбран из -СН2СН2- и -СН2СН2СН2-;
(D) обозначает атом азота, ковалентно связанный с R1, с R2 и с (L),
где R1 и R2 вместе образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и алкила; или где
R1 и R2 независимо выбраны из -Н, алкила, галогеналкила и циклоалкила, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора.
В родственном объекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для применения для лечения или предупреждения рака, фармацевтическая композиция содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, определенное выше в этом абзаце, и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату:
в которой:
(A) обозначает гетероарил, ковалентно связанный с (В) и с (А'), если они содержатся;
каждый (А'), если он содержится, ковалентно связан с (А) и независимо выбран из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу, где (А') содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил;
Х равно 0, 1, 2 или 3;
(B) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В);
(Z) обозначает -NH-; соответственно, (Z) обозначает атом азота, ковалентно связанный с (В), с (L) и с атомом водорода;
(L) обозначает мостик, ковалентно связанный с (Z) и с (D), где указанный мостик выбран из -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- и -CH2CH2CH2CH2-;
(D) обозначает атом азота, ковалентно связанный с R1, с R2 и с (L),
где R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, или где
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -H, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора, или
(D) обозначает атом кислорода или серы, содержащий 1 заместитель R3, выбранный из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где указанный один заместитель R3 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
Родственным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, определенное выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вторым объектом настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
в которой:
(A) обозначает гетероарил или арил, ковалентно связанный с (В) и с (А'), если они содержатся;
каждый (А'), если он содержится, ковалентно связан с (А) и независимо выбран из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу, где (А') содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил;
Х равно 0, 1, 2 или 3;
(B) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В);
(Z) обозначает -NH-; соответственно, (Z) обозначает атом азота, ковалентно связанный с (В), с (L) и с атомом водорода;
(L) обозначает мостик, ковалентно связанный с (Z) и с (D), где указанный мостик выбран из -CH2CH2-, -СН2СН2СН2- и -CH2CH2CH2CH2-;
(D) обозначает атом азота, ковалентно связанный с R1, с R2 и с (L), где R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, или где
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора, или
(D) обозначает атом кислорода или серы, содержащий 1 заместитель R3, независимо выбранный из группы, включающей алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где указанный один заместитель R3 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил)и фтора;
или его энантиомер, диастереоизомер или их смесь,
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой:
N1-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N2-ундецил-rel-1,2-этандиамин;
N1-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N2-трицикло [3.3.1.13,7]дец-2-ил-rel-1,2-этандиамин;
N1-циклооктил-N2-[(транс)-2-фенилциклопропил]-rel-1,2-этандиамин;
N1,N1-диметил-N2-(2-фенилциклопропил)-1,2-этандиамин;
N,N-диметил-N'-(2-фенилциклопропил)-1,3-пропандиамин;
или его энантиомер, диастереоизомер или их смесь.
Родственным объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, определенное выше, и фармацевтически приемлемый носитель, В предпочтительном объекте соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или фармацевтическую композицию, описанную в этом абзаце, применяют для лечения или предупреждения рака. Таким образом, этим родственным объектом является способ лечения или предупреждения рака путем введения субъекту/пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в таком лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, описанной в этом абзаце.
В одном варианте осуществления второго объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (А) обозначает арильную группу и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении второго объекта настоящего изобретения. В предпочтительном варианте осуществления (А) обозначает фенил. В другом предпочтительном варианте осуществления (А) обозначает нафтил. В еще одном предпочтительном варианте осуществления Х=1.
В одном варианте осуществления второго объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (А) обозначает фенильную группу и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении второго объекта настоящего изобретения. В предпочтительном варианте осуществления (А) обозначает фенильную группу, содержащую 0, 1, 2 или 3 заместителя (А'), независимо выбранных из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу, где каждый (А') содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил. В другом предпочтительном варианте осуществления (А) обозначает фенильную группу, содержащую 1, 2 или 3 заместителя (А'), независимо выбранных из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу, где каждый (А') содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил. В родственном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рака, включающему введение индивидууму (предпочтительно человеку) соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, описанного в этом абзаце.
В одном варианте осуществления второго объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой Х равно 1 или 2 и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении второго объекта настоящего изобретения. В предпочтительном варианте осуществления 1 или 2 группы (А') независимо выбраны из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу, где каждый (А') содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил. В более предпочтительном варианте осуществления 1 или 2 группы (А') независимо выбраны из арила и арилалкоксигруппы, где указанные группы (А') содержат 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил. В еще более предпочтительном варианте осуществления 1 или 2 группы (А') независимо выбраны из группы, включающей фенил, бензилоксигруппу и фенетилоксигруппу, где указанный (А') содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил. В родственном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рака, включающему введение индивидууму (предпочтительно человеку) соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, описанного в этом абзаце.
В одном варианте осуществления второго объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой Х равно 1; и (А') выбран из арила и арилалкоксигруппы, где указанный арил или арилалкоксигруппа содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из галогена и галогеналкила, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении второго объекта настоящего изобретения. В предпочтительном варианте осуществления (А') обозначает фенильную группу или бензилоксигруппу, содержащую 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из галогена и галогеналкила. В родственном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рака, включающему введение индивидууму (предпочтительно человеку) соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, описанного в этом абзаце.
В одном варианте осуществления второго объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении второго объекта настоящего изобретения. В предпочтительном варианте осуществления 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членное гетероциклическое кольцо является не полностью ароматическим и содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу. В более предпочтительном варианте осуществления 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членное гетероциклическое кольцо выбрано из группы, включающей пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолиновую группу и гомопиперидинил где указанное 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членное гетероциклическое кольцо содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу. В родственном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рака, включающему введение индивидууму (предпочтительно человеку) соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, описанного в этом абзаце.
В одном варианте осуществления второго объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил и галогеналкил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1,2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH2, -N(C1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении второго объекта настоящего изобретения. В родственном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рака, включающему введение индивидууму (предпочтительно человеку) соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, описанного в этом абзаце.
В одном варианте осуществления второго объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R1 обозначает -Н и R2 выбран из 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членной циклоалкильной группы, содержащей 0 или 1 заместитель, выбранный из -NH2 и -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении второго объекта настоящего изобретения. В предпочтительном варианте осуществления R1 обозначает -Н и R2 обозначает циклопропильную группу. В другом предпочтительном объекте R1 обозначает -Н и R2 обозначает циклобутильную группу. В другом предпочтительном объекте R1 обозначает -Н и R2 обозначает циклопентильную группу. В другом предпочтительном объекте R1 обозначает -Н и R2 обозначает циклогексильную группу. Предпочтительными заместителями циклоалкильной группы этого варианта осуществления являются -NH2, диметиламиногруппа и/или диэтиламиногруппа. В родственном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рака, включающему введение индивидууму (предпочтительно человеку) соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, описанного в этом абзаце.
В одном варианте осуществления второго объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (D) обозначает атом азота и где R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, С3-С7-циклоалкил, С2-С10-алкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH2, -N(C1-C6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении второго объекта настоящего изобретения. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления R1 обозначает -Н и R2 выбран из группы, включающей С3-С7-циклоалкил, С2-C8-алкил, галогеналкил и гетероциклил где указанный R2 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH2, и -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил). В родственном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рака, включающему введение индивидууму (предпочтительно человеку) соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, описанного в этом абзаце.
В одном варианте осуществления второго объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила и морфолиновой группы, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, включающей -NH2, -N(C1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении второго объекта настоящего изобретения. В предпочтительном варианте осуществления (L) выбран из -СН2СН2- и -СН2СН2СН2-. В другом предпочтительном варианте осуществления (L) выбран из -СН2- и -СН2СН2-, (А) обозначает фенильную группу, замещенную группой (А'), выбранной из фенила или арилалкоксигруппы, где указанная (А') фенильная или (А') арилалкоксигруппа содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил. В родственном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рака, включающему введение индивидууму (предпочтительно человеку) соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, описанного в этом абзаце.
В одном варианте осуществления второго объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (А) обозначает гетероарил и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении второго объекта настоящего изобретения. В предпочтительном объекте (А) обозначает гетероарил, выбранный из пиридила, пиримидинила и тиофенила. В родственном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рака, включающему введение индивидууму (предпочтительно человеку) соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, описанного в этом абзаце.
В одном варианте осуществления второго объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (А) обозначает гетероарил, выбранный из пиридила, пиримидинила и тиофенила, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении второго объекта настоящего изобретения. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления Х равно 0 или 1. В другом предпочтительном объекте Х равно 0 или 1 и (А') обозначает арил или арилалкоксигруппу, где указанная группа (А'), если она содержится, содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил. В родственном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рака, включающему введение индивидууму (предпочтительно человеку) соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, описанного в этом абзаце.
В одном варианте осуществления второго объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (L) обозначает мостик, выбранный из -СН2СН2- и -CH2CH2CH2-, и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении второго объекта настоящего изобретения. В одном более предпочтительном варианте осуществления Х=1. В другом предпочтительном варианте осуществления (D) обозначает атом азота и R1 и R2 вместе образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 0 или 1 заместитель, выбранный из -NH2, и -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил). В родственном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рака, включающему введение индивидууму соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, описанного в этом абзаце.
В одном варианте осуществления второго объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (L) обозначает -СН2СН2- и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении второго объекта настоящего изобретения. В одном более предпочтительном варианте осуществления Х=1. В другом предпочтительном варианте осуществления (D) обозначает атом азота и R1 и R2 вместе образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 0 или 1 заместитель, выбранный из -NH2, и -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил). В родственном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рака, включающему введение индивидууму (предпочтительно человеку) соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, описанного в этом абзаце.
В одном варианте осуществления второго объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (В) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В) и где (А) и (Z) находятся в транс-положении по отношению к циклопропильному кольцу (В) и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении второго объекта настоящего изобретения. В более предпочтительном варианте осуществления Х=1, 2 или 3. В родственном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рака, включающему введение индивидууму (предпочтительно человеку) соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, описанного в этом абзаце.
В одном варианте осуществления второго объекта настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (В) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В) и где (А) и (Z) находятся в транс-положении по отношению к циклопропильному кольцу (В) и где содержится 1 группа (А') (X=1) и указанная группа (А') находится в мета- или пара-положении по отношению к циклопропильному кольцу и другие переменные являются такими, как определено выше в самом широком определении второго объекта настоящего изобретения. Предпочтительно, если одна группа (А') находится в пара-положении по отношению к циклопропильному кольцу, где указанная группа (А') выбрана из арила и арилалкоксигруппы, где указанная арильная или арилалкоксигруппа может содержать 0, 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил. Предпочтительно, если 0, 1 или 2 заместителя у (А') выбраны из галогена и галогеналкила. В родственном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рака, включающему введение индивидууму (предпочтительно человеку) соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, описанного в этом абзаце.
Третьим объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, включающий введение субъекту/пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель, где соединение формулы I определено в первом или втором объекте настоящего изобретения или в его варианте осуществления. Этот объект можно переформулировать, как соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, предназначенное для применения в медицине.
Четвертым объектом настоящего изобретения является способ ингибирования активности LSD1, включающий введение субъекту/пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I' или его фармацевтически приемлемую соль или сольват:
в которой:
(A) обозначает гетероарил или арил, ковалентно связанный с (В) и с (А'), если они содержатся;
каждый (А'), если он содержится, независимо выбран из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу, где каждый (А') содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил;
Х равно 0, 1, 2 или 3;
(B) обозначает циклопропильное кольцо, которое ковалентно связано с (А) и с (Z), где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В);
(Z) обозначает -NH-; соответственно, (Z) обозначает атом азота, ковалентно связанный с (В), с (L) и с атомом водорода;
(L) обозначает мостик, ковалентно связанный с (Z) и с (D), где указанный мостик выбран из -СН2СН2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
(D) обозначает атом азота, ковалентно связанный с R1, с R2 и с (L);
где R1 и R2 вместе с атомом азота (D) образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу, или где
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 и заместители независимо выбраны из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора, или
(D) обозначает атом кислорода или серы, ковалентно связанный с (L), где указанная группа (D) содержит один заместитель R3, выбранный из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где указанный один заместитель R3 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора;
и фармацевтически приемлемый носитель, в количестве достаточном для ингибирования активности LSD1. Этот объект можно переформулировать как соединение формулы I' или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, определенное в настоящем изобретении, предназначенное для применения в качестве ингибитора LSD1. Этот объект также можно переформулировать как соединение формулы I' или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, предназначенное для применения для лечения или предупреждения заболевания, связанного с LSD1.
Пятым объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения рака, включающий введение субъекту/пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I', которое является ингибитором LSD1, определенное выше в четвертом объекте настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель. Этот объект можно переформулировать, как соединение формулы I', которое является ингибитором LSD1, определенным выше в четвертом объекте настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, предназначенное для применения для лечения или предупреждения рака. Предпочтительно, если рак выбран из группы, включающей рак молочной железы, колоректальный рак, рак легких, рак предстательной железы, рак кожи, тестикулярный рак, рак крови и рак головного мозга.
Шестым объектом настоящего изобретения является способ лечения или предупреждения рака, включающий введение субъекту/пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I, определенное выше в указанном первом или втором объекте настоящего изобретения и соответствующих их вариантах осуществления, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель. Этот объект можно переформулировать, как соединение формулы I, определенное выше в указанном первом или втором объекте настоящего изобретения и соответствующих их подвариантах осуществления, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, предназначенное для применения для лечения или предупреждения рака. Предпочтительно, если рак выбран из группы, включающей рак молочной железы, колоректальный рак, рак легких, рак предстательной железы, рак кожи, тестикулярный рак, рак крови и рак головного мозга. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рака молочной железы, включающему введение субъекту/пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I, определенное выше в указанном первом или втором объекте настоящего изобретения и соответствующих их вариантах осуществления, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рака предстательной железы, включающему введение субъекту/пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I, определенное выше в указанном первом или втором объекте настоящего изобретения и соответствующих их вариантах осуществления, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения колоректального рака, включающему введение субъекту/пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I, определенное выше в указанном первом или втором объекте настоящего изобретения и соответствующих их вариантах осуществления, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рака головного мозга, включающему введение субъекту/пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I, определенное выше в указанном первом или втором объекте настоящего изобретения и соответствующих их вариантах осуществления, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рака легких, включающему введение субъекту/пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы I, определенное выше в указанном первом или втором объекте настоящего изобретения и соответствующих их вариантах осуществления, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I, которое является селективным ингибитором LSD1, определенное в первом или втором объекте настоящего изобретения и соответствующих их вариантах осуществления, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.Селективные ингибиторы LSD1 характеризуются значениями Ki для LSD1, которые не менее, чем в 2 раза меньше, чем значение Ki для МАО-А и/или МАО-В. В одном варианте осуществления этого объекта значение Ki для LSD1 не менее, чем в 5 раз меньше, чем значение Ki для МАО-А и/или МАО-В. В одном воплощении этого варианта осуществления значение Ki для LSD1 не менее, чем в 10 раз меньше, чем значение Ki для МАО-А и МАО-В. В одном варианте осуществления этого объекта фармацевтическая композиция содержит селективный ингибитор LSD1 формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват используют для лечения или предупреждения заболевания у индивидуума (предпочтительно человека). В более предпочтительном объекте заболеванием является рак. В еще более предпочтительном объекте заболеванием является рак, выбранный из группы, включающей рак предстательной железы, головного мозга, колоректальный, легких, молочной железы, кожи, тестикулярный и крови. В одном предпочтительном объекте раком является рак предстательной железы. В одном предпочтительном объекте раком является рак легких. В одном предпочтительном объекте раком является рак головного мозга. В одном предпочтительном объекте раком является рак крови (например, лейкоз). В одном предпочтительном объекте раком является рак молочной железы. В одном предпочтительном объекте раком является колоректальный рак. В одном предпочтительном объекте раком является тестикулярный рак. В одном предпочтительном объекте раком является рак кожи.
В некоторых объектах и вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, не включают:
N1-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N2-ундецил-rel-1,2-этандиамин (соответствует регистрационному №CAS 627525-03-5);
N1-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N2-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-rel-1,2-этандиамин (соответствует регистрационному №CAS 627519-38-4);
N1-циклооктил-N2-[(транс)-2-фенилциклопропил]-rel-1,2-этандиамин (соответствует регистрационному №CAS 627519-36-2);
N1,N1-диметил-N2-(2-фенилциклопропил)-1,2-этандиамин (соответствует регистрационному №CAS 106572-06-9);
N,N-диметил-N'-(2-фенилциклопропил)-1,3-пропандиамин (соответствует регистрационному №CAS 100407-49-6); и
транс-1-фенил-2-[(2-гидроксиэтил)амино]циклопропан (соответствует регистрационному №CAS 32752-04-8);
или его энантиомер, диастереоизомер или их смесь.
В одном предпочтительном объекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
или его энантиомеру, диастереоизомеру или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в которой (А'), X, (А), (В), (Z), (L) и (D) обладают значениями или предпочтительными значениями, определенными ниже,
(А) обозначает гетероарил или арил.
Указанный арил предпочтительно представляет собой фенил или нафтил. Более предпочтительно, если указанный арил представляет собой фенил.
Указанный гетероарил предпочтительно выбран из группы, включающей тиенил (тиофенил), бензо[b]тиенил, нафто[2,3-b]тиенил, тиантренил, фурил (фуранил), изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантиинил, пирролил, включая, без наложения ограничений, 2Н-пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил (пиридинил), включая, без наложения ограничений, 2-пиридил, 3-пиридил, и 4-пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолил, индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фтализинил, нафтиридинил, хинозалинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, изоксазолил, фуразанил, феноксазинил, изокумарин, пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, пиразоло[1,5-а]пиримидинил, включая, без наложения ограничений, пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил, 1,2-бензоизоксазол-3-ил, бензимидазолил, 2-оксиндолил, и 2-оксобензимидазолил. Более предпочтительно, если указанный гетероарил выбран из группы, включающей пиридил, пиримидинил и тиофенил.
Предпочтительно, если (А) обозначает арил. Более предпочтительно, если (А) обозначает фенил или нафтил. Еще более предпочтительно, если (А) обозначает фенил.
Каждый (А'), если он содержится, независимо выбран из группы, включающей арил, арилалкоксигруппу, арилалкил, гетероциклил, арилоксигруппу, галоген, алкоксигруппу, галогеналкил, циклоалкил, галогеналкоксигруппу и цианогруппу; предпочтительно, если каждый (А'), если он содержится, независимо выбран из группы, включающей арил и арилалкоксигруппу; более предпочтительно, если каждый (А'), если он содержится, независимо выбран из группы, включающей фенил, бензилоксигруппу и фенетилоксигруппу; еще более предпочтительно, если каждый (А'), если он содержится, независимо выбран из группы, включающей фенил и бензилоксигруппу.
