3-оксо-3,9-дигидро-1н-хромено[2,3-c]пирролы в качестве активаторов глюкокиназы

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, где R₁ и R₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, Cl, Br, F и ОСН₃; R₃ независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила и циклоалкила; и R₄ представляет собой незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из S и N, связанный через кольцевой атом углерода со смежной аминогруппой, с по меньшей мере одним гетероатомом азота, который является смежным для соединяющего кольцевого атома углерода, указанный замещенный гетероарил независимо замещен в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода, галогеном, низшим алкилом, замещенным одним или двумя гидроксилами, и эфиром, или к их фармацевтически приемлемым солям, а также к способу получения соединений формулы I , фармацевтической композиции на их основе и применению для лечения заболеваний и нарушений обмена веществ, таких как, например, сахарный диабет 2-го типа. 5 н. и 26 з.п. ф-лы, 1 табл., 27 пр.

 

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для лечения и/или профилактики у млекопитающих, и в частности, к активаторам глюкокиназы, полезным для лечения заболеваний и нарушений обмена веществ, таких как сахарный диабет II типа.

В настоящем изобретении предложены соединения в соответствии с формулой I

,

где:

R₁ и R₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, Cl, Br, F и ОСН₃;

R₃ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила; и

R₄ представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил, связанный через кольцевой атом углерода со смежной аминогруппой, с по меньшей мере одним гетероатомом азота, который является смежным для соединяющего кольцевого атома углерода, указанный замещенный гетероарил независимо замещен в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода, галогеном, низшим алкилом, эфиром, циано, кислотой, циклоалкилом, арилом, -О-CH₂-арилом, гетероциклоалкилом или -СН₂-гетероциклоалкилом;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Глюкокиназа (ГК) является одной из четырех гексокиназ, обнаруженных у млекопитающих. Гексокиназы катализируют первую стадию метаболизма глюкозы, т.е. превращение глюкозы в глюкоза-6-фосфат. Глюкокиназа обладает ограниченным клеточным распределением, и была найдена в основном в бета-клетках поджелудочной железы и паренхиматозных клетках печени. Кроме того, ГК является ферментом, контролирующим скорость метаболизма глюкозы в этих двух типах клеток, которые, как известно, играют критическую роль в гомеостазе глюкозы во всем организме. Концентрация глюкозы, при которой ГК демонстрирует полумаксимальную активность, составляет приблизительно 8 мМ. Другие три гексокиназы насыщаются глюкозой при гораздо более низкой концентрации (<1 мМ). Таким образом, поток глюкозы через глюкокиназный метаболический путь увеличивается, когда концентрация глюкозы в крови повышается с тощакового (5 мМ) до постпрандиального (≈10-15 мМ) уровня сопровождающего прием углевод-содержащей пищи. Эти данные около десятилетия назад способствовали возникновению гипотезы о том, что ГК функционирует в качестве сенсора глюкозы в бета-клетках и гепатоцитах. В последнее время, исследования на трансгенных животных подтвердили, что ГК действительно играет критическую роль в гомеостазе глюкозы во всем организме. Животные с отсутствующей экспрессией ГК погибали в течение нескольких дней после рождения с тяжелым диабетом, при этом животные, сверхэкспрессирующие ГК обладали улучшенной толерантностью к глюкозе. Увеличение экспозиции глюкозы связано через ГК в бета-клетках с увеличенной секрецией инсулина и увеличенным гликоген депонированием и возможно уменьшенной продукцией глюкозы в гепатоцитах.

Открытие того, что сахарный диабет взрослого типа 2 у молодых (MODY-2) обусловлен мутацией с потерей функции в гене ГК дало предположение, что ГК также функционирует в качестве глюкозного сенсора у человека. Дополнительные подтверждения важной роли ГК в регуляции метаболизма глюкозы у человека были получены с помощью идентификации пациентов, которые экспрессировали мутантную форму ГК с увеличенной ферментативной активностью. Эти пациенты демонстрировали гипогликемию натощак, связанную с неподобающе повышенным уровнем инсулина в плазме. Несмотря на то, что мутаций гена ГК не было обнаружена у большинства пациентов с сахарным диабетом II типа, соединения, которые активируют ГК и, таким образом, увеличивают чувствительность ГК сенсорной системы, все еще будут полезны при лечении гипергликемии, свойственной всем разновидностям диабетам II типа. Активаторы глюкокиназы увеличивают скорость метаболизма глюкозы в бета-клетках и гепатоцитах, которая связана с увеличенной секрецией инсулина. Такие агенты полезны для лечения диабета II типа.

Соединения настоящего изобретения могут применяться, например, при лечении заболеваний или нарушений обмена веществ.

В настоящем изобретении также предложена композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Как используется в настоящем изобретении, термин "алкил", самостоятельно или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или линейноцепочечному моновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу из одного-двадцати атомов углерода, предпочтительно одного-шестнадцати атомов углерода, более предпочтительно одного-десяти атомов углерода.

Термин "циклоалкил" относится к моновалентному моно- или поликарбоциклическому радикалу из трех-десяти, предпочтительно трех-шести, атомов углерода. Примерами данного термина являются радикалы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, борнил, адамантил, инденил и т.п.В предпочтительном воплощении "циклоалкильные" остатки необязательно могут быть замещены одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, при условии, что указанные заместители, в свою очередь, не замещены дополнительно, если это не указано в примерах или формуле изобретения ниже. Каждый заместитель независимо может представлять собой, например, алкил, алкокси, галоген, амино, гидроксил или кислород (0=), если специально не указано иного. Примеры циклоалкильных остатков включают, без ограничения, необязательно замещенный циклопропил, необязательно замещенный циклобутил, необязательно замещенный циклопентил, необязательно замещенный циклопентенил, необязательно замещенный циклогексил, необязательно замещенный циклогексилен, необязательно замещенный циклогептил.

Термин "гетероциклоалкил" обозначает моно- или полициклическое алкильное кольцо, в котором один, два или три кольцевых атома углерода заменены на гетероатомы, такие как N, О или S. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, без ограничения, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,3-диоксанил и т.п. Гетероциклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещенными, и они могут присоединяться через их углеродный каркас или через подходящие гетероатомы, при условии, что указанные заместители, в свою очередь, не замещены дополнительно, если это не указано в примерах или формуле изобретения ниже.

Термин "низший алкил", самостоятельно или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или линейноцепочечному алкильному радикалу из одного-девяти атомов углерода, предпочтительно одного-шести атомов углерода. Дополнительно, примерами этого термина являются такие радикалы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил, н-гексил, 2-этилбутил и т.п.

Термин "низший циклоалкил", самостоятельно или в комбинации с другими группами, относится к циклоалкильному радикалу из трех-десяти, предпочтительно трех-шести атомов углерода.

Термин "арил" относится к ароматическому моно- или поликарбоциклическому радикалу из 6-12 атомов углерода, обладающему по меньшей мере одним ароматическим кольцом. Примеры такой группы включают, без ограничения, фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 1,2-дигидронафталин, инданил, 1Н-инденил и т.п.

Алкильные, низшеалкильные и арильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В случае замещения это могут быть в основном, например, 1-4 заместителя, при условии, что указанные заместители, в свою очередь, не замещены дополнительно, если это не указано в примерах или формуле изобретения ниже. Эти заместители необязательно могут образовывать кольца с алкильной, низшеалкильной или арильной группой, с которой они соединены. Заместители могут включать, например: углеродсодержащие группы, такие как алкил, арил, арилалкил; атомы галогенов и галогенсодержащие группы, такие как галогеналкил (например, трифторметил); кислородсодержащие группы, такие как спирты (например, гидроксил, гидроксиалкил, арил(гидроксил)алкил), эфиры (например, алкокси, арилокси, алкоксиалкил, арилоксиалкил, более предпочтительно, например, метокси и этокси), альдегиды (например, карбоксальдегид), кетоны (например, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, арилкарбонилалкил), кислоты (например, карбокси, карбоксиалкил), кислотные производные, такие как сложные эфиры (например, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкилкарбонилокси, алкилкарбонилоксиалкил), амиды (например, аминокарбонил, моно- или ди-алкиламинокарбонил, аминокарбонилалкил, моно- или ди-алкиламинокарбонилалкил, ариламинокарбонил), карбаматы (например, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аминокарбонилокси, моно- или ди-алкиламинокарбонилокси, ариламинокарбонилокси) и мочевины (например, моно- или ди-алкиламинокарбониламино или ариламинокарбониламино); азотсодержащие группы, такие как амины (например, амино, моно- или ди-алкиламино, аминоалкил, моно- или ди-алкиламиноалкил), азиды, нитрилы (например, циано, цианоалкил), нитро-, серосодержащие группы, такие как тиолы, тиоэфиры, сульфоксиды и сульфоны (например, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, арилтиоалкил, арилсульфинилалкил, арилсульфонилалкил) и гетероциклические группы, содержащие один или более гетероатомов (например, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, пиранил, пиронил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиперидил, гексагидроазепинил, пиперазинил, морфолинил, тианафтил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, оксииндолил, изоиндолил, индазолил, индолинил, 7-азаиндолил, бензопиранил, кумаринил, изокумаринил, хинолинил, изохинолинил, нафтридинил, циннолинил, хиназолинил, пиридопиридил, бензоксазинил, хиноксалинил, хроменил, хроманил, изохроманил, фталазинил и карболинил).

Термин "гетероарил", относится к ароматическому моно- или поликарбоциклическому радикалу из 5-12 атомов, обладающему по меньшей мере одним ароматическим кольцом содержащим один, два или три кольцевых гетероатома. выбранных из N, О и S, и остальными кольцевыми атомами, являющимися углеродом. Один или два кольцевых атома углерода гетероарильной группы могут быть заменены карбонильной группой.

Гетероарильная группа, описанная выше, может быть независимо замещена одним, двумя или тремя заместителями, при условии, что указанные заместители, в свою очередь, не замещены дополнительно, если это не указано в примерах или формуле изобретения ниже. Эти заместители необязательно могут образовывать кольца с гетероарильной группой, с которой они связаны. Заместители могут включать, например: углеродсодержащие группы, такие как алкил, циклоалкил и арил, арилалкил; атомы галогенов и галогенсодержащие группы, такие как галогеналкил (например, трифторметил); кислородсодержащие группы, такие как спирты (например, гидроксил, гидроксиалкил, арил(гидроксил)алкил), эфиры (например, алкокси, арилокси, алкоксиалкил, арилоксиалкил), альдегиды (например, карбоксальдегид), кетоны (например, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, арилкарбонилалкил), кислоты (например, карбокси, карбоксиалкил), кислотные производные, такие как сложные эфиры (например, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкилкарбонилокси, алкилкарбонилоксиалкил), амиды (например, аминокарбонил, моно- или ди-алкиламинокарбонил, аминокарбонилалкил, моно- или ди-алкиламинокарбонилалкил, ариламинокарбонил), карбаматы (например, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аминокарбонилокси, моно- или ди-алкиламинокарбонилокси, ариламинокарбонилокси) и мочевины (например, моно- или ди-алкиламинокарбониламино или ариламинокарбониламино); азотсодержащие группы, такие как амины (например, амино, моно- или ди-алкиламино, аминоалкил, моно- или ди-алкиламиноалкил), азиды, нитрилы (например, циано, цианоалкил), нитро-, серосодержащие группы, такие как тиолы, тиоэфиры, сульфоксиды и сульфоны (например, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, арилтиоалкил, арилсульфинилалкил, арилсульфонилалкил), гетероциклические группы, содержащие один или более гетероатомов (например, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, пиранил, пиронил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиперидил, гексагидроазепинил, пиперазинил, морфолинил, тианафтил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, оксииндолил, изоиндолил, индазолил, индолинил, 7-азаиндолил, бензопиранил, кумаринил, изокумаринил, хинолинил, изохинолинил, нафтридинил, циннолинил, хиназолинил, пиридопиридил, бензоксазинил, хиноксалинил, хроменил, хроманил, изохроманил, фталазинил и карболинил) и -СН₂-гетероциклоалкил.

Как используется в настоящем изобретении, термин "алкокси" означает алкил-O-; и "алкоил" означает алкил-СО-. Алкокси заместители или алкокси-содержащие заместители могут быть замещены например, одной или более алкильных групп при условии, что указанные заместители, в свою очередь, не замещены дополнительно, если это не указано в примерах или формуле изобретения ниже.

Как используется в настоящем изобретении, термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром и более предпочтительно фтор или хлор.

Как используется в настоящем изобретении, термин "фармацевтически приемлемая соль" означает любую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I). Соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот и оснований, включая неорганические и органические кислоты и основания. Такие кислоты включают, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, дихлоруксусную, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, гиппуровую, бромистоводородную, соляную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, щавелевую, п-толуолсульфоновую и т.п. Особенно предпочтительными являются фумаровая, соляная, бромисто-водородная, фосфорная, янтарная, серная и метансульфоновая кислоты. Приемлемые основные соли включают соли щелочных металлов (например, натрия, калия), щелочно-земельных металлов (например, кальция, магния) и соли алюминия.

Как используется в настоящем изобретении, термин "фармацевтически приемлемые носители" означает, что указанные носители не имеют свойств, которые могут вызвать обоснованную необходимость присутствия врача для избегания их введения пациенту, с учетом заболевания или условий, которые должны лечиться и соответствующих путей введения.

Как используется в настоящем изобретении, термин "терапевтически эффективное" означает количество лекарства, или комбинации или композиции, которое является эффективным для достижения необходимого терапевтического эффекта в результате введения пациенту.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₁ и R₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, Cl и ОСН₃.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из группы, состоящей из Н, Cl и ОСН₃.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₁ представляет собой Н.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₁ представляет собой Cl.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₁ представляет собой ОСН₃.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₂ выбран из группы, состоящей из Н, Cl и ОСН₃.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₂ представляет собой Н.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₂ представляет собой Cl.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₂ представляет собой ОСН₃.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₃ представляет собой низший алкил или низший циклоалкил.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₃ представляет собой низший алкил.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₃ представляет собой 2-пропил.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₃ представляет собой низший циклоалкил.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₃ представляет собой циклогексил или циклопентил.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии, с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₃ представляет собой 2-пропил или циклогексил.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₃ представляет собой циклогексил.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₃ представляет собой циклопентил.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₄ представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, тиоазолила и пирролила, указанный замещенный гетероарил независимо замещен в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода, галогеном, низшим алкилом, эфиром, циано, кислотой, циклоалкилом, арилом, -СН₂-арилом, гетероциклоалкилом или -СН₂-гетероциклоалкилом.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₄ представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил выбранный из группы, состоящей из пиридинила, тиоазолила и пиразолила, указанный замещенный гетероарил независимо замещен в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода, галогеном, эфиром или низшим алкилом.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₄ представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил который является пиридинилом или тиоазолилом, указанный замещенный гетероарил независимо замещен в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода, хлором или метиловым эфиром.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где R₄ представляет собой пиразолил, замещенный в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода, низшим алкилом, указанный низший алкил замещен одним или двумя гидроксилами.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где:

R₁ и R₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, Cl и ОСН₃;

R₃ представляет собой низший алкил или низший циклоалкил; и

R₄ представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил, связанный через кольцевой атом углерода со смежной аминогруппой, с по меньшей мере одним гетероатомом азота, который является смежным для соединяющего кольцевого атома углерода, указанный замещенный гетероарил независимо замещен в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода галогеном, низшим алкилом, эфиром, циано, кислотой, циклоалкилом, арилом, -СН₂-арилом, гетероциклоалкилом или -СН₂-гетероциклоалкилом.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где:

R₁ и R₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, Cl и ОСН₃;

R₃ выбран из группы, состоящей из: 2-пропила, циклогексила и циклопентила; и

R₄ представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил выбранный из группы, состоящей из пиридинила, тиоазолила и пиразолила, указанный замещенный гетероарил независимо замещен в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода, галогеном, эфиром или низшим алкилом.

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, где:

R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой Н или ОСН₃;

R₃ представляет собой 2-пропил или низший циклоалкил; и

R₄ представляет собой незамещенный или замещенный пиразин или пиразолил.

В одном из воплощений, соединение в соответствии с формулой I выбрано из группы, состоящей из:

(S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-N-пиридин-2-ил-пропионамида;

(S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-N-тиазол-2-ил-пропионамида;

(3)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты пиридин-2-иламида;

(S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (5-хлоро-пиридин-2-ил)-амида;

(3)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты тиазол-2-иламида;

6-[(S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноиламино]-никотиновой кислоты метилового эфира;

(S)-3-циклогексил-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-N-пиридин-2-ил-пропионамида;

(S)-N-(5-хлоро-пиридин-2-ил)-3-циклогексил-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионамида;

(S)-3-циклогексил-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-N-тиазол-2-ил-пропионамида;

6-[(S)-3-циклогексил-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропиониламино]-никотиновой кислоты метилового эфира;

(S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты тиазол-2-иламида;

6-[(S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноиламино]-никотиновой кислоты метилового эфира;

(S)-3-циклогексил-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-N-пиридин-2-ил-пропионамида;

(S)-N-(5-хлоро-пиридин-2-ил)-3-циклогексил-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионамида;

(S)-3-циклогексил-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н- хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-N-тиазол-2-ил-пропионамида;

6-[(S)-3-циклогексил-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропиониламино]-никотиновой кислоты метилового эфира;

(S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (5-хлоро-пиридин-2-ил)-амида;

(S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты пиридин-2-иламида;

6-[(S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноиламино]-никотиновой кислоты метилового эфира;

(S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-N-пиридин-2-ил-пропионамида;

(S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-N-тиазол-2-ил-пропионамида;

6-[(S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноиламино]-никотиновой кислоты метилового эфира;

(S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты пиридин-2-иламида;

(S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты тиазол-2-иламида;

(S)-3-циклогексил-N-[1-((R)-2,3-дигидрокси-пропил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионамида; и

(S)-3-циклопентил-N-[1-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионамида.

Также, настоящее изобретение относится к способу получения соединений по настоящему изобретению.

