Способы и композиции для лечения гиперурикемии и метаболических нарушений, связанных с гиперурикемией



Способы и композиции для лечения гиперурикемии и метаболических нарушений, связанных с гиперурикемией
Способы и композиции для лечения гиперурикемии и метаболических нарушений, связанных с гиперурикемией
Способы и композиции для лечения гиперурикемии и метаболических нарушений, связанных с гиперурикемией

 


Владельцы патента RU 2603050:

ТиДаблЮАй БАЙОТЕКНОЛОДЖИ, ИНК. (CN)

Группа изобретений относится к медицине, фармакологии, фармацевтике и характеризует способы и композиции для лечения и/или предотвращения гиперурикемии (ГУ) или метаболических нарушений, связанных с ГУ. К таким нарушениям относятся: острая или хроническая подагра, ее внезапные обострения, подагрический артрит, мочекислый нефролитиаз, подагрическая нефропатия. Способы включают введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества диацереина, реина или их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита. При этом указанное соединение снижает уровни мочевой кислоты в крови. Терапевтически эффективное количество соединения может быть эквивалентно 10-200 мг диацереинового основания в сутки. Способы лечения указанными соединениями могут быть использованы у пациентов с плохой переносимостью противовоспалительных или урат-понижающих агентов. Изобретения группы обеспечивают преимущества в уменьшении или профилактике ГУ за счет способности диацереина и его указанных аналогов, соли, пролекарства, активного метаболита, даже в виде монотерапии, снижать уровень мочевой кислоты в крови до нормы и ниже, не вызывая побочных эффектов, рефрактерности к терапии по сравнению с ранее известными агентами против ГУ. 5 н. и 17 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 пр., 2 табл.

 

Предшествующий уровень техники

Гиперурикемия определяется по значениям содержания мочевой кислоты в крови более 6,8-7,0 мг/дл у мужчин или более 6 мг/дл у женщин. Гиперурикемией и метаболическими нарушениями, связанными с гиперурикемией, такими как подагра, страдают 3-5 миллионов человек в Соединенных Штатах. В Соединенных Штатах афроамериканцы в два раза чаще страдают подагрой, чем белые американцы. Дополнительно, подагра и гиперурикемия стали распространены в Китае, Японии, Полинезии и городах Центральной Африки, с удвоением количества страдающих подагрой приблизительно между 1990 и 2010. Этот рост количества случаев заболевания считается связанным с увеличением продолжительности жизни, изменениями в рационе питания, потреблении алкоголя и увеличении количества заболеваний, связанных с подагрой, таких как метаболическим синдромом, почечная недостаточность и артериальная гипертензия. Обнаружено, что многие факторы влияют на скорости развития подагры, включая возраст, расу и сезон года. У мужчин в возрасте старше 30 и женщин в возрасте старше 50 распространение подагры составляет приблизительно два процента.

Метаболические нарушения, связанные с гиперурикемией, включают не только подагру, но также и болезненные приступы острого, монартикулярного, воспалительного артрита из-за кристаллов мочевой кислоты, депонирования уратных кристаллов в суставах, депонирования уратных кристаллов в почечной паренхиме, уролитиаза, нефролитиаза и подагрической нефропатии. Продолжительный нефролитиаз и подагрическая нефропатия, как известно, увеличивают риск повреждения почки и почечной недостаточности.

Подагра является заболеванием, обычно характеризующимся рецидивными приступами острого воспалительного артрита. Плюснефаланговый сустав у основания большого пальца ноги страдает наиболее часто (в приблизительно 50% случаев). Однако, подагра также может выражаться в виде множественных подагрических узелков, почечных камней или уратной нефропатии. Считается, что подагру вызывает повышенный уровень мочевой кислоты в крови, которая кристаллизуется и депонируется в суставах, сухожилиях и окружающих тканях.

В настоящее время лечение гиперурикемии и подагры включает понижение концентрации мочевой кислоты в крови посредством урат-понижающих агентов, таких как: 1) ингибиторы ксантин-оксидазы, такие как аллопуринол и фебуксостат; 2) агенты, способствующие выведению мочевой кислоты, такие как сульфинпиразон, бензбромарон и пробенецид; 3) урат-оксидазы, такие как пеглотиказа, пуриказа, расбуриказа и пегилированная уриказа; и 4) фенофибрат. Кроме того, с симптомами острой подагры можно бороться посредством противовоспалительных агентов, таких как: 1) нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как индометацин и ибупрофен; 2) кортикостероиды; и 3) колхицин. Приведение уровней мочевой кислоты в крови к нормальному диапазону может снизить частоту появления рецидивов острой подагры и предотвратить другие метаболические нарушения, связанные с гиперурикемией.

