Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4



Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4
Производные пиразоло[1,5-a]пиримидина и тиено[3,2-b]пиримидина в качестве модуляторов irak-4

 


Владельцы патента RU 2604062:

Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

Изобретение относится к соединениям формулы Iа или IIа, где R1, R3 и R4 имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения, являющиеся объектом изобретения, полезны для лечения состояний, связанных с киназой, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK), более конкретно IRAK-1 и/или IRAK-4. Изобретение также относится к композиции для лечения воспалительного или аутоиммунного состояния и применению соединений формул Iа или IIа в изготовлении лекарственного средства для лечения воспалительного расстройства или аутоиммунного расстройства. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 52 подготовительных пр., 31 пр.

 

Данное изобретение относится к соединениям, полезным для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, связанных с киназой, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK), и более конкретно к соединениям, которые модулируют функцию IRAK-1 и/или IRAK-4.

TIR-домен-содержащие (по англ. TIR соответствует Toll/IL-1 receptor) рецепторы клеточной поверхности, такие как Toll-подобные рецепторы (TLR) и рецепторы IL-1 (интерлейкина-1) и IL-18, играют критическую роль в наследственном иммунитете и вовлечены в патогенез аутоиммунной реакции. TLR, например, распознают патогенные или эндогенные лиганды и выдают необходимый сигнал для созревания дендритных клеток и презентации антигена T-клеткам (13). Аналогичным образом также показано, что белки, которые опосредуют передачу сигнала через эти рецепторы, также играют важную роль в патогенезе аутоиммунных расстройств. Например, мыши, дефицитные по MyD88, адаптерному белку, который напрямую взаимодействует с TIR-доменом, более восприимчивы к бактериальным, грибковым и паразитическим инфекциям. Помимо этого My088-дефицитные мыши резистентны к экспериментальному аутоиммунному энцефаломиелиту (EAE) и индуцируемому клеточной стенкой стрептококков артриту (7, 11, 18).

Семейство киназ, ассоциированных с рецептором интерлейкина-1, (IRAK) состоит из четырех членов семейства IRAK-1, IRAK-2, IRAK-3/M и IRAK-4. Эти белки характеризуются типичным M-концевым доменом смерти, который опосредует взаимодействие между адаптерными белками семейства MyD88 и локализованным по центру киназным доменом. В то время как IRAK-1 и IRAK-4 обладают киназной активностью, IRAK-2 и IRAK-3/M каталитически неактивны. Считается, что при активации этих вышерасположенных родственных рецепторов IRAK-4 фосфорилирует IRAK-1, что приводит к активации и аутофосфорилированию IRAK-1 и последующему фосфорилированию нижерасположенных субстратов. Гиперфосфорилирование IRAK-1 вызывает ее диссоциацию из рецепторного комплекса и последующее ее убиквитинилирование и протеасомную деградацию. Фосфорилирование нижерасположенных субстратов, таких как Pellino-2, в конечном итоге приводит к активации МАРК (митоген-активируемых протеинкиназ), таких как p38 и c-Jun M-концевая киназа (JNK), и NF-kB (нуклеарного фактора каппа-B) с последующим образованием провоспалительных цитокинов, хемокинов и деструктивных ферментов (8, 10, 22).

Роль IRAK-1 и IRAK-4 в наследственном иммунитете и в патогенезе аутоиммунных заболеваний находится в процессе выяснения. Пациенты с дестабилизирующими или нулевыми мутациями в IRAK-4 демонстрируют нарушения в передаче стигнала через TLR и в образовании провоспалительных цитокинов, таких как IL-1 и TNF (фактор некроза опухоли) (2, 3, 5, 17), а также антивирусных цитокинов, таких как IFN(интерферон)-α и IFNβ (27). Эти пациенты демонстрируют повышенную восприимчивость к грамположительным бактериальным инфекциям, несмотря на то, что, как правило, они резистентны к грамотрицательным бактериальным инфекциям, вирусным и грибковым инфекциям. Аналогичным образом, IRAK4-дефицитные мыши обнаруживают нарушения в TLR- и IL1-опосредованном образовании цитокинов и повышенную восприимчивость к инфекции. IRAK1-дефицитные мыши демонстрировали утрату чувствительности к липополисахаридам (LPS), IL-1, IL-18, а также нарушение в развитии Th1-хелперов (9). Эти мыши были резистентны к экспериментальному аутоиммунному энцефаломиелиту, демонстрируя незначительное воспаление ЦНС (центральная нервная система) или его отсутствие.

Соответственно, использование соединений, которые модулируют функцию IRAK-1 и/или IRAK-4, представляет собой привлекательный подход к разработке терапевтических средств для лечения воспалительных, клеточных пролиферативных и иммунопатологических состояний и заболеваний, ассоциированных с IRAK-опосредованной передачей сигнала, таких как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, множественный склероз, диабет, ожирение, аллергическое заболевание, псориаз, астма, отторжение трансплантата, рак и сепсис.

Активация тирозинкиназы SYK важна в путях передачи сигнала после активации тучных клеток (J.A. Taylor et al., Molec. and Cell Biol., 1995, 15, 4149). Считается, что SYK-киназная активация и активность необходима для Fc-эпсилон-RI(высокоаффинный IgE рецептор)-опосредованного высвобождения медиаторов из тучных клеток. Таким образом, ингибиторы SYK-киназы могут блокировать высвобождение аллергических и провоспалительных медиаторов и цитокинов, и они потенциально полезны для лечения воспалительных и аллергических расстройств, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, конъюнктивит, псориаз, склеродермия, крапивница, дерматит и аллергический ринит.

Согласно изобретению предложены соединения формулы 1 или формулы II:

, ,

или их фармацевтически приемлемая соль, где:

X представляет собой N или CH;

m равно 1 или 2;

Ar представляет собой:

возможно замещенный арил; или

возможно замещенный гетероарил;

R1 представляет собой:

водород;

C1-6алкил;

C1-6алкокси;

гидрокси;

гидрокси-C1-6алкил;

C1-6алкил-амино;

амино-C1-6алкил;

амино-C1-6алкил-амино;

гидрокси-C1-6алкиламино

C3-6циклоалкиламино;

амино-C3-6циклоалкиламино;

амино-C3-6гетероциклоалкиламино;

аминокарбонил;

галогено;

гидрокси-C1-6алкил; или

гидрокси-C1-6алкокси; и R2 представляет собой:

водород; или

C1-6алкил.

Согласно изобретению также предложены и фармацевтические композиции, содержащие соединения, и способы применения соединений, и способы получения данных соединений.

Определения

Если не указано иное, следующие далее термины, используемые в этой заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют приведенные ниже определения. Необходимо отметить, что, как использовано в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа (по англ. "a", "an" и "the") включают ссылки на множественное число, если контекст явно не предусматривает иное.

"Алкил" означает моновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группировку, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, имеющую от одного до двенадцати атомов углерода. "Низший алкил" относится к алкильной группе, соодержащей от одного до шести атомов углерода, т.е. C1-C6алкилу. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и тому подобное.

"Алкенил" означает линейный моновалентный углеводородный радикал, состоящий из от двух до шести атомов углерода, или разветвленный моновалентный углеводородный радикал, состоящий из от трех до шести атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, например, этенил, пропенил и тому подобное.

"Алкинил" означает линейный моновалентный углеводородный радикал, состоящий из от двух до шести атомов углерода, или разветвленный моновалентный углеводородный радикал, состоящий из от трех до шести атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь, например, этинил, пропинил и тому подобное.

"Алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, состоящий из от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, состоящий из от трех до шести атомов углерода, например, метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и тому подобное.

"Алкокси" и "алкилокси", которые могут использоваться взаимозаменяемо, означают группировку формулы -OR, где R представляет собой алкильную группировку, которая определена в данном описании. Примеры алкоксигруппировок включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, изопропокси и тому подобное.

"Алкоксиалкил" означает группировку формулы Ra-O-Rb-, где Ra представляет собой алкил, а Rb представляет собой алкилен, как он определен в данном описании. Типичные алкоксиалкильные группы включают в качестве примера 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 1-метил-2-метоксиэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил и 1 -(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил.

"Алкоксиалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, а R' представляет собой алкокси, как определено в данном описании.

"Алкилкарбонил" означает группировку формулы -C(O)-R, где R представляет собой алкил, как он определен в данном описании.

"Алкоксикарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, где R представляет собой алкокси, как определено в данном описании.

"Алкилкарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-R, где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкил, как он определен в данном описании.

"Алкокси карбон ил ал кил" означает группу формулы -R-C(O)-R, где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкокси, как определено в данном описании.

"Алкоксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкокси, как определено в данном описании.

"Алкилкарбониламино" означает группу формулы -NRR'-C(O)-R'', где R представляет собой водород или алкил, R' представляет собой алкилен, а R'' представляет собой алкил, как он определен в данном описании.

"Гидроксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-OH, где R представляет собой алкилен, как он определен в данном описании.

"Алкиламинокарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-NHR', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой алкил, как он определен в данном описании.

"Диалкиламинокарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-NR'R'', где R представляет собой алкилен, а R' и R'' представляют собой алкил, как он определен в данном описании.

"Алкиламиноалкокси" означает группу формулы -O-R-NHR', где R представляет собой алкилен, а R' представляет собой алкил, как он определен в данном описании.

"Диалкиламиноалкокси" означает группу формулы -O-R-NR'R'', где R представляет собой алкилен, а R' и R'' представляют собой алкил, как он определен в данном описании.

"Алкилсульфонил" означает группировку формулы -SO2-R, где R представляет собой алкил, как он определен в данном описании.

"Алкилсульфонилалкил" означает группировку формулы -R'-SO2-R'', где R' представляет собой алкилен, а R'' представляет собой алкил, как он определен в данном описании.

"Алкилсульфонилалкокси" означает группу формулы -O-R-SO2-R', где R представляет собой алкилен, а R' представляет собой алкил, как он определен в данном описании.

"Амино" означает группировку формулы -NRR', где R и R' каждый независимо представляет собой водород или алкил, как он определен в данном описании. Так, "амино" включает "алкиламино" (где один из R и R' представляет собой алкил, а другой представляет собой водород) и "диалкиламино" (где оба R и R' представляют собой алкил).

"Гидроксиалкиламино" означает группировку формулы -NRR', где R и R' представляет собой водород или алкил, а R' представляет собой гидроксиалкил, как он определен в данном описании.

"Аминокарбонил" означает группу формулы -C(O)-R, где R представляет собой амино, как определено в данном описании.

"Алкоксиамино" означает группировку формулы -NR-OR', где R представляет собой водород или алкил, а R' представляет собой алкил, как он определен в данном описании.

"Алкилсульфанил" означает группировку формулы -SR, где R представляет собой алкил, как он определен в данном описании.

"Аминоалкил" означает группу -R-R', где R' представляет собой амино, а R представляет собой алкилен, как он определен в данном описании. "Аминоалкил" включает аминометил, аминоэтил, 1-аминопропил, 2-аминопропил и тому подобное. Аминогруппировка "аминоалкила" может быть замещена один или два раза алкилом с получением "алкиламиноалкила" и "диалкиламиноалкила" соответственно. "Алкиламиноалкил" включает метиламинометил, метиламиноэтил, метиламинопропил, этиламиноэтил и тому подобное. "Диалкиламиноалкил" включает диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, N-метил-N-этиламиноэтил и тому подобное.

"Аминоалкокси" означает группу -OR-R', где R' представляет собой амино, а R представляет собой алкилен, как он определен в данном описании.

"Алкилсульфониламидо" означает группировку формулы -NR'SO2-R, где R представляет собой алкил, а R' представляет собой водород или алкил.

"Аминокарбонилоксиалкил" или "карбамилалкил" означает группу формулы -R-O-C(O)-NR'R'', где R представляет собой алкилен, а каждый R', R'' независимо представляет собой водород или алкил, как он определен в данном описании.

"Алкинилалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, а R' представляет собой алкинил, как он определен в данном описании.

"Арил" означает моновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трициклического ароматического кольца. Арильная группа возможно может быть замещена, как определено в данном описании. Примеры арильных группировок включают, но не ограничиваются этим, фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензопиранил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперидинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и тому подобное, в том числе их частично гидрированные производные, причем каждый их них возможно замещен.

"Арилалкил" и "аралкил", которые могут быть использованы взаимозаменяемо, означают радикал-RaRb, где Ra представляет собой алкиленовую группу, a Rb представляет собой арильную группу, как она определена в данном описании; например, фенилалкилы, такие как бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и тому подобное, представляют собой примеры арилалкила.

"Арилсульфонил" означает группу формулы -SO2-R, где R представляет собой арил, как он определен в данном описании.

"Арилокси" означает группу формулы -O-R, где R представляет собой арил, как он определен в данном описании.

"Аралкилокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, а R' представляет собой арил, как он определен в данном описании.

Термины "карбокси" или "гидроксикарбонил", которые могут быть использованы взаимозаменяемо, означают группу формулы -С(O)-OH.

"Цианоалкил" означает группировку формулы -R'-R'', где R' представляет собой алкилен, как он определен в данном описании, а R'' представляет собой циано или нитрил.

"Циклоалкил" означает моновалентную насыщенную карбоциклическую группировку, состоящую из моно- или бициклических колец. Предпочтительный циклоалкил не замещен или замещен алкилом. Циклоалкил возможно может быть замещен с использованием одного или более заместители, где каждый заместитель независимо представляет собой гидрокси, алкил, алкокси, галогено, галогеноалкил, амино, моноалкиламино или диалкиламино, если конкретно не указано иное. Примеры циклоалкильных группировок включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное, в том числе их частично ненасыщенные (циклоалкенил) производные.

"Циклоалкилалкил" означает группировку формулы -R'-R'', где R' представляет собой алкилен, а R'' представляет собой циклоалкил, как он определен в данном описании.

"Циклоалкилалкокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, и R' представляет собой циклоалкил, как он определен в данном описании.

"Гетероалкил" означает алкильный радикал, как он определен в данном описании, где один, два или три атома водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -ORa, -NRbRc и -S(O)nRd (где n равно целому числу от 0 до 2), при этом подразумевается, что присоединение гетероалкильного радикала осуществляется через атом углерода, где Ra представляет собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; Rb и Rc независимо друг от друга представляют собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; и если n равно 0, то Rd представляет собой водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, и если n равно 1 или 2, то R6 представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, ациламино, моноалкиламино или диалкиламино. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и тому подобное.

"Гетероарил" означает моноциклический или бициклический радикал из 5-12 кольцевых атомов, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащий один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, причем остальные кольцевые атомы представляют собой С, при этом подразумевается, что присоединение гетероарильного радикала будет осуществляться через ароматическое кольцо. Гетероарильное кольцо возможно может быть замещено, как определено в данном описании. Примеры гетероарильных группировок включают, но не ограничиваются этим, возможно замещенный имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, тиенил, бензотиенил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридил, пирролил, пиразолил, пиримидил хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензооксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и тому подобное, в том числе их частично гидрированные производные, причем каждый возможно замещен.

"Гетероарилалкил" или "гетероаралкил" означает группу формулы -R-R', где R представляет собой алкилен, a R' представляет собой гетероарил, как он определен в данном описании.

"Гетероарилсульфонил" означает группу формулы -SO2-R, где R представляет собой гетероарил, как он определен в данном описании.

"Гетероарилокси" означает группу формулы -O-R, где R представляет собой гетероарил, как он определен в данном описании.

"Гетероаралкилокси" означает группу формулы -O-R-R', где R представляет собой алкилен, а R' представляет собой гетероарил, как он определен в данном описании.

Термины "галогено", "галоген" и "галогенид", которые могут быть использованы взаимозаменяемо, относятся к заместителю фторо, хлоро, бромо или иодо.

"Галогеноалкил" означает алкил, определенный в данном описании, в котором один или более атомов водорода заменены на одинаковые или разные атомы галогена. Типичные галогеноалкилы включают -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, перфторалкил (например, -CF3) и тому подобное.

"Галогеноалкокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой галогеноалкильную группировку, как она определена в данном описании. Типичным галогеноалкокси является дифторметокси.

"Гетероциклоамино" означает насыщенное кольцо, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой N, NH или N-алкил, а остальные кольцевые атомы образуют алкиленовую группу.

"Гете рецикл ил" означает моновалентную насыщенную группировку, содержащую от одного до трех колец, включающую в себя один, два или три либо четыре гетероатома (выбранные из азота, кислорода или серы). Гетероциклильное кольцо возможно может быть замещено, как определено в данном описании. Примеры гетероциклильных группировок включают, но не ограничиваются этим, возможно замещенный пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолилидинил, бензотиазолидинил, бензоазолидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и тому подобное.

"Гетероциклилалкил" означает группировку формулы -R-R', где R представляет собой алкилен, а R' представляет собой гетероциклил, как он определен в данном описании.

"Гетероциклилокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой гетероциклил, как он определен в данном описании.

"Гетероциклилалкокси" означает группировку формулы -OR-R', где R представляет собой алкилен, а R' представляет собой гетероциклил, как он определен в данном описании.

"Гидроксиалкокси" означает группировку формулы -OR, где R представляет собой гидроксиалкил, как он определен в данном описании.

"Гидроксиалкенил" означает группировку формулы -R-OH, где R представляет собой алкенил, как он определен в данном описании.

"Гидроксиалкиламино" означает группировку формулы -NR-R', где R представляет собой водород или алкил, а R' представляет собой гидроксиалкил, как он определен в данном описании.

"Гидроксиалкиламинокарбонил" означает группировку формулы -C(O)NR-R', где R представляет собой водород или алкил, a R' представляет собой гидроксиалкил, как он определен в данном описании.

"Гидроксиалкиламиноалкил" означает группировку формулы -R-NR'-R'', где R представляет собой алкилен, R' представляет собой водород или алкил, а R'' представляет собой гидроксиалкил, как он определен в данном описании.

"Гидроксикарбонилалкил" или "карбоксиалкил" означает группу формулы -R-(СО)-ОН, где R представляет собой алкилен, как он определен в данном описании.

"Гидроксикарбонилалкокси" означает группу формулы -O-R-C(O)-OH, где R представляет собой алкилен, как он определен в данном описании.

"Гидроксиалкилоксикарбонилалкил" или "гидроксиалкоксикарбонилалкил" означает группу формулы -R-C(O)-0-R-OH, где каждый R представляет собой алкилен, и они могут быть одинаковыми или разными.

"Гидроксиалкил" означает алкильную группировку, как она определена в данном описании, замещенную с использованием одной или более гидроксигрупп, например одной, двух или трех, при условии, что один и тот же атом углерода не несет более одной гидроксигруппы. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1 -(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил.

"Гидроксициклоалкил" означает циклоалкильную группировку, как она определена в данном описании, где один, два или три атома водорода в циклоалкильном радикале заменены на заместитель гидрокси. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, 2-, 3- или 4-гидроксициклогексил и тому подобное.

"Алкоксигидроксиалкил" и "гидроксиалкоксиалкил", которые можно использовать взаимозаменяемо, означают алкил, как он определен в данном описании, который замещен по меньшей мере один раз группой гидрокси и по меньшей мере один раз группой алкокси. Таким образом, "алкоксигидроксиалкил" и "гидроксиалкоксиалкил" охватывают, например, 2-гидрокси-3-метокси-пропан-1-ил и тому подобное.

"Фениламинокарбонил" означает группу формулы -C(O)-NR-R', где R представляет собой водород или алкил, как он определен в данном описании, а R' представляет собой фенил.

"Мочевина" или "уреидо " означает группу формулы -NR'-C(O)-NR''R''', где R', R'' и R''' каждый независимо представляет собой водород или алкил.

"Карбамат " означает группу формулы -O-C(O)-NR'R'', где R' и R'' каждый независимо представляет собой водород или алкил.

"Карбокси" означает группу формулы -O-С(O)-OH.

"Сульфонамидо" означает группу формулы -SO2-NR'R'', где R' и R'' каждый независимо представляет собой водород или алкил.

Термин "возможно замещенный", когда используется вместе с "арилом", "фенилом", "гетероарилом", "циклоалкилом" или "гетероциклилом", означает арил, фенил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, который возможно независимо замещен одним-четырьмя заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероалкила, гидроксиалкила, галогено, нитро, циано, гидрокси, алкокси, амино, ациламино, моно-алкиламино, ди-алкиламино, галогеноалкила, галогеноалкокси, гетероалкила, -COR, -SO2R (где R представляет собой водород, алкил, фенил или фенилалкил), -(CR'R'')n-COOR (где n равно целому числу от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или алкил, а R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил) или -(CR'R'')n-COOR (где n равно целому числу от 0 до 5, R' и R'' независимо представляют собой водород или алкил, a Ra и Rb независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или фенилалкил). Некоторые предпочтительные возможные заместители для "арила", "фенила", "гетероарила", "циклоалкила" или "гетероциклила" включают алкил, галогено, галогеноалкил, алкокси, циано, амино и алкилсульфонил. Более предпочтительными заместителями являются метил, фтор, хлор, трифторметил, метокси, амино и метансульфонил.

"Уходящая группа" означает группу, имеющую традиционно связываемое с ней значение в синтетической органической химии, т.е. атом или группу, замещаемые в условиях реакций замещения. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваются этим, галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, как например метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалогенофосфиноилокси, возможно замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси и тому подобное.

"Модулятор" означает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Такие взаимодействия включают, но не ограничиваются этим, взаимодействия с участием агониста, антагониста и тому подобного, как определено в данном описании.

"Возможный" или "возможно" означает, что описываемое в дальнейшем событие или обстоятельство может произойти, но не обязательно будет происходить, и что данное понятие включает случаи, когда такое событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда его нет.

Термин "заболевание" и "болезненное состояние" означает любое заболевание, состояние, симптом, расстройство или показание.

Термин "инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" обозначает растворитель, являющийся инертным в условиях описываемой в связи с ним реакции, включая, например бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, метиленхлорид или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и тому подобное. Если нет указаний на обратное, растворители, используемые в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями.

Термин "фармацевтически приемлемый" означает то, что является полезным в изготовлении фармацевтической композиции, то есть, как правило, безопасным, нетоксичным и не является ни биологически, ни иным образом нежелательным, и включает в себя то, что приемлемо для фармацевтического применения в ветеринарии, а также для людей.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" соединения означает соли, которые являются фармацевтически приемлемыми в том смысле, как определено в данном описании, и которые обладают желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:

соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и тому подобное; или

соли, образованные в том случае, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо заменен на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла или ион алюминия; либо образует координационные связи с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и тому подобное. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, образованные из уксусной кислоты, соляной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, соли натрия, калия, кальция, цинка и магния.

Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают полученные присоединением растворителя формы (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), которые определены в данном описании, той же соли присоединения кислоты.

"Защищающая группа" или "защитная группа" означает группу, которая селективно блокирует один из реакционно-способных центров в многофункциональном соединении, в связи с чем химическая реакция может избирательно протекать по другому незащищенному реакционно-способному центру, то есть группу, имеющую традиционно связываемое с ней значение в синтетической органической химии. Некоторые способы по данному изобретению основаны на том, что в реагентах имеются защищающие группы для блокирования реакционно-способных атомов азота и/или кислорода. Например, термины "амино-защитная группа" и "азот-защитная группа" используются в данном описании взаимозаменяемо и относятся к тем органическим группам, которые предназначены для защиты атома азота от нежелательных реакций в процессе осуществления методик синтеза. Типичные азот-защитные группы включают, но не ограничиваются этим, трифторацетил, ацетамидо, бензил (Bn), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (BOC) и тому подобное. Специалисту в данной области известно как выбрать группу, удаление которой осуществляется легко и которая обладает способностью быть устойчивой в последующих реакциях.

Термин "сольваты" означает полученные присоединением растворителя формы, которые содержат или стехиометрические, или нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения в кристаллическом твердом состоянии имеют тенденцию захватывать) молекулы растворителя в определенном молярном соотношении, образуя тем самым сольват. Если растворителем является вода, то образующийся сольват представляет собой гидрат, в том случае, когда растворителем является спирт, образующийся сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются в результате объединения одной или более молекул воды с одним из веществ, в которых вода сохраняет свое молекулярное состояние в виде Н20, при этом такая комбинация способна образовывать один или более чем один гидрат.

Термин "субъект" означает млекопитающих и немлекопитающих. "Млекопитающее" означает любого члена этого класса млекопитающих, включая, но не ограничиваясь этим, людей; приматов, не являющихся людьми, таких как шимпанзе и другие обезьяны и представители рода макак; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и тому подобное. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются этим, птиц и тому подобное. Термин "субъект" не указывает конкретного возраста или пола.

Термин "воспалительное заболевание" означает болезненные состояния или показания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами и могут включать:

(1) заболевания легких: хронические, обструктивные заболевания легких любого генеза, в частности, бронхиальную астму и хроническую обструктивную болезнь легких (COPD); респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS); бронхоэктаз; бронхит различного генеза; все формы рестриктивных заболеваний легких, в частности, аллергический альвеолит; все формы отека легких, в частности, токсический отек легких; все формы интерстициальных заболеваний легких любого генеза, например, лучевой пневмонит; и саркоидоз и гранулематоз, в частности, болезнь Бека;

(2) ревматические заболевания или аутоиммунные заболевания или заболевания суставов: все формы ревматических заболеваний, в особенности ревматоидный артрит, острую ревматическую лихорадку и ревматическую полимиалгию; реактивный артрит; ревматические заболевания мягких тканей; воспалительные заболевания мягких тканей другого генеза; артритоподобные симптомы при дегенеративных заболеваниях суставов (артрозы); травматический артрит; коллагеноз любого генеза, например, системную красную волчанку, склеродермию, полимиозит, дерматомиозит, синдром Шегрена, болезнь Стилла и синдром Фелти;

(3) аллергические заболевания: все формы аллергических реакций, например, ангионевротический отек, поллиноз, аллергические реакции на укусы насекомых, лекарственные средства, производные крови, контрастирующие агенты и т.д., анафилактический шок (анафилаксия), крапивницу, ангионевротический отек и контактный дерматит;

(4) васкулитоподобные заболевания: нодозный панартериит, нодозный полиартериит, височный артериит, гранулематоз Вегенера, гигантоклеточный артериит и нодозную эритему;

(5) дерматологические заболевания: атопический дерматит, в частности, у детей; псориаз; красный волосистый питириаз; эритематозные формы заболеваний, провоцируемые различными пагубными для здоровья факторами, например, излучениями, химическими веществами, продуктами низкого качества и т.д.; буллезные дерматозы; заболевания лихеноидной формы сложной патологии; зуд (например, аллергического генеза); себоррейный дерматит; розовые угри; обыкновенную пузырчатку; мультиформную экссудативную эритему; баланит; вульвит; выпадение волос, например происходящее при гнездной алопеции; и кожные T-клеточные лимфомы;

(6) почечные заболевания: нефротический синдром; и все типы нефрита, например, гломерулонефрит;

(7) заболевания печени: острое разрушение клеток печени; острый гепатит различного генеза, например вирусный, токсический, индуцируемый лекарственными средствами; и хронически агрессивный и/или хронически интермиттирующий гепатит;

(8) желудочно-кишечные заболевания: воспалительные заболевания кишечника, например, регионарный энтерит (болезнь Крона), язвенный колит; гастрит; пептический эзофагит (рефлюкс-эзофагит); и гастроэнтерит другого генеза, такой как нетропическая спру;

(9) проктологические заболевания: анальную экзему; трещины; геморроидальные узлы; и идиопатический проктит;

(10) глазные заболевания: аллергический кератит, увеит или ирит; конъюнктивит; блефарит; неврит зрительного нерва; хориоидит; и метастатическую офтальмию;

(11) заболевания области ушей, носа и горла (ENT): аллергический ринит или поллиноз; наружный отит, например, вызванный контактной экземой, инфекцией и т.д.; и средний отит;

(12) неврологические заболевания: отек головного мозга, в частности, опухолеассоциированный отек головного мозга; множественный склероз; острый энцефаломиелит; менингит; острое поражение спинного мозга; инсульт; и различные формы конвульсий, например, кивательные судороги;

(13) заболевания крови: приобретенную гемолитическую анемию; и идиопатическую тромбоцитопению;

(14) опухолевые заболевания: острый лимфолейкоз; злокачественную лимфому; лимфогранулематоз; лимфосаркому; обширные метастазы, в частности, при карциноме молочной железы, бронхиальной карциноме и карциноме предстательной железы;

(15) эндокринные заболевания: эндокринную офтальмопатию; эндокринную орбитопатию; тиреотоксический криз; тиреоидит де Кервена; тиреоидит Хашимото; Базедову болезнь; гранулематозный тиреоидит; лимфоматозный зоб; и болезнь Грейвса;

(16) органные и тканевые трансплантации и заболевания "трансплантат против хозяина";

(17) тяжелые шоковые состояния, например, септический шок, анафилактический шок и синдром системной воспалительной реакции (SIRS);

(18) заместительную терапию при: врожденной первичной недостаточности надпочечников, например, адреногенитальном синдроме; приобретенной первичной недостаточности надпочечников, например, болезни Аддисона, аутоиммунном адреналите, после инфекции, вследствие наличия опухолей, метастазов и т.д.; врожденной вторичной недостаточности надпочечников, например, врожденного гипопипуитаризма; и приобретенной вторичной недостаточности надпочечников, например, после инфекции, вследствие наличия опухолей, метастазов и т.д.;

(19) боль воспалительного генеза, например, люмбаго; и

(20) различные другие болезненные статусы или состояния, в том числе диабет I типа (инсулинозависимый диабет), остеоартрит, синдром Гийена-Барре, рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, болезнь Альцгеймера, острую и хроническую боль, атеросклероз, реперфузионную травму, нарушения резорбции костной ткани, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, термическое повреждение, полиорганную недостаточность после травмы, острый гнойный менингит, некротизирующий энтероколит и синдромы, ассоциированные с гемодиализом, лейкоферез и трансфузию гранулоцитов.

"Артритом" обозначают заболевания или состояния, поражающие суставы тела, и боль, ассоциированную с таким поражением суставов. Артрит включает ревматоидный артрит, остеоартрит, псориатический артрит, септический артрит и подагрический артрит.

"Боль" включает, без ограничения, воспалительную боль; хирургическую боль; висцеральную боль; зубную боль; предменструальную боль; центральную боль; боль вследствие ожогов; мигрень или пучковые головные боли; повреждение нерва; неврит; невралгии; отравление; ишемическое поражение;

интерстициальный цистит; раковую боль; вирусную, паразитарную или бактериальную инфекцию; посттравматическое поражение; или боль, ассоциированную с синдромом раздраженного кишечника.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которого при введении субъекту для лечения болезненного состояния будет достаточно, чтобы воздействовать на такое лечение данного болезненного состояния. "Терапевтически эффективное количество" будет варьировать в зависимости от соединения, болезненного состояния, подвергаемого лечению, тяжести подвергаемого лечению заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, проницательности лечащего врача или ветеринара и других факторов.

Термины "те, которые определены выше" и "те, которые определены в данном описании", когда они имеют отношение к переменной величине, включают посредством ссылки широкий диапазон определения данной переменной, а также предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные определения, если таковые имеются.

"Подвергание лечению" или "лечение" болезненного состояния включает помимо прочего ингибирование болезненного состояния, то есть подавление развития болезненного состояния или его клинических симптомов, и/или ослабление болезненного состояния, т.е. осуществление мер, вызывающих временную или постоянную ремиссию болезненного состояния или его клинических симптомов.

Термины "обработка", "приведение в контакт" и "подвергание взаимодействию", когда они имеют отношение к химической реакции, означают добавление или смешивание двух или более реагентов в соответствующих условиях с получением показанного и/или желаемого продукта. Должно быть очевидно, что реакция, приводящая к образованию показанного и/или желаемого продукта, не обязательно может проистекать непосредственно из комбинации двух реагентов, которые были добавлены первоначально, т.е. могут присутствовать одно или более промежуточных соединений, которые образуются в данной смеси, что в конечном итоге приводит к образованию показанного и/или желаемого продукта.

Предпочтительными радикалами для химическим групп, определения которых приведены выше, являются радикалы, конкретно приведенные в разделе Примеры.

Номенклатура и структуры

В общем случае, используемая в этой заявке номенклатура основана на AUTONOM™ v.4.0, компьютеризированной системе института Бейльштейна, для получения систематической номенклатуры IUPAC (Международный союз теоретической и прикладной химии). Химические структуры, показанные в данном описании, были получены с использованием ISIS®, версии 2.2. Любая незанятая валентность, имеющаяся у атома углерода, кислорода, серы или азота в приведенных в данном описании структурах, указывает на присутствие атома водорода, если не указано иное. Если показано, что азот-содержащее гетероарильное кольцо имеет незанятую валентность на атоме азота и на этом гетероарильном кольце имеются такие переменные, как Ra, Rb или Rc, то эти переменные могут образовывать связь с азотом или быть присоединены к азоту с незанятой валентностью. Если в структуре имеется хиральный центр, но для хирального центра не указано никакой конкретной стереохимии, то данной структурой охватываются оба энантиомера, ассоциируемые с хиральным центром. Если приведенная в данном описании структура может существовать во многих таутомерных формах, то все такие таутомеры охватываются данной структурой. Предполагается, что атомы, представленные в приведенных в данном описании структурах, охватывают все природные изотопы таких атомов. Так, например, подразумевается, что атомы водорода, представленные в данном описании, включают дейтерий и тритий, а атомы углерода включают изотопы C13 и C14.

Все патенты и публикации, идентифицированные в данном описании, включены в изобретение посредством ссылки во всей свое полноте.

Соединения по изобретению Согласно изобретению предложены соединения формулы I или формулы II:

, ,

или их фармацевтически приемлемая соль, где:

X представляет собой N или CH;

m равно 1 или 2;

Ar представляет собой:

возможно замещенный арил; или

возможно замещенный гетероарил;

R1 представляет собой:

водород;

C1-6алкил;

C1-6алкокси;

гидрокси;

гидрокси-C1-6алкил;

C1-6алкил-амино;

амино-C1-6алкил;

амино-C1-6алкил-амино;

гидрокси-C1-6алкиламино

C3-6циклоалкиламино;

амино-C3-6циклоалкиламино;

амино-C3-6гетероциклоалкиламино;

аминокарбонил;

галогено;

гидрокси-C1-6алкил; или

гидрокси-C1-6алкокси; и

R2 представляет собой:

водород; или C1-6алкил.