Соединения формулы I могут обладать одним или более ассиметричными атомами углерода и могут существовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереомеров, смесей диастереомеров, диастереомерных рацематов и смесей диастереомерных рацематов. Оптически активные формы могут быть получены, например, разделением рацематов посредством ассиметричного синтеза или ассиметричной хроматографии (хроматографии с использованием хиральных адсорбентов или элюентов). Изобретение охватывает все эти формы.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены, начиная с коммерчески доступных исходных веществ и используя основные способы и методики синтеза, известные квалифицированным специалистам. Ниже показаны схемы реакций, подходящие для получения таких соединений. Химические вещества и реагенты могут быть приобретены в таких компаниях как, например, Aldrich, Argonaut Technologies, VWR и Lancaster. Материалы и оборудование для хроматографии могут быть приобретены в таких компаниях как, например, AnaLogix, Inc, Burlington, WI; Biotage AB, Charlottesville, VA; Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, NJ; Teledyne Isco, Lincoln, NE; VWR International, Bridgeport, NJ; Varian Inc., Palo Alto, CA, и Multigram II Mettler Toledo Instrument Newark, DE. Колонки Biotage, ISCO и Analogix представляют собой предварительно наполненные силикагелем колонки, использующиеся в обычной хроматографии.

Предпочтительно, соединения формулы I могут быть получены в соответствии со следующей общей реакционной схемой I.

Схема 1

Одним из воплощений настоящего изобретения является способ получения соединений по настоящему изобретению, содержащий следующие стадии

(A) взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III с получением соединения формулы IV;

(B) взаимодействие указанного соединения формулы IV с соединением формулы V с получением соединения формулы VI;

(C) нагревание указанного соединения формулы VI в присутствии основания с получением соединения формулы VII;

(D) гидролиз указанного соединения формулы VII с получением соединения формулы VIII; и

(Е) взаимодействие соединения формулы VIII с соединением формулы IX с получением соединения формулы I.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения настоящего изобретения, содержащий стадию взаимодействия соединения формулы VIII с соединением формулы IX с получением соединения формулы I.

Соединения формулы II, где R₁=R₂=Н; R₁=H, R₂=Cl; R₁=Cl, R₂=H; R₁=Br, R₂=Н; R₁=Н, R₂=Br; R₁=Н, R₂=F; R₁=F, R₂=Н; R₁=ОСН₃, R₂=Н; R₁=Н, R₂=ОСН₃; R₁=R₂=ОСН₃; R₁=R₂=Cl; R₁=R₂=F; R₁=ОСН₃, R₂=Br; R₁=F, R₂=ОСН₃; R₁=Br, R₂=Cl; являются коммерчески доступными. Соединения формулы II, где R₁=Br, R₂=Br; R₁=Cl, R₂=ОСН₃; R₁=Br, R₂=ОСН₃; R₁=ОСН₃, R₂=Cl; R₁=ОСН₃, R₂=F; R₁=Cl, R₂=Br; R₁=Br, R₂=F; R₁=F, R₂=Br; R₁=F, R₂=Cl; R₁=Cl, R₂=F, могут быть получены из соответствующих коммерчески доступных фенолов с помощью последовательности реакций, описанных на общей схеме 2.

Схема 2

Фенолы могут быть конвертированы в соединения формулы II посредством как MgCl₂ способа или через орто-металлирование, как показано на схеме 2, описано в WO 2008121602.

Соединения формулы II могут взаимодействовать с коммерчески доступным (Е)-4-оксо-бут-2-еновой кислоты этиловым эфиром (соединение формулы III) в присутствии каталитического количества пирролидина и 2-нитробензойной кислоты при комнатной температуре с получением соответствующих производных 3-формил-хромен-2-карбоновой кислоты этилового эфира (соединение формулы IV).

Соединение формулы V может быть затем конденсировано с соединением формулы IV в условиях восстановительного аминирования с получением соединения формулы VI.

Соединения формулы V, где R представляет собой Н, являются аминокислотами, некоторые из которых коммерчески доступны. Некоторые природные и не встречающиеся в природе аминокислоты являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью методов, описанных в литературе (при условиях, аналогичных описанным у D.J. Ager, в Handbook of chiral chemicals, 2^nd Edition, p 11-30, CRC Press). Среди данных способов есть асимметричное гидрогенирование соответствующих енамидов (в условиях, аналогичных описанным у Ager, D.J., Laneman, S.A., The Synthesis of Unnatural Amino Acids, in Asymmetic Catalysis on Industrial Scale, Blaser, Н.-U., Schmidt, E., Wiley-VCH: Weinheim, 2004, p 23), методы с использованием хиральных вспомогательных агентов с помощью ассиметричной индукции (в условиях, аналогичных описанным у Pure and Арр. Chem. 1983,55, 1799; Tetrahedron, 1988, 44, 5541; J. Amer. Chem. Soc., 1990, 112, 4011), ассиметричные способы с использованием алкилирования, катализируемого переносом хиральной фазы (в условиях, аналогичных описанным у Асе. Chem. Research 2004, 37, 506), конденсация соответствующих альдегидов с глицином, защищенным глицином или защищенными производными глицинфосфаната с последующей гидрогенизацией (в условиях, аналогичных описанным у J. Org. Chem. 1989, 54, 4511; Org. Lett. 2005, 7, 5433; J. Org. Chem. 2005, 70, 5840), алкилирование 2-(ацетиламино)-пропандиовой кислоты диэфиров подходящими алкилирующими реагентами с последующим ферментативным расщеплением или дакарбоксилированием (в условиях, аналогичных описанным у Chemistry & Biology, 2006, 13, 607; Асе. Chem. Research 2004, 37, 506 and references cited therein), и алкилирование (бензгидрилиден-амино)-уксусной кислоты этилового эфира галидами, производными трифлата, тозилата или мезилата и превращение получаемых производных бензгидрилидена в аминокислоты с использованием стандартных методик (в условиях, аналогичных описанным у J. Med. Chem.; 2006 49, 6074). Галиды, трифлаты, тозилаты и мезилаты могут быть получены из соответствующих спиртов с использованием любых условий, известных для конвертации спиртов в галиды, трифлаты, тозилаты и мезилаты. Альдегиды могут быть получены окислением соответствующих спиртов, используя стандартные условия, или восстановлением соответствующих кислот, эфиров, или амидов Вейнреба с использованием стандартных условий. Спирты могут быть приобретены или получены из соответствующих кислот, эфиров или альдегидов с использованием любых условий, известных для получения спиртов. Используя эти способы, могут быть получены соединения формулы V, где R₃ представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.

Алкил и циклоалкил аминокислоты, такие как циклопентилаланин, циклогексилаланин и циклобутилаланин, являются либо коммерчески доступными, либо легко могут быть получены из соответствующих галогенидов, или тозилатов, или мезилатов с помощью общих методов, описанных выше. Аналогично, арил и гетероарил содержащие аминокислоты являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены из легко доступных арил или гетероарил метилгалогенидов, используя стандартные методы, описанные ранее. Аминокислоты, такие как 2,6-дифторфенил аланин, 2-тиенил аланин, 2-амино-3-изоксазол-5-ил-пропионовая кислота, могут быть получены. Некоторые фтор- и хлор-замещенные лейцины, например, 2-амино-4-фтор-4-метил-пентаноевая кислота, 2-амино-4-хлоро-4-метил-пентаноевая кислота, 2-амино-5,5,5-трифторметил-4-метил-пентаноевая кислота, 2-амино-4,4-дифтор-масляная кислота и 2-амино-4,4-дихлор-масляная кислота легко получить с помощью известных способов, описанных в литературе (в условиях, аналогичных описанным у Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2008, 923; Synthesis 1996, 12, 1419). Кроме того, фторированные соединения могут быть получены из соответствующих спиртов, альдегидов или кетонов с помощью обработки фторированными агентами, такими как диэтиламиносульфотрифторид (в условиях, аналогичных описанным у Organic Syn. 1977, 57, 50; Chimia, 1985, 35, 134). Например, 2-амино-4,4-дифтор-пентаноевая кислота может быть получена из соответствующего кетона, (S)-2-бензилоксикарбониламино-4-оксо-пентаноевой кислоты метилового эфира (в условиях, аналогичных описанным в WO 2005040142) с использованием диэтиламиносульфотрифторида. 2-амино-4,4-дифтор-масляная кислота может быть получена путем алкилирования 2-(ацетиламино)-пропандиовой кислоты диэфира трифтор-метансульфоновой кислоты 2,2-дифтор-этиловым эфиром. Трифтор-метансульфоновой кислоты 2,2-дифтор-этиловый эфир может быть получен, как описано в литературе (в условиях, аналогичных описанным в WO 9964442). Гидроксизамещенный лейцин, 2-амино-4-гидрокси-4-метил-пентаноевая кислота, может быть получен из соответствующего замещенного лейцина, с помощью его реакции с N-бромсукцинимидом, как было показано (в условиях, аналогичных описанным у Tetrahedron Lett., 1990, 31, 7059). Аналогично, фтор-замещенные аминокислоты могут быть получены с помощью известных методов (в условиях, аналогичных описанным у Tetrahedron, 2004, 60, 6711). Если требуется гем-дифторциклоалкил, он может быть получен через соответствующие кето-производные, используя диэтиламиносульфтрифторид (в условиях, аналогичных описанным в Organic Syn., 1977, 57, 50; Chimia, 1985, 35, 134). Вицинальное дифторциклопентан производное 2-амино-3-((1R,3S,4R)-3,4-дифтор-циклопентил)-пропионовой кислоты метиловый эфир может быть получен взаимодействием соответствующего альдегида с защищенным глицинфосфонатным производным с последующим гидрированием (в условиях, аналогичных описанным в J. Org. Chem. 1989, 54, 4511; Org. Lett. 2005, 7, 5433; J. Org. Chem. 2005, 70, 5840). Альдегид может быть получен из соответствующего спирта с использованием любой известной методики для окисления спирта в альдегид, такой как окисление Сверна. Соответствующий спирт, ((1R,3S,4R)-3,4-дифтор-циклопентил)-метанол, может быть получен условиях, аналогичных описанным в WO 2008111473.

Циклоалканонсодержащие аминокислоты, например, циклопентан-3-он, могут быть получены с использованием соответствующим образом защищенный циклопентан-3-он метил тозилат или мезилат (в условиях, аналогичных описанным в WO 2003095438; WO 2007115968) с получением в результате защищенной аминокислоты, 2-амино-3-(8,8-диметил-6,10-диокса-спиро[4,5]дец-2-ил)-пропионовой кислоты с помощью общих методов синтез аминокислот описанных выше. Производные аминокислот с пирролидиноновым кольцом в боковой цепи, такие как 2-амино-3-(2-оксо-пирролидин-3-ил)-пропионовая кислота могут быть получены с использованием литературных источников (WO 9957135). Гетероциклоалкил содержащая аминокислота 2-амино-3-(тетрагидро-пиран-4-ил)-пропионовая кислота является коммерчески доступной, а соответствующий аналог 2-амино-3-(тетрагидро-пиран-2-ил)-пропионовая кислота может быть получена с использованием известных процедур (в условиях, аналогичных описанным в WO 2001005783; WO 2007070201). Аминокислоты с 2-тетрагидрофурановым кольцом, 2-амино-3-(тетрагидро-фуран-2-ил)-пропионовая кислота может быть получена из 2-фурил производного посредством гидрирования 2-фурильного кольца и последующего разделения диастереомеров с использованием стандартных способов (в условиях, аналогичных описанным в WO 2004033462; WO 9214706).

Аинокислоты с бициклическими системами, такими как норбомиловые кольцами, могут быть получены взаимодействием соответствующих альдегидов с защищенными глицинфосфонатными производными с последующим гидрогенированием (в условиях, аналогичных описанным у J. Org. Chem. 1989, 54, 4511; Org. Lett. 2005, 7, 5433; J. Org. Chem. 2005, 70, 5840). Альдегиды могут быть получены из соответствующих спиртов с использованием любых известных способов для окисления спиртов в альдегиды, таких как окисление Сверна. Соответствующие спирты являются как коммерчески доступными (такие как 2-норборананметанол), так и могут быть получены с использованием литературных методов (такой как бицикло[2.2.1]гепт-7-ил-метанол, в условиях, аналогичных описанным у J. Med. Chem. 2005, 48, 8103).

Производные аминокислот формулы V, где R₃ представляет собой циклоалкил, замещенный фтором в метиновом кольце, присоединенном к атому углерода, например, 2-амино-3-(1-фтор-циклобутил)-пропионовая кислота, 2-амино-3-(1-фтор-циклопентил)-пропионовая кислота или 2-амино-3-(1-фтор-циклогексил)-пропионовая кислота, могут быть получены алкилированием (бензгидрилиден-амино)-уксусной кислоты алкиловых эфиров производными трифлата, тозилата или мезилата соответствующих аналогов (1-фтор-циклоалкил)-метанола или соответствующих бромидов. Получившиеся производные бензгидрилидена могут быть превращены в аминокислоты с использованием обычных способов (в условиях, аналогичных описанным у J. Med. Chem.; 2006 49, 6074). Производные трифлата, тозилата или мезилата соответствующих аналогов (1-фтор-циклоалкил)-метанола могут быть получены из спиртов с использованием любых условий, известных для конвертации спирта в трифлат, тозилат или мезилат. Бромидные производные могут быть получены из спиртов с использованием любых условий, известных для конвертации спирта в бромид. Аналоги (1-фтор-циклоалкил)-метанола известны из литературы (в условиях, аналогичных описанным в Synthesis 1988, 4, 310; WO 2006064286) или могут быть получены из соответствующего эпоксида (в условиях, аналогичных описанным у Chem. Ber. 1922, 55, 2725) посредством обработки подходящим фторирующим реагентом, например, пиридин гидрофторидом (в условиях, аналогичных описанным у J. Fluorine Chem.; 1995; 74; 283). Соответствующие эпоксиды могут быть получены из соответствующих экзоциклических алкенов непосредственно или через галогидрины с использованием стандартных условий (в условиях, аналогичных описанным у J. Amer. Chem. Soc. 1954, 76, 4373). Соответствующие галогидрины могут быть получены в условиях, аналогичных описанным у J. Org. Chem. 1971, 36, 2915. Связанный нециклический аналог, 4-фтор-лейцина этиловый эфир, может быть получен с помощью описанных в литературе способов (в условиях, аналогичных описанным в J. Org. Chem. 2005, 70, 2372).

Производные аминокислот формулы V, где R₃ представляет собой алкил или циклоалкил, замещенный гидроксигруппой на атоме углерода, присоединенном к метиновому кольцу, такие как 2-амино-4-гидрокси-4-метил-пентаноевая кислота, 2-амино-3-(1-гидрокси-циклобутил)-пропионовая кислота, 2-амино-3-(1-гидрокси-циклопентил)-пропионовая кислота или 2-амино-3-(1-гидрокси-циклогексил)-пропионовая кислота, могут быть получены алкилированием (бензгидрилиден-амино)-уксусной кислоты алкиловых эфиров производными трифлата, тозилата или мезилата соответствующих аналогов (1-гидрокси-циклоалкил)-метанола, 1-гидроксиметил-циклогексанол является коммерчески доступным, для 2-метил-пропан-1,2-диола смотри J. Огд. Chem. 1989, 54, 4677; J. Org. Chem 1989, 54, 3523; для 1-гидроксиметил-циклопентанола см. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4245, для 1-гидроксиметил-циклобутанола см. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 3925; J. Org. Chem. 1993, 58, 3140), соответствующих бромидов (для 1-галоген-2-метил-пропан-2-ола см. Organometal. Chem. Syn. 1971, 1, 127; для 1-галогенметил-циклопентанола см. Tetrahedron 1959, 7, 165; Bull. Chem. Soc. Jpn 1982, 55, 1498; J. Org. Chem. 1984, 49, 4497; Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3891; Can. J. Chem. 1988, 66, 168; Green Chem. 2005, 7, 100; для 1-галогенметил-циклобутанола см. Tetrahedron 1959, 7, 165; J. Org. Chem 1971, 36, 2915; J. Org. Chem. 1973, 38, 1463, для 1-галогенметил-циклогексанола см. J. Org. Chem 1980, 45, 924; J. Org. Chem. 1981, 46, 1283; J. Org. Chem. 1984, 49, 4497), или соответствующих защищенных аналогов третичного спирта (для 1-гидрокси-2-метил-пропан-2-ола см. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8837; для 1-гидроксиметил-циклопентанола см. WO 19960117; для 1-гидроксиметил-циклогексанола см. J. Org. Chem. 1998, 63, 2422). Получаемые производные бензгидрилидена могут быть преобразованы в аминокислоты с использованием стандартных методик (в условиях, аналогичных описанным в J. Med. Chem.; 2006 49, 6074). Производные трифлата, тозилата или мезилата могут быть получены из спиртов с использованием любых условий, известных для конвертации спирта в трифлат, тозилат или мезилат. Бромидные производные могут быть получены из спиртов с использованием любых условий, известных для конвертации спиртов в бромиды. Альтернативно эти соединения могут быть получены путем конденсации соответствующих альдегидов с глицином, защищенным глицином или защищенными глицинфосфонатными производными с последующим гидрированием (в условиях, аналогичных описанным у J. Org. Chem. 1989, 54, 4511; Org. Lett. 2005, 7, 5433; J. Org. Chem. 2005, 70, 5840). Соответствующие спиртозащищенные альдегиды известны в литературе (для защищенного 2-гидрокси-2-метил-пропиональдегида см. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8837; Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6495; для защищенного 1-гидрокси-циклопентанкарбальдегида см. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1988, 1119, для защищенного 1-гидрокси-циклогексанкарбальдегида см. Synlett 1991, 479; Tetrahedron 1994, 50, 2821; J. Org. Chem. 1998, 63, 2422) или могут быть получены из спиртов, с помощью любого метода, пригодного для окисления первичного спирта в альдегид. Восстановление функциональности по спиртовой группу может быть достигнуто с использованием любых условий, известных для конвертации защищенных спиртов, таких как силил-защищенный спирт или эфир-защищенный спирт, в спирт.

