Фармацевтическая композиция таксоидов

Настоящее изобретение относится к стабильной пероральной фармацевтической композиции таксоида для введения млекопитающим, содержащей: таксоид, выбранный из паклитаксела или доцетаксела или их фармацевтически приемлемых солей; солюбилизатор, выбранный из диэтиленгликоля моноэтилового эфира (Transcutol HP) и гликофурола; стабилизирующий агент, выбранный из пиперина, привитого сополимера поливинилкапролактам - поливинилацетат - полиэтиленгликоля (Soluplus), поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы; поверхностно-активное вещество, выбранное из каприл/капроил макрогол глицеридов, альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцината, полисорбата и ПЭГ гидрогенизированного касторового масла и их комбинаций; растворитель, выбранный из пропиленгликоля и этилового спирта и их комбинаций; и масло, выбранное из 1) триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи, таких как фракционированное кокосовое масло, триглицериды каприловой/каприновой кислот, 2) сложных эфиров жирных кислот и моновалентных алканолов, выбранных из изопропилмиристата, изопропилпальмитата, этиллинолеата и этилолеата, и 3) сложных эфиров двух жирных кислот и пропиленгликоля, выбранных из пропиленгликоль дикаприлата, пропиленгликоль дилаурата; где массовое соотношение солюбилизатор:таксоид и стабилизирующий агент:таксоид варьируется от 3 до 12,5 и от 0,5 до 3,3 соответственно. Изобретение обеспечивает создание стабильной фармацевтической композиции, обладающей улучшенной биодоступностью и растворимостью. 8 з.п. ф-лы, 11 пр., 9 табл., 1 ил.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к стабильной фармацевтической композиции таксоидов и к способу получения данной композиции.

Предшествующий уровень техники

Таксоиды представляют собой класс производных таксола. Эти соединения являются противоопухолевыми препаратами и, как было показано, проявляют активность в отношении лейкемии, рака толстой кишки, рака молочной железы, меланомы, сарком, и рака легких Льюиса. Таксоиды плохо растворимы в воде, и для приготовления безопасной и стабильной фармацевтической композиции приходится преодолевать проблемы, связанные с технологическим процессом.

Коммерчески доступные I.V. препараты таксоидов производит компания Bristol-Myers Squibb (Taxol®). Они содержат 6 мг/мл паклитаксела, растворенного в смеси, содержащей 50:50 Cremophor EL (полиоксиэтилированное касторовое масло) и безводный этанол. Было показано, что вышеуказанная композиция теряет более 60% активности при хранении при температуре 50°C в течение 12 недель, что обусловлено разложением паклитаксела во время хранения. Как правило, объем Cremophor EL, который используется для доставки необходимого количества паклитаксела, значительно больше того объема, который используется для введения других лекарств, приготовленных с использованием Cremophor EL. Было показано, что использование Cremophor EL сопряжено с несколькими токсическими эффектами, такими как расширение сосудов, одышка и гипотензия. Плохая пероральная абсорбция молекулы паклитакселя и токсичность парентеральных инъекций паклитакселя свидетельствуют о необходимости создания перорального препарата на его основе с высокой биодоступностью.

В работе Tarr et al. (1987) Pharm. Res. 4: 162-165 предложен способ получения таксола с Intralipid (товарный знак RabiVitrum (ранее - Cutter Medical)) и описана композиция, содержащая соевое масло, лецитин, фосфолипиды яичного желтка и глицерин. Соевое масло в данном случае не подходит в качестве среды для приготовления таксола из-за плохой растворимости таксола в соевом масле (0.3 мг/мл).