В некоторых воплощениях соединения по изобретению имеют формулу I.

В некоторых воплощениях соединения по изобретению имеют формулу II.

В некоторых воплощениях формулы II Х представляет собой N.

В некоторых воплощениях формулы II Х представляет собой CH.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R2 представляет собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II m равно 1.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II m равно 2.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой возможно замещенный арил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой возможно замещенный фенил или возможно замещенный нафтил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой замещенный фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой замещенный нафтил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой фенил, замещенный один, два или три раза группой или группами, независимо выбранными из: галогено; C1-6алкила; галогено-C1-6алкила; C1-6алкенила; C1-6алкокси; галогено-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкила; гидрокси-C1-6алкиламино; C1-6алкил-амино; гидрокси; амино; амино-C1-6алкила; аминокарбонила; гидрокси-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкенила; C1-6алкокси-C1-6алкокси; C1-6алкилсульфонила; C1-6алкилсульфанила; пиперидинила, где эта пиперидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; фениламинокарбонила; гидрокси-C1-6алкиламино; циклогексилокси, циклогексильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; циклопентилокси, циклопентильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; пиперидинилокси, пиперидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; фенила, где эта фенильная группировка возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пирролидинила, где эта пирролидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пирролидинилокси, пирролидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пиперазинила, где эта пиперазинильная группировка возможно замещена C1-6алкилом; оксазол-C1-6алкокси, оксазольная группировка которого возможно замещена C1-6алкилом; морфолинила; гидрокси-C1-6алкиламинокарбонила; C3-6циклоалкила; азепанила, где эта азепанильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; бензила, фенильная группировка которого возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкокси; и C1-6алкилкарбониламино.

В некоторых воплощениях формулы 1 или формулы II Ar представляет собой фенил, замещенный один или два раза группой или группами, независимо выбранными из: галогено; C1-6алкила; галогено-C1-6алкила; C1-6алкенила; C1-6алкокси; галогено-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкил; гидрокси-C1-6алкиламино; C1-6алкил-амино; гидрокси; амино; амино-C1-6алкила; аминокарбонила; гидрокси-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкенила; C1-6алкокси-C1-6алкокси; C1-6алкилсульфонила; C1-6алкилсульфанила; пиперидинила, где эта пиперидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; фениламинокарбонила; гидрокси-C1-6алкиламино; циклогексилокси, циклогексильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; циклопентилокси, циклопентильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; пиперидинилокси, пиперидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; фенила, где эта фенильная группировка возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пирролидинила, где эта пирролидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пирролидинилокси, пирролидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пиперазинила, где эта пиперазинильная группировка возможно замещена C1-6алкилом; оксазол-C1-6алкокси, оксазольная группировка которого возможно замещена C1-6алкилом; морфолинила; гидрокси-C1-6алкиламино-карбонила; C3-6циклоалкила; азепанила, где эта азепанильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; бензила, фенильная группировка которого возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкокси; и C1-6алкилкарбониламино.

В некоторых воплощениях формулы 1 или формулы II Ar представляет собой фенил, замещенный один раз галогено и один раз группой, выбранной из: галогено; C1-6алкила; галогено-C1-6алкила; C1-6алкенила; C1-6алкокси; галогено-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкила; гидрокси-C1-6алкиламино; C1-6алкил-амино; гидрокси; амино; амино-C1-6алкила; аминокарбонила; гидрокси-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкенила; C1-6алкокси-C1-6алкокси; C1-6алкилсульфонила; C1-6алкилсульфанила; пиперидинила, где эта пиперидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; фениламинокарбонила; гидрокси-C1-6алкиламино; циклогексилокси, циклогексильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; циклопентилокси, циклопентильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; пиперидинилокси, пиперидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; фенила, где эта фенильная группировка возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пирролидинила, где эта пирролидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пирролидинилокси, пирролидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пиперазинила, где эта пиперазинильная группировка возможно замещена C1-6алкилом; оксазол-C1-6алкокси, оксазольная группировка которого возможно замещена C1-6алкилом; морфолинила; гидрокси-C1-6алкиламинокарбонила; C3-6циклоалкила; азепанила, где эта азепанильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; бензила, фенильная группировка которого возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкокси; и C1-6алкилкарбониламино.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой замещенный арил, выбранный из: 2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенила; 2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-4-фенилкарбамоил-фенила; 5-хлор-2-[4-(1-гидрокси-этил)-пиперидин-1-ил]-фенила; 5-хлор-2-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенила; 5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенила; 5-хлор-2-пиперидин-1-ил-фенила; 2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенила; 2-[4-(1-амино-этил)-пиперидин-1-ил]-5-хлор-фенила; 2-(4-карбамоил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенила; 5-хлор-2-[3-(1-гидрокси-этил)-пирролидин-1-ил]-фенила; 4'-аминометил-4-хлор-бифенил-2-ила; 5-хлор-2-метокси-фенила; 3-амино-2-(4-аминометил-пиперидин-1 -ил)-фенила; 3-амино-2-пиперидин-1 -ил-фенила; 5-гидроксиметил-2-пиперидин-1-ил-фенила; 4-хлор-4'-гидроксиметил-бифенил-2-ила; 5-хлор-2-изопропокси-фенила; 5-хлор-2-(3-гидроксиметил-циклопентилокси)-фенила; 5-хлор-2-пирролидин-1-ил-фенила; 5-хлор-2-(3-гидрокси-циклопентилокси)-фенила; 5-хлор-2-(3-гидрокси-пропокси)-фенила; 5-хлор-2-(4-гидрокси-бутокси; 2-метокси-4-фенилкарбамоил-фенила; 5-хлор-2-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фенила; 5-хлор-2-(пиперидин-4-илокси)-фенила; 4-хлор-4'-гидрокси-бифенил-2-ила; 5-хлор-2-(3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-фенила; 5-хлор-2-(3,4-дигидрокси-бутокси; 5-хлор-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенила; 5-хлор-2-(оксазол-5-илметокси)-фенила; 5-хлор-2-морфолин-4-ил-фенила; 4-хлор-бифенил-2-ила; 2-(3-аминометил-пирролидин-1 -ил)-5-хлор-фенила; 5-хлор-2-(3-гидрокси-циклогексилокси)-фенила; 4-(3-гидрокси-пропилкарбамоил)-2-метокси-фенила; 5-хлор-2-(3-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-фенила; 5-хлор-2-дифторметокси-фенила; 5-хлор-2-диметиламино-фенила; 2-(3-амино-пирролидин-1 -ил)-5-хлор-фенила; 5-хлор-2-метилсульфанил-фенила; 5-хлор-2-циклогексил-фенила; 3-(2-гидрокси-этиламино)-2-пиперидин-1-ил-фенила; 5-хлор-2-(4-метил-оксазол-5-илметокси)-фенила; бифенил-2-ила; 5-хлор-2-(3-гидрокси-1,1-диметил-пропокси)-фенила; 2-(4-амино-циклогексилокси)-5-хлор-фенила; 2-азепан-1-ил-5-хлор-фенила; 4-(2-гидрокси-этилкарбамоил)-2-метокси-фенила; 4-гидрокси-циклогексилокси)-фенила; 5-хлор-2-(2-метокси-этокси)-фенила; 4-хлор-3'-гидрокси-бифенил-2-ила; 5-бром-2-метокси-фенила; 5-хлор-2-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-фенила; 5-хлор-2-(4-гидрокси-фенокси)-фенила; 4-карбамоил-2-метокси-фенила; 5-хлор-2-изобутокси-фенила; 5-хлор-2-(2,3-дигидрокси-пропокси)-фенила; 5-хлор-2-(3-метокси-пропокси)-фенила; 5-хлор-2-(3-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенила; 5-хлор-2-(3-гидрокси-бензилокси; 5-хлор-2,4-диметокси-фенила; 2-метокси-5-винил-фенила; 3-(3-гидрокси-пропиламино)-2-пиперидин-1-ил-фенила; 5-хлор-2-(4-гидрокси-бутил)-фенила; 2-[3-(1-амино-этил)-пирролидин-1-ил]-5-хлор-фенила; 5-хлор-2-[(3-гидрокси-пропил)-метил-амино]-фенила; 5-хлор-2-(4-метиламинометил-пиперидин-1-ил)-фенила; 5-(3-гидрокси-пропенил)-2-метокси-фенила; 5-хлор-2-этил-фенила; 4-метансульфонил-2-метокси-фенила; 5-хлор-2-(3-гидрокси-фенокси)-фенила; 2,4-диметокси-фенила; 5-фтор-2-метокси-фенил; 5-хлор-2-фенокси-фенила; 5-(3-гидрокси-пропил)-2-метокси-фенила; 5-хлор-2-(2-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенила; 5-хлор-2-(4-диметиламинометил-пиперидин-1-ил)-фенила; 3-метокси-бифенил-4-ила; 5-этил-2-метокси-фенила; 5-метокси-2-метил-бифенил-4-ила; 2-метокси-3,5-диметил-фенила; 4-диметил-карбамоил-2-метокси-фенила; 5-ацетиламино-2-метокси-фенила; 5-хлор-2-метокси-4-фенилкарбамоил-фенила; и 4-гидроксиметил-2-метокси-фенила; 3-(3-гидрокси-циклопентилокси)-нафталин-2-ила; 3-(3-гидрокси-пропокси)-нафталин-2-ила; 7-гидроксиметил-3-метокси-нафталин-2-ила; 3-(4-гидрокси-циклогексилокси)-нафталин-2-ила; и 3-метокси-нафталин-2-ила.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой замещенный фенил, выбранный из: 2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенила; 2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-4-фенилкарбамоил-фенила; 5-хлор-2-[4-(1-гидрокси-этил)-пиперидин-1-ил]-фенила; 5-хлор-2-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенила; 5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенила; 5-хлор-2-пиперидин-1-ил-фенила; 2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенила; 2-[4-(1-амино-этил)-пиперидин-1-ил]-5-хлор-фенила; 2-(4-карбамоил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенила; 5-хлор-2-[3-(1-гидрокси-этил)-пирролидин-1-ил]-фенила; 4'-аминометил-4-хлор-бифенил-2-ила; 5-хлор-2-метокси-фенила; 3-амино-2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-фенила; 3-амино-2-пиперидин-1-ил-фенила; 5-гидроксиметил-2-пиперидин-1-ил-фенила; 4-хлор-4'-гидроксиметил-бифенил-2-ила; 5-хлор-2-изопропокси-фенила; 5-хлор-2-(3-гидроксиметил-циклопентилокси)-фенила; 5-хлор-2-пирролидин-1-ил-фенила; 5-хлор-2-(3-гидрокси-циклопентилокси)-фенила; 5-хлор-2-(3-гидрокси-пропокси)-фенила; 5-хлор-2-(4-гидрокси)-бутокси; 2-метокси-4-фенилкарбамоил-фенила; 5-хлор-2-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фенила; 5-хлор-2-(пиперидин-4-илокси)-фенила; 4-хлор-4'-гидрокси-бифенил-2-ила; 5-хлор-2-(3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-фенила; 5-хлор-2-(3,4-дигидрокси)-бутокси; 5-хлор-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенила; 5-хлор-2-(оксазол-5-илметокси)-фенила; 5-хлор-2-морфолин-4-ил-фенила; 4-хлор-бифенил-2-ила; 2-(3-аминометил-пирролидин-1-ил)-5-хлор-фенила; 5-хлор-2-(3-гидрокси-циклогексилокси)-фенила; 4-(3-гидрокси-пропилкарбамоил)-2-метокси-фенила; 5-хлор-2-(3-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-фенила; 5-хлор-2-дифторметокси-фенила; 5-хлор-2-диметиламино-фенила; 2-(3-амино-пирролидин-1-ил)-5-хлор-фенила; 5-хлор-2-метилсульфанил-фенила; 5-хлор-2-циклогексил-фенила; 3-(2-гидрокси-этиламино)-2-пиперидин-1-ил-фенила; 5-хлор-2-(4-метил-оксазол-5-илметокси)-фенила; бифенил-2-ила; 5-хлор-2-(3-гидрокси-1,1-диметил-пропокси)-фенила; 2-(4-амино-циклогексилокси)-5-хлор-фенила; 2-азепан-1-ил-5-хлор-фенила; 4-(2-гидрокси-этилкарбамоил)-2-метокси-фенила; 4-гидрокси-циклогексилокси)-фенила; 5-хлор-2-(2-метокси-этокси)-фенила; 4-хлор-3'-гидрокси-бифенил-2-ила; 5-бром-2-метокси-фенила; 5-хлор-2-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-фенила; 5-хлор-2-(4-гидрокси-фенокси)-фенила; 4-карбамоил-2-метокси-фенила; 5-хлор-2-изобутокси-фенила; 5-хлор-2-(2,3-дигидрокси-пропокси)-фенила; 5-хлор-2-(3-метокси-пропокси)-фенила; 5-хлор-2-(3-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенила; 5-хлор-2-(3-гидрокси)-бензилокси; 5-хлор-2,4-диметокси-фенила; 2-метокси-5-винил-фенила; 3-(3-гидрокси-пропиламино)-2-пиперидин-1-ил-фенила; 5-хлор-2-(4-гидрокси-бутил)-фенила; 2-[3-(1-амино-этил)-пирролидин-1-ил]-5-хлор-фенила; 5-хлор-2-[(3-гидрокси-пропил)-метил-амино]-фенила; 5-хлор-2-(4-метиламинометил-пиперидин-1-ил)-фенила; 5-(3-гидрокси-пропенил)-2-метокси-фенила; 5-хлор-2-этил-фенила; 4-метансульфонил-2-метокси-фенила; 5-хлор-2-(3-гидрокси-фенокси)-фенила; 2,4-диметокси-фенила; 6-фтор-2-метокси-фенила; 5-хлор-2-фенокси-фенила; 5-(3-гидрокси-пропил)-2-метокси-фенила; 5-хлор-2-(2-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенила; и 5-хлор-2-(4-диметиламинометил-пиперидин-1 -ил)-фенила.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой замещенный нафтил, выбранный из: 3-(3-гидрокси-циклопентилокси)-нафталин-2-ила; 3-(3-гидрокси-пропокси)-нафталин-2-ила; 7-гидроксиметил-3-метокси-нафталин-2-ила; 3-(4-гидрокси-циклогексилокси)-нафталин-2-ила; и 3-метокси-нафталин-2-ила.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-4-фенилкарбамоил-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-[4-(1-гидрокси-этил)-пиперидин-1-ил]-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-пиперидин-1-ил-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 2-[4-(1-амино-этил)-пиперидин-1-ил]-5-хлор-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 2-(4-карбамоил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-[3-(1-гидрокси-этил)-пирролидин-1-ил]-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 4'-аминометил-4-хлор-бифенил-2-ил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-метокси-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 3-амино-2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 3-амино-2-пиперидин-1 -ил-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-гидроксиметил-2-пиперидин-1 -ил-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 3-(3-гидрокси-циклопентилокси)-нафталин-2-ил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 4-хлор-4'-гидроксиметил-бифенил-2-ил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-изопропокси-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(3-гидроксиметил-циклопентилокси)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-пирролидин-1-ил-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 3-(3-гидрокси-пропокси)-нафталин-2-ил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 7-гидроксиметил-3-метокси-нафталин-2-ил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(3-гидрокси-циклопентилокси)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(3-гидрокси-пропокси)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 3-(4-гидрокси-циклогексилокси)-нафталин-2-ил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(4-гидрокси)-бутокси.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 2-метокси-4-фенилкарбамоил-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(пиперидин-4-илокси)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 4-хлор-4'-гидрокси-бифенил-2-ил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(3,4-дигидрокси)-бутокси.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(оксазол-5-илметокси)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-морфолин-4-ил-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 4-хлор-бифенил-2-ил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 2-(3-аминометил-пирролидин-1-ил)-5-хлор-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(3-гидрокси-циклогексилокси)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 3-метокси-нафталин-2-ил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 4-(3-гидрокси-пропилкарбамоил)-2-метокси-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(3-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-дифторметокси-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-диметиламино-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 2-(3-амино-пирролидин-1-ил)-5-хлор-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-метилсульфанил-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-циклогексил-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 3-(2-гидрокси-этиламино)-2-пиперидин-1 -ил-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(4-метил-оксазол-5-илметокси)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой бифенил-2-ил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(3-гидрокси-1,1-диметил-пропокси)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 2-(4-амино-циклогексилокси)-5-хлор-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 2-азепан-1 -ил-5-хлор-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 4-(2-гидрокси-этилкарбамоил)-2-метокси-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(2-метокси-этокси)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 4-хлор-3'-гидрокси-бифенил-2-ил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 6-бром-2-метокси-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(4-гидрокси-фенокси)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 4-карбамоил-2-метокси-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 6-хлор-2-изобутокси-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(2,3-дигидрокси-пропокси)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(3-метокси-пропокси)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(3-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(3-гидрокси)-бензилокси.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2,4-диметокси-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 2-метокси-5-винил-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 3-(3-гидрокси-пропиламино)-2-пиперидин-1 -ил-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(4-гидрокси-бутил)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 2-[3-(1-амино-этил)-пирролидин-1-ил]-5-хлор-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-[(3-гидрокси-пропил)-метил-амино]-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(4-метиламинометил-пиперидин-1-ил)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-(3-гидрокси-пропенил)-2-метокси-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 6-хлор-2-этил-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 4-метансульфонил-2-метокси-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(3-гидрокси-фенокси)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 2,4-диметокси-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 6-фтор-2-метокси-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 6-хлор-2-фенокси-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-(3-гидрокси-пропил)-2-метокси-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(2-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-(4-диметиламинометил-пиперидин-1-ил)-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 3-метокси-бифенил-4-ил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-этил-2-метокси-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-метокси-2-метил-бифенил-4-ил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 2-метокси-3,5-диметил-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 4-диметилкарбамоил-2-метокси-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-ацетиламино-2-метокси-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 5-хлор-2-метокси-4-фенилкарбамоил-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 4-гидроксиметил-2-метокси-фенил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой возможно замещенный гетероарил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой гетероарил, выбранный из: пиридинила; бензо[1,3]диоксолила; хинолинила; 2-оксо-2,3-дигидро-индолила; индолила; бензимидазолила; или индазолила; причем каждый из них возможно замещен один или два раза группой или группами, независимо выбранными из: галогено; C1-6алкила; галогено-C1-6алкила; C1-6алкенила; C1-6алкокси; галогено-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкила; гидрокси-C1-6алкиламино; C1-6алкил-амино; гидрокси; амино; амино-C1-6алкила; аминокарбонила; гидрокси-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкенила; C1-6алкокси-C1-6алкокси; C1-6алкилсульфонила; C1-6алкилсульфанила; пиперидинила, где эта пиперидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; фениламинокарбонила; гидрокси-C1-6алкиламино; циклогексилокси, циклогексильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; циклопентилокси, циклопентильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; пиперидинилокси, пиперидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; фенила, где эта фенильная группировка возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пирролидинила, где эта пирролидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пирролидинилокси, пирролидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пиперазинила, где эта пиперазинильная группировка возможно замещена C1-6алкилом; оксазол-C1-6алкокси, оксазольная группировка которого возможно замещена C1-6алкилом; морфолинила; гидрокси-C1-6алкиламино-карбонила; C3-6циклоалкила; азепанила, где эта азепанильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; бензила, фенильная группировка которого возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкокси; и C1-6алкилкарбониламино.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой гетероарил, выбранный из: хинолинила; 2-оксо-2,3-дигидро-индолила; индолила; бензимидазолила; или индазолила; причем каждый из них возможно замещен один или два раза группой или группами, независимо выбранными из: галогено; C1-6алкила; галогено-C1-6алкила; C1-6алкенила; C1-6алкокси; галогено-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкила; гидрокси-C1-6алкиламино; C1-6алкил-амино; гидрокси; амино; амино-C1-6алкила; аминокарбонила; гидрокси-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкенил; C1-6алкокси-C1-6алкокси; C1-6алкилсульфонила; C1-6алкилсульфанила; пиперидинила, где эта пиперидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; фениламинокарбонила; гидрокси-C1-6алкиламино; циклогексилокси, циклогексильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; циклопентилокси, циклопентильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; пиперидинилокси, пиперидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; фенила, где эта фенильная группировка возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пирролидинила, где эта пирролидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пирролидинилокси, пирролидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пиперазинила, где эта пиперазинильная группировка возможно замещена C1-6алкилом; оксазол-C1-6алкокси, оксазольная группировка которого возможно замещена C1-6алкилом; морфолинила; гидрокси-C1-6алкиламинокарбонила; C3-6циклоалкила; азепанила, где эта азепанильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; бензила, фенильная группировка которого возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкокси; и C1-6алкилкарбониламино.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой гетероарил, выбранный из: хинолинила; 2-оксо-2,3-дигидро-индолила; индолила; бензимидазолила; или индазолила; причем каждый из них возможно замещен один или два раза группой или группами, независимо выбранными из: C1-6алкила; C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкиламино; амино-C1-6алкокси; циклогексилокси, циклогексильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; пиперидинила, где эта пиперидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6еалкилом или аминокарбонилом; пиперидинилокси, пиперидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; циклопентилокси, циклопентильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; и пирролидинилокси, пирролидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой гетероарил, выбранный из: хинолинила; 2-оксо-2,3-дигидро-индолила; индолила; бензимидазолила; или индазолила, каждый из которых замещен один или два раза группой или группами, независимо выбранными из: C1-6алкила; C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкиламино; амино-C1-6алкокси; циклогексилокси, циклогексильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; пиперидинила, где эта пиперидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пиперидинилокси, пиперидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; циклопентилокси, циклопентильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; и пирролидинилокси, пирролидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой хинолинил, возможно замещенный один или два раза группой или группами, независимо выбранными из: C1-6алкила; C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкиламино; амино-C1-6алкокси; циклогексилокси, циклогексильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; пиперидинила, где эта пиперидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пиперидинилокси, пиперидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; циклопентилокси, циклопентильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; и пирролидинилокси, пирролидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой 2-оксо-2,3-дигидро-индолил, возможно замещенный один или два раза группой или группами, независимо выбранными из: C1-6алкила; C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкиламино; амино-C1-6алкокси; циклогексилокси, циклогексильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; пиперидинила, где эта пиперидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пиперидинилокси, пиперидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; циклопентилокси, циклопентильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; и пирролидинилокси, пирролидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой индолил, возможно замещенный один или два раза группой или группами, независимо выбранными из: C1-6алкила; C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6-балкиламино; амино-C1-6алкокси; циклогексилокси, циклогексильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; пиперидинила, где эта пиперидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пиперидинилокси, пиперидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; циклопентилокси, циклопентильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; и пирролидинилокси, пирролидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой индазолил, возможно замещенный один или два раза группой или группами, независимо выбранными из: C1-6алкила; C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкиламино; амино-C1-6алкокси; циклогексилокси, циклогексильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; пиперидинила, где эта пиперидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6лкилом или аминокарбонилом; пиперидинилокси, пиперидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; циклопентилокси, циклопентильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; и пирролидинилокси, пирролидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой бензимидазолил, возможно замещенный один или два раза группой или группами, независимо выбранными из: C1-6алкила; C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкиламино; амино-C1-6алкокси; циклогексилокси, циклогексильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; пиперидинила, где эта пиперидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пиперидинилокси, пиперидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; циклопентилокси, циклопентильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; и пирролидинилокси, пирролидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой хинолин-6-ил, замещенный один или два раза группой или группами, независимо выбранными из: C1-6алкила; C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкиламино; амино-C1-6алкокси; циклогексилокси, циклогексильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; пиперидинила, где эта пиперидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пиперидинилокси, пиперидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; циклопентилокси, циклопентильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; и пирролидинилокси, пирролидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой хинолин-6-ил, замещенный по положению 7 и возможно замещенный по положению 2 группой или группами, независимо выбранными из: C1-6алкила; C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкиламино; амино-C1-6алкокси; циклогексилокси, циклогексильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; пиперидинила, где эта пиперидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пиперидинилокси, пиперидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; циклопентилокси, циклопентильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; и пирролидинилокси, пирролидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой гетероарил, выбранный из: 7-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ила; 2-(2-гидрокси-этиламино)-7-метокси-хинолин-6-ила; 7-(4-гидрокси-циклогексилокси)-хинолин-6-ила; 7-метокси-хинолин-6-ила; 7-пиперидин-1-ил-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-циклопентилокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-1-метил-бутокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-бутокси)-хинолин-6-ила; 7-(пиперидин-4-илокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-1,1-диметил-пропокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-амино-пропокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-циклопентилокси)-хинолин-6-ила; 7-(пиперидин-4-илокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-пропокси)-хинолин-6-ила; 7-(пирролидин-3-илокси)-хинолин-6-ила; 7-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ила; 7-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ила; хинолин-6-ила; 5-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-6-ила; 5-(4-гидроксиметил-фенил)-2-метил-1H-индол-6-ила; 2-оксо-5-пиперидин-1-ил-2,3-дигидро-1H-индол-6-ила; 6-метокси-1H-индазол-5-ила; 5-метокси-2-метил-1H-индол-6-ила; 5-метокси-1H-индол-6-ила; или 1-(3-гидрокси-пропил)-1H-бензоимидазол-2-ила.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой гетероарил, выбранный из: 7-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ила; 2-(2-гидрокси-этиламино)-7-метокси-хинолин-6-ила; 7-(4-гидрокси-циклогексилокси)-хинолин-6-ила; 7-метокси-хинолин-6-ила; 7-пиперидин-1-ил-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-циклопентилокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-1-метил-бутокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-бутокси)-хинолин-6-ила; 7-(пиперидин-4-илокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-1,1-диметил-пропокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-амино-пропокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-циклопентилокси)-хинолин-6-ила; 7-(пиперидин-4-илокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-пропокси)-хинолин-6-ила; 7-(пирролидин-3-илокси)-хинолин-6-ила; 7-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ила; 7-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ила; 5-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-6-ила; 5-(4-гидроксиметил-фенил)-2-метил-1H-индол-6-ила; 2-оксо-5-пиперидин-1 -ил-2,3-дигидро-1H-индол-6-ила; 6-метокси-1H-индазол-5-ила; 5-метокси-2-метил-1H-индол-6-ила; 5-метокси-1H-индол-6-ила; или 1-(3-гидрокси-пропил)-1H-бензоимидазол-2-ила.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой хинолинил, выбранный из: 7-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ила; 2-(2-гидрокси-этиламино)-7-метокси-хинолин-6-ила; 7-(4-гидрокси-циклогексилокси)-хинолин-6-ила; 7-метокси-хинолин-6-ила; 7-пиперидин-1-ил-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-циклопентилокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-1-метил-бутокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-бутокси)-хинолин-6-ила; 7-(пиперидин-4-илокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-1,1-диметил-пропокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-амино-пропокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-циклопентилокси)-хинолин-6-ила; 7-(пиперидин-4-илокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-пропокси)-хинолин-6-ила; 7-(пирролидин-3-илокси)-хинолин-6-ила; 7-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ила; 7-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ила; и хинолин-6-ила.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II Ar представляет собой хинолинил, выбранный из: 7-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ила; 2-(2-гидрокси-этиламино)-7-метокси-хинолин-6-ила; 7-(4-гидрокси-циклогексилокси)-хинолин-6-ила; 7-метокси-хинолин-6-ила; 7-пиперидин-1-ил-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-циклопентилокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-1-метил-бутокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-бутокси)-хинолин-6-ила; 7-(пиперидин-4-илокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-1,1-диметил-пропокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-амино-пропокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-циклопентилокси)-хинолин-6-ила; 7-(пиперидин-4-илокси)-хинолин-6-ила; 7-(3-гидрокси-пропокси)-хинолин-6-ила; 7-(пирролидин-3-илокси)-хинолин-6-ила; 7-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ила; и 7-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ила.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой: водород; C1-6алкил; C1-6алкокси; гидрокси; гидрокси-C1-6алкил; C1-6алкил-амино; амино-C1-6алкил; амино-C1-6алкил-амино; гидрокси-C1-6-валкиламино, C3-6циклоалкиламино; аминокарбонил; галогено; гидрокси-C1-6алкил; или гидрокси-C1-6алкокси.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II каждый R1 независимо представляет собой: водород; C1-6алкил; C1-6алкокси; гидрокси; гидрокси-C1-6алкил; C1-6алкил-амино; амино-C1-6алкил; амино-C1-6алкил-амино; гидрокси-C1-6алкиламино; C3-6циклоалкиламино; галогено; или аминокарбонил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой водород.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой C1-6алкил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой C1-6алкокси.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой гидрокси.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой гидрокси-C1-6алкил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой C1-6алкил-амино.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой амино-C1-6алкил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой амино-C1-6алкил-амино.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой гидрокси-C1-6алкиламино.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой C3-6циклоалкиламино.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой аминокарбонил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой галогено.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой гидрокси-C1-6алкил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой гидрокси-C1-6лкокси.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой: водород; гидрокси; (2-амино-этил)-метил-амино; 2-амино-этиламино; метил; метокси; (2-гидрокси-этил)-метил-амино; гидроксиметил; 2-гидрокси-1-метил-этиламино; 2-циклопропиламино; 2-гидрокси-этиламино; 2,3-дигидрокси-пропиламино; 3-амино-пропиламино; аминокарбонил; (2-гидрокси-этил)-изопропил-амино; бромо; изобутиламино; изопропил-метил-амино; 3-гидрокси-пропиламино; 1-гидроксиметил-пропиламино; 2-гидрокси-этил; 2-ацетиламино-этиламино; 3-гидрокси-пропил; или изопропил-амино.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой гидрокси.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой (2-амино-этил)-метил-амино.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой 2-амино-этиламино.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой метил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой метокси.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой (2-гидрокси-этил)-метил-амино.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой гидроксиметил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой 2-гидрокси-1-метил-этиламино.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой 2-циклопропиламино.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой 2-гидрокси-этиламино.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой 2,3-дигидрокси-пропиламино.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой 3-амино-пропиламино.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой аминокарбонил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой (2-гидрокси-этил)-изопропил-амино.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой бромо.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой изобутиламино.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой изопропил-метил-амино.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой 3-гидрокси-пропиламино.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой 1-гидроксиметил-пропиламино.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой 2-гидрокси-этил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой 2-ацетиламино-этиламино.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой 3-гидрокси-пропил.

В некоторых воплощениях формулы I или формулы II R1 представляет собой изопропил-амино.

В некоторых воплощениях соединения формулы I и II могут иметь соответственно формулы Ia или IIa:

, ,

где:

R3 и R4 каждый независимо представляет собой: галогено; C1-6алкил; галогено-C1-6алкил; C1-6алкенил; C1-6алкокси; галогено-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкил; гидрокси-C1-6алкиламино; C1-6алкил-амино; гидрокси; амино; амино-C1-6алкил; аминокарбонил; гидрокси-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкенил; C1-6алкокси-C1-6алкокси; C1-6алкилсульфонил; C1-6алкилсульфанил; пиперидинил, где пиперидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; фениламинокарбонил; гидрокси-C1-6алкиламино; циклогексилокси, циклогексильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; циклопентилокси, циклопентильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; пиперидинилокси, пиперидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; фенил, где фенильная группировка возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пирролидинил, где пирролидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пирролидинилокси, пирролидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пиперазинил, где пиперазинильная группировка возможно замещена C1-6алкилом; оксазол-C1-6алкокси, оксазольная группировка которого возможно замещена C1-6алкилом; морфолинил; гидрокси-C1-6алкиламинокарбонил; C3-6циклоалкил; азепанил, где азепанильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; бензил, фенильная группировка которого возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкокси; или C1-6алкилкарбониламино; и

R1 такой, как определено в данном описании.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R4 представляет собой галогено.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R4 представляет собой хлоро.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой галогено.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой C1-6алкил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой галогено-C1-6алкил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой C1-6алкенил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой C1-6алкокси.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой галогено-C1-6алкокси.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой гидрокси-C1-6алкил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой гидрокси-C1-6алкиламино.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой C1-6алкил-амино.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой гидрокси; амино.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой амино-C1-6алкил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой аминокарбонил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой гидрокси-C1-6алкокси.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой гидрокси-C1-6алкенил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой C1-6алкокси-C1-6алкокси.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой C1-6алкилсульфонил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой C1-6алкилсульфанил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой пиперидинил, где пиперидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой фениламинокарбонил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой гидрокси-C1-6алкиламино.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой циклогексилокси, циклогексильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой циклопентилокси, циклопентильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой пиперидинилокси, пиперидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой фенил, где фенильная группировка возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой пирролидинил, где пирролидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой пирролидинилокси, пирролидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой пиперазинил, где пиперазинильная группировка возможно замещена C1-6алкилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой оксазол-C1-6алкокси, оксазольная группировка которого возможно замещена C1-6алкилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой морфолинил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой гидрокси-C1-6алкиламинокарбонил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой C3-6циклоалкил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой азепанил, где азепанильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой бензил, фенильная группировка которого возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкокси.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R3 представляет собой C1-6алкилкарбониламино.