Кроме того, каждый (А') содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя (предпочтительно, 0, 1 или 2 заместителя; более предпочтительно, 0 или 1 заместитель), независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил, амидогруппу и сульфинил. Предпочтительно, если указанные заместителя независимо выбраны из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил и сульфинил. Более предпочтительно, если указанные заместители независимо выбраны из галогена и галогеналкила.
Соответственно, особенно предпочтительно, если каждый (А'), если он содержится, независимо выбран из группы, включающей арил и арилалкоксигруппу (предпочтительно из группы, включающей фенил, бензилоксигруппу и фенетилоксигруппу), где указанный арил или арилалкоксигруппа (или, соответственно, указанный фенил, указанная бензилоксигруппа или указанная фенетилоксигруппа) содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, галогеналкил, арил, арилалкоксигруппу, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, сульфонил, амидогруппу и сульфинил (предпочтительно из группы, включающей галоген и галогеналкил).
Х равно 0, 1, 2 или 3.
Предпочтительно, если Х равно 1, 2 или 3. Более предпочтительно, если Х равно 1 или 2. Еще более предпочтительно, если Х равно 1.
Особенно предпочтительно, если Х равно 1 и одна группа (А') находится в мета- или пара-положении по отношению к циклопропильному кольцу (В). Еще более предпочтительно, если Х равно 1 и одна группа (А') находится в пара-положении по отношению к циклопропильному кольцу (В).
(В) обозначает циклопропильное кольцо, где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В).
Предпочтительно, если (А) и (Z) находятся в транс-положении по отношению к циклопропильному кольцу (В).
(Z) обозначает -NH-.
(L) выбран из -СН2СН2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-.
Предпочтительно, (L) выбран из -СН2СН2- и -СН2СН2СН2-. Более предпочтительно, если (L) обозначает -СН2СН2-.
(D) выбран из -N(-R1)-R2, -O-R3 и -S-R3.
Предпочтительно, если (D) обозначает -N(-R1)-R2.
В одном варианте осуществления этого предпочтительного объекта R1 и R2 связаны друг с другом и вместе с атомом азота, к которому присоединены R1 и R2, образуют гетероциклическое кольцо. Указанное гетероциклическое кольцо содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя (предпочтительно, 0, 1 или 2 заместителя; более предпочтительно, 0 или 1 заместитель), независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -NH(C1-С6-алкил), -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу.
Предпочтительно, если указанное гетероциклическое кольцо представляет собой 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-членное гетероциклическое кольцо (т.е. гетероциклическое кольцо, содержащее 4, 5, 6, 7, 8 или 9 кольцевых атомов), которое предпочтительно является алифатическим и более предпочтительно насыщенным. Более предпочтительно, если указанное гетероциклическое кольцо представляет собой 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо (т.е. гетероциклическое кольцо, содержащее 4, 5 или 6 кольцевых атомов), которое предпочтительно является алифатическим и более предпочтительно насыщенным. Еще более предпочтительно, если указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолиновую группу и гомопиперидинил (т.е. азепанил). Еще более предпочтительно, если указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидинил и мирфолиновую группу.
Предпочтительно, если указанный заместитель (заместители) гетероциклического кольца независимо выбран из группы, включающей -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу. Предпочтительно, если указанный заместитель (заместители) гетероциклического кольца независимо выбран из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и алкила.
Соответственно, особенно предпочтительно, если указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолиновую группу и гомопиперидинил (предпочтительно из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидинил и морфолиновую группу) и если указанное гетероциклическое кольцо содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, включающей -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил), алкил, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, галогеналкил и галогеналкоксигруппу. Еще более предпочтительно, если указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолиновую группу и гомопиперидинил (предпочтительно из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидинил и морфолиновую группу) и если указанное гетероциклическое кольцо содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и алкила.
В другом варианте осуществления этого предпочтительного объекта R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1, 2 или 3 (предпочтительно, суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1 или 2; более предпочтительно, если суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0 или 1) и заместители независимо выбраны из -NH2, -NH(C1-С6-алкил), -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора.
Предпочтительно, если R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил (например, С2-С8-алкил), циклоалкил (например, С3-С7-циклоалкил) и галогеналкил. Более предпочтительно, если R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -H, алкил (например, С2-С8-алкил) и циклоалкил (например, С3-С7-циклоалкил).
Предпочтительно, если указанные заместители у R1 и/или R2 независимо выбраны из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора. Более предпочтительно, если указанные заместители у R1 и/или R2 независимо выбраны из -NH2 и -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил).
Соответственно, предпочтительно, если в этом варианте осуществления этого предпочтительного объекта R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил и галогеналкил (предпочтительно из группы, включающей -Н, алкил и циклоалкил) и если суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0 или 1, где 0 или 1 заместитель у R1 или R2 выбран из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора (предпочтительно из -NH2 и -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил)).
Кроме того, особенно предпочтительно, если R2 обозначает циклоалкильную группу, выбранную из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил (предпочтительно выбранную из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил), где указанная циклоалкильная группа содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из -NH2 и -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил). Указанный 0 или 1 заместитель предпочтительно выбран из -NH2, диметиламиногруппы и диэтиламиногруппы. Еще более предпочтительно, если R1 обозначает -Н и R2 обозначает циклоалкильную группу, выбранную из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила (предпочтительно выбранную из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила), где указанная циклоалкильная группа содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из -NH2 и -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) или, более предпочтительно, выбранный из -NH2, диметиламиногруппы и диэтиламиногруппы.
R3 выбран из группы, включающей -Н, алкил, циклоалкил, галогеналкил и гетероциклил, где R3 содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя (предпочтительно 0, 1 или 2 заместителя; более предпочтительно 0 или 1 заместитель), независимо выбранных из -NH2, -NH(С1-С6-алкил), -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора.
Предпочтительно, если R3 выбран из -Н, алкила, циклоалкила и галогеналкила. Более предпочтительно, если R3 выбран из алкила, циклоалкила и галогеналкила.
Предпочтительно, если указанный заместитель (заместители) у R3 независимо выбран из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора.
Соответственно, особенно предпочтительно, если R3 выбран из алкила, циклоалкила и галогеналкила, где R3 содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из a -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и фтора.
В этом предпочтительном объекте исключены указанные ниже соединения:
N1-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N2-ундецил-rel-1,2-этандиамин;
N1-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N2-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил-rel-1,2-этандиамин;
N1-циклооктил-N2-[(транс)-2-фенилциклопропил]-rel-1,2-этандиамин;
N1,N1-диметил-N2-(2-фенилциклопропил)-1,3-пропандиамин;
N1,N1-диметил-N2-(2-фенилциклопропил)-1,2-этандиамин; и
транс-1-фенил-2-[(2-гидроксиэтил)амино]циклопропан.
В соответствии с этим, предпочтительный объект настоящего изобретения относится к соединению формулы I или его энантиомеру, диастереоизомеру или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, описанному и определенному выше в настоящем изобретении, предназначенному для применения в качестве лекарственного средства. В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, описанное и определенное выше в настоящем изобретении. Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, включающий введение субъекту/пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в таком лечении или предупреждении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, описанного и определенного выше в настоящем изобретении, или фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и указанное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, описанному и определенному выше в настоящем изобретении, или фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и указанное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, предназначенной для применения для лечения или предупреждения рака. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения рака, включающему введение субъекту/пациенту (предпочтительно человеку), нуждающемуся в лечении или предупреждении, (т.е. в таком лечении или предупреждении), терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, описанного и определенного выше в настоящем изобретении, или фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и указанное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Рак, который лечат или предупреждают, в контексте настоящего изобретения предпочтительно выбран из группы, включающей рак молочной железы, колоректальный рак, рак легких, рак предстательной железы, рак кожи, тестикулярный рак, рак крови и рак головного мозга.
Следует понимать, что, если указано, что группа содержит 0 заместителей (или замещена 0 заместителями), выбранных из ряда заместителей, то соответствующая группа не замещена какими-либо заместителями, выбранными из этого числа заместителей, а вместо этого замещена водородом.
Кроме того, следует понимать, что водород (или группа -Н) не может быть замещенным. В соответствии с этим, если указано, что ряд разных групп, включая водород, содержат n заместителей (например, 0, 1 или 2 заместителя), то водород всегда содержит 0 заместителей. Определения
При использовании в настоящем изобретении термин "алкил" означает насыщенный алифатический углеводород, включая обладающие линейной и/или разветвленной цепью группы, содержащие от 1 до 20 атомов углерода (если это указано в настоящем изобретении, числовой диапазон, такой как "от 1 до 20" означает каждое целое число, находящееся в этом диапазоне; например, "от 1 до 20 атомов углерода" означает, что алкильная группа может содержать 1 атом углерода, 2 атом углерода, 3 атома углерода и т.п. и включительно до 20 атомов углерода). Предпочтительно, если "алкил" содержит от 1 до 10 атомов углерода. Более предпочтительно, если "алкил" или "низш. алкил" содержит от 1 до 6 атомов углерода и еще более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода.
При использовании в настоящем изобретении термин "галоген" означает хлор, фтор, бром и йод.
При использовании в настоящем изобретении термин "гидро" означает атом водорода (группу -Н).
При использовании в настоящем изобретении термин "алкоксигруппа" означает -O-алкильную группу, где "алкил" обладает указанным выше значением. "Низш. алкоксигруппа" означает -O-низш. алкильные группы, включающие "низш. алкил", обладающий указанным выше значением.
При использовании в настоящем изобретении термин "галогеналкил" означает алкильную группу, замещенную с помощью от 1 до 6 галогенидных групп. В предпочтительном варианте осуществления галогеналкил означает группу -СХ3, где Х обозначает галогенидную группу. Галогенидные группы могут быть выбраны независимо. В более предпочтительном варианте осуществления галогеналкил означает группу -CF3.
При использовании в настоящем изобретении термин "галогеналкоксигруппа" означает алкоксигруппу, замещенную с помощью от 1 до 6 галогенидных групп. В предпочтительном варианте осуществления галогеналкил означает группу -ОСХ3, где Х обозначает галогенидную группу. Галогенидные группы могут быть выбраны независимо. Предпочтительно, если галогеном является фтор.
При использовании в настоящем изобретении термин "цианогруппа" означает группу -C≡N.
При использовании в настоящем изобретении термин "сульфинил" означает группу -S(=O)R'', R'' обозначает C1-С6-алкил.
При использовании в настоящем изобретении термин "сульфонил" означает группу -S(=O)2R'', R'' обозначает C1-С6-алкил.
При использовании в настоящем изобретении термин "амидная группа" означает группу -С(=O)NH2.
При использовании в настоящем изобретении термин "карбоцикл", "карбоциклический" или "карбоциклил" означает радикал, образованный из одной из известных кольцевых систем, содержащих от 1 до 4 конденсированных колец (т.е. колец, у которых соседняя пара кольцевых атомов углерода является общей), где каждое одно из колец, образующих указанную кольцевую систему, является насыщенным или частично ненасыщенным и содержит 3-8 атомов углерода. Примерами карбоциклических групп, без наложения ограничений, являются циклоалкилы, такие как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, и циклоалкены, такие как циклогептатриен, циклопентен, и циклогексадиен, а также такие группы, как индан.
При использовании в настоящем изобретении термин "циклоалкил" означает циклическую насыщенную алифатическую (т.е. неароматическую) углеводородную группу, которая не содержит двойной углерод-углеродной связи и тройной углерод-углеродной связи. Предпочтительно, если циклоалкил содержит от 3 до 7 атомов углерода. Неограничивающими примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
При использовании в настоящем изобретении термин "гетероциклил" или "гетероциклический" означает кольцо или кольцевую систему, содержащую 1 кольцо или от 2 до 4 конденсированных колец (предпочтительно известное насыщенное или частично насыщенное 3-7-членное моноциклическое кольцо или известную 7-10-членную бициклическую кольцевую систему), которые содержат атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, N и S, где гетероатомы азот и сера необязательно могут быть окислены и атом азота необязательно может быть кватернизован (включая например, любую бициклическую группу, в которой любое из определенных выше гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом). Неограничивающие примеры насыщенных или частично насыщенных гетероциклических групп включают тетрагидрофуранил, пиранил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, имидазолинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, изохроманил, хроманил, пиразолидинил, пиразолинил, тетроноил и тетрамоильные группы. Примеры "гетероциклильных" или "гетероциклических" колец также включают, но не ограничиваются только ими, морфолиновую группу, пиперидил, пиперазинил, пирролидинил, тиоморфолиновую группу, гомопиперазинил, имидазолил, имидазолидинил, пиразолидинил, диоксанил и диоксоланил. "гетероциклил" может включать гетероарилы с которых пи-электронная система гетероциклила является полностью сопряженной.
При использовании в настоящем изобретении термин "арил" означает радикал, образованный из одной из известных кольцевых систем, содержащих от 1 до 4 конденсированных колец, где каждое одно из колец, образующих указанную кольцевую систему, является ароматическим и содержит 5-6 атомов углерода. Примерами арильных групп, без наложения ограничений, являются фенил, нафталинил и антраценил.
При использовании в настоящем изобретении термин "арилоксигруппа" означает -O-арил, где "арил" является таким, как определено выше.
При использовании в настоящем изобретении термин "гетероарил" означает радикал, образованный из одной из известных кольцевых систем, содержащих 1 кольцо или от 2 до 4 конденсированных колец, где по меньшей мере одно из колец, образующих указанную кольцевую систему (предпочтительно, каждое одно из колец, образующих указанную кольцевую систему,) является ароматическим, и по меньшей мере одно кольцо содержит 5-6 элементов (предпочтительно, каждое одно из колец, образующих указанную кольцевую систему, содержит 5 или 6 элементов), каждый элемент независимо выбран из группы, включающей С, СН, N, О, S, и по меньшей мере одним из элементов каждого кольца является N, О или S. Неограничивающие примеры гетероарильных групп включают тиенил (тиофенил), бензо[b]тиенил, нафто[2,3-b]тиенил, тиантренил, фурил (фуранил), изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантиинил, пирролил, включая, без наложения ограничений, 2Н-пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил (пиридинил), включая, без наложения ограничений, 2-пиридил, 3-пиридил, и 4-пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолил, индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фтализинил, нафтиридинил, хинозалинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, изоксазолил, фуразанил, феноксазинил, изокумарин, пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, пиразоло[1,5-а]пиримидинил, включая, без наложения ограничений, пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил, 1,2-бензоизоксазол-3-ил, бензимидазолил, 2-оксиндолил и 2-оксобензимидазолил. Если гетероарильная группа кольцевой атом азота, такой кольцевой атом азота может находиться в форме N-оксида, например, пиридил-N-оксид, пиразинил-N-оксид и пиримидинил-N-оксид.
При использовании в настоящем изобретении термин "арилалкил" означает любую из C1-С10-алкильных групп, замещенную любой из указанных выше арильных групп, определенных выше. Неограничивающие примеры арилалкильной группы включают бензил, фенетил и нафтилметил.
При использовании в настоящем изобретении термин "арилалкоксигруппа" означает любую из C1-С10-алкоксигрупп, замещенных любой из арильных групп, определенных выше в настоящем изобретении. Примеры арилалкоксигрупп включают бензилоксигруппу и фенетилоксигруппу.
При использовании в настоящем изобретении термин "арилоксигруппа" означает кислород, замещенный любой из арильных групп, определенных выше.
При использовании в настоящем изобретении термин "предупреждение усиления симптома" означает недопущение усиления или ухудшения симптома, а также уменьшение скорости усиления симптома. Например, симптом можно охарактеризовать содержанием маркера конкретного заболевания, т.е. белка. В другом примере симптомом может быть ухудшение познавательной способности. Предупреждение усиления в соответствии с определением, приведенным в настоящем изобретении, означает, что степень проявления симптома (например, содержание белка или степень ухудшения познавательной способности) не усиливается или что уменьшается скорость его усиления.
При использовании в настоящем изобретении термин "лечение заболевания или нарушения" означает замедление или обращение прогрессирования заболевания. Лечение заболевания или нарушения включает устранение симптома и/или ослабление симптома заболевания.
"Лечение нарушения или заболевания" подразумевает, что заболевание или нарушение предположительно имеется или диагностировано у пациента/субъекта. У пациента/субъекта, который предположительно страдает от заболевания или нарушения, обычно проявляются конкретные клинические и/или патологические симптомы, которые специалист в данной области техники легко может приписать конкретному патологическому состоянию (т.е. диагностировать заболевание или нарушение).
"Лечение нарушения или заболевания" может, например, привести к остановке прогрессирования нарушения или заболевания (например, прекращению ухудшения симптомов) или задержке прогрессирования нарушения или заболевания (в случае, если остановка прогрессирования носит лишь временный характер). "Лечение нарушения или заболевания" также может привести к частичной реакции (например, к ослаблению симптомов) или полной реакции (например, к исчезновению симптомов) субъекта/пациента, страдающего от нарушения или заболевания. "Улучшение протекания" нарушения или заболевания может, например, привести к остановке прогрессирования нарушения или заболевания или задержке прогрессирования нарушения или заболевания. После такой полной или частичной реакции может последовать рецидив. Следует понимать, что у субъекта/пациента может проявляться широкий диапазон реакций на лечение (например, типичные реакции, описанные выше в настоящем изобретении).
Лечение нарушения или заболевания, в частности, может включать излечивающее лечение (предпочтительно приводящее к полной реакции и, в конечном счете, к излечиванию нарушения или заболевания) и паллиативное лечение (включая ослабление симптомов).
При использовании в настоящем изобретении термин "предупреждение заболевания или нарушения" означает замедление заболевания или начала развития заболевания или ослабление симптомов. Предупреждение заболевания или нарушения может включать остановку развития заболевания или его симптомов. При использовании в настоящем изобретении термин "разовая дозированная форма" означает отдельные порции, такие как капсулы или таблетки, пригодные для использования в качестве разовых доз для пациентов-людей. Каждая порция содержит заранее заданное количество соединения формулы I, которое, как это установлено или предположено, приводит к необходимому фармакокинетическому профилю, который обеспечивает необходимый терапевтический эффект. Дозированная форма содержит соединение формулы I вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, солью, инертным наполнителем или их комбинацией.
Например, на пациента/субъекта, предположительно предрасположенного к нарушению или заболеванию, определенному в настоящем изобретении, может, в частности, быть оказано благоприятное воздействие путем предупреждения нарушения или заболевания. У пациента/субъекта может быть восприимчивость или предрасположенность к нарушению или заболеванию, включая, но не ограничиваясь только им, наследственную предрасположенность. Наличие такой предрасположенности можно определить с помощью стандартных анализов с использованием, например, генетических маркеров или фенотипических индикаторов. Следует понимать, что нарушение или заболевание, которое необходимо предупредить в контексте настоящего изобретения, не диагностировано или не может быть диагностировано у пациента/субъекта (например, у пациента/субъекта не наблюдаются какие-либо клинические или патологические симптомы). Таким образом, термин "предупреждение" включает применение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, до того, как какие-либо клинические и/или патологические симптомы диагностированы или установлены или могут быть диагностированы или установлены лечащим врачом.