В патентной заявке ЕР 1480636 описана новая самоэмульгирующаяся система доставки лекарств (SEEDS) на основе паклитаксела, содержащая витамин Е и корастворитель, который выбирают из пропиленгликоля и этанола, одну или более желчных солей таких, как натриевая соль дезоксихолевой кислоты (DOC-Na), токоферил-полиэтиленгликоль 1000 (TPGS) сукцинат и тилоксапол. Композиция по данному изобретению пригодна для внутривенного или перорального введения. Вышеуказанная патентная заявка далее выявляет, что физическая стабильность паклитаксела в составе микроэмульсии падает с увеличением концентрации паклитаксела в SEDDS композиции. С помощью фармакокинетического исследования на животных было установлено, что после внутривенного введения вышеуказанного препарата показатель паклитаксела AUC0-α равен 4392.1 нг/ч/мл в дозе 2 мг/кг и возрастает до 10129.9 и 72846.3 нг/ч/мл в дозе 5 мг/кг и 10 мг/кг, соответственно. Кроме того, для перорального введения SEDDS были разбавлены водой (1:10), а значения Cmax оказались равными от 40 до 60 нг/мл в дозах от 2 до 10 мг/кг. Вышеуказанный препарат был введен вместе с циклоспорином А в дозе 40 мг/кг веса тела, что привело к увеличению биодоступности в 1,59 раз по сравнению только с системой SEEDS, а показатель Cmax оказался равен 85 нг/мл. Самая высокая биодоступность паклитаксела в условиях перорального введения была достигнута в дозе 5 мг/кг с концентрацией паклитаксела, равной 1,25 масс.%. В вышеуказанной патентной заявке был сделан вывод о том, что показатель AUC уменьшается с увеличением дозы, а также концентрации паклитаксела в препарате из-за процесса насыщения во время пероральной абсорбции паклитаксела.

В патентной заявке US 6046230 описано использование дополнительной смеси полиэфира олеиновой кислоты и полиэтоксилированного сорбитола и моноэфира жирной кислоты и полиэтиленгликоля для приготовления препарата с улучшенным введением паклитакселя, а также полиэтиленгликоля и поливинилпирролидона, чтобы достигнуть быстрого рассасывания паклитакселя и стабильности препарата в течение 5 дней. Концентрация паклитакселя в стоковом растворе составила 0,6%, а и при разбавлении стокового раствора в 10 и в 50 раз раствором 0,9% NaCl происходило осаждение паклитакселя спустя 72 часа.

В патентной заявке US 20040092428 A1 описан пероральный препарат без этанола и кремофора (cremophor), содержащий паклитаксел (83-100 мг/мл), один или более типов масла (триацетин), растворитель (PEG 400, транскутол), поверхностно-активное вещество (полисорбат 80) и органическую кислоту (лимонная кислота). Ингибитор P-гликопротеина (циклоспорин А) также вводят до, во время или после введения препарата паклитакселя, с тем чтобы улучшить процесс поглощения паклитаксела в желудочно-кишечном тракте. Вышеуказанный препарат позволил получить максимальную концентрацию в плазме, равную 0,35 мкг/мл.

В патентной заявке US 20050191323 предложен способ приготовления стабильного препарата без кремофора (cremophor), содержащего паклитаксел (6 мг/мл), один или несколько растворителей, выбранных из PEG-Vitamin E, четвертичных аммониевых солей, моноэфиров жирных кислот и PEG, PEG-глицерил эфиров жирных кислот, полисорбатов и PEG-жирных спиртов. Препарат паклитаксела, описанный в данной заявке, содержит лимонную кислоту в качестве стабилизатора, чтобы предотвратить разложение паклитаксела и поддерживать pH композиции. Концентрация паклитаксела в композиции составила 1,2 мг/мл, при этом паклитаксел оставался растворенным только в течение 48 часов. Исследование pK на животных показало, что биодоступность данного препарата ниже, чем у коммерчески доступного препарата.

В патентной заявке US 20060292186 A1 описан пероральный безводный препарат на основе самонаноэмульгирующегося масла (SNEOF), содержащий паклитаксел (от 1,5 до 3,0% по массе), витамин E, корастворитель, выбранный из пропиленгликоля и этанола или их смеси, а также поверхностно-активное вещество, выбранное из тилоксапола и TPGS или их смеси и возможно биоэнхансера (циклоспорин А). Тем не менее, при введении такого препарата мышам дикого типа не было получено никаких существенных улучшений в биодоступности этого препарата.

В большинстве вышеуказанных патентов надлежит использовать циклоспорин А, который является иммуносупрессивным агентом, что делает его использование в изготовлении препарата нежелательным.

Пероральные фармацевтические композиции паклитакселя с низкой/плохой биодоступностью могут вызвать диарею.

Несмотря на многочисленные попытки исследователей, существует острая потребность в разработке фармацевтической композиции таксоидов, которая обеспечит терапевтический уровень таксоидов в сыворотке, кроме того вышеуказанная композиция улучшит стабильность, растворимость и биодоступность таксоидов.