Производные аминокислот формулы V, где R₃ представляет собой геминальную дигалоалкильную группу, такую как 2-амино-4,4-дифтор-масляная кислота, 2-амино-4,4-дихлор-масляная кислота или 2-амино-4,4-дифтор-пентаноевая кислота, могут быть получены как описано в литературе (в условиях, аналогичных описанным в WO 2005040142; Synthesis 1996, 12, 1419).

Соединения формулы V, в которых R представляет собой низший алкил, могут быть легко получены из соответствующих кислот с помощью реакции этерификации.

После образования соединения формулы VI, соединение формулы VI может быть нагрето в присутствии основания, например, третичного амина в растворителе, например, ацетонитриле, с получением соединения формулы VII. Соединение формулы VII может быть гидролизовано с получением соответствующей карбоновой кислоты формулы VIII.

Карбоновая кислота соединения формулы VIII и амины формулы IX могут быть преобразованы в соединения формулы I любыми обычными средствами для образования амидной связи между карбоновой кислотой и амином (см. например, Montalbetti, С. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852). Если соединения формулы I представляют собой смесь энантиомеров или диастереомеров, для получения хирально чистых или хирально обогащенных соединений формулы I могут быть использованы соответствующие хроматографические способы, такие как сверхкритическая жидкостная хроматография.

Соединения формулы IX могут включать незамещенные или замещенные гетероарильную или гетероциклоалкильную группы, которые являются коммерчески доступными или известны из литературы. Более предпочтительные гетероарильные группы включают 2Н-[1,2,3]триазол-4-ил, 2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, пиримидин-4-ил, фуразан-3-ил, пиридазин-3-ил, тиазол-4-ил, дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил, 1Н-имидазол-2-ил, 1Н-бензоимидазол-2-ил, [1,2,5]тиадиазол-3-ил, оксазол-2-ил, бензооксазол-2-ил, 4,5-дигидро-оксазол-2-ил, пиримидин-2-ил, [1,2,4]оксадиазол-5-ил, изоксазол-3-ил, [1,2,4]триазин-3-ил, [1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин-2-ил, изохинолин-3-ил и хинолин-2-ил. Наиболее предпочтительные гетероарильные группы включают 1Н-пиразол-3-ил, пиразин-2-ил, пиридин-2-ил, тиазол-2-ил, [1,3,4]тиадиазол-2-ил и [1,2,4]тиадиазол-5-ил.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил или 5-метил-1Н-пиразол-3-ил, являются коммерчески доступными.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой 1-трет-бутоксикарбонил-5-метил-1Н-пиразол-3-ил, могут быть получены, как описано в WO 2005121110.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 1-(2-трет-бутоксикарбониламино-этил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(2-изопропокси-этил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(2-метокси-2-метил-пропил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(2-гидрокси-пропил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(2-метил-2-триэтилсиланилокси-пропил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(1-гидрокси-циклопропилметил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(4-метоксикарбонил-циклогексилметил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этил-1Н-пиразол-3-ил, 1-(3-карбокси-бензил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-1-(4-метоксикарбонил-фенил)-бутил-1Н-пиразол-3-ил, 1-(3-трет-бутоксикарбониламино-бензил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(3-метоксикарбонил-бензил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(4-трет-бутоксикарбониламино-бут-2-инил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(4-гидрокси-бут-2-инил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(3-метил-бут-2-енил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(3-гидрокси-3-метил-бутил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(4-метоксикарбонил-бензил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(3-метил-бутил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-изобутил-1Н-пиразол-3-ил, 1-октил-1Н-пиразол-3-ил, 1-гексил-1Н-пиразол-3-ил, 1-(3-гидрокси-3-метил-бутирил)-1 Н-пиразол-3-ил, 1-((R)-2,3-дигидрокси-пропил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-((S)-2,3-дигидрокси-пропил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-этансульфонил-1Н-пиразол-3-ил, 1-(4-метокси-бензил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(4-циано-бензил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(3-гидрокси-пропил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-метансульфонилметил-1Н-пиразол-3-ил, 1-(4-метансульфонил-бензил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-карбамоилметил- 1Н-пиразол-3-ил, 1-(2-трет-бутоксикарбонил-этил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-трет-бутоксикарбонилметил-1Н-пиразол-3-ил, 1-пропил-1Н-пиразол-3-ил, 1-(4-хлоро-бензил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(2-метокси-этил)-1 Н-пиразол-3-ил, 1-циклопропилметил-1Н-пиразол-3-ил, 1-(3,4-дихлор-бензил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-фенэтил-1Н-пиразол-3-ил, 1-трет-бутоксикарбонил-1Н-пиразол-3-ил, 1-изопропил-1Н-пиразол-3-ил, 1-(4-метил-бензил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(4-гидрокси-бутил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-бутил-1Н-пиразол-3-ил, 1-этил-1Н-пиразол-3-ил, 1-бензил-1Н-пиразол-3-ил, 1-метил-1Н-пиразол-3-ил или 1Н-пиразол-3-ил, являются коммерчески доступными или могут быть получены, как описано в заявке США US 2008021032.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 1-(диметил-фосфиноилметил)-1Н-пиразол-3-ил, 1-(диэтокси-фосфорилметил)-5-метил-1Н-пиразол-3-ил, 1-(диэтокси-фосфорилметил)-1Н-пиразол-3-ил, или 1-(этокси-метил-фосфиноилметил)-1Н-пиразол-3-ил, могут быть получены, как описано в WO 2008005964.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой 1-дифторметил-1Н-пиразол-3-ил, могут быть получены, как описано в WO 2005090332.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 5-циано-пиразин-2-ил, 5-метилсульфанил-пиразин-2-ил, 5-хлоро-пиразин-2-ил, пиразин-2-ил, 5-метокси-пиразин-2-ил, 5-метил-пиразин-2-ил или 5-бром-пиразин-2-ил, являются коммерчески доступными.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 5-(диэтокси-фосфорилметил)-пиразин-2-ил, 5-(диизопропокси-фосфорилметил)-пиразин-2-ил или 5-(этокси-метил-фосфиноилметил)-пиразин-2-ил, могут быть получены, как описано в WO 2008005964.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 5-метоксикарбонил-пиразин-2-ил, 5-диметиламино-пиразин-2-ил, 5-тиофен-2-ил-пиразин-2-ил, 5-(3-метокси-фенил)-пиразин-2-ил, 5-(2-гидрокси-фенил)-пиразин-2-ил, 5-(2-метокси-фенил)-пиразин-2-ил, 5-винил-пиразин-2-ил, 5-метансульфониламино-пиразин-2-ил, 5-диметоксиметил-пиразин-2-ил, 5-{1-[(Е)-трет-бутоксиимино]этил}пиразин-2-ил, 5-трет-бутоксикарбонил-пиразин-2-ил, 5-метилсульфанилметил-пиразин-2-ил, 5-цианометил-пиразин-2-ил, 5-(1,1-диметокси-этил)-пиразин-2-ил, 5-(бис-этоксикарбонил-метил)-пиразин-2-ил, 5-[1,3]диоксолан-2-ил-пиразин-2-ил, 5-[1,3]диоксолан-2-ил-метил-пиразин-2-ил, 5-(2-метокси-этокси)-пиразин-2-ил, 5-аллилокси-пиразин-2-ил, 5-(2,2-диметокси-этил)-пиразин-2-ил, 5-(2,2-диметил-[1,3] диоксолан-4-ил)-пиразин-2-ил, 5-(2-бензилокси-1-бензилоксиметил-этоксикарбонил)-пиразин-2-ил, 5-[2-(тетрагидро-пиран-2-илокси)-этокси]пиразин-2-ил, 5-(2-метил-пропенил)-пиразин-2-ил, 5-(4-метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)-пиразин-2-ил, 5-(тетрагидро-фуран-2-ил)-пиразин-2-ил, 5-(2-метокси-этиламино)-пиразин-2-ил, 5-(2-триэтилсиланилокси-этиламино)-пиразин-2-ил, 5-(1Н-индол-5-ил)-пиразин-2-ил, 5-(5,6-дигидро-4Н-пиран-2-ил)-пиразин-2-ил, 5-тиофен-3-ил-пиразин-2-ил, 5-фуран-3-ил-пиразин-2-ил, 5-(5-циано-тиофен-2-ил)-пиразин-2-ил, 5-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-пиразин-2-ил или 5-аллил-пиразин-2-ил, могут быть получены, как описано в WO 2004052869.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 5-циклопропил-пиразин-2-ил, 5-трет-бутоксикарбониламино-пиразин-2-ил, 5-(трет-бутоксикарбонил-метил-амино)-пиразин-2-ил, 5-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-пиразин-2-ил, 5-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этокси]пиразин-2-ил, 5-изопропокси-пиразин-2-ил или 5-(4-ацетил-3-метил-пиперазин-1-ил-метил)-пиразин-2-ил, могут быть получены, как описано в WO 2007007886.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 4-(4-изопропил-фенил)-тиазол-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-ил, 4,5-диметил-тиазол-2-ил, 4,5-диметил-тиазол-2-ил, 4-ацетил-тиазол-2-ил, 4-карбамоил-тиазол-2-ил, 4-карбоксиметил-тиазол-2-ил, 4-хлорметил-тиазол-2-ил, 4-циано-тиазол-2-ил, 4-этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-ил, 4-этоксикарбонилметил-5-этил-тиазол-2-ил, 4-этоксикарбонилметил-5-метил-тиазол-2-ил, 4-этоксикарбонилметил-тиазол-2-ил, 4-этоксикарбонил-тиазол-2-ил, 4-этоксиоксалил-тиазол-2-ил, 4-формил-тиазол-2-ил, 4-гидроксиметил-тиазол-2-ил, 4-изопропил-тиазол-2-ил, 4-метоксикарбонилметил-тиазол-2-ил, 4-метоксикарбонил-тиазол-2-ил, 4-метил-тиазол-2-ил, 4-трет-бутил-тиазол-2-ил, 4-трифторметил-тиазол-2-ил, 5-(2-гидрокси-этилкарбамоил)-4-метил-тиазол-2-ил, 5-ацетил-4-метил-тиазол-2-ил, 5-бром-тиазол-2-ил, 5-бром-тиазол-2-ил, 5-бром-тиазол-2-ил, 5-хлоро-тиазол-2-ил, 5-хлоро-тиазол-2-ил, 5-хлоро-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-этоксикарбонил-4-метил-тиазол-2-ил, 5-этоксикарбонилметилсульфанил-тиазол-2-ил, 5-этоксикарбонил-тиазол-2-ил, 5-фтор-тиазол-2-ил, 5-фтор-тиазол-2-ил, 5-формил-тиазол-2-ил, 6-гидроксиметил-тиазол-2-ил, 5-изопропил-4-метоксикарбонил-тиазол-2-ил, 5-метансульфонил-тиазол-2-ил, 5-метоксикарбонилметил-тиазол-2-ил, 5-метоксикарбонил-тиазол-2-ил, 5-метокси-тиазол- 2-ил, 5-метокси-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-метил-4,5,6,7-тетрагидро-тиазоло[5,4-с] пиридин-2-ил, 5-метил-тиазол-2-ил, 5-нитро-тиазол-2-ил, 5-тиоцианато-тиазол-2-ил, 6,7-дигидро-4Н-пирано[4,3-b]тиазол-2-ил, 6-бром-тиазоло[4,5-b]пиразин-2-ил, 6-карбоксиметил-бензотиазол-2-ил, 6-фтор-бензотиазол-2-ил, 6-метансульфонил-бензотиазол-2-ил, 6-нитро-бензотиазол-2-ил, бензотиазол-2-ил, тиазол-2-ил, тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 4-хлорметил-тиазол-2-ил или 4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазол-2-ил, являются коммерчески доступными.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 6-(3-циано-фенокси)-тиазол-2-ил, 5-(3-метоксикарбонил-фенокси)-тиазол-2-ил, 5-(4-метоксикарбонил-фенокси)-тиазол-2-ил, 5-(5-метоксикарбонил-пиридин-3-илокси)-тиазол-2-ил, 5-(6-фтор-пиридин-3-илокси)-тиазол-2-ил или 5-(3,4-бис-метоксикарбонил-фенокси)-тиазол-2-ил, могут быть получены, как описано в WO 2008005914.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 4-(диэтокси-фосфорилметил)-5-изопропил-тиазол-2-ил, 4-(диизопропокси-фосфорилметил)-тиазол-2-ил, 4-(диметил-фосфиноилоксиметил)-тиазол-2-ил, 4-(этокси-метил-фосфиноилметил)-тиазол-2-ил, 4-(этокси-метил-фосфиноилоксиметил)-тиазол-2-ил, 4-[2-(диэтокси-фосфорил)-1-гидрокси-этил]-тиазол-2-ил, 4-[2-(диэтокси-фосфорил)-этил]-тиазол-2-ил, 5-(диэтокси-фосфорил)-тиазол-2-ил, 5-(диэтокси-фосфорилметил)-тиазол-2-ил, 4-(2-оксидо[1,3,2] диоксафосфинан-2-ил-метил)-тиазол-2-ил, 4-((S)-этокси-метил-фосфиноилметил)-тиазол -2-ил, 4-(диэтокси-фосфорилметил)-тиазол-2-ил, 4-(диэтокси-фосфорил)-тиазол-2-ил или 4-бром-тиазол-2-ил, могут быть получены, как описано в WO 2008005964.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 4-(2-этоксикарбонил-этилсульфанилметил)-тиазол-2-ил, 4-карбоксиметилсульфанилметил-тиазол-2-ил или 5-(2-этоксикарбонил-этилсульфанил)-тиазол-2-ил, могут быть получены, как описано в WO 2007125103.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой 4-метокси-6-метоксикарбонил-бензотиазол-2-ил, может быть получено, как описано в WO 2007122482.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой 4-(1-ацетил-пиперидин-4-ил)-тиазол-2-ил, может быть получено, как описано в WO 2007089512.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой 5-бром-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, может быть получено, как описано в WO 2007041365.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 4-(1,2-бис-бензоилокси-этил)-тиазол-2-ил, 4-(1,3-диацетокси-пропил)-тиазол-2-ил, 4-(2,2,4-триметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-тиазол-2-ил, 4-(2,2,5,5-тетраметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-тиазол-2-ил, 4-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-тиазол-2-ил, 4-(2-ацетокси-1-ацетоксиметил-1-метил-этил)-тиазол-2-ил, 4-(2-ацетокси-1-ацетоксиметил-этил)-тиазол-2-ил, 4-(3-ацетокси-2-ацетоксиметил-пропил)-тиазол-2-ил, 4-(4-этил-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-тиазол-2-ил, 4-(этоксикарбонил-гидрокси-метил)-5-этил-тиазол-2-ил, 5-бром-4-этоксиоксалил-тиазол-2-ил, 5-хлоро-4-этоксиоксалил-тиазол-2-ил, 4-(1,1-бис-этоксикарбонил-этил)-тиазол-2-ил, 5-(этоксикарбонил-гидрокси-метил)-тиазол-2-ил или 4-((S)-1,2-бис-бензоилокси-этил)-тиазол-2-ил, могут быть получены, как описано в WO 2007026761.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 5-(1-этоксикарбонил-1-метил-этилсульфанил)-тиазол-2-ил, 5-(1-этоксикарбонил-циклопропилсульфамоил)-тиазол-2-ил, 5-(1-метоксикарбонил-циклобутилсульфамоил)-тиазол-2-ил, 5-(2,6-диметил-пиперидин-1-сульфонил)-тиазол-2-ил, 5-(2-этоксикарбонил-этилсульфамоил)-тиазол-2-ил, 5-(2-метоксикарбонил-этилсульфанил)-тиазол-2-ил, 5-(2-метоксикарбонил-пирролидин-1-сульфонил)-тиазол-2-ил, 5-(этоксикарбонилметил-сульфамоил)-4-метил-тиазол-2-ил, 5-(этоксикарбонилметил-сульфамоил)-тиазол-2-ил, 5-(метоксикарбонилметил-метил-сульфамоил)-4-метил-тиазол-2-ил, 5-(метоксикарбонилметил-сульфамоил)-тиазол-2-ил, 5-(пиперидин-1-сульфонил)-тиазол-2-ил, 5-имидазол-1-ил-тиазол-2-ил, 5-изопропилсульфамоил-тиазол-2-ил, 5-трет-бутилсульфамоил-тиазол-2-ил или 5-((S)-2-метоксикарбонил-пирролидин-1-сульфонил)-тиазол-2-ил, могут быть получены, как описано в WO 2007006760.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой 5-(2-карбокси-этилсульфанил)-тиазол-2-ил, может быть получено, как описано в WO 2007006814.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 4-метил-5-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-тиазол-2-ил, 5-(4-метил-пиперазин-1-ил)-тиазол-2-ил, 5-хлоро-4-этоксикарбонилметил-тиазол-2-ил или 6-хлоро-4-этоксикарбонилметил-тиазол-2-ил, могут быть получены, как описано в WO 2006058923.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 5-фтор-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил или тиазоло[4,5-b]пиразин-2-ил, могут быть получены, как описано в WO 2005090332.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 4-этоксикарбонилметил-5-имидазол-1-ил-тиазол-2-ил, 4-метил-5-(1-метил-пиперидин-4-илсульфамоил)-тиазол-2-ил, 5-(2-этоксикарбонил-этилсульфанил)-4-метил-тиазол-2-ил, 5-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-тиазол-2-ил, 5-(этоксикарбонилметил-метил-амино)-тиазол-2-ил, или 4-карбоксиметилсульфанил-тиазол-2-ил, могут быть получены, как описано в WO 2005066145.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 4-метоксиметил-тиазол-2-ил, 5-(1-амино-1-метил-этил)-тиазол-2-ил, 5-трифторметил-тиазол-2-ил, 4-ацетоксиметил-тиазол-2-ил или тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил, могут быть получены, как описано в WO 2004081001.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-тиазол-2-ил, 4-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-тиазол-2-ил, 4-[1 -(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этил]-тиазол-2-ил, 4-[(R)-1-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этил]-тиазол-2-ил, тиено[3,2-d]тиазол-2-ил или 4-[1-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этил]-тиазол-2-ил, могут быть получены, как описано в WO 2004076420.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой 5-фтор-тиазол-2-ил, может быть получено, как описано в WO 2004072031.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 4-(2-метоксикарбонил-этилсульфанилметил)-тиазол-2-ил, 4-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этил]-тиазол-2-ил, 4-азидометил-тиазол-2-ил или 4-метилкарбамоилметил-тиазол-2-ил, могут быть получены, как описано в WO 2004002481.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой 5-этоксиоксалил-тиазол-2-ил, может быть получено, как описано в патенте US 6610846.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой 4-гидроксиметил-тиазол-2-ил, может быть получено, как описано в WO 2001085706.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 5-формил-тиазол-2-ил, 5-метоксиметил-тиазол-2-ил, 5-(2-диметиламино-этокси)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-этоксикарбонилметокси-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-трет-бутоксикарбонилметокси-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-(2-гидрокси-этокси)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-карбамоилметокси-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-метилкарбамоилметокси-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-(2-трет-бутоксикарбониламино-этокси)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-(2-амино-этокси)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-[2-(трет-бутоксикарбонил-метил-амино)-этокси]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-диметилсульфамоил-тиазол-2-ил, 4-(2-этил-диметилкарбамоил)-тиазол-2-ил, 5-(3-диметиламино-пропил)-тиазол-2-ил, 5-(3-диметиламино-пропил)-тиазол-2-ил, 5-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этокси]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-(2-диметиламино-этилсульфанил)-тиазол-2-ил, 5-(4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-тиазол-2-ил, 5-(2-гидрокси-этилсульфанил)-тиазол-2-ил, 5-(3-гидрокси-пропилсульфанил)-тиазол-2-ил, 5-(2-трет-бутоксикарбониламино-этилсульфанил)-тиазол-2-ил, 6-метокси-тиазоло[4,5-b]пиразин-2-ил, тиазоло[5,4-b]пиримидин-2-ил, 5-метокси-тиазоло[5,4-b]пиримидин-2-ил, 5-диметиламино-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-гидроксиметил-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-[(2-диметиламино-этил)-метил-амино]-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 6-{[2-(трет-бутоксикарбонил-метил-амино)-этил]-метил-амино}-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-(2-диметиламино-этиламино)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этиламино]-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-метиламино-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-(1-трет-бутоксикарбонил-пиперидин-4-илокси)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-((5)-1-трет-бутоксикарбонил-пирролидин-3-илокси)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-(1-трет-бутоксикарбонил-пирролидин-3-илокси)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-(1-трет-бутоксикарбонил-азетидин-3-илокси)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-(2-трет-бутоксикарбониламино-2-метил-пропокси)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 5-[3-(трет-бутоксикарбонил-метил-амино)-пропокси]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, 4-(4-метил-пиперазин-1-ил-метил)-тиазол-2-ил, 4-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил-метил)-тиазол-2-ил, 5-(4-ацетил-3-метил-пиперазин-1-ил-метил)-тиазол-2-ил, 5-(4-метил-пиперазин-1-ил-метил)-тиазол-2-ил, 5-(1-трет-бутоксикарбонил-пиперидин-4-илсульфанил)-тиазол-2-ил, 6-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этокси]-бензотиазол-2-ил, 6-[2-(трет-бутоксикарбонил-метил-амино)-этокси]-бензотиазол-2-ил, 6-(2-диметиламино-этокси)-бензотиазол-2-ил, 5-амино-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил или 5-оксо-4,5-дигидро-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, могут быть получены, как описано в WO 2007007886.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 5-гидроксиметил-пиридин-2-ил, 5-трифторметил-пиридин-2-ил, 5-сульфамоил-пиридин-2-ил, 5-бром-6-метил-пиридин-2-ил, 5-карбоксиметил-пиридин-2-ил, 5-метоксикарбонил-пиридин-2-ил, 5-фенил-пиридин-2-ил, 4-этил-пиридин-2-ил, изохинолин-3-ил, 5-фтор-пиридин-2-ил, 5-ацетил-пиридин-2-ил, 6-бром-пиридин-2-ил, 4-этоксикарбонил-пиридин-2-ил, 4-метокси-пиридин-2-ил, 5-нитро-пиридин-2-ил, 5-циано-пиридин-2-ил, 5-карбокси-пиридин-2-ил, 6-метил-пиридин-2-ил, 5-метил-пиридин-2-ил, 5-хлоро-пиридин-2-ил, 5-бром-пиридин-2-ил, 4-метил-пиридин-2-ил, хинолин-2-ил, пиридин-2-ил или 5-карбамоил-пиридин-2-ил, являются коммерчески доступными.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 4-бром-пиридин-2-ил или 5-(диэтокси-фосфорилметил)-пиридин-2-ил, могут быть получены, как описано в WO 2008005964.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой 5-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-пиридин-2-ил, может быть получено, как описано в WO 2007122482.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой 5-бензилокси-пиридин-2-ил, может быть получено, как описано в WO 2007117381.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 4-(2,6-дифтор-фенокси)-пиридин-2-ил, 4-(хинолин-5-илокси)-пиридин-2-ил, 5-бром-4-(2,6-дифтор-фенокси)-пиридин-2-ил, 5-бром-4-(5-этоксикарбонил-2,4-диметил-пиридин-3-илокси)-пиридин-2-ил, 5-бром-4-этоксикарбонилметил-пиридин-2-ил, 4-этоксикарбонилметил-пиридин-2-ил, 4-бензилокси-5-бром-пиридин-2-ил, 5-бром-4-(4-метокси-бензилсульфанил)-пиридин-2-ил, 4-(4-метокси-бензилсульфанил)-пиридин-2-ил, 4-(2-хлоро-5-этоксикарбонил-фенокси)-пиридин-2-ил или 4-бензилокси-пиридин-2-ил, могут быть получены, как описано в WO 2007089512.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой 5-[5-(2-метокси-фенил)-1Н-пиразол-3-ил]-пиридин-2-ил, может быть получено, как описано в WO 2007061923.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 5-бензилоксикарбонил-пиридин-2-ил, 5-метоксиметоксиметил-пиридин-2-ил, 3-триметилсилилоксикарбонил-пиридин-2-ил, 5-((Е)-2-этоксикарбонил-винил)-пиридин-2-ил или 5-метансульфонил-пиридин-2-ил, могут быть получены, как описано в заявке US 2007099930.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 5-(4-ацетил-3-метил-пиперазин-1-ил-метил)-пиридин-2-ил, 5-метоксикарбонилметилсульфанил-пиридин-2-ил, 2-амино-тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил, могут быть получены, как описано в WO 2007007886.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой 5-((Е)-2-этоксикарбонил-винил)-пиридин-2-ил, может быть получено, как описано в WO 2005066145.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 5-(тетрагидро-фуран-2-ил)-пиридин-2-ил, 5-метансульфониламино-пиридин-2-ил или 5-диметиламино-пиридин-2-ил, могут быть получены, как описано в WO 2004052869.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой 5-[трет-бутоксикарбонил-(2-метокси-этил)-амино]-пиридин-2-ил, может быть получено, как описано в WO 2003015774.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 3-метокси-[1,2,4]тиадиазол-5-ил, 3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил, [1,2,4]тиадиазол-5-ил или 3-метилсульфанил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил являются коммерчески доступными.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 3-гидроксиметил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил или 3-циклопропил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил, могут быть получены, как описано в WO 2004081001.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой 3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил, могут быть получены, как описано в WO 2004076420.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой 3-(2-гидрокси-этил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил, могут быть получены, как описано у Kokai Tokkyo Koxo JP 08151386.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил, могут быть получены, как описано в WO 2007122482. 2-фтор-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, 3,5-диметокси-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, 2,4-динитро-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метокси-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, 4-хлоро-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, 3,4,5-триметокси-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, 5-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил или 2Н-[1,2,4]триазол-3-ил являются коммерчески доступными.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой 5-гидроксиметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил может быть получено, как описано в Pharmazie, 2003, 58, 367. Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 5-(тиазол-2-илкарбамоилметилсульфанил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, 5-(1-трет-бутоксикарбонил-1-метил-этилсульфанил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, 5-этоксикарбонилметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, 5-этоксикарбонил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, 5-циклопропил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, 5-этоксикарбонилметилсульфанил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, 5-этилсульфанил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, 5-трифторметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, 5-метилсульфанил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, 5-фуран-2-ил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, [1,3,4]тиадиазол-2-ил, 5-тиоксо-4,5-дигидро-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, 5-фенил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил или 5-метил-[1,3,4] тиадиазол-2-ил, являются коммерчески доступными.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 5-фенилсульфамоил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, 5-изопропилсульфамоил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, 5-(2-метокси-этилсульфамоил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, 5-(пиперидин-1-сульфонил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, 5-(этоксикарбонилметил-метил-сульфамоил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил или 5-(этоксикарбонилметил-сульфамоил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, могут быть получены, как описано в WO 2007006760.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой 5-(3-этоксикарбонил-пропилсульфанил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, могут быть получены, как описано в WO 2005080360.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 5-(2-этоксикарбонил-этилсульфанил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил или 5-(2-метоксикарбонил-этил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил, могут быть получены, как описано в WO 2007006814.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил, могут быть получены, как описано в WO 2007122482.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 2-фтор-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, 3,5-диметокси-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, 2,4-динитро-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метокси-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, 4-хлоро-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, 3,4,5-триметокси-фенил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, 5-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил или 2Н-[1,2,4]триазол-3-ил, являются коммерчески доступными.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой замещенную или незамещенную пиримидин-4-иловую группу, например, пиримидин-4-ил и 2-метил-пиримидин-4-ил, являются коммерчески доступными.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой замещенную пиридазин-3-иловую группу, например, 6-метил-пиридазин-3-ил, пиридазин-3-ил и 6-хлоро-пиридазин-3-ил, являются коммерчески доступными.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой тиазол-4-иловую группу, могут быть получены, как описано в WO 2004081001.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой замещенный дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил, например, 5-тиоксо-2,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил, являются коммерчески доступными.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой 1Н-имидазол-2-ил, является коммерчески доступным. Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой 1Н-бензоимидазол-2-ил, является коммерчески доступным.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой [1,2,5]тиадиазол-3-ил, является коммерчески доступным.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет оксазол-2-ил, является коммерчески доступным.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой бензооксазол-2-ил, является коммерчески доступным.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой замещенный 4,5-дигидро-оксазол-2-ил, например, 4-трифторметил-фенил-4,5-дигидро-оксазол-2-ил, являются коммерчески доступными.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой замещенную или незамещенную пиримидин-2-иловую группу, например, пиримидин-2-ил и 4-метил-пиримидин-2-ил, являются коммерчески доступными.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой замещенную [1,2,4]оксадиазол-5-иловую группу, например, 3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил, являются коммерчески доступными.