Однако многие из доступных в настоящее время способов лечения подагры или гиперурикемии связаны с множеством неблагоприятных побочных эффектов. Например, ингибиторы ксантин-оксидазы, такие как аллопуринол, связаны с аллергическими васкулитами, синдромом Стивена-Джонсона, эксфолиативным дерматитом, пластической анемией и печеночной недостаточностью. Агенты, способствующие выведению мочевой кислоты, такие как пробенецид, буколом и бензбромарон, вызывают такие побочные эффекты как желудочно-кишечные расстройства, уратный литиаз; и фульминантную печеночную недостаточность у больных с идиосинкразией. Дополнительно, пробенецид может влиять на выведение таких лекарственных средств, как каптоприл, индометацин, кетопрофен, кеторолак, напроксен, цефалоспорины, хинолоны, пенициллины, метотрексат, зидовудин, ганцикловир и ацикловир. Длительный прием НПВП может приводить к побочным эффектам, включая прободение язвы и кровотечение в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта.

Поэтому, все еще существует потребность в разработке новых агентов для лечения подагры и гиперурикемии.

Сущность настоящего изобретения

Настоящее изобретение предоставляет терапевтические способы лечения и/или предотвращения гиперурикемии и метаболических нарушений, связанных с гиперурикемией, таких как подагра, подагрический артрит, внезапные обострения подагры, мочевокислый нефролитиаз и подагрическая нефропатия. Способы по настоящему изобретению особенно подходят пациентам с гиперурикемией, которые не имеют соответствующего медицинского контроля или не могут переносить доступные в настоящее время урат-понижающие и противовоспалительные терапии.

В частности, способы применения терапевтически эффективного количества диацереина, реина или их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита для лечения и/или предотвращения гиперурикемии и метаболических нарушений, связанных с гиперурикемией, имеют неожиданные преимущества в снижении уровня мочевой кислоты в крови по сравнению с применением доступных в настоящее время фармацевтических агентов.

Диацереин, [4,5-бис(ацетилокси)-9,10-диоксо-2-антраценкарбоновая кислота], является производным соединением антрахинона высокой степени очистки. Он был одобрен в нескольких странах в качестве симптоматического лекарственного средства замедленного действия при остеоартрите (SYSADOA). Реин является главным активным метаболитом диацереина. Показано, что диацереин ингибирует синтез и действие провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 (IL-1), TNF-α и интерлейкин-6 (IL-6).

Согласно настоящему изобретению, диацереин может уменьшать и поддерживать уровень мочевой кислоты в крови в пределах нормального диапазона во время периода лечения пациентов с гиперурикемией и метаболическими нарушениями, связанными с гиперурикемией. Дополнительно, диацереин может также предотвращать рецидивы острого подагрического артрита и внезапных обострений подагры, как при применении в качестве единственного активного лекарственного средства (т.е., диацереиновая монотерапия), так и в комбинации с другими урат-понижающими и/или противовоспалительными агентами.

Соответственно, в одном варианте осуществления, настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита.

В другом варианте осуществления способ лечения и/или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, может дополнительно включать введение указанному пациенту, по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из противовоспалительных агентов и урат-понижающих агентов.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ улучшения регулирования уровня мочевой кислоты в крови у пациента с подагрой, гиперурикемией или метаболическим нарушением, связанным с гиперурикемией, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, у пациента, принимающего урат-понижающий агент или противовоспалительный агент, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, у пациента с плохой переносимостью терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из противовоспалительных агентов и урат-понижающих агентов, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналоги, пролекарства или активного метаболита.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой график, демонстрирующий уровень мочевой кислоты в крови у пациентов мужского пола, которым вводили либо диацереин, либо плацебо.

Фиг.2 представляет собой график, демонстрирующий уровень мочевой кислоты в крови у пациентов женского пола, которым вводили либо диацереин, либо плацебо.

Подробное описание настоящего изобретения

Согласно настоящему изобретению, диацереин, реин или их фармацевтически приемлемая соль, аналог, пролекарство или активный метаболит могут быть применены для лечения и/или профилактики гиперурикемии и метаболических нарушений, связанных с гиперурикемией, таких как подагра, подагрический артрит, внезапные обострения подагры, мочевой нефролитиаз и подагрическая нефропатия.

Лечение гиперурикемии имеет целью снижение уровня мочевой кислоты в крови до нормального диапазона. У человека верхняя граница нормального диапазона уровня мочевой кислоты в крови составляет приблизительно 6 мг/дл для женщин и приблизительно 7,0 мг/дл для мужчин. Эти диапазоны могут изменяться в зависимости от обновлений клинических протоколов. Лечение подагры имеет целью уменьшение боли и воспаления при остром приступе и снижение частоты появления рецидивных приступов.

Применение диацереина, реина и их фармацевтически приемлемых солей, аналогов, пролекарств или активных метаболитов для лечения или предотвращения гиперурикемии и метаболических нарушений, связанных с гиперурикемией, таких как подагра, имеет неожиданные преимущества по сравнению с применением традиционных методов лечения. Эти преимущества включают возможность снижать уровень мочевой кислоты в крови и предотвращать рецидивные симптомы подагры. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, способы по настоящему изобретению позволяют применять пероральное введение лекарственного средства, таким образом, избегая побочных реакций на участке инъекции.