В некоторых воплощениях соединения формулы I и II могут иметь соответственно формулы Ib или IIb:

; ;

где:

R5 и R6 каждый независимо представляет собой: водород; галогено; C1-6алкил; галогено-C1-6алкил; C1-6алкенил; C1-6алкокси; галогено-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкил; гидрокси-C1-6алкиламино; C1-6алкил-амино; гидрокси; амино; амино-C1-6алкил; аминокарбонил; гидрокси-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкенил; C1-6алкокси-C1-6алкокси; C1-6алкилсульфонил; C1-6алкилсульфанил; пиперидинил, где пиперидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; фениламинокарбонил; гидрокси-C1-6алкиламино; циклогексилокси, циклогексильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; циклопентилокси, циклопентильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; пиперидинилокси, пиперидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; фенил, где фенильная группировка возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пирролидинил, где пирролидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пирролидинилокси, пирролидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пиперазинил, где пиперазинильная группировка возможно замещена C1-6лкилом; оксазол-C1-6алкокси, оксазольная группировка которого возможно замещена C1-6алкилом; морфолинил; гидрокси-C1-6алкиламинокарбонил; C3-6циклоалкил; азепанил, где азепанильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; бензил, фенильная группировка которого возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкокси; или C1-6алкилкарбониламино; и

R1 такой, как определено в данном описании.

В некоторых воплощениях формулы Ib или формула IIb R5 и R6 каждый независимо представляет собой: галогено; C1-6алкил; галогено-C1-6алкил; C1-6алкенил; C1-6алкокси; галогено-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкил; гидрокси-C1-6алкиламино; C1-6алкил-амино; гидрокси; амино; амино-C1-6алкил; аминокарбонил; гидрокси-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкенил; C1-6алкокси-C1-6алкокси; C1-6алкилсульфонил; C1-6алкилсульфанил; пиперидинил, где пиперидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; фениламинокарбонил; гидрокси-C1-6алкиламино; циклогексилокси, циклогексильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; циклопентилокси, циклопентильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; пиперидинилокси, пиперидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; фенил, где фенильная группировка возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пирролидинил, где пирролидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пирролидинилокси, пирролидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пиперазинил, где пиперазинильная группировка возможно замещена C1-6алкилом; оксазол-C1-6алкокси, оксазольная группировка которого возможно замещена C1-6алкилом; морфолинил; гидрокси-C1-6алкиламинокарбонил; C3-6циклоалкил; азепанил, где азепанильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; бензил, фенильная группировка которого возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкокси; или C1-6алкилкарбониламино.

В некоторых воплощениях формулы Ib или формула IIb R5 представляет собой водород.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой галогено.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой C1-6алкил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой галогено-C1-6алкил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой C1-6алкенил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой C1-6алкокси.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой галогено-C1-6алкокси.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой гидрокси-C1-6алкил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой гидрокси-C1-6алкиламино.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой C1-6алкил-амино.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой гидрокси; амино.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой амино-C1-6алкил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой аминокарбонил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой гидрокси-C1-6алкокси.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой гидрокси-C1-6алкенил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой C1-6алкокси-C1-6алкокси.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой C1-6алкилсульфонил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой C1-6алкилсульфанил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой пиперидинил, где пиперидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой фениламинокарбонил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой гидрокси-С1-еалкиламино.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой циклогексилокси, циклогексильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой циклопентилокси, циклопентильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой пиперидинилокси, пиперидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой фенил, где фенильная группировка возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой пирролидинил, где пирролидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой пирролидинилокси, пирролидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой пиперазинил, где пиперазинильная группировка возможно замещена C1-6алкилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой оксазол-C1-6алкокси, оксазольная группировка которого возможно замещена C1-6алкилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой морфолинил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой гидрокси-C1-6алкиламинокарбонил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой C3-6циклоалкил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой азепанил, где азепанильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой бензил, фенильная группировка которого возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкокси.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R5 представляет собой C1-6алкилкарбониламино.

В некоторых воплощениях формулы Ib или формула IIb R6 представляет собой водород.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой галогено.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой C1-6алкил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой галогено-C1-6алкил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой C1-6алкенил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой C1-6алкокси.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой галогено-C1-6алкокси.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой гидрокси-C1-6алкил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой гидрокси-C1-6алкиламино.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой C1-6алкил-амино.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой гидрокси; амино.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой амино-C1-6алкил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой аминокарбонил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой гидрокси-C1-6алкокси.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой гидрокси-C1-6алкенил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой C1-6алкокси-C1-6алкокси.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой C1-6алкилсульфонил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой C1-6алкилсульфанил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой пиперидинил, где пиперидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой фениламинокарбонил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой гидрокси-C1-6алкиламино.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой циклогексилокси, циклогексильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой циклопентилокси, циклопентильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой пиперидинилокси, пиперидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой фенил, где фенильная группировка возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой пирролидинил, где пирролидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой пирролидинилокси, пирролидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой пиперазинил, где пиперазинильная группировка возможно замещена C1-6алкилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой оксазол-C1-6алкокси, оксазольная группировка которого возможно замещена C1-6алкилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой морфолинил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой гидрокси-C1-6алкиламинокарбонил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой C3-6циклоалкил.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой азепанил, где азепанильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой бензил, фенильная группировка которого возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкокси.

В некоторых воплощениях формулы Ia или формулы IIa R6 представляет собой C1-6алкилкарбониламино.

В том случае, когда любой из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 представляет собой алкил или содержит алкильную группировку, такой алкил предпочтительно представляет собой низший алкил, т.е. C16алкил, а во многих воплощениях представляет собой C1-C4алкил.

Согласно изобретению предложены соединения формулы I' или формула II':

, ,

или их фармацевтически приемлемые соли, где:

X представляет собой N или CH

m равно 1 или 2;

Ar представляет собой:

возможно замещенный арил; или

возможно замещенный гетероарил;

R1 представляет собой:

водород;

C1-6алкил;

C1-6алкокси;

гидрокси;

гидрокси-C1-6алкил;

C1-6алкил-амино;

амино-C1-6алкил;

амино-C1-6алкил-амино;

гидрокси-C1-6алкиламино C3-6циклоалкиламино;

аминокарбонил;

галогено;

гидрокси-C1-6алкил; или

гидрокси-C1-6алкокси; и

R2 представляет собой:

водород; или

C1-6алкил.

Согласно изобретению также предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного или иным образом ассоциированного с рецептором IRAK, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению.

Согласно изобретению также предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного или иным образом ассоциированного с рецептором SYK, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению.

Заболевание может представлять собой воспалительное заболевание, такое как артрит и более конкретно ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз, аллергический дерматит, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, гиперреактивность дыхательных путей, септический шок, гломерулонефрит, синдром раздраженного кишечника и болезнь Крона.

Заболевание может представлять собой такое болезненное состояние, как воспалительная боль; хирургическая боль; висцеральная боль; зубная боль; предменструальная боль; центральная боль; боль вследствие ожогов; мигрень или пучковые головные боли; повреждение нерва; неврит; невралгии; отравление; ишемическое поражение; интерстициальный цистит; раковая боль; вирусная, паразитарная или бактериальная инфекция; посттравматическое поражение; или боль, ассоциированная с синдромом раздраженного кишечника.

Заболевание может представлять собой расстройство органов дыхания, такое как хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), астма или бронхоспазм, или желудочно-кишечное (ЖК) расстройство, такое как синдром раздраженного кишечника (IBS), воспалительное заболевание кишечника (IBD), желчная колика и другие расстройства билиарного тракта, почечная колика, диаррейная форма IBS, боль, ассоциированная с ЖК вздутием.

Согласно изобретению предложено соединение, описанное выше, для лечения воспалительного или аутоиммунного состояния.

Согласно изобретению предложено соединение, описанное выше, для лечения любого состояния, упомянутого выше.

Репрезентативные соединения, полученные согласно способам по изобретению, показаны в Талице 1 со ссылкой на приведенные ниже экспериментальные примеры вместе с величинами IC50 (микромолярными) в отношении IRAKI, IRAK4 и SYK для выбранных соединений.

Таблица 1
Структура Химическое название IRAK4 IRAK1 SYK Пр.
1 6-Гидрокси-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амид 0,001 0,055 14
2 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [7-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ил]-амид 0,002 15
3 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(2-гидрокси-этиламино)-7-метокси-хинолин-6-ил]-амид 0,003 1
4 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-4-фенилкарбамоил-фенил]-амид 0,004 0,45 15
5 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты {5-хлор-2-[4-(1-гидрокси-этил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-амид 0,005 0,97 5
6 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(4-гидрокси-циклогексилокси)-хинолин-6-ил]-амид 0,007 0,07 5
7 2-[(2-Амино-этил)-метил-амино]-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид 0,008 0,9825 0,41 12
8 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (7-пиперидин-1-ил-хинолин-6-ил)-амид 0,008 1
9 6-Гидрокси-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид 0,009 0,20 14
10 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [2-(2-гидрокси-этиламино)-7-метокси-хинолин-6-ил]-амид 0,010 0,20 1
11 2-(2-Амино-этиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид 0,010 0,712 0,017 12
12 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(4-гидрокси-циклогексилокси)-хинолин-6-ил]-амид 0,011 0,168 5
13 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-пиперидин-1-ил-хинолин-6-ил)-амид 0,012 1
14 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ил]-амида гидрохлорид 0,012 0,85 15
15 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(3-гидрокси-циклопентилокси)-хинолин-6-ил]-амида гидрохлорид 0,015 0,246 5
16 6-Гидрокси-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид 0,018 0,836 14
17 Тиено[3,2-а]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид 0,018 0,622 1
18 6-Гидрокси-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид 0,023 0,163 5
19 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(4-гидрокси-циклогексилокси)-хинолин-6-ил]-амид 0,024 0,123 5
20 6-Гидрокси-пиразоло[1,5-альсра]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-пиперидин-1-ил-фенил)-амид 0,024 0,644 20
21 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(3-гидрокси-1-метил-бутокси)-хинолин-6-ил]-амид 0,024 0,76 0,449 5
22 6-Метил-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид 0,028 1
23 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [7-(4-гидрокси-циклогексилокси)-хинолин-6-ил]-амид 0,029 0,103 5
24 2-[(2-Гидрокси-этил)-метил-амино]-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид 0,029 0,3 12
25 Пиразоло[1,5альфа]-пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амид 0,031 0,92 11
26 2-Изопропиламино-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид 0,031 0,463 0,725 12
27 2-Изопропиламино-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид 0,031 12
28 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(3-гидрокси-бутокси)-хинолин-6-ил]-амид 0,033 1
29 6-Метокси-пиразоло[1,5альфа]-пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид 0,033 1
30 6-Гидроксиметил-тиено[3,2бета]пиридин-3-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид 0,035 0,746 13
31 Пиразоло[1,5альфа]-пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амид 0,037 11
32 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [7-(пиперидин-4-илокси)-хинолин-6-ил]-амида гидрохлорид 0,040 15
33 Пиразоло[1,5альфа]-пиримидин-3-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид 0,043 1
34 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-6-ил]-амид 0,049 0,478 1
35 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(3-гидрокси-1,1-диметил-пропокси)-хинолин-6-ил]-амида гидрохлорид 0,049 0,364 1
36 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(4-гидроксиметил-фенил)-2-метил-1H-индол-6-ил]-амид 0,052 1
37 6-Гидрокси-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-диметиламинометил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид 0,053 0,307 21
38 Пиразоло[1,5-альфа]-пиримидин-3-карбоновой кислоты {2-[4-(1-амино-этил)-пиперидин-1-ил]-5-хлор-фенил}-амид 0,053 15
39 2-(2-Гидрокси-1-метил-этиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид 0,063 0,492 12
40 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(4-карбамоил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амид 0,069 0,5 1
41 Тиено[3,2-бета]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амид 0,070 11
42 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид 0,072 1
43 2-Циклопропиламино-тиено[3,2-с1]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид 0,074 0,575 0,81 12
44 Пиразоло[1,5альфа]-пиримидин-3-карбоновой кислоты {5-хлор-2-[3-(1-гидрокси-этил)-пирролидин-1-ил]-фенил}-амид 0,076 0,897 1
45 2-(2-Гидрокси-этиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид 0,076 0,216 12
46 Пиразоло[1,5альфа]-пиримидин-3-карбоновой кислоты (4'-аминометил-4-хлор-бифенил-2-ил)-амид 0,081 15
47 2-(2,3-Дигидрокси-пропиламино)-тиено[3,2-а]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид 0,082 0,608 12
48 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-оксо-5-пиперидин-1-ил-2,3-дигидро-1H-индол-6-ил)-амид 0,098 1
49 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид 0,100 0,70 1
50 2-(3-Амино-пропиламино)-тиено[3,2-с1]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид 0,101 12
51 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(3-амино-пропокси)-хинолин-6-ил]-амид 0,103 0,529 0,376 15
52 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3,6-дикарбоновой кислоты 6-амид 3-{[5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид} 0,107 5
53 2-(2-Амино-этиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-фенил)-амид} 0,107 0,813 0,35 12
54 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(3-гидрокси-циклопентилокси)-хинолин-6-ил]-амида гидрохлорид 0,122 0,5 5
55 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(4-гидрокси-циклогексилокси)-нафталин-2-ил]-амид 0,124 0,817 0,628 1
56 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(пиперидин-4-илокси)-хинолин-6-ил]-амида гидрохлорид 0,125 15
57 2-[(2-Гидрокси-этил)-изопропил-амино]-тиено[3,2-а]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид 0,127 12
58 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(3-гидрокси-пропокси)-хинолин-6-ил]-амид 0,131 5
59 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-амино-2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид 0,133 15
60 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид 0,136 1
61 6-Бром-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид 0,137 5
62 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид 0,149 0,126 1
63 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-амино-2-пиперидин-1-ил-фенил)-амид 0,156 1
64 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты 2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амид 0,167 0,80 11
65 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(3-гидрокси-циклопентилокси)-нафталин-2-ил]-амид 0,177 1
66 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-гидроксиметил-2-пиперидин-1-ил-фенил)-амид 0,199 1
67 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3,6-дикарбоновой кислоты 6-амид 3-{[5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид} 0,203 6
68 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-хлор-4'-гидроксиметил-бифенил-2-ил)-амид 0,218 1
69 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (6-метокси-1H-индазол-5-ил)-амид 0,231 1
70 Пиразоло[1,5альфа]-пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(4-амино-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амид 0,251 15
71 6-Метокси-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амид 0,254 11
72 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-метокси-2-метил-1H-индол-6-ил)-амид 0,255 1
73 2-Изобутиламино-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид 0,271 12
74 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5-хлор-2-изопропокси-фенил)-амид 0,290 1
75 2-(2-Гидрокси-этиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты хинолин-6-иламид 0,300 12
76 6-Метокси-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид 0,301 5
77 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидроксиметил-циклопентилокси)-фенил]-амид 0,306 1
78 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-пирролидин-1-ил-фенил)-амид 0,312 1
79 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-пиперидин-1-ил-фенил)-амид 0,314 1
80 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(3-гидрокси-пропокси)-нафталин-2-ил]-амид 0,327 1
81 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид 0,338 0,60 1
82 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (7-гидроксиметил-3-метокси-нафталин-2-ил)-амид 0,358 1
83 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидрокси-циклопентилокси)-фенил]-амид 0,361 0,656 1
84 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидрокси-пропокси)-фенил]-амид 0,430 5
85 2-(Изопропил-метил-амино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид 0,432 12
86 2-[(2-Амино-этил)-метил-амино]-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-фенил)-амид 0,436 12
87 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-бутокси)-фенил]-амид 0,437 1
88 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(пирролидин-3-илокси)-хинолин-6-ил]-амида гидрохлорид 0,455 15
89 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-метокси-4-фенилкарбамоил-фенил)-амид 0,455 1
90 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид 0,459 0,806 1
91 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид 0,474 1
92 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-амида гидрохлорид 0,476 15
93 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-амид, соль трифтор-уксусной кислоты 0,476 0,93 11
94 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-хлор-4'-гидрокси-бифенил-2-ил)-амид 0,477 5
95 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-фенил]-амид 0,493 1
96 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3,4-дигидрокси-бутокси)-фенил]-амид 0,506 18
97 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-амид 0,512 1
98 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(оксазол-5-илметокси)-фенил]-амид 0,516 16
99 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-морфолин-4-ил-фенил)-амид 0,523 1
100 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-хлор-бифенил-2-ил)-амид 0,534 1
101 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(3-аминометил-пирролидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амид 0,564 11
102 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5-метокси-1H-индол-6-ил)-амид 0,596 1
103 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид 0,605 1
104 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метокси-нафталин-2-ил)-амид 0,613 1
105 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(3-гидрокси-пропилкарбамоил)-2-метокси-фенил]-амид 0,640 5
106 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-фенил]-амид 0,650 1
107 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-дифторметокси-фенил)-амид 0,717 1
108 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-диметил-аминофенил)-амид 0,739 1
109 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(3-амино-пирролидин-1 -ил)-5-хлор-фенил]-амид 0,766 19
110 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (6-метокси-1H-индол-6-ил)-амид 0,787 1
111 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метилсульфанил-фенил)-амид 0,798 1
112 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-циклогексил-фенил)-амид 0,799 1
113 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [4-(3-гидрокси-пропилкарбамоил)-2-метокси-фенил]-амид 0,833 5
114 Пиразоло[1,5альфа]-пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-этиламино)-2-пиперидин-1-ил-фенил]-амид 1,029 1
115 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-метил-оксазол-5-илметокси)-фенил]-амид 1,050 1
116 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты бифенил-2-иламид 1,224 1
117 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидрокси-1,1-диметил-пропокси)-фенил]-амид 1,459 1
118 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [2-(4-амино-циклогексилокси)-5-хлор-фенил]-амид 1,471 15
119 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-азепан-1-ил-5-хлор-фенил)-амид 1,503 1
120 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидрокси-циклопентилокси)-фенил]-амид 1,521 5
121 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-метил-оксазол-5-илметокси)-фенил]-амид 1,553 1
122 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [4-(2-гидрокси-этилкарбамоил)-2-метокси-фенил]-амид 1,619 5
123 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-фенил)-амид 1,633 1
124 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(2-метокси-этокси)-фенил]-амид 1,710 1
125 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-хлор-3'-гидрокси-бифенил-2-ил)-амид 2,047 5
126 2-(3-Гидрокси-пропиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-фенил)-амид 2,062 12
127 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-бром-2-метокси-фенил)-амид 2,144 1
128 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-фенил)-амид 2,200 1
129 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты {5-хлор-2-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-фенил}-амид 2,203 1
130 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-фенокси)-фенил]-амид 2,221 1
131 2-(1-Гидроксиметил-пропиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-фенил)-амид 2,226 12
132 2-(2-Гидрокси-этиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-фенил)-амид 2,237 12
133 6-Гидроксиметил-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид 2,253 6
134 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метокси-фенил)-амид 2,256 3
135 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-изобутокси-фенил)-амид 2,280 1
136 Тиено[3,2-а]пиримидин-7-карбоновой кислоты [1-(3-гидрокси-пропил)-1H-бензоимидазол-2-ил]-амид 2,310 1
137 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(2,3-дигидрокси-пропокси)-фенил]-амид 2,311 18
138 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-метокси-пропокси)-фенил]-амид 2,419 1
139 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидрокси-пропокси)-фенил]-амид 2,452 5
140 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид 2,465 1
141 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидрокси-бензилокси)-фенил]-амид 2,626 7
142 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2,4-диметокси-фенил)-амид 2,738 1
143 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-метокси-5-винил-фенил)-амид 2,748 1
144 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(3-гидрокси-пропиламино)-2-пиперидин-1-ил-фенил]-амид 2,849 1
145 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-бутил)-фенил]-амид 2,949 1
146 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(2-гидрокси-этилкарбамоил)-2-метокси-фенил]-амид 2,961 5
147 6-(2-Гидрокси-этил)-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид 3,045 5
148 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты {2-[3-(1-амино-этил)-пирролидин-1 -ил]-5-хлор-фенил}-амида гидрохлорид 3,083 15
149 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты {5-хлор-2-[(3-гидрокси-пропил)-метил-амино]-фенил}-амид 3,395 1
150 Тиено[3,2-бета]пиридин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-фенил)-амид 3,461 1
151 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-метиламинометил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид 3,545 8
152 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(3-гидрокси-пропенил)-2-метокси-фенил]-амид 3,698 10
153 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-метокси-5-метил-фенил)-амид 3,769 1
154 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-этил-фенил)-амид 3,796 1
155 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонил-2-метокси-фенил)-амид 4,011 1
156 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидрокси-фенокси)-фенил]-амид 4,047 1
157 2-[(2-Гидрокси-этил)-метил-амино]-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-фенил)-амид 4,133 12
158 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2,4-диметокси-фенил)-амид 4,169 1
159 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-фтор-2-метокси-фенил)-амид 4,302 1
160 {4-Хлор-2-[(пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбонил)-амино]-фенокси}-уксусной кислоты метиловый эфир 4,305 2
161 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-фенокси-фенил)-амид 4,647 1
162 5-(2-Гидрокси-этиламино)-тиено[3,2-бета]пиридин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-фенил)-амид 4,655 12
163 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(2,3-дигидрокси-пропокси)-фенил]-амид 4,664 18
164 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(2-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид 4,848 1
165 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метокси-бифенил-4-ил)-амид 5,205 1
166 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-этил-2-метокси-фенил)-амид 5,885 1
167 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (б-метокси-2-метил-бифенил-4-ил)-амид 5,941 1
168 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-метокси-3,5-диметил-фенил)-амид 6,516 1
169 Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (2-метокси-фенил)-амид 6,559 1
170 5-Метил-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид 6,561 9
171 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-метокси-фенил)-амид 7,337 1
172 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-диметилкарбамоил-2-метокси-фенил)-амид 7,651 1
173 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-ацетиламино-2-метокси-фенил)-амид 7,697 1
174 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-4-фенилкарбамоил-фенил)-амид 7,915 1
175 2-(2-Ацетиламино-этиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-фенил)-амид 8,087 12
176 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(3-гидрокси-пропил)-2-метокси-фенил]-амид 8,361 1
177 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-гидроксиметил-2-метокси-фенил)-амид 8,673 5
178 6-(3-Гидрокси-пропил)-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид 9,417 1
179 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(2-гидрокси-этокси)-фенил]-амид 5 5
180 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-метиламинометил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид 8
181 Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [7-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ил]-амид 1
182 Тиено[3,2-бета]пиридин-3-карбоновой кислоты [7-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ил]-амид 11
183 6-Гидрокси-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [7-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ил]-амида гидрохлорид 14
184 2-((1R,2S)-2-Амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты хинолин-8-иламид 22
185 2-((1R,2S)-2-Амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты бензо[1,3]диоксол-5-иламид 23
186 2-((1R,2S)-2-Амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (3,4-диметокси-фенил)-амид 24
187 2-((1S,2R)-2-Амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (1-метил-1H-бензоимидазол-4-ил)-амид 25
188 2-((1S,2R)-2-Амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (2,4-диметокси-фенил)-амид 26
189 2-((1S,2R)-2-Амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5,6-диметокси-пиридин-2-ил)-амид 27
190 2-((1S,2R)-2-Амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-D]пиримидин-7-карбоновой кислоты (3,4,5-триметокси-фенил)-амид 28
191 2-((1S,2R)-2-Амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты хинолин-6-иламид 29
192 2-((3R,4R)-3-Амино-тетрагидро-пиран-4-иламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид
193 2-((1R,2S)-2-Амино-циклопентиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид

Синтез

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены рядом способов, изображенных на иллюстративных схемах реакций синтеза, показанных и описанных ниже.

Исходные вещества и реагенты, использованные в получении этих соединений, как правило или приобретают у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., или получают способами, известными специалистам в данной области техники, следуя методикам, приведенным в таких ссылках, как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley&Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 и Supplementals; и Organic Reactions, Wiley&Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Приведенные далее схемы реакций синтеза являются просто иллюстрацией некоторых способов, согласно которым могут быть синтезированы соединения по настоящему изобретению, и могут быть разработаны различные модификации этих схем реакций синтеза, и они будут предложены специалистом в данной области техники на основании описания, содержащегося в этой заявке.

Исходные вещества и промежуточные соединения на схемах реакций синтеза при необходимости могут быть выделены и очищены с использованием традиционных методов, включая, но не ограничиваясь этим, фильтрацию, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и тому подобное. Такие вещества можно охарактеризовать с использованием традиционных методов, включая определение физических констант и спектральных данных.

Если не указано обратное, реакции, изложенные в данном описании, предпочтительно проводят в атмосфере инертного газа при атмосферном давлении в диапазоне температур реакции от примерно -78°C до примерно 150°C, более предпочтительно от примерно 0°C до примерно 125°C и наиболее предпочтительно и удобно при примерно комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например, примерно 20°C.

На приведенной ниже Схеме А проиллюстрирована одна из методик синтеза, используемая для получения конкретных соединений формулы I, при этом R представляет собой низший алкил, и в каждом случае радикалы R могут быть одинаковыми или разными, и Ar, R1 и R2 такие, как определено в данном описании.

На стадии А Схемы А осуществляют реакцию циклизации, при этом аминопиразоловый эфир а приводят во взаимодействие с аминоеналом (aminoenal) - соединением b в присутствии основания, что позволяет получить сложный эфир пиразолопиримидина - соединение c. Реакция может быть осуществлена в условиях полярного апротонного растворителя в присутствии гидрида натрия. IIa стадии В сложный эфир пиразолопиримидина с гидролизуют с получением соответствующей пиразолопиримидин-карбоновой кислоты d. IIa стадии С реакцию амидного сочетания осуществляют путем приведения во взаимодействие соединения d с ариламином е с получением пиразолопиримидин-амида - соединения f, которое представляет собой соединение формулы I по изобретению. Реакция амидного сочетания на стадии С может быть осуществлена посредством образования промежуточного хлорангидрида кислоты в результате обработки соединения d тионилхлоридом или может быть выполнена с использованием карбодиимидов или других реагентов амидного сочетания.

Ниже на Схеме B проиллюстрирована другая методика получения соединений по изобретению, при этом R представляет собой низший алкил, и Ar, R1 и R2 такие, как определено в данном описании.

На стадии A Схемы B проводят реакцию циклизации, в которой сложный тиениловый эфир а обрабатывают формамидом с получением оксо-тиенопиримидина - соединения h. IIa стадии В соединение h обрабатывают оксихлоридом фосфора или подобным хлорирующим реагентом с получением хлор-тиенопиримидина - соединения i. IIa стадии С соединение хлор-тиенопиримидин подвергается восстановительному дехлорированию в результате гидрирования в присутствии катализатора с образованием тиенопиримидина - соединения j. Первую реакцию окисления проводят на стадии D, при этом метильная группа тиенопиримидина - соединения j окисляется до альдегида, в результате чего образуется тиенопиримидин-карбоксальдегид - соединение k. Вторую реакцию окисления выполняют на стадии Е с использованием тиенопиримидин-карбоксальдегида - соединения k, получая тиенопиримидин-карбоновую кислоту - соединение m. Для окисления на стадии Е можно использовать, например, сульфаминовую кислоту в присутствии хлорита натрия. IIa стадии F соединение m обрабатывают ариламином е в реакции амидного сочетания с получением тиенопиримидин-амида - соединения n, которое представляет собой соединение формулы II по изобретению. IIa этой стадии могут быть использованы другие реагенты амидного сочетания, как описано выше для Схемы A.

Возможны многочисленные вариации методики, приведенной на Схемах A и B, и они будут предложены самими специалистам в данной области техники. Конкретные подробности получения соединений по изобретению описаны ниже в разделе Примеры.

Применение

Соединения по изобретению полезны для лечения большого разнообразия воспалительных заболеваний и состояний, таких как артрит, включая, но не ограничиваясь этим, ревматоидный артрит, спондилоартропатии, подагрический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку и ювенильный артрит, остеоартрит, подагрический артрит и другие артритоподобные состояния. Соединения, являющиеся предметом изобретения были бы полезны для лечения легочных расстройств или воспаления легких, включая респираторный дистресс-синдром взрослых, легочный саркоидоз, астму, силикоз, бронхоспазм и хронические воспалительные заболевания легких, в том числе хроническую обструктивную болезнь легких (COPD). Соединения, являющиеся предметом изобретения также могут быть полезны для лечения воспалительного заболевания кишечника, множественного склероза, диабета, ожирения, аллергического заболевания, псориаза, астмы, отторжения трансплантата, рака и сепсиса.

Введение и фармацевтическая композиция

Изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению или индивидуальный изомер, рацемическую или нерацемическую смесь изомеров либо их фармацевтически приемлемые соль или сольват вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем и возможно другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами.

В общем случае соединения по изобретению будут введены в терапевтически эффективном количестве любым из способов введения, приемлемых для агентов, которые выполняют аналогичные функции. Подходящие диапазоны дозировок обычно составляют 1-500 мг ежесуточно (в сутки), предпочтительно 1-100 мг ежесуточно (в сутки) и наиболее предпочтительно 1-30 мг ежесуточно (в сутки) в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть подвергаемого лечению заболевания, возраст и относительное состояние здоровья субъекта, эффективность используемого соединения, путь и форма введения, показание, против которого направлено такое введение, и предпочтение и опыт принимающего участие в лечении врача. Средний специалист в области лечения таких заболеваний будет способен, без чрезмерного экспериментирования и руководствуясь персональными знаниями и описанием этой заявки, определить терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению для данного заболевания.

Соединения по изобретению могут быть введены в виде фармацевтических композиций, включая композиции, подходящие для перорального (в том числе трансбуккального и сублингвального), ректального, назального, местного, легочного, вагинального или парентерального (в том числе внутримышечного, интраартериального, интратекального, подкожного и внутривенного) введения или в форме, подходящей для введения посредством ингаляции или инсуфляции. Предпочтительным способом введения обычно является пероральный с использованием удобного ежесуточного режима дозирования, который можно регулировать в соответствии со степенью заболевания.

Соединение или соединения по изобретению вместе с одним или более чем одним традиционным адъювантом, носителем или разбавителем могут быть представлены в форме фармацевтических композиций и стандартных дозировок. Фармацевтические композиции и стандартные лекарственные формы могут содержать традиционные ингредиенты в традиционных пропорциях вместе с дополнительными активными соединениями или веществами или без них, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное предполагаемому суточному диапазону дозировок, который будет использован. Фармацевтические композиции могут быть использованы в виде твердых веществ, таких как таблетки или заполненные капсулы, полутвердых веществ, порошков, препаратов с непрерывным высвобождением или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные капсулы для перорального применения; или в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения; или в форме стерильных инъекционных растворов для парентерального применения. Соответственно, препараты, содержащие примерно один (1) миллиграмм активного ингредиента или, в более широком диапазоне, от примерно 0,01 до примерно ста (100) миллиграммов на одну таблетку, представляют собой подходящие репрезентативные стандартные лекарственные формы.

Соединения по изобретению могут быть изготовлены в большом разнообразии лекарственных форм для перорального введения. Фармацевтические композиции и лекарственные формы могут содержать соединение или соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного компонента. Фармацевтически приемлемые носители могут представлять собой либо твердое вещество, либо жидкость. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более веществ, которые также могут действовать в качестве разбавителей, корригенов, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих агентов, связующих веществ, консервантов, разрыхлителей таблеток или инкапсулирующего материала. Носитель в порошках обычно является тонкоизмельченным твердым веществом, которое представляет собой смесь вместе с тонкоизмельченным активным компонентом. Активный компонент в таблетках обычно смешан с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, в подходящих пропорциях и скомпактизован до желаемых формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от примерно одного (1) до примерно семидесяти (70) процентов активного соединения. Подходящие носители включают, но не ограничиваются этим, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, низкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Подразумевается, что термин "препарат" также включает в себя композицию активного соединения вместе с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающим получение капсулы, в которой активный компонент с другими носителями или без них окружен носителем, который оказывается ассоциированным с ним. Аналогичным образом, включенными являются облатки и пастилки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и пастилки могут быть в виде твердых форм, подходящих для перорального введения.

Другие формы, подходящие для перорального введения, включают препараты в жидкой форме, в том числе эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии или препараты в твердой форме, предназначенные для преобразования их в препараты в жидкой форме незадолго до применения. Эмульсии могут быть приготовлены в растворах, например, в водно-пропиленгликолиевых растворах или могут содержать такие эмульгирующие агенты, как например лецитин, моноолеат сорбитана или аравийская камедь. Водные растворы могут быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования тонко измельченного активного компонента в воде вместе с вязким веществом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и другие хорошо известные суспендирующие агенты. Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии и могут содержать помимо активного компонента красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергирующие вещества, загустители, солюбилизирующие агенты и тому подобное.

Соединения по изобретению могут быть изготовлены для парентерального введения (например, инъекцией, например болюс-инъекцией или непрерывной инфузией) и могут быть представлены в разовой лекарственной форме в ампулах, предварительно заполненных шприцах, капельницах небольшого объема или в контейнерах для многократного введения с добавленным консервантом. Кроме того, композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных разбавителях, например растворы в водном полиэтиленгликоле. Примеры масляных или неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и вводимые инъекцией органические сложные эфиры (например, этилолеат) и могут содержать такие составляющие композицию агенты, как консерванты, увлажнители, эмульгаторы или суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в порошковой форме, полученной после выделения стерильного твердого вещества в асептических условиях или после лиофилизации из раствора, для повторного разведения перед применением с подходящим разбавителем, например, стерильной апирогенной водой.

Соединения по изобретению могут быть изготовлены для местного введения в эпидермис в виде мазей, кремов или лосьонов или в виде трансдермального пластыря. Мази и кремы могут быть изготовлены, например, вместе с водной или масляной основой с добавлением подходящих загустителей и/или агентов, способствующих гелеобразованию. Лосьоны могут быть изготовлены вместе с водной или масляной основой и в общем случае также будут содержать один или более эмульгаторов, стабилизаторов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей. Композиции, подходящие для местного введения в ротовую полость, включают пастилки, содержащие активные агенты в основе-корригенте, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Соединения по изобретению могут быть изготовлены для введения в виде суппозиториев. Сначала расплавляют низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и в нем гомогенно диспергируют активный компонент, например, путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы удобного размера, оставляют охладиться и отвердеть.