Термин "терапевтический уровень таксоида в сыворотке", используемый в настоящем описании, означает минимальную эффективную концентрацию таксоида в сыворотке. В соответствии с настоящим изобретением "терапевтический уровень таксоида в сыворотке" должен быть по крайней мере 85,3 нг/мл (shicheng yang et al. pharmaceutical research 21 (2), 2004).

Термин "стабильной", используемый в настоящем описании, означает физическую и/или химическую стабильность. Под физической стабильностью подразумевается свойство лекарства, находящегося в составе фармацевтической композиции, не кристаллизоваться и не выпадать в осадок в течение срока хранения или в течение, по меньшей мере, трех месяцев. Согласно нормативам международной конференции по вопросам согласования (ICH) активный фармацевтический ингредиент должен сохранять 90% активности в ходе ускоренного исследования стабильности в течение 3 месяцев.

Задачи изобретения

Предметом настоящего изобретения является стабильная фармацевтическая композиция таксоидов с улучшенной растворимостью, что предотвращает выпадение таксоидов в осадок в течение срока хранения, а также способ приготовления данной композиции.

Другим предметом настоящего изобретения является стабильная фармацевтическая композиция, подходящая для перорального введения, с повышенным содержанием таксоидов.

Еще одним предметом настоящего изобретения является стабильная фармацевтическая композиция с улучшенной биодоступностью у млекопитающих при пероральном введении.

Еще одним предметом настоящего изобретения является стабильная фармацевтическая композиция, которая обеспечивает терапевтический уровень таксоидов в сыворотке млекопитающих при пероральном введении.

Подробное описание рисунка

На Фиг.1 представлены сравнительные фармакокинетические характеристики различных фармацевтических композиций паклитаксела у крыс (n=6).

Подробное описание изобретения

Таким образом, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению состоит из таксоидов, солюбилизатора, стабилизирующего агента, поверхностно-активного вещества (веществ), растворитель(ей) и масла, в которой соотношение солюбилизатора и таксоида, а также стабилизирующего агента и таксоида варьируется от 3 до 150 и от 0,5 до 3,3 соответственно. Терапевтический уровень таксоидов в сыворотке превышает 85 нг/мл.

Настоящее изобретение позволяет получить стабильную самоэмульгирующуюся композицию с улучшенной растворимостью и биодоступностью, в которой количество таксоидов варьируется от 0,1 до 10% по массе, предпочтительно от 0,4 до 6% по массе.

Таксоид выбирают из паклитакселя или доцетакселя или их производных или их фармацевтически приемлемых солей.

Поверхностно-активное вещество выбирают из каприл/капроил макрогол глицеридов (labrasol®), альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцината, полисорбата и ПЭГ гидрогенизированного касторового масла. Концентрация поверхностно-активного вещества в композиции по настоящему изобретению варьируется от 10 до 60% по массе.

Растворитель выбирают из пропиленгликоля и спирта. Концентрации растворителя в композиции по настоящему изобретению варьируется от 5 до 25% по массе.

Масло выбирают из: 1) триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи таких, как фракционированное кокосовое масло, триглицериды каприловой/каприновой кислот, 2) сложных эфиров жирных кислот и моновалентных алканолов, таких как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, этиллинолеат и этилолеат, и 3) сложных эфиров двух жирных кислот и пропиленгликоля таких, как пропиленгликоль дикаприлат, пропиленгликоль дилаурат. Концентрация масла в композиции по настоящему изобретению варьируется от 30 до 25% по массе.

Солюбилизатор выбирают из диэтиленгликоля моноэтилового эфира (Transcutol HP) и гликофурола. Концентрация солюбилизатора в композиции по настоящему изобретению варьируется от 15 до 25% по массе.

Стабилизирующий агент выбирают из пиперина, привитого сополимера поливинилкапролактам - поливинилацетат - полиэтиленгликоля (Soluplus), поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы, предпочтительно выбирают пиперин. Концентрация стабилизирующего агента композиции по настоящему изобретению варьируется от 1 до 25% по массе.

Стабильную фармацевтическую композицию таксоидов по настоящему изобретению млекопитающим вводят пероральным способом.