При использовании в настоящем изобретении термин "доза" или "дозировка" означает количество активного ингредиента, который индивидуум принимает или которое вводят за один раз. Например, равная 40 мг доза соединения формулы I в случае режима введения два раза в сутки означает ситуацию, когда индивидуум принимает 40 мг соединения формулы I два раза в сутки, например, 40 мг утром и 40 мг вечером. Равную 40 мг дозу соединения формулы I можно разделить на 2 или большее количество доз, например, 2 дозы по 20 мг соединения формулы I в форме таблетки или 2 дозы по 20 мг соединения формулы I в форме капсулы.
При использовании в настоящем изобретении "фармацевтически приемлемое пролекарство" означает соединение, которое при физиологических условиях или путем сольволиза может превратиться в заданное соединение или в фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
В объем настоящего изобретения также входят фармацевтически приемлемые пролекарства соединений, описанных и определенных в настоящем изобретении, предпочтительно пролекарства соединений формулы I. Пролекарства соединений формулы I являются производными, которые содержат химически или метаболически отщепляющиеся группы и путем сольволиза или при физиологических условиях превращаются в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые являются фармацевтически активными in vivo. Пролекарства соединений формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить обычным образом с использованием функциональной группы соединений, таких как аминогруппа, гидроксигруппа или карбоксигруппа. Пролекарственное производное часто обеспечивает преимущества растворимости, совместимости с тканью или замедленного высвобождения в организме млекопитающего (см. публикацию Bundgaard, H., Design of Prodrugs, pp.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Пролекарства включают производные кислот, хорошо известные специалисту в данной области техники, такте как, например, сложные эфиры, полученные по реакции исходной кислоты с подходящим спиртом, или амиды, полученные по реакции исходной кислоты с подходящим амином. Если соединение, использующееся в настоящем изобретении, содержит карбоксигруппу, то примером Пролекарства является сложноэфирное производное, полученное по реакции карбоксигруппы с подходящим спиртом, или амидное производное, полученное по реакции карбоксигруппы с подходящим амином. Особенно предпочтительным сложноэфирным производным в качестве Пролекарства является метиловый эфир, этиловый эфир, н-пропиловый эфир, изопропиловый эфир, н-бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, морфолиноэтиловый эфир, N,N-диэтиленгликольамидоэфир или α-ацетоксиэтиловый эфир. Если соединение, использующееся в настоящем изобретении, содержит гидроксигруппу, то примером Пролекарства является ацилоксипроизводное, полученное по реакции гидроксигруппы с подходящим ацилгалогенидом или с подходящим ангидридом кислоты. Особенно предпочтительным ацилоксипроизводным в качестве Пролекарства является -ОС(=O)-СН3, -ОС(=O)-С2Н5, -ОС(=O)-(трет-Bu), -OC(=O)-C15H31, -OC(=O)-(m-COONa-Ph), -OC(=O)-CH2CH2COONa, -O(С=O)-СН(NH2)СН3 или -ОС(=O)-СН2-N(СН3)2. Если соединение, использующееся в настоящем изобретении, содержит аминогруппу, то примером Пролекарства является амидное производное, полученное по реакции аминогруппы с подходящим галогенангидридом кислоты или с подходящим смешанным ангидридом кислоты. Особенно предпочтительным амидным производным в качестве Пролекарства является -NHC(=O)-(СН2)2OCH3 или -NHC(=O)-CH(NH2)CH3.
При использовании в настоящем изобретении "фармацевтически активный метаболит" означает фармакологически активный продукт, образовавшийся путем происходящего в организме метаболизма из указанного соединения или его соли. Метаболиты соединения можно идентифицировать по стандартным методикам, известным в данной области техники, и их активность определяют с использованием тестов, таких как описанные в настоящем изобретении.
При использовании в настоящем изобретении "фармацевтически приемлемая соль" означает соль, которая сохраняет биологическую эффективность свободных кислот и оснований данного соединения и не является биологически или в ином отношении нежелательной. Соединение, предназначенное для применения в настоящем изобретении, может обладать достаточным количеством кислотных, достаточным количеством основных групп или обоими типами функциональных групп и соответствующим образом взаимодействовать с любым количеством неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные по реакции соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с неорганической или органической кислотой или с неорганическим основанием, такие как сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутан-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, гамма-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты.
При использовании в настоящем изобретении "фармацевтически приемлемый носитель" означает вещества, не являющиеся API (API означает активный фармацевтический ингредиент), такие как разрыхлители, связующие, наполнители, и смазывающие вещества, использующиеся для приготовления фармацевтических продуктов. Они обычно являются безопасными при введении людям в соответствии с установленными правительственными стандартами, включая введенные в действие Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США и Европейским медицинским агентством.
В объем настоящего изобретения также входят твердые формы соединений формулы I любой сольватированной форме, включая например, сольваты с водой, например, гидраты, или с органическими растворителями, такими как, например, метанол, этанол или ацетонитрил, т.е. метанолят, этанолят или ацетонитрилат соответственно; или в виде любой полиморфной формы.
Специалист в данной области техники понимает, что некоторые переменные в перечне заместителей повторяются (разные названия для одного и того же заместителя), являются родовыми для других переменных перечня и/или по значению частично перекрываются с другими терминами. Специалист в данной области техники понимает, что в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, заместители могут быть присоединены к остальной части молекулы в целом ряде положений и предпочтительными являются положения, указанные в примерах.
Кроме того, соединения формулы I или I' могут содержать асимметрические атомы углерода и поэтому могут существовать в рацемических и оптически активных формах. Таким образом, оптические изомеры или энантиомеры, рацематы, таутомеры и диастереоизомеры также входят в число соединений формулы I или I'. Способы, предлагаемые в настоящем изобретении, включают применение всех таких изомеров и их смесей. Методики разделения смесей энантиомеров и диастереоизомеров хорошо известны специалисту в данной области техники. Кроме того, рацемические формы можно разделить с помощью физических методик, таких как, например, фракционная кристаллизация, разделение или кристаллизация диастереоизомеров производных или разделение с помощью хиральной колоночной хроматографии. Отдельные оптические изомеры можно получить из рацематов по обычным методикам, таким как, например, образование соли с оптически активной кислотой с последующей кристаллизацией. В объем настоящего изобретения входят любые выделенные рацемические или оптически активные формы соединений, описанных формулой I или I', или любые их смеси. В одном объекте соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают трансконфигурацией относительно циклопропильного кольца, как в транс-фенилциклопропиламине. В одном объекте соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают цис-конфигурацией относительно циклопропильного кольца, как в цис-фенилциклопропиламине. В предпочтительном объекте соединения формулы I или I' обладают трансконфигурацией.
Обычно соединения формулы I или I' могут быть эффективны в количестве, составляющем от примерно 0,01 до примерно 100 мг/(кг сутки) в пересчете на полную массу тела. Активный ингредиент можно вводить одной порцией или можно разделить на несколько меньших доз, вводимых через заранее заданные промежутки времени. Разовая доза, подходящая для каждого введения может составлять, например, от примерно 1 мкг до примерно 2000 мг, предпочтительно от примерно 5 мкг до примерно 1000 мг.
Следует понимать, что указанные выше диапазоны доз являются лишь типичными и не ограничивают объем настоящего изобретения. Терапевтически эффективное количество каждого активного соединения может меняться от таких факторов, включая, но не ограничиваясь только ими, как активность использующегося соединения, стабильность активного соединения в организме пациента, тяжесть патологических состояний, протекание которых облегчают, полная масса подвергающегося лечению пациента, путь введения, легкость всасывания, распределения и выведения активного соединения из организма, возраст и чувствительность пациента по отношению к лечению и т.п., что должен понимать специалист в данной области техники. Вводимое количество можно регулировать, поскольку различные факторы меняются во времени.
Для пероральной доставки активные соединения можно ввести в препарат, который включает фармацевтически приемлемые носители, такие как связующие (например, желатин, целлюлоза, трагакантовая камедь), инертные наполнители (например, крахмал, лактоза), смазывающие вещества (например, стеарат магния, диоксид кремния), разрыхлители (например, альгинат, примогель и кукурузный крахмал) и подсластитель и ароматизаторы (например, глюкоза, сахароза, сахарин, метилсалицилат и перечная мята). Препарат можно доставлять перорально в виде закрытых капсул из желатина или прессованных таблеток. Капсулы и таблетки можно изготовить по любым обычным методикам. На капсулы и таблетки также можно нанести различные покрытия, известные в данной области техники, для изменения аромата, вкуса, цвета и формы капсул и таблеток. Кроме того, в капсулы модно внести жидкие носители, такие как нелетучее жидкое масло.
Препараты, подходящие для перорального введения также могут находится в форме суспензии, сиропа, жевательной резинки, облатки, эликсира и т.п. При необходимости в них также можно включить обычные агенты, изменяющие аромат, вкус, цвет и форму этих специальных форм препаратов. Кроме того, для удобства введения с помощью зонда для искусственного кормления пациентов, которые не могут глотать, активные соединения можно растворить в приемлемом липофильном растительном масле в качестве разбавителя, таком как оливковое масло, кукурузное масло и сафлоровое масло.
Активные соединения также можно вводить парентерально в виде раствора или суспензии или в лиофилизированной форме, которую перед использованием можно превратить в раствор или суспензию. В таких препаратах можно использовать разбавители или фармацевтически приемлемые носители, такие как стерильная вода и буферный физиологический раствор. Можно включить другие обычные растворители, буферы для регулирования рН, стабилизаторы, антибактериальные средства, поверхностно-активные вещества и антиоксиданты. Например, применяющиеся компоненты включают хлорид натрия, ацетатные, цитратные или фосфатные буферы, глицерин, декстрозу, нелетучие масла, метилпарабены, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бисульфат натрия, бензиловый спирт, аскорбиновую кислоту и т.п. Препараты для парентерального введения можно хранить в любых обычных контейнерах, таких как флаконы и ампулы.
Пути местного введения включают назальное, трансбуккальное, проводимое через слизистую оболочку, ректальное или вагинальное введение. Для местного введения активные соединения можно приготовить в виде лосьонов, кремов, мазей, гелей, порошков, суспензий, капель и аэрозолей. В препараты можно включить один или большее количество загущающих агентов, влагоудерживающих веществ и стабилизирующих агентов. Примеры таких агентов включают, но не ограничиваются только ими, полиэтиленгликоль, сорбит, ксантановую камедь, вазелиновое масло, пчелиный воск или минеральное масло, ланолин, сквален и т.п. Специальным типом местной доставки является использование чрескожного пластыря. Методики изготовления чрескожных пластырей описаны, например, в публикации Brown, et al. (1988) Ann. Rev. Med. 39:221-229, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Подходящим путем введения также может быть подкожная имплантация, предназначенная для пролонгированного высвобождения активных соединений. Она включает хирургические процедуры для имплантации активного соединения в любой подходящей композиции в подкожное пространство, например, под переднюю брюшную стенку. См., например, публикацию Wilson et al. (1984) J. Clin. Psych, 45:242-247. Для пролонгированного высвобождения активных соединений в качестве носителя можно использовать гидрогели. Гидрогели в целом известны в данной области техники. Их обычно получают путем сшивки высокомолекулярных биологически совместимых полимеров в сетку, которая набухает в воде с образованием гелеобразного материала. Предпочтительно, если гидрогели являются биологически разлагающимися или биологически сорбирующимися. Для задач настоящего изобретения можно использовать гидрогели, приготовленные из полиэтиленгликолей, коллагена или сополимера гликоля с L-молочной кислотой. См., например, публикацию Phillips et al. (1984) J. Pharmaceut. Sci., 73: 1718-1720.
Соответственно соединения формулы I или I' или фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I или I' и фармацевтически приемлемый носитель, можно вводить субъекту любым удобным путем системно/периферически или в положение необходимого воздействия, включая, но не ограничиваясь только ими, одним или более следующих путей: перорально (например, в виде таблетки, капсулы или в виде раствора для проглатывания), местно (например, чрескожно, назально, в глаза, трансбуккально и сублингвально), парентерально (например, по методикам инъекции или по методикам вливания, и включая, например инъекцию, например подкожную, внутрикожную, внутримышечную, внутривенную, вунтриартериальную, внутрисердечную, внутриоболочечную, внутрипозвоночную, внутрикапсулярную, подкапсулярную, внутриорбитальную, внутрибрюшинную, внутритрахеальную, подкутикулярную, внутрисуставную, субарахноидальную или интрастернальную, например путем имплантации депо, например подкожно или внутримышечно), в легкие (например, путем лечения посредством ингаляции или вдувания с использованием, например, аэрозоля, вводимого, например, через рот или нос), путем введения в желудочно-кишечный тракт, внутриматочного, внутриглазного, подкожного, глазного (включая введение в стекловидное тело или в камеру), ректального и вагинального введения.
Активные соединения также можно конъюгировать с растворимым в воде неиммуногенным, непептидным обладающим большой молекулярной массой полимером с образованием конъюгата с полимером. Например, активное соединение ковалентно связывают с полиэтиленгликолем с образованием конъюгата. Обычно такой конъюгат обладает улучшенной растворимостью, стабильностью и пониженной токсичностью и иммуногенностью. Таким образом, при введении пациенту активное соединение в конъюгате может обладать более длительным периодом полувыведения из организма и большей эффективностью. См. публикацию Burnham (1994) Am. J. Hosp. Pharm. 15:210-218. Пэгилированные (ПЭГ - полиэтиленгликоль) белки в настоящее время используются в белковозаместительной терапии и для других терапевтических целей. Например, пэгилированные интерферон (ПЭГ-ИНТРОН А®) используют для клинического лечения гепатита В. Пэгилированную аденозиндезаминазу (адаген®) используют для лечения тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCIDS). Пэгилированную L-аспарагиназу (онкапспар®) используют для лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Предпочтительно, если ковалентная связь между полимером и активным соединением и/или в самом полимере гидролитически разрывается при физиологических условиях. Такие конъюгаты, известные в качестве "пролекарств", могут легко высвобождать активное соединение внутри организма. Регулируемое высвобождение активного соединения также можно обеспечить путем включения активного ингредиента в микрокапсулы, нанокапсулы или гидрогели, общеизвестные в данной области техники. Другие фармацевтически приемлемые пролекарства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, сложные эфиры, карбонаты, тиокарбонаты, N-ацилпроизводные, N-ацилоксиалкилпроизводные, четвертичные производные третичных аминов, N-основания Манниха, шиффовы основания, конъюгаты аминокислот, фосфаты, соли металлов и сульфонаты.
В качестве носителей для активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, также можно использовать липосомы. Липосомы являются мицеллами, образованными из различных липидов, таких как холестерин, фосфолипиды, жирные кислоты и их производные. Также можно использовать различные модифицированные липиды. Липосомы могут уменьшать токсичность активных соединений и повышать их стабильность. Методики приготовления липосомных суспензий, содержащих активные ингредиенты, общеизвестны в данной области техники. Например, см. патент US4522811; Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976).
Активные соединения также можно вводить в комбинации с другим активным средством, которое синергетически устраняет или предупреждаем такие же симптомы или эффективно для лечения другого заболевания или устранения симптома у подвергающегося лечению пациента, если другое активное средство не мешает активному соединению или неблагоприятно не влияет на воздействие активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Такие другие активные средства включают, но не ограничиваются только ими, противовоспалительные средства, противовирусные средства, антибиотики, фунгицидные средства, антитромботические средства, сердечнососудистые средства, средства, снижающие содержание холестерина, противораковые лекарственные средства, гипотензивные лекарственные средства и т.п.
Примеры противоопухолевых средств, которые можно использовать в комбинации с соединениями и способами, предлагаемыми в настоящем изобретении, обычно включают, если это является подходящим, алкилирующие средства, антиметаболиты, эпидофиллотоксины, противоопухолевые ферменты, ингибиторы топоизомеразы, прокарбазины, митоксантроны, координационные комплексы платины, модификаторы биологического ответа и ингибиторы роста, гормональные/антигормональные терапевтические средства и гематопоэтические факторы роста. Типичные классы противоопухолевых средств включают антрациклины, алкалоиды барвинка, митомицины, блеомицины, цитотоксические нуклеозиды, эпотилоны, дискодермолиды, птеридины, диинены и подофиллотоксины. Особенно полезные представители этих классов включают, например, карминомицин, даунорубицин, аминоптерин, метотрексат, метоптерин, дихлорметотрексат, митомицин С, порфиромицин, 5-фторурацил, 6-меркаптопурин, гемцитабин, цитозин арабинозид, подофиллотоксин или производные подофиллотоксина, такие как этопозид, этопозидфосфат или тенипозид, мелфалан, винбластин, винкристин, лейрозидин, виндезин, лейрозин, паклитаксел и т.п. Другие полезные противоопухолевые средства включают эстрамустин, карбоплатин, циклофосфамид, блеомицин, гемцитабин, ифосфамид, мелфалан, гексаметилмеламин, тиотепа, цитарабин, идатрексат, триметрексат, дакарбазин, L-аспарагиназа, камптотецин, СРТ-11, топотекан, ара-С, бикалутамид, флутамид, лейпролид, производные пиридобензоиндолы, интерфероны и интерлейкины.
Так, в одном варианте осуществления соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, предпочтительно соединение формулы I или I', можно использовать в комбинации с другими терапевтическими средствами. Если соединение используют в комбинации со вторым терапевтическим средством, активным по отношению к тому же заболеванию, доза каждого соединения может отличаться от дозы, использующейся, когда соединение применяется по отдельности. Комбинацию соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с другим(и) лекарственным средством (средствами) может предполагать введение лекарственного средства (средств) вместе с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении. Такое введение может представлять собой одновременное/совместное введение. Однако также возможно последовательное/раздельное введение.