Соединения по изобретению могут быть изготовлены для вагинального введения. Пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенки или спреи содержат помимо активного ингредиента такие носители, которые известны в данной области как приемлемые.

Соединения, являющиеся предметом изобретения, могут быть изготовлены в виде композиций для назального введения. Растворы или суспензии вводят непосредственно в носовую полость традиционными способами, например, с использованием капельницы, пипетки или спрея. Композиции могут быть представлены в лекарственной форме для однократного или многократного приема. В последнем случае с использованием капельницы или пипетки этого можно достичь путем введения пациентом соответствующего, предварительно определенного объема раствора или суспензии. В случае спрея этого можно достичь, например, посредством дозирующего мелкодисперсно распыляющего насоса.

Соединения по изобретению могут быть изготовлены для аэрозольного введения, в частности в дыхательные пути и в том числе для интраназального введения. Как правило, соединение будет иметь размер, соответствующий мелким частицам, например порядка пяти (5) микронов или меньше. Такого размера можно добиться средствами, известными в данной области техники, например путем микронизации. Активный ингредиент представлен в находящейся под давлением упаковке вместе с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, либо диоксид углерода или другой подходящий газ. Удобно, если аэрозоль также может содержать такое поверхностно-активное вещество, как лецитин. Дозу лекарственного средства можно контролировать посредством дозирующего клапана. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть представлены в форме сухого порошка, например порошковой смеси соединения в подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, как например, в гидроксипропилметилцеллюлозе и поливинилпирролидине (PVP). Порошковый носитель будет образовывать гель в носовой полости. Порошковая композиция может быть представлена в разовой лекарственной форме, например в капсулах или картриджах из, например желатина, или блистерных упаковках, из которых находящийся там порошок может быть введен посредством ингалятора.

При желании композиции могут быть изготовлены с энтеросолюбильными покрытиями, адаптированными к введению активного ингредиента с непрерывным или регулируемым высвобождением. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть изготовлены в устройствах для трансдермальной или подкожной доставки лекарственных средств. Такие системы доставки, имеющие преимущество в случае непрерывного высвобождения соединения, необходимы и тогда, когда соблюдение пациентом режима лечения является принципиальным. Соединения в трансдермальных системах доставки часто нанесены на приклеиваемую к коже твердую подложку. Представляющее интерес соединение также может быть в комбинации с усилителем проницаемости, например, азоном (1-додецилазациклогептан-2-оном). Системы доставки с непрерывным высвобождением вводят подкожно в субдермальный слой путем хирургической манипуляции или инъекции. В подкожных имплантатах соединение заключено в липидорастворимую оболочку, например, из силиконового каучука или биоразлагаемого полимера, например, полимолочной кислоты.

Фармацевтические композиции предпочтительно находятся в стандартных лекарственных формах. Композиция в такой форме подразделена на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованную композицию, при этом такая упаковка содержит дискретные количества композиции, как например упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, облатку или пастилку как таковую, или это может быть соответствующее количество любой из них в упакованной форме.

Другие подходящие фармацевтические носители и их препараты описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, под редакцией E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19-е издание (Easton, Pennsylvania). Репрезентативные фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению описаны ниже.

Примеры

Далее приведены подготовительные примеры и примеры, дающие возможность специалистам в данной области более четко понять и применить на практике настоящее изобретение. Их не следует рассматривать как ограничивающие объем данного изобретения, а только как иллюстративные и репрезентативные.

Если не указано иное, все температуры, включая точки плавления (то есть т.пл.) приведены в градусах по Цельсию (°C). Следует иметь ввиду, что реакция, в результате которой образуется указанный и/или желаемый продукт, не обязательно может быть результатом непосредственного объединения двух первоначально добавленных реагентов, т.е. что могут существовать одно или более промежуточных соединений, которые образуются в данной смеси, что в конечном итоге приводит к получению показанного и/или желаемого продукта. В разделах Подготовительные примеры и Примеры могут быть использованы следующие сокращения.

Список сокращений

AcOH уксусная кислота,
AIBN 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил),
ат. атмосфера,
(BOC)2O ди-трет-бутил-дикарбонат,
DCM дихлорметан/метиленхлорид,
DIAD диизопропилазодикарбоксилат,
DIPEA диизопропилэтиламин,
DMAP 4-диметиламинопиридин,
DME 1,2-диметоксиэтан,
DMF N,N-диметилформамид,
DMSO диметилсульфоксид,
Et2O диэтиловый эфир,
EtOH этанол/этиловый спирт,
EtOAc этил ацетат,
HBTU O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат,
HBTU 1-гидроксибензотриазол,
HPLC жидкостная хроматография высокого давления,
i-PrOH изопропанол/изопропиловый спирт,
MeOH метанол/метиловый спирт,
MW микроволновое излучение,
NBS N-бромсукцинимид,
NMP 1-метил-2-пирролидинон,
ф/кв. дюйм фунт, деленный на квадратный дюйм,
KT комнатная температура,
TBDMS mpem-бутилдиметилсилил,
TFA трифторуксусная кислота,
THF тетрагидрофуран,
TLC тонкослойная хроматография.

Подготовительный пример 1. Синтез 6-формил-пиразоло[1,5-a]-пиримидин-3-карбоновой кислоты

Синтез 6-формил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты выполняли согласно способу, показанному на Схеме 1.

Смесь 3-аминопиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг; 0,787 ммоль) и 2-диметиламинометилен-малонового альдегида (Synthesis 1989 (11), 856-860)

(100 мг; 0,787 ммоль) в водной соляной кислоте (6 М; 2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут; полученную смесь нагревали при 90°C в течение 2 часов и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 64 часов. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, дважды промывали водой, метанолом и диэтиловым эфиром, сушили в вакуумном шкафу, получая 75 мг (выход 50%) 6-формил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества без дополнительных очисток.

Подготовительный пример 2. Синтез 2-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-5-хлор-фениламина

Синтез 2-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-5-хлор-фениламина выполняли согласно способу, показанному на Схеме 2.

Стадия А: синтез 4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексанола

Раствор трет-бутилдиметилсилилхлорида (1,5 г; 9,9 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли по каплям при 0°C к раствору 1,4-циклогександиола (1,0 г; 8,6 ммоль) и имидазола (1,5 г; 22,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл). По завершении этого добавления добавляли рассол и полученную смесь 3 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали, используя набивку силикагеля (гексан/EtOAc; 80/20), что позволило получить 1,3 г (выход 66%) 4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексанола в виде бесцветного масла.

Стадия B: синтез трет-бутил-[4-(4-хлор-2-нитро-фенокси)-циклогексилокси]-диметил-силана

Раствор диизопропилазадикарбоксилата (1,65 г; 8,16 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) добавляли по каплям при 0°C к раствору 4-хлор-2-нитрофенола (0,75 г; 4,32 ммоль), 4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексанола (1,2 г; 5,21 ммоль) и трифенилфосфина (2,27 г; 8,65 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи. Далее реакционную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 20 минут при комнатной температуре и в течение 30 минут при 40°C и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток распределяли между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия (5%-ным), органический слой отделяли и водный слой 3 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Желтый маслянистый остаток очищали, используя набивку силикагеля (гексан/EtOAc; от 99/1 до 90/10), получая желтое масло. Это вещество растворяли в смеси этилацетата и гексана (1/1), полученный раствор дважды промывали водным раствором гидроксида натрия (3 M) и один раз рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая 1,28 г (выход 79%) трет-бутил-[4-(4-хлор-2-нитро-фенокси)-циклогексилокси]-диметил-силана в виде светло-желтого масла.

Стадия C: синтез 2-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-5-хлор-фениламина

Хлорид олова (3,2 г; 16,98 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-[4-(4-хлор-2-нитро-фенокси)-циклогексилокси]-диметил-силана (1,28 г; 3,32 ммоль) в смеси этанола и этилацетата (1/1, 40 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Добавляли лед и водный раствор бикарбоната натрия (5%-ного, 150 мл) и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, промывали этилацетатом и отбрасывали. Слои фильтрата разделяли и водный слой 3 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали через набивку CELITE™ и упаривали при пониженном давлении. Желтый маслянистый остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гексан; от 5/95 до 80/20), получая 0,5 г (выход 42%) 2-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-5-хлор-фениламина в виде желтого масла и 803 мг (выход 16%) 4-(2-амино-4-хлор-фенокси)-циклогексанола.

Используя соответствующие исходные вещества и описанную выше методику, получали следующие соединения:

цис-2-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-5-хлор-фениламин;

транс-2-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-5-хлор-фениламин;

2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклопентилокси]-5-хлор-фениламин;

3-(6-амино-хинолин-7-илокси)-3-метил-бутан-1-ол (Стадия B и Стадия C);

3-(2-амино-4-хлор-фенокси)-3-метил-бутан-1-ол (Стадия B и Стадия C);

5-хлор-2-циклогексилокси-фениламин (Стадия B и Стадия C);

5-хлор-2-изопропокси-фениламин (Стадия B и Стадия C);

5-хлор-2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-фениламин (Стадия B и Стадия C);

5-хлор-2-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-фениламин (Стадия B и Стадия C);

[3-(2-амино-4-хлор-фенокси)-циклопентил]-метанол (Стадия B и Стадия C);

3-(2-амино-4-хлор-фенокси)-циклогексанол (Стадия B и Стадия C);

1-(2-амино-4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ол (Стадия В и Стадия С);

2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-пропокси]-5-хлор-фениламин;

2-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этокси]-5-хлор-фениламин;

[4-(2-амино-4-хлор-фенокси)-циклогексил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (Стадия B и Стадия C);

5-хлор-2-[2-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этокси]-фениламин (Стадия B и Стадия C); и

4-(2-амино-фенокси)-циклогексанол (Стадия B и Стадия C). Подготовительный пример 3. Синтез 4-амино-3-метокси-бензойной кислоты метилового эфира

Синтез 4-амино-3-метокси-бензойной кислоты метилового эфира выполняли согласно способу, показанному на Схеме 3.

Стадия A: синтез 3-метокси-4-нитро-бензойной кислоты метилового эфира

Диэтилэфират трифторида бора (2 мл; 16,3 ммоль) добавляли к суспензии 3-метокси-4-нитробензойной кислоты (1,0 г; 5,07 ммоль) в безводном метаноле (15 мл) и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 24 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и дихлорметаном; водный слой 3 раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали, используя набивку силикагеля (EtOAc/гексан; от 40/60 до 50/50), получая 1,09 г 3-метокси-4-нитро-бензойной кислоты метилового эфира в виде бледно-желтого твердого вещества.

Стадия B: синтез 4-амино-3-метокси-бензойной кислоты метилового эфира

Палладий на угле (10%, каталитическое количество) добавляли к раствору 3-метокси-4-нитро-бензойной кислоты метилового эфира (1,08 г; 5,11 ммоль) в смеси метанола (40 мл) и дихлорметана (несколько капель). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота (под давлением из баллона) в течение ночи. Катализатор отфильтровывали, используя набивку CELITE™, и растворитель выпаривали, получая 0,929 г 4-амино-3-метокси-бензойной кислоты метилового эфира в виде желтого твердого вещества.

Используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества, проводили восстановление 3-метокси-4-нитро-N-фенил-бензамида с получением 4-амино-3-метокси-N-фенил-бензамида.

Подготовительный пример 4. Синтез 4-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-2-метокси-фениламина

Синтез 4-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-2-метокси-фениламина выполняли согласно способу, показанному на Схеме 4.

Стадия A: синтез трет-бутил-(3-метокси-4-нитро-бензилокси)-диметил-силана

трет-Бутилдиметилсилилхлорид (0,9 г; 5,97 ммоль) добавляли к раствору 2-метокси-4-нитробензилового спирта (1,0 г; 5,46 ммоль) и имидазола (0,9 г; 13,2 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь распределяли между водой и дихлорметаном, органический слой отделяли и водный слой 3 раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали, используя набивку силикагеля (гексан/EtOAc; 80/20), что позволило получить 1,58 г (выход 97%) трет-бутил-(3-метокси-4-нитро-бензилокси)-диметил-силана в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия В: синтез 4-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-2-метокси-фениламина

Восстановление трет-бутил-(3-метокси-4-нитро-бензилокси)-диметил-силана проводили путем гидрирования, как описано в Подготовительном примере 3, Стадия B, получая 4-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-2-метокси-фениламин.

Подготовительный пример 5. Синтез 3-метокси-бифенил-4-иламина

Синтез 3-метокси-бифенил-4-иламина выполняли согласно способу, показанному на Схеме 5.

Стадия A: синтез 3-метокси-4-нитро-бифенила

Раствор метилата калия (0,56 г; 7,98 ммоль) в безводном метаноле (5 мл) добавляли при 0°C к смеси 6-хлор-2-нитроанизола (0,5 г; 2,66 ммоль), фенилбороновой кислоты (0,42 г; 3,44 ммоль), бис(дибензилиденацетон)палладия (47 мг; 0,082 ммоль), хлорида 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолия (35 мг; 0,082 ммоль) и бромида тетрабутиламмония (86 мг; 0,267 ммоль) в безводном толуоле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 24 часов и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали, используя набивку силикагеля (EtOAc/гексан; 20/80), получая 0,7 г 3-метокси-4-нитро-бифенила в виде желтого масла.

Стадия B: синтез 3-метокси-бифенил-4-иламина

Восстановление 3-метокси-4-нитро-бифенила проводили путем гидрирования, как описано в Подготовительном примере 3, Стадия В, получая 3-метокси-бифенил-4-иламин.

4-Хлор-бифенил-2-иламин синтезировали, используя соответствующие исходные вещества и описанную выше методику, стадию восстановления проводили в присутствии хлорида олова, как описано в Подготовительном примере 9, Стадия D.

Подготовительный пример 6. Синтез 6-карбамоил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты

Синтез 6-карбамоил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты выполняли согласно способу, показанному на Схеме 6.

Стадия A: синтез 6-циано-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты этилового эфира

Гидрид натрия (60%-ную дисперсию в минеральном масле; 0,52 г; 13,0 ммоль) добавляли при 0°C к смеси 3-амино-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты этилового эфира (0,9 г; 5,8 ммоль) и 3-диметиламино-2-формил-акрилонитрила (0,72 г; 5,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи, при этом она нагревалась до комнатной температуры. Добавляли ледяную воду и полученную смесь распределяли между водой и этилацетатом; органический слой отделяли и водный слой 3 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Желтый неочищенный остаток дважды очищали, используя набивку силикагеля (EtOAc/гексан), что позволило получить 0,4 г (выход 32%) 6-циано-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты этилового эфира.

Стадия B: синтез 6-карбамоил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты

Водный раствор гидроксида натрия (10%-ного; 5 мл) добавляли к суспензии 6-циано-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты этилового эфира (0,35 мг; 1,62 ммоль) в этаноле (5 мл) и реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 5 часов. Добавляли ледяную воду и полученную смесь подкисляли до pH<1, добавляя водный раствор соляной кислоты (3 M). Твердое вещество, которое выпадало в осадок, собирали фильтрацией, дважды промывали водой, метанолом и диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении, что позволило получить 0,25 г (выход 75%) 6-карбамоил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты.

Подготовительный пример 7. Синтез 2-метокси-бензол-1,3-диамина Синтез 2-метокси-бензол-1,3-диамина выполняли согласно способу, показанному на Схеме 7.

Стадия A: синтез 2-метокси-1,3-динитро-бензола

Раствор метилата натрия в метаноле (25%-ный; 2,25 мл) добавляли к суспензии 2-хлор-2,3-динитробензола (3,26 г) в безводном метаноле (30 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшееся светло-желтое твердое вещество собирали фильтрацией, получая 1,59 г 2-метокси-1,3-динитро-бензола без дополнительных очисток.

Стадия B: синтез 2-метокси-бензол-1,3-диамина

Смесь 2-метокси-1,3-динитро-бензола (1,49 г) и палладия на угле (10%; 150 мг) в этаноле (75 мл) перемешивали в атмосфере водорода (1 ат.) в течение ночи. Катализатор отфильтровывали, используя набивку CELITE™, и осадок на фильтре промывали этанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, что позволило получить 1,1 г 2-метокси-бензол-1,3-диамина в виде светло-желтого твердого вещества без дополнительных очисток.

Подготовительный пример 8. Синтез 3-(3-амино-2-пиперидин-1-ил-фениламино)-пропан-1-ола

Синтез 3-(3-амино-2-пиперидин-1-ил-фениламино)-пропан-1-ола выполняли согласно способу, показанному на Схеме 8.

Стадия A Стадия B Стадия C

Стадия A: синтез 1-(2,6-динитро-фенил)-пиперидина

Пиперидин (1,96 мл; 19,75 ммоль) добавляли к раствору 2-хлор-2,3-динитробензола (2,0 г; 9,87 ммоль) в безводном дихлорметане (80 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и оранжевый твердый остаток промывали водой, получая после сушки 2,31 г 1-(2,6-динитро-фенил)-пиперидина в виде светло-оранжевого твердого вещества без дополнительных очисток.

Стадия B: синтез 2-пиперидин-1-ил-бензол-1,3-диамина

Смесь 1-(2,6-динитро-фенил)-пиперидина (2,31 г) и палладия на угле (10%; 230 мг) в этаноле (80 мл) перемешивали в атмосфере водорода (1 ат.) при комнатной температуре в течение 40 часов. Катализатор отфильтровывали, используя набивку CELITE™. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/EtOAc; 80/20), что позволило получить 1,29 г 2-пиперидин-1-ил-бензол-1,3-диамина в виде оранжевого твердого вещества без дополнительных очисток.

Используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:

- [1-(2,6-диамино-фенил)-пиперидин-4-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир; и

- 5-хлор-2-пиперидин-1-ил-фениламин.

Стадия C: синтез 3-(3-амино-2-пиперидин-1-ил-фениламино)-пропан-1-ола

К раствору 2-пиперидин-1-ил-бензол-1,3-диамина (300 мг; 1,57 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли гидрид натрия (60%-ную суспензию в минеральном масле; 63 мг; 1,57 ммоль), затем 3-бром-1-пропанол (0,14 мл; 1,57 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Полученную смесь затем экстрагировали этилацетатом (150 мл), органический слой дважды промывали водой (80 мл) и один раз рассолом (80 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/EtOAc; 60/40), получая 22 мг 3-(3-амино-2-пиперидин-1-ил-фениламино)-пропан-1-ола.

2-(3-Амино-2-пиперидин-1-ил-фениламино)-этанол получали, используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества.

Подготовительный пример 9. Синтез 4-амино-2-хлор-5-метокси-N-фенил-бензамида

Синтез 4-амино-2-хлор-5-метокси-N-фенил-бензамида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 9.

Стадия A: синтез 1-хлор-4-метокси-2-метил-5-нитро-бензола

Раствор (триметилсилил)диазометана (2,0 M в гексане; 13,3 мл; 26,6 ммоль) добавляли к смеси 4-хлор-5-метил-2-нитро-фенола (1,0 г; 5,33 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,04 мл; 6,13 ммоль) в смеси безводного метанола и безводного ацетонитрила (1/1, 50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем добавляли ледяную уксусную кислоту (5 капель) и полученную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между диэтиловым эфиром (100 мл) и водой (50 мл); органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, что позволило получить 1,07 г 1-хлор-4-метокси-2-метил-5-нитро-бензола в виде светло-оранжевого твердого вещества без дополнительных очисток.

2-Метокси-1,5-диметил-3-нитро-бензол получали, используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества.

Стадия B: синтез 2-хлор-5-метокси-4-нитро-бензойной кислоты

Суспензию 1-хлор-4-метокси-2-метил-5-нитро-бензола (1,05 г; 5,21 ммоль) в смеси пиридина и воды (1/2, 15 мл) нагревали до 97°C и затем добавляли перманганат калия (4,53 г; 28,64 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 часов; добавляли вторую аликвоту смеси пиридин/вода (1/1, 10 мл) и затем перманганата калия (1 г); полученную смесь нагревали до 100°C в течение ночи. Горячую реакционную смесь фильтровали через набивку CELITE™, осадок на фильтре промывали горячей водой и фильтрат подкисляли до pH 1, добавляя водный раствор соляной кислоты (6 M). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом; органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Светло-желтый твердый остаток (903 мг) дважды промывали небольшими аликвотами дихлорметана, получая 2-хлор-5-метокси-4-нитро-бензойную кислоту в виде беловатого твердого вещества без дополнительных очисток.

Стадия C: синтез 2-хлор-5-метокси-4-нитро-N-фенил-бензамида

К раствору 2-хлор-5-метокси-4-нитро-бензойной кислоты (200 мг; 0,86 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли HBTU (327 мг; 0,86 ммоль), затем анилин (0,08 мл; 0,86 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,56 мл; 3,20 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 24 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл); органический слой отделяли и промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/EtOAc; 75/25), получая 182 мг 2-хлор-5-метокси-4-нитро-N-фенил-бензамида в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия D: синтез 4-амино-2-хлор-5-метокси-N-фенил-бензамида

Хлорид олова (334 мг; 1,76 ммоль) добавляли к раствору 2-хлор-5-метокси-4-нитро-N-фенил-бензамида (180 мг; 0,59 ммоль) в смеси этилацетата и этанола (1/1, 8 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и водным раствором карбоната калия (5%-ным, 30 мл); органический слой отделяли, промывали рассолом (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/EtOAc, 70/30), получая 82 мг 4-амино-2-хлор-5-метокси-N-фенил-бензамида в виде беловатого твердого вещества.

Подготовительный пример 10. Синтез 4-амино-3-метокси-N,N-диметил-бензамида

Синтез 4-амино-3-метокси-N,N-диметил-бензамида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 10.

Стадия A: синтез 3-метокси-N,N-диметил-4-нитро-бензамида

N,N-Диметилфосфорамидодихлоридат (1,8 мл; 15,22 ммоль) добавляли к раствору 3-метокси-4-нитробензойной кислоты (300 мг; 1,52 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (15 мл) и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение приблизительно 110 часов. Затем реакционную смесь охлаждали и выливали в ледяную воду (50 мл); полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении; остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Рыжевато-коричневый жидкий остаток очищали флэш-хроматографией (DCM/MeOH; 98/2), получая 185 мг 3-метокси-N,N-диметил-4-нитро-бензамида в виде желтого масла.

Стадия B: синтез 4-амино-3-метокси-N,N-диметил-бензамида

Смесь 3-метокси-N,N-диметил-4-нитро-бензамида (185 мг) и палладия на угле (10%; 20 мг) в этаноле (6 мл) перемешивали в атмосфере водорода (под давлением из баллона) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через набивку CELITE™ и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (DCM/MeOH; 98/2), что позволило получить 60 мг 4-амино-3-метокси-N,N-диметил-бензамида.

Восстановление 2-метокси-1,5-диметил-3-нитро-бензола проводили с использованием описанной выше методики, получая 2-метокси-3,5-диметил-фениламин.

Подготовительный пример 11. Синтез 6-хлор-тиено[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты

Синтез 6-хлор-тиено[2,3-6]пиридин-3-карбоновой кислоты выполняли согласно способу, показанному на Схеме 11.

Стадия A: синтез 3-метил-4H-тиено[3,2-b]пиридин-5,7-диона

Этилмалонилхлорид (4,29 г; 28 ммоль) добавляли к раствору метил-3-амино-4-метилтиофен-2-карбоксилата (4 г; 23 ммоль) и триэтиламина (4,2 мл;

30 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. К маслянистому остатку добавляли свежеприготовленный этанольный раствор этилата натрия (0,5 г в 25 мл EtOH) и реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду (50 мл), затем гидроксид натрия (1,5 г). Полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи, затем охлаждали и подкисляли, добавляя водный раствор соляной кислоты (6 М). Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили при пониженном давлении, что позволило получить 2,0 г 3-метил-4H-тиено[3,2-b]пиридин-5,7-диона.

Стадия B: синтез 5,7-дихлор-3-метил-тиено[3,2-b]пиридина

Смесь 3-метил-4H-тиено[3,2-b]пиридин-5,7-Диона (0,8 г) и оксихлорида фосфора (2,5 мл) нагревали до 180°C в микроволновом реакторе в течение 15 минут. Охлажденную реакционную смесь выливали в смесь ледяной воды и этилацетата, органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (DCM), получая 5,7-дихлор-3-метил-тиено[3,2-b]пиридин.

Стадия C: синтез 5-хлор-3-метил-тиено[3,2-b]пиридина

Смесь 5,7-дихлор-3-метил-тиено[3,2-b]пиридина (1,2 г), гидроксида палладия на угле (20%, 600 мг) и ацетата натрия (1,0 г) в этилацетате (50 мл) встряхивали в аппарате Парра в атмосфере водорода (55 ф/кв. дюйм (345 кПа)) в течение 62 часов. Полученную смесь фильтровали через набивку CELITE™, осадок на фильтре промывали дихлорметаном и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (ацетон/гексан), что позволило получить 0,4 г 5-хлор-3-метил-тиено[3,2-b]пиридина и 0,2 г 3-метил-тиено[3,2-b]пиридина.

Стадия D: синтез 5-хлор-тиено[3,2-b]пиридин-3-карбальдегида

Смесь 5-хлор-3-метил-тиено[3,2-b]пиридина (0,5 г; 2,7 ммоль), N-бром-сукцинимида (0,48 г; 2,7 ммоль) и перекиси бензоила (50 мг) в четыреххлористом углероде (3 мл) нагревали при 100°C в микроволновом реакторе в течение 15 минут. Супернатант декантировали и упаривали при пониженном давлении, остаток суспендировали в толуоле (3 мл), добавляли пиридин-N-оксид (0,5 г), затем бикарбонат натрия (0,4 г) и диизопропилэтиламин (3 капли). Реакционную смесь нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 5 минут, затем разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гексан, 20/80), получая 150 мг 5-хлор-тиено[3,2-b]пиридин-3-карбальдегида.

Стадия E: синтез 6-хлор-тиено[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты

Сульфаминовую кислоту (150 мг) добавляли к раствору 5-хлор-тиено[3,2-b]пиридин-3-карбальдегида (150 мг; 0,76 ммоль) в смеси тетрагидрофурана, трет-бутанола и воды (1/1/1, 6 мл). Затем добавляли раствор хлорита натрия (100 мг) и дигидрофосфата калия (300 мг) в воде (2 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления летучих компонентов, образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и этилацетатом, сушили в вакуумном шкафу, получая 70 мг 6-хлор-тиено[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты без дополнительных очисток.

Подготовительный пример 12. Синтез тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты

Синтез тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты выполняли согласно способу, показанному на Схеме 12.

Стадия A: синтез 7-метил-3H-тиено[3,2-d]пиримидин-4-она

Смесь 3-амино-4-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты метилового эфира (3,0 г) и формамида (50 мл) нагревали до 150°C в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили при пониженном давлении, получая 2,1 г 7-метил-3H-тиено[3,2-d]пиримидин-4-она без дополнительных очисток.

Стадия B: синтез 4-хлор-7-метил-тиено[3,2-d]пиримидина

Суспензию 7-метил-3H-тиено[3,2-d]пиримидин-4-она (2,1 г) в оксихлориде фосфора (10 мл) нагревали при 100°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали и выливали в смесь ледяной воды и этилацетата. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (DCM), что позволило получить 2,0 г 4-хлор-7-метил-тиено[3,2-d]пиримидина.

Стадия C: синтез 7-метил-тиено[3,2-d]пиримидина

Смесь 4-хлор-7-метил-тиено[3,2-d]пиримидина (2 г), гидроксида палладия на угле (20%, 1 г) и ацетата натрия (2 г) в смеси этилацетата и изопропанола (5/1, 30 мл) встряхивали в аппарате Парра в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (345 кПа)) в течение ночи. Полученную смесь фильтровали через набивку CELITE™, осадок на фильтре промывали дихлорметаном и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (ацетон/DCM; 3/97), что позволило получить 1 г 7-метил-тиено[3,2-d]пиримидина.

Стадия D: синтез тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбальдегида

Смесь 7-метил-тиено[3,2-d]пиримидина (1,2 г) и N-бромсукцинимида (2,9 г) в четыреххлористом углероде (50 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали, образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в воде (10 мл) и суспензию нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 часа. Полученную смесь подщелачивали, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и дважды экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Твердый остаток растирали с этилацетатом и гексаном и затем собирали фильтрацией, получая 0,8 г тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбальдегида.

Стадия E: синтез тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты

Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбальдегид окисляли) с использованием методики, описанной в Подготовительном примере 11, Стадия E, получая соответствующую карбоновую кислоту.

Подготовительный пример 13. Синтез 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты

Синтез 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты выполняли согласно способу, показанному на Схеме 13.

Стадия A: синтез 7-метил-1H-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диона

Трихлорацетилизоцианат (2,0 г) добавляли к раствору метил-3-амино-4-метилтиофен-2-карбоксилата (1,3 г) в ацетонитриле (10 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 15 минут. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией и суспендировали в метаноле (5 мл), затем добавляли раствор аммиака в метаноле (7 M, 5 мл) и полученную смесь нагревали при 70°C в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждали, образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, сушили при пониженном давлении, получая 0,8 г 7-метил-1H-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диона.

Стадия B: синтез 2,4-дихлор-7-метил-тиено[3,2-d]пиримидина

Смесь 7-метил-1H-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диона (2,8 г) и оксихлорида фосфора (5 мл) разделяли на две 2 части и обе части нагревали при 180°C в микроволновом реакторе в течение 15 минут. Объединенные реакционные смеси охлаждали и распределяли между ледяной водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растирали с гексаном и твердое вещество собирали фильтрацией, что позволило получить 2,5 г 2,4-дихлор-7-метил-тиено[3,2-d]пиримидина. Стадия С: синтез 2-хлор-7-метил-тиено[3,2-с(]пиримидина Смесь 2,4-дихлор-7-метил-тиено[3,2-d]пиримидина (2,5 г), гидроксида палладия на угле (20%; 0,5 г) и ацетата натрия (2,0 г) в смеси этилацетата (40 мл) и изопропилового спирта (5 мл) встряхивали в аппарате Парра в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (345 кПа)) в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через набивку CELITE™ и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (DCM), получая 1,8 г 2-хлор-7-метил-тиено[3,2-d]пиримидина.

Стадия D: синтез 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбальдегида

Смесь 2-хлор-7-метил-тиено[3,2-d]пиримидина (1,8 г), N-бромсукцинимида (1,8 г), 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила) (0,1 г) в четыреххлористом углероде (50 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 часа. Полученную смесь охлаждали, твердое вещество отфильтровывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетонитриле (20 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (2,0 мл), затем пиридин-N-оксид (3 г) и полученную смесь нагревали при 100°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/EtOAc), что позволило получить 0,25 г 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбальдегида и 1 г исходного 2-хлор-7-метил-тиено[3,2-d]пиримидина.

Стадия E: синтез 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты

К раствору 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбальдегида (0,6 г) в смеси трет-бутанол/тетрагидрофуран/вода (1/1/1, 45 мл) добавляли сульфаминовую кислоту (1,0 г), затем раствор хлорита натрия (0,9 г) и дигидрофосфата калия (3,0 г) в воде (10 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом, органический слой отделяли и промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали с этилацетатом и твердое вещество собирали фильтрацией, получая 0,5 г 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты.

Подготовительный пример 14. Синтез 5-метил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты

Синтез 5-метил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты выполняли согласно способу, показанному на Схеме 14.

Смесь этил-3-амино-4-пиразолкарбоксилата (1,0 г; 6,4 ммоль) и диметилацеталя ацетилацетальдегида (1,7 г; 13 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. Полученную смесь охлаждали и очищали флэш-хроматографией (гексан/этилацетат), получая 0,7 г сложного эфира. Этот сложный эфир затем растворяли в смеси метанол/вода (1/1, 10 мл), добавляли гидроксид натрия (0,7 г) и нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, нейтрализовали водным раствором соляной кислоты (6 M) до pH 7 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, что позволило получить 5-метил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновую кислоту без дополнительных очисток.

Подготовительный пример 15. Синтез 7-метил-пиразоло[1,5-a]-пиримидин-3-карбоновой кислоты

Синтез 7-метил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты выполняли согласно способу, показанному на Схеме 15.

Смесь этил-3-амино-4-пиразолкарбоксилата (250 мг), диметилацеталя ацетилацетальдегида (200 мкл) и концентрированной соляной кислоты (0,5 мл) нагревали при 60°C в течение 15 минут. Полученную смесь охлаждали и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией, промывали этилацетатом и сушили в вакуумном шкафу, получая 200 мг 7-метил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты.

Подготовительный пример 16. Синтез (E)-3-(4-метокси-3-нитро-фенил)-акриловой кислоты метилового эфира

Синтез (E)-3-(4-метокси-3-нитро-фенил)-акриловой кислоты метилового эфира выполняли согласно способу, показанному на Схеме 16.

Стадия A: синтез (E)-3-(4-метокси-3-нитро-фенил)-акриловой кислоты метилового эфира

Смесь 4-метокси-3-нитробензальдегида (1,5 г; 8,2 ммоль) и метил(трифенилфосфоранилиден)ацетата (4,4 г; 13 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и упаривали при пониженном давлении; неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (ацетон/гексан; 20/80), что позволило получить 0,5 г (E)-3-(4-метокси-3-нитро-фенил)-акриловой кислоты метилового эфира.

Стадия B: синтез (E)-3-(3-амино-4-метокси-фенил)-акриловой кислоты метилового эфира

К раствору (E)-3-(4-метокси-3-нитро-фенил)-акриловой кислоты метилового эфира (0,5 г) в дихлорметане (5 мл) добавляли цинковую пыль (2 г), затем уксусную кислоту (1 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Твердое вещество отфильтровывали и промывали дихлорметаном. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (DCM/ацетон; 95/5), получая (E)-3-(3-амино-4-метокси-фенил)-акриловой кислоты метиловый эфир.