Как используется в настоящем описании, диацереин (4,5-бис(ацетилокси)-9,10-диоксо-2-антраценкарбоновая кислота) относится к соединению со следующей структурной формулой:

Диацереин непосредственно ингибирует ΙL-1β синтез и модулирует IL-1β индуцируемую активность. Показано, что диацереин обладает модифицирующим действием на заболевание в экспериментальных моделях остеоартрита и у пациентов-людей с остеоартритом сустава пальца и колена. IL-1β имеет фундаментальную роль в патофизиологии остеоартрита и деструкции хряща. ΙL-1β также улучшает экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота и увеличивает высвобождение простагландина E2, IL-6, IL-8 и TNF-α в хондроцитах при остеоартрите у человека.

Фармацевтически приемлемые соли, аналоги, пролекарства и активные метаболиты диацереина также рассматриваются для применения в настоящем изобретении. Реин (9,10-дигидро-4,5-дигидрокси-9,10-диоксо-2-антраценкарбоновая кислота) и моноацетилреин являются известными активными метаболитами диацереина.

Как используется в настоящем описании, термин «фармацевтически приемлемые соли» включает соли кислотных или основных групп. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают таковые, получаемые из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, угольная, моногидроугольная, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, иодистоводородная или фосфористая кислота и т.п., а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная; пропионовая; изомасляная; малеиновая; малоновая; бензойная; янтарная; субериновая; фумаровая; миндальная; фталевая; бензолсульфоновая; толуолсульфоновая, включая п-толуолсульфоновую, м-толуолсульфоновую и о-толуолсульфоновую; лимонную; винную; метансульфоновую; и т.п. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновые или галактуроновые кислоты и т.п.

Как используется в настоящем описании, термин «пролекарство» относится к фармакологически неактивному производному соединению активного лекарственного средства, разработанному для превращения в активное лекарственное средство посредством физиологического действия in vivo, такого как гидролиз, метаболизм и т.п.

Как используется в настоящем описании, термин «урат-понижающий агент» относится к лекарственному средству, применяемому для лечения подагры и гиперурикемии путем снижения уровня мочевой кислоты в крови. Примеры доступных в настоящее время урат-понижающих агентов включают, но не ограничены ими, 1) ингибиторы ксантин-оксидазы, такие как аллопуринол и фебуксостат; 2) агенты, способствующие выведению мочевой кислоты, такие как сульфинпиразон, бензбромарон и пробенецид; 3) ингибиторы урат-оксидазы, такие как пеглотиказа, пуриказа, расбуриказа и пегилированная уриказа; и 4) фенофибрат. Эти лекарственные средства можно принимать по отдельности или в комбинации.

Как используется в настоящем описании, термин «противовоспалительный агент» относится к лекарственному средству, применяемому для лечения воспалительных симптомов подагры и гиперурикемии. Примеры доступных в настоящее время противовоспалительных агентов включают, но не ограничены ими, 1) нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как индометацин и ибупрофен, 2) кортикостероиды и 3) колхицин.

Как используется в настоящем описании, термины «лечение» и «лечить» включают препятствование развитию заболевания и состояния, приводящее к уменьшению тяжести и/или частоты проявления симптомов, устранению симптомов и/или первопричины заболевания, предотвращение появления симптомов и/или их первопричины, облегчение и/или улучшение состояния пациента. Таким образом «лечение» пациента указанными композициями по настоящему изобретению включает предотвращение конкретного нарушения у восприимчивого пациента, а также ведение пациента с клиническими симптомами для остановки или вызова регрессии нарушения или заболевания, и поддержания текущего состояния и/или предотвращения прогрессии нарушения или заболевания. Лечение может включать профилактику, терапию или курс лечения.

Как используется в настоящем описании, термин «терапевтически эффективное количество» соединений и/или фармацевтических композиций по настоящему изобретению относится к достаточному количеству соединения и/или композиции для лечения, замедления, облегчения или предотвращения гиперурикемии или метаболических нарушений, связанных с гиперурикемией, с приемлемым соотношением благоприятный эффект/риск, применимым к любому лечению. Понято, однако, что полная суточная доза введения соединений и/или композиции по настоящему изобретению определяется лечащим врачом в рамках тщательного медицинского обследования. Специфический уровень эффективной дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая нарушение, которое лечат, и тяжесть нарушения; активность конкретного применяемого соединения; конкретную применяемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время назначения, путь введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, применяемые в комбинации или независимо одновременно с конкретным применяемым соединением; и подобных факторов, известных в области медицины. Например, для достижения желаемого терапевтического эффекта в данной области известна практика начала лечения с дозы композиции, ниже необходимой, с постепенным увеличением дозировки до желаемой.

Как используется в настоящем описании, термин «совместно вводимый» включает введение диацереина и по меньшей мере одного урат-понижающего агента и/или противовоспалительного агента либо в виде единой композиции, либо в виде отдельных композиций. Диацереин и по меньшей мере один урат-понижающий агент и/или противовоспалительный агент могут быть введены одинаковыми или различными путями и/или в одинаковых или различных временных или дозировочных режимах.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита.

В предпочтительном варианте осуществления терапевтически эффективное количество диацереина составляет от 10 до 200 мг в сутки. В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита диацереина эквивалентно 10-200 мг диацереинового основания в сутки.