Настоящее изобретение также описывает способ приготовления стабильной пероральной самоэмульгирующейся фармацевтической композиции с улучшенной растворимостью и биодоступностью, включающий:

i). Растворение таксоида в растворителе;

ii). Добавление солюбилизатора и поверхностно-активного вещества (веществ) в композицию на стадии i) при постоянном перемешивании;

iii). Добавление и растворение стабилизирующего агента на стадии ii), a также добавление масла при постоянном перемешивании, пока не будет достигнут желаемый вес.

В одном из вариантов реализации способ приготовления вышеуказанной композиции состоит из:

i). Растворение таксоида в солюбилизаторе;

ii). Добавление поверхностно-активного вещества (веществ) в композицию на стадии i) при постоянном перемешивании;

iii). Добавление растворителя в композицию на стадии ii) при постоянном перемешивании;

iv). Добавление в композицию и растворение в ней стабилизирующего агента на стадии iii), и

v). Добавление масла при постоянном перемешивании, пока не будет достигнут желаемый вес.

Хотя фармацевтические композиции, полученные без стабилизирующего агента, являются стабильными, они утрачивают физические характеристики во время разбавления, которое проводят перед введением препарата. Стабилизированная композиция имеет размер частиц менее 500 нм. Биодоступность стабилизированных композиций значительно выше по сравнению с композициями, приготовленными без стабилизирующего агента.

Настоящее изобретение проиллюстрировано в следующих примерах, которые предназначены только для иллюстрации изобретения, и не ограничивают его объем.

Примеры:

А: Фармацевтические композиции

I): Фармацевтические композиции без стабилизирующего агента

Пример 1. Фармацевтические композиции

Фармацевтическая композиция, описанная в таблице 1, была приготовлена согласно следующему способу.

i). Растворение паклитакселя в этаноле;

ii). Добавление Cremophore RH 40 и витамина Е TPGS к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;

iii). Добавление пропиленгликоля к полученной на стадии ii) композиции при постоянном перемешивании; и

iv). Добавление crodamol GTCC, пока не будет достигнут вес композиции, равный 30 г.

Таблица 1
Композиция для примера 1
S. No. Ингредиенты Кол-во /30 г
1 Паклитаксел 0.180 г
2 Cremophor RH40 (Полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло) 3.00 г
3. Витамин Е TPGS (D-альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцинат) 6.00 г
5. Этанол 3.00 г
4. Пропиленгликоль 3.00 г
6. Crodamol ГТПТ (Триглицериды каприловой и каприновой кислот) QS 30.00 г

Пример 2. Фармацевтическая композиция

Фармацевтическая композиция, описанная в таблице 2, была приготовлена согласно следующему способу.

i). Растворение паклитаксела в Transcutol HP;

ii). Добавление Cremophore RH 40, Labrasol и витамина Е TPGS к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;

iii). Добавление пропиленгликоля к полученной на стадии ii) композиции при постоянном перемешивании; и

iv). Добавление labrafil, пока не будет достигнут вес композиции, равный 100 г.

Таблица 2
Композиция для примера 2
S. No. Ингредиенты Количество 100 г
1 Паклитаксел 2.0 г
2 Cremophor RH40 10.0 г
3 Витамин Е TPGS 10.0 г
4 Пропиленгликоль 10.0 г
5 Labrasol 25.0 г
6 Transcutol HP 25.0 г
7 Labrafil QS 100.0 г

Пример 3. Фармацевтическая композиция

Фармацевтическая композиция, описанная в таблице 3, была приготовлена согласно следующему способу.

i). Растворение паклитакселя в смеси этанола и Trancutol HP;

ii). Добавление Cremophore RH 40, Labrasol и витамина Е TPGS к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;

iii). Добавление пропиленгликоля к полученной на стадии ii) композиции при постоянном перемешивании; и

iv). Добавление labrafil, пока не будет достигнут вес композиции, равный 100 г.

Таблица 3
Композиция для примера 3
Sr. No 1 Ингредиент Количество 100 г
Паклитаксел 4.0 г
2 Cremophor RH40 10.0 гм
3 Витамин Е TPGS 10.0 гм
4 Алкоголь 10.0 гм
5 Пропиленгликоль 10.0 гм
6 Labrasol 20.0 гм
7 Transcutol HP 20.0 гм
8 Labrafil QS 100.0 гм

Было показано, что фармацевтические композиции без стабилизирующего агента являются стабильными, но при этом их физические характеристики изменяются при разбавлении препарата водой.