Предпочтительно, если второе терапевтическое средство, которое вводят в комбинации с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, является противораковым лекарственным средством. Противораковым лекарственным средством, вводимым в комбинации с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, может быть: ингибитор ангиогенеза опухоли (например, ингибитор протеазы, ингибитор киназы рецептора эпидермального фактора роста или ингибитор киназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста); цитотоксическое лекарственное средство (например, антиметаболит, такой как пуриновый и пиримидиновый аналоги антиметаболитов); антимитотическое средство (например, лекарственное средство, стабилизирующее микротрубочки или антимитотический алкалоид); координационный комплекс платины; противоопухолевый антибиотик; алкилирующее средство (например, азотистый иприт или нитрозомочевина); эндокринное средство (например, адренокортикостероид, андроген, антиандроген, эстроген, антиэстроген, ингибитор ароматазы, агонист гонадолиберина или аналог соматостатина); или соединение, которое направленно воздействует на фермент или рецептор, который сверхэкспрессируется и/или другим образом участвует в конкретном метаболическом пути, регуляция которого нарушена в опухолевой клетке (например, ингибиторы АТР (аденозинтрифосфат) и GTP (гуанозинтрифосфат) фосфодиэстеразы, ингибиторы гистондезацетилазы, ингибиторы протеинкиназы (такие как ингибиторы серин-, треонин- и тирозинкиназы (например, протеинтирозинкиназы Абельсона)) и различные факторы роста, их рецепторы и ингибиторы их киназ (такие как ингибиторы киназы рецептора эпидермального фактора роста, ингибиторы киназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста, ингибиторы фактора роста фибробластов, ингибиторы рецептора инсулиноподобного фактора роста и ингибиторы киназы рецептора тромбоцитарного фактора роста)); метионин; ингибиторы аминопептидазы; ингибиторы протеосомы; ингибиторы циклооксигеназы (например, ингибиторы циклооксигеназы-1 или циклооксигеназы-2); или ингибиторы топоизомеразы (например, ингибиторы топоизомеразы I ингибиторы или топоизомеразы II).
Алкилирующее средство, которое можно использовать в качестве противоракового лекарственного средства в комбинации с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, может быть, например, азотистый иприт (такой как циклофосфамид, мехлорэтамин (хлорметин), урамустин, мелфалан, хлорамбуцил, ифосфамид, бендамустин или трофосфамид), нитрозомочевина (такая как кармустин, стрептозоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, преднимустин, ранимустин или семустин), алкилсульфонат (такой как бусульфан, манносульфан или треосульфан), азиридин (такой как гексаметилмеламин (алтретамин), триэтиленмеламин, тиотепа (N,N'N'-триэтилентиофосфорамид), карбоквон или триазиквон), гидразин (такой как прокарбазин), триазен (такой как дакарбазин) или имидазотетразины(такие как темозоломид).
Координационным комплексоном платины, который можно использовать в качестве противоракового лекарственного средства в комбинации с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, может быть, например, цисплатин, карбоплатин, недаплатин, оксалиплатин, сатраплатин или триплатинтетранитрат.
Цитотоксическим лекарственным средством, которое можно использовать в качестве противоракового лекарственного средства в комбинации с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, может быть, например, антиметаболит, включая антиметаболиты - аналоги фолиевой кислоты (такие как аминоптерин, метотрексат, пеметрексед или ралтитрексед), антиметаболиты - аналоги пурина (такие как кладрибин, клофарабин, флударабин, 6-меркаптопурин (включая его пролекарственную форму азатиоприн), пентостатин или 6-тиогуанин) и антиметаболиты - аналоги пиримидина (такие как цитарабин, децитабин, 5-фторурацил (включая его пролекарственные формы капецитабин и тегафур), флоксуридин, гемцитабин, эноцитабин или сапацитабин).
Антимитотическим средством, которое можно использовать в качестве противоракового лекарственного средства в комбинации с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, может быть, например, таксан (такой как доцетаксел, ларотаксел, ортатаксел, паклитаксел/таксол или тесетаксел), алкалоид барвинка (такой как винбластин, винкристин, винфлунин, виндезин, или винорелбин), эпотилон (такой как эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С, эпотилон D, эпотилон Е или эпотилон F) или аналог эпотилона В (такой как иксабепилон/азаэпотилон В).
Противоопухолевым антибиотиком, который можно использовать в качестве противоракового лекарственного средства в комбинации с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, может быть, например, антрациклин (такой как акларубицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, амрубицин, пирарубицин, валрубицин или зорубицин), антрацендион (такой как митоксантрон или пиксантрон) или противоопухолевый антибиотик выделенный из Streptomyces (такой как актиномицин (включая актиномицин D), блеомицин, митомицин (включая митомицин С) или пликамицин).
Ингибитором тирозинкиназы, который можно использовать в качестве противоракового лекарственного средства в комбинации с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, может быть, например, акситиниб, босутиниб, цедираниб, дасатиниб, эрлотиниб, гефитиниб, иматиниб, лапатиниб, лестауртиниб, нилотиниб, семаксаниб, сорафениб, сунитиниб или вандетаниб.
Ингибитором топоизомеразы, который можно использовать в качестве противоракового лекарственного средства в комбинации с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, может быть, например, ингибитор топоизомеразы I (такой как иринотекан, топотекан, камптотецин, белотекан, рубитекан или ламелларин D) или ингибитор топоизомеразы II (такой как амсакрин, этопозид, этопозидфосфат, тенипозид или доксорубицин).
В комбинации с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, можно использовать другие противораковые лекарственные средства. Противораковые лекарственные средства могут включать биологические или химические молекулы, такие как родственный TNF индуцирующий апоптоз лиганд (TRAIL), тамоксифен, амсакрин, бексаротен, эстрамустин, ирофульвен, трабектедин, цетуксимаб, панитумумаб, тозитумомаб, алемтузумаб, бевацизумаб, эдреколомаб, гемтузумаб, альвоцидиб, селициклиб, аминолевулиновая кислота, метил аминолевулинат, эфапроксирал, порфимер натрия, талапорфин, темопорфин, вертепорфин, алитретиноин, третиноин, анагрелид, триоксид мышьяка, атрасентан, бортезомиб, кармофур, целекоксиб, демеколцин, элескломол, элсамитруцин, этоглуцид, лонидамин, лукантон, мазопрокол, митобронитол, митогуазон, митотан, облимерсен, омацетаксин, ситимаген, цераденовек, тегафур, тестолактон, тиазофурин, типифарниб и вориностат.
Кроме того, в совместной терапии с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, также можно использовать биологические лекарственные средства, такие как антитела, фрагменты антител, конструкции антител (например, одноцепочечные конструкции) и/или модифицированные антитела (такие как привитые к CDR антитела, гуманизированные антитела, "полностью гуманизированные" антитела и т.п.), направленные на рак или маркеры/факторы/цитокины, участвующие в пролиферативных заболеваниях. Примерами таких биологических молекул являются антитела к HER2 (например, трастузумаб, герцептин®), антитела к CD20 (например, ритуксимаб, ритуксан®, мабтера®, редитукс®), конструкции антител к CD19/CD3 (см., например, ЕР-А-1071752) и антитела к TNF (см., например, публикацию Taylor PC. Antibody therapy/or rheumatoid arthritis. Curr Opin Pharmacol. 2003. 3(3}: 323-328). Другие антитела, фрагменты антител, конструкции антител и/или модифицированные антитела для использования в совместной терапии с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, указаны в публикации Taylor PC. Curr Opin Pharmacol. 2003. 3(3):323-328; Roxana A. Maedica. 2006. 1(1):63-б5.
Указанные выше комбинации могут быть предназначены для применения в форме фармацевтического препарата. Отдельные компоненты таких комбинаций можно вводить последовательно или совместно/одновременно в отдельных или объединенных фармацевтических препаратах любым подходящим путем. Если введение является последовательным, то первым можно вводить соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или второе терапевтическое средство. Если введение является одновременным, то комбинацию можно вводить в одной или разным фармацевтических композициях. Следует понимать, что при объединении в одном препарате эти два соединения должны быть стабильными и совместимыми друг с другом и другими компонентами препарата. При раздельном приготовлении они могут быть включены в любой подходящий препарат таким удобным образом, который известен для таких соединений в данной области техники.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно соединения формулы I или I', используют в сочетании с физиотерапией, такой как лучевая терапия. Лучевую терапию можно начинать до, после или одновременно с введением соединений. Например, лучевую терапию можно начинать от 1 до 10 мин, от 1 до 10 ч или от 24 до 72 ч после введения соединений. Однако эти временные границы не следует рассматривать, как ограничивающие. На субъекта воздействуют излучением, предпочтительно гамма-излучением, и при этом можно использовать одну дозу или несколько доз излучения, воздействующих через несколько часов, дней и/или недель. Гамма-излучением можно воздействовать в соответствии со стандартными радиотерапевтическими методиками с использованием стандартных доз и режимов. Если не ограничиваться теоретическими соображениями, то можно полагать, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для того, чтобы сделать клетки, предпочтительно нежелательные пролиферативные/гиперпролиферативные клетки, такие как раковые клетки или опухолевые клетки, более восприимчивыми к такой физиотерапии, например, лучевой терапии.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к соединению формулы I или I' или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или фармацевтической композиции, содержащей любое из указанных выше веществ в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, предназначенному для применения для лечения или предупреждения рака, и при этом соединение или фармацевтическую композицию следует использовать в сочетании с антипролиферативным лекарственным средством, противораковым лекарственным средством, цитостатическим лекарственным средством, цитотоксическим лекарственным средством и/или лучевой терапией.
В контексте настоящего изобретения, "субъект" или "пациент", или "индивидуум", такой как субъект/пациент, нуждающийся в лечении или предупреждении, может представлять собой животное, позвоночное животное, млекопитающее, грызунов (например, морскую свинку, хомяка, крысу, мышь), мышиных (например, мышь), собачьих (например, собаку), кошачьих (например, кошку), лошадиных (например, лошадь), приматов, обезьяньих (например, обезьяну или человекообразную обезьяну), мартышек (например, игрунка, павиана), человекообразных обезьян (например, гориллу, шимпанзе, орангутанга, гиббона) или человека. Значения терминов "животное", "млекопитающее" и т.п. хорошо известны в данной области техники и описаны, например, в публикации Wehner und Gehring (1995; Thieme Verlag). В контексте настоящего изобретения следует понимать, что лечению подвергают животных, которые являются важными с экономической, агрономической или научной точки зрения. Важные с научной точки зрения животные включают, но не ограничиваются только ими, мышей, крыс и кроликов. Неограничивающими примерами важных с агрономической точки зрения животных являются овцы, крупный рогатый скот и свиньи, тогда как кошки и собаки можно рассматривать в качестве животных, важных с экономической точки зрения. Предпочтительным субъектом/пациентом/индивидуумом является млекопитающее. Более предпочтительным субъектом/пациентом/индивидуумом является человек.
Описание общего пути синтеза
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать общими путями, описанными на схемах 1, 2, 3, 4, 5, 6, и 7.
Как показано на фиг.1 (схема 1, на которой использованы аббревиатуры ДХМ (дихлорметан), ДМФ (N,N-диметилформамид)), реакция имеющегося в продаже (транс)-2-фенилциклопропанамингидрохлорида с имеющимся в продаже метоксидом натрия при комнатной температуре с использованием метанола в качестве растворителя дает свободное основание (транс)-2-фенилциклопропанамина формулы (II). Предполагается, что соответствующие производные цис-фенилциклопропиламина, а также отдельные диастереоизомеры ((1S,2S), (1R,2R), (1S,2R) и (1R,2S)) можно использовать для получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, обладающих соответствующей стереохимической конфигурацией. Эти циклопропанамины взаимодействуют с имеющимся в продаже хлорацетальдегидом в присутствии высушенных молекулярных сит с использованием дихлорметана в качестве растворителя с получением соответствующего производного имина, которое взаимодействует с цианоборогидридом натрия в качестве восстановительного реагента, что приводит к образованию N-(2-хлорэтил)-N-[(транс)-2-фенилциклопропил]амина формулы (III). Алкилирование имеющихся в продаже аминов формулы (IV) с использованием этого хлорпроизводного, карбоната калия в качестве основания и N,N-диметилформамида в качестве растворителя приводит к образованию производных N-[(транс)-2-фенилциклопропил]этан-1,2-диамина формулы (V), которые также являются объектом настоящего изобретения. Добавление 2М хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире с использованием диэтилового эфира в качестве растворителя приводит к образованию соответствующих гидрохлоридов производных N-[(транс)-2-фенилциклопропил]этан-1,2-диамина формулы (VI), которые являются объектом настоящего изобретения, определенным выше.
Производные, содержащие фенилциклопропильную группу, замещенную по фенильному фрагменту (на схеме 2 R не обозначает атом водорода), или содержащие гетероарилциклопропильную группу, можно синтезировать по общему пути, представленному на схеме 2, с использованием соответствующих исходных веществ.
Как показано на фиг.2 (схема 2; на которой ДМСО обозначает диметилсульфоксид), имеющийся в продаже нитростирол формулы (VII) вводят в реакцию циклопропанирования с использованием триметилсульфоксоний йодида и трет-бутилата калия. Гетероарильные аналоги нитростиролов формулы I можно использовать для получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в которых (А) обозначает гетероарил вместо фенильной группы, приведенной на схеме 2. Затем нитрогруппу полученных производных нитроциклопропила формулы (VIII) восстанавливают с использованием цинка в хлористоводородной кислоте с получением производных циклопропиламина формулы (IX). Эти соединения формулы (IX) взаимодействуют с трет-бутилдикарбонатом при комнатной температуре с использованием триэтиламина в качестве основания и дихлорметана в качестве растворителя, что дает промежуточный продукт формулы (X) с высоким выходом. Алкилирование производных формулы (X) имеющимися в продаже производными формулы (XI) с использованием NaH в качестве основания и ДМФ в качестве растворителя приводит к образованию промежуточных продуктов формулы (XII). Удаление защитной группы Boc с использованием НС1 в диоксане приводит к образованию производных формулы (XIII), которые также являются объектом настоящего изобретения.
Как показано на фиг.3 (схема 3; АЦН обозначает ацетонитрил), реакция промежуточного продукта Н (Х-Br) с имеющимся в продаже производными формулы (XI) с использованием NaH в качестве основания и ДМФ в качестве растворителя приводит к образованию промежуточных продуктов формулы (XII-Br). Удаление защитной группы Boc с использованием HCl в Et2O приводит к образованию производных формулы (XIII-Br). Эти производные N-[(транс)-2-(4-бромфенил)циклопропил]этан-1,2-диамина (XIII-Br) взаимодействуют с имеющимися в продаже производными бороновой кислоты формулы (XIV) с использованием ацетонитрила и воды в качестве растворителя, карбоната калия в качестве основания и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в качестве катализатора, что приводит к образованию производных N-((транс)-2-(бифенил-4-ил)циклопропил)этан-1,2-диамина (XV), которые также являются объектами настоящего изобретения.
Как показано на фиг.4 (схема 4, где АЦН обозначает ацетонитрил), реакция промежуточного продукта Н (Х-Br) с имеющимися в продаже производными бороновой кислоты формулы (XIV) с использованием ацетонитрила и воды в качестве растворителя, карбоната калия в качестве основания и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в качестве катализатора приводит к образованию соединений формулы (XVI). Удаление защитной группы Boc с использованием HCl в Et2O приводит к образованию производных формулы (XVII). Эти производные (транс)-2-(бифенил-4-ил)циклопропанамина взаимодействуют с имеющимся в продаже хлорацетальдегидом в присутствии высушенных молекулярных сит с использованием дихлорметана в качестве растворителя с получением соответствующего производного имина, которое взаимодействует с цианоборогидридом натрия в качестве восстановительного реагента, что приводит к образованию производных (транс)-2-(бифенил-4-ил)-N-(2-хлорэтил)циклопропанамина формулы (XVIII). Алкилирование этих продуктов имеющимися в продаже аминами формулы (IV) с использованием К2СО3 в качестве основания и ДМФ в качестве растворителя приводит к образованию производных N-((транс)-2-(бифенил-4-ил)циклопропил)этан-1,2-диамина (XV), которые также являются объектом настоящего изобретения.
Как показано на фиг.5 (схема 5, на которой использованы аббревиатуры АЦН (ацетонитрил), ДМФ (N,N-диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ТГФ (тетрагидрофуран)), имеющиеся в продаже альдегиды формулы (XIX) вводят в реакцию Хорнера-Вадсворта-Эммонса с использованием триэтилфосфоноацетата и трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране при 0°С с получением производного этилакрилата формулы (XX), который вводят в реакцию циклопропанирования с использованием триметилсульфоксоний йодида и гидрида натрия в диметилсульфоксиде в качестве растворителя с получением производных (транс)-этилциклопропанкарбоксилата формулы (XXI) (представляют собой смесь транс-форм ((1S,2R), (1R,2S)), хотя можно использовать отдельные диастереизомеры, соответствующие (1S,2R) и (1R,2S)). Гидролиз с образованием соответствующих производных (транс)-циклопропанкарбоновой кислоты формулы (XXII) проводят с использованием NaOH в МеОН. Реакция сначала с этилхлорформиатом и триэтиламином в ацетоне и затем с азидом натрия в воде приводит к образованию производных (транс)-циклопропанкарбонилазида формулы (XXIII). Реакция с трет-бутанолом приводит к образованию производных трет-бутил-(транс)-циклопропилкарбамата формулы (XXIV). Реакция с имеющимися в продаже производными бороновой кислоты формулы (XXV) с использованием ацетонитрила и воды в качестве растворителя, карбоната калия в качестве основания и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в качестве катализатора приводит к образованию производных трет-бутил-(транс)-циклопропилкарбамата формулы (XXVI). Удаление защитной группы Boc с использованием 2М HCl в диэтиловом эфире с использованием диэтилового эфира в качестве растворителя приводит к образованию соответствующих гидрохлоридов производных (транс)-циклопропанамина формулы (XXVII). Реакция с имеющимся в продаже хлорацетальдегидом с использованием дихлорметана в качестве растворителя дает соответствующее производное имина, которое взаимодействует с цианоборогидридом натрия в качестве восстановительного реагента, что приводит к образованию производных хлорэтилциклопропанамина формулы (XXVIII). Алкилирование этих продуктов имеющимися в продаже аминами формулы (IV) с использованием К2СО3 в качестве основания и ДМФ в качестве растворителя приводит к образованию производных формулы (XXIX), которые также являются объектом настоящего изобретения.