В предпочтительном варианте осуществления активный метаболит диацереина представляет собой моноацетилреин или реин.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения метаболическое нарушение, связанное с гиперурикемией, выбрано из группы, состоящей из острой подагры, хронической подагры, подагрического артрита, внезапных обострений подагры, мочевокислого нефролитиаза и подагрической нефропатии.

В одном варианте осуществления способ лечения и/или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, может дополнительно включать введение указанному пациенту по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из противовоспалительных агентов и урат-понижающих агентов.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ улучшения регулирования уровня мочевой кислоты в крови у пациента с подагрой, гиперурикемией или метаболическим нарушением, связанным с гиперурикемией, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение описывает способ лечения или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, у пациента, принимающего урат-понижающий агент или противовоспалительный агент, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита.

В предпочтительном варианте осуществления способ лечения или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, у пациента, принимающего урат-понижающий агент или противовоспалительный агент, снижает уровень мочевой кислоты в крови ниже верхней границы нормального диапазона у указанного пациента.

Однако, в некоторых вариантах осуществления, предоставленные способы лечения и/или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, а также предоставленные способы улучшения регулирования уровня мочевой кислоты в крови у пациента с подагрой, гиперурикемией или метаболическим нарушением, связанным с гиперурикемией, не требуют и не включают совместного введения любых дополнительных терапевтических агентов, включая, но не ограничиваясь ими, урат-понижающие агенты, противовоспалительные агенты, ингибиторы pH-активируемых протеаз и другие.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, у пациента с плохой переносимостью терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из противовоспалительных агентов и урат-понижающих агентов, включая введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита.

В предпочтительном варианте осуществления противовоспалительный агент выбран из группы, состоящей из нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), кортикостероидов, колхицинов и их комбинации.

Примеры НПВП включают, но не ограничены ими, арилалкановые кислоты, такие как ацетаминофен; 2-арилпропионовые кислоты, такие как ибупрофен, кеторолак и напроксен; N-арилантраниловые кислоты, такие как мефенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота; оксикамы, такие как пироксикам, мелоксикам; арилалкановые кислоты, такие как диклофенак, этодолак, индометацин, сулиндак; и COX-2 ингибиторы, такие как целекоксиб.

В предпочтительном варианте осуществления урат-понижающий агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов ксантин-оксидазы, агентов, способствующих выведению мочевой кислоты, урат-оксидаз, уратных ощелачивателей и фенофибрата.

Примеры ингибиторов ксантин-оксидазы включают, но не ограничены ими, аллопуринол, оксипуринол и фебуксостат. Примеры агентов, способствующих выведению мочевой кислоты, включают, но не ограничены ими, буколом, сульфинпиразон, бензбромарон и пробенецид. Примеры урат-оксидаз включают, но не ограничены ими, пеглотиказу, пуриказу, расбуриказу, уриказу и пегилированную уриказу. Примеры уриновых ощелачивателей включают, но не ограничены ими, гидрокарбонат натрия, цитрат калия и цитрат натрия.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения способ лечения снижает уровень мочевой кислоты в крови; и/или снижает воспалительные эффекты подагрического артрита и внезапные обострения подагры, вызываемые гиперурикемией; и/или растворяет почечные камни; и/или снижает частоту повторения острого воспалительного артрита, вызываемого гиперурикемией: и/или предотвращает рецидивную гиперурикемию; и/или замедляет прогрессию уратной нефропатии у указанного пациента.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения способ лечения снижает уровень мочевой кислоты в крови ниже верхней границы нормального диапазона у указанного пациента.

Диацереин и противовоспалительный агент и/или урат-понижающий агент могут содержаться в единой композиции или могут быть применены совместно в виде отдельных композиций.

Настоящее изобретение также описывает фармацевтические композиции для лечения и/или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, у пациента, включающие терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество диацереина составляет от 10 до 200 мг в сутки. В другом варианте осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита диацереина эквивалентно 10-200 мг диацереинового основания в сутки.

Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, содержащие: 1) диацереин, реин или их фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или активный метаболит, и 2) по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из противовоспалительных агентов и урат-понижающих агентов.

В предпочтительном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из: 1) ингибиторов ксантин-оксидазы; 2) агентов, способствующих выведению мочевой кислоты; 3) ингибиторов урат-оксидазы; 4) фенофибратв; 5) НПВП; 6) кортикостероидов и 7) колхицина.

Дополнительный активный ингредиент может присутствовать в дозированной форме с контролируемым высвобождением или в дозированной форме с немедленным высвобождением.

Для введения нуждающемуся в этом пациенту, диацереин, его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или активные метаболиты могут быть получены в виде фармацевтических композиций.

Фармацевтическая композиция может дополнительно включать фармацевтически приемлемый носитель и может находиться в твердой или жидкой форме, включая, но не ограничиваясь ими, таблетки, порошки, капсулы, пеллеты, растворы, суспензии, эликсиры, эмульсии, гели, крема; пластыри или суппозитории, включая ректальные и уретральные суппозитории.