Стадия C: синтез (E)-3-(3-амино-4-метокси-фенил)-проп-2-ен-1-ола

Раствор алюмогидрида лития (1 М в THF, 4 мл) добавляли при 0°C к раствору (E)-3-(3-амино-4-метокси-фенил)-акриловой кислоты метилового эфира (400 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем реакционную смесь гасили, добавляя насыщенный водный раствор хлорида аммония, полученную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат отделяли, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, что позволило получить 90 мг (E)-3-(3-амино-4-метокси-фенил)-проп-2-ен-1-ола без дополнительных очисток.

Стадия D: синтез 3-(3-амино-4-метокси-фенил)-пропан-1-ола

Смесь (Е)-3-(3-амино-4-метокси-фенил)-проп-2-ен-1-ола (250 мг) и гидроксида палладия на угле (20%, 50 мг) в этилацетате (10 мл) перемешивали в атмосфере водорода (под давлением из баллона) в течение ночи. Полученную смесь фильтровали через набивку CELITE™, осадок на фильтре промывали дихлорметаном и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая 100 мг 3-(3-амино-4-метокси-фенил)-пропан-1-ола без дополнительных очисток.

Подготовительный пример 17. Синтез 5-этил-2-метокси-фениламина Синтез 5-этил-2-метокси-фениламина выполняли согласно способу, показанному на Схеме 17.

Стадия A: синтез 1-метокси-2-нитро-4-винил-бензола

К раствору 4-метокси-3-нитробензальдегида (0,6 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (50%-ную суспензию в минеральном масле; 0,5 г), затем метилтрифенилфосфония бромид (1,8 г) и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой, экстрагировали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/EtOAc; 90/10), получая 150 мг 1-метокси-2-нитро-4-винил-бензола.

Стадия B: синтез 5-этил-2-метокси-фениламина

Смесь 1-метокси-2-нитро-4-винил-бензола (150 мг) и палладия на угле (10%;

25 мг) в этилацетате (10 мл) перемешивали в атмосфере водорода (под давлением из баллона) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через набивку CELITE™ и фильтрат упаривали, получая 5-этил-2-метокси-фениламин без дополнительных очисток.

Подготовительный пример 18. Синтез 2-метокси-5-винил-фениламина Синтез 2-метокси-5-винил-фениламина выполняли согласно способу, показанному на Схеме 18.

К раствору 1-метокси-2-нитро-4-винил-бензола (100 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляли цинковую пыль (большой избыток), затем уксусную кислоту (0,5 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Твердое вещество отфильтровывали, промывали дихлорметаном и отбрасывали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/EtOAc; 90/10), получая 50 мг 2-метокси-5-винил-фениламина.

Подготовительный пример 19. Синтез [1-(2-амино-4-хлор-фенил)-пиперидин-4-ил]-метанола

Синтез [1-(2-амино-4-хлор-фенил)-пиперидин-4-ил]-метанола выполняли согласно способу, показанному на Схеме 19.

Стадия A: синтез [1-(4-хлор-2-нитро-фенил)-пиперидин-4-ил]-метанола

Смесь 2,5-дихлорнитробензола (0,7 г), 4-пиперидинметанола (0,6 г) и карбоната калия (1 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) нагревали при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (DCM/ацетон; 90/10), что позволило получить 0,8 г [1-(4-хлор-2-нитро-фенил)-пиперидин-4-ил]-метанола.

Стадия B: синтез [1-(2-амино-4-хлор-фенил)-пиперидин-4-ил]-метанола

Восстановление [1-(4-хлор-2-нитро-фенил)-пиперидин-4-ил]-метанола (200 мг) проводили, следуя методике, описанной в Подготовительном примере 16, Стадия В, что позволило получить 90 мг [1-(2-амино-4-хлор-фенил)-пиперидин-4-ил]-метанола.

Используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:

- [1-(2-амино-4-хлор-фенил)-пиперидин-4-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;

- 1-(2-амино-4-хлор-фенил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты амид;

- [1-(2-амино-4-хлор-фенил)-пиперидин-3-ил]-метанол;

- 2-азепан-1-ил-5-хлор-фениламин;

- (3-амино-4-пиперидин-1-ил-фенил)-метанол;

- 5-хлор-2-пирролидин-1-ил-фениламин;

- [1-(2-амино-4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-метанол;

- 5-хлор-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламин;

- 4-(2-амино-4-хлор-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

- 2-[4-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-пиперидин-1-ил]-5-хлор-фениламин;

- 5-хлор-2-пиперидин-1-ил-фениламин;

- 2-[(2-амино-4-хлор-фенил)-метил-амино]-этанол;

- 1-(2-амино-4-хлор-фенил)-пиперидин-4-ол;

- 1-(2-амино-4-хлор-фенил)-пиперидин-3-ол;

- [1-(2-амино-4-хлор-фенил)-пиперидин-2-ил]-метанол;

- 3-[(2-амино-4-хлор-фенил)-метил-амино]-пропан-1-ол; и

- 1-[1-(2-амино-4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этанол.

Подготовительный пример 20. Синтез 3-(2-амино-4-хлор-фенокси)-циклопентанкарбоновой кислоты этилового эфира

Синтез 3-(2-амино-4-хлор-фенокси)-циклопентанкарбоновой кислоты этилового эфира выполняли согласно способу, показанному на Схеме 20.

Стадия A: синтез 3-(4-хлор-2-нитро-фенокси)-циклопентанкарбоновой кислоты этилового эфира

Смесь 1,4-дихлор-2-нитро-бензола (190 мг; 1,1 ммоль), 3-гидрокси-циклопентан-карбоновой кислоты этилового эфира (180 мг; 1,14 ммоль), трифенилфосфина (448 мг) и DIAD (345 мг) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией, что позволило получить 280 мг 3-(4-хлор-2-нитро-фенокси)-циклопентанкарбоновой кислоты этилового эфира.

Стадия B: синтез 3-(2-амино-4-хлор-фенокси)-циклопентанкарбоновой кислоты этилового эфира

К раствору 3-(4-хлор-2-нитро-фенокси)-циклопентанкарбоновой кислоты этилового эфира (280 мг) в дихлорметане (20 мл) добавляли цинковую пыль (2 г), затем ледяную уксусную кислоту (1 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Твердое вещество отфильтровывали, промывали дихлорметаном и отбрасывали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/ацетон; 80/20), что позволило получить 200 мг 3-(2-амино-4-хлор-фенокси)-циклопентанкарбоновой кислоты этилового эфира.

1-Метокси-нафталин-2-иламин получали, используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества.

Подготовительный пример 21. Синтез пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-карбоновой кислоты

Синтез пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-карбоновой кислоты выполняли согласно способу, показанному на Схеме 21.

Стадия A: синтез 1H-пиррол-2,5-дикарбоновой кислоты 2-этилового эфира 5-метилового эфира

К раствору 5-формил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (1 г; 6 ммоль) в смеси трет-бутанол/тетрагидрофуран/вода (1/1/1, 60 мл) добавляли сульфаминовую кислоту (1,0 г; 9 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли раствор хлорита натрия (0,76 г; 8,4 ммоль) и дигидрофосфата калия (1,6 г; 12 ммоль) в воде (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органические экстракты промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл) и добавляли раствор триметилсилилдиазометана (2 M в гексане, 5 мл); полученную смесь перемешивали до прекращения выделения газа. Добавляли ледяную уксусную кислоту (несколько капель) и полученную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/EtOAc; 85/15), получая 0,7 г 1H-пиррол-2,5-дикарбоновой кислоты 2-этилового эфира 5-метилового эфира.

Стадия B: синтез 1-амино-1H-пиррол-2,5-дикарбоновой кислоты 2-этилового эфира 5-метилового эфира

Гидрид натрия (60%-ную суспензию в минеральном масле, 90 мг) добавляли к раствору 1H-пиррол-2,5-дикарбоновой кислоты 2-этилового эфира 5-метилового эфира (100 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем добавляли 2,4,6-триметил-бензолсульфонилгидроксиламин (полученный из 0,5 г мезитиленоксамата, как описано в JOC 1973, 1239) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем реакционную смесь гасили, добавляя воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/EtOAc; 90/10), что позволило получить 100 мг 1-амино-1H-пиррол-2,5-дикарбоновой кислоты 2-этилового эфира 5-метилового эфира.

Стадия C: синтез 4-оксо-3,4-дигидро-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-карбоновой кислоты этилового эфира

Смесь 1-амино-1H-пиррол-2,5-дикарбоновой кислоты 2-этилового эфира 5-метилового эфира (140 мг) и формамида (1 мл) перемешивали при 140°C в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой, выпавшее в осадок твердое вещество, собирали фильтрацией и сушили под вакуумом, получая 60 мг 4-оксо-3,4-дигидро-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-карбоновой кислоты этилового эфира.

Стадия D: синтез 4-хлор-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-карбоновой кислоты этилового эфира

Смесь 4-оксо-3,4-дигидро-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-карбоновой кислоты этилового эфира (300 мг) и оксихлорида фосфора (1 мл) нагревали при 160°C в течение 15 минут в микроволновом реакторе. Полученную смесь охлаждали и выливали в смесь ледяной воды и этилацетата. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/EtOAc; 90/10), что позволило получить 120 мг 4-хлор-пирроло[2,1-f]-[1,2,4]триазин-7-карбоновой кислоты этилового эфира, содержащего 4-хлор-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-карбонитрил.

Стадия Е: синтез пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-карбоновой кислоты этилового эфира

Смесь 4-хлор-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-карбоновой кислоты этилового эфира (120 мг), гидроксида палладия на угле (20%; 40 мг) и ацетата натрия (600 мг) в смеси этилацетата и изопропанола (5/1, 12 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (под давлением из баллона) в течение ночи. Полученную смесь фильтровали, используя набивку CELITE™, фильтрат упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией, получая 45 мг пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-карбоновой кислоты этилового эфира.

Стадия F: синтез пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-карбоновой кислоты

Смесь пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-карбоновой кислоты этилового эфира (40 мг) и водного раствора гидроксида натрия (6 M, 1 мл) в смеси тетрагидрофурана и метанола (1/1, 1 мл) нагревали при 70°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали, подкисляли, добавляя водный раствор соляной кислоты (6 M), и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси дихлорметана и воды (10/1; 5,5 мл), органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая 15 мг пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-карбоновой кислоты.

Подготовительный пример 22. Синтез 6-амино-5-пиперидин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-она

Синтез 6-амино-5-пиперидин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-она выполняли согласно способу, показанному на Схеме 22.

Стадия A: синтез 2-(5-хлор-2,4-динитро-фенил)-малоновой кислоты трет-бутилового эфира этилового эфира

Гидрид натрия (60%-ную суспензию в минеральном масле; 1,60 ммоль) добавляли к смеси трет-бутилэтилмалоната (300 мг) в 1-метил-2-пирролидиноне (3 мл) и затем добавляли 1,5-дихлор-2,4-динитробензол (0,45 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и затем гасили, добавляя разбавленный водный раствор соляной кислоты. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом; объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гексан; от 5/95 до 15/85), получая 0,4 г 2-(5-хлор-2,4-динитро-фенил)-малоновой кислоты mpem-бутилового эфира этилового эфира.

Стадия B: синтез (5-хлор-2,4-динитро-фенил)-уксусной кислоты этилового эфира

Раствор 2-(5-хлор-2,4-динитро-фенил)-малоновой кислоты трет-бутилового эфира этилового эфира (0,4 г) в смеси дихлорметана (3 мл) и трифторуксусной кислоты (0,5 мл) нагревали при 70°C в течение 30 минут в герметично закрытой пробирке. Затем реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гексан; 10/90), что позволило получить 150 мг (5-хлор-2,4-динитро-фенил)-уксусной кислоты этилового эфира.

Стадия C: синтез 6-амино-5-пиперидин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-она

Пиперидин (120 мг) добавляли к раствору (5-хлор-2,4-динитро-фенил)-уксусной кислоты этилового эфира (150 мг) в дихлорметане (5 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли ледяную уксусную кислоту (0,3 мл) и цинковую пыль (1 шпатель) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Полученную смесь фильтровали через набивку CELITE™, осадок на фильтре промывали дихлорметаном и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Затем остаток разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая (2,4-диамино-5-пиперидин-1-ил-фенил)-уксусной кислоты этиловый эфир. Это вещество растворяли в толуоле (2,5 мл) и нагревали при 150°C в микроволновом реакторе в течение 10 минут. Затем реакционную смесь охлаждали, упаривали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (DCM/MeOH; 95/5), получая 30 мг 6-амино-5-пиперидин-1-ил-1,3-дигидро-индол-2-она. MS=232 [M+H]+.

6-Амино-5-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-1,3-дигидро-индол-2-он получали, следуя описанной выше методике и используя соответствующие исходные вещества.

Подготовительный пример 23. Синтез [4-(6-амино-2-метил-1H-индол-5-ил)-фенил]-метанола

Синтез [4-(6-амино-2-метил-1H-индол-5-ил)-фенил]-метанола выполняли согласно способу, показанному на Схеме 23.

Стадия А: синтез (5'-метил-2',4'-динитро-бифенил-4-ил)-метанола

Смесь 5-хлор-2,4-динитротолуола (1,0 г), 4-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты (0,84 г), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (150 мг) и карбоната калия (2,0 г) в смеси 1,4-диоксана и воды (10/1, 11 мл) нагревали при 170°C в микроволновом реакторе в течение 10 минут. Затем реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (ацетон/DCM; 3/97), получая 0,6 г (5'-метил-2',4'-динитро-бифенил-4-ил)-метанола.

Стадия В: синтез 1-(4'-гидроксиметил-4,6-динитро-бифенил-3-ил)-пропан-2-она

Раствор (5'-метил-2',4'-динитро-бифенил-4-ил)-метанола (0,6 г) в диметилацетале N,N-диметилацетамида (5 мл) нагревали при 100°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали разбавленным водным раствором соляной кислоты, водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (ацетон/DCM; 3/97), что позволило получить 1-(4'-гидроксиметил-4,6-динитро-бифенил-3-ил)-пропан-2-он.

Стадия С: синтез [4-(6-амино-2-метил-1H-индол-5-ил)-фенил]-метанола

Смесь 1-(4'-гидроксиметил-4,6-динитро-бифенил-3-ил)-пропан-2-она (200 мг) и палладия на угле (10%; 80 мг) в этилацетате встряхивали в аппарате Парра в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (345 кПа)) в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали, используя набивку CELITE™, фильтрат упаривали при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией, что позволило получить [4-(2-метил-6-нитро-1H-индол-5-ил)-фенил]-метанол и [4-(6-гидроксиамино-2-метил-1Н-индол-5-ил)-фенил]-метанол. Эти два продукта объединяли и растворяли в дихлорметане (5 мл). Добавляли цинковую пыль (большой избыток) и ледяную уксусную кислоту (1 мл) и полученную смесь нагревали при 70°C в течение 30 минут. Затем реакционную смесь фильтровали, используя набивку CELITE™, осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (MeOH/DCM; 5/95), получая 55 мг [4-(6-амино-2-метил-1H-индол-5-ил)-фенил]-метанола. MS=253 [M+H]+.

Подготовительный пример 24. Синтез тиено[3,2-b]пиридин-3,6-дикарбоновой кислоты 6-этилового эфира

Синтез тиено[3,2-b]пиридин-3,6-дикарбоновой кислоты 6-этилового эфира выполняли согласно способу, показанному на Схеме 24.

Стадия A: синтез 3-метил-тиено[3,2-b]пиридин-6-карбоновой кислоты этилового эфира

Смесь 3-метил-7-оксо-4,7-дигидро-тиено[3,2-b]пиридин-6-карбоновой кислоты этилового эфира (WO 2003/059878 A2) (1,0 г) и оксихлорида фосфора (3 мл) нагревали при 150°C в течение 15 минут в микроволновом реакторе. Затем реакционную смесь охлаждали и выливали в смесь ледяной воды и этилацетата. Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут; органический слой отделяли, дважды промывали водой (50 мл) и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. К твердому остатку, растворенному в смеси этилацетата и изопропанола (10/1, 55 мл), добавляли ацетат натрия тригидрат (2,0 г) и гидроксид палладия на угле (20%; 0,3 г) и полученную смесь встряхивали в аппарате Парра в атмосфере водорода (50 ф/кв. дюйм (345 кПа)) в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали, используя набивку CELITE™, фильтрат упаривали при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гексан; 10/90), что позволило получить 0,78 г 3-метил-тиено[3,2-b]пиридин-6-карбоновой кислоты этилового эфира.

Стадия B: синтез 3-формил-тиено[3,2-b]пиридин-6-карбоновой кислоты этилового эфира

К раствору 3-метил-тиено[3,2-b]пиридин-6-карбоновой кислоты этилового эфира (1,2 г) в четыреххлористом углероде (50 мл) добавляли N-бромсукцинимид (2,4 г), затем AIBN (50 мг) и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали; твердые вещества удаляли фильтрацией и обильно промывали четыреххлористым углеродом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в диметилсульфоксиде (20 мл) и полученную смесь нагревали при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой, подщелачивали, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (ацетон/DCM; 5/95), получая 0,8 г 3-формил-тиено[3,2-b]пиридин-6-карбоновой кислоты этилового эфира.

Стадия C: синтез тиено[3,2-b]пиридин-3,6-дикарбоновой кислоты 6-этилового эфира

Смесь 3-формил-тиено[3,2-b]пиридин-6-карбоновой кислоты этилового эфира (0,8 г; 3,4 ммоль) и сульфаминовой кислоты (0,66 г; 6,8 ммоль) в смеси mpem-бутанол/тетрагидрофуран/вода (1/1/1, 60 мл) перемешивали в течение 20 минут. Добавляли раствор хлорита натрия (0,55 г; 6 ммоль) и дигидрофосфата калия (1,36 г; 10 ммоль) в воде (5 мл) и полученный желтый раствор перемешивали в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом, образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили в вакуумном шкафу при 60°C.Фильтрат экстрагировали этилацетатом; органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, что позволило получить вместе с ранее собранным твердым веществом 0,5 г тиено[3,2-b]пиридин-3,6-дикарбоновой кислоты 6-этилового эфира.

Подготовительный пример 25. Синтез 5-хлор-2-этил-фениламина

Синтез 5-хлор-2-этил-фениламина выполняли согласно способу, показанному на Схеме 25.

Стадия A: синтез N-(4-этил-фенил)-ацетамида

Уксусный ангидрид (4,3 мл; 45,45 ммоль) добавляли к смеси 4-этиланилина (5,0 г; 41,32 ммоль) и пиридина (20 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водным раствором соляной кислоты. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая 6,857 г N-(4-этил-фенил)-ацетамида в виде коричневого твердого вещества без дополнительных очисток.

Стадия B: синтез N-(4-этил-3-нитро-фенил)-ацетамида

К концентрированной серной кислоте (8 мл) порциями добавляли N-(4-этил-фенил)-ацетамид (2,0 г; 12,27 ммоль) и смесь охлаждали до -15°C, затем по каплям добавляли дымящую азотную кислоту (0,505 мл; 12,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре в диапазоне от -20 до -10°C в течение 75 минут. Затем реакционную смесь выливали в лед, нейтрализовали, добавляя карбонат натрия, и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/EtOAc; от 100/0 до 70/30), получая 2,231 г (выход 88%) N-(4-этил-3-нитро-фенил)-ацетамида.

Стадия C: синтез 4-этил-3-нитро-фениламина

Смесь N-(4-этил-3-нитро-фенил)-ацетамида (1,0 г) и концентрированной соляной кислоты (5 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 4 часов. Затем реакционную смесь охлаждали, подщелачивали, добавляя гидроксид натрия, и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, что позволило получить 0,601 г 4-этил-3-нитро-фениламина без дополнительных очисток. MS=167 [M+H]+.

Стадия D: синтез 4-хлор-1-этил-2-нитро-бензола (страницы 32042-86)

Раствор нитрита натрия (0,11 г; 1,32 ммоль) в воде (1 мл) добавляли по каплям при 0°C к суспензии 4-этил-3-нитро-фениламина (80%-ной; 0,25 г; 1,20 ммоль) в смеси концентрированной соляной кислоты (2 мл) и воды (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут и затем добавляли мочевину (15 мг; 0,24 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут и затем выливали в суспензию хлорида одновалентной меди (0,18 г; 1,8 ммоль) в смеси концентрированной соляной кислоты (1,5 мл) и воды (0,6 мл) при 80°C. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов и затем экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водным раствором гидроксида натрия (1 M) и водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая 200 мг (выход 90%) 4-хлор-1-этил-2-нитро-бензола в виде масла.

4-Хлор-1-(4-метокси-бутил)-2-нитро-бензол получали, используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества.

Стадия E: синтез 5-хлор-2-этил-фениламина

К раствору 4-хлор-1-этил-2-нитро-бензола (0,57 г; 3,08 ммоль) в смеси этилацетата и этанола (1/1, 30 мл) добавляли хлорид олова (1,7 г; 9,24 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в воду и подщелачивали, добавляя карбонат калия до pH>10. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном; органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией, что позволило получить 0,503 г 5-хлор-2-этил-фениламина в виде коричневого масла.

Подготовительный пример 26. Синтез (7-амино-6-метокси-нафталин-2-ил)-метанола

Синтез (7-амино-6-метокси-нафталин-2-ил)-метанола выполняли согласно способу, показанному на Схеме 26.

Стадия A: синтез 7-бром-3-метокси-нафталин-2-карбоновой кислоты метилового эфира

Смесь 7-бром-3-гидрокси-нафталин-2-карбоновой кислоты (J. Med. Chem. 1990, 33(1), 171) (5,3 г; 19,85 ммоль), карбоната калия (13,7 г; 99,25 ммоль) и диметилсульфата (3,8 мл; 45,66 ммоль) в ацетоне (50 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 3,5 часа. Затем реакционную смесь фильтровали; фильтрат обрабатывали водой (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении; остаток растворяли в дихлорметане, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, что позволило получить 5,946 г 7-бром-3-метокси-нафталин-2-карбоновой кислоты метилового эфира без дополнительных очисток.

Стадия B: синтез 7-бром-3-метокси-нафталин-2-карбоновой кислоты

Раствор гидроксида натрия (1,6 г; 40 ммоль) в воде (30 мл) добавляли к раствору 7-бром-3-метокси-нафталин-2-карбоновой кислоты метилового эфира (5,9 г; 20 ммоль) в этаноле (100 мл) и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подкисляли приблизительно до pH 3, добавляя водный раствор соляной кислоты. Полученную смесь дважды экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая 5,329 г 7-бром-3-метокси-нафталин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества кремовой окраски.

Стадия C: синтез 7-бром-3-метокси-нафталин-2-иламина

Смесь 7-бром-3-метокси-нафталин-2-карбоновой кислоты (1,0 г; 3,56 ммоль) и тионилхлорида (5 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в ацетоне (30 мл). К этому раствору по каплям добавляли раствор азида натрия (0,23 г) в воде (0,5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Добавляли воду (100 мл) и полученную смесь дважды экстрагировали бензолом (50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и нагревали до температуры дефлегмации в течение 1 часа. Затем добавляли водный раствор гидроксида калия (50%-ный; 100 мл) и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, органический слой отделяли и водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/EtOAc), получая 0,678 г 7-бром-3-метокси-нафталин-2-иламина в виде твердого вещества кремовой окраски.

Стадия D: синтез N-(7-бром-3-метокси-нафталин-2-ил)-ацетамида

Смесь 7-бром-3-метокси-нафталин-2-иламина (2,2 г; 8,76 ммоль), уксусного ангидрида (1,4 г; 13,14 ммоль) и пиридина (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли воду (300 мл), твердый осадок собирали фильтрацией и обильно промывали водой. Твердый остаток растворяли в дихлорметане, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая 2,569 г N-(7-бром-3-метокси-нафталин-2-ил)-ацетамида в виде светло-розового твердого вещества.

Стадия E: синтез N-(7-циано-3-метокси-нафталин-2-ил)-ацетамида

К раствору N-(7-бром-3-метокси-нафталин-2-ил)-ацетамида (1,2 г; 4,0 ммоль) в предварительно дегазированной смеси воды и N,N-диметилформамида (3/1, 40 мл) добавляли цианид цинка (0,28 г; 2,4 ммоль), затем трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,18 г; 0,22 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,27 г; 0,48 ммоль) и полученную смесь нагревали при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали 3 раза водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/EtOAc), что позволило получить 0,621 г N-(7-циано-3-метокси-нафталин-2-ил)-ацетамида в виде твердого вещества кремовой окраски. MS=241 [M+H]+.

Стадия F: синтез 7-амино-6-метокси-нафталин-2-карбоновой кислоты

Гидроксид натрия (0,17 г; 4,17 ммоль) добавляли к суспензии N-(7-циано-3-метокси-нафталин-2-ил)-ацетамида (0,2 г; 0,83 ммоль) в этиленгликоле (2 мл) и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации (195°C) в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и pH подводили до 4. Осадок собирали фильтрацией и сушили, получая 0,156 г 7-амино-6-метокси-нафталин-2-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества. MS=218 [M+H]+.

Стадия G: синтез (7-амино-6-метокси-нафталин-2-ил)-метанола

Комплекс тетрагидрофуран-боран (1 мл; 0,92 ммоль) добавляли при 0°C к суспензии 7-амино-6-метокси-нафталин-2-карбоновой кислоты (0,1 г; 0,46 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили путем добавления метанола и затем перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, что позволило получить (7-амино-6-метокси-нафталин-2-ил)-метанол без дополнительных очисток. MS=204 [M+H]+.

Подготовительный пример 27. Синтез 1-(4-метокси-бутил)-4-нитро-бензола

Синтез 1-(4-метокси-бутил)-4-нитро-бензола выполняли согласно способу, показанному на Схеме 27.

4-(4-Нитрофенил)-1-бутанол (2 г; 10,26 ммоль) добавляли по каплям к суспензии гидрида натрия (60%-ной дисперсии в минеральном масле; 0,49 г; 12,30 ммоль) в безводном тетрагидрофуране и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли метилиодид (2 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 62 часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении; остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гексан, 1/1), получая 1,996 г 1-(4-метокси-бутил)-4-нитро-бензола в виде масла.

Подготовительный пример 28. Синтез 4-(4-хлор-2-нитро-фенил)-бутан-1-ола

Синтез 4-(4-хлор-2-нитро-фенил)-бутан-1-ола выполняли согласно способу, показанному на Схеме 33.

Трехбромистый бор (1,24 г; 4,925 ммоль) добавляли к охлажденной смеси 4-хлор-1-(4-метокси-бутил)-2-нитро-бензола (0,2 г; 0,995 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая 80 мг 4-(4-хлор-2-нитро-фенил)-бутан-1-ола в виде масла без дополнительных очисток.

Подготовительный пример 29. Синтез 7-метокси-хинолин-6-иламина Синтез 7-метокси-хинолин-6-иламина выполняли согласно способу, показанному на Схеме 29.

Стадия A: синтез 3-ацетиламино-фенилового эфира уксусной кислоты

Уксусный ангидрид (53 мл; 572,0 ммоль) медленно добавляли к смеси 3-аминофенола (25 г; 225,0 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (каталитическое количество) в пиридине (100 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 62 часов. Добавляли воду (1 л) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водным раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая 21,79 г 3-ацетиламино-фенилового эфира уксусной кислоты в виде твердого вещества без дополнительных очисток. Вторая партия (2,978 г) этого вещества выпадала в осадок из водного слоя по мере стояния, и ее собирали фильтрацией.

Стадия B: синтез 5-ацетиламино-2-нитро-фенилового эфира уксусной кислоты

3-Ацетиламино-фениловый эфир уксусной кислоты (21,7 г; 112,4 ммоль) добавляли порциями при -15°C к дымящей азотной кислоте (109 мл), поддерживая температуру ниже -10°C. Реакционную смесь перемешивали при -10°C в течение 3 часов и затем выливали в лед. Полученную смесь 3 раза экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гексан, 1/1), что позволило получить 20,608 г (выход 77%) 6-ацетиламино-2-нитро-фенилового эфира уксусной кислоты в виде твердого вещества кремовой окраски.

Стадия C: синтез N-(3-гидрокси-4-нитро-фенил)-ацетамида

Смесь 5-ацетиламино-2-нитро-фенилового эфира уксусной кислоты (20,5 г; 85,77 ммоль) и карбоната калия (26 г; 188,4 ммоль) в метаноле (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду (250 мл) и полученную смесь подкисляли, добавляя концентрированную соляную кислоту. Выпавшее в осадок твердое вещество растирали, собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом, что позволило получить N-(3-гидрокси-4-нитро-фенил)-ацетамид.

Стадия D: синтез N-(3-метокси-4-нитро-фенил)-ацетамида

К раствору N-(3-гидрокси-4-нитро-фенил)-ацетамида (2 г; 10,15 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (2,6 г; 18,88 ммоль), затем метилиодид (0,71 мл; 11,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли вторую аликвоту метилиодида (0,15 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли этилацетат (100 мл) и рассол (100 мл), органический слой отделяли, дважды промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая N-(3-метокси-4-нитро-фенил)-ацетамид.

Стадия E: синтез 3-метокси-4-нитро-фениламина

Смесь N-(3-метокси-4-нитро-фенил)-ацетамида (16,6 г; 78,67 ммоль) и водного раствора соляной кислоты (1,5M; 200 мл) кипятили с обратным холодильником до получения прозрачного раствора. Реакционную смесь подщелачивали, добавляя водный раствор карбоната калия, и затем четыре раза экстрагировали дихлорметаном (200 мл); объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая 13,56 г (количественный выход) 3-метокси-4-нитро-фениламина в виде желтого твердого вещества. MS=169 [M+H]+.

Стадия F: синтез 7-метокси-6-нитро-хинолина

К смеси 3-метокси-4-нитро-фениламина (13,4 г; 80,0 ммоль), пятиокиси мышьяка (11,0 г; 48,0 ммоль) и глицерина (33 мл; 216,0 ммоль) при 100°C добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (4,7 мл; 88,0 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при температуре в диапазоне от 150 до 160°C в течение 2 часов и затем охлаждали. Добавляли воду (200 мл) и полученную смесь четыре раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc), получая 9,00 г (выход 61%) 7-метокси-6-нитро-хинолина в виде оранжевого твердого вещества.

Стадия G: синтез 7-метокси-хинолин-6-иламина

Смесь 7-метокси-6-нитро-хинолина (5 г; 24,0 ммоль), порошка железа (iron порошок) (9,8 г; 172 ммоль) и хлорида аммония (9,1 г; 172 ммоль) в смеси этанола и воды (3/1, 160 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. Полученную смесь фильтровали через набивку CELITE™, фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc), что позволило получить 3,551 г 7-метокси-хинолин-6-иламина в виде серого твердого вещества.

Подготовительный пример 30. Синтез N2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этил]-7-метокси-хинолин-2,6-диамина

Синтез N2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этил]-метокси-хинолин-2,6-диамина выполняли согласно способу, показанному на Схеме 30.

Стадия A: синтез (E)-3-этокси-N-(3-метокси-4-нитро-фенил)-акриламида

Тионилхлорид (1 мл) добавляли к 3,3-диэтокси-пропионовой кислоте (Ear. J. Org. Chem. 2001, 2041) (0,20 г; 1,10 ммоль) и полученную смесь нагревали при 80°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане (2 мл). Полученный раствор добавляли к смеси 3-метокси-4-нитро-фениламина (0,13 г; 0,77 ммоль) и пиридина (0,12 г; 1,54 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем подводили pH до нейтрального значения, добавляя водный раствор соляной кислоты (6 M). Полученную смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая 225 мг (E)-3-этокси-N-(3-метокси-4-нитро-фенил)-акриламида в виде оранжевого твердого вещества.

Стадия B: синтез 7-метокси-6-нитро-1H-хинолин-2-она

Концентрированную серную кислоту (1 мл) с охлаждением добавляли к (E)-3-этокси-N-(3-метокси-4-нитро-фенил)-акриламиду (225 мг) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду и перемешивали в течение 1 часа. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией и сушили под вакуумом, получая 142 мг 7-метокси-6-нитро-1H-хинолин-2-она в виде коричневого твердого вещества. MS=221 [M+H]+.

Стадия C: синтез 2-хлор-7-метокси-6-нитро-хинолина

Смесь 7-метокси-6-нитро-1H-хинолин-2-она (0,13 г) и оксихлорида фосфора (1 мл) нагревали при 110°C в течение 2 часов. Полученную смесь затем охлаждали и выливали в лед. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией и сушили под вакуумом, что позволило получить 0,119 г 2-хлор-7-метокси-6-нитро-хинолина в виде коричневого твердого вещества.

Стадия D: синтез 2-(7-метокси-6-нитро-хинолин-2-иламино)-этанола

Смесь 2-хлор-7-метокси-6-нитро-хинолина (0,1 г; 0,42 ммоль) и 2-аминоэтанола (38 мкл; 0,63 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (5 мл) нагревали при 90°C в течение ночи. Добавляли вторую аликвоту 2-аминоэтанола (38 мкл; 0,63 ммоль) и полученную смесь нагревали при 90°C в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая 70 мг 2-(7-метокси-6-нитро-хинолин-2-иламино)-этанола в виде твердого вещества без дополнительных очисток. MS=264 [M+H]+.

Стадия E: синтез 2-(6-амино-7-метокси-хинолин-2-иламино)-этанола

Смесь 2-(7-метокси-6-нитро-хинолин-2-иламино)-этанола (0,5 г; 1,90 ммоль), порошка железа (0,32 г; 5,70 ммоль) и хлорида аммония (0,32 г; 5,70 ммоль) в смеси этанола и воды (3/1, 16 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 часов. Затем реакционную смесь фильтровали через набивку CELITE™, фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток десять раз растирали со смесью дихлорметана и метанола (9/1, 50 мл). Остаток концентрировали при пониженном давлении, что позволило получить 0,425 г 2-(6-амино-7-метокси-хинолин-2-иламино)-этанола в виде коричневого твердого вещества.