Как показано на фиг.6 (схема 6, на которой использованы аббревиатуры АЦН (ацетонитрил), ДМФ (N,N-диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ДФФА (дифенилфосфорилазид), МЕМ-Cl (метоксиэтоксиметилхлорид), p-TsOH (п-толуолсульфоновая кислота), ТГФ (тетрагидрофуран)), реакция имеющихся в продаже альдегидов формулы (XXX) с метоксиэтоксиметилхлоридом в ацетоне с использованием карбоната калия в качестве основания приводит к образованию производных альдегида формулы (XXXI). Последующая реакция Хорнера-Вадсворта-Эммонса с использованием триэтилфосфоноацетата и трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране при 0°С приводит к образованию производных этилакрилата формулы (XXXII), который вводят в реакцию циклопропанирования с использованием триметилсульфоксоний йодида и гидрида натрия в диметилсульфоксиде в качестве растворителя, что приводит к образованию производных (транс)-этилциклопропанкарбоксилата формулы (XXXIII) (представляют собой смесь транс-форм ((1S,2R), (1R,2S)), хотя можно использовать отдельные диастереизомеры, соответствующие (1S,2R) и (1R,2S)). Гидролиз с образованием соответствующих производных (транс)-циклопропанкарбоновой кислоты формулы (XXXIV) проводят с использованием NaOH в МеОН. Реакция с дифенилфосфорилазидом в трет-бутаноле приводит к образованию производных трет-бутил-(транс)-циклопропилкарбамата формулы (XXXV). Удаление защитной группы с использованием п-толуолсульфоновой кислоты в этаноле приводит к образованию производных формулы (XXXVI). Реакция с трет-бутилдикарбонатом в тетрагидрофуране с использованием триэтиламина в качестве основания приводит к образованию производных трет-бутил-(транс)-циклопропилкарбамата формулы (XXXVII). Алкилирование имеющимися в продаже бромидными производными формулы (XXXVIII) с использованием карбоната калия в качестве основания и N,N-диметилформамида в качестве растворителя приводит к образованию производных формулы (XXXIX). Эти соединения взаимодействуют с имеющимися в продаже производными бороновой кислоты формулы (XXV) с использованием ацетонитрила и воды в качестве растворителя, карбоната калия в качестве основания и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в качестве катализатора с получением производных трет-бутил-(транс)-циклопропилкарбамата формулы (XL). Удаление защитной группы Boc с использованием 2М HCl в диэтиловом эфире с использованием диэтилового эфира в качестве растворителя приводит к образованию соответствующих гидрохлоридов производных (транс)-циклопропанамина формулы (XLI). Реакция с имеющимся в продаже хлорацетальдегидом с использованием дихлорметана в качестве растворителя дает соответствующее производное имина, которое взаимодействует с цианоборогидридом натрия в качестве восстановительного реагента, что приводит к образованию производных хлорэтилциклопропанамина формулы (XLII). Алкилирование этих продуктов имеющимися в продаже аминами формулы (IV) с использованием К2СО3 в качестве основания и ДМФ в качестве растворителя приводит к образованию производных формулы (XLIII), которые также являются объектом настоящего изобретения
Как показано на фиг.7 (схема 7, на которой использованы аббревиатуры ДХМ (дихлорметан), ДМФ (N,N-диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), МЕМ-Cl (метоксиэтоксиметилхлорид), p-TsOH (п-толуолсульфоновая кислота), ТГФ (тетрагидрофуран)), реакция имеющихся в продаже альдегидов формулы (XLIV) с метоксиэтоксиметилхлоридом в ацетоне с использованием карбоната калия в качестве основания приводит к образованию производных альдегида формулы (XLV). Этот продукт взаимодействует с нитрометаном и ацетатом аммония в тетрагидрофуране с получением нитровинилпроизводных формулы (XLVI). Реакция циклопропанирования с использованием триметилсульфоксоний йодида и гидрида натрия в диметилсульфоксиде в качестве растворителя приводит к образованию производных (транс)-нитроциклопропана формулы (XLVII) (представляют собой смесь транс-форм ((1S,2R), (1R,2S)), хотя можно использовать отдельные диастереизомеры, соответствующие (1S,2R) и (1R,2S). Затем нитрогруппу восстанавливают с использованием цинка в хлористоводородной кислоте и получают производные (транс)-циклопропиламина формулы (XLVIII). Удаление защитной группы с использованием п-толуолсульфоновой кислоты в этаноле приводит к образованию производных формулы (XLIX). Реакция с трет-бутилдикарбонатом в тетрагидрофуране с использованием триэтиламина в качестве основания приводит к образованию производных трет-бутил-(транс)-циклопропилкарбамата формулы (L). Алкилирование имеющимися в продаже бромидными производными формулы (XXXVIII) с использованием карбоната калия в качестве основания и N,N-диметилформамида в качестве растворителя приводит к образованию производных формулы (LI). Удаление защитной группы Boc с использованием 2М HCl в диэтиловом эфире с использованием диэтилового эфира в качестве растворителя приводит к образованию соответствующих гидрохлоридов производных (транс)-циклопропанамина формулы (LII). Реакция с имеющимся в продаже хлорацетальдегидом с использованием дихлорметана в качестве растворителя дает соответствующее производное имина, которое взаимодействует с цианоборогидридом натрия в качестве восстановительного реагента, что приводит к образованию производных хлорэтилциклопропанамина формулы (LIII). Алкилирование этих продуктов имеющимися в продаже аминами формулы (IV) с использованием КзСОз в качестве основания и ДМФ в качестве растворителя приводит к образованию производных формулы (LIV), которые также являются объектом настоящего изобретения.
Примеры
Для образования названий, соответствующих структурам, приведенным ниже в примерах соединений, использовали программу MDL ISIS Draw 2.5 (с использованием ACD/Name для ISIS Draw add-in) или CHEMDRAW (ChemBioDraw Ultra version 11.0.1 by CambridgeSoft). Эта программа образует названия соединений в конфигурации (1S,2R), что обусловлено конфигурацией вводимой в программу структуры, и вместо термина (1S,2R), заданного в программе, используют термин "транс". Структуры, приведенные ниже в примерах соединений представлены, как обладающие одной определенной стереохимической конфигурацией атомов углерода циклопропильного фрагмента фенилциклопропиламинового ядра, (1S,2R). Все соединения синтезированные в примерах, являются смесями, содержащими обе конфигурации (1R,2S) и (1S,2R), т.е. они обладают "транс"-конфигурацией циклопропилового кольца циклопропильной кольцевой системы. Это обусловлено тем, что использующийся исходный фенилциклопропиламин обладает "транс"-конфигурацией. Предполагается, что в качестве исходного вещества можно использовать соединение в цис-конфигурации или отдельные диастереоизомеры и все они имеются в продаже или их можно синтезировать. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям, которые обладают указанной стереохимической конфигурацией циклопропильного кольца, например, транс ((1R,2S) и (1S,2R)) и цис ((1R,2R) и (1S,2S)) или к их отдельным диастереоизомерам. Предпочтительной стереохимической конфигурацией циклопропильного кольца фенилциклопропиламина является транс-конфигурация.
Соединения, указанные в примерах, также можно синтезировать или они поставляются в виде солей. Специалист в данной области техники знает как получить и может получить солевые формы и/или подвергнуть превращению солевые формы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включая приведенные в примерах. В некоторых случаях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая приведенные в примерах, в форме солей могут быть стабильнее, чем свободные основания.
В случае противоречия между названием и изображенной структурой необходимо руководствоваться изображенной структурой.
Промежуточные продукты (и аналоги промежуточных продуктов или их производные), указанные на схемах синтеза, представленных в настоящем изобретении, можно получить по приведенным ниже методикам.
Промежуточный продукт А: (Транс)-2-фенилциклопропанамин
NaOMe (0,80 г, 11,8 ммоля) добавляли в раствор (транс)-2-фенилциклопропанамингидрохлорида (2,00 г, 11,8 ммоля) в МеОН (40 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли досуха.
Промежуточный продукт В: N-(2-Хлорэтил)-N-[(транс)-2-фенилциклопропил]амин
Полученный ранее (транс)-2-фенилциклопропанамин добавляли к активированным и высушенным молекулярным ситам (3А) и проводили несколько циклов откачки и заполнения аргоном. Добавляли ДХМ (120 мл) и перемешивали и затем добавляли хлорацетальдегид (1,5 мл, 12,0 ммоля) и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли NaBH3CN (0,88 г, 14,0 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли NH4Cl (20 мл) и органический слой экстрагировали, сушили над MgSO4 и фильтровали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан-МТБЭ (метил-трет-бутиловый эфир) 70:30) и получали 1,68 г (8,56 ммоля) N-(2-хлорэтил)-N-[(транс)-2-фенилциклопропил]амина. Выход: 72%. 1Н ЯМР (CDCl3) δ (част./млн): 1,01 (q, 1Н), 1,08 (квинтет, 1Н), 1,93 (m, 1H), 2,37 (квинтет, 1H), 3,08 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,25 (t, 2H). MC (масс-спектрометрия) (М+Н): 195,88
Промежуточный продукт С: 1-(Бензилокси)-4-[(транс)-2-нитроциклопропил]бензол
Триметилсульфоксоний йодид (0,62 г, 2,82 ммоля) порциями добавляли к раствору t-BuOK (0,32 г, 2,82 ммоля) в сухом ДМСО (5 мл). Через 10 мин через канюлю добавляли раствор 1-(бензилокси)-4-[(Е)-2-нитровинил]бензол (0,60 г, 2,35 ммоля) в ДМСО (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали с помощью Et2O (3×10 мл); органические слои промывали рассолом (2×15 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. После удаления растворителя оставшееся оранжевое масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5% EtOAc/гексаны) и получали 0,16 г 1-(бензилокси)-4-[(транс)-2-нитроциклопропил]бензола [Rf=O,5 (20% EtOAc/гексаны), белое твердое вещество, выход 26%].
Промежуточный продукт D: (Транс)-2-[4-(бензилокси)фенил]-циклопропанамин
Zn пыль (1,97 г, 30 моля) в течение 30 мин при энергичном перемешивании небольшими порциями добавляли к раствору 1-(бензилокси)-4-[(транс)-2-нитроциклопропил]бензола (промежуточный продукт С, 0,81 г, 3,0 ммоля) в i-PrOH (25 мл) и HCl (11 мл 2,7 н. водного раствора, 30 ммолей). Через 17 ч смесь фильтровали через слой целита, который промывали с помощью 10 мл метанола. Фильтрат концентрировали и добавляли 10 мл воды, промывали с помощью CH2Cl2 (3×15 мл). Органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. После удаления растворителя неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% MeOH/CH2Cl2) и получали 0,50 г (транс)-2-[4-(бензилокси)фенил]циклопропанамина [Rf=O,2 (10% MeOH/CH2Cl2), белое твердое вещество, выход 70%]. 1Н ЯМР δ (част./млн): МеОН 400 МГц: 7,45-7,27 (m, 5H, ArH); 6,96 (d, J=8,5 Гц, 2Н, ArH); 6,86 (d,J=8,5 Гц, 2Н, ArH); 5,03 (s, 2Н, CH2); 2,41-2,34 (m, 1H, CH); 1,86-1,76 (m, 1H, CH); 0,98-0,85 (m, 2Н, CH2).
Промежуточный продукт Е: Трет-бутил-(транс)-2-[4-(бензилокси)фенил]-циклопропилкарбамат
Boc2O (1,65 экв.) добавляли к раствору (транс)-2-[4-(бензилокси)фенил]циклопропанамина (промежуточный продукт D; 1 экв.) и Et3N (1,65 экв.) в ТГФ и перемешивали в течение 3 ч. После удаления растворителя неочищенный остаток растворяли в EtOAc и последовательно промывали водой и HCl (10% водный раствор) и рассолом. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали; после удаления растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-20% EtOAc/гексаны), и получали искомое соединение (выход 78%). 1Н ЯМР δ (част./млн): МеОН 400 МГц: 7,45-7,27 (m, 5H, ArH); 6,93 (d, J=8,5 Гц, 2Н, ArH); 6,86 (d, J=8,5 Гц, 2Н, ArH); 5,03 (s, 2Н, CH2); 2,41-2,34 (m, 1H, CH); 1,86-1,76 (m, 10Н, CH; tBu); 0,98-0,85 (m, 2Н, CH2).
Промежуточный продукт F: 1-Бром-4-[(транс)-2-нитроциклопропил]бензол
Это соединение синтезировали по такой же методике, как и описанная для промежуточного продукта С, с использованием имеющегося в продаже 1-бром-4-[(транс)-2-нитровинил]бензол в качестве исходного вещества. 27% выход.
Промежуточный продукт G: (транс)-2-(4-бромфенил)циклопропанамин
Это соединение синтезировали по такой же методике, как и описанная для промежуточного продукта D, с использованием в качестве исходного вещества 1-бром-4-[(транс)-2-нитроциклопропил]бензола. Выход 10%. 1Н ЯМР (CD3OD): 1,45 (m, 2Н), 2,61 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,11 (d, 2H). MC (M+H): 211,9
Промежуточный продукт Р: Трет-бутил-(транс)-2-(4-бромфенил)-циклопропилкарбамат
Вос2О (1,65 экв.) добавляли к раствору (транс)-2-(4-бромфенил)циклопропанамина (промежуточный продукт G; 1 экв.) и Et3N (1,65 экв.) в ТГФ и перемешивали в течение 3 ч. После удаления растворителя неочищенный остаток растворяли в EtOAc и последовательно промывали водой и HCl (10% водный раствор) и рассолом. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали; после удаления растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-20% EtOAc/гексаны) и получали трет-бутил-(транс)-2-(4-бромфенил)пиклопропилкарбамат (выход 85%)
Промежуточный продукт I: 4-((2-Метоксиэтокси)метокси)бензальдегид
2-Метоксиэтоксиметилхлорид (5,10 мл, 45,0 ммоля) медленно добавляли к смеси 4-гидроксибензальдегида (5,00 г, 40,9 ммоля) и К2СО3 (6,20 г, 45,0 ммоля) в ацетоне (70 мл), охлажденной до 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 40 ч. После удаления растворителя неочищенный остаток растворяли в EtOAc (50 мл) и последовательно промывали водой (50 мл) и NaOH (10% водный раствор, 2×20 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. После удаления растворителя получали 6,85 г 4-((2-метоксиэтокси)метокси)бензальдегида [Rf=0,6 (50% AcOEt/гексаны), бесцветное масло, выход 80%], который использовали без дополнительной очистки.
Промежуточный продукт J: (Е)-1-((2-Метоксиэтокси)метокси)-4-(2-нитровинил)бензол
Смесь 4-((2-метоксиэтокси)метокси)бензальдегида (промежуточный продукт I, 1,86 г, 8,85 ммоля) и NH4OAc (0,75 г, 9,73 ммоля) в сухом ТГФ (15 мл) и CH3NO2 (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч и давали охладиться до комнатной температуры. Объем реакционной смеси уменьшали примерно до 1/3 в роторном испарителе; полученный раствор выливали в воду (15 мл) и экстрагировали с помощью AcOEt (2×15 мл). Органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. После удаления растворителя оставшееся коричневое масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15-30% EtOAc/гексаны) и получали 1,77 г (Е)-1-((2-метоксиэтокси)метокси)-4-(2-нитровинил)бензола [Rf=0,7 (50% AcOEt/гексаны), желтое твердое вещество, выход 79%].
Промежуточный продукт К: 1-((2-Метоксиэтокси)метокси)-4-((транс)-2-нитроциклопропил)бензол
Триметилсульфоксоний йодид (0,76 г, 3,44 ммоля) небольшими порциями добавляли к суспензии NaH 0,14 г (60% в минеральном масле), 3,44 ммоля] в сухом ДМСО (5 мл). Смесь перемешивали до прекращения выделения газа и образовывался прозрачный раствор (45 мин). Затем через канюлю добавляли раствор (Е)-1-((2-метоксиэтокси)метокси)-4-(2-нитровинил)бензола (промежуточный продукт J, 0,73 г, 2,86 ммоля) в ДМСО (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 20 ч. Смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали с помощью Et2O (3×15 мл). Органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали; после удаления растворителя оставшееся оранжевое масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-20% EtOAc/гексаны) и получали 0,44 г 1-((2-метоксиэтокси)метокси)-4-((транс)-2-нитроциклопропил)бензола [Rf=0,4 (50% AcOEt/гексаны), бесцветное масло, выход 36%].
Промежуточный продукт L: (Транс)-2-(4-((2-метоксиэтокси)метокси)-фенил)циклопропанамин
Zn пыль (0,99 г, 15,1 моля) небольшими порциями в течение 20 мин при энергичном перемешивании добавляли к раствору 1-((2-метоксиэтокси)метокси)-4-((транс)-2-нитроциклопропил)бензола (промежуточный продукт К, 0,40 г, 1,51 ммоля) в i-PrOH (15 мл) и HCl (5,6 мл 2,7 н. водного раствора, 15,1 ммоля). Через 16 ч смесь подщелачивали с помощью NaOH (10% водный раствор, 10 мл) и фильтровали через слой целита, который промывали с помощью 10 мл метанола. Фильтрат концентрировали и добавляли 15 мл воды, экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3×15 мл); органические слои промывали рассолом (25 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. После удаления растворителя неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2-5% МеОН/CH2Cl2) и получали 0,26 г (транс)-2-(4-((2-метоксиэтокси)метокси)фенил)циклопропанамина [Rf=0,1 (5% МеОН/CH2Cl2), белое твердое вещество, выход 73%].
Промежуточный продукт М: 4-((Транс)-2-аминоциклопропил)фенол
Раствор (транс)-2-(4-((2-метоксиэтокси)метокси)фенил)циклопропанамина (промежуточный продукт L, 62 мг, 0,26 ммоля) p-TsOH.H2O (60 мг, 0,31 ммоля) в EtOH (5 мл) нагревали при 75°С в течение 2 ч. Значение рН реакционной смеси устанавливали равным 7 с помощью NaOH (10% водный раствор), смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (4×10 мл). Органический слой промывали рассолом (10 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. После удаления растворителя получали коричневатый остаток (44 мг, 4-((транс)-2-аминоциклопропил)фенол, загрязненный с помощью p-TsOH), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточный продукт N: Трет-бутил-(транс)-2-(4-гидроксифенил)-циклопропилкарбамат
Вос2О (94 мг, 0,43 ммоля) добавляли к раствору 4-((транс)-2-аминоциклопропил)фенола (промежуточный продукт М, 0,26 ммоля) и Et3N (59 мкл, 0,43 ммоля) в ТГФ (4 мл) и перемешивали в течение 3 ч. После удаления растворителя неочищенный остаток растворяли в EtOAc (10 мл) и последовательно промывали смесью [вода (5 мл) и HCl (10% водный раствор, 1 мл)] и рассолом (5 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали; после удаления растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-20% EtOAc/гексаны) и получали 26 мг трет-бутил-(транс)-2-(4-гидроксифенил)пиклопропилкарбамата [Rf=0,7 (50% AcOEt/гексаны), бесцветное масло, выход 40%].