Соединения формулы IX, где R₄ представляет собой замещенную или незамещенную изоксазол-3-иловую группу, например, изоксазол-3-ил и 5-метил-изоксазол-3-ил, являются коммерчески доступными.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой[1,2,4]триазин-3-ил, является коммерчески доступным.

Соединение формулы IX, где R₄ представляет собой [1,2,4]триазол[1,5-а]пиридин-2-иловую группу, может быть получено, как описано в WO 2004081001.

Следующие схемы описывают способы получения некоторых соединений формулы IX.

Схема 3

Соединение 3 может быть синтезировано в соответствии с реакциями, изображенными на Схеме 3. Нитропиразол соединения 1 может быть получен способами, известными в литературе (в условиях, аналогичных описанным в J. Org. Chem., 1971, 36, 3081; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777). Соединение 1 затем может быть обработано эпоксидом, таким как 2,2-диметил-оксиран, в условиях щелочной среды с получением соединения 2 (в условиях, аналогичных описанным в Tet. Lett. 1992, 33, 4069; J. Med. Chem. 1990, 33, 868; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162). Нитрогруппа соединения 2 затем может быть превращена в аминогруппу в стандартных восстановительных условиях с получением соединения 3 как показано на Схеме 1 (в условиях, аналогичных описанным у J. Chem. Soc., Perkin Trans. 11977, 672; заявке US 2008021032).

Схема 4

Соединение 5 может быть синтезировано в соответствии с реакциями, изображенными на Схеме 4. Нитропиразол соединения 1 может быть получен способами, известными в литературе (в условиях, аналогичных описанным в J. Org. Chem., 1971, 36, 3081-4; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777-82). Соединение 1 затем может быть обработано коммерчески доступным реагентом, например, (2-бромо-этокси)-трет-бутил-диметил-силаном, в условиях щелочной среды с получением соединения 4 (в условиях, аналогичных описанным в J. Med. Chem., 2005, 48, 5162). Коммерчески доступный алкилгалид, содержащий незащищенную гидрокси-группу также может быть конвертирован в подходящий реагент для его алкилирования (репрезентативные примеры см. у Greene, Т.W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991, p.77-81). Нитро-группа соединения 4 затем может быть превращена в аминогруппу в стандартных восстановительных условиях с получением соединения 5 как показано на Схеме 2 (в условиях, аналогичных описанным у J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1977, 672; U.S. Pat. Appl. US 2008021032).

Схема 5

Соединение 7 может быть синтезировано в соответствии с реакциями, изображенными на Схеме 3. Нитропиразол соединения 1 может быть получен способами, известными в литературе (в условиях, аналогичных описанным у J. Org. Chem., 1971, 36, 3081; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777). Соединение 1 затем может быть обработано коммерчески доступным реагентом, например, р-толуолсульфоновой кислоты ((4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метиловым эфиром, в условиях щелочной среды с получением соединения 6 (в условиях, аналогичных описанным в J. Med. Chem., 1987, 30, 552; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162). Нитро-группа соединения 6 затем может быть превращена в аминогруппу при стандартных восстановительных условиях с получением соединения 7 как показано на Схеме 3 (в условиях, аналогичных описанным в J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1977, 672). Противоположный энантиомер может быть получен аналогичным способом с использованием в качестве исходных веществ соединений противоположной хиральности.

Схема 6

Соединение 10 может быть синтезировано в соответствии с реакциями, изображенными на Схеме 6. Нитропиразол соединения 1 может быть получен способами, известными в литературе (в условиях, аналогичных описанным в J. Org. Chem., 1971, 36, 3081; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777). Соединение 1 затем может быть обработано коммерчески доступным реагентом, например, (R)-1-оксиранил-метанол, в условиях щелочной среды с получением соединения 8 (в условиях, аналогичных описанным в Tet. Lett. 1992, 33, 4069; J. Med. Chem. 1990, 33, 868; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162). Соединение 8 затем может быть обработано 2,2-диметоксипропаном в кислой среде с получением соединения 9 (репрезентативные примеры см. у Greene, Т. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991, p.123-127; J. Org. Chem. 1986, 51, 2637). Нитро-группа соединения 9 затем может быть превращена в аминогруппу в стандартных восстановительных условиях с получением соединения 10, как показано на Схеме 4 (в условиях, аналогичных описанным у J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1977, 672; заявке US 2008021032). Противоположный энантиомер может быть получен аналогичным способом с использованием в качестве исходных веществ соединения противоположной хиральности.

Схема 7

Соединения 14 и 15 могут быть синтезированы в соответствии с реакциями, изображенными на Схеме 7. Коммерчески доступный 1-метил-1Н-пиразол-3-амин может быть обработан ацетонилацетоном с получением соединения 11 (в условиях, аналогичных описанным в Synthesis, 1998, 1599; WO 2005044264). Пиразол соединения 11 затем может быть конвертирован как в соединение 12 так и в соединение 13 с помощью способов, описанных в литературе (в условиях, аналогичных описанным в WO 2003087098; заявке ЕР 0138622) Диметилпирроловая защитная группа затем может быть удалена для открытия соответствующего свободного амина с получением соединения 14 и 15 как показано на Схеме 5 (в условиях, аналогичных описанным в Synthesis, 1998, 1599; WO 2005044264, Заявке ЕР 0138622).

Схема 8

Соединения 17 и 18 могут быть синтезированы в соответствии с реакциями, изображенными на Схеме 8. Коммерчески доступный метилтрифторацетат может быть обработан ацетонитрилом в присутствии основания с получением соединения 16 (в условиях, аналогичных описанным в заявке ЕР 0220025). Соединение 16 затем может быть обработано метилгидразином при повышенных температурах с получением смеси соединений 17 и 18 как показано на Схеме 6 (в условиях, аналогичных описанным в заявке ЕР 0542388).

Схема 9

Соединения 25R и 25S могут быть синтезированы в соответствии с реакциями, изображенными на Схеме 9. Соединение 19 может быть получено и окислено в условиях реакции Сверна с получением соответствующего альдегида 20 как описано в WO 2006094770; J. Org. Chem. 2001, 66, 206. Альдегид 20 может быть обработан аллилмагния бромидом с получением смеси диастереомерных спиртов 21 R и 21 S (в условиях, аналогичных описанным у Synlett, 2005, 13, 2083), которые могут быть разделены хроматографией. Любой диастереомер 21R или 21S может быть обработан основанием, таким как гидрид натрия и затем аллирован аллилбромидом с получением соответствующих эфиров 22R или 22S. Каждый эфир может быть циклизован в условиях метатезиса с циклизацией с использованием катализатора Граббса с получением дигидропиранов 23R или 23S (в условиях, аналогичных описанным в Tetrahedron Lett., 2007, 48, 1417). Эти соединения могут быть обработаны метанолом в кислой среде и затем гидрогенированы с получением соответствующих защищенных аминоспиртов 24R или 24S. Окисление спирта в кислоту приводит к получению соответствующих защищенных аминокислот 25R или 25S.

Схема 10

Соединения 29R и 29S могут быть синтезированы в соответствии с реакциями, изображенными на Схеме 10. Альдегид 20 может быть обработан алкилмагния бромидами (в условиях, аналогичных описанным в Synlett, 2005, 13, 2083) с получением смеси диастереомерных спиртов 26R и 26S, которые могут быть разделены хроматографией. Любой диастереомер 26R или 26S может быть обработан основанием, таким как гидрид натрия и затем аллирован алкилгалидами с получением соответствующих эфиров 27R или 27S. Эти соединения могут быть обработаны метанолом в кислой среде с получением соответствующих защищенных аминоспиртов 28R или 28S. Окисление спирта в кислоту приводит к получению соответствующих защищенных аминокислот 29R или 29S.