Как используется в настоящем описании, термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или носителю, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или капсулирующий материал. Фармацевтически приемлемый носитель является совместимым с другими ингредиентами композиции, со способом введения и не вреден для пациента. Фармацевтически приемлемый носитель может быть как водным, так и неводным. Фармацевтически приемлемые носители включают камеди, крахмалы, сахара, целлюлозные материалы и их смеси. Некоторые примеры материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничены ими: (a) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза, (b) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (c) целлюлоза и ее производные соединения, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетат целлюлоза; (d) измельченный в порошок трагакант; (e) солод; (f) желатин; (g) тальк; (h) эксципиенты, такие как какао-масло и воск для суппозиториев; (i) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (j) гликоли, такие как пропиленгликоль; (k) полиолы, такие как глицерин, сорбитол, маннитол и полиэтиленгликоль; (l) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (m) агар; (n) буферные агенты, такие как гидроксид магния, гидроксид алюминия, борная кислота и борат натрия и фосфатные буферы; (o) альгиновая кислота; (p) апирогенная вода; (q) изотонический солевой раствор; (r) раствор Рингера; (s) этиловый спирт; (t) фосфатно-буферные растворы; и (u) другие нетоксичные совместимые вещества, подходящие для применения в фармацевтических композициях.

Композиции по настоящему изобретению могут быть введены с применением любых известных средств в области техники, включая, но не ограничиваясь ими, пероральный, назальный, парентеральный, местный, трансдермальный или ректальный пути введения. Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению адаптированы для перорального или местного введения. Например, активный ингредиент композиции может быть составлен в композицию с подходящими эксципиентами для получения таблеток, капсул, пеллетов, пастилок, леденцов, растворов, порошков или гранул, суспензий, твердых или мягких капсул, пластырей и любых других подходящих форм. Способы получения фармацевтических композиций и выбор подходящих эксципиентов известны специалисту в области техники.

Следующие примеры демонстрируют некоторые аспекты настоящего изобретения. Примеры никоим образом не предназначены для ограничения настоящего изобретения.

Пример 1

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование лечения диацереином альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (испытание DIA-DM01)

Цели: оценить эффективность и безопасность диацереина для лечения альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Основные результаты: сравнить изменение соотношения альбумин/креатинин в моче (UACR) по сравнению с базовым уровнем через 24 недели приема диацереина или плацебо.

Субъекты: пациенты мужского или женского пола с диабетом 2 типа (BMI≤35 кг/м2) с микроальбуминурией.

Способ: фаза II, проспективное, рандомизированное, двойное слепое исследование и параллельное сравнение, сравнивающее действие 50 мг диацереина (два раза в день) по сравнению с плацебо на альбуминурию у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

При скриннинговом обследовании пациенты, которые подходили под критерии для участия и давали письменное информированное согласие, начинали период скрининга длительностью от трех до десяти дней. Во время периода скрининга оценивали базовый уровень UACR. Если базовый уровень UACR составлял больше 50 мг/г, пациентов рандомизировали для 48-недельного периода лечения в соотношении 1:1 (диацереин против плацебо). Все участники были обязаны принимать устойчивую дозу ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ACE), блокаторов рецепторов ангеотензина (ARB) или обоих в течение трех месяцев до начала исследования. Эти агенты продолжали давать пациентам в течение испытания. Гипогликемические лекарственные средства в крови пациентов в течение исследования поддерживали на одном уровне. Класс и/или дозировку изменяли при клинических показаниях. Начало нового лечения или изменение любого существовавшего ранее режима совместного приема лекарственных средств с гипогликемическим или гипергликемическим потенциалом позволялось во время исследования с согласия клинического исследователя.

Подгруппу с гиперурикемией составляли из числа пациентов с базовым уровнем мочевой кислоты в крови более 7,0 мг/дл. Результаты уровня мочевой кислоты в крови у двух групп лечения анализировали при помощи парного t-критерия внутригрупповых изменений.

Результаты показаны в таблицах 1 и 2 ниже.

Таблица 1
Оценки подгруппы с гиперурикемией в группе лечения диацереином
Группа лечения диацереином
Лабораторный параметр: мочевая кислота (мг/дл)
Базовый уровень неделя 12 неделя 24
N 9 9 7
Среднее 8,0667 6,6667 6,5571
Отклонение от базового уровня -1,40 -1,34
p-величина (неделя 12 или 24 по сравнению с базовым уровнем) 0,0037 0,0060
Таблица 2
Оценки подгруппы с гиперурикемией в группе плацебо
Группа приема плацебо
Лабораторный параметр: мочевая кислота (мг/дл)
Базовый уровень неделя 12 неделя 24
N 12 11 11
Среднее 8,38 7,81 7,70
Отклонение от базового уровня -0,59 -0,80
p-величина (неделя 12 или 24 по сравнению с базовым уровнем) 0,3887 0,2567

Пациентов (n=76) с микроальбинурией при сахарном диабете рандомизировали в соотношении 1:1 для ведения два раза в день 50 мг диацереина (n=38) или плацебо (n=38) в течение 24 недель. Базовый уровень мочевой кислоты в крови у девяти пациентов из группы лечения диацереином (2 женщины и 7 мужчин) и двенадцати пациентов из группы приема плацебо (2 женщины и 10 мужчин) в подгруппе с гиперурикемией составлял более 7,0 мг/дл, а средние уровни составляли 8,06 мг/дл и 8,38 мг/дл, соответственно.