Стадия F: синтез N2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этил]-7-метокси-хинолин-2,6-диамина

Смесь 2-(6-амино-7-метокси-хинолин-2-иламино)-этанола (0,4 г; 1,72 ммоль), трет-бутилдиметилхлорсилана (0,8 г; 5,15 ммоль) и имидазола (0,4 г; 5,15 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 62 часов. Полученную смесь промывали водой, органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гексан, 3/7), что позволило получить 206 мг N2-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этил]-7-метокси-хинолин-2,6-диамина в виде коричневого масла. MS=348 [M+H]+.

Подготовительный пример 31. Синтез (2'-амино-4'-хлор-бифенил-4-ил)-метанола

Синтез (2'-амино-4'-хлор-бифенил-4-ил)-метанола выполняли согласно способу, показанному на Схеме 31.

Стадия A: синтез (4'-хлор-2'-нитро-бифенил-4-ил)-метанола

Азот барботировали через смесь 1-бром-4-хлор-2-нитро-бензола (1,25 г; 5,3 ммоль), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (90 мг; 0,13 ммоль) и трехосновного фосфата калия (4,2 г; 19,7 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (30 мл) в течение 15 минут. Добавляли раствор 4-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты (0,8 г; 5,3 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл) и полученную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/EtOAc, 70/30), получая 0,367 г (4'-хлор-2'-нитро-бифенил-4-ил)-метанола в виде твердого вещества.

Стадия B: синтез (2'-амино-4'-хлор-бифенил-4-ил)-метанола

Восстановление (4'-хлор-2'-нитро-бифенил-4-ил)-метанола проводили, используя методику, описанную в Подготовительном примере 9, Стадия D.

Используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:

- (2'-амино-4'-хлор-бифенил-3-ил)-метанол; и

- (2'-амино-4'-хлор-бифенил-4-илметил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.

Подготовительный пример 32. Синтез 6-(3-гидрокси-пропил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты

Синтез 6-(3-гидрокси-пропил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты выполняли согласно способу, показанному на Схеме 32.

Стадия A: синтез 6-(3-гидрокси-пропил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты этилового эфира

Гидрид натрия (60%-ную суспензию в минеральном масле; 350 мг; 8,78 ммоль) добавляли при 0°C к раствору 5-амино-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты этилового эфира (1,4 г; 8,9 ммоль) и 5,6-дигидро-4H-пиран-3-карбальдегида (0,5 г; 4,5 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл) и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем нагревали при 50°C в течение 2 часов. Полученную смесь распределяли между водой и этилацетатом, органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией, что позволило получить 0,24 г 6-(3-гидрокси-пропил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты этилового эфира в виде белого твердого вещества. MS=250 [M+H]+.

Стадия B: синтез 6-(3-гидрокси-пропил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты

Смесь 6-(3-гидрокси-пропил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты этилового эфира (5 мг) и водного раствора гидроксида натрия (5 капель) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем реакционную смесь подкисляли, добавляя водный раствор соляной кислоты (3 M). Осадок собирали фильтрацией, получая 6-(3-гидрокси-пропил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновую кислоту. MS=222 [M+H]+.

Подготовительный пример 33. Синтез 6-бензилокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты

Синтез 6-бензилокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты выполняли согласно способу, показанному на Схеме 33.

К раствору оксалилхлорида (0,6 мл; 6,87 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл), охлажденному до -78°C, добавляли по каплям раствор безводного диметилсульфоксида (1,2 мл; 16,5 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут при -78°C. Затем по каплям добавляли раствор 2-бензилокси-1,3-пропандиола (0,5 г; 2,75 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при -78°C и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем по каплям добавляли триэтиламин (4,6 мл; 33 ммоль) при -78°C и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Охлаждающую баню удаляли, добавляли водный раствор соляной кислоты (6 М; 6 мл; 36 ммоль), затем 5-амино-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (0,35 г; 2,75 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 1 часа. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом. Твердый остаток (0,53 г) затем промывали дихлорметаном, получая 65 мг (выход 9%) 6-бензилокси-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты. MS=270 [M+H]+.

Подготовительный пример 34. Синтез 5-хлор-2-(3-метокси-пропокси)-фениламина

Синтез 5-хлор-2-(3-метокси-пропокси)-фениламина выполняли согласно способу, показанному на Схеме 34.

Стадия A: синтез 4-хлор-1-(3-метокси-пропокси)-2-нитро-бензола

Гидрид натрия (60%-ную суспензию в минеральном масле; 0,15 г;

3,75 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору 4-хлор-2-нитрофенола (0,5 г; 2,88 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (15 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем добавляли 1-бром-3-метокси-пропан (0,485 г; 3,17 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 62 часов. Полученную смесь распределяли между водным раствором гидроксида натрия (3 M) и этилацетатом, органический слой отделяли, дважды промывали водным раствором гидроксида натрия (3 M) и один раз рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/EtOAc; от 90/10 до 50/50), получая 0,455 г (выход 64%) 4-хлор-1-(3-метокси-пропокси)-2-нитро-бензола в виде желтого твердого вещества.

Стадия B: синтез 5-хлор-2-(3-метокси-пропокси)-фениламина

Хлорид олова (1,04 г; 5,49 ммоль) добавляли к раствору 4-хлор-1-(3-метокси-пропокси)-2-нитро-бензола (0,448 г; 1,82 ммоль) в смеси этанола и этилацетата (1/1, 20 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Еще раз добавляли хлорид олова (0,76 г; 4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 суток. Полученную смесь распределяли между водным раствором бикарбоната натрия (5%-ным) и этилацетатом, водный раствор отделяли и дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Желтый маслянистый остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/EtOAc; от 80/20 до 60/40), получая 0,29 г (выход 74%) 5-хлор-2-(3-метокси-пропокси)-фениламина в виде желтого масла.

Следующие далее соединения получали, используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества:

- 5-хлор-2-(2-метокси-этокси)-фениламин; и

- 5-хлор-2-изобутокси-фениламин.

Подготовительный пример 35. Синтез 4-(2-амино-4-хлор-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира

Синтез 4-(2-амино-4-хлор-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира выполняли согласно способу, показанному на Схеме 35.

Стадия A: синтез 4-(4-хлор-2-нитро-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира

Раствор диизопропилазодикарбоксилата (3,4 мл; 17,55 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) добавляли при 0°C к раствору 4-хлор-2-нитрофенола (2,0 г; 11,52 ммоль), 1-BOC-4-гидроксипиперидина (3,48 г; 17,3 ммоль) и трифенилфосфина (4,6 г; 17,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (25 мл) и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов; остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом; объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/EtOAc; от 90/10 до 70/30), получая маслянистый остаток, который промывали гексаном, что позволило получить 6,5 г беловатого твердого вещества. Этот твердый остаток повторно очищали флэш-хроматографией, получая 3,61 г (выход 88%) 4-(4-хлор-2-нитро-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в виде белого твердого вещества.

Стадия B: синтез 4-(2-амино-4-хлор-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира

Восстановление 4-(4-хлор-2-нитро-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты mpem-бутилового эфира проводили, следуя методике, описанной в Подготовительном примере 37, Стадия E, что позволило получить 4-(2-амино-4-хлор-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир в виде светло-желтого масла с выходом 76%.

Используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:

- 4-(6-амино-хинолин-7-илокси)-бутан-2-ол;

- 4-(2-амино-4-хлор-фенокси)-фенол; и

- 3-(2-амино-4-хлор-фенокси)-фенол.

Подготовительный пример 36. Синтез 3'-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-4-хлор-бифенил-2-иламина

Синтез 3'-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-4-хлор-бифенил-2-иламина выполняли согласно способу, показанному на Схеме 36.

Стадия A: синтез трет-бутил-(4'-хлор-2'-нитро-бифенил-3-илокси)-диметил-силана

трет-Бутилдиметилхлорсилан (0,82 г; 5,44 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору 4'-хлор-2'-нитро-бифенил-3-ола (1,05 г; 4,21 ммоль) и имидазола (0,58 г; 8,52 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (30 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. Затем реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом, органический слой отделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с использованием набивки силикагеля (гексан/EtOAc, 90/10), получая 1,43 г (выход 94%) трет-бутил-(4'-хлор-2'-нитро-бифенил-3-илокси)-диметил-силана в виде желтого масла.

Стадия B: синтез 3'-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-4-хлор-бифенил-2-иламина

Восстановление трет-бутил-(4'-хлор-2'-нитро-бифенил-3-илокси)-диметил-силана проводили, следуя методике, описанной в Подготовительном примере 37, Стадия E, что позволило получить 3'-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-4-хлор-бифенил-2-иламин с выходом 88% в виде бесцветного масла.

4'-(трет-Бутил-диметил-силанилокси)-4-хлор-бифенил-2-иламин получали, следуя описанной выше методике и используя соответствующие исходные вещества.

Подготовительный пример 37. Синтез [1-(2-амино-5-фенилкарбамоил-фенил)-пиперидин-4-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира

Синтез [1-(2-амино-5-фенилкарбамоил-фенил)-пиперидин-4-илметил]-карбаминовой кислоты mpem-бутилового эфира выполняли согласно способу, показанному на Схеме 37.

Стадия A: синтез 2-хлор-4-метил-1-нитро-бензола

Концентрированную азотную кислоту (16 мл) медленно добавляли при 0°C к раствору 3-хлортолуола (3 мл; 25,4 ммоль) и концентрированной серной кислоты (6 мл) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 24 часов, давая возможность температуре подняться до комнатной температуры. Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду и распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Водную фазу отделяли и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром; объединенные органические экстракты промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Желтый маслянистый остаток очищали с использованием набивки силикагеля и дважды флэш-хроматографии, получая 1,22 г (выход 14%) 2-хлор-4-метил-1-нитро-бензола в виде желтого масла и 3,39 г (выход 39%) 4-хлор-2-метил-1-нитро-бензола.

Стадия B: синтез 3-хлор-4-нитро-бензойной кислоты

2-Хлор-4-метил-1-нитро-бензол (1,2 г; 6,99 ммоль) в смеси воды и пиридина (2/1, 30 мл) нагревали при 90°C, затем добавляли перманганат калия (5,2 г; 32,9 ммоль) в виде 4 порций с интервалами 1,5 часа. Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 8 часов, затем еще раз добавляли перманганат калия (2 г) и полученную смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Еще раз добавляли перманганат калия (2 г) и полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 1 часа, твердое вещество отфильтровывали, используя набивку CELITE™. К фильтрату добавляли воду (50 мл); полученную смесь подкисляли до pH<2 и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая 1,19 г (выход 84%) 3-хлор-4-нитро-бензойной кислоты в виде светло-желтого твердого вещества без дополнительных очисток.

Стадия C: синтез 3-хлор-4-нитро-N-фенил-бензамида

Диизопропилэтиламин (0,65 мл; 3,7 ммоль) добавляли к смеси 3-хлор-4-нитро-бензойной кислоты (0,2 г; 0,992 ммоль), анилина (0,1 мл; 1,1 ммоль) и HBTU (0,42 г; 1,1 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 8 часов и затем при комнатной температуре в течение 62 часов. Полученную смесь затем распределяли между водой и этилацетатом, органический слой отделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали, используя набивку силикагеля (гексан/EtOAc, 80/20), что позволило получить 135 мг (выход 49%) 3-хлор-4-нитро-N-фенил-бензамида в виде желтого твердого вещества.

Стадия D: синтез [1-(2-нитро-5-фенилкарбамоил-фенил)-пиперидин-4-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира

К раствору 3-хлор-4-нитро-N-фенил-бензамида (0,13 г; 0,47 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли пиперидин-4-илметил-карбаминовой кислоты mpem-бутиловый эфир (0,12 г; 0,56 ммоль) и карбонат калия (0,1 г; 0,72 ммоль) и полученную смесь нагревали при 50°C в течение ночи. Затем реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 8 часов; далее еще раз добавляли пиперидин-4-илметил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (0,33 ммоль) и карбонат калия (0,14 г; 1 ммоль) и полученную смесь нагревали при 85°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом, органический слой отделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с использованием набивки силикагеля (гексан/EtOAc; от 20/80 до 40/60), получая 0,13 г (выход 61%) [1-(2-нитро-5-фенилкарбамоил-фенил)-пиперидин-4-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира в виде твердого вещества оранжевой окраски.

Стадия E: синтез [1-(2-амино-5-фенилкарбамоил-фенил)-пиперидин-4-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира

К раствору [1 -(2-нитро-5-фенилкарбамоил-фенил)-пиперидин-4-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (0,13 г; 0,286 ммоль) в смеси этанола (8 мл), этилацетата (3 мл) и воды (3 мл) добавляли хлорид аммония (0,12 г; 7,6 ммоль) и порошок железа (0,12 г; 7,5 ммоль) и полученную смесь нагревали при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали через набивку CELITE™, осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водным раствором бикарбоната натрия (5%-ным) и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, что позволило получить 0,12 г (количественный выход) [1-(2-амино-5-фенилкарбамоил-фенил)-пиперидин-4-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира в виде светло-желтой пены.

Подготовительный пример 38. Синтез 7-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-хинолин-6-иламина

Синтез 7-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-хинолин-6-иламина выполняли согласно способу, показанному на Схеме 38.

Стадия A: синтез 6-нитро-хинолин-7-ола

Смесь 7-метокси-6-нитро-хинолина (1,5 г; 7,35 ммоль) и гидрохлорида пиридина (2,6 г; 22,58 ммоль) нагревали при 150°C в течение приблизительно 5 часов. Остаток растворяли в водном растворе гидроксида натрия (3 M) и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический экстракт дважды промывали водным раствором гидроксида натрия (3 M) и затем отбрасывали.

Объединенные водные слои нейтрализовали (pH 7), добавляя концентрированную соляную кислоту, и 4 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Желтый твердый остаток очищали с использованием набивки силикагеля, получая 1,29 г (выход 69%) 6-нитро-хинолин-7-ола в виде желтого твердого вещества.

Стадия В: синтез 7-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-6-нитро-хинолина

7-[4-(трет-Бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-6-нитро-хинолин синтезировали, следуя методике, описанной в Подготовительном примере 2, Стадия B.

Стадия C: синтез 7-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-хинолин-6-иламина

Восстановление 7-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-6-нитро-хинолина проводили, как описано в Подготовительном примере 37, Стадия E, что позволило получить 7-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-хинолин-6-иламин с выходом 31%.

Используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:

- 7-[3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклопентилокси]-хинолин-6-иламин;

- 7-[3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-1-метил-бутокси]-хинолин-6-иламин;

- 7-[3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-пропокси]-хинолин-6-иламин;

- [3-(6-амино-хинолин-7-илокси)-пропил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;

- 3-(6-амино-хинолин-7-илокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

- транс-7-[4-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-циклогексилокси]-хинолин-6-иламин (4-(транс-трет-бутил-дифенил-силанилокси)-циклогексанол и

- 4-(цис-трет-бутил-дифенил-силанилокси)-циклогексанол получали, как описано в Подготовительном примере 2, Стадия A, и разделяли флэш-хроматографией (EtOAc/гексан, 1/1)); и

- цис-7-[4-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-циклогексилокси]-хинолин-6-иламин.

Подготовительный пример 39. Синтез 4-амино-N-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этил]-3-метокси-бензамида

Синтез 4-амино-N-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этил]-3-метокси-бензамида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 39.

Стадия A: синтез N-(2-гидрокси-этил)-3-метокси-4-нитро-бензамида

Суспензию 3-метокси-4-нитро-бензойной кислоты (1,5 г; 7,61 ммоль) в тионилхлориде (20 мл) и N,N-диметилформамиде (2 капли) нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 часов. Растворитель затем выпаривали при пониженном давлении, получая светло-желтое твердое вещество. Часть этого остатка (3,8 ммоль) растворяли в ацетоне (предварительно высушенном над безводным сульфатом натрия) (20 мл) и охлаждали в ледяной бане. Затем при 0°C добавляли раствор этилендиамина (0,46 мл; 7,62 ммоль) в воде (10 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом; водную фазу отделяли и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали, используя набивку силикагеля (EtOAc/МеОН, от 100/0 до 98/2), что позволило получить 0,42 г (выход за 2 стадии 46%) N-(2-гидрокси-этил)-3-метокси-4-нитро-бензамида.

Стадия B: синтез N-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этил]-3-метокси-4-нитро-бензамида

N-[2-(трет-Бутил-диметил-силанилокси)-этил]-3-метокси-4-нитро-бензамид синтезировали, используя соответствующие исходные вещества, как описано в Подготовительном примере 36, Стадия А, и получали с количественным выходом в виде бледно-желтого твердого вещества.

Стадия C: синтез 4-амино-N-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этил]-3-метокси-бензамида

Восстановление N-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этил]-3-метокси-4-нитро-бензамида проводили, используя соответствующие исходные вещества, как описано в Подготовительном примере 37, Стадия Е, что позволило получить 4-амино-N-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этил]-3-метокси-бензамид в виде бесцветного масла с выходом 91%.

4-Амино-N-[3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-пропил]-3-метокси-бензамид получали, используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества.

Подготовительный пример 40. Синтез 2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-пропокси]-5-хлор-фениламина

Синтез 2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-пропокси]-5-хлор-фениламина выполняли согласно способу, показанному на Схеме 40.

Стадия A: синтез 3-(4-хлор-2-нитро-фенокси)-пропан-1-ола

3-(4-Хлор-2-нитро-фенокси)-пропан-1-ол синтезировали, используя соответствующие исходные вещества, следуя методике, описанной в Подготовительном примере 2, Стадия В, и получали в виде желтого масла с выходом 48%.

Стадия B: синтез трет-бутил-[3-(4-хлор-2-нитро-фенокси)-пропокси]-диметил-силана

трет-Бутил-[3-(4-хлор-2-нитро-фенокси)-пропокси]-диметил-силан синтезировали, используя соответствующие исходные вещества, как описано в Подготовительном примере 36, Стадия А, и получали с выходом 82% в виде желтого масла.

Стадия C: синтез 3-(2-амино-4-хлор-фенокси)-пропан-1-ола

К раствору трет-бутил-[3-(4-хлор-2-нитро-фенокси)-пропокси]-диметил-силана (0,37 г; 1,07 ммоль) в смеси этанола (10 мл) и воды (3 мл) добавляли хлорид аммония (0,3 г; 5,37 ммоль) и порошок железа (0,3 г; 5,6 ммоль) и полученную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали, используя набивку CELITE™, осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с использованием набивки силикагеля, получая 0,188 г (выход 87%) 3-(2-амино-4-хлор-фенокси)-пропан-1-ола в виде желтого масла.

Стадия D: синтез 2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-пропокси]-5-хлор-фениламина

2-[3-(трет-Бутил-диметил-силанилокси)-пропокси]-5-хлор-фениламин синтезировали, используя соответствующие исходные вещества, как описано в Подготовительном примере 36, Стадия A.

Подготовительный пример 41. Синтез [1-(6-амино-хинолин-7-ил)-пиперидин-4-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира

Синтез [1-(6-амино-хинолин-7-ил)-пиперидин-4-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира выполняли согласно способу, показанному на Схеме 41.

Стадия A: синтез N-(3-хлор-4-нитро-фенил)-ацетамида

Дымящую азотную кислоту (150 мл) медленно добавляли при -50°C в течение 50 минут к N-(3-хлор-фенил)-ацетамиду (45 г). Реакционную смесь оставляли нагреваться до -20°C и затем выливали в ледяную воду. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили при пониженном давлении. Остаток промывали дихлорметаном и сушили при пониженном давлении, что позволило получить 14 г N-(3-хлор-4-нитро-фенил)-ацетамида в виде светло-розового твердого вещества.

Стадия B: синтез 3-хлор-4-нитро-фениламина

Смесь N-(3-хлор-4-нитро-фенил)-ацетамида (18,55 г; 86,4 ммоль) и водного раствора соляной кислоты (6 М; 120 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 часов. Полученную смесь охлаждали и выливали в воду (800 мл); выпавшее в осадок желтое твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили при пониженном давлении, получая 5 г 3-хлор-4-нитро-фениламина. Водный слой подщелачивали до pH 8, добавляя карбонат калия, и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая 7,2 г 3-хлор-4-нитро-фениламина.

Стадия C: синтез 7-хлор-6-нитро-хинолина

К смеси 3-хлор-4-нитро-фениламина (10,6 г; 61,4 ммоль), пятиокиси мышьяка (8,79 г; 38,2 ммоль) и глицерина (26 мл; 172,1 ммоль) при 100°C добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (10,5 мл; 197,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°C в течение 2 часов и затем охлаждали до 80°C. Добавляли воду (300 мл) и полученную смесь 3 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая 8,7 г коричневого твердого остатка. Часть (2,7 г) этого неочищенного вещества очищали флэш-хроматографией (DCM), что позволило получить 974 мг 7-хлор-6-нитро-хинолина в виде светло-желтого твердого вещества и 1,108 г 5-хлор-6-нитро-хинолина.

Стадия D: синтез [1-(6-нитро-хинолин-7-ил)-пиперидин-4-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира

К раствору 7-хлор-6-нитро-хинолина (974 мг; 4,67 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавляли карбонат калия (1,93 г; 14,01 ммоль) и пиперидин-4-илметил-карбаминовой кислоты mpem-бутиловый эфир (1,00 г; 4,67 ммоль) и полученную смесь нагревали при 100°C в течение ночи.

Реакционную смесь охлаждали и распределяли между водой (500 мл) и этилацетатом (300 мл). Органический слой отделяли, дважды промывали водой (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток дважды очищали флэш-хроматографией, что позволило получить 415 мг [1-(6-нитро-хинолин-7-ил)-пиперидин-4-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира в виде оранжевого твердого вещества.

Стадия E: синтез [1-(6-амино-хинолин-7-ил)-пиперидин-4-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира

Восстановление [1-(6-нитро-хинолин-7-ил)-пиперидин-4-илметил]-карбаминовой кислоты mpem-бутилового эфира проводили, как описано в Подготовительном примере 37, Стадия E, получая [1-(6-амино-хинолин-7-ил)-пиперидин-4-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 93%.

Используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:

- 7-пиперидин-1-ил-хинолин-6-иламин;

- [1-(2-амино-4-хлор-фенил)-пирролидин-3-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (Стадия D и Стадия E);

- [1-(2-амино-4-хлор-фенил)-пиперидин-4-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (Стадия D и Стадия E); и

- [1-(6-амино-хинолин-7-ил)-пиперидин-4-ил]-метанол (Стадия D и Стадия E).

Подготовительный пример 42. Синтез 3-(2-амино-4-хлор-фенокси)-пропан-1-ола

Синтез 3-(2-амино-4-хлор-фенокси)-пропан-1-ола выполняли согласно способу, показанному на Схеме 42.

Стадия A: синтез 2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-пропокси]-5-хлор-фениламина

2-[3-(трет-Бутил-диметил-силанилокси)-пропокси]-5-хлор-фениламин синтезировали, используя соответствующие исходные вещества, как описано в Подготовительном примере 2, Стадия В, и получали в виде светло-желтого масла с выходом 71%.

Стадия B: синтез 3-(2-амино-4-хлор-фенокси)-пропан-1-ола

Восстановление 2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-пропокси]-5-хлор-фениламина проводили, как описано в Подготовительном примере 34, Стадия B, что позволило получить 3-(2-амино-4-хлор-фенокси)-пропан-1-ол в виде желтого масла с выходом 42%.

Подготовительный пример 43. Синтез 5-хлор-2-(2-триизопропилсиланил-оксазол-5-илметокси)-фениламина

Синтез 5-хлор-2-(2-триизопропилсиланил-оксазол-5-илметокси)-фениламина выполняли согласно способу, показанному на Схеме 43.

Стадия A: синтез 5-(4-хлор-2-нитро-феноксиметил)-2-триизопропилсиланил-оксазола

Боргидрид натрия (200 мг; 5,5 ммоль) добавляли к раствору 2-триизопропилсилил-оксазол-5-карбоксальдегида (0,7 г; 2,7 ммоль) в смеси метанола и тетрагидрофурана (1/1, 20 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая (2-триизопропилсиланил-оксазол-5-ил)-метанол без дополнительных очисток. Это вещество обрабатывали 4-хлор-2-нитро-фенолом, как описано в Подготовительном примере 20, Стадия A, получая 0,7 г 5-(4-хлор-2-нитро-феноксиметил)-2-триизопропилсиланил-оксазола.

Стадия B: синтез 5-хлор-2-(2-триизопропилсиланил-оксазол-5-илметокси)-фениламина

Восстановление 5-(4-хлор-2-нитро-феноксиметил)-2-триизопропилсиланил-оксазола проводили с использованием цинковой пыли, как описано в Подготовительном примере 20, Стадия В, получая 100 мг 5-хлор-2-(2-триизопропилсиланил-оксазол-5-илметокси)-фениламина.

Подготовительный пример 44. Синтез 3-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-нафталин-2-иламина

Синтез 3-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-нафталин-2-иламина выполняли согласно способу, показанному на Схеме 44.

Стадия А: синтез (3-гидрокси-нафталин-2-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира

Ди-трет-бутилдикарбонат (1,37 г; 6,28 ммоль) добавляли к раствору 3-амино-2-нафтола (0,5 г; 3,14 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 62 часов. Затем реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом; водный слой отделяли и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с использованием набивки силикагеля (гексан/EtOAc, 80/20), получая коричневое твердое вещество, которое дважды промывали гексаном, получая 0,69 г (выход 85%) (3-гидрокси-нафталин-2-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира в виде коричневого твердого вещества.

Стадия B: синтез [3-(4-гидрокси-циклогексилокси)-нафталин-2-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира

[3-(4-Гидрокси-циклогексилокси)-нафталин-2-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (бесцветное масло) синтезировали (выход 68%), следуя методике, описанной в Подготовительном примере 2, Стадия B.

Стадия C: синтез 4-(3-амино-нафталин-2-илокси)-циклогексанола

Смесь [3-(4-гидрокси-циклогексилокси)-нафталин-2-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (0,15 г; 0,58 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,2 мл) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь подщелачивали, добавляя водный раствор гидроксида натрия, и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/EtOAc, 75/25), получая 38 мг 4-(3-амино-нафталин-2-илокси)-циклогексанола и 66 мг трифторуксусной кислоты 4-(3-амино-нафталин-2-илокси)-циклогексилового эфира. Трифторацетат обрабатывали раствором гидроксида натрия (11 мг) в этаноле (2 мл) и водой и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, остаток распределяли между водой и дихлорметаном, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, что позволило дополнительно получить 40 мг 4-(3-амино-нафталин-2-илокси)-циклогексанола.

Используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:

- 3-(3-амино-нафталин-2-илокси)-пропан-1-ол; и

- 3-(3-амино-нафталин-2-илокси)-циклопентанол.

Подготовительный пример 45. Синтез [3-(2-амино-4-хлор-фенокси)-циклопентил]-метанола

Синтез [3-(2-амино-4-хлор-фенокси)-циклопентил]-метанола выполняли согласно способу, показанному на Схеме 45.

Раствор алюмогидрида лития (1 М, 3 мл) добавляли к охлажденному (0°C) раствору 3-(2-амино-4-хлор-фенокси)-циклопентанкарбоновой кислоты этилового эфира (0,2 г) в тетрагидрофуране (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем реакционную смесь гасили, добавляя насыщенный водный раствор хлорида аммония, и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом и фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая 180 мг [3-(2-амино-4-хлор-фенокси)-циклопентил]-метанола без дополнительных очисток.

Подготовительный пример 46. Синтез 6-метокси-1H-индазол-5-иламина

Синтез 6-метокси-1H-индазол-5-иламина выполняли согласно способу, показанному на Схеме 46.

Стадия A: синтез N-(5-метокси-2-метил-фенил)-ацетамида

Уксусный ангидрид (5,6 г; 54,66 ммоль) добавляли к раствору 5-метокси-2-метил-фениламина (5,0 г; 36,44 ммоль) в пиридине (30 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и pH подводили до 5, добавляя водный раствор соляной кислоты (3 M). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном; органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, что позволило получить 5,93 г N-(5-метокси-2-метил-фенил)-ацетамида в виде белого твердого вещества без дополнительных очисток.

Стадия B: синтез N-(5-метокси-2-метил-4-нитро-фенил)-ацетамида

Азотную кислоту (70%-ную; 2,5 мл; 25,14 ммоль) по каплям при температуре в диапазоне от 5 до 10°C добавляли к смеси N-(5-метокси-2-метил-фенил)-ацетамида (3,0 г; 16,76 ммоль) и концентрированой серной кислоты (10 мл) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией. Остаток растворяли в дихлорметане, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая 2,135 г N-(5-метокси-2-метил-4-нитро-фенил)-ацетамида в виде беловатого твердого вещества.

Стадия C: синтез 6-метокси-5-нитро-1H-индазола

К смеси N-(5-метокси-2-метил-4-нитро-фенил)-ацетамида (0,5 г; 2,23 ммоль), карбоната калия (0,26 г; 2,68 ммоль), ледяной уксусной кислоты (0,15 мл; 2,68 ммоль) и уксусного ангидрида (0,42 мл; 4,46 ммоль) в хлороформе (20 мл) добавляли по каплям при 40°C изоамилнитрил (0,6 мл; 4,46 ммоль) и полученную смесь нагревали при 60°C в течение ночи. Затем реакционную смесь подщелачивали, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь водного раствора соляной кислоты (3 M; 10 мл) и метанола (10 мл) и полученную смесь нагревали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали, подщелачивали, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гексан, от 0/100 до 70/30), что позволило получить 169 мг 6-метокси-5-нитро-1H-индазола в виде оранжевого твердого вещества.

Стадия D: синтез 6-метокси-1H-индазол-5-иламина

К смеси 6-метокси-5-нитро-1H-индазола (0,16 г; 0,83 ммоль), водного раствора соляной кислоты (6 М; 5 мл) и концентрированной соляной кислоты (2 мл) порциями при 0°C добавляли хлорид олова (0,31 г; 1,66 ммоль) и полученную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и затем гасили, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном; органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растирали с дихлорметаном, получая смесь (2/1) 6-метокси-1H-индазол-5-иламина и 3-хлор-6-метокси-1H-индазол-5-иламина.

Подготовительный пример 47. Синтез 6-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этил]-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты

Синтез 6-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этил]-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты выполняли согласно способу, показанному на Схеме 47.

Стадия A: синтез 6-(2-гидрокси-этил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты

К охлажденному (0°C) раствору 3-диэтоксиметил-2-этокси-тетрагидро-фурана (полученного согласно WO 2005/095317) (350 мг; 1,61 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли водный раствор соляной кислоты (6 М, 2 мл), затем 5-амино-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (250 мг; 1,97 ммоль) и полученную смесь постепенно нагревали при 70°C в течение 1 часа. Органический растворитель испарялся по мере нагревания, и образовавшееся твердое вещество собирали посредством фильтрации водного слоя, получая 50 мг оставшейся 5-амино-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты. Фильтрат несколько раз растирали с диэтиловым эфиром, декантировали и лиофилизировали, получая 6-(2-гидрокси-этил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновую кислоту.

Стадия B: синтез 6-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этил]-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты

Введение защитной группы в 6-(2-гидрокси-этил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновую кислоту выполняли, следуя методике, описанной в Подготовительном примере 2, Стадия A.

Подготовительный пример 48. Синтез 6-метил-пиразоло[1,5-a]-пиримидин-3-карбоновой кислоты

Синтез 6-метил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты выполняли согласно способу, показанному на Схеме 48.

Суспензию 5-амино-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (271 мг; 2,1 ммоль) и 1,1,3,3-тетраэтокси-2-метил-пропана (полученного согласно методике, описанной в JACS 126(7), 2004, 2194) (0,5 г; 2,1 ммоль) в водном растворе соляной кислоты (6 M; 1,3 мл) нагревали при 95°C в герметично закрытой пробирке. Твердое вещество полностью растворялось, когда температура достигала 82°C, и затем из раствора выпадал твердый осадок, перемешивание продолжали в течение 5 минут. Изученную смесь охлаждали до комнатной температуры, твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили в вакуумном шкафу, что позволило получить 305,1 мг (выход 81%) 6-метил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты.

Подготовительный пример 49. Синтез 6-метокси-пиразоло[1,5-a]гиримидин-3-карбоновой кислоты

Синтез 6-метокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты выполняли согласно способу, показанному на Схеме 49.

К раствору оксалилхлорида (6,9 мл) в дихлорметане (65 мл), охлажденному при -78°C, по каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (13 мл) в дихлорметане (16 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем по каплям добавляли раствор 2-O-метил-глицерина (3,3 г; 31,5 ммоль) в дихлорметане (16 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем по каплям добавляли триэтиламин (52 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, добавляли водный раствор соляной кислоты (6 М, 35 мл), затем 5-амино-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (4 г; 31,5 ммоль), полученную смесь нагревали до 95°C в течение 20 минут и поддерживали температуру при 95°C в течение 20 минут. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и выдерживали при комнатной температуре в течение 24 часов и при 4°C в течение 62 часов. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией и сушили в вакуумном шкафу, что позволило получить 1,087 г (выход 18%) 6-метокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты.

Подготовительный пример 50. Синтез 6-бром-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты

Синтез 6-бром-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты выполняли согласно способу, показанному на Схеме 50.

Суспензию 5-амино-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (1 г; 7,8 ммоль) и 2-броммалональдегида (1,2 г; 7,8 ммоль) в водном растворе соляной кислоты (6 М, 20 мл) нагревали при 95°C в течение 15 минут. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили в вакуумном шкафу, получая 6-бром-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновую кислоту.