Схема 11

Соединение 33 может быть синтезировано в соответствии с реакциями, изображенными на Схеме 11. Нитропиразол соединения 1 может быть получен способами, известными в литературе (в условиях, аналогичных описанным в J. Org. Chem., 1971, 36, 3081; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777). Соединение 31 может быть получен обработкой коммерчески доступным Соединением 30 посредством двухстадийной реакции включающей восстановление альдегида в спирт на первой стадии и последующей обработкой тозилхлоридом. Соединение 1 затем может быть обработано Соединением 30 в условиях щелочной среды с получением соединения 32 (в условиях, аналогичных описанным в J. Med. Chem., 1987, 30, 552; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162). Нитро-группа соединения 32 затем может быть превращена в аминогруппу в стандартных восстановительных условиях с получением соединения 33, как показано на Схеме 9 (в условиях, аналогичных описанным в J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1977, 672). Противоположный энантиомер может быть получен аналогичным способом с использованием в качестве исходных веществ соединения противоположной хиральности.

Схема 12

Соединение 37 может быть синтезировано в соответствии с реакциями, изображенными на Схеме 12. Нитропиразол соединения 1 может быть получен способами, известными в литературе (в условиях, аналогичных описанным у J. Org. Chem., 1971, 36, 3081; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777). Соединение 1 затем может быть обработано коммерчески доступным реагентом, например, (S)-глицидным тозилатом, в условиях щелочной среды с получением соединения 34 (в условиях, аналогичных описанным в Tet. Lett. 1992, 33, 4069; J. Med. Chem. 1990, 33, 868; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162). Соединение 34 затем может быть обработано азидом натрия, с последующим восстановлением борогидридом натрия с получением соединения 35. Соединение 35 затем может быть обработано ди-2-пиридилкарбонатом с получением соединения 36. Нитро-группа соединения 36 затем может быть превращена в аминогруппу в стандартных восстановительных условиях с получением соединения 37 как показано на Схеме 10 (в условиях, аналогичных описанным в J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1977, 672; в заявке. US 2008021032). Противоположный энантиомер может быть получен аналогичным способом с использованием в качестве исходных веществ соединения противоположной хиральности.

Схема 13

Соединение 41 может быть синтезировано в соответствии с реакциями, изображенными на Схеме 13. Нитропиразол соединения 1 может быть получен способами, известными в литературе (в условиях, аналогичных описанным у J. Org. Chem., 1971, 36, 3081; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777). Соединение 39 может быть получено обработкой коммерчески доступного Соединения 38 обработкой тозилхлоридом. Соединение 1 затем может быть обработано соединением 39 в условиях щелочной среды с получением соединения 40 (в условиях, аналогичных описанным у J. Med. Chem., 1987, 30, 552; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162). Нитро-группа соединения 40 затем может быть превращена в аминогруппу в стандартных восстановительных условиях с получением соединения 41 как показано на Схеме 11 (в условиях, аналогичных описанным у J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1977, 672).

Схема 14

Соединение 7 также может быть синтезировано с помощью реакций, изображенных на Схеме 14. Аминопиразол, соединение 42, является коммерчески доступным и может быть обработано фталевым ангидридом с получением соединения 43 (в условиях, аналогичных описанным в J. Med. Chem. 2007, 50, 1584). Соединение 44 может быть обработано 4-хлорбензолсульфонилхлоридом в условиях щелочной среды с получением соединения 45 (в условиях, аналогичных описанным в Eur. J. Org. Chem. 2006, 24, 5543). Соединение 43 затем может быть обработано соединением 45 в условиях щелочной среды с получением соединения 46 (в условиях, аналогичных описанным в J. Med. Chem., 1987, 30, 552; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162). Фталамидная группа соединения 46 затем может быть конвертирована в аминогруппу в стандартных для депротекции условиях с получением соединения 7 как показано на Схеме 12 (в условиях, аналогичных описанным в Angew. Chem., Int. Ed., 2007, 46, 8266). Противоположный энантиомер может быть получен аналогичным способом с использованием в качестве исходных веществ соединения противоположной хиральности.

Схема 15

Соединения формулы 48 могут быть синтезированы в соответствии с реакциями, изображенными на Схеме 15. Нитрилы формулы 46, такие как метоксиацетонитрил, 3-метокси-пропионитрил и 4,4,4-трифторо-бутиронитрил являются коммерчески доступными или могут быть получены с использованием стандартных способов из алкилгалидов, алкилтозилатов, алкилмезилатов или альдегидов и могут быть конвертированы в Соединения формулы 47 посредством обработки кислотами Льюиса (в условиях, аналогичных описанным в, WO 2005090291). Соединения формулы 47 затем могут быть обработаны тиоцианатом брома или калия с получением соответствующего тиадиазольного соединения формулы 48 (в условиях, аналогичных описанным в Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 04077477).

Схема 16

Соединения формулы 52 могут быть синтезированы в соответствии с реакциями, изображенными на Схеме 16. Арилацетамиды формулы 49, такие как р-метоксифенилацетамид, являются коммерчески доступными и могут быть превращены в соединения формулы 50 посредством обработки хлоркарбонилсульфенилхлоридом (в условиях, аналогичных описанным в J. Chem. Soc., Perk. Trans. 1; 1981, 11, 2991). Соединения формулы 50 затем могут быть обработаны 4-толуолсульфонилцианидом с получением соответствующего тозилтиадиазола соединения формулы 51, который затем может быть обработан аммиаком с получением соединений формулы 52 (в условиях, аналогичных описанным в Bioorg. & Med. Chem., 2003, 11, 5529).

Карбоновая кислота соединения формулы VIII и амины формулы IX могут быть конвертированы в соединения формулы I с помощью обычных средств для формирования амидной связи между карбоновой кислотой и амином (см. например, Montalbetti, С. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852).

Следует иметь в виду, что соединения формулы I настоящего изобретения могут быть модифицированы по функциональным группам, с целью получения производных, которые способны обратно преобразовываться в исходное соединение в естественных условиях. Физиологически приемлемые и метаболически лабильные производные, которые способны к образованию первоначальных (родительских) соединений формулы I in vivo также находятся в объеме защиты настоящего изобретения.

Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей соединение, как описано выше, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Полезными фармацевтическими носителями для получения композиций настоящего изобретения, могут быть твердые тела, жидкости или газы, соответственно, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, капсул, суппозиториев, порошков, с энтеросолюбильным покрытием или по другому защищенными композициями (например, связывание на ионно- ионообменных смолах или упаковка в белково-липидные везикул), препаратов с замедленным высвобождением, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей и тому подобное. Носитель может быть выбран из различных масел, в том числе нефти, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло, и тому подобное. Вода, физиологический раствор, водная декстроза и гликоли, являются предпочтительными жидкими носителями, в частности (при изотонии с кровью) для растворов для инъекций. Например, препараты для внутривенного введения включают стерильные водные растворы активного ингредиента(ов), которые получают путем растворения твердого активного ингредиента(ов) в воде для получения водного раствора, и обеспечение раствора стерильностью. Подходящие фармацевтические эксципиенты включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, тальк, желатин, солод, рис, муку, мел, диоксид кремния, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлорид натрия, сухое обезжиренное молока, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и т.п. Композиции могут быть помещены в обычные фармацевтические добавки, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажняющие или эмульгирующие агенты, соли для регулирования осмотического давления, буферы и т.п. Подходящие фармацевтические носители и их приготовление описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences под редакцией Е.W. Martin.

Такие композиции будут, в любом случае, содержать эффективное количество активного соединения вместе с подходящим носителем, с целью приготовить подходящие лекарственные формы для подходящего введения получателю. Композиция также может быть в виде масляной эмульсии или дисперсии в сочетании с липофильной солью, такой как соль памовой кислоты, или в виде биодеградируемой композиции с замедленным высвобождением для подкожного или внутримышечного введения.

Настоящее изобретение также относится к способу активации глюкокиназы у пациента, содержащему введение указанному пациенту такого количества соединения, описанного выше, которое эффективно для активации глюкокиназы.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения метаболических заболеваний или нарушений у пациента, содержащему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективное количество соединения, описанного выше, или его фармацевтически приемлемой соли. В одном из частных воплощений метаболическое заболевание или нарушение представляет собой сахарный диабет 2-го типа.

В практике способа настоящего изобретения, терапевтически эффективное количество любого из соединений настоящего изобретения или комбинации любых соединений настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, вводят посредством любого обычного и подходящего способа, известного в данной области, как по отдельности, так и в комбинации. Соединения или композиции, таким образом, могут вводиться перорально (например, в ротовую полость), сублингвально, парентерально (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно), ректально (например, с помощью суппозиториев или промывания), трансдермально (например, кожной электропорацией) или ингаляционно (например, аэрозоли), и в форме твердых, жидких или газообразных доз, в том числе таблетки и суспензии. Введение может быть осуществлено в виде единичной дозированной формы с непрерывной терапией или терапией однократной дозы по желанию.

Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению зависит от ряда факторов, таких как, например, способ введения, возраст и масса тела субъекта, состояние субъекта, подлежащего лечению, и в конечном счете, будет определяться лечащим врачом или ветеринаром. Например, доза соединения настоящего изобретения обычно находится в диапазоне от около 1 до около 1000 мг в день. Предпочтительно, терапевтически эффективное количество составляет от примерно 1 мг до 500 мг в день.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений согласно настоящему изобретению при производстве лекарственного средства для лечения нарушений или заболеваний обмена веществ, например, сахарного диабета 2-го типа.

В одном из воплощений, настоящее изобретение относится к применению соединений согласно настоящему изобретению для лечения нарушений или заболеваний обмена веществ, например, сахарного диабета 2-го типа.

В еще одном воплощении настоящее изобретение представляет собой способ получения соединений формулы I.

ПРИМЕРЫ

Изобретение будет более понятным со ссылкой на следующие примеры. Эти примеры не следует, однако, рассматривать как ограничивающие объем изобретения.

Пример 1

(S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-N-пиридин-2-ил-пропионамид

Стадия 1

(Е)-4-оксо-бут-2-еновой кислоты этиловый эфир (4.60 мл, 38.32 ммоль), 2-нитробензоевую кислоту (1.08 г, 6.39 ммоль) и пирролидин (0.53 мл, 6.39 ммоль) одновременно добавили к раствору коммерчески доступного 2-хлоро-6-гидрокси-бензальдегида (5.0 г, 31.93 ммоль) в диметилсульфоксиде (30 мл) при 25°С и раствор перемешивали в течение 78 часов при 25°С. Реакцию погасили добавлением воды. Затем реакционную смесь разделили между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали, промыли и сконцентрировали in vacuo. Полученный остаток очистили на колонке с силикагелем для флеш-хроматографии, используя этилацетат-гексаны (1:1.2) в качестве элюента, с получением 5-хлоро-3-формил-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этилового эфира в виде осадка (2.08 г, 49.5%).

Стадия 2

a) К раствору 5-хлоро-3-формил-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этилового эфира (1.0 г, 3.74 ммоль) в метаноле (20 мл), содержащем молекулярные сита (0.7 г), добавили коммерчески доступный (S)-2-амино-3-циклогексил-пропионовой кислоты метиловый эфир (0.83 г, 3.74 ммоль) и N,N'-диизопропилэтиламин (1.30 мл, 7.49 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 ч. В это время к реакционной смеси одновременно добавили цианоборогидрид натрия (0.47 г, 7.49 ммоль) и уксусную кислоту (0.47 мл, 7.49 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение дополнительных 16 часов при 25°С. Реакционную смесь отфильтровали через целит и промыли метанолом. Фильтрат сконцентрировали in vacuo. Колоночная флеш-хроматография (элюент - смесь этилацетатпетролейный эфир 1:19, R_f=0.6) на нейтральной окиси алюминия дала 5-хлоро-3-[((S)-2-циклогексил-1-метоксикарбонил-этиламино)-метил]-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (0.6 г, 35.7%) в виде масла.

b) Раствор 5-хлоро-3-[((S)-2-циклогексил-1-метоксикарбонил-этиламино)-метил]-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этилового эфира (0.75 г, 1.37 ммоль) и N,N'-диизопропилэтиламина (0.98 мл, 5.50 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали в закрытой пробирке при 140°С в течение 48 часов. Реакционную смесь после обработки водой экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные этилацетатные слои промыли солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой сконцентрировали под вакуумом, и остаток очистили через нейтральную окись алюминия, используя смесь гексаны-этилацетат (1:1.2) в качестве элюентов с получением (S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,3а-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-пропионовой кислоты метилового эфира (0.4 г, 74.6%) в виде осадка.

c) Раствор (S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,3а-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-пропионовой кислоты метилового эфира (1.5 г, 4.0 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0.22 г, 5.22 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 2 часов в смеси тетрагидрофуран-вода (3:1) (50 мл). Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления тетрагидрофурана, и остаток подкислили 2 н. соляной кислотой и разбавили водой. Получившийся раствор экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой промыли солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалили под вакуумом с получением (S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-пропионовой кислоты (1.2 г, 83.3%).

Стадия 3

Раствор (S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-пропионовой кислоты (200 мг, 2.1 ммоль), коммерчески доступного 2-аминопиридина (60 мг, 0.63 ммоль), N-этил-N-диметиламинопропил карбодиимид гидрохлорида (EDCI. HCl) (112 мг, 0.59 ммоль) и N-гидроксибензотриазола (HOBt) (79 мг, 0.59 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacuo. Полученный осадок очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, используя градиент гексан-этилацетат в качестве элюента, с получением (S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-N-пиридин-2-илпропионамида (50 мг, 20.8%), в виде белого осадка. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 10.87 (s, 1H), 8.28-8.41 (m, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70-7.86 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 2H), 7.03-7.16 (m, 2H), 5.09 (br. s., 1H), 5.00-5.01 (m, 1H), 4.36-4.37 (m, 1H), 4.43 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J=18.6 Hz, 3H), 3.99-4.15 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.49-1.90 (m, 6H), 1.05-1.29 (m, 4H), 0.88-1.02 (m, 2H).

Пример 2

(S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-N-тиазол-2-ил-пропионамид

Раствор (S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-пропионовой кислоты (200 мг, 2.1 ммоль) (из Примера 1, Стадия 3), коммерчески доступного 2-аминотиазола (110 мг, 0.63 ммоль), N-этил-N-диметиламинопропил карбодиимид гидрохлорида (EDCI. HCl) (112 мг, 0.59 ммоль) и N-гидроксибензотриазола (HOBt) (79 мг, 0.59 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacuo. Получившийся остаток, в результате флеш-хроматографии на силикагеле, используя градиент гексан-этилацетат в качестве элюента, дал (S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-N-тиазол-2-ил-пропионамид (113 мг, 46.3%) в виде белого осадка. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 12.56 (br. s., 1H), 7.50 (d, J=3.4 Hz, 3H), 7.20-7.36 (m, 10Н), 7.05-7.15 (m, 3Н), 5.06 (d, J=5.9 Hz, 3Н), 4.40 (d, J=18.6 Hz, 3Н), 4.09 (d, J=18.6 Hz, 3Н), 3.76 (s, 6H), 1.52-1.91 (m, 24H), 1.04-1.32 (m, 17H), 0.90-1.03 (m, 7H), 0.79-0.88 (m, 3H).

Пример 3

(S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты пиридин-2-иламид

Стадия 1

а) К раствору 5-хлоро-3-формил-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этилового эфира (1.5 г, 5.62 ммоль) (из Примера 1, Стадия 1) в метаноле (20 мл), содержащему молекулярные сита (0.7 г), добавили коммерчески доступный (S)-2-амино-4-метил-пентаноевой кислоты метиловый эфир (1.2 г, 5.62 ммоль) и N,N'-диизопропилэтиламин (2 мл, 11.24 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 часов. В это время к реакционной смеси одновременно добавили цианоборогидрид натрия (0.706 г, 11.24 ммоль) и уксусную кислоту (0.70 мл, 11.24 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение дополнительных 16 часов при 25°С. Реакционную смесь отфильтровали через целит и промыли метанолом. Фильтрат сконцентрировали in vacuo и остаток отфильтровали, используя флеш-хроматографию на колонках через нейтральную окись алюминия (элюент - этилацетат:петролейный эфир 1:19, R_f=0.7) с получением 5-хлоро-3-[((S)-1-метоксикарбонил-3-метил-бутиламино)-метил]-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты метилового эфира (1.2 г, 54.5%) в виде масла.

b) Раствор 5-хлоро-3-[((S)-1-метоксикарбонил-3-метил-бутиламино)-метил]-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты метилового эфира (1.4 г, 3.53 ммоль) и N,N'-диизопропилэтиламина (2.44 мл, 14.14 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) нагревали в закрытой пробирке при 140°С в течение 48 часов. Реакционную смесь после обработки водой экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные этилацетатные слои промыли солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой сконцентрировали in vacuo и остаток отфильтровали, используя флеш-хроматографию через нейтральную окись алюминия (элюент - гексаны-этилацетат 1:3, R_f=0.3) с получением (S)-2-[(5-хлоро-2-формил-2Н-хромен-3-илметил)-метил-амино]-4-метил-пентаноевой кислоты метилового эфира (1.02 г, 71.4%) в виде осадка.

c) Раствор (S)-2-[(5-хлоро-2-формил-2Н-хромен-3-илметил)-метил-амино]-4-метил-пентаноевой кислоты метилового эфира (2.0 г, 5.71 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0.312 г, 7.40 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 2 часов в смеси тетрагидрофуран-вода (3:1) (90 мл). Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления тетрагидрофурана, и остаток подкислили 2 н. соляной кислотой и разбавили водой. Получившийся раствор экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой промыли солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалили под вакуумом с получением (S)-2-[(5-хлоро-2-формил-4Н-хромен-3-илметил)-метил-амино]-4-метил-пентаноевой кислоты (1.78 г, 93.6%).