Через 12 недель и 24 недели лечения диацереин может значительно снизить уровень мочевой кислоты в крови (таблица 1, значение p=0,0037 и 0,0060 на 12 и 24 неделе, соответственно) по сравнению с базовым уровнем. Дополнительно, диацереин может поддержать уровень мочевой кислоты в крови ниже верхней границы нормального диапазона (т.е. ниже 7,0 мг/дл) в течение лечения. В отличие от группы лечения диацереином, уровень мочевой кислоты в группе приема плацебо не улучшался (таблица 2, значение p=0,3887 и 0,2567 на 12 и 24 неделе).

Как показывают таблицы 1 и 2, в начале лечения в группе лечения диацереином было девять человек и двенадцать человек в группе приема плацебо. Через 12 недель лечения диацереином уровень мочевой кислоты в крови у шести из этих девяти пациентов достиг нормального диапазона (уровень мочевой кислоты в крови у одной женщины составил менее 6,0 мг/дл, и уровень мочевой кислоты в крови у пяти мужчин составил менее 7,0 мг/дл). Напротив, только у одного из остальных одиннадцати пациентов в группе приема плацебо уровень мочевой кислоты достиг нормального диапазона (уровень мочевой кислоты в крови у одного мужчины составил менее 7,0 мг/дл). Ту же самую тенденцию также наблюдали на 24 неделе лечения диацереином и приема плацебо. Уровень мочевой кислоты в крови в четырех из остальных семи пациентов в группе лечения диацереином достигал нормального диапазона (уровень мочевой кислоты в крови у одной женщины составил менее 6,0 мг/дл, и уровень мочевой кислоты в крови у троих мужчин составил менее 7,0 мг/дл), в то время как только у троих из остальных одиннадцати пациентов в группе приема плацебо уровень мочевой кислоты достиг нормального диапазона (уровень мочевой кислоты в крови у троих мужчин составил менее 7,0 мг/дл). Фиг.1 и 2 дополнительно иллюстрируют результаты исследований: фиг.1 представляет собой график, демонстрирующий уровень мочевой кислоты в крови у пациентов мужского пола, которым вводили либо диацереин, либо плацебо; и фиг.2 представляет собой график, демонстрирующий уровень мочевой кислоты в крови у пациентов женского пола, которым вводили либо диацереин, либо плацебо.

Эти результаты явно указывают на то, что диацереин может значительно снижать уровень мочевой кислоты в крови у больных гиперурикемией и поддерживать уровень мочевой кислоты в нормальном диапазоне в течение периода лечения.

Пример 2

Описание случая комбинированной терапии диацереином и аллопуринолом пациентов с хронической подагрой и гиперурикемией

В испытании DIA-DM01, описанном в примере 1, два пациента, зарегистрированные в группе лечения диацереином, имели историю хронической подагры и проходили лечение аллопуринолом.

Случай 1: Семидесятилетнюю женщину с историей хронической подагры и гиперурикемией лечили аллопуринолом с 2 января 2009. Прежде, чем ее зарегистрировали для участия в испытании диацереина, ее лечение было неудовлетворительным, и уровень мочевой кислоты в ее крови составлял 8,3 мг/дл при посещении 1 (8 июля 2009).

Через 24 недели «дополнительного» лечения диацереином уровень мочевой кислоты в крови пациентки снизился до 7,5 мг/дл. Никаких острых внезапных обострений во время периода лечения не наблюдали.

Случай 2: Шестидесятилетнего мужчину с историей хронической подагры и гиперурикемией лечили аллопуринолом с 27 августа 2009. Прежде, чем его зарегистрировали для участия в испытании диацереина, его лечение было также неудовлетворительным, и уровень мочевой кислоты в его крови составлял 9,5 мг/дл при посещении 1 (18 декабря 2009).

Через 12 недель «дополнительного» лечения диацереином уровень мочевой кислоты в крови пациента снизился до 6,4 мг/дл и поддерживался ниже верхней границы нормального диапазона.

1. Способ лечения и/или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита, где указанное соединение снижает уровни мочевой кислоты в крови.

2. Способ по п. 1, в котором указанное терапевтически эффективное количество указанного соединения эквивалентно 10-200 мг диацереинового основания в сутки.

3. Способ по п. 1, в котором указанный активный метаболит диацереина представляет собой моноацетилреин или реин.

4. Способ по п. 1, в котором указанное метаболическое нарушение, связанное с гиперурикемией, выбрано из группы, состоящей из острой подагры, хронической подагры, подагрического артрита, внезапных обострения подагры, мочекислого нефролитиаза и подагрической нефропатии.

5. Способ по п. 1, в котором указанный способ снижает воспалительные эффекты подагрического артрита и внезапных обострений подагры, вызванных гиперурикемией; и/или растворяет почечные камни; и/или снижает частоту повторения острого воспалительного артрита, вызванного гиперурикемией: и/или предотвращает рецидивную гиперурикемию; и/или замедляет прогрессию уратной нефропатии у указанного пациента.

6. Способ по п. 1, в котором указанный способ дополнительно включает введение указанному пациенту по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из противовоспалительных агентов и урат-понижающих агентов.