II): Фармацевтические композиции, содержащие стабилизирующий агент

Пример 4. Фармацевтическая композиция

Фармацевтическая композиция, описанная в таблице 4, была приготовлена согласно следующему способу.

i). Растворение паклитакселя в этаноле;

ii). Добавление Cremophore RH 40 и витамина Е TPGS к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;

iii). Добавление пропиленгликоля к полученной на стадии ii) композиции при постоянном перемешивании;

iv). К полученной на стадии iii) композиции добавляли пиперин и растворяли при перемешивании; и

v). Добавление crodamol GTCC, пока не будет достигнут вес композиции, равный 1 г.

Таблица 4
Композиция для примера 4
S. No. Ингредиенты 1 гм
1 Паклитаксел 6 мг
2 Пиперин 20 мг
3 Cremophor RH40 (Полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло) 100 мг
4. Витамин Е TPGS (D-альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцинат) 200 мг
5. Этанол 100 мг
6. Пропиленгликоль 100 мг
7. Crodamol ГТПТ (Триглицериды каприловой и каприновой кислот) QS 500 мг

Пример 5. Фармацевтическая композиция

Фармацевтическая композиция, описанная в таблице 5, была приготовлена согласно следующему способу.

i). Растворение паклитаксела в смеси этанола и Trancutol HP;

ii). Добавление Cremophore RH 40 и витамина Е TPGS к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;

iii). Добавление пропиленгликоля и Labrasol к полученной на стадии ii) композиции при постоянном перемешивании;

iv). К полученной на стадии iii) композиции добавляли пиперин и растворяли при перемешивании; и

v). Добавление labrafil, пока не будет достигнут вес композиции, равный 1 г.

Таблица 5
Композиция для примера 5
S. No. Ингредиенты 1 гм
1 Паклитаксел 40 мг
2 Пиперин 20 мг
3 Cremophor RH40 (Полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло) 100 мг
4 Витамин Е TPGS (D-альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцинат) 100 мг
5 Этанол 100 мг
6 Пропиленгликоль 100 мг
7 Labrasol 200 мг
8 Labrafil 200 мг
9 Transcutol HP 200 мг

Пример 6. Фармацевтическая композиция

Фармацевтическая композиция, описанная в таблице 6, была приготовлена согласно следующему способу.

i). Растворение паклитакселя в смеси этанола и Transcutol HP;

ii). Добавление Cremophore RH 40 и витамина Е TPGS к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;

iii). Добавление пропиленгликоля, Labrasol, и Labrafil к полученной на стадии ii) композиции при постоянном перемешивании; и

iv). К полученной на стадии iii) композиции добавляли пиперин и растворяли при перемешивании; и

v). Добавление labrafil, пока не будет достигнут вес композиции, равный 1 г.

Таблица 6
Композиция для примера 6
S. No. Ингредиенты 1 гм
1 Паклитаксел 20 мг
2 Пиперин 15 мг
3 Cremophor RH40 (Полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло) 100 мг
4 Витамин Е TPGS (D-альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцинат) 100 мг
6 Пропиленгликоль 100 мг
7 Labrasol 239.8 мг
8 Labrafil 200 мг
9 Transcutol HP 239.8 мг

Примеры 7-10. Фармацевтическая композиция

Фармацевтическая композиция, описанная в таблице 7, была приготовлена согласно следующему способу.

i). Растворение паклитакселя в смеси этанола и Transcutol HP;

ii). Добавление Cremophore RH 40 и витамина Е TPGS к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;

iii). Добавление пропиленгликоля, Labrasol, и Labrafil к полученной на стадии ii) композиции при постоянном перемешивании; и

iv). К полученной на стадии iii) композиции добавляли пиперин и растворяли при перемешивании; и

v). Добавление labrafil, пока не будет достигнут вес композиции, равный 1 г.