Стадия 2

Раствор (S)-2-[(5-хлоро-2-формил-4Н-хромен-3-илметил)-метил-амино]-4-метил-пентаноевой кислоты (300 мг, 2.1 ммоль), коммерчески доступного 2-аминопиридина (101 мг, 1.07 ммоль), N-этил-N-диметиламинопропил карбодиимид гидрохлорида (EDCI. HCl) (190 мг, 0.98 ммоль) и N-гидроксибензотриазола (HOBt) (132 мг, 0.982 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacuo. Получившийся остаток, в результате флеш-хроматографии на силикагеле, используя градиент гексан-этилацетат в качестве элюента, дал (S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты пиридин-2-иламид (970 мг, 26.4%) в виде белого осадка. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 10.89 (s, 1H), 8.34 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.21-7.42 (m, 2H), 7.02-7.17 (m, 2H), 5.07 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.75-1.90 (m, 1H), 1.61-1.74 (m, 1H), 1.46 (br. s., 1H), 1.24 (s, 1Н), 0.93 (t, J=5.9 Hz, 6H).

Пример 4

(S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (5-хлоро-пиридин-2-ил)-амид

Раствор (S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-пропионовой кислоты (200 мг, 2.1 ммоль) (из Примера 3, Стадия 1 с), в метиленхлориде (10 мл) обработали оксалилхлоридом (0.12 мл, 1.07 ммоль) при 0°С. Смесь нагрели до 25°С и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем, реакционную смесь охладили до 0°С и добавили N,N'-диизопропилэтиламин (0.61 мл, 3.57 ммоль) и коммерчески доступный 5-хлоро-пиридин-2-иламин (137 мг, 1.07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacuo. Получившийся остаток, в результате флеш-хроматографии на силикагеле, используя градиент гексан-этилацетат в качестве элюента, дал (S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (5-хлоро-пиридин-2-ил)-амид (145 мг, 36.3%), в виде белого осадка. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 11.11 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.21-7.38 (m, 2H), 7.09 (dd, J=7.1, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=10.5, 4.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.77-1.89 (m, 1H), 1.61-1.73 (m, 1H), 1.46 (br. s., 1H), 0.93 (t, J=6.4 Hz, 6H).

Пример 5

(S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты тиазол-2-иламид

Раствор (S)-2-[(5-хлоро-2-формил-4Н-хромен-3-илметил)-метил-амино]-4-метил-пентаноевой кислоты (300 мг, 2.1 ммоль) (Пример 3, Стадия 1с), коммерчески доступного 2-аминотиазола (109 мг, 1.07 ммоль), N-этил-N-диметиламинопропил карбодиимид гидрохлорида (EDCI, HCl) (190 мг, 0.98 ммоль) и N-гидроксибензотриазола (HOBt) (132 мг, 0.982 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacuo. Получившийся остаток, в результате флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан-этилацетат в качестве элюента дал (S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты тиазол-2-иламид (200 мг, 53%), в виде светло-желтого осадка. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 12.58 (br. s., 1H), 7.50 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.19-7.36 (m, 3H), 7.09 (dd, J=7.1, 2.2 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=10.8, 4.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.76 (br. s.,2H), 1.78-1.92 (m, 1H), 1.63-1.76 (m, 1H), 1.46(br.s., 1H), 0.93 (t, J=7.1 Hz, 6H).

Пример 6

6-[(S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноиламино]-никотиновой кислоты метиловый эфир

Раствор (S)-2-[(5-хлоро-2-формил-4Н-хромен-3-илметил)-метил-амино]-4-метил-пентаноевой кислоты (300 мг, 2.1 ммоль) (Пример 3, Стадия 1), коммерчески доступного 6-амино-никотиновой кислоты метилового эфира (163 мг, 1.07 ммоль), N-этил-N-диметиламинопропил карбодиимид гидрохлорида (EDCI, HCl) (190 мг, 0.98 ммоль) и N-гидроксибензотриазола (HOBt) (132 мг, 0.982 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacuo. Получившийся остаток, в результате флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан-этилацетат в качестве элюента дал 6-[(S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноиламино]-никотиновой кислоты метиловый эфир (143 мг, 3%), в виде белого осадка. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 11.36 (s, 1Н), 8.87 (s, 1H), 8.29 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.18-7.39 (m, 2H), 7.09 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1H), 5.09 (dd, J=10.8, 4.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 1.78-1.92 (m, 1H), 1.63-1.76 (m, 1H), 1.47 (br. s., 1H), 0.93 (t, J=5.9 Hz, 6H).

Пример 7

(S)-3-циклогексил-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-N-пиридин-2-ил-пропионамид

Стадия 1

(Е)-4-оксо-бут-2-еновой кислоты этиловый эфир (7.63 мл, 63.09 ммоль), 2-нитробензоевую кислоту (1.77 г, 10.52 ммоль) и пирролидин (0.87 мл, 10.52 ммоль) одновременно добавили к раствору коммерчески доступного 2-гидрокси-6-метокси-бензальдегида (8.0 г, 52.58 ммоль) в диметилсульфоксиде (50 мл) при 25°С и раствор перемешивали в течение 78 часов при 25°С. Реакцию погасили добавлением воды. Затем реакционную смесь разделили между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали, промыли и сконцентрировали in vacuo. Полученный остаток очистили на колонке с силикагелем для флеш-хроматографии, используя этилацетат-гексаны в качестве элюентов, с получением 5-метокси-3-формил-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этилового эфира в виде осадка (1.80 г, 51.9%).

Стадия 2

а) К раствору 5-метокси-3-формил-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этилового эфира (1.3 г, 4.96 ммоль) в метаноле (20 мл), содержащему молекулярные сита (0.7 г), добавили коммерчески доступный (S)-2-амино-3-циклогексил-пропионовой кислоты метиловый эфир (1.2 г, 5.45 ммоль) и N,N'-диизопропилэтиламин (1.71 мл, 9.91 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 часов. В это время к реакционной смеси одновременно добавили цианоборогидрид натрия (0.62 г, 9.91 ммоль) и уксусную кислоту (0.47 мл, 7.49 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение дополнительных 16 часов при 25°С. Реакционную смесь отфильтровали через целит и промыли метанолом. Фильтрат сконцентрировали in vacua. Колоночная флеш-хроматография (элюент - смесь этилацетатпетролейный эфир 1:19, R_f=0.6) на нейтральной окиси алюминия дала 5-метокси-3-[((S)-2-циклогексил-1-метоксикарбонил-этиламино)-метил]-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (1.0 г, 45.5%) в виде масла.

b) Раствор 5-метокси-3-[((S)-2-циклогексил-1-метоксикарбонил-этиламино)-метил]-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этилового эфира (1.0 г, 2.32 ммоль) и N,N'-диизопропилэтиламина (1.60 мл, 9.27 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали в закрытой пробирке при 140°С в течение 48 ч. Реакционную смесь после обработки водой экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный этилацетатный слой промыли солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой сконцентрировали под вакуумом, и остаток очистили через нейтральную окись алюминия, используя смесь гексаны-этилацетат в качестве элюентов, с получением (S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,3а-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-пропионовой кислоты метилового эфира (0.25 г, 87.3%) в виде осадка.

c) Раствор (S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,3а-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-пропионовой кислоты метилового эфира (1.2 г, 3.13 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0.17 г, 4.04 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 2 часов в смеси тетрагидрофуран-вода (3:1) (20 мл). Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления тетрагидрофурана, и остаток подкислили 2 н. соляной кислотой и разбавили водой. Получившийся раствор экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой промыли солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалили под вакуумом с получением (S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-пропионовой кислоты (1.1 г, 95.7%).

Стадия 3

Раствор (S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-пропионовой кислоты (200 мг, 0.64 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) обработали оксалилхлоридом (0.07 мл, 0.64 ммоль) при 0°С. Смесь нагрели до 25°С и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем реакционную смесь охладили до 0°С и добавили N,N'-диизопропилэтиламин (0.34 мл, 1.92 ммоль) и коммерчески доступный 2-амино-пиридин (68 мг, 0.64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacuo. Получившийся остаток, в результате срлеш-хроматографии на силикагеле, используя градиент гексан-этилацетат в качестве элюента, дал (S)-3-циклогексил-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-N-пиридин-2-ил-пропионамид (42 мг, 17.4%) в виде белого осадка. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 10.85 (s, 1Н), 8.33 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J=5.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.08 (br. s., 1H), 4.39 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 1.49-1.88 (m, 7H), 0.85-1.32 (m, 6H).

Пример 8

(S)-N-(5-хлоро-пиридин-2-ил)-3-циклогексил-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионамид

Раствор (S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-пропионовой кислоты (200 мг, 0.64 ммоль) (из Примера 7, Стадия 2с) в метиленхлориде (10 мл) обработали оксалилхлоридом (0.07 мл, 0.64 ммоль) при 0°С. Смесь нагрели до 25°С и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Затем, реакционную смесь охладили до 0°С и добавили N,N'-диизопропилэтиламин (0.34 мл, 1.92 ммоль) и коммерчески доступный 5-хлоро-пиридин-2-иламин (83 мг, 0.64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacuo. Получившийся остаток, в результате флеш-хроматографии на силикагеле, используя градиент гексан-этилацетат в качестве элюента, дал (S)-N-(5-хлоро-пиридин-2-ил)-3-циклогексил-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионамид (68 мг, 26.3%) в виде белого осадка. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 11.07 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 1.48-2.00 (m, 7H), 0.85-1.32 (m, 6H).

Пример 9

(S)-3-циклогексил-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-N-тиазол-2-ил-пропионамид

Раствор (S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-пропионовой кислоты (200 мг, 0.54 ммоль) (Пример 7, Стадия 2с), коммерчески доступного 2-амино-тиазола (66 мг, 0.64 ммоль), N-этил-N-диметиламинопропил карбодиимид гидрохлорида (EDCI, HCl) (113 мг, 0.59 ммоль) и N-гидроксибензотриазола (HOBt) (80 мг, 0.59 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacuo. Получившийся остаток в результате флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан-этилацетат в качестве элюента дал (S)-3-циклогексил-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-N-тиазол-2-ил-пропионамид (68 мг, 27.9%), в виде серо-белого осадка. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 12.56 (br. s., 1H), 7.49 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.11-7.31 (m, 2H), 6.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.05 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (br. s., 2H), 1.47-1.89 (m, 7H), 0.78-1.29 (m, 6H).

Пример 10

6-[(S)-3-циклогексил-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропиониламино]-никотиновой кислоты метиловый эфир

Раствор (S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-пропионовой кислоты (200 мг, 0.54 ммоль) (Пример 7, Стадия 2с), коммерчески доступного 6-амино-никотиновой кислоты метилового эфира (98 мг, 0.64 ммоль), N-этил-N-диметиламинопропил карбодиимид гидрохлорида (EDCI, HCl) (113 мг, 0.59 ммоль) и N-гидроксибензотриазола (HOBt) (80 мг, 0.59 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacua. Получившийся остаток в результате флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан-этилацетат в качестве элюента дал 6-[(S)-3-циклогексил-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропиониламино]-никотиновой кислоты метиловый эфир (50 мг, 18.4%) в виде белого осадка. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 11.32 (br. s., 1H), 8.87 (br. s., 1H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.10 (br. s., 1H), 4.38 (d, J=18.6 Hz, 1H),4.04 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.84 (d, J=15.7 Hz, 6H), 3.55 (br. s., 2H), 1.48-1.89 (m, 7H), 0.85-1.29 (m, 6H).

Пример 11

(S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты тиазол-2-иламид

Стадия 1

a) К раствору 5-метокси-3-формил-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (Пример 7, стадия 1) (1.0 г, 3.81 ммоль) в метаноле (20 мл) содержащему молекулярные сита (0.7 г) добавили коммерчески доступный (S)-2-амино-4-метил-пентаноевой кислоты метиловый эфир (0.77 г, 6.86 ммоль) и N,N'-диизопропилэтиламин (0.99 мл, 7.63 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 часов. В это время к реакционной смеси одновременно добавили цианоборогидрид натрия (0.48 г, 7.63 ммоль) и уксусную кислоту (0.8 мл, 13.72 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение дополнительных 16 часов при 25°С. Реакционную смесь отфильтровали через целит и промыли метанолом. Фильтрат сконцентрировали in vacuo. Колоночная флеш-хроматография (элюент - смесь этилацетат:петролейный эфир 1:9, R_f=0.45) на нейтральной окиси алюминия дала 5-метокси-3-[((S)-1-метоксикарбонил-3-метил-бутиламино)-метил]-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (0.45 г, 43.3%) в виде масла.

b) Раствор 5-метокси-3-[((S)-1-метоксикарбонил-3-метил-бутиламино)-метил]-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этилового эфира (0.45 г, 1.14 ммоль) и N,N'-диизопропилэтиламина (0.8 мл, 4.50 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали в закрытой пробирке при 140°С в течение 48 часов. Реакционную смесь, после разбавления водой, экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные этилацетатные слои промыли солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой сконцентрировали под вакуумом, и остаток очистили через нейтральную окись алюминия, используя смесь гексаны-этилацетат в качестве элюентов, с получением (S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,3а-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты метилового эфира (0.25 г, 62.9%) в виде осадка.

а) Раствор (S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,3а-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты метилового эфира (0.75 г, 2.17 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0.12 г, 2.82 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 2 часов в смеси тетрагидрофуран-вода (3:1) (30 мл). Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления тетрагидрофурана, остаток подкислили 2 н. соляной кислотой и разбавили водой. Получившийся раствор экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой промыли солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалили под вакуумом с получением (S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (0.52 г, 72.3%).

Стадия 2

Раствор (S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (100 мг, 0.30 ммоль), коммерчески доступного 2-амино-тиазола (37 мг, 0.36 ммоль), N-этил-N-диметиламинопропил карбодиимид гидрохлорида (EDCI, HCl) (66 мг, 0.33 ммоль) и N-гидроксибензотриазола (HOBt) (44 мг, 0.33 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacua. Получившийся остаток в результате флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан-этилацетат в качестве элюента дал (S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты тиазол-2-иламид (34 мг, 27.2%), в виде серо-белого осадка. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 12.58 (br. s., 1H), 7.50 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.12-7.34 (m, 2H), 6.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.36 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (br. s., 2H), 1.83 (d, J=9.3 Hz, 1Н), 1.68 (br. s., 1Н), 1.45 (br. s., 1Н), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 6H).

Пример 12

6-[(S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноиламино]-никотиновой кислоты метиловый эфир

Раствор (S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (Пример 11, стадия 1с) (100 мг, 0.30 ммоль), коммерчески доступного 6-амино-никотиновой кислоты метилового эфира (55 мг, 0.36 ммоль), N-этил-N-диметиламинопропил карбодиимид гидрохлорида (EDCI, HCl) (66 мг, 0.33 ммоль) и N-гидроксибензотриазола (HOBt) (44 мг, 0.33 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacuo. Получившийся остаток в результате флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан-этилацетат в качестве элюента дал (S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты тиазол-2-иламид (18 мг, 12.8%) в виде серо-белого осадка. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 11.36 (br. s., 1H), 8.87 (br. s., 1H), 8.06-8.41 (m, 2H), 7.22 (br. s., 1H), 6.61-6.89 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.08 (br. s., 1H), 4.39 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.84 (d, J=16.6 Hz, 6H), 3.54 (br. s., 2H), 1.84 (m, 1H), 1.69 (m, 1Н), 1.23 (br. s., 1Н), 0.93 (br. s., 6H).

Пример 13

(S)-3-циклогексил-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-N-пиридин-2-ил-пропионамид

Стадия 1

(Е)-4-оксо-бут-2-еновой кислоты этиловый эфир (7.30 мл, 60.37 ммоль), 2-нитробензоевую кислоту (1.852 г, 10.98 ммоль) и пирролидин (0.91 мл, 10.98 ммоль) одновременно добавили к раствору коммерчески доступного 2-гидрокси-3,6-диметокси-бензальдегида (10.0 г, 54.89 ммоль) в диметилсульфоксиде (50 мл) при 25°С и раствор перемешивали в течение 78 часов при 25°С. Реакцию погасили добавлением воды. Затем реакционную смесь разделили между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали, промыли и сконцентрировали in vacua. Полученный остаток очистили на колонке с силикагелем для флеш-хроматографии, используя этилацетат-гексаны (1:1.2) в качестве элюента, с получением 3-формил-5,8-диметокси-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этилового эфира (3.5 г, 62.3%).

Стадия 2

а) К раствору 3-формил-5,8-диметокси-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этилового эфира (2.0 г, 6.48 ммоль) в метаноле (40 мл), содержащему молекулярные сита (0.7 г), добавили коммерчески доступный (S)-2-амино-3-циклогексил-пропионовой кислоты метиловый эфир (1.51 г, 6.84 ммоль) и N,N'-диизопропилэтиламин (1.76 мл, 13.68 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 часов. В это время к реакционной смеси одновременно добавили цианоборогидрид натрия (0.86 г, 13.68 ммоль) и уксусную кислоту (0.78 мл, 13.68 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение дополнительных 16 часов при 25°С. Реакционную смесь отфильтровали через целит и промыли метанолом. Фильтрат сконцентрировали in vacuo. Колоночная флеш-хроматография (элюент - смесь этилацетатпетролейный эфир 1:19, R_f=0.6) на нейтральной окиси алюминия дала 3-[((S)-2-циклогексил-1-метоксикарбонил-этиламино)-метил]-5,8-диметокси-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (1.2 г, 37.5%) в виде масла.

b) Раствор 3-[((S)-2-циклогексил-1-метоксикарбонил-этиламино)-метил]-5,8-диметокси-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты метилового эфира (1.2 г, 4.10 ммоль) и N,N'-диизопропилэтиламина (2.83 мл, 16.42 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) нагревали в закрытой пробирке при 140°С в течение 48 часов. Реакционную смесь, после разбавления водой, экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный этилацетатный слой промыли солевым раствором, и высушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили через нейтральную окись алюминия, используя смесь гексаны-этилацетат (1:1.2) в качестве элюентов с получением (S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,3а-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты метилового эфира (0.6 г, 55.5%) в виде осадка.

c) Раствор (S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,3а-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метилпентаноевой кислоты метилового эфира (0.58 г, 1.39 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0.64 г, 5.22 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 2 часов в смеси тетрагидрофуран-вода (3:1) (25 мл). Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления тетрагидрофурана, остаток подкислили 2 н. соляной кислотой и разбавили водой. Получившийся раствор экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой промыли солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалили под вакуумом с получением (S)-3-циклогексил-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионовой кислоты (0.4 г, 71.4%).