7. Способ, улучшающий регулирование уровня мочевой кислоты в крови у пациента с подагрой, гиперурикемией или метаболическим нарушением, связанным с гиперурикемией, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита, где указанное соединение снижает уровни мочевой кислоты в крови.

8. Способ по п. 7, в котором указанное терапевтически эффективное количество указанного соединения эквивалентно 10-200 мг диацереинового основания в сутки.

9. Способ по п. 7, в котором указанный активный метаболит диацереина представляет собой моноацетилреин или реин.

10. Способ лечения и/или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, у пациента, принимающего урат-понижающий агент или противовоспалительный агент, включая введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита, где указанное соединение снижает уровни мочевой кислоты в крови.

11. Способ по п. 10, в котором указанное терапевтически эффективное количество указанного соединения эквивалентно 10-200 мг диацереинового основания в сутки.

12. Способ по п. 10, в котором указанный урат-понижающий агент выбран из группы, состоящей из группы, состоящей из ингибиторов ксантин-оксидазы, агентов, способствующих выведению мочевой кислоты, урат-оксидаз, мочевых подщелачивающих агентов и фенофибрата.

13. Способ по п. 10, в котором указанный противовоспалительный агент выбран из группы, состоящей из нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), кортикостероидов, колхицинов и их комбинации.

14. Способ по п. 10, в котором указанное метаболическое нарушение, связанное с гиперурикемией, выбрано из группы, состоящей из острой подагры, хронической подагры, подагрического артрита, внезапных обострений подагры, мочекислого нефролитиаза и подагрической нефропатии.

15. Способ по п. 10, в котором указанный способ снижает воспалительные эффекты подагрического артрита и внезапных обострений подагры, вызванных гиперурикемией; и/или растворяет почечные камни; и/или снижает частоту повторения острого воспалительного артрита, вызванного гиперурикемией; и/или предотвращает рецидивную гиперурикемию; и/или замедляет прогрессию уратной нефропатии у указанного пациента.

16. Способ лечения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, у пациента с плохой переносимостью терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из противовоспалительных агентов и урат-понижающих агентов, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита, где указанное соединение снижает уровни мочевой кислоты в крови.

17. Способ лечения по п. 16, в котором указанный способ лечения снижает воспалительные эффекты подагрического артрита и внезапных обострений подагры, вызванных гиперурикемией; и/или растворяет почечные камни; и/или снижает частоту повторения острого воспалительного артрита, вызванного гиперурикемией; и/или предотвращает рецидивную гиперурикемию; и/или замедляет прогрессию уратной нефропатии у указанного пациента.

18. Способ лечения по п. 16, в котором указанное терапевтически эффективное количество указанного соединения эквивалентно 10-200 мг диацереинового основания в сутки.

19. Способ лечения по п. 16, в котором указанное метаболическое нарушение, связанное с гиперурикемией, выбрано из группы, состоящей из острой подагры, хронической подагры, подагрического артрита, внезапных обострений подагры, мочекислого нефролитиаза и подагрической нефропатии.

20. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения гиперурикемии или метаболического нарушения, связанного с гиперурикемией, у пациента, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений: 1) диацереина, 2) реина и 3) их фармацевтически приемлемой соли, аналога, пролекарства или активного метаболита, где указанное соединение снижает уровни мочевой кислоты в крови.

21. Фармацевтическая композиция по п. 20, в которой указанное терапевтически эффективное количество указанного соединения эквивалентно 10-200 мг диацереинового основания в сутки.

22. Фармацевтическая композиция по п. 20, в которой указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один терапевтический агент, выбранный из противовоспалительного агента и урат-понижающего агента.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой средство для лечения хронических воспалительных заболеваний уретры и мочевого пузыря, содержащее гепарин, обезболивающее вещество и основу, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит дексаметазон, в качестве обезболивающего вещества лидокаин, крахмально-агаровый гель в качестве основы, состоящий из крахмала, агар-агара и очищенной воды, и мирамистин в качестве стабилизатора основы, где гепарин содержится в средстве в количестве 22750-25500 МЕ, дексаметазон в количестве 7,6-8,4 мг, лидокаин 2% в количестве 3,8-4,2 мл, крахмал в количестве 0,33-0,40 г, агар-агар в количестве 0,08-0,12 г, мирамистин 0,01% 4-5 мл и вода очищенная 45-46 мл.

Изобретение относится к эфиру уксусной кислоты, представленному следующей формулой: где R означает дейтерированный C1-6-алкил с линейной цепью. Указанное соединение может быть использовано для лечения заболевания, интенсивность которого должна быть уменьшена путем увеличения внутриуретрального давления.

Изобретение относится к применению активированных углеродных волокон в качестве адсорбента уремического токсина при пероральном введении. Изобретение относится к включающему активированные углеродные волокна адсорбенту для перорального введения для лечения или предупреждения болезней почек или осложнений диализа.