1Н-ЯМР (CDCl3, 250 МГц, δ); 1,10-1,02 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,99-1,94 (m, 1H), 2,66 (br, 1H), 4,90 (br, 1H). 6,46 (br, 1H), 6,69 (d, 2H), 6,93 (d, 2H)
Пример 1: N-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этил]-N-[(транс)-2-фенилциклопропил]амин дигидрохлорид
N-Метилпиперазин, 0,68 мл (6,13 ммоля), добавляли в раствор N-(2-хлорэтил)-N-[(транс)-2-фенилциклопропил]амина (промежуточный продукт В) 0,6 г (3,06 ммоля) в 60 мл ДМФ, затем добавляли К2СО3 (3,06 ммоля). Смесь перемешивали при 80°С и за протеканием реакции следили с помощью ТСХ (тонкослойная хроматография), после завершения реакции растворитель выпаривали досуха. К неочищенному веществу добавляли ДХМ и раствор К2СО3. Органический слой экстрагировали, промывали водой, рассолом и сушили над MgSO4 и фильтровали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ДХМ-МеОН от 100:0 до 80:20). К раствору производного N-[(транс)-2-фенилциклопропил]этан-1,2-диамина в диэтиловом эфире (10 мл) по каплям добавляли HCl (2M в диэтиловом эфире), 3 мл, пока не осаждалось твердое вещество. Смесь перемешивали в течение 2 ч, твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении и получали 0,58 г N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-N-[(транс)-2-фенилциклопропил]амингидрохлорида. Выход: 56%. 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 1,24 (q, 1Н), 1,63 (квинтет, 1Н), 2,62 (m, 1H), 2,78 (s, 3Н), 3,00 (m, 1Н), 3,28 (br, 4H), 3,73 (br, 2H), 3,44 (br, 2H), 3,61 (br, 4H), 7,17 (t, 2H), 7,20 (d, 1Н), 7,28 (t, 2H), 10,12 (br, 1Н), 11,90 (br, 1Н). MC (M+H): 260,09
Указанные ниже соединения можно синтезировать по методикам, описанным в примере 1 с использованием имеющихся в продаже аминов.
Пример 2: N-Циклопропил-N'-[(транс')-2-фенилциклопропил]этан-1,2-диамин дигидрохлорид
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 0,76 (d, 2H), 0,91 (br, 2H), 1,28 (q, 1H), 1,58 (квинтет, 1H), 2,57 (т,1Н), 2,78 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,41 (m, 4H), 7,17 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,29 (t, 2H), 9,70 (br, 1H), 10,02 (br, 1H). MC (M+H): 217,05
Пример 3: N,N-Диметил-N'-(2-{[(транс)-2-фенилциклопропил]амино}этил)-этан-1,2-диамин
1H ЯМР (CDCl3) δ (част./млн): 1,01 (q, 1H), 1,14 (квинтет, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,45 (q, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 3,37 (t, 1H), 3,57 (q, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,25 (t, 2H). MC (M+H): 248,09
Пример 4: (3R)-1-(2-{[(Транс)-2-фенилциклопропил]амино}этил)-пирролидин-3-амин дигидрохлорид
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 1,26 (q, 1H), 1,60 (квинтет, 1H), 2,59 (m, 1H), 3,03 (br, 1H), 3,44 (b, 6H), 3,92 (br, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,29 (t, 2H), 8,61 (br, 1H), 10,04 (br, 1H). MC (M+H): 246,01
Пример 5: (3S)-N,N-Диметил-1-(2-{[(транс)-2-фенилциклопропил]амино}-этил)пирролидин-3-амин дигидрохлорид
1Н ЯМР CHMCO-d6) δ (част./млн): 1,24 (br, 1H), 1,63 (br, 1H), 2,34 (br, 2H), 2,62 (br, 1H), 2,76 (s, 6H), 3,03 (br, 1H), 3,49 (b, 6H), 4,06 (br, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,28 (t, 2H), 10,35 (br, 1H), 11,76 (br, 1H). MC (M+H): 274,10
Пример 6: (3R)-N,N-Диметил-1-(2-{[(транс)-2-фенилциклопропил]амино}-этил)пирролидин-3-амин
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 1,26 (q, 1H), 1,61 (m, 1H), 2,29 (br, 2H), 2,48 (br, 1H), 2,76 (s, 6H), 3,03 (br, 1H), 3,42 (b, 6H), 3,98 (br, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,29 (t, 2H). MC (M+H): 274,10
Пример 7: N-(Транс)-2-фенилциклопропил]-N-(2-пиперазин-1-илэтил)амин дигидрохлорид
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 1,25 (q, 1H), 1,61 (квинтет, 1H), 2,59 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,21 (br, 4H), 3,28 (br, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,7 (m, 4H), 7,17 (t, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,28 (t, 2H), 9,52 (br, 1H), 9,79 (br, 1H). MC (M+H): 245,95
Пример 8: N1,N1-Диэтил-N2-((транс)-2-фенилциклопропил)этан-1,2-диамин дигидрохлорид
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 1,28 (t, 7Н), 1,60 (квинтет, 1Н), 2,59 (m, 1Н), 3,01 (m, 1Н), 3,18 (q, 4H), 3,43 (br, 2H), 3,50 (br, 2H), 7,18 (t, 2H), 7,21 (d, 1Н), 7,29 (t, 2H), 10,14 (br, 1Н), 10,72 (br, 1Н). MC (M+H): 233,01
Пример 9: N-[(Транс)-2-фенилциклопропил]-N-(2-пиперидин-1-илэтил)амин
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 1,35 (q, 1Н), 1,69 (квинтет, 1Н), 1,87 (s, 4H), 2,70 (m, 1Н), 3,11 (s, 2H), 3.43 (br, 4H), 3,51 (br, 3H), 3,62 (br, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,30 (d, 1Н), 7,38 (t, 2H). MC (M+H): 245,07
Пример 10: (Транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)циклопропанамин дигидрохлорид
Стадия 1:
Раствор промежуточного продукта Е (300 мг, 1 экв.) в сухом ДМФ (2 объема) при 0°С добавляли к суспензии 1,5 экв. NaH в сухом ДМФ (10 объемов). После перемешивания в течение 30 мин добавляли 1,1 экв. 1-(2-бромэтил)-4-метилпиперазина и перемешивали при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ, после завершения реакции реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (10 мл), рассолом (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали и получали 220 мг неочищенного вещества. Его очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 90 мг (транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)циклопропанамина. Выход: 28%
Стадия 2:
HCl в 1,4-диоксане (4 мл) при 0°С добавляли к охлажденному раствору (транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)циклопропанамина (120 мг, 1 экв.) в диоксане (5 мл) и перемешивали в течение 16 ч. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ. После завершения реакции смесь фильтровали и получали 62 мг (транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)циклопропанамингидрохлорида. Выход: 43%. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 1,21 (q, 1Н), 1,54 (квинтет, 1Н), 2,76 (s, 3Н), 2,91 (br, 2H), 3,09 (br, 2H), 3,28 (br, 2H), 3,44 (br, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,33 (m, 1Н), 7,40 (m, 4H), 9,50 (br, 1Н), 10,92 (br, 1Н). MC (M+H): 366,2
Указанные ниже соединения (соединения примеров 11 и 12) синтезировали по методологии, описанной на схеме 3.
Пример 11: (Транс)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-2-(3'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропанамин дигидрохлорид
1Н-ЯМР 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 1,36 (q, 1Н), 1,68 (квинтет, 1Н), 2,68 (m, 1Н), 2,77 (s, 3Н), 3,08 (br, 2H), 3,18 (br, 3H), 3,39 (br, 3H), 3,51 (br, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,72 (d, 4H), 7,97 (m, 2H), 9,83 (br, 2H), 11,33 (br, 2H). MC (M+H): 404,1.
Пример 12: (Транс)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)циклопропанамин дигидрохлорид
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 1,34 (q, 1Н), 1,67 (квинтет, 1Н), 2,66 (m, 1Н), 2,77 (s, 3H), 3,07 (br, 2H), 3,18 (br, 3Н), 3,38 (br, 6H), 3,49 (br, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,41 (d, 1Н), 7,50 (t, 1Н), 7,64 (t, 3Н), 7,71 (s, 1Н), 9,78 (br, 2H), 11,29 (br, 2H). MC (M+H): 370,2.
Указанные ниже соединения (соединения примеров 13 и 14) синтезировали по методологии, описанной на схеме 4.
Пример 13: (R)-1-(2-((Транс)-2-(3'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амин дигидрохлорид
1Н-ЯМР (D2O) δ (част./млн): 1,53 (q, 1H), 1,64 (квинтет, 1Н), 2,23 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,55 (br, 1H), 3,68 (s, 6H), 3,88 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,71 (m, 4H), 7,91 (m, 1H), 7,99 (s, 1H). MC (M+H): 390,1
Пример 14: N-Циклопропил-N-((транс)-2-(3'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропил)этан-1,2-диамин
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (част./млн): 0,34 (m, 2H), 0,46 (m, 2H), 1,05 (q, 1H), 1,15 (квинтет, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2.87 (m, 4H), 7,15 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,81 (s, 1H). MC (M+H): 361,1.
Пример 15: N-(Транс)-2-(изобутилтио)-этил-2-фенилциклопропанамин гидрохлорид
К раствору тетрагидрофурана (ТГФ, 10 мл) добавляли гидрид натрия (55 мг,1,35 ммоля) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли изобутилтиол (0,14 мл, 1,35 ммоля) и раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. К этой суспензии по каплям добавляли раствор промежуточного продукта В (0,2 г, 0,67 ммоля) в 1 мл ТГФ и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем суспензию концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии и получали свободное основание искомого соединения. Затем свободное основание растворяли в дихлорметане и добавляли HCl (2 мл, 2М). Образовавшееся твердое вещество фильтровали, промывали холодным эфиром и сушили и получали 0,17 г (88%) искомого продукта. 1Н-ЯМР (CDCl3) δ (част./млн): 1,05 (m, 7H), 1,21 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 7,16-7,25 (m, 5H), 8,5 (bs, 2H). MC (M+H): 251.
Пример 16: N-Транс-(2-этоксиэтил)-2-фенилциклопропанамин гидрохлорид
Соединение синтезировали по методике, описанной в примере 15, с использованием этилбромэтилового эфира в качестве алкилирующего реагента. 1Н-ЯМР (CDCl3) δ (част./млн): 1,05 (t, ЗН), 1,21 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,42 (q, 2H), 3,61 (m, 2H), 7,16-7,25 (m, 5H), 9,2 (bs, 2H) MC (M+H): 206.
Пример 17: N-Транс-(2-метоксиэтил)-2-фенилциклопропанамин гидрохлорид
Соединение синтезировали по методике, описанной в примере 15, с использованием этилбромэтилового эфира в качестве алкилирующего реагента. 1Н-ЯМР (CDCl3) δ (част./млн): 1.21 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 7,19-7,25 (m, 5H), 9.2 (bs, 2H). MC (M+H): 192.
Другие соединения, аналогичные описанным в примерах 15-17, которые можно синтезировать по аналогичным методикам и с использованием соответствующих реагентов и исходных веществ, что легко может понять специалист в данной области техники, включают, но не ограничиваются только ими,
Указанное ниже соединение (пример 18) синтезировали по процедуре, описанной на схеме 2, с использованием промежуточного продукта G в качестве исходного вещества и 1-(2-бромэтил)-4-метилпиперазина в качестве алкилирующего реагента.
Пример 18: (Транс)-2-(4-бромфенил)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)циклопропанамин
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (част./млн): 0,93 (q, 1Н), 1,08 (квинтет, 1Н), 1,85 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,48 (m, 9H), 2,81 (t, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,35 (d, 2H). MC (M+H): 338,0
Пример 19: (R)-1-(2-((Транс)-2-(4-(4-бромбензилокси)фенил)-циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амин гидрохлорид
Стадия 1:
К раствору трет-бутил-(транс)-2-(4-гидроксифенил)циклопропилкарбамата (промежуточный продукт N, 10 г, 40,16 ммоля) в ДМФ добавляли К2СО3 (13,75 г, 100,40 ммоля) и 4-бромбензилбромид (10,03, 40,16 ммоля) и перемешивали в течение 18 ч при КТ. После завершения реакции по данным ТСХ смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc: петролейный эфир (2:8) и получали трет-бутил-(транс)-2-(4-(4-бромбензилокси)фенил)циклопропилкарбамат (11 г, 654,86%) в виде белого твердого вещества
Стадия 2:
К раствору трет-бутил-(транс)-2-(4-(4-бромбензилокси)фенил)циклопропилкарбамата (11 г, 26,37 ммоля) в диоксане (110 мл) при 0°С добавляли HCl в диоксане (110 мл) и перемешивали в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель выпаривали и остаток растирали с Et2O (15 мл) и получали неочищенную соль. Неочищенную соль растворяли в воде (150 мл), подщелачивали раствором Na2CO3, экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали и получали (8,2 г, 98%) (транс)-2-(4-(4-бромбензилокси)фенил)циклопропанамина.
Стадия 3:
К раствору (транс)-2-(4-(4-бромбензилокси)фенил)циклопропанамина (4,2 г, 13,24 ммоля) в ДХМ (42 мл) добавляли молекулярные сита 4А, затем хлорацетальдегид (1,0 г, 13,24 ммоля), перемешивали при КТ в течение 1 ч. После завершения реакции по данным ТСХ реакционную смесь охлаждали до -10°С и добавляли Na(CN)BH3 (0,99 мг, 15,88 ммоля) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. После завершения реакцию останавливали с помощью NH4Cl (5%) и фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали с помощью ДХМ (2×150 мл), объединенные экстракты промывали водой (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием смеси EtOAc: петролейный эфир и получали (транс)-2-(4-(4-бромбензилокси)фенил)-N-(2-хлорэтил)циклопропанамин (4 г, 80%).
Стадия 4:
К раствору (транс)-2-(4-(4-бромбензилокси)фенил)-N-(2-хлорэтил)циклопропанамина (5 г, 13,15 ммоля) в сухом ДМФ (25 мл) добавляли N-Boc-пирролидин (5,13 г, 27,6 ммоля) и затем перемешивали при КТ в течение 18 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливали в воду со льдом (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (50 мл), рассолом, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН: CHCl3 (4:96) и получали трет-бутил-(R)-1-(2-((транс)-2-(4-(4-бромбензилокси)фенил)циклопропиламино)этил)пирролидин-3-илкарбамат (1,7 г, 24,63%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5:
К охлажденному раствору трет-бутил-(R)-1-(2-((транс)-2-(4-(4-бромбензилокси)фенил)циклопропиламино)этил)пирролидин-3-илкарбамата (0,6 г, 1,132 ммоля) в диоксане (6 мл) при 0°С добавляли HCl в 1,4 диоксане (6 мл) и затем перемешивали в течение 16 ч при КТ. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ. После завершения реакции растворитель выпаривали, остаток растирали с Et2O и получали (R)-1-(2-((транс)-2-(4-(4-бромбензилокси)фенил)циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амингидрохлорид (500 мг, 82%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (D2O) δ (част./млн): 1,38 (q, 1Н), 1,50 (квинтет, 1Н), 2,17 (m, 1H), 2,52 (m, 1Н), 2,61 (m, 1Н), 2,95 (m, 1Н), 3,43 (m, 2H), 3,58 (m, 5H), 3,78 (m, 1Н), 4,17 (m, 1Н), 5,11 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,56 (d, 2H). MC (M+H): 430,1
Указанные ниже соединения можно синтезировать по методикам, описанным в примере 19 с использованием соответствующего имеющегося в продаже бензилбромида и соответствующего амина.
Пример 20: (R)-1-(2-((Транс)-2-(4-(3-бромбензилокси)фенил)-циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амин гидрохлорид
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 1,22 (q, 1Н), 1,57 (квинтет, 1Н), 2,22 (br, 1Н), 2,57 (m, 1Н), 2,98 (m, 1Н), 3,50 (br, 7H), 3,91 (br, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,36 (t, 1Н), 7,43 (d, 1Н), 7,52 (d, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 8,65 (br, 2H), 10,04 (br, 2H). MC (M+H): 430,1
Пример 21: (R)-1-(2-((Транс)-2-(4-(4-хлорбензилокси)фенил)-циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амин гидрохлорид
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 1,22 (q, 1H), 1,54 (квинтет, 1Н). 2,25 (br, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,45 (br, 4H), 3,83 (br, 7H), 5,09 (s, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,45 (s, 4H), 8,50 (br, 2H), 9,90 (br, 1H). MC (M+H): 386,2
Пример 22: (R)-1-(2-((Транс)-2-(4-(бифенил-4-илметокси)фенил)-циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амин гидрохлорид
1Н-ЯМР (D2O) δ (част./млн): 1,36 (q, 1H), 1,50 (квинтет, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,51 (br, 1H), 2,61 (br, 1H), 2,94 (br, 1H), 3,46 (br, 1H), 3,59 (br, 6H), 3,82 (br 1H), 4,18 (br, 1H), 5,16 (br, 2H), 7,01 (br, 2H), 7,12 (br, 2H), 7,41 (br, 1H), 7,50 (br, 4H), 7,63 (br, 4H). MC (M+H): 428,2
Пример 23: N1-((Транс)-2-(4-(3-бромбензилокси)фенил)циклопропил)-N2-циклопропилэтан-1,2-диамин
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (част./млн): 0.33 (m, 2H), 0,43 (m, 2H), 0,90 (q, 1H), 1,02 (квинтет, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,83 (m, 4H), 5,00 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,97 (d, 2H). 7,24 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,44 (d, 1H). 7,58 (s, 1H). MC (M+H): 401,0
Пример 24: N1-Циклопропил-N2-((транс)-2-(4-фенетоксифенил)-циклопропил)этан-1,2-диамин
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (част./млн): 0,32 (m, 2Н), 0,43 (m, 2H), 0,89 (q, 1H), 1,00 (квинтет, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,83 (m, 4H), 3,08 (t, 2H), 4,14 (t, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,27 (m, 4H). MC (M+H): 337,1
Пример 25: N1,N1-Диэтил-N2-((транс)-2-(4-(3-фторбензилокси)фенил)-циклопропил)этан-1,2-диамин дигидрохлорид
1Н-ЯМР (D2O) δ (част./млн): 1,29 (t, 6Н), 1,40 (q, 1H), 1,53 (квинтет, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,29 (q, 4H), 3,56 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,13 (t, 4H), 7,47 (t, 2H). MC (M+H): 357,4
Пример 26: (S)-1-(2-((Транс)-2-(3'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амин гидрохлорид
Стадия 1:
Раствор трет-бутил-(транс)-2-(4-бромфенил)циклопропилкарбамата (промежуточный продукт Н, 5 г, 16,02 ммоля), 3-трифторметилбороновой кислоты (3,6 г, 19,23 ммоля) и К2СО3 (7,9 г, 57,69 ммоля) в смеси CH3CN: Н2О (4:1), дегазировали в течение 20 мин. Добавляли Pd(PPh3)4 (0,185 г, 0,160 ммоля) и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc: петролейный эфир (2:8) и получали трет-бутил-(транс)-2-(3'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропилкарбамат (5 г, 83%).