Стадия 3

Раствор (S)-3-циклогексил-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионовой кислоты (100 мг, 0.24 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) обработали N-метилморфолином (70 мг, 0.56 ммоль), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфатом (HATU) (212 мг, 0.56 ммоль) и коммерчески доступным 2-аминопиридином (25 мг, 0.26 ммоль). Смесь нагревали в закрытой пробирке в течение 16 часов при 90°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacuo. Получившийся остаток в результате флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан-этилацетат в качестве элюента дал (S)-3-циклогексил-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-N-пиридин-2-ил-пропионамид (19 мг, 17.8%) в виде белого осадка. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 10.83 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 1H), 4.39 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.55 (br. s., 2H), 1.50-1.89 (m, 7H), 0.87-1.28 (m, 6H).

Пример 14

(S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (5-хлоро-пиридин-2-ил)-амид

Стадия 1

К раствору 3-формил-5,8-диметокси-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этилового эфира (5.0 г, 17.11 ммоль) (Пример 13, Стадия 1) в метаноле (40 мл), содержащему молекулярные сита (0.7 г), добавили коммерчески доступный (S)-2-амино-4-метил-пентаноевой кислоты метиловый эфир (3.1 г, 17.11 ммоль) и N,N'-диизопропилэтиламин (4.42 мл, 34.21 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 часов. В это время к реакционной смеси одновременно добавили цианоборогидрид натрия (2.15 г, 34.21 ммоль) и уксусную кислоту (1.95 мл, 34.21 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение дополнительных 16 часов при 25°С. Реакционную смесь отфильтровали через целит и промыли метанолом. Фильтрат сконцентрировали in vacuo. Колоночная флеш-хроматография (элюент - смесь этилацетатпетролейный эфир 1:19, R_f=0.6) на нейтральной окиси алюминия дала 5,8-диметокси-3-[((S)-1-метоксикарбонил-3-метил-бутиламино)-метил]-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (2.90 г, 39.2%) в виде масла.

b) Раствор 5,8-диметокси-3-[((S)-1-метоксикарбонил-3-метил-бутиламино)-метил]-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этилового эфира (3.0 г, 7.12 ммоль) и N,N'-диизопропилэтиламина (5.1 мл, 28.5 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) нагревали в закрытой пробирке при 140°С в течение 48 ч. Реакционную смесь после обработки водой экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный этилацетатный слой промыли солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили через нейтральную окись алюминия, используя смесь гексаны-этилацетат (1:1.2) в качестве элюентов, с получением (S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты метилового эфира (1.4 г, 53.8%) в виде осадка.

c) Раствор (S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты метилового эфира (1.4 г, 1.39 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0.18 г, 4.26 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 2 часов в смеси тетрагидрофуран-вода (3:1) (30 мл). Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления тетрагидрофурана, остаток подкислили 2 н. соляной кислотой и разбавили водой. Получившийся раствор экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой промыли солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалили под вакуумом с получением (S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (1.23 г, 89.5%).

Стадия 2

Раствор (S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (100 мг, 0.24 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) обработали N-метилморфолином (760 мг, 0.69 ммоль), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфатом (HATU) (263 мг, 0.69 ммоль) и коммерчески доступным 2-амино-5-хлорпиридином (42 мг, 0.33 ммоль). Смесь нагревали в закрытой пробирке в течение 16 часов при 90°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacuo. Получившийся остаток, в результате флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан-этилацетат в качестве элюента, дал (S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (5-хлоро-пиридин-2-ил)-амид (21 мг, 16.2%) в виде серо-белого осадка. ¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ: 11.09 (br. s., 1H), 8.40 (br. s., 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.38 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.55 (br. s., 2H), 1.82 (br. s., 1H), 1.67 (br. s., 1H), 1.45 (br. s., 1H), 0.93 (t, J=6.1 Hz, 6H).

Пример 15

(S)-N-(5-хлоро-пиридин-2-ил)-3-циклогексил-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионамид

Раствор (S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (Пример 13, стадия 2 с) (100 мг, 0.24 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) обработали N-метилморфолином (100 мг, 0.74 ммоль), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфатом (HATU) (284 мг, 0.74 ммоль) и коммерчески доступным 2-амино-5-схлорпиридином (38 мг, 0.29 ммоль). Смесь нагревали в закрытой пробирке в течение 16 часов при 90°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacuo. Получившийся остаток, в результате флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан-этилацетат в качестве элюента, дал ((S)-N-(5-хлоро-пиридин-2-ил)-3-циклогексил-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионамид (31 мг, 24.4%) в виде белого осадка. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 11.05 (br. s., 1H), 8.39 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.08 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.02 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.55 (br. s., 2H), 1.53-1.85 (m, 7H), 0.75-1.29 (m, 6H).

Пример 16

(S)-3-циклогексил-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-N-тиазол-2-ил-пропионамид

Раствор (S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (Пример 13, стадия 2с) (100 мг, 0.21 ммоль), коммерчески доступного 2-аминотиазола (30 мг, 0.30 ммоль), N-этил-N-диметиламинопропил карбодиимид гидрохлорида (EDCI, HCl) (52 мг, 0.27 ммоль) и N-гидроксибензотриазол (HOBt) (37 мг, 0.27 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacuo. Получившийся остаток, в результате флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан-этилацетат в качестве элюента, дал (S)-3-циклогексил-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-N-тиазол-2-ил-пропионамид (68 мг, 56.6%) в виде белого осадка. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 12.55 (br. s., 1H), 7.50 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.25 (br. s., 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.06 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.56 (br. s., 2H), 1.45-1.91 (m, 7H), 0.76-1.30 (m, 6H).

Пример 17

6-[(S)-3-циклогексил-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропиониламино]-никотиновой кислоты метиловый эфир

Раствор (S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (Пример 13, стадия 2с) (100 мг, 0.21 ммоль), коммерчески доступного 6-аминоникотиновой кислоты метилового эфира (45 мг, 0.30 ммоль), N-этил-N-диметиламинопропил карбодиимид гидрохлорида (EDCI, HCl) (52 мг, 0.27 ммоль) и N-гидроксибензотриазола (HOBt) (37 мг, 0.27 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacuo. Получившийся остаток, в результате флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан-этилацетат в качестве элюента, дал 6-[(S)-3-циклогексил-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропиониламино]-никотиновой кислоты метиловый эфир (41 мг, 30.8%), в виде белого осадка. ¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ: 11.31 (s, 1H), 8.87 (br. s., 1H), 8.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.10 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.55 (br. s., 2H), 1.41-1.90 (m, 7H), 0.78-1.31 (m, 6H).

Пример 18

(S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты пиридин-2-иламид

Раствор (S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (Пример 13, стадия 2 с) (100 мг, 0.24 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) обработали N-метилморфолином (760 г, 0.69 ммоль), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфатом (HATU) (263 мг, 0.69 ммоль) и коммерчески доступным 2-аминопиридином (32 мг, 0.33 ммоль). Смесь нагревали в закрытой пробирке в течение 16 часов при 90°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacua. Получившийся остаток в результате флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан-этилацетат в качестве элюента дал (S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (5-хлоро-пиридин-2-ил)-амид (40 мг, 33.1%) в виде белого осадка. ¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ: 10.78-10.92 (m, 1H), 8.34 (br. s, 1H), 8.00 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.91 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.08 (br. s., 1H), 4.39 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.76 (br. s., 6H), 3.55 (br. s., 2H), 1.82 (br. s., 1H), 1.61-1.74 (m, 1H), 1.46 (br. s., 1H), 0.86-1.01 (m, 6H).

Пример 19

6-[(S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноиламино]-никотиновой кислоты метиловый эфир

Раствор (S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (Пример 13, стадия 2с) (200 мг, 0.55 ммоль), коммерчески доступного 6-аминоникотиновой кислоты метилового эфира (116 мг, 0.66 ммоль), N-этил-N-диметиламинопропил карбодиимид гидрохлорида (EDCI, HCl) (116 мг, 0.60 ммоль) и N-гидроксибензотриазола (HOBt) (82 мг, 0.60 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacua. Получившийся остаток в результате флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан-этилацетат в качестве элюента дал 6-[(S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноиламино]-никотиновой кислоты метиловый эфир (41 мг, 30.8%) в виде белого осадка. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 11.35 (s, 1H), 8.88 (br. s., 1H), 8.28 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.36 (br. s., 1H), 4.04 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.55 (br. s., 2H), 1.76-1.94 (m, 1H), 1.61-1.74 (m, 1H), 1.46 (br. s., 1H), 0.93 (t, J=5.9 Hz, 6H).

Пример 20

(S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-N-пиридин-2-ил-пропионамид

Стадия 1

(Е)-4-оксо-бут-2-еновой кислоты этиловый эфир (2.7 мл, 22.99 ммоль), 2-нитробензоевую кислоту (0.648 г, 3.83 ммоль) и пирролидин (0.31 мл, 3.83 ммоль) одновременно добавили к раствору коммерчески доступного 3-хлоро-2-гидрокси-бензальдегида (5.0 г, 19.16 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 25°С и раствор перемешивали в течение 78 часов при 25°С. Реакцию погасили добавлением воды. Затем реакционную смесь разделили между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали, промыли и сконцентрировали in vacuo. Полученный остаток очистили на колонке с силикагелем для флеш-хроматографии, используя этилацетат-гексаны (1:1.2) в качестве элюентов, с получением 5-хлоро-3-формил-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этилового эфира в виде осадка (2.10 г, 50.1%).

Стадия 2

а) К раствору 5-хлоро-3-формил-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этилового эфира (1.0 г, 3.74 ммоль) в метаноле (20 мл), содержащему молекулярные сита (0.7 г), добавили коммерчески доступный (S)-2-амино-3-циклогексил-пропионовой кислоты метиловый эфир (0.83 г, 3.74 ммоль) и N,N'-диизопропилэтиламин (1.30 мл, 7.49 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 часов. В это время к реакционной смеси одновременно добавили цианоборогидрид натрия (0.47 г, 7.49 ммоль) и уксусную кислоту (0.47 мл, 7.49 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение дополнительных 16 часов при 25°С. Реакционную смесь отфильтровали через целит и промыли метанолом. Фильтрат сконцентрировали in vacuo. Колоночная флеш-хроматография (элюент - смесь этилацетат:петролейный эфир 1:19, R_f=0.6) на нейтральной окиси алюминия дала 5-хлоро-3-[((S)-2-циклогексил-1-метоксикарбонил-этиламино)-метил]-4Н-хромен-2 карбоновой кислоты метиловый эфир (0.75 г, 46.6%) в виде масла.

b) Раствор 5-хлоро-3-[((S)-2-циклогексил-1-метоксикарбонил-этиламино)-метил]-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этилового эфира (0.55 г, 1.26 ммоль) и N,N'-Диизопропилэтиламина (0.87 мл, 5.05 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали в закрытой пробирке при 140°С в течение 48 часов. Реакционную смесь после обработки водой экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные этилацетатные слои промыли солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой сконцентрировали под вакуумом, и остаток очистили через нейтральную окись алюминия, используя смесь гексаны-этилацетат (1:1.2) в качестве элюентов, с получением (S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,3а-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-пропионовой кислоты метилового эфира (0.24 г, 48.8%) в виде серо-белого осадка.

c) Раствор (S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,3а-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-пропионовой кислоты метилового эфира (1.5 г, 4.0 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0.22 г, 5.22 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 2 часов в смеси тетрагидрофуран-вода (3:1) (50 мл). Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления тетрагидрофурана, остаток подкислили с помощью 2 н. соляной кислоты и разбавили водой. Получившийся раствор экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой промыли солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалили под вакуумом с получением (S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-пропионовой кислоты (1.2 г, 83.3%) в виде серо-белого осадка.

Стадия 3

Раствор (S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-пропионовой кислоты (100 мг, 0.27 ммоль), коммерчески доступного 2-аминопиридина (30 мг, 0.31 ммоль), N-этил-N-диметиламинопропил карбодиимид гидрохлорида (EDCI, HCl) (40 мг, 0.29 ммоль) и N-гидроксибензотриазола (HOBt) (56 мг, 0.29 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacua. Получившийся остаток, в результате флеш-хроматографии на силикагеле, используя градиент гексан-этилацетат в качестве элюента, дал (S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-N-пиридин-2-илпропионамид (36 мг, 30%) в виде белого осадка. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 10.86 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=3.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 5.10 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.83 (br. s., 2H), 1.51-1.87 (m, 7H), 0.75-1.30 (m, 6H).

Пример 21

(S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-N-тиазол-2-ил-пропионамид

Раствор (S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-пропионовой кислоты (100 мг, 0.27 ммоль) (Пример 20, Стадия 2с), коммерчески доступного 2-аминотиазола (32 мг, 0.32 ммоль), N-этил-N-диметиламинопропил карбодиимид гидрохлорида (EDCI, HCl) (40 мг, 0.29 ммоль) и N-гидроксибензотриазола (HOBt) (56 мг, 0.29 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacuo. Получившийся остаток, в результате флеш-хроматографии на силикагеле, используя градиент гексан-этилацетат в качестве элюента, дал (S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-N-тиазол-2-ил-пропионамид (104 мг, 85.2%) в виде белого осадка. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 12.55 (s, 1H), 7.50 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.07-7.17 (m, 1H), 5.07 (dd, J=10.5, 4.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.84 (br. s., 2H), 1.52-1.90 (m, 7H), 0.76-1.29 (m, 6H).

Пример 22

6-[(S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноиламино]-никотиновой кислоты метиловый эфир

Стадия 1

a) К раствору 5-хлоро-3-формил-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этилового эфира (1.0 г, 3.74 ммоль) (Пример 20, Стадия 1) в метаноле (20 мл), содержащему молекулярные сита (0.7 г), добавили коммерчески доступный (S)-2-амино-4-метил-пентаноевой кислоты метиловый эфир (0.68 г, 3.74 ммоль) и N,N'-диизопропилэтиламин (1.30 мл, 7.49 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 часов. В это время к реакционной смеси одновременно добавили цианоборогидрид натрия (0.47 г, 7.49 ммоль) и уксусную кислоту (0.43 мл, 7.20 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение дополнительных 16 часов при 25°С. Реакционную смесь отфильтровали через целит и промыли метанолом. Фильтрат сконцентрировали in vacua. Колоночная флеш-хроматография (элюент - смесь этилацетатпетролейный эфир 1:9, R_f=0.6) на нейтральной окиси алюминия дала 5-хлоро-3-[((S)-1-метоксикарбонил-3-метил-бутиламино)-метил]-4Н-хромен-2 карбоновой кислоты метиловый эфир (0.46 г, 31%) в виде масла.

b) Раствор 5-хлоро-3-[((S)-1-метоксикарбонил-3-метил-бутиламино)-метил]-4Н-хромен-2-карбоновой кислоты метилового эфира (0.45 г, 1.13 ммоль) и N,N'-диизопропилэтиламина (0.78 мл, 5.05 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали в закрытой пробирке при 140°С в течение 48 часов. Реакционную смесь, после разбавления водой, экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные этилацетатные слои промыли солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили через нейтральную окись алюминия, используя смесь гексаны-этилацетат (1:1.2) в качестве элюентов, с получением (S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты метилового эфира (0.225 г, 56.8%) в виде красной смолы.

с) Раствор (S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты метилового эфира (2 г, 5.71 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0.312 г, 7.40 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 2 часов в смеси тетрагидрофуран-вода (3:1) (50 мл). Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления тетрагидрофурана, остаток подкислили 2 н. соляной кислотой и разбавили водой. Получившийся раствор экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический слой промыли солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалили под вакуумом с получением (S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (1.73 г, 93.6%) в виде белого осадка.

Стадия 2

Раствор (S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (100 мг, 0.27 ммоль), коммерчески доступного 6-аминоникотиновой кислоты метилового эфира (109 мг, 0.71 ммоль), N-этил-N-диметиламинопропил карбодиимид гидрохлорида (EDCI, HCl) (125 мг, 0.66 ммоль) и N-гидроксибензотриазола (HOBt) (88 мг, 0.66 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacuo. Получившийся остаток, в результате флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан-этилацетат в качестве элюента, дал 6-[(S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноил-амино]-никотиновой кислоты метиловый эфир (42 мг, 15%) в виде белого осадка. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 11.35 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.08-7.16 (m, 1H), 5.10 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J=18.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (br. s., 2H), 1.76-2.02 (m, 1Н), 1.69 (t, J=9.3 Hz, 1 Н), 1.48 (br. s., 1Н), 0.87-0.99 (m, 6H).

Пример 23

(S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты пиридин-2-иламид

Раствор (S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (100 мг, 0.27 ммоль) (Пример 22, Стадия 1с), коммерчески доступного 2-аминопиридина (33 мг, 0.36 ммоль), N-этил-N-диметиламинопропил карбодиимид гидрохлорида (EDCI, HCl) (63 мг, 0.32 ммоль) и N-гидроксибензотриазола (HOBt) (44 мг, 0.32 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacua. Получившийся остаток, в результате флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан-этилацетат в качестве элюента, дал (S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты пиридин-2-иламид (55 мг, 45%) в виде белого осадка. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 10.88 (s, 1H), 8.34 (d, J=3.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.08 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.82 (br. s., 2H), 1.78-1.94 (m, 1H), 1.61-1.74 (m, 1H), 1.47 (br. s., 1Н), 0.94 (t, J=4.9 Hz, 6H).