Таблица 7
Композиции для примеров 7-10
S. No. Ингредиенты Пример 7 (1 г) Пример 8 (1 г) Пример 9 (1 г) Пример 10 (1 г)
1 Паклитаксел 40 мг 50 мг 60 мг 70 мг
2 Пиперин 30 мг 37.5 мг 45 мг 52 мг
3 Cremophor RH40 (Полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло) 100 мг 100 мг 100 мг 100 мг
4 Витамин Е TPGS (D-альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцинат) 100 мг 100 мг 100 мг 100 мг
5 Этанол 100 мг 100 мг 100 мг 100 мг
6 Пропиленгликоль 80.92 мг 63.4 мг 45.9 мг 28.9 мг
7 Labrasol 179.6 мг 179.6 мг 179.6 мг 179.6 мг
8 Labrafil 189.8 мг 189.8 мг 189.8 мг 189.8 мг
9 Transcutol HP 179.6 мг 179.6 мг 179.6 мг 179.6 мг

Пример 11. Фармацевтическая композиция

Фармацевтическая композиция для примера 11, описанная в таблице 8, была приготовлена согласно следующему способу.

i). Растворение доцетакселя в смеси этанола и Transcutol HP и полисорбата 80;

ii). Добавление пропиленгликоля и Labrasol к полученной на стадии i) композиции при постоянном перемешивании;

iii). Добавление пиперина к полученной на стадии ii) композиции и растворение при перемешивании; и

iv). Добавление labrafil, пока не будет достигнут вес композиции, равный 1 гм.

Таблица 8
Композиция для примера 11
Ингредиенты Пример 11 (кол. мг)
Доцетаксел 40 мг
Пиперин 20 мг
Этанол 300 мг
Пропиленгликоль 303.6 мг
Полисорбат 80 1027 мг
Labrasol 201.2 мг
Labrafil 569.4 мг
Transcutol HP 538.8 мг

Было показано, что фармацевтические композиции, содержащие стабилизирующий агент, остаются стабильными, не изменяя своих физических характеристик, даже при разбавлении препарата водой.

В. Фармакокинетический анализ фармацевтических композиций

Фармакокинетическое исследование было проведено на крысах (n=6 для каждой группы) обоего пола, весом примерно 200 гм. Животные получали паклитаксел в составе 0,2% водного раствора карбоксиметилцеллюлозы натрия (контрольный образец) и в составе фармацевтических композиций согласно примерам 7-10. Животные в каждой группе получали дозировку паклитаксела из расчета 24 мг/кг веса тела.

Сравнительные плазменные профили и фармакокинетические параметры, полученные для контроля и композиций, описанных в настоящем изобретении, представлены на рисунке 1 и в таблице 9, соответственно. Приведенные данные свидетельствуют о существенных улучшениях в биодоступности таксоидов после перорального введения млекопитающим по сравнению с контрольным образцом.

Таблица 9
Фармакокинетические параметры различных композиций у крыс
Фармакокинетический параметр Контроль Пример 7 Пример Пример 9 Пример 10
Cmax нг/мл 0,707 1362,04 1403,903 1452,485 917,7448
Tmax Нг 8,50 1,00 1,00 1,00 1,00
AUC0-∞ нг/мл.ч 9,43 3658,51 3371,63 4464,44 2676,71

Было показано, что фармацевтические композиции, приготовленные согласно настоящему изобретению, являются стабильными. Было обнаружено, что композиции без стабилизирующего агента являются стабильными, тем не менее они теряют свои физические характеристики при разбавлении препарата перед введением млекопитающим, что приводит к уменьшению биодоступности. Биодоступность композиции без стабилизирующих агентов составляет 30% или ниже по сравнению с такой же композицией, содержащей стабилизирующие агенты. Композиции, содержащие стабилизирующий агент, остаются стабильным даже при разбавлении препарата перед введением.

1. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция таксоида для введения млекопитающим, содержащая:
таксоид, выбранный из паклитаксела или доцетаксела или их фармацевтически приемлемых солей,
солюбилизатор, выбранный из диэтиленгликоля моноэтилового эфира (Transcutol HP) и гликофурола,
стабилизирующий агент, выбранный из пиперина, привитого сополимера поливинилкапролактам - поливинилацетат - полиэтиленгликоля (Soluplus), поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы,
поверхностно-активное вещество, выбранное из каприл/капроил макрогол глицеридов, альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцината, полисорбата и ПЭГ гидрогенизированного касторового масла и их комбинаций,
растворитель, выбранный из пропиленгликоля и этилового спирта и их комбинаций, и
масло, выбранное из 1) триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи, таких как фракционированное кокосовое масло, триглицериды каприловой/каприновой кислот, 2) сложных эфиров жирных кислот и моновалентных алканолов, выбранных из изопропилмиристата, изопропилпальмитата, этиллинолеата и этилолеата, и 3) сложных эфиров двух жирных кислот и пропиленгликоля, выбранных из пропиленгликоль дикаприлата, пропиленгликоль дилаурата,
где массовое соотношение солюбилизатор:таксоид и стабилизирующий агент:таксоид варьируется от 3 до 12,5 и от 0,5 до 3,3 соответственно.

2. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация таксоида варьируется от 0,1 до 10% по массе.

3. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация таксоида предпочтительно варьируется от 0,4 до 6% по массе.

4. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация поверхностно-активного вещества варьируется от 10 до 60% по массе.

5. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация поверхностно-активного вещества варьируется от 5 до 25% по массе.

6. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация масла варьируется от 30 до 80% по массе.

7. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация солюбилизатора варьируется от 15 до 30% по массе.

8. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой стабилизатором предпочтительно является пиперин.

9. Стабильная пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация стабилизатора варьируется от 1 до 7,5% по массе.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к соединению и его фармацевтически или косметически приемлемым солям, применимым в качестве ингибитора натрий-зависимого котранспортера глюкозы, антиоксиданта и для депигментации кожи в медицине и косметологии, следующей формулы (I): а также к способам его получения и композициям на его основе, где n, m и р представляют собой независимо друг от друга 0 или 1, R представляет собой СН2ОН или CH2OR11, R1 и R2 представляют собой ОН или OR15, R3 представляет собой ОН или OR18, R4 представляет собой атом водорода, когда n=1, или атом водорода, атом галогена или группу ОН, когда n=0; X1 представляет собой атом водорода, атом галогена, группу ОН, (С1-С6)-алкил или OR24; U, V и W представляют собой фенил, пиразолил, N-(С1-С6)алкил-пиразолил или тиенил, необязательно замещенные одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, ОН, (С1-С6)-алкила и OR24; R11, R15 и R18 представляют собой арил-(С1-С6)-алкил и R24 представляет собой (С1-С6)-алкил или арил-(С1-С6)-алкил.

Изобретение относится к области биохимии. Представлены варианты моноклонального антитела против CD52 человека.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителу, которое специфически связывается с белком CAPRIN-1. Также раскрыты моноклональное антитело, которое обладает иммунологической реактивностью по отношению к белку CAPRIN-1, антитела, которые специфически связываются с белком CAPRIN-1, лекарственное средство, содержащее указанные антитела, для лечения или профилактики CAPRIN-1 экспрессирующего рака.

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для лечения гиперпролиферативных заболеваний и повышения биодоступности препарата для лечения гиперпролиферативного заболевания.

Настоящее изобретение относится к биохимии, в частности к циклическому пептиду, обладающему антинеопластической и антиангиогенной активностями, имеющему одну из SEQ ID NO:1-76.

Изобретение относится к диэтил (3,5-бис(арилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(арил)метилфосфонатам, которые могут найти применение в медицине, общей формулы 1: в которой R1=Н, F, ОМе; R2=Н, F. Предложены новые диэтил (3,5-бис(арилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(арил)метилфосфонаты с антипролиферативными свойствами и низкой острой токсичностью для лечения онкологических заболеваний, включая рабдомиосаркому, карциному кишечника, аденокарциному молочной железы.

Изобретение относится к области фармацевтической химии и раскрывает две кристаллические формы хидамида, а именно, кристаллическую форму А хидамида и кристаллическую форму B хидамида, а также способ получения кристаллических форм А и В хидамида, их применение и фармацевтическую композицию на их основе.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к сульфату 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида и его кристаллическим формам. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе α-формы, β-формы или γ-формы сульфата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида.

Данное изобретение относится к области иммунологии. Представлены моноклональное антитело и его фрагмент, которые связываются с K11-связанным полиубиквитином, охарактеризованные аминокислотными последовательностями гипервариабельных участков (HVR).

Группа изобретений относится к медицине, фармакологии, фармацевтике и включает фармацевтическую композицию и комбинацию сиросингопина (СС) и митохондриального ингибитора (МИ), где указанный митохондриальный ингибитор представляет собой метформин или фенформин.

Изобретение относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция с модифицированным высвобождением.

Изобретение относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая: ядро желатиновой капсулы, покрытое первым и вторым слоями покрытия.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа лечения задержанного осложнения у пациента, страдающего от повреждения головного мозга, при котором кровь попадает в субарахноидальное пространство мозга, включающего локальное введение терапевтического количества фармацевтической композиции.