Стадия 2:
К раствору трет-бутил-(транс)-2-(3'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропилкарбамата (5 г) в диэтиловом эфире (50 мл) при 0°С добавляли HCl в диэтиловом эфире (20 мл) и перемешивали в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель выпаривали и остаток растирали с Et2O (20 мл) и получали неочищенную соль. Неочищенную соль растворяли в воде (50 мл), подщелачивали раствором Na2CO3, экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали и получали неочищенный (транс)-2-(3'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропанамин (3,6 г, 98,09%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3:
К раствору (транс)-2-(3'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропанамина (3,6 г, 38,26 ммоля) в ДХМ (36 мл), добавляли молекулярные сита 4А, затем хлорацетальдегид (5,8 мл, 38,26 ммоля) и затем перемешивали при КТ в течение 1 ч. После завершения реакции по данным ТСХ реакционную смесь охлаждали до -10°С и добавляли Na(CN)ВН3 (2,88 г, 45,92 ммоля) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. После завершения реакцию останавливали с помощью NH4Cl (5%) и фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали с помощью ДХМ (2×50 мл), объединенные экстракты промывали водой (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием смеси EtOAc: петролейный эфир и получали (транс)-N-(2-хлорэтил)-2-(3'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропанамин (3,2 г, 72,72%) в виде жидкости.
Стадия 4:
К раствору (транс)-N-(2-хлорэтил)-2-(3'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропанамина (750 мг, 2,21 ммоля) в сухом ДМФ (7,5 мл) добавляли (S)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамат (864 мг г, 4,64 ммоля) и перемешивали при КТ в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом (25 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (25 мл), рассолом (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН: CHCl3 (4:96) и получали трет-бутил-(S)-1-(2-((транс)-2-(3'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропиламино)этил)пирролидин-3-илкарбамат (400 мг, 37%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5:
К охлажденному раствору трет-бутил-(S)-1-(2-((транс)-2-(3'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропиламино)этил)пирролидин-3-илкарбамата (400 мг) в диоксане (5 мл) при 0°С добавляли HCl в 1,4 диоксане (5 мл) и перемешивали в течение 16 ч при КТ. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ. После завершения реакции растворитель выпаривали, остаток растирали с Et2O и получали (S)-1-(2-((транс)-2-(3'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амингидрохлорид (250 мг, 62%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (D2O) δ (част./млн): 1,36 (q, 1Н), 1,47 (квинтет, 1Н), 2,09 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,97 (m, 1Н), 3,42 (m, 3H), 3,52 (s, 4H), 3,74 (m, 1Н), 4,07 (m, 1Н), 7,16 (s, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,71 (m, 1Н), 7,80 (s, 1Н). MC (M+H): 390,2
Указанные ниже соединения можно синтезировать по методикам, описанным в примере 26 с использованием имеющихся в продаже бороновой кислоты и соответствующего амина.
Пример 27: (R)-1-(2-((Транс)-2-(3'-метоксибифенил-4-ил)-циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амин гидрохлорид
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 1,35 (q, 1H), 1,68 (квинтет, 1Н), 2,25 (br, 2H), 2,65 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,50 (br, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,93 (br, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,61 (d, 2H), 8,73 (br, 3H), 10,15 (br, 2H). MC (M+H): 352,2
Пример 28: (R)-1-(2-((Транс)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амин гидрохлорид
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 1,37 (q, 1H), 1,67 (квинтет, 1H), 2,26 (br, 1H), 2,65 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,52 (br, 5H), 3.96 (br, 4H), 7,30 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,65 (t, 3H), 7,71 (s, 1H), 8,63 (br, 2H), 10,13 (br, 2H). MC (M+H): 356,1
Пример 29: (R)-1-(2-((Транс)-2-(4'-хлорбифенил-4-ил)циклопропиламино)-этил)пирролидин-3-амин дигидрохлорид
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 1,35 (q, 1H), 1,70 (квинтет, 1H), 2,13 (br, 1H), 2,35 (br, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,50 (br, 3H), 3,63 (br, 4H), 3,98 (br, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,70 (br, 3H), 10,20 (br, 2H). MC (M+H): 356,1
Пример 30: (R)-1-(2-((Транс)-2-(3',5'-дихлорбиФенил-4-ил)-циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амин гидрохлорид
1Н-ЯМР (D2O) δ (част./млн): 1,49 (q, 1Н), 1,59 (квинтет, 1Н), 2,19 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 3.08 (m, 1Н), 3,50 (br, 3H), 3,63 (m, 5H), 3,82 (m, 1Н), 4,18 (m, 1Н), 7,28 (m, 2H), 7,44 (d, 1Н), 7,57 (m, 4H). MC (M+H): 390,0
Пример 31: N1-((Транс)-2-(3'-хлорбифенил-4-ил)циклопропил)-N2-циклопропилэтан-1,2-диамин
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (част./млн): 0,33 (m, 2H), 0,44 (m, 2H), 1,01 (q, 1Н), 1,11 (квинтет, 1Н), 1,93 (m, 1Н), 2,11 (m, 1Н), 2,37 (m, 1Н), 2,84 (m, 4H), 7,11 (d, 2H), 7,29 (d, 1Н), 7,34 (t, 1Н), 7,44 (t, 3H), 7,54 (s, 1Н). MC (M+H): 327,1
Пример 32: N1-((Транс)-2-([1,1';4',1'']терфенил-4''-илциклопропил)-N2-циклопропилэтан-1,2-диамин
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (част./млн): 0.35 (m, 2H), 0,45 (m, 2H), 1,04 (q, 1Н), 1,12 (квинтет, 1Н), 1,94 (m, 1Н), 2,12 (m, 1Н), 2,38 (m, 1Н), 2,87 (m, 4H), 7,13 (d, 2H), 7,35 (t, 1Н), 7,46 (t, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,65(s, 4H). MC (M+H): 369,1
Пример 33: (Транс)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-2-(3'-(трифторметил)-бифенил-4-ил)циклопропанамин
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (част./млн): 1,03 (q, 1H), 1,14 (квинтет, 1H), 1,46 (br, 2H), 1,63 (br, 4H), 1,95 (m, 1H), 2,5 (m, 8H), 2,89 (m, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,80 (s, 1H). MC (M+H): 389,1
Пример 34: N1,N1-Диэтил-N2-((транс)-2-(3'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропил)этан-1,2-диамин
1Н-ЯМР (CDCl3) δ (част./млн): 1,03 (t, 7H), 1,16 (квинтет, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,56 (квинтет, 6Н), 2,83 (t, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7.57 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,82 (s, 1H). MC (M+H): 377,1
Пример 35: (Транс)-N-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-2-(3'-(трифторметил)-бифенил-4-ил)циклопропанамин гидрохлорид
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 1,35 (q, 1H), 1,67 (квинтет, 1H), 2,67 (m, 1H), 3,10 (br. 1H). 3,29 (br, 8H), 3,42 (br, 3H), 3.57 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,70 (d, 4H), 7,95 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 9,46 (br, 2H), 9,81 (br, 2H). MC (M+H): 390,2
Пример 36: (R)-1-(2-((Транс)-2-(6-(бензилокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амин дигидрохлорид
Стадия 1:
Раствор трет-бутил-(транс)-2-(4-(бензилокси)-3-бромфенил)циклопропилкарбамата (1 г, 2,4 ммоля), 4-трифторметилбороновой кислоты (545 мг, 2,86 ммоля) и К2СО3 (1,17 г, 8,58 ммоля) в АЦН:H2O (4:1), дегазировали в течение 20 мин. Добавляли Pd(PPh3)4 (27 мг, 0,02 ммоля) и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси EtOAc: петролейный эфир (2:8) и получали трет-бутил-(транс)-2-(6-(бензилокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопропилкарбамат (800 мг, 69,56%).
Стадия 2:
К раствору трет-бутил-(транс)-2-(6-(бензилокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопропилкарбамата (800 мг, 1,65 ммоля) в диэтиловом эфире (8 мл) при 0°С добавляли HCl в диэтиловом эфире (8 мл) и перемешивали в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель выпаривали и остаток растирали с Et2O (5 мл) и получали неочищенную соль. Неочищенную соль растворяли в воде (20 мл), подщелачивали раствором Na2CO3, экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали и получали неочищенный (транс)-2-(6-(бензилокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопропанамин (520 мг, 82,5%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3:
К раствору (транс)-2-(6-(бензилокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопропанамина (520 мг, 2,08 ммоля) в ДХМ (6 мл), добавляли 4А молекулярные сита, затем хлорацетальдегид (0,33 мл, 2,5 ммоля) и перемешивали при КТ в течение 1 ч. После завершения реакции по данным ТСХ реакционную смесь охлаждали до -10°С и добавляли Na(CN)BH3 (157 мг, 2,5 ммоля) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. После завершения реакцию останавливали с помощью NH4Cl (5%) и фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали с помощью ДХМ (2×20 мл), объединенные экстракты промывали водой (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием смеси EtOAc: петролейный эфир и получали (транс)-2-(6-(бензилокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-N-(2-хлорэтил)циклопропанамин (500 мг, 83,3%) в виде жидкости.
Стадия 4:
К раствору (транс)-2-(6-(бензилокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-N-(2-хлорэтил)циклопропанамина (500 мг, 1,12 ммоля) в сухом ДМФ (5 мл) добавляли (R)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамат (438 мг, 2,3 ммоля) и перемешивали при КТ в течение 48 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой (25 мл), рассолом, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси МеОН:CHCl3 (4:96) и получали трет-бутил-(R)-1-(2-((транс)-2-(б-(бензилокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопропиламино)этил)пирролидин-3-илкарбамат (400 мг, 60,6%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5:
К охлажденному раствору трет-бутил-(R)-1-(2-((транс)-2-(6-(бензилокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопропиламино)этил)пирролидин-3-илкарбамата (400 мг, 0,67 ммоля) в диоксане (8 мл) при 0°С добавляли HCl в 1,4-диоксане (4 мл) и перемешивали в течение 16 ч при КТ. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ. После завершения реакции растворитель выпаривали, остаток растирали с Et2O и получали (R)-1-(2-((транс)-2-(6-(бензилокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопропиламино)этил)пирролидин-3-аминдигидрохлорид (380 мг, 95%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 1,32 (q, 1H), 1,59 (квинтет, 1Н), 2,25 (br, 2H), 2,62 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,40-4,00 (br, 12H), 5,15 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,35 (s, 4H), 7,77 (s, 4H), 8,60 (br, 3H), 10,10 (br, 2H). MC (M+H): 496,2
Указанное ниже соединение можно синтезировать по методикам, описанным в примере 36, с использованием имеющейся в продаже бороновой кислоты.
Пример 37: (R)-1-(2-((Транс)-2-(6-(бензилокси)бифенил-3-ил)-циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амин дигидрохлорид
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ (част./млн): 1,28 (q, 1H), 1,59 (квинтет, 1H), 2,25 (br, 2H), 2,62 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,40-4,00 (br, 10Н), 5,15 (s, 2H), 7,13 (m, 3H), 7,34 (m, 6H), 7,40 (m, 2H), 7,54 (d, 2H), 8,66 (br, 3H), 10,10 (br, 2H). MC (M+H): 428,3
Пример 38: Биологические исследования
Можно исследовать способность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, ингибировать LSD1. Способность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, ингибировать LSD1 можно изучить следующим образом. Рекомбинантный белок LSD1 человека приобретали у фирмы BPS Bioscience Inc. Для изучения ферментативной активности LSD1 и/или степени его ингибирования рассматриваемым ингибитором (ингибиторами), предлагаемым в настоящем изобретении, в качестве субстрата выбран диметилированный пептид Н3-К4 (Millipore). Активность деметилазы оценивали при анаэробных условиях путем определения количества Н2О2, образовавшегося при каталитической реакции с использованием набора для исследования Amplex® Red пероксид/пероксидаза (Invitrogen).
Вкратце, методика заключалась в следующем: определенное количество LSD1 инкубировали на льду в течение 15 мин при отсутствии и/или в присутствии ингибитора в разных концентрациях (например, от 0 до 75 мкМ, в зависимости от активности ингибитора). В качестве контроля для ингибирования использовали транилципромин (Biomol International). При проведении эксперимента каждую концентрацию ингибитора исследовали трижды. После введения фермента в реакцию с ингибитором в каждую реакционную смесь добавляли 12,5 мкМ диметилированного пептида Н3-К4 и реакционную смесь выдерживали в течение 1 ч при 37°С в темноте. Реакции ферментов проводили в буфере, содержащем 50 мМ фосфат натрия, рН 7,4. После завершения инкубации к реакционной смеси добавляли реагент Amplex® Red и раствор пероксидазы хрена (ПРХ) в соответствии с инструкциями поставщика (Invitrogen) и инкубацию проводили в течение еще 30 мин при комнатной температуре в темноте. Для проверки эффективности набора использовали 1 мкМ раствор Н2О2. За превращением реагента Amplex® Red в резоруфин вследствие наличия Н2О2 в реакционной смеси следили по флуоресценции (возбуждение при 540 нм, испускание при 590 нм) с использованием считывающего устройства для микропланшетов (Infinite 200, Tecan). Для определения содержания Н2О2, образовавшегося при отсутствии и/или в присутствии ингибитора использовали произвольные единицы.
Максимальная активность деметилазы по отношению к LSD1 наблюдалась при отсутствии ингибитора и вносили поправку на фоновую флуоресценцию при отсутствии LSD1. Значение Ki для каждого ингибитора определяли при половине максимальной активности.
В приведенной ниже таблице 1 представлены данные исследования по ингибированию LSD1 целым рядом соединений примеров. Обнаружено, что парнат (2-транс фенилциклопропиламин) характеризуется значением Ki, равным примерно от 15 до 35 мкМ в зависимости от препарата фермента. Это исследование показывают, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, неожиданно активно ингибируют LSD1.
Пример 39: Биологические исследования - использование моноаминоксидазы для определения селективности соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по отношению к LSD1
Рекомбинантные белки моноаминоксидазы человека МАО-А и МАО-В приобретали у фирмы Sigma Aldrich. МАО катализируют окислительное дезаминирование первичных, вторичных и третичных аминов. Для определения ферментативной активности МАО и/или степени их ингибирования рассматриваемым ингибитором (ингибиторами) использовали скрининг ингибиторов на основе флуоресценции. В качестве субстрата выбрано нефлуоресцирующее соединение 3-(2-аминофенил)-3-оксопропанамин (кинураминдигидробромид, Sigma Aldrich). Кинурамин является неспецифическим субстратом для определения активности обоих МАО. При изучении окислительного дезаминирования с помощью МАО кинурамин превращается во флуоресцирующий продукт, 4-гидроксихинолин (4-HQ).
Активность моноаминоксидазы оценивали путем определения степени превращения кинурамина в 4-гидроксихинолин. Исследования проводили в черных 96-луночных планшетах с прозрачным дном (Corning) при конечном объеме, равном 100 мкл. Буфером для исследования являлся 100 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота), рН 7,5. Каждый эксперимент в каждой серии проводили трижды.
Вкратце, методика заключалась в следующем: определенное количество МАО (0,25 мкг МАО-А и 0,5 мкг МАО-В) инкубировали на льду в течение 15 мин в буфере для проведения реакции при отсутствии и/или в присутствии ингибитора в разных концентрациях (например, от 0 до 50 мкМ, в зависимости от активности ингибитора). В качестве контроля для ингибирования использовали транилципромин (Biomol International).
После введения фермента (ферментов) в реакцию с ингибитором в каждую реакционную смесь добавляли от 60 до 90 мкМ кинурамина для исследования МАО-В и МАО-А соответственно и реакционную смесь выдерживали в течение 1 ч при 37°С в темноте. Окислительное дезаминирование субстрата останавливали путем добавления 50 мкл (об./об.) 2 н. NaOH. За превращением кинурамина в 4-гидроксихинолин следили по флуоресценции (возбуждение при 320 нм, испускание при 360 нм) с использованием считывающего устройства для микропланшетов (Infinite 200, Tecan). Для определения интенсивности флуоресценции при отсутствии и/или в присутствии ингибитора использовали произвольные единицы.
Максимальная активность дезаминирования наблюдалась при определении содержания 4-гидроксихинолина, образовавшегося из кинурамина при отсутствии ингибитора с поправкой на фоновую флуоресценцию при отсутствии ферментов МАО. Значение Ki для каждого ингибитора определяли при Vmax/2.
| Таблица 1: | |||
| Сводка данных исследования ингибирования МАО-А, МАО-В, и LSD1 | |||
| Пример № | МАО А (Ki) | МАО В (Ki) | LSD1 (Ki) |
| 1 | I | II | IV |
| 2 | II | III | III |
| 3 | I | II | III |
| 4 | I | I | IV |
| 5 | I | I | IV |
| 6 | II | II | IV |
| 7 | IJI | I | IV |
| 8 | II | I | IV |
| 9 | I | II | IV |
| 10 | II | II | IV |
| 11 | II | II | IV |
| 12 | ND | II | IV |
| 13 | II | II | IV |
| 14 | II | II, III | III |
| 15 | II | II | III |
| 16 | II | II | III |
| 17 | II | II | III |
| ND = не определено. |
Диапазоны значений Ki, приведенные в таблице 1 составляют для МАО-А I = более 40 мкМ и II = от 1 до 40 мкМ; для МАО-В - I = более 40 мкМ, II = от 1 до 40 мкМ, и III = от 0,1 до 1 мкМ; для LSD1 - I = более 40 мкМ, II = от 1 до 40 мкМ, III = от 0,1 до 1 мкМ, и IV от 0,001 до 0,1 мкМ. Соединение примера 7 характеризуется значением Ki для МАО-А, равным примерно 40 мкМ.
Для большинства соединений примеров найдены значения Ki (IC50) для МАО-А и МАО-В, равные более 1 мкМ, тогда как значения Ki для LSD1, находящиеся в наномолярном и нижнем наномолярном диапазоне могли составлять менее 100 нМ. В этих исследованиях, описанных в настоящем изобретении, для транс-2-фенилциклопропиламина (транилципромина) получены значения Ki для МАО-А, равные примерно 2 мкМ, и значения Ki для МАО-В, равные примерно 0,6 мкМ, и для LSD1 равные примерно 15-35 мкМ.
Поэтому настоящее изобретение относится к ингибиторам, селективным по отношению к LSD1. Селективные ингибиторы LSD1 характеризуются значениями Ki для LSD1, которые не менее, чем в 2 раза меньше, чем значения Ki для МАО-А и/или МАО-В. Один пример селективного ингибитора LSD1 приведен, например, в примере 1 и примере 2, и они характеризуются значениями Ki для LSD1, которые не менее, чем в 10 раз меньше, чем значения Ki для ингибирования МАО-А и/или МАО-В. Другой пример селективного ингибитора LSD1 приведен в примере 4 и он характеризуется значением Ki для LSD1, которое боле, чем в 100 раз меньше значения IC50 для МАО-А и МАО-В.