Подготовительный пример 51. Синтез трифторацетата 1-пирролидин-3-ил-этанола

Синтез трифторацетата 1-пирролидин-3-ил-этанола выполняли согласно способу, показанному на Схеме 51.

Раствор иодида метилмагния (3,0 M в Et2O; 10 мл; 30 ммоль) добавляли в атмосфере азота к раствору 3-формил-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (2 г; 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при 0°C и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли вторую аликвоту тетрагидрофурана (55 мл). Реакционную смесь гасили, добавляя насыщенный водный раствор хлорида аммония до растворения твердых веществ. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и остаток дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая 2,149 г 3-(1-гидрокси-этил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутил о во го эфира. К части этого вещества (875 мг; 4,1 ммоль) добавляли раствор трифторуксусной кислоты (5%-ный в DCM, 10 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая трифторацетат 1-пирролидин-3-ил-этанола, который использовали без дополнительных очисток.

Подготовительный пример 52. Синтез {1-[1-(2-амино-4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил}-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира

Синтез {1-[1-(2-амино-4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил}-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира выполняли согласно способу, показанному на Схеме 52.

Стадия A: синтез метансульфоновой кислоты 1-[1-(4-хлор-2-нитро-фенил)-пирролидин-3-ил]-этилового эфира

Смесь 1-[1-(2-амино-4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этанола (320,7 мг; 1,2 ммоль), триэтиламина (0,5 мл) и п-толуолсульфонилхлорида (272 мг) в дихлорметане (15 мл) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 62 часов. Затем добавляли 4-диметиламинопиридин (каталитическое количество) и реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 часов. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении; остаток растворяли в пиридине и еще раз добавляли п-толуолсульфонилхлорид (272 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. К раствору этого вещества в дихлорметане (15 мл) добавляли триэтиламин (0,5 мл), затем метансульфонилхлорид (0,26 мл) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь дважды промывали водой и водный слой 3 раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/EtOAc; от 90/10 до 50/50), что позволило получить 285,9 мг метансульфоновой кислоты 1-[1-(4-хлор-2-нитро-фенил)-пирролидин-3-ил]-этилового эфира и 55,2 мг толуол-4-сульфоновой кислоты 1-[1-(4-хлор-2-нитро-фенил)-пирролидин-3-ил]-этилового эфира.

Стадия B: синтез 3-(1-азидо-этил)-1-(4-хлор-2-нитро-фенил)-пирролидина

Смесь метансульфоновой кислоты 1-[1-(4-хлор-2-нитро-фенил)-пирролидин-3-ил]-этилового эфира (285,9 мг), толуол-4-сульфоновой кислоты 1-[1-(4-хлор-2-нитро-фенил)-пирролидин-3-ил]-этилового эфира (55,2 мг) и азида натрия (185 мг) в N,N-диметилформамиде (приблизительно 5 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/EtOAc, 90/10), получая 214 мг (выход 76%) 3-(1-азидо-этил)-1-(4-хлор-2-нитро-фенил)-пирролидина.

Стадия C: синтез 1-[1-(4-хлор-2-нитро-фенил)-пирролидин-3-ил]-этиламина

Смесь 3-(1-азидо-этил)-1-(4-хлор-2-нитро-фенил)-пирролидина (214 мг; 0,7 ммоль), трифенилфосфина (500 мг) и воды (0,171 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) нагревали при 50°C в течение ночи. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении; остаток разбавляли этилацетатом, дважды промывали водой и один раз рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (DCM/MeOH), получая 127 мг (выход 65%) 1-[1-(4-хлор-2-нитро-фенил)-пирролидин-3-ил]-этиламина.

Стадия D: синтез {1-[1-(4-хлор-2-нитро-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил}-карбаминовой кислоты mpem-бутилового эфира

К смеси 1-[1-(4-хлор-2-нитро-фенил)-пирролидин-3-ил]-этиламина (127 мг; 0,47 ммоль) в дихлорметане (приблизительно 5 мл), охлажденной при 0°C, добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (113 мг) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 часа. Полученную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (гексан/EtOAc, от 90/10 до 50/50), получая 146 мг (выход 84%) {1-[1-(4-хлор-2-нитро-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил}-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира.

Стадия E: синтез {1-[1-(2-амино-4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил}-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира

Восстановление {1-[1-(4-хлор-2-нитро-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил}-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира проводили, следуя методике, описанной в Подготовительном примере 20, Стадия B, с получением {1-[1-(2-амино-4-хлор-фенил)-пирролидин-3-ил]-этил}-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира с количественным выходом.

Пример 1. Синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амида

Синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 53.

Диизопропилэтиламин (0,35 мл; 2,01 ммоль) добавляли при комнатной температуре к суспензии 4-(2-амино-4-хлор-фенокси)-циклогексанола (127 мг; 0,525 ммоль), пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (85 мг; 0,521 ммоль) и HBTU (0,21 г; 0,55 ммоль) в безводном ацетонитриле (15 мл) и полученный раствор нагревали при 80°C в течение ночи. Полученную смесь распределяли между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия (5%-ным). Водный слой 3 раза экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Коричневый маслянистый остаток очищали с использованием набивки силикагеля и флэш-хроматографии (DCM/MeOH/NH4OH), получая бледно-желтое твердое вещество, которое промывали дихлорметаном и метанолом с получением 75 мг (выход 38%) пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амида в виде белого порошка. MS=387 [M+H]+.

Аналогичным образом, используя соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:

3-метокси-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-бензойной кислоты метиловый эфир;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-2-метокси-фенил]-амид;

6-формил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {2-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-5-хлор-фенил}-амид;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метокси-бифенил-4-ил)-амид (светло-желтое твердое вещество); MS=345 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3,6-дикарбоновой кислоты 6-амид 3-({2-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-5-хлор-фенил}-амид);

3-метокси-4-нитро-N-фенил-бензамид;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-метокси-4-фенилкарбамоил-фенил)-амид (светло-желтое кристаллическое твердое вещество); MS=388 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-амино-2-метокси-фенил)-амид (светло-желтый порошок); MS=284 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(3-гидрокси-пропиламино)-2-пиперидин-1-ил-фенил]-амид (светло-желтый порошок); MS=395 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(2-гидрокси-этиламино)-2-пиперидин-1-ил-фенил]-амид (светло-желтый порошок); MS=381 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-4-фенилкарбамоил-фенил)-амид (белый порошок); MS=422 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-диметилкарбамоил-2-метокси-фенил)-амид (белый порошок); MS=340 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-метокси-3,5-диметил-фенил)-амид (светло-желтый порошок); MS=297 [M+H]+;

5-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-5-хлор-фенил}-амид;

7-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-5-хлор-фенил}-амид;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(3-гидрокси-пропил)-2-метокси-фенил]-амид (светло-коричневое кристаллическое твердое вещество); MS=327 [M+H]+; т.пл.=189,7-190,2°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-метокси-5-винил-фенил)-амид (светло-желтое твердое вещество); MS=295 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-этил-2-метокси-фенил)-амид (розовый порошок); MS=297 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид (беловатое твердое вещество); MS=386 [M+H]+;

(1-{4-хлор-2-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-фенил}-пиперидин-4-илметил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;

пирроло[2,1-a][1,2,4]триазин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид (беловатое твердое вещество); MS=386 [M+H]+;

2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-оксо-5-пиперидин-1-ил-2,3-дигидро-1H-индол-6-ил)-амид (черное твердое вещество); MS=377 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-метокси-2-метил-1Н-индол-6-ил)-амид (желтое твердое вещество); MS=322 [M+H]+;

3-(7-метокси-хинолин-6-илкарбамоил)-тиено[3,2-b]пиридин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [2-(2-гидрокси-этиламино)-7-метокси-хинолин-6-ил]-амида гидрохлорид (гидрохлоридную соль получали, используя HCl в Et2O) (желтый порошок); MS=396 [M+H]+; т.пл.=265,1-269,9°C;

4-{4-хлор-2-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-фенокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты mpem-бутиловый эфир;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3'-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-4-хлор-бифенил-2-ил]-амид;

(1-{5-фенилкарбамоил-2-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)-амино]-фенил}-пиперидин-4-илметил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {7-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-хинолин-6-ил}-амид;

(1-{2-амино-6-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-фенил}-пиперидин-4-илметил)-карбаминовой кислоты mpem-бутиловый эфир;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-бутокси)-фенил]-амид (белый порошок); MS=361 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-амино-2-пиперидин-1-ил-фенил)-амид (беловатый порошок); MS=337 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-хлор-бифенил-2-ил)-амид (светло-желтый порошок); MS=349 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (7-пиперидин-1H-ил-хинолин-6-ил)-амида гидрохлорид (оранжевый порошок) (гидрохлоридную соль получали, добавляя 3 эквивалента HCl в Et2O к раствору свободного основания в смеси дихлорметана и метанола (1/1)); MS=373 [M+H]+; т.пл.=285-287°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-метокси-фенил)-амид (светло-желтый порошок); MS=268 [M]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2,4-диметокси-фенил)-амид (светло-желтый порошок); MS=298 [M]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-метокси-4-метил-фенил)-амид (светло-желтый порошок); MS=283 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-фтор-фенил)-амид (светло-желтый порошок); MS=291 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-метокси-5-метил-фенил)-амид (светло-желтое твердое вещество); MS=283 [M+H]+

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-фтор-2-метокси-фенил)-амид (светло-желтый порошок); MS=287 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-метокси-пропокси)-фенил]-амид (беловатый порошок); MS=361 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-метокси-2-метил-бифенил-4-ил)-амид (светло-желтый порошок); MS=359 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2,5-диметокси-фенил)-амид (светло-желтое кристаллическое твердое вещество); MS=299 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид (беловатый порошок); MS=320 [M+H]+; т.пл.=256-257,3°C;

пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-пиперидин-1-ил-фенил)-амид (белое кристаллическое твердое вещество); MS=355 [M+H]+; т.пл.=186,4-188,5°C;

пиразоло[1,5-A]пиридин-3-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амида гидрохлорид (желтый порошок) (гидрохлоридную соль получали, добавляя 3 эквивалента HCl в Et2O к раствору свободного основания в смеси дихлорметана и метанола (1/1)); MS=319 [M+H]+;

цис-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид (светло-желтый порошок); MS=404 [M+H]+;

транс-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид (желтый порошок); MS=404 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {4-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этилкарбамоил]-2-метокси-фенил}-амид;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты {4-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этилкарбамоил]-2-метокси-фенил}-амид;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты {4-[3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-пропилкарбамоил]-2-метокси-фенил}-амид;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {4-[3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-пропилкарбамоил]-2-метокси-фенил}-амид;

(1-{4-хлор-2-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-фенил}-пиперидин-4-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(4-карбамоил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амид (беловатый порошок); MS=399 [M+H]+;

{4'-хлор-2'-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-бифенил-4-илметил}-карбаминовой кислоты mpem-бутиловый эфир;

пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(3-гидрокси-циклопентилокси)-нафталин-2-ил]-амид (беловатое твердое вещество); MS=389 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (1-метокси-нафталин-2-ил)-амид (беловатое твердое вещество); MS=319 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-6-ил]-амид (черное твердое вещество); MS=407 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-бром-2-метокси-фенил)-амид (светло-коричневый порошок); MS=347 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты бифенил-2-иламид (светло-желтый порошок); MS=315 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-морфолин-4-ил-фенил)-амид (белый порошок); MS=358 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метилсульфанил-фенил)-амид (светло-желтый игольчатые кристаллы); MS=319 [M+H]+;

(1-{6-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-хинолин-7-ил}-пиперидин-4-илметил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-пиперидин-1-ил-хинолин-6-ил)-амид (светло-желтый порошок); MS=390 [M+H]+; т.пл.=234,0-236,0°C;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(3-гидрокси-1,1-диметил-пропокси)-хинолин-6-ил]-амида гидрохлорид (гидрохлоридную соль получали, используя HCl в Et2O) (светло-желтый порошок); MS=400 [M+H]+ т.пл. >300°C;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(3-гидрокси-бутокси)-хинолин-6-ил]-амид (светло-желтый порошок); MS=395 [M+H]+; т.пл.=256,0-257,0°C;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидрокси-1,1-диметил-пропокси)-фенил]-амид (желтое воскообразное твердое вещество); MS=392 [M+H]+; т.пл.=52,0-54,0°C;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5-хлор-2-циклогексилокси-фенил)-амид (белый порошок); MS=388 [M+H]+; т.пл.=153,4-155,7°C;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5-хлор-2-изопропокси-фенил)-амид (белый порошок); MS=348 [M+H]+; т.пл.=149,6-150,6°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(2-гидрокси-этиламино)-7-метокси-хинолин-6-ил]-амид (светло-коричневый порошок); MS=379 [M+H]+; т.пл.=261,3-264,8°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-фенил]-амид (желтый порошок); MS=372 [M+H]+; т.пл.=174,4-175,9°C;

пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [7-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ил]-амид (светло-желтый порошок); MS=403 [M+H]+; т.пл.=247,7-249,0°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(3-гидрокси-пропокси)-нафталин-2-ил]-амид (светло-коричневое твердое вещество); MS=363 [M+H]+; т.пл.=227,7-230,2°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(4-гидрокси-циклогексилокси)-нафталин-2-ил]-амид (светло-коричневое твердое вещество); MS=403 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидрокси-циклопентилокси)-фенил]-амид (светло-коричневый порошок); MS=373 [M+H]+; т.пл.=256,9-258,4°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидроксиметил-циклопентилокси)-фенил]-амид (беловатое твердое вещество); MS=387 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид (беловатое твердое вещество); MS=387 [M+H]+;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-фенил)-амид (оранжевое кристаллическое твердое вещество); MS=320 [M+H]+; т.пл.=213,1-214,0°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид (темно-коричневое твердое вещество); MS=386 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-азепан-1-ил-5-хлор-фенил)-амид (розовое твердое вещество); MS=370 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-гидроксиметил-2-пиперидин-1-ил-фенил)-амид (светло-желтое твердое вещество); MS=352 [M+H]+; т.пл.=196,6-197,9°C;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид (беловатое твердое вещество); MS=403 [M+H]+;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (2-метокси-фенил)-амид (оранжевое твердое вещество); MS=286 [M+H]+;

тиено[3,2-d]пиридин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-фенил)-амид (светло-желтый порошок); MS=319 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-пирролидин-1-ил-фенил)-амид (кристаллическое беловатое твердое вещество); MS=342 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(4-гидроксиметил-фенил)-2-метил-1Н-индол-6-ил]-амид (оранжевое полутвердое вещество); MS=398 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-метокси-1H-индол-6-ил)-амид (светло-зеленый порошок); MS=308 [M+H]+;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5-метокси-1H-индол-6-ил)-амид (светло-зеленый порошок); MS=325 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-амид (беловатое твердое вещество); MS=371 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-метил-оксазол-5-илметокси)-фенил]-амид (беловатое твердое вещество); MS=384 [M+H]+; т.пл.=240,9-242,5°C;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-метил-оксазол-5-илметокси)-фенил]-амид (светло-коричневое кристаллическое твердое вещество); MS=401 [M+H]+; т.пл.=233,3-234,3°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-фенил]-амид (беловатое твердое вещество); MS=358 [M+H]+;

(1-{6-[(тиено[3,2-b]пиридин-3-карбонил)-амино]-хинолин-7-ил}-пиперидин-4-илметил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {5-хлор-2-[3-(2,2,2-трифтор-ацетиламино)-пирролидин-1-ил]-фенил}-амид;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-фенил)-амид (кристаллическое беловатое твердое вещество); MS=303 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-пропокси]-5-хлор-фенил}-амид;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {2-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этокси]-5-хлор-фенил}-амид;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(2-метокси-этокси)-фенил]-амид (беловатое твердое вещество); MS=347 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-этил-фенил)-амид (беловатый порошок); MS=301 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-изобутокси-фенил)-амид (беловатый порошок); MS=345 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-бутил)-фенил]-амид (белый порошок); MS=345 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-циклогексил-фенил)-амид (белый порошок); MS=355 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-хлор-4'-гидроксиметил-бифенил-2-ил)-амид (беловатый порошок); MS=379 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (7-гидроксиметил-3-метокси-нафталин-2-ил)-амид (беловатый порошок); MS=349 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-метансульфонил-2-метокси-фенил)-амид (беловатый порошок) (4-метансульфонил-2-метокси-фениламин получали в соответствии с методикой, приведенной в Eur. J. Med. Chem. 37, 2002, 461); MS=347 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (6-метокси-1H-индазол-5-ил)-амид (желтый порошок); MS=309 [M+H]+;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид (беловатый порошок); MS=337 [M+H]+; т.пл.=249,0-252,2°C;

цис-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты {7-[4-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-циклогексилокси]-хинолин-6-ил}-амид;

3-{6-[(тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбонил)-амино]-хинолин-7-илокси}-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

(3-{6-[(тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбонил)-амино]-хинолин-7-илокси}-пропил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты {7-[3-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-пропокси]-хинолин-6-ил}-амид;

4-{6-[(тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбонил)-амино]-хинолин-7-илокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

(1-{6-[(тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбонил)-амино]-хинолин-7-ил}-пиперидин-4-илметил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;

(1-{6-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-хинолин-7-ил}-пиперидин-4-илметил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты {7-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-хинолин-6-ил}-амид;

(4-{4-хлор-2-[(тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбонил)-амино]-фенокси}-циклогексил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;

4-{6-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-хинолин-7-илокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

6-(3-гидрокси-пропил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид (беловатый порошок); MS=445 [M+H]+; т.пл.=236,7-237,7°C;

6-[2-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этил]-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {2-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-5-хлор-фенил}-амид;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-{4-[1-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-этил]-пиперидин-1-ил}-5-хлор-фенил)-амид (1-пиперидин-4-ил-этанол получали в соответствии с методикой, описанной в WO 2005/080394);

[1-(1-{4-хлор-2-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-фенил}-пиперидин-4-ил)-этил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (1-пиперидин-4-ил-этиламин получали согласно методике, описанной в WO 2005/080394);

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-ацетиламино-2-метокси-фенил)-амид (светло-коричневый порошок); MS=326 [M+H]+; т.пл.=232,3-233,8°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-метокси-нафталин-2-ил)-амид (светло-желтый порошок); MS=319 [M+H]+; т.пл.=202,3-205,0°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2,4-диметокси-фенил)-амид (светло-коричневый порошок); MS=333 [M+H]+; т.пл.=243,0-247,0°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-фенокси-фенил)-амид (белый порошок); MS=365 [M+H]+; т.пл.=184,5-186,0°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-пиперидин-1-ил-фенил)-амид (светло-желтый порошок); MS=356 [M+H]+; т.пл.=171,2-172,5°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {5-хлор-2-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-фенил}-амид (беловатый порошок); MS=346 [M+H]+; т.пл.=150,2-151,7°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-диметиламино-фенил)-амид (беловатый порошок); MS=316 [M+H]+; т.пл.=179,8-180,6°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид (беловатый порошок); MS=372 [M+H]+; т.пл.=130,7-132,0°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид (беловатый порошок); MS=372 [M+H]+; т.пл.=185,7-186,9°C;

пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(2-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид (беловатый порошок); MS=386 [M+H]+; т.пл.=232,0-235,0°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-фенокси)-фенил]-амид (белый порошок); MS=381 [M+H]+; т.пл.=284,7-285,4°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидрокси-фенокси)-фенил]-амид (беловатый порошок); MS=381 [M+H]+; т.пл.=245,3-247,0°C;

(1-{4-хлор-2-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-фенил}-пиперидин-4-илметил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {5-хлор-2-[(3-гидрокси-пропил)-метил-амино]-фенил}-амид (белый порошок); MS=360 [M+H]+;

6-метил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид (беловатый порошок); MS=400 [M+H]+;

6-метокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-5-хлор-фенил}-амид;

6-бром-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {2-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-5-хлор-фенил}-амид;

имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбоновой кислоты {2-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-5-хлор-фенил}-амид;

6-метокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-пиперидин-1-ил-фенил)-амид;

[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбоновой кислоты {2-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-5-хлор-фенил}-амид;

6-метокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид (белое твердое вещество); MS=416 [M+H]+; т.пл.=257,5-258,3°C;

(1-{4-хлор-2-[(6-метокси-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)-амино]-фенил}-пиперидин-4-илметил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;

(1-{4-хлор-2-[(6-метокси-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)-амино]-фенил}-пиперидин-4-илметил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {5-хлор-2-[3-(1-гидрокси-этил)-пирролидин-1-ил]-фенил}-амид (светло-желтое твердое вещество); MS=386 [M+H]+; т.пл.=175,5-175,9°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-дифторметокси-фенил)-амид (белое твердое вещество); MS=339 [M+H]+; т.пл.=228,0-230,5°C;

[1-(1-{4-хлор-2-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)-амино]-фенил}-пирролидин-3-ил)-этил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [1-(3-гидрокси-пропил)-1H-бензоимидазол-2-ил]-амид (желтая пена) (3-(2-амино-бензоимидазол-1-ил)-пропан-1-ол получали согласно методике, описанной в WO 03/030902 A1); MS=354 [M+H]+; и

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты {7-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-хинолин-6-ил}-амид.

Пример 2. Синтез {4-хлор-2-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-фенокси}-уксусной кислоты метилового эфира

Синтез {4-хлор-2-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-фенокси}-уксусной кислоты метилового эфира выполняли согласно способу, показанному на Схеме 54.

Стадия A: синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-гидрокси-фенил)-амида

Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновую кислоту (0,5 г; 3,06 ммоль) суспендировали в тионилхлориде (25 мл) и полученную смесь нагревали при 85°C в течение 1,5 часа. Затем выпаривали летучие вещества в высоком вакууме и остаток суспендировали в пиридине (25 мл). Добавляли 2-амино-4-хлорфенол (0,46 г; 3,2 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. Затем выпаривали летучие вещества в высоком вакууме, к остатку добавляли воду и дихлорметан и смесь упаривали при пониженном давлении. Твердый остаток промывали смесью дихлорметана и метанола (96/4), получая 0,588 г (выход 67%) пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-гидрокси-фенил)-амида в смеси с пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты 4-хлор-2-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-фениловым эфиром.

Стадия B: синтез {4-хлор-2-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-фенокси}-уксусной кислоты метилового эфира

К раствору пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-гидрокси-фенил)-амида (200 мг; 0,693 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (15 мл), добавляли карбонат калия (1,0 г; 7,2 ммоль), затем метилбромацетат (0,2 мл; 2,11 ммоль) и полученную смесь нагревали при 60°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и этилацетатом; органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток дважды очищали флэш-хроматографией (OCM/MeOH/NH4OH и гексан/EtOAc), получая 80 мг коричневого твердого вещества. Это вещество промывали ацетонитрилом, диэтиловым эфиром и этилацетатом, что позволило получить 28 мг {4-хлор-2-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)-амино]-фенокси}-уксусной кислоты метилового эфира в виде светло-розового порошка. MS=361 [M+H]+;

Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(3-гидрокси-бензилокси)-фенил]-амид получали, используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества.

Пример 3. Синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метокси-фенил)-амида

Синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метокси-фенил)-амида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 55.

Смесь 3-метокси-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-бензойной кислоты метилового эфира (5 мг) и водного раствора гидроксида аммония (концентрированного; 1 мл) и смесь 3-метокси-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-бензойной кислоты метилового эфира (5 мг) и раствора аммиака (2 M в MeOH; 1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Эти две смеси далее объединяли и добавляли диметилсульфоксид (1 мл), затем ацетонитрил (1 мл). Потом добавляли раствор аммиака (2 M в MeOH; 1 мл) и водный раствор гидроксида аммония (концентрированный; 2 мл) и полученную смесь нагревали до 50°C в течение 24 часов. Добавляли вторую порцию 3-метокси-4-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-бензойной кислоты метилового эфира (35 мг), затем диметилсульфоксид (5 мл), ацетонитрил (5 мл), раствор аммиака (2 M в MeOH; 5 мл) и водный раствор гидроксида аммония (концентрированный; 5 мл) и полученную смесь нагревали до 85°C в течение 3 суток. Образовавшийся белый осадок собирали фильтрацией, промывали водой, метанолом и диэтиловым эфиром, что позволило получить после сушки 15 мг (выход 35%) пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-карбамоил-2-метокси-фенил)-амида в виде светло-желтого твердого вещества. MS=312 [M+H]+.

Пример 4. Синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-метокси-4-метоксиметил-фенил)-амида

Синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-метокси-4-метоксиметил-фенил)-амида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 56.

Раствор соляной кислоты (1 M в Et2O; 2 мл) добавляли к раствору пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-2-метокси-фенил]-амида (160 мг; 0,388 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли вторую аликвоту раствора соляной кислоты (1 М в Et2O; 2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении, желтый твердый остаток промывали гексаном, этилацетатом, диэтиловым эфиром и дихлорметаном. Твердое вещество и фильтрат далее объединяли и распределяли между дихлорметаном и водным раствором бикарбоната натрия (5%-ным). Органический слой отделяли и водный слой 3 раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Желтый твердый остаток очищали флэш-хроматографией (DCM/MeOH/NH4OH), получая 80 мг пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-метокси-4-метоксиметил-фенил)-амида и 40 мг пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-гидроксиметил-2-метокси-фенил)-амида. Пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-метокси-4-метоксиметил-фенил)-амид повторно очищали препаративной TLC (DCM/MeOH/NH4OH) и промывали диэтиловым эфиром и гексаном, получая после сушки в вакуумном шкафу 64 мг этого соединения в виде белого твердого вещества. MS=313 [M+H]+.

Пример 5. Синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-гидроксиметил-2-метокси-фенил)-амида

Синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-гидроксиметил-2-метокси-фенил)-амида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 57.

Раствор соляной кислоты (1 M в Et2O; 3 мл) добавляли к раствору пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-2-метокси-фенил]-амида (150 мг; 0,364 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли лед и воду и pH смеси подводили до нейтрального значения, добавляя водный раствор гидроксида натрия (5%-ный). Полученную смесь 3 раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией и препаративной TLC с получением желтого твердого вещества, которое промывали водой, метанолом, дихлорметаном, гексаном и диэтиловым эфиром, получая после сушки пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-гидроксиметил-2-метокси-фенил)-амид в виде светло-желтого твердого вещества. MS=299 [M+H]+.

Используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3,6-дикарбоновой кислоты 6-амид 3-{[5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид} (желтый порошок); MS=430 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-хлор-3'-гидрокси-бифенил-2-ил)-амид (беловатый порошок); MS=365 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [7-(4-гидрокси-циклогексилокси)-хинолин-6-ил]-амид (белый порошок); MS=404 [M+H]+; т.пл.=273,8-275,1°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-хлор-4'-гидрокси-бифенил-2-ил)-амид (светло-желтый порошок); MS=365 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3,6-дикарбоновой кислоты 6-амид 3-{[5-хлор-2-(4-cis-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид} (желтый порошок); MS=430 [M+H]+;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-((1R,3R)-3-гидрокси-циклопентилокси)-хинолин-6-ил]-амида гидрохлорид (светло-желтый порошок); MS=407 [M+H]+;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-((1R,3R)-3-гидрокси-циклопентилокси)-хинолин-6-ил]-амида гидрохлоридную соль (светло-желтый порошок); MS=407 [M+H]+;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(3-гидрокси-1-метил-бутокси)-хинолин-6-ил]-амида бисгидрохлоридную соль (беловатый порошок); MS=409 [M+H]+;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидрокси-циклопентилокси)-фенил]-амида гидрохлоридную соль (желтый порошок); MS=390 [M+H]+; т.пл.=220,0-221,5°C;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидрокси-пропокси)-фенил]-амида гидрохлоридную соль (желтый порошок); MS=364 [M+H]+; т.пл.=215,5-218,0°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(2-гидрокси-этилкарбамоил)-2-метокси-фенил]-амид (коричневый порошок); MS=356 [M+H]+; т.пл.=267,5-268,5°C;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [4-(2-гидрокси-этилкарбамоил)-2-метокси-фенил]-амида гидрохлорид (желтый порошок); MS=373 [M+H]+; т.пл.=223-226°С;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [4-(3-гидрокси-пропилкарбамоил)-2-метокси-фенил]-амид (белый порошок); MS=387 [M+H]+; т.пл.=229,3-229,8°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(3-гидрокси-пропилкарбамоил)-2-метокси-фенил]-амид (белый порошок); MS=370 [M+H]+; т.пл.=230,8-232,3°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидрокси-пропокси)-фенил]-амид (белый порошок); MS=347 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(2-гидрокси-этокси)-фенил]-амид (белый порошок); MS=333 [M+H]+;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(4-гидрокси-циклогексилокси)-хинолин-6-ил]-амид (беловатый порошок); MS=421 [M+H]+;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(3-гидрокси-пропокси)-хинолин-6-ил]-амида гидрохлорид (желтое кристаллическое твердое вещество); MS=381 [M+H]+; т.пл.=269,9-271,0°C;

цис-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(4-гидрокси-циклогексилокси)-хинолин-6-ил]-амида гидрохлорид (белый порошок); MS=421 [M+H]+; т.пл.=281,1-283,6°C;

6-(2-гидрокси-этил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид (светло-желтый порошок); MS=431 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {5-хлор-2-[4-(1-гидрокси-этил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-амид (беловатый порошок); MS=400 [М+H]+; т.пл.=180,6-181,8°C;

6-метокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид (беловатое твердое вещество); MS=417 [M+H]+; т.пл.=258,9-260,7°C;

6-бром-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид (беловатое твердое вещество); MS=465 [M+H]+; т.пл.=289,4-290,8°C;

[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-8-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид (желтое твердое вещество); MS=387 [M+H]+; т.пл.=216,3-217,3°С;

6-гидрокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид (желтое твердое вещество); MS=403 [M+H]+; и

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(4-гидрокси-циклогексилокси)-хинолин-6-ил]-амида гидрохлорид (беловатый порошок); MS=421 [M+H]+.

Пример 6. Синтез 6-гидроксиметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амида

Синтез 6-гидроксиметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 58.

Стадия a: синтез 6-гидроксиметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {2-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-5-хлор-фенил}-амида

Боргидрид натрия (30 мг; 0,079 ммоль) добавляли к раствору 6-формил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {2-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-5-хлор-фенил}-амида (20 мг; 0,038 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (1,5 мл) и воды (0,1 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часа. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 6-гидроксиметил-пиразоло[1,5-ф]пиримидин-3-карбоновой кислоты {2-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-5-хлор-фенил}-амид в виде маслянистого остатка.

Стадия B: синтез 6-гидроксиметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амида

Удаление защиты с 6-гидроксиметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {2-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-5-хлор-фенил}-амида проводили, как описано в Примере 5, получая 6-гидроксиметил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид в виде желтого порошка. MS=417 [M+H]+.

Пример 7. Синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидрокси-бензилокси)-фенил]-амида

Синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидрокси-бензилокси)-фенил]-амида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 59.

Водный раствор гидроксида натрия (2 M; 0,14 мл; 0,28 ммоль) добавляли к суспензии пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(3-гидрокси-бензилокси)-фенил]-амида (70 мг; 0,14 ммоль) в смеси этанола и воды (1/1, 6 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 1,5 часа и затем упаривали при пониженном давлении. Остаток подкисляли (pH 5), добавляя водный раствор соляной кислоты (1 M), и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали препаративной TLC (DCM/MeOH; 96/4), что позволило получить пиразоло[1,5-a]-пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3-гидрокси-бензилокси)-фенил]-амид в виде белого твердого вещества. MS=395.

Пример 8. Синтез тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-метиламинометил-пиперидин-1-ил)-сренил]-амида

Синтез тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-метиламинометил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 60.

К суспензии тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амида (70 мг; 0,17 ммоль) в воде (1 мл) добавляли муравьиную кислоту (22 мкл; 0,59 ммоль), затем формальдегид (36%-ный водный раствор; 0,4 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подщелачивали, добавляя водный раствор гидроксида натрия (2 M) до pH 14, и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали несколько раз препаративной TLC (DCM/MeOH+NH4OH; 93/7+0,5), получая 25 мг тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-метиламинометил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амида в виде светло-желтого твердого вещества (MS=416 [M+H]+; т.пл.=190,0-193,3°C) и 3 мг тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-диметиламинометил-пиперидин-1 -ил)-фенил]-амида в виде белого порошка: MS=430 [M+H]+.

Используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:

пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-диметиламинометил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид (белый порошок); MS=413 [M+H]+; и

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-метиламинометил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид (светло-желтый порошок); MS=399 [M+H]+; т.пл.=139,0-146,5°C.

Пример 9. Синтез 7-метил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амида

Синтез 7-метил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 61.

Соляную кислоту (концентрированную, 5 капель) добавляли к раствору 7-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {2-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-5-хлор-фенил}-амида (приблизительно 0,22 ммоль) в метаноле (3 мл) и полученную смесь нагревали при 80°C в течение 30 минут. Полученную смесь охлаждали, подщелачивали, добавляя водный раствор гидроксида натрия (4 M, несколько капель) и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией, получая 28 мг 7-метил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амида (беловатое твердое вещество). MS=401 [M+H]+.

5-Метил-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид (белое твердое вещество) получали, используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества; MS=401 [M+H]+; т.пл.=179-182°C.

Пример 10. Синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-((E)-3-гидрокси-пропенил)-2-метокси-фенил]-амида

Синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-((E)-3-гидрокси-пропенил)-2-метокси-фенил]-амида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 62.

Смесь диизопропилэтиламина (0,25 мл), (E)-3-(3-амино-4-метокси-фенил)-проп-2-ен-1-ола (90 мг), пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (65 мг), HOBT (85 мг) и HBTU (0,20 г) в безводном ацетонитриле (5 мл) нагревали до 80°C в течение ночи. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (МеОН/EtOAc; 3/97), получая масло. Этот остаток растирали с этилацетатом, получая после выдерживания в течение 1 часа 20 мг (E)-3-(3-амино-4-метокси-фенил)-проп-2-ен-1-ола в виде светло-коричневого твердого вещества, которое собирали фильтрацией. MS=325 [M+H]+.