Изобретение относится к фармацевтике. Описана двуслойная таблетка для орального применения, включающая тонкий слой с замедленным высвобождением и тонкий слой с немедленным высвобождением.
Изобретение относится к медицине, а именно к урологии и физиотерапии, и может быть использовано для профилактики рубцово-склеротических осложнений после оперативного лечения на верхних мочевых путях.
Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использовано для лечения резидуального хронического уретрита у женщин. Для этого назначают афалу по 1 таблетке 4 раза в день под язык в течение 1-го месяца и дополнительно проводят интравагинальную электростимуляцию аппаратом КАП-ЭЛМ-01 «Андро-Гин» через день в течение 10 минут, 10 процедур на курс.

Изобретении относится к новому полиморфу, а именно к твердой форме 1-(2-метил-4-(2,3,4,5-тетрагидро-1-бензазепин-1-илкарбонил)бензилкарбамоил)-L-пролин-N,N-диметиламида, содержащим его фармацевтическим композициям и его применению для лечения заболевания или состояния, опосредованного рецепторами вазопрессина V2.

Настоящее изобретение предлагает терапевтическое средство или профилактическое средство для лечения нарушения(й) накопления мочи, причем указанное средство предпочтительно содержит в качестве эффективного ингредиента циклогексановое производное, представленное приведенной ниже формулой, или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использовано для лечения стриктуры уретры. Для этого после бужирования уретры в склеротически измененную её часть вводят стромально-васкулярную фракцию клеток собственной жировой ткани пациента в количестве тридцати миллионов.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), где представляет собой α-конфигурацию; представляет собой β-конфигурацию; и представляет собой α-конфигурацию, β-конфигурацию или их произвольную смесь, его соль, или его смесь с диастереомером в произвольном соотношении, или его циклодекстриновый клатрат.

Изобретение относится к соединению формулы: или к его фармацевтически приемлемой соли; либо к N-Метил-(D)-глюкаминной соли формулы: Соединения являются полезными в лечении воспалительного заболевания кишечника.

Изобретение относится к новой сокристаллической форме трамадола в виде свободного основания и напроксена, или сокристаллической форму сольвата метанола, содержащего трамадол и напроксен, в которых молекулярное соотношение трамадола к напроксену составляет 1:2.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использована для снижения частоты мочеиспускания. Способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей ацетаминофен и один или более дополнительных активных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из α-блокаторов и ингибиторов 5α-редуктазы.

Настоящее изобретение относится к лечению рассеянного склероза. Предложено применение R-энантиомера таренфлурбила (R-флурбипрофена) для применения при лечении рассеянного склероза.

Изобретение относится к медицине и заключается в трансдермальном средстве для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей. Средство содержит хондропротектор глюкозамин; нестероидное противовоспалительное средство кетопрофен; фармацевтически приемлемую основу, включающую смесь растворителя N-метилпирролидона и пропиленгликоля; антиоксидант для хондропротектора, а именно лидокаин и лимонную кислоту; гелеобразователь, способный образовывать гели в кислой среде, и эмульгатор в виде неионогенного ПАВ.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую кроскармеллозу натрия, гиалуроновую кислоту и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в кислотной форме для местного лечения экссудирующих кожных повреждений, где кроскармеллоза составляет по меньшей мере 90 мас.% композиции, где нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в кислотной форме представляет собой диклофенак в концентрации от 0,4 до 3,0 мас.% по отношению к суммарной массе композиции, и где гиалуроновая кислота имеет среднемассовую молекулярную массу (MW), составляющую от 130 до 230 кДа, и концентрацию, составляющую от 0,1 до 4 мас.% по отношению к суммарной массе композиции.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из следующего списка: метил-2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-арбоксилат; метил-2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилат; 2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен; (2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол; (2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-ил)метанол; 2-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота; 2-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота; 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен; 3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он; 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-он; 3-(2,6-диметокси-4-пентилфенил)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ол; и 3-(2,6-диметокси-4-(2-метилоктан-2-ил)фенил)-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1]гептан-2-ол, которые связаны со стимуляцией рецепторов СВ2 или на которые благоприятно влияет стимуляция рецепторов СВ2.

Группа изобретений относится к медицине. Описана подложка для водосодержащего пластыря, состоящая из трех слоев, в которой пленочный слой, имеющий сквозные отверстия, ламинирован между внутренним волокнистым слоем и воздухопроницаемым внешним волокнистым слоем, причем указанный пленочный слой изготовлен из олефинового эластомера и перфорирован горячей иглой, указанный внутренний волокнистый слой изготовлен из полиэтилена, полипропилена, сложного полиэфира или олефинового эластомера, и указанный воздухопроницаемый внешний волокнистый слой изготовлен из полиэтилена, полипропилена, сложного полиэфира или олефинового эластомера.

Группа изобретений относится к комбинации S(+)-ибупрофена с L-аргинином с массовым соотношением от 0,8 до 4,5, или и/или с массовым соотношением от 3,26 до 4,5 (вариант) для лечения боли, жара и воспаления, к фармацевтической композиции, содержащей указанные комбинации, и к соответствующему способу лечения боли, жара и воспаления.

Изобретение относится к медицине и заключается в хронотерапевтической фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, покрытый pH-независимым агентом, и гидрофильный агент, формирующий матрикс вокруг покрытого активного ингредиента.
Наверх