Другие соединения, аналогичные описанным в примерах, указанные ниже, которые можно синтезировать по методикам синтеза и их вариантам, описанным в настоящем изобретении, с использованием соответствующих реагентов и исходных веществ, что легко может понять специалист в данной области техники, включают, но не ограничиваются только ими:
(R)-1-(2-((транс)-2-(4-фенетоксифенил)циклопропиламино)этил)-пирролидин-3-амин
(R)-1 -(2-((транс)-2-(6-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)-циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амин
(R)-1-(2-((транс)-2-(6-(3-метоксифенил)пиридин-3-ил)-циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амин
(R)-1-(2-((транс)-2-(6-(4-хлорфенил)пиридин-3-ил)циклопропиламино)-этил)пирролидин-3-амин
4-((4-((транс)-2-(2-((R)-3-аминопирролидин-1-ил)этиламино)циклопропил)-фенокси)метил)бензонитрил
Если не ограничиваться теоретическими соображениями, то можно полагать, что эти соединения являются активными селективными ингибиторами LSD1, как это описано в исследованиях, приведенных в настоящем изобретении.
Пример 40: Исследование линии раковых клеток
Клетки линии рака толстой кишки человека НСТ116 получали от American Type Culture Collection (ATCC; CCL-247). Клетки линии НСТ116 держали в среде DMEM (модифицированная по методике Дульбекко среда Игла) GlutaMAX (Invitrogen), к которой добавлены 10% фетальной телячьей сыворотки.
Клетки выращивали в инкубаторе во влажной атмосфере при 37°С в 5% CO2.
Исследование с помощью красителя Alamar Blue
Клетки помещали в 96-луночные планшеты при плотности, равной 6000 клеток/лунка, в 100 мкл среды за 24 ч до добавления лекарственных средств. Затем их добавляли при концентрациях, равных от 100 мкМ до 0,45 нМ (каждую концентрацию исследовали трижды). Для этого готовили планшет с разведениями лекарственных средств, равными удвоенным концентрациям, использованным при скрининге. Через 72 ч исследование жизнеспособности с использованием Alamar Blue (Biosource, Invitrogen) проводили по методике изготовителя. Вкратце, методика заключалась в следующем: Alamar Blue разбавленный в среде, добавляли к клеткам с получением 5% раствора. Клетки инкубировали при 37°С в течение 3 ч и при комнатной температуре в течение 30 мин. В качестве контроля использовали клетки, не содержащие лекарственного средства, и клетки, не содержащие лекарственного средства, подвергнутые лизису с помощью triton Х-100. Флуоресценцию регистрировали при возбуждении при длине волны, равной 530 нм, и при испускании при длине волны, равной 590 нм. Количественные результаты получали с использованием считывающего устройства для микропланшетов Infinite F200 (Tecan Group, Ltd.). Значения ЕС50 рассчитывали, как дозу лекарственных средств, необходимых для подавления роста клеток на 50%, с помощью компьютерной программы Origin 7.0.
Значение ЕС50 (мкМ), полученное с использованием соединения №10 ((транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)циклопропанамин, соединение формулы (I)), для клеток НСТ-116 составляло примерно 11 мкМ. Если не ограничиваться теоретическими соображениями, то авторы настоящего изобретения полагают, что соединения формулы I, в которой (А') обозначает ароматическую группу (и ее замещенные варианты), такую как арилалкил, арил и арилалкоксигруппа (и их замещенные варианты) превосходно проникают в клетку и обладают высокой активностью. В соединениях формулы I группы этого типа могут находиться в мета- или пара-положениях по отношению к циклопропильному кольцу и предпочтительно, если они находятся в пара-положении.
В предшествующих публикациях об LSD1 установлено, что она участвует в пролиферации и росте клеток. В некоторых исследованиях LSD1 рассматривалась в качестве мишени терапевтического воздействия при раке. В публикации Huang et al. (2007) PNAS 104:8023-8028 установлено, что полиаминовые ингибиторы LSD1 в раковых клетках приводят к умеренной реэкспресии генов, которые в результате аберрации стали молчащими, в особенности при колоректальном раке (Huang et al. Clin Cancer Res. (2009) Dec 1; 15(23): 7217-28, Epub 2009 Nov 24. PMID: 19934284). В публикации Scoumanne et al. ((2007) J. Biol. Chem. May 25; 282 (21): 15471-5 установлено, что недостаток LSD1 приводит частичной остановке клеточного цикла в G2/M и сенсибилизированных клетках и усилению супрессии, вызванной повреждением ДНК. В публикации Kahl et al. ((2006) Cancer Res. 66 (23):11341-7 установлено, что экспрессия LSD1 коррелирует с агрессивностью рака предстательной железы. В публикации Metzger et al. сообщают, что модулирование LSD1 с помощью siRNA и паргилина регулирует андрогенный рецептор (АР) и, вероятно, может использоваться для лечения типов рака, при которых играет роль АР, таких как рак предстательной железы, яичников и головного мозга. В публикации Lee et al. (2006) Chem. Biol. 13:563-567 сообщают, что в некоторых линиях раковых клеток транилципромин дерепрессирует ген Egr-1. Имеется много данных о том, что во многих случаях Egr-1 является геном-супрессором опухолей. Например, в публикации Calogero et al. (2004) Cancer Cell International 4:1 экзогенная экспрессия Egr-1 приводит к остановке роста и в конечном счете к гибели первичных линий раковых клеток; в публикации Lucerna et al. (2006) Cancer Research 66, 6708-6713 показано, что длительная экспрессия Egr-1 в некоторых моделях приводит к антиангиогенному эффекту и подавляет рост опухолей; в публикации Ferraro et al. ((2005) J. Clin. Oncol. Mar 20; 23(9): 1921-6 сообщают, что Egr-1 подвергается понижающей регуляции у пациентов, страдающих раком легких с высоким риском рецидива, и может быть более устойчивым к терапии. Таким образом, усиление экспрессии Egr-1 путем ингибирования LSD1 является методикой лечения некоторых типов рака. В недавних исследованиях показано, что LSD1 участвует в раке головного мозга (Schulte et al. (2009) Cancer Res. Mar 1,69(5): 2065-71). В других исследованиях показано, что LSD1 участвует в раке молочной железы (Lims et al. Carcinogenesis. 2009 Dec 30. [Epub ahead of print] PMID: 20042638).
Таким образом, большое количество данных показывает, что LSD1 участвует в целом ряде раковых заболеваний, что указывает на то, что LSD1 является мишенью терапевтического воздействия при раке. Авторы настоящего изобретения обнаружили класс ингибиторов LSD1, которые можно использовать для лечения заболеваний, в которых мишенью для лечения является LSD1, таких как рак. В соответствии с этим фенилциклопропиламины, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения таких заболеваний, как колоректальный рак, рак головного мозга, рак молочной железы, рак легких и рак предстательной железы.
В проведенных ранее исследованиях, описанных в литературе, указано, что замещение аминогруппы фенилциклопропиламинов уменьшает способность соединения ингибировать аминоксидазы, которые характеризуются значительной структурной гомологией с LSD1. Например, в публикации Zirkle et al. ((1962) J. Med. Chem. 1265-1284) установлено, что замещение аминогруппы метильной группой немного уменьшает активность, тогда как замещение более крупными алкильными группами и группами, содержащими кольцевую систему, такими как арилалкильные группы приводит к значительному уменьшению активности МАО. Авторы настоящего изобретения неожиданно установили, что различные заместители аминогруппы фенилциклопропиламина приводят к активным ингибиторам LSD1. Кроме того, соединения формулы I, содержащие заместители в пара-положении фенильного кольца фенилциклопропиламинового ядра, содержащего ароматическую группу, являются высокоактивными и селективными соединениями. Данные настоящего изобретения показывают, что дополнительные модификации фенилпропиламинового ядра, описанные в настоящем изобретении, могут привести к получению активных ингибиторов LSD1. В примерах приведены соединения, которые более селективно ингибируют LSD1, чем МАО-А и МАО-В. Таким образом, авторы настоящего изобретения выявили новый класс фенилциклопропиламинов, содержащий ингибиторы LSD1, обладающие неожиданной активностью и селективностью по отношению к LSD1, биологически важной мишенью в онкологии.
Все публикации и заявки на патенты, отмеченные в описании, указывают на уровень специалистов в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Все публикации и заявки на патенты включены в настоящее изобретение в качестве ссылки в такой же степени, как, если бы для каждой отдельной публикации или заявки на патент было специально и по отдельности указано, что она включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Простое указание на публикации и заявки на патенты необязательно является признанием того, что они являются предшествующим уровнем для настоящей заявки.
Хотя выше настоящее изобретение подробно описано в качестве иллюстрации и примера для облегчения понимания, очевидно, что в объеме прилагаемой формулы изобретения в него можно внести некоторые изменения и модификации.
1. Соединение формулы I:
в которой:
(A) обозначает фенил или пиридил;
каждый (А′), если он содержится, независимо выбран из группы, включающей фенил, фенилС1-С10алкоксигруппу, фенилС1-С10алкил, фенилоксигруппу и галоген, где каждый (А′) содержит 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогенС1-С10алкил, фенил, C1-С10алкил и C1-С10алкоксигруппу;
X равно 0, 1 или 2;
(B) обозначает циклопропильное кольцо, где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В);
(Z) обозначает -NH-;
(L) выбран из -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- и -СН2СН2СН2СН2-; и
(D) выбран из -N(-R1)-R2, -O-R3 и -S-R3,
где R1 и R2 связаны друг с другом, и вместе с атомом азота, к которому присоединены R1 и R2, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -NH(С1-С6-алкил), -N(C1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и C1-С10алкил, или
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, C1-С10алкил и С3-С7-циклоалкил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1 или 2 и заместители независимо выбраны из -NH2, -NH(С1-С6-алкил) и -N(C1-C6-алкил)(С1-С6-алкил); и
R3 обозначает C1-С10алкил;
или его энантиомер, диастереоизомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват;
при условии, что исключены следующие соединения:
N1,N1-диметил-N2-(2-фенилциклопропил)-1,3-пропандиамин и
N1,N1-диметил-N2-(2-фенилциклопропил)-1,2-этандиамин.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором (А) обозначает фенил.
3. Соединение по любому из пп.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором X равно 1 или 2.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором X равно 1 и (А′) выбран из фенила и фенилС1-С10алкоксигруппы, где указанный фенил или указанная фенилС1-С10алкоксигруппа содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из галогена и галогенС1-С10алкила.
5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором (А′) выбран из фенила, бензилоксигруппы и фенетилоксигруппы, где указанный фенил, указанная бензилоксигруппа или указанная фенетилоксигруппа содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из галогена и галогенС1-С10алкила.
6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором группа (А′) находится в пара-положении по отношению к циклопропильному кольцу (В).
7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором (D) обозначает -N(-R1)-R2, и где дополнительно R1 и R2 связаны друг с другом, и вместе с атомом азота, к которому присоединены R1 и R2, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -NH(С1-С6-алкил), -N(C1-C6-алкил)(С1-С6-алкил) и C1-С10алкил.
8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором указанное гетероциклическое кольцо является алифатическим.
9. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором указанное гетероциклическое кольцо является насыщенным.
10. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором указанное гетероциклическое кольцо выбрано из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и морфолиновой группы.
11. Соединение по любому из пп.7-10 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором указанное гетероциклическое кольцо содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и С1-С10алкила.
12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором (D) обозначает -N(-R1)-R2, и где дополнительно R1 и R2 независимо выбраны из -Н, C1-С10алкила и С3-С7-циклоалкила, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1 или 2 и заместители независимо выбраны из -NH2, -NH(С1-С6-алкил) и -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил).
13. Соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R2 обозначает циклоалкильную группу, выбранную из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила, где указанная циклоалкильная группа содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из -NH2 и -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил).
14. Соединение по п.13 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R1 обозначает -Н.
15. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором (D) выбран из группы, включающей -O-R3 и -S-R3, и где дополнительно R3 обозначает C1-С10алкил.
16. Соединение по любому из пп.1, 4-10 или 12-15 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором (А) обозначает пиридил.
17. Соединение по любому из пп.1, 2, 4-10 или 12-15 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором (L) обозначает -СН2СН2-.
18. Соединение по любому из пп.1, 2, 4-10 или 12-15 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором (А) и (Z) находятся в транс-положении по отношению к циклопропильному кольцу (В).
19. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором
(А) обозначает фенил;
(D) обозначает -N(-R1)-R2, и где дополнительно R1 и R2 связаны друг с другом, и вместе с атомом азота, к которому присоединены R1 и R2, образуют 5-или 6-членное гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо является насыщенным, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -NH(С1-С6-алкил), -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и C1-С10алкил;
(L) обозначает -СН2СН2-; и
(А) и (Z) находятся в транс-положении по отношению к циклопропильному кольцу (В).
20. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором
(А) обозначает фенил;
(D) обозначает -N(-R1)-R2, и где дополнительно R1 и R2 связаны друг с другом, и вместе с атомом азота, к которому присоединены R1 и R2, образуют 5-или 6-членное гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо выбрано из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и морфолиновой группы, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и C1-С10алкила;
(L) обозначает -СН2СН2-; и
(А) и (Z) находятся в транс-положении по отношению к циклопропильному кольцу (В).
21. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором
(А) обозначает фенил;
X равно 1 и (А′) выбран из фенила и фенилС1-С10алкоксигруппы, где указанный фенил или указанная фенилС1-С10алкоксигруппа содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из галогена и галогенС1-С10алкила;
(D) обозначает -N(-R1)-R2, и где дополнительно R1 и R2 связаны друг с другом, и вместе с атомом азота, к которому присоединены R1 и R2, образуют 5-или 6-членное гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо выбрано из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и морфолиновой группы, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 0 или 1 заместитель, выбранный из -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и C1-С10алкила;
(L) обозначает -СН2СН2-; и
(А) и (Z) находятся в транс-положении по отношению к циклопропильному кольцу (В).
22. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп.1, 2, 4-10, 12-15 или 19-21, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении LSD1.
23. Соединение формулы I′ или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
в которой:
(A) обозначает фенил или пиридил;
каждый (А′), если он содержится, независимо выбран из группы, включающей фенил, фенилС1-С10алкоксигруппу, фенилС1-С10алкил, фенилоксигруппу и галоген, где каждый (А′) содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галогенС1-С10алкил, фенил, C1-С10алкил и C1-С10алкоксигруппу;
X равно 0, 1 или 2;
(B) обозначает циклопропильное кольцо, где (А) и (Z) ковалентно связаны с разными атомами углерода в (В);
(Z) обозначает -NH-;
(L) выбран из -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- и -СН2СН2СН2СН2-; и
(D) выбран из -N(-R1)-R2, -O-R3 и -S-R3,
где R1 и R2 связаны друг с другом, и вместе с атомом азота, к которому присоединены R1 и R2, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо содержит 0, 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей -NH2, -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил) и C1-С10алкил, или
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, C1-С10алкил и С3-С7циклоалкил, где суммарное количество заместителей у R1 и R2 равно 0, 1 или 2 и заместители независимо выбраны из -NH2 и -N(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил); и
R3 обозначает C1-С10алкил;
предназначенное для применения в качестве ингибитора LSD1.
24. Соединение по п.23, где указанный ингибитор LSD1 предназначен для применения для лечения или предупреждения рака.
25. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей:
N1-((транс)-2-(4-(3-бромбензилокси)фенил)циклопропил)-N2-циклопропил-этан-1,2-диамин;
N1-((транс)-2-(3′-хлорбифенил-4-ил)циклопропил)-N2-циклопропилэтан-1,2-диамин;
N1-циклопропил-N2-((транс)-2-(4-фенетоксифенил)циклопропил)этан-1,2-диамин;
N1,N1-диэтил-N2-((транс)-2-(4-(3-фторбензилокси)фенил)циклопропил)-этан-1,2-диамин;
(транс)-2-(4-бромфенил)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-циклопропанамин;
N1-((транс)-2-([1,1′;4′,1″]-терфенил-4-ил)циклопропил)-N2-циклопропилэтан-1,2-диамин;
(транс)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-2-(3′-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропанамин;
N1,N1-диэтил-N2-((транс)-2-(3′-(трифторметил)бифенил-4-ил)-циклопропил)этан-1,2-диамин;
(транс)-N-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-2-(3′-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропанамин;
(S)-1-(2-((транс)-2-(3′-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропиламино)-этил)пирролидин-3-амин;
(R)-1-(2-((транс)-2-(3′-хлорбифенил-4-ил)циклопропиламино)этил)-пирролидин-3-амин;
(R)-1-(2-((транс)-2-(4′-хлорбифенил-4-ил)циклопропиламино)этил)-пирролидин-3-амин;
(R)-1-(2-((транс)-2-(3′-метоксибифенил-4-ил)циклопропиламино)этил)-пирролидин-3-амин;
(R)-1-(2-((транс)-2-(4-(3-бромбензилокси)фенил)циклопропиламино)этил)-пирролидин-3-амин;
(R)-1-(2-((транс)-2-(6-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)-циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амин;
N-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-N-[(транс)-2-фенилциклопропил]амин;
N-циклопропил-N′-[(транс)-2-фенилциклопропил]этан-1,2-диамин;
N,N-диметил-N′-(2-{[(транс)-2-фенилциклопропил]амино}этил)этан-1,2-диамин;
(3R)-1-(2-{[(транс)-2-фенилциклопропил]амино}этил)пирролидин-3-амин;
(3S)-N,N-диметил-1-(2-{[(транс)-2-фенилциклопропил]амино}этил)пирролидин-3-амин;
(3R)-N,N-диметил-1-(2-{[(транс)-2-фенилциклопропил]амино}этил) пирролидин-3-амин;
N-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N-(2-пиперазин-1-илэтил)амин;
N1,N1-диэтил-N2-((транс)-2-фенилциклопропил)этан-1,2-диамин;
N-[(транс)-2-фенилциклопропил]-N-(2-пиперидин-1-илэтил)амин;
(транс)-2-(4-(бензилокси)фенил)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)циклопропанамин;
(Транс)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-2-(3′-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропанамин;
(Транс)-2-(3′-хлорбифенил-4-ил)-N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)циклопропанамин;
(R)-1-(2-((транс)-2-(3′-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амин;
N1-циклопропил-N2-((транс)-2-(3′-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопропил)этан-1,2-диамин;
(R)-1-(2-((транс)-2-(4-(4-бромбензилокси)фенил)циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амин;
(R)-1-(2-((транс)-2-(4-(4-хлорбензилокси)фенил)циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амин;
(R)-1-(2-((транс)-2-(4-(бифенил-4-илметокси)фенил)циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амин; и
(R)-1-(2-((транс)-2-(3′,5′-дихлорбифенил-4-ил)циклопропиламино)этил)пирролидин-3-амин;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
26. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в качестве ингибитора LSD1, содержащая соединение по любому из пп.1-22 или 25 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и фармацевтически приемлемый носитель.
27. Соединение по любому из пп.1, 2, 4-10, 12-15, 19-21 или 25 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения для лечения или предупреждения рака.
28. Соединение по п.27 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где указанный рак выбран из группы, включающей рак головного мозга, колоректальный рак, рак молочной железы, рак легких, рак предстательной железы и рак крови.
29. Применение соединения по любому из пп.1-25 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения рака.