Представлена комбинированная система доставки с немедленным/замедленным высвобождением для соединений, которые имеют короткий период полувыведения, таких как антидиабетическое средство ремоглифлозина этабонат, которая обеспечивает лекарственную форму, имеющую две фазы высвобождения.

Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция для местного введения, содержащая терапевтически эффективное количество спиро-оксиндольного соединения, имеющего следующую формулу: В композиции спиро-оксиндольное соединение присутствует в концентрации от 1% вес./вес.

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к новому поколению противоопухолевых препаратов на основе этопозида, и описывает полимерсодержащее лекарственное средство на основе противоопухолевого препарата этопозида, который включает биодеградируемый полимер в виде сополимера молочной и гликолевой кислот с характеристической вязкостью 0,41 дл/г и молярным соотношением мономерных звеньев 50 на 50%, поверхностно-активное вещество в виде поливинилового спирта, криопротектор в виде D-маннитола, представляющее собой частицы субмикронного размера, следующего состава, мас.%: этопозид - 5.0÷8,0; сополимер молочной и гликолевой кислот - 55.0÷61.0; поливиниловый спирт - 16.0÷18.0; D-маннитол - 17.0÷20.0.
Изобретение относится к технологии лекарственных средств, касается получения лекарственных форм на основе кремния диоксида. Поставленная задача решается за счет того, что в мешалку засыпается кремния диоксид мезопористый, в реактор добавляют поглощаемый раствор или расплав лекарственного и вспомогательных веществ и интенсивно перемешивают в течение 5-7 минут.
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики. Описана энтеросолюбильная таблетка, содержащая ядро таблетки и слой энтеросолюбильного покрытия.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности. Описано два вида многочастичных композиций для доставки плохо растворимых в среде желудочно-кишечного тракта лекарственных средств.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности. Фармацевтическая композиция в виде таблетированной формы, характеризующейся тем, что она имеет покрытие, включающее сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и триэтилцитрат, нанесенное на ядро, состоящее из внутренней фазы, содержащей кветиапина фумарат или кветиапин, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), лактозу безводную, кристаллическую мальтозу, и внешней фазы, содержащей тальк и магния стеарат.
Группа изобретений относится к медицине и предназначена для очищения толстой кишки. Описан гипертонический раствор, содержащий на литр водного раствора от 30 до 350 г полиэтиленгликоля, от 3 до 20 г компонента аскорбиновой кислоты, выбранного из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, соли аскорбиновой кислоты или их смеси, сульфата щелочного металла или щелочноземельного металла, предпочтительно в количестве от 1 до 15 г, и (необязательно) одного или более электролитов, выбранных из хлорида натрия, хлорида калия и гидрокарбоната натрия, а также предпочтительно содержащая вкусовые добавки.

Настоящее изобретение относится к стабильной пероральной фармацевтической композиции таксоида для введения млекопитающим, содержащей: таксоид, выбранный из паклитаксела или доцетаксела или их фармацевтически приемлемых солей; солюбилизатор, выбранный из диэтиленгликоля моноэтилового эфира и гликофурола; стабилизирующий агент, выбранный из пиперина, привитого сополимера поливинилкапролактам - поливинилацетат - полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы; поверхностно-активное вещество, выбранное из каприлкапроил макрогол глицеридов, альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцината, полисорбата и ПЭГ гидрогенизированного касторового масла и их комбинаций; растворитель, выбранный из пропиленгликоля и этилового спирта и их комбинаций; и масло, выбранное из 1) триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи, таких как фракционированное кокосовое масло, триглицериды каприловойкаприновой кислот, 2) сложных эфиров жирных кислот и моновалентных алканолов, выбранных из изопропилмиристата, изопропилпальмитата, этиллинолеата и этилолеата, и 3) сложных эфиров двух жирных кислот и пропиленгликоля, выбранных из пропиленгликоль дикаприлата, пропиленгликоль дилаурата; где массовое соотношение солюбилизатор:таксоид и стабилизирующий агент:таксоид варьируется от 3 до 12,5 и от 0,5 до 3,3 соответственно. Изобретение обеспечивает создание стабильной фармацевтической композиции, обладающей улучшенной биодоступностью и растворимостью. 8 з.п. ф-лы, 11 пр., 9 табл., 1 ил.

Наверх