Пример 24

(S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты тиазол-2-иламид

Раствор (S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (130 мг, 0.35 ммоль) (Пример 22, Стадия 1с), коммерчески доступного 2-аминотиазола (47 мг, 0.36 ммоль), N-этил-N-диметиламинопропил карбодиимид гидрохлорид (EDCI, HCl) (82 мг, 0.43 ммоль) и N-гидроксибензотриазол (HOBt) (57 мг, 0.43 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacuo. Получившийся остаток, в результате флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан-этилацетат в качестве элюента дал (S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты тиазол-2-иламид (145 мг, 58.2%), в виде белого осадка. ¹Н ЯМР (DMSO-d₆) δ: 12.57 (s, 1H), 7.50 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.08-7.16 (m, 1H), 5.05 (dd, J=10.8, 4.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J=19.1 Hz, 1H), 3.75-3.91 (m, 2H), 1.80-1.93 (m, 1Н), 1.62-1.75 (m, 1Н), 1.46 (br. s., 1Н), 0.94 (t, J=6.6 Hz, 6H).

Пример 25

(S)-3-циклогексил-N-[1-((R)-2,3-дигидрокси-пропил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионамид

Стадия 1

Раствор (S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-пропионовой кислоты (Пример 7, стадия 2) (150 мг, 0.40 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) обработали коммерчески доступным N-метилморфолином (0.11 мл, 1.01 ммоль), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфатом (HATU) (384 мг, 1.01 ммоль) и 1-((R)-2,3-диэтокси-пропил)-1Н-пиразол-3-иламином (96 мг, 0.48 ммоль) (полученным в соответствии со способом, описанным в WO 2009127546). Смесь нагревали в закрытой пробирке в течение 24 часов при 90°С. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали in vacua. Получившийся остаток, в результате флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан-этилацетат в качестве элюента, дал (S)-3-циклогексил-N-[1-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионамид (145 мг, 65.3%) в виде белого осадка.

Стадия 2

Раствор (S)-3-циклогексил-N-[1-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионамида (140 мг, 0.25 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) обработали 2 н. HCl (2.05 мл, 0.31 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 часов при 23°С. Реакционная смесь после разбавления водой и флеш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента гексан-этилацетат в качестве элюента дала (S)-3-циклогексил-N-[1-((R)-2,3-дигидрокси-пропил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионамид (68.1 мг, 52.7%) в виде белого осадка. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 10.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.93 (d, J=4.9 Hz, 2H), 4.70 (br. s., 1H), 4.37 (d, J=19.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=13.4, 4.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J=19.1 Hz, 2H), 3.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 3.76 (br. s., 2H), 3.53 (s, 3H), 1.50-1.83 (m, 7H), 0.81-1.31 (m, 6H).

Пример 26

(S)-3-циклопентил-N-[1-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионамид

Стадия 1

К перемешиваемой смеси коммерчески доступного (S)-(-)-дифенил-2-пирролидинметанола (0.83 г, 3.28 ммоль) в толуоле (40 мл) добавили 2-нитробензоевую кислоту (0.55 г, 3.28 ммоль), коммерчески доступный 2-гидроксибензальдегид (2.00 г, 16.38 ммоль) и (Е)-4-оксо-бут-2-еновой кислоты этиловый эфир (2.51 г, 19.65 ммоль). После завершения добавления, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После завершения реакции, толуол удалили вакуумной дистилляцией. Остаток разбавили этилацетатом и промыли водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Затем органическую фракцию высушили над сульфатом магния. Полученный неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии ISCO (колонка Teledyne Isco RediSep для хроматографии 40 г; (от 0% до 100% этилацетат/гексан) с получением 3-формил-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этилового эфира в виде желтого масла, 1.09 г (29% выход). (Ссылка: Chem. Eur. Journal; 2007, 13, pg 574).

Стадия 2

К охлажденной на льду смеси 3-формил-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этилового эфира (1.86 г, 8.02 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере азота добавили коммерчески доступный раствор ВН₃-ТГФ (8.0 мл 1М раствора, 8.0 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. После завершения реакции, смесь погасили медленным добавлением 1 н. раствора соляной кислоты. Водный слой экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные органические фракции промыли насыщенным раствором хлорида натрия и затем высушили над сульфатом магния. Полученный неочищенный продукт, 3-гидроксиметил-2H-хромен-2-карбоновой кислоты этиловый эфир, в виде желтого масла, 1.73 г (92% выход) использовали без дополнительной очистки.

Стадия 3

К охлажденной на льду смеси 3-гидроксиметил-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этилового эфира (1.73 г, 7.39 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) добавили коммерчески доступный тетрабромметан (2.70 г, 8.13 ммоль) и коммерчески доступный трифенилфосфин (1.94 г, 7.39 ммоль). После завершения добавления, смесь перемешивали при 0°С в течение 6 часов. После завершения реакции, метиленхлорид удалили при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии ISCO (колонка Teledyne Isco RediSep для хроматографии 40 г; (от 0% до 90% этилацетат/гексан) с получением 3-бромметил-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этилового эфира в виде желтого масла, 1.08 г (49% выход).

Стадия 4

К перемешиваемой смеси коммерчески доступного β-циклопентил-L-аланина метилового эфира гидрохлорида (0.83 г, 4.01 ммоль), растворенного в ацетонитриле (20 мл) в атмосфере азота добавили N,N'-диизопропилэтиламин (0.70 г, 4.10 ммоль). После завершения добавления, смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охладили до 25°С и обработали N,N'-диизопропилэтиламином (0.70 г, 4.10 ммоль) и нагрели до 80°С, при этой температуре медленно добавили 3-бромметил-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (1.08 г, 3.65 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). После завершения добавления, реакционную смесь нагрели до 105°С и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь охладили до 25°С и сконцентрировали. Остаток разбавили метиленхлоридом и промыли 2 н. HCl и насыщенным раствором хлорида натрия и высушили над сульфатом магния. Полученный неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии ISCO (колонка Teledyne Isco RediSep для хроматографии 40 г; (от 0% до 100% этилацетат/гексан) с получением (S)-3-циклопентил-2-(3-оксо-3,3а-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионовой кислоты метилового эфира в виде темно-желтого масла, 0.64 г (52% выход).

Стадия 5

К перемешиваемой на магнитной мешалке смеси (S)-3-циклопентил-2-(3-оксо-3,3а-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионовой кислоты метилового эфира (0.64 г, 1.88 ммоль) в ТГФ (9 мл) и воде (3 мл) добавили гидроксид лития (0.102 г, 2.44 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Реакционную смесь влили в воду и эфир и разделили слои. Водный слои подкислили с помощью 2 н. HCl и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные фракции промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили на сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали с получением (S)-3-циклопентил-2-(3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионовой кислоты в виде белого осадка, 500 мг (81% выход). ESI-LRMS m/e рассчитанная для C₁₉H₂₁NO₄ [M⁺] 327, найденная 328 [М+Н⁺]. (Примечание: Двойная связь изомеризовалась в течение реакции по данным ЯМР спектра)

Стадия 6

Раствор (S)-3-циклопентил-2-(3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионовой кислоты (200 мг, 0.61 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) обработали 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлоридом (EDCI-HCl) (130 мг, 0.67 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (НОВТ) (90 мг, 0.67 ммоль) и коммерчески доступным 1-(3-амино-пиразол-1-ил)-2-метил-пропан-2-олом (114 мг, 0.73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при 25°С, в атмосфере N₂. Реакционную смесь разбавили метиленхлоридом и промыли 2 н. HCl, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и высушили над сульфатом магния. Полученный после концентрирования неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии ISCO (колонка Teledyne Isco RediSep для флеш-хроматографии 12 г; (от 0% до 100% этилацетат/гексан) с получением (S)-3-циклопентил-N-[1-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионамида в виде белого порошка, 205 мг (72% выход). ¹H ЯМР (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.04 (br. s., 3H), 1.06 (br. s., 3H), 1.09-1.83 (m, 10H), 1.83-1.97 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.03 (d, J=19.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J=19.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.87 (dd, J=10.3, 4.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.03-7.15 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 10.86 (s, 1H).

Пример 27

Глюкокиназная активность in vitro

Соединения формулы I, которые включают соединения, данные в Примерах, активировали глюкокиназу in vitro с помощью способа согласно настоящему Примеру. Следовательно, они увеличивали скорость метаболизма глюкозы, которая приводит к увеличенной секреции инсулина. Таким образом, соединения формулы I являются активаторами глюкокиназы, полезными для увеличения секреции инсулина.

Протокол анализа глюкокиназы in vitro: глюкокиназа (ГК) анализировалась посредством сопряжения продукции глюкоза-6-фосфата с генерацией NADH глюкоза-6-фосфат дегидрогеназой (G6PDH, 0.75-1 Кедин/мг; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) из Leuconostoc mesenteroides в качестве сопрягающего фермента:

Рекомбинантную печеночную ГК1 человека экспрессировали в E. coli в виде слитого белка с глутатион-С-трансферазой (ГСТ-ГК) [Liang et al, 1995] и очистили хроматографией через аффинную колонку с глутатион-Сефарозой 4В, следуя указаниям производителя (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). Предшествующие исследования показали, что ферментативные свойства нативной ГК и ГСТ-ГК по существу идентичны (Liang и соавт., 1995; Neet и соавт., 1990).

Анализ проводился при 30°С в плоскодонных 96-луночных планшетах для культивирования тканей от Costar (Cambridge, MA) с конечным объемом инкубации равным 120 мкл. Инкубационная реакционная смесь содержала следующие компоненты: 25 мМ буфер Hepes (рН 7.1), 25 мМ KCl, 5 мМ D-глюкозу, 1 мМ АТФ, 1.8 мМ НАД, 2 мМ MgCl₂, 1 мкм сорбитол-6-фосфат, 1 мМ дитиотрейтол, тестируемое соединение или 10% ДМСО, ~7 ед/мл G6PDH и ГК (см. далее). Все органические реагенты были >98% чистоты и покупались у Boehringer Mannheim за исключением D-глюкозы и Hepes, которые поставляла Sigma Chemical Co, St Louis, МО. Тестовые соединения растворили в ДМСО и добавили к инкубационной реакционной смеси без ГСТ-ГК в объеме 12 мкл с достижением конечной концентрации ДМСО 10%. Эту смесь предварительно инкубировали в термостате планшетного спектрофотометра SPECTRAmax 250 (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) в течение 10 минут для достижения температурного равновесия и затем запускали реакцию добавлением 20 мкл ГСТ-ГК.

После добавления фермента измеряли увеличение оптической плотности (ОД) при 340 нм с помощью спектрофотометра с целью определить скорость изменения (OD₃₄₀ в мин). Активность ГК (OD₃₄₀/мин) в контрольных лунках (10% ДМСО минус ГК активаторы) сравнивали с активностью в лунках, содержащих тестируемые активаторы ГК, и рассчитывали концентрацию активатора, которая обеспечивала 50% увеличение активности ГК, т.е. рассчитывали SC_1.5:0.1. В таблице ниже приведена in vitro активность ГК для соединений из Примеров:

Пример	SC 1.5:0.1	Пример	SC 1.5:0.1	Пример	SC 1.5:0.1
1	1.311	10	0.302	19	0.803
2	4.051	11	8.123	20	2.423
3	4.602	12	0.906	21	4.181
4	3.18	13	0.304	22	9.858
5	9.277	14	0.911	23	11.865
6	3.324	15	0.428	24	18.957
7	0.333	16	2.439	25	0.507
8	0.292	17	0.219	26	1.181
9	0.746	18	2.532

Следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными вариантами осуществления, описанными выше, при этом конкретные воплощения могут быть модифицированы, и они также входят в объем формулы изобретения.

1. Соединение формулы I

где
R₁ и R₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, Cl, Br, F и ОСН₃;
R₃ независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила и циклоалкила; и
R₄ представляет собой незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из S и N, связанный через кольцевой атом углерода со смежной аминогруппой, с по меньшей мере одним гетероатомом азота, который является смежным для соединяющего кольцевого атома углерода, указанный замещенный гетероарил независимо замещен в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода, галогеном, низшим алкилом, замещенным одним или двумя гидроксилами, и эфиром;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где R₁ и R₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, Cl и ОСН₃.

3. Соединение по п. 1, где R₁ выбран из группы, состоящей из Н, Cl и ОСН₃.

4. Соединение по п. 1, где R₁ представляет собой Н.

5. Соединение по п. 1, где R₁ представляет собой Cl.

6. Соединение по п. 1, где R₁ представляет собой ОСН₃.

7. Соединение по п. 1, где R₂ выбран из группы, состоящей из Н, Cl и ОСН₃.

8. Соединение по п. 1, где R₂ представляет собой Н.

9. Соединение по п. 1, где R₂ представляет собой Cl.

10. Соединение по п. 1, где R₂ представляет собой ОСН₃.

11. Соединение по п. 1, где R₃ представляет собой низший алкил или низший циклоалкил.

12. Соединение по п. 1, где R₃ представляет собой низший алкил.

13. Соединение по п. 1, где R₃ представляет собой 2-пропил.

14. Соединение по п. 1, где R₃ представляет собой низший циклогексил.

15. Соединение по п. 1, где R₃ представляет собой циклогексил или циклопентил.

16. Соединение по п. 1, где R₃ представляет собой 2-пропил или циклогексил.

17. Соединение по п. 1, где R₃ представляет собой циклогексил.

18. Соединение по п. 1, где R₃ представляет собой циклопентил.

19. Соединение по п. 1, где R₄ представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, тиоазолила и пирролила, указанный замещенный гетероарил независимо замещен в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода, галогеном, низшим алкилом, замещенным одним или двумя гидрокси, эфиром.

20. Соединение по п. 1, где R₄ представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, тиоазолила и пиразолила, указанный замещенный гетероарил независимо замещен в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода, галогеном, эфиром или низшим алкилом, замещенным одним или двумя гидроксилами.

21. Соединение по п. 1, где R₄ представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил, который является пиридинилом или тиоазолилом, указанный замещенный гетероарил независимо замещен в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода, хлором или метиловым эфиром.

22. Соединение по п. 1, где R₄ представляет собой пиразолил, замещенный в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода, низшим алкилом, указанный низший алкил замещен одним или двумя гидроксилами.

23. Соединение по п. 1, где
R₁ и R₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, Cl и ОСН₃;
R₃ представляет собой низший алкил или низший циклоалкил и
R₄ представляет собой незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, связанный через кольцевой атом углерода со смежной аминогруппой, с по меньшей мере одним гетероатомом азота, который является смежным для соединяющего кольцевого атома углерода, указанный замещенный гетероарил независимо замещен в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода галогеном, низшим алкилом, замещенным одним или двумя гидроксилами, эфиром;
или его фармацевтически приемлемая соль.

24. Соединение по п. 1, где
R₁ и R₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, Cl и ОСН₃;
R₃ выбран из группы, состоящей из 2-пропила, циклогексила и циклопентила; и
R₄ представляет собой незамещенный или замещенный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, тиоазолила и пиразолила, указанный замещенный гетероарил независимо замещен в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода, галогеном, эфиром или низшим алкилом, замещенным одним или двумя гидроксилами;
или его фармацевтически приемлемая соль.

25. Соединение по п. 1, где
R₁ и R₂ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, Cl и ОСН₃;
R₃ представляет собой 2-пропил или низший циклоалкил и
R₄ представляет собой незамещенный или замещенный пиридинил или пиразолил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

26. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
(S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-N-пиридин-2-ил-пропионамида;
(S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-N-тиазол-2-ил-пропионамида;
(S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты пиридин-2-иламида;
(S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (5-хлоро-пиридин-2-ил)-амида;
(S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты тиазол-2-иламида;
6-[(S)-2-(8-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноиламино]-никотиновой кислоты метилового эфира;
(S)-3-циклогексил-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-N-пиридин-2-ил-пропионамида;
(S)-N-(5-хлоро-пиридин-2-ил)-3-циклогексил-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионамида;
(S)-3-циклогексил-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-N-тиазол-2-ил-пропионамида;
6-[(S)-3-циклогексил-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропиониламино]-никотиновой кислоты метилового эфира;
(S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты тиазол-2-иламида;
6-[(S)-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноиламино]-никотиновой кислоты метилового эфира;
(S)-3-циклогексил-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-c]пиррол-2-ил)-N-пиридин-2-ил-пропионамида;
(S)-N-(5-хлоро-пиридин-2-ил)-3-циклогексил-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионамида;
(S)-3-циклогексил-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-N-тиазол-2-ил-пропионамида;
6-[(S)-3-циклогексил-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропиониламино]-никотиновой кислоты метилового эфира;
(S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты (5-хлоро-пиридин-2-ил)-амида;
(S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты пиридин-2-иламида;
6-[(S)-2-(5,8-диметокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноиламино]-никотиновой кислоты метилового эфира;
(S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-N-пиридин-2-ил-пропионамида;
(S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-3-циклогексил-N-тиазол-2-ил-пропионамида;
6-[(S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноиламино]-никотиновой кислоты метилового эфира;
(S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты пиридин-2-иламида;
(S)-2-(5-хлоро-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-4-метил-пентаноевой кислоты тиазол-2-иламида;
(S)-3-циклогексил-N-[1-((R)-2,3-дигидрокси-пропил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(8-метокси-3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионамида и
(S)-3-циклопентил-N-[1-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-(3-оксо-3,9-дигидро-1Н-хромено[2,3-с]пиррол-2-ил)-пропионамида.

27. Композиция, активирующая глюкокиназу, содержащая соединение по любому из пп. 1-26 и фармацевтически приемлемый носитель.

28. Способ получения соединения по любому из пп. 1-26, содержащий стадию взаимодействия соединения формулы VIII

с H₂N-R₄, указанные R₂, R₃ и R₄ такие, как определено в любом из пп. 1-26.

29. Применение соединения по любому из пп. 1-26 при производстве лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения обмена веществ.

30. Применение соединения по любому из пп. 1-26 для лечения заболевания или нарушения обмена веществ.

31. Соединение по любому из пп. 1-26 для применения при лечении заболевания или нарушения обмена веществ.