Пример 11. Синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амида

Синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 63.

Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору (1-{4-хлор-2-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-фенил}-пиперидин-4-илметил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (80 мг) в дихлорметане (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане, добавляли ионообменную смолу в карбонатной форме (2,8 ммоль/г; 200 мг) и смесь перемешивали в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении, остаток очищали флэш-хроматографией (DCM/MeOH/NH4OH), получая 40 мг пены. Это вещество растирали со смесью этилацетата и гексана (1/1), твердое вещество собирали фильтрацией, растворяли в смеси дихлорметана и метанола и смесь упаривали при пониженном давлении, получая 20 мг пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амида в виде светло-желтой пены. MS=385 [M+H]+.

И используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(3-аминометил-пирролидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амид (светло-желтое воскообразное твердое вещество) (трифторацетатную соль нейтрализовали, обрабатывая водным раствором гидроксида натрия (2 M)); MS=371 [M+H]+;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амид (оранжевая пена); MS=403 [M+H]+;

тиено[3,2-d]пиридин-3-карбоновой кислоты [2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амид (розовая пена); MS=401 [M+H]+;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-амида трифторацетат (беловатое твердое вещество); MS=389 [M+H]+; т.пл. >300°C;

тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновой кислоты [7-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ил]-амид (беловатое твердое вещество); MS=418 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амида трифторацетат (белое твердое вещество); MS=385 [M+H]+; т.пл.=110,0-112,1°C; и

6-метокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амид (светло-желтое твердое вещество); MS=415 [M+H]+; т.пл.=210,0-214,4°C.

Пример 12. Синтез 2-изопропиламино-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амида

Синтез 2-изопропиламино-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 64.

Смесь 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амида (200 мг) и изопропиламина (200 мкл) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали при 100°C в течение 20 часов. Затем реакционную смесь охлаждали, выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и этилацетатом. Фильтрат промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (ацетон/DCM), получая после сушки под вакуумом при 60°C вместе с ранее полученным твердым веществом 137 мг 2-изопропиламино-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амида. MS=394 [M+H]+; т.пл.=221,4-222,7°C.

Используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:

5-(2-гидрокси-этиламино)-тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-фенил)-амид (оранжевое полутвердое вещество); MS=378 [M+H]+;

2-(2-гидрокси-этиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-фенил)-амид (желтый порошок); MS=379 [M+H]+;

2-(3-гидрокси-пропиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-фенил)-амид (светло-желтый порошок); MS=393 [M+H]+; т.пл.=178,0-181,0°C;

2-(2-гидрокси-этиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты хинолин-6-иламид (светло-желтое твердое вещество); MS=366 [M+H]+; т.пл. >300°C;

2-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-фенил)-амид (желтое твердое вещество); MS=393 [M+H]+; т.пл.=185,0-188,0°C;

2-(2-гидрокси-этиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид (светло-желтое твердое вещество); MS=396 [M+H]+; т.пл.=227,0-229,0°C;

2-((S)-1-гидроксиметил-пропиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-фенил)-амид (светло-желтое твердое вещество); MS=407 [M+H]+; т.пл.=195,5-197,0°C;

2-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид (светло-желтый порошок); MS=410 [M+H]+; т.пл.=205,0-207,0°C;

2-циклопропиламино-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид (желтое твердое вещество); MS=392 [M+H]+; т.пл.=256,6-260,1°C;

2-[(2-гидрокси-этил)-изопропил-амино]-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид (светло-желтое твердое вещество); MS=438 [M+H]+;

2-(2,3-дигидрокси-пропиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид (пурпурное твердое вещество); MS=426 [M+H]+;

2-изопропиламино-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид (желтое твердое вещество); MS=394 [M+H]+;

2-(изопропил-метил-амино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид (беловатое твердое вещество); MS=408 [M+H]+;

2-изобутиламино-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид (желтое твердое вещество); MS=408 [M+H]+; т.пл.=194,4-198,9°C;

2-изопропиламино-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амид (беловатое твердое вещество); MS=460 [M]+; т.пл.=112,9-113,9°C;

2-((R)-2-гидрокси-1-метил-этиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид (светло-желтое твердое вещество); MS=410 [M+H]+;

2-(2-амино-этиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-фенил)-амид (белое твердое вещество); MS=378 [M+H]+;

2-(2-ацетиламино-этиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-фенил)-амид (светло-желтое твердое вещество); MS=420 [M+H]+; т.пл.=238,0-240,9°C;

2-[(2-амино-этил)-метил-амино]-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5-хлор-2-метокси-фенил)-амид (беловатое твердое вещество); MS=392 [M+H]+; т.пл.=144,0-147,6°C;

2-[(2-амино-этил)-метил-амино]-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид (светло-коричневое твердое вещество); MS=409 [M+H]+; т.пл.=195,0-197,0°C;

2-(3-амино-пропиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид (беловатое твердое вещество); MS=409 [M+H]+; и

2-(2-амино-этиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид (оранжевое твердое вещество); MS=395 [M+H]+

Пример 13. Синтез 6-гидроксиметил-тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амида

Синтез 6-гидроксиметил-тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 65.

Раствор алюмогидрида лития (3,5 M в толуоле; 0,1 мл) добавляли к суспензии 3-(7-метокси-хинолин-6-илкарбамоил)-тиено[3,2-b]пиридин-6-карбоновой кислоты этилового эфира (30 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) и полученный оранжевый раствор перемешивали в течение 10 минут. Затем реакционную смесь гасили, добавляя насыщенный водный раствор хлорида аммония. Полученную смесь фильтровали через набивку CELITE™ и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат отделяли, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (DCM/MeOH; 97/3), получая 8 мг 6-гидроксиметил-тиено[3,2-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амида в виде беловатого твердого вещества. MS=365 [M+H]+.

Пример 14. Синтез 6-гидрокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [7-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ил]-амида гидрохлорида

Синтез 6-гидрокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [7-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ил]-амида гидрохлорида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 66.

Стадия A: синтез (1-{6-[(6-бензилокси-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)-амино]-хинолин-7-ил}-пиперидин-4-илметил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира

Тионилхлорид (0,27 мл; 3,7 ммоль) добавляли к 6-бензилокси-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоте (0,25 г; 0,94 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали до получения прозрачного раствора. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли дихлорметан (10 мл), затем раствор [1-(6-амино-хинолин-7-ил)-пиперидин-4-илметил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (0,33 г; 0,94 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,16 мл; 0,94 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°C и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 6 часов и затем распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гексан; 1/1), что позволило получить 0,420 г (1-{6-[(6-бензилокси-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)-амино]-хинолин-7-ил}-пиперидин-4-илметил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира в виде твердого вещества.

Стадия B: синтез (1-{6-[(6-гидрокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-хинолин-7-ил}-пиперидин-4-илметил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира

Смесь (1-{6-[(6-бензилокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-хинолин-7-ил}-пиперидин-4-илметил)-карбаминовой кислоты mpem-бутилового эфира (0,4 г) и палладия на угле (10%; 50 мг) в этаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода (под давлением из баллона) в течение 2 суток. Полученную смесь фильтровали через набивку CELITE™ и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией, что позволило получить 0,220 г (1-{6-[(6-гидрокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-хинолин-7-ил}-пиперидин-4-илметил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира в виде желтого твердого вещества.

Используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:

6-гидрокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (7-метокси-хинолин-6-ил)-амид (светло-желтый порошок); MS=336 [M+H]+; т.пл.=265-268°C; и

6-гидрокси-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амид (беловатый порошок); MS=402 [M+H]+.

Стадия C: синтез 6-гидрокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [7-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ил]-амида гидрохлорида

Раствор соляной кислоты (1 М в Et2O; 5 мл) добавляли к раствору (1-{6-[(6-гидрокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-хинолин-7-ил}-пиперидин-4-илметил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (0,22 г) в смеси дихлорметана и метанола (1/1, 10 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, промывали этанолом и сушили при пониженном давлении, получая 224 мг 6-гидрокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [7-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ил]-амида гидрохлорида в виде светло-желтого порошка. MS=418 [M+H]+ т.пл. >300°C.

6-Гидрокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амида бисгидрохлорид (белый порошок) получали, используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества; Стадию А проводили, как описано в Примере 1. MS=401 [M+H]+; т.пл.=285,0-288,0°C.

Пример 15. Синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-амида гидрохлорида

Синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-амида гидрохлорида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 67.

Раствор соляной кислоты (1 M в E2O; 10 мл) добавляли при комнатной температуре к раствору 4-{4-хлор-2-[(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-фенокси}-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,2 г; 0,424 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией и один раз промывали дихлорметаном, 3 раза метанолом, еще один раз дихлорметаном и один раз гексаном, затем сушили в вакуумном шкафу при 60°C, что позволило получить 125 мг (выход 72%) пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-амида гидрохлоридной соли в виде беловатого твердого вещества. MS=372 [M+H]+.

Используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-4-фенилкарбамоил-фенил]-амида бисгидрохлорид (светло-желтый порошок); MS=470 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-амино-2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амида тригидрохлорид (беловатый порошок); MS=366 [M+H]+;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(4-амино-пиперидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амид (беловатый порошок); MS=371 [M+H]+; т.пл.=213,5-232,4°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4'-аминометил-4-хлор-бифенил-2-ил)-амида гидрохлорид (белый порошок); MS=378 [M+H]+; т.пл.=286,1-288,7°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [7-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ил]-амида бисгидрохлорид (светло-желтый порошок); MS=402 [M+H]+; т.пл.=197,0-198,0°C;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-хинолин-6-ил]-амида гидрохлорид (желтый порошок); MS=419 [M+H]+; т.пл.=255,9-260,0°C;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(пиперидин-4-илокси)-хинолин-6-ил]-амида гидрохлорид (белый порошок); MS=406 [M+H]+; т.пл. >300°C;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(3-амино-пропокси)-хинолин-6-ил]-амида гидрохлорид (белый порошок); MS=380 [M+H]+; т.пл.=234,0-237,0°C;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [7-(пирролидин-3-илокси)-хинолин-6-ил]-амида гидрохлорид (белый порошок); MS=392 [M+H]+; т.пл. >300°C;

тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [2-(4-амино-циклогексилокси)-5-хлор-фенил]-амида гидрохлорид (беловатый порошок); MS=403 [M+H]+; т.пл.=284,9-288,1°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [7-(пиперидин-4-илокси)-хинолин-6-ил]-амид (беловатый порошок); MS=389 [M+H]+; т.пл. >300°C;

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {2-[4-(1 -амино-этил)-пиперидин-1-ил]-5-хлор-фенил}-амид (белый порошок); MS=399 [M+H]+; т.пл.=178,8-179,7°C; и

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {2-[3-(1-амино-этил)-пирролидин-1-ил]-5-хлор-фенил}-амид (оранжевое твердое вещество); MS=385 [M+H]+; т.пл.=228,0-229,0°C.

Пример 16. Синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(оксазол-5-илметокси)-фенил]-амида

Синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(оксазол-5-илметокси)-фенил]-амида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 68.

Проводили сочетание 5-хлор-2-(2-триизопропилсиланил-оксазол-5-илметокси)-фениламина с пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислотой в присутствии HBTU, как описано в Примере 1. Удаление защиты с продукта выполняли посредством нагревания с водным раствором гидроксида натрия в метаноле в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали; образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией, получая 18 мг пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(оксазол-5-илметокси)-фенил]-амида в виде беловатого твердого вещества. MS=370 [M+H]+.

Пример 17. Синтез тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты амида Синтез тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты амида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 69.

Стадия А: синтез тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты метилового эфира

Триметилсилилдиазометан (2 M в гексане, 1 мл) добавляли к суспензии тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (50 мг) в смеси дихлорметана и метанола (95/5, 1 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (DCM/MeOH, 97/3), получая 40 мг тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты метилового эфира.

Стадия В: синтез тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты амида

Гидроксид аммония (концентрированный, 2 мл) добавляли к раствору тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты метилового эфира (40 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) и полученную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 100°C в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (DCM/MeOH, 95/5), получая 12 мг тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты амида в виде светло-коричневого твердого вещества. MS=180 [M+H]+.

Пример 18. Синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-((R)-2,3-дигидрокси-пропокси)-фенил]-амида

Синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-((R)-2,3-дигидрокси-пропокси)-фенил]-амида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 70.

Смесь пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-фенил]-амида (40 мг) и водного раствора соляной кислоты (2 М, 5 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) нагревали при 70°C в течение 15 минут. Полученную смесь охлаждали, образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, промывали разбавленным водным раствором гидроксида натрия и водой, сушили в вакуумном шкафу, получая 30 мг пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-((R)-2,3-дигидрокси-пропокси)-фенил]-амида в виде белого твердого вещества. MS=362 [M]+.

Используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества, получали следующие соединения:

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-((3)-2,3-дигидрокси-пропокси)-фенил]-амид (беловатое твердое вещество); MS=362 [M]+; и

пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(3,4-дигидрокси-бутокси)-фенил]-амид (белый порошок); MS=377 [M+H]+; т.пл.=223,0-224,5°C.

Пример 19. Синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(3-амино-пирролидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амида

Синтез пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(3-амино-пирролидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 71.

Смесь пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {5-хлор-2-[3-(2,2,2-трифтор-ацетиламино)-пирролидин-1-ил]-фенил}-амида (50 мг), метанола (2 мл) и водного раствора гидроксида натрия (4 M, 1 мл) нагревали при 60°C в течение 1 часа. Полученную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, что позволило получить 30 мг пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(3-амино-пирролидин-1-ил)-5-хлор-фенил]-амида (светло-желтую пену) без дополнительных очисток. MS=356 [M]+.

Пример 20. Синтез 6-гидрокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-пиперидин-1-ил-фенил)-амида

Синтез 6-гидрокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-пиперидин-1-ил-фенил)-амида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 72.

Смесь 6-метокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-пиперидин-1-ил-фенил)-амида (100 мг) и метантиолата натрия (45 мг) в N,N-диметилформамиде (приблизительно 2 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке при 160°C в течение 48 часов. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в смеси хлороформа и метанола, адсорбировали на силикагеле и очищали флэш-хроматографией (DCM/MeOH/AcOH), получая 25,4 мг (выход 26%) 6-гидрокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлор-2-пиперидин-1-ил-фенил)-амида в виде желтого твердого вещества. MS=372 [M+H]+; т.пл. >300°C.

6-Гидрокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты {2-[4-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-циклогексилокси]-5-хлор-фенил}-амид синтезировали, используя описанную выше методику и соответствующие исходные вещества.

Пример 21. Синтез 6-гидрокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-диметиламинометил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амида

Синтез 6-гидрокси-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-диметиламинометил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амида выполняли согласно способу, показанному на Схеме 73.

Смесь 1-{4-хлор-2-[(6-метокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбонил)-амино]-фенил}-пиперидин-4-илметил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (120 мг; 0,23 ммоль) и метантиолата натрия (164 мг) в N,N-диметилформамиде (приблизительно 3 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке при 220°C в микроволновом реакторе в течение 20 минут. Полученную смесь упаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в смеси дихлорметана и метанола, адсорбировали на силикагеле и очищали флэш-хроматографией (DCM/MeOH), получая 32,0 мг 6-гидрокси-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-диметиламинометил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амида в виде коричневого твердого вещества. MS=429 [M+H]+.

2-Хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновая кислота

Стадия a

К раствору 15,0 г (87,6 ммоль) метил-3-амино-4-метилтиофен-2-карбоксилата в 437 мл уксусной кислоты и 45 мл воды добавляли через капельную воронку 21,6 г (263 ммоль) цианистого калия в 71 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли 75 процентов растворителя. Наблюдали выпадение осадка и фильтровали. Добавляли 450 мл 6%-ного водного гидроксида натрия. Смесь кипятили с обратным холодильником при 130 градусах в течение 4 часов, затем охлаждали и подкисляли до pH 6, используя 60 мл 12н. соляной кислоты. Наблюдали выпадение осадка, фильтровали, промывали водой и сушили в высоком вакууме в течение ночи, получая 10,55 г 7-метилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона в виде белого твердого вещества.

Стадия b

Смесь 10,0 г (54,9 ммоль) 7-метилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона и 140 мл оксихлорида фосфора кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток медленно добавляли в ледяную воду и три раза экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексаны-этилацетат (градиент 100:0-80:20), получая 9,5 г 2,4-дихлор-7-метил-тиено[3,2-a]пиримидина в виде желтого твердого вещества.

Стадия c

К раствору 4,8 г (21,9 ммоль) 2,4-дихлор-7-метил-тиено[3,2-а]пиримидина в 80 мл этилацетата и 10 мл изопропанола добавляли 3,95 г (48,2 ммоль) ацетата натрия и 0,97 г (6,91 ммоль) гидроксида палладия. Смесь помещали на ночь в шейкер Парра под давление водорода 45 ф/кв. дюйм (310 кПа). Реакционную смесь фильтровали через набивку целита, промывали дихлорметаном и его удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексаны-этилацетат (градиент 100:0-75:25), получая 4,28 г 2-хлор-7-метил-тиено[3,2-d]пиримидина в виде белого твердого вещества.

Стадия d

К раствору 2,00 г (10,8 ммоль) 2-хлор-7-метил-2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидина в 72 мл безводного четыреххлористого углерода добавляли 1,99 г (11,2 ммоль) N-бромсукцинимида и 0,142 г (0,867 ммоль) 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила), соответственно. Смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 8 часов, охлаждали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 4,23 г 7-бромметил-2-хлор-тиено[3,2-a]пиримидина в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии.

Стадия e

К раствору 2,85 г (10,8 ммоль) 7-бромметил-2-хлор-тиено[3,2-а]пиримидина в 72 мл безводного ацетонитрила добавляли 2,83 мл (16,2 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 3,59 г (37,8 ммоль) пиридин-N-оксида, соответственно. Смесь нагревали до 100 градусов в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Водный слой промывали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексаны-этилацетат (градиент 100:0-60:40), получая 0,640 г 2-хлор-тиено[3,2-а]пиримидин-7-карбальдегида в виде желтого твердого вещества.

Стадия f

К суспензии 0,640 г (3,22 ммоль) 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбальдегида в 20 мл тетрагидрофурана, 10 мл трет-бутанола и 10 мл воды добавляли 1,25 г (12,9 ммоль) сульфаминовой кислоты. Медленно через капельную воронку добавляли раствор 0,729 г (8,06 ммоль) хлорита натрия и 3,33 г (24,5 ммоль) дигидрофосфата калия в 24 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и этилацетат, слои разделяли. Водный слой промывали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток сушили в высоком вакууме в течение ночи, получая 0,660 г 2-хлор-тиено[3,2-с1]пиримидин-7-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. MH+/Z=215.

Пример 22. 2-(цис-2-Амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты хинолин-8-иламид

Стадия a

К раствору 0,050 г (0,235 ммоль) 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты, 0,034 г (0,235 ммоль) 8-аминохинолина и 0,12 мл (0,7 ммоль) диизопропилэтиламина и 2 мл диметилформамида добавляли 0,12 г (0,28 ммоль) O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-бис(тетраметилен)урония гексафторфосфата. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли водный карбонат натрия, экстрагировали, используя CH2Cl2, органический слой промывали карбонатом натрия, рассолом, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая 80 мг смеси 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты хинолин-8-иламида и 2-(бензотриазол-1-илокси)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты хинолин-8-иламида в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия b

Суспензию из 80 мг смеси 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты хинолин-8-иламида и 2-(бензотриазол-1-илокси)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты хинолин-8-иламида (со стадии a) и 0,17 г (1,41 ммоль) цис-1,2-диаминоциклогексана в диоксане (3 мл) перемешивали при 60°C течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли CH2Cl2, промывали водным Na2CO3, рассолом, сушили над безводным Na2SO4, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (силикагель; 40 г; от 0% до 30% MeOH (0,7 н.) в CH2Cl2), получая 40 мг 2-(цис-2-амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты хинолин-8-иламида в виде светло-желтого твердого вещества. MH+/Z=419.

Пример 23. 2-(цис-2-Амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты бензо[1,3]диоксол-5-иламид

Стадия a

К раствору 0,050 г (0,235 ммоль) 2-хлор-тиено[3,2-а]пиримидин-7-карбоновой кислоты, 0,032 г (0,235 ммоль) 3,4-(метилендиокси)анилина и 0,12 мл (0,7 ммоль) диизопропилэтиламина и 2 мл диметилформамида добавляли 0,12 г (0,28 ммоль) 0-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-бис(тетраметилен)урония гексафторфосфата. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли водный карбонат натрия, экстрагировали, используя CH2Cl2, органический слой промывали карбонатом натрия, рассолом, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая 80 мг смеси 2-хлор-тиено[3,2-a]пиримидин-7-карбоновой кислоты бензо[1,3]диоксол-5-иламида и 2-(бензотриазол-1-илокси)-тиено[3,2-a]пиримидин-7-карбоновой кислоты бензо[1,3]диоксол-5-иламида в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия b

Суспензию из 80 мг смеси 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты бензо[1,3]диоксол-5-иламида и 2-(бензотриазол-1-илокси)-тиено[3,2-a]пиримидин-7-карбоновой кислоты бензо[1,3]диоксол-5-иламида (со стадии а) и 0,17 г (1,41 ммоль) цис-1,2-диаминоциклогексана в диоксане (3 мл) перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли CH2Cl2, промывали водным Na2CO3, рассолом, сушили над безводным Na2SO4, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (силикагель; 40 г; от 0% до 30% MeOH (0,7 н.) в CH2Cl2), получая 40 мг 2-(цис-2-амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-a]пиримидин-7-карбоновой кислоты бензо[1,3]диоксол-5-иламида в виде светло-желтого твердого вещества. MH+/Z=412.

Пример 24. 2-(цис-2-Амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (3,4-диметокси-фенил)-амид

Стадия a

К раствору 0,050 г (0,235 ммоль) 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты, 0,032 г (0,235 ммоль) 3,4-диметоксианилина и 0,12 мл (0,7 ммоль) диизопропилэтиламина и 2 мл диметилформамида добавляли 0,12 г (0,28 ммоль) O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-бис(тетраметилен)урония гексафторфосфата. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли водный карбонат натрия, экстрагировали, используя CH2Cl2, органический слой промывали карбонатом натрия, рассолом, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая 85 мг смеси 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (3,4-диметокси-фенил)-амида и 2-(бензотриазол-1 -илокси)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (3,4-диметокси-фенил)-амида в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия b

Суспензию из 85 мг смеси 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (3,4-диметокси-фенил)-амида и 2-(бензотриазол-1-илокси)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (3,4-диметокси-фенил)-амида (со стадии а) и 0,17 г (1,41 ммоль) цис-1,2-диаминоциклогексана в диоксане (3 мл) перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли CH2Cl2, промывали водным Na2CO3, рассолом, сушили над безводным Na2SO4, концентрировали и очищали флэш-хроматографией (силикагель; 40 г; от 0% до 30% MeOH (0,7 н.) в CH2Cl2), получая 50 мг 2-(цис-2-амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (3,4-диметокси-фенил)-амида в виде светло-желтого твердого вещества. MH+/Z=428.

Пример 25. 2-(цис-2-Амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (1-метил-1H-бензоимидазол-4-ил)-амид

Стадия a

К раствору 0,050 г (0,233 ммоль) 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты, 0,0686 г (0,466 ммоль) 1-метил-1H-бензоl[d]имидазол-4-амина, 0,122 мл (0,699 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 1,55 мл диметилформамида добавляли 0,111 г (0,256 ммоль) O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-бис(тетраметилен)урония гексафторфосфата. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и дихлорметан. Водный слой три раза промывали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали водным карбонатом натрия, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексаны-этилацетат (градиент 50:50-0:100) позволила получить 0,042 г 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (1-метил-1H-бензоимидазол-4-ил)-амида в виде желтого твердого вещества.

Стадия b

К раствору 0,041 г (0,119 ммоль) 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (1-метил-1H-бензоимидазол-4-ил)-амида в 1,19 мл диоксана добавляли 0,082 г (0,716 ммоль) цис-циклогексан-1,2-диамина. Смесь нагревали при 100 градусах в течение ночи. Добавляли воду и дихлорметан, слои разделяли. Водный слой дважды промывали дихлорметаном. Органический слой промывали водным карбонатом натрия, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан-0,7 н. раствор аммиака в метаноле (градиент 100:0-90:10) позволила получить 0,019 г 2-(цис-2-амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (1-метил-1H-бензоимидазол-4-ил)-амида в виде светло-желтого твердого вещества. MH+/Z=422.

Пример 26. 2-(цис-2-Амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (2,4-диметокси-фенил)-амид

Стадия a

К раствору 0,050 г (0,233 ммоль) 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты, 0,0714 г (0,466 ммоль) 1-метил-1H-бензоl[d]имидазол-4-амина, 0,122 мл (0,699 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 1,55 мл диметилформамида добавляли 0,111 г (0,256 ммоль) O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-бис(тетраметилен)урония гексафторфосфата. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и дихлорметан. Водный слой три раза промывали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали водным карбонатом натрия, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексаны-этилацетат (градиент 100:0-60:40), позволила получить 0,050 г 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты(2,4-диметокси-фенил)-амида в виде желтого твердого вещества.

Стадия b

К раствору 0,047 г (0,134 ммоль) 2-хлор-тиено[3,2-a]пиримидин-7-карбоновой кислоты (2,4-диметокси-фенил)-амида в 1,34 мл диоксана добавляли 0,0967 мл (0,806 ммоль) цис-циклогексан-1,2-диамина. Смесь нагревали при 100 градусах в течение ночи. Добавляли дихлорметан и промывали водным бикарбонатом натрия. Водный слой дважды промывали дихлорметаном. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан-0,7 н. раствор аммиака в метаноле (градиент 100:0-90:10) позволила получить 0,052 г 2-(цис-2-амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-а]пиримидин-7-карбоновой кислоты (2,4-диметокси-фенил)-амида в виде желтого твердого вещества. MH+/Z=428.

Пример 27. 2-(цис-2-Амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-а]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5,6-диметокси-пиридин-2-ил)-амид

Стадия а

К раствору 0,050 г (0,233 ммоль) 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты, 0,0718 г (0,466 ммоль) 5,6-диметоксипиридин-2-амина, 0,122 мл (0,699 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 1,55 мл диметилформамида добавляли 0,111 г (0,256 ммоль) O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-бис(тетраметилен)урония гексафторфосфата. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и дихлорметан. Водный слой три раза промывали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали водным карбонатом натрия, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме, получая 2-хлор-тиено[3,2-a]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5,6-диметокси-пиридин-2-ил)-амид в виде черного твердого вещества.

Стадия b

К раствору 0,0817 г (0,233 ммоль) 2-хлор-тиено[3,2-a]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5,6-диметокси-пиридин-2-ил)-амида в 2,33 мл диоксана добавляли 0,168 мл (1,4 ммоль) цис-циклогексан-1,2-диамина. Смесь нагревали при 100 градусах в течение ночи. Добавляли воду и дихлорметан, слои разделяли. Водный слой дважды промывали дихлорметаном. Органический слой промывали водным карбонатом натрия, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан-0,7 н. раствор аммиака в метаноле (градиент 100:0-90:10) позволила получить 0,048 г 2-(цис-2-амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (5,6-диметокси-пиридин-2-ил)-амида в виде светло-желтого твердого вещества. MH+/Z=429.

Пример 28. 2-(цос-2-Амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (3,4,5-триметокси-фенил)-амид

Стадия a

К раствору 0,050 г (0,233 ммоль) 2-хлор-тиено[3,2-а]пиримидин-7-карбоновой кислоты, 0,0854 г (0,466 ммоль) 3,4,5-триметоксианилина, 0,122 мл (0,699 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 1,55 мл диметилформамида добавляли 0,111 г (0,256 ммоль) 0-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-бис(тетраметилен)урония гексафторфосфата. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду и дихлорметан. Водный слой три раза промывали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали водным карбонатом натрия, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме, получая 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (3,4,5-триметокси-фенил)-амид в виде желтого твердого вещества.

Стадия b

К раствору 0,0885 г (0,233 ммоль) 2-хлор-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (3,4,5-триметокси-фенил)-амида в 2,33 мл диоксана добавляли 0,168 мл (1,4 ммоль) цис-циклогексан-1,2-диамина. Смесь нагревали при 100 градусах в течение ночи. Добавляли воду и дихлорметан, слои разотделяли. Водный слой дважды промывали дихлорметаном. Органический слой промывали водным карбонатом натрия, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан-0,7 н. раствор аммиака в метаноле (градиент 100:0-90:10) позволила получить 0,064 г 2-(цис-2-амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (3,4,5-триметокси-фенил)-амида в виде светло-желтого твердого вещества. MH+/Z=458.

Пример 29. 2-(цис-2-Амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты хинолин-6-иламид

Стадия a

К раствору 0,050 г (0,233 ммоль) 2-хлор-тиено[3,2-a]пиримидин-7-карбоновой кислоты, 0,0672 г (0,466 ммоль) хинолин-6-амина, 0,122 мл (0,699 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 1,55 мл диметилформамида добавляли 0,111 г (0,256 ммоль) O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-бис(тетраметилен)урония гексафторфоссрата. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду и дихлорметан. Водный слой три раза промывали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали водным карбонатом натрия, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили в высоком вакууме, получая 2-хлор-тиено[3,2-a]пиримидин-7-карбоновой кислоты хинолин-6-иламид в виде зеленовато-желтого твердого вещества.

Стадия b

К раствору 0,0794 г (0,233 ммоль) 2-хлор-тиено[3,2-a]пиримидин-7-карбоновой кислоты хинолин-6-иламида в 2,33 мл диоксана добавляли 0,168 мл (1,4 ммоль) цис-циклогексан-1,2-диамина. Смесь нагревали при 100 градусах в течение 2 часов. Добавляли воду и дихлорметан, слои разделяли. Водный слой дважды промывали дихлорметаном. Органический слой промывали водным карбонатом натрия, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан-0,7 н. раствор аммиака в метаноле (градиент 100:0-90:10) позволила получить 0,054 г 2-(цис-2-амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты хинолин-6-иламида в виде светло-желтого твердого вещества. MH+/Z=419.

Пример 30. Композиции

Фармацевтические препараты для доставки различными путями готовят, как показано в следующих далее Таблицах. Термин "активный ингредиент" или "активное соединение", который использован в Таблицах, означает одно или более соединений формулы I.

Композиция для перорального введения
Ингредиент % масс./масс.
Активный ингредиент 20,0%
Лактоза 79,5%
Стеарат магния 0,5%

Ингредиенты смешивают и распределяют по капсулам, содержащим примерно по 100 мг каждая; одна капсула приблизительно будет соответствовать общей суточной дозировке.

Композиция для перорального введения
Ингредиент % масс./масс.
Активный ингредиент 20,0%
Стеарат магния 0,5%
Кроскармелозы натриевая соль 2,0%
Лактоза 76,5%
PVP (поливинилпирролидин) 1,0%

Ингредиенты объединяют и подвергают грануляции, используя такой растворитель, как метанол. Затем композицию сушат и формируют в таблетки (содержащие примерно 20 мг активного соединения) с помощью соответствующей таблеточной машины.

Композиция для перорального введения
Ингредиент Количество
Активное соединение 1,0 г
Фумаровая кислота 0,5 г
Хлорид натрия 2,0 г
Метилпарабен 0,15 г
Пропилпарабен 0,05 г
Гранулированный сахар 25,5 г
Сорбит (70%-ный раствор) 12,85 г
Вигум К (Vanderbilt Co.) 1,0 г
Корригент 0,035 мл
Красители 0,5 мг
Дистиллированная вода Сколько необходимо до 100 мл

Ингредиенты смешивают с образованием суспензии для перорального введения.

Парентеральная композиция
Ингредиент % масс./масс.
Активный ингредиент 0,25 г
Хлорид натрия сколько необходимо для придания изотоничности
Вода для инъекций 100 мл

Активный ингредиент растворяют в порции воды для инъекций. Затем при перемешивании добавляют достаточное количество хлорида натрия, чтобы сделать раствор изотоническим. Раствор подводят до нужной массы, используя оставшуюся порцию воды для инъекций, фильтруют через мембранный фильтр (0,2 микрона) и упаковывают в стерильных условиях.

Суппозиторная композиция
Ингредиент % масс./масс.
Активный ингредиент 1,0%
Полиэтиленгликоль 1000 74,5%
Полиэтиленгликоль 4000 24,5%

Ингредиенты расплавляют вместе, смешивают на паровой ванне и выливают в формы, содержащие по 2,5 г общей массы.

Композиция для местного применения
Ингредиенты граммы
Активное соединение 0,2-2
Спан 60 2
Твин 60 2
Минеральное масло 5
Вазелин 10
Метилпарабен 0,15
Пропилпарабен 0,05
ВНА (бутилированный гидроксианизол) 0,01
Вода Сколько необходимо до 100

Все ингредиенты, за исключением воды, объединяют и нагревают до примерно 60°C с перемешиванием. Затем при энергичном перемешивании добавляют достаточное количество воды с температурой примерно 60°C для превращения ингредиентов в эмульсию и после этого добавляют столько воды, сколько необходимо до примерно 100 г.

Композиции в виде назального спрея

Некоторые водные суспензии, содержащие примерно 0,025-0,5 процента активного соединения, готовят в форме композиций в виде назального спрея. Такие композиции возможно содержат неактивные ингредиенты, такие как, например, микрокристаллическая целлюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, декстроза и тому подобное. Для подведения pH можно добавить соляную кислоту. Композиции в виде назального спрея можно доставлять посредством дозирующего назальный спрей насоса, обычно доставляющего примерно 50-100 микролитров композиции за одно нажатие. Типичный режим дозирования составляет 2-4 распыления каждые 4-12 часов.

Пример 31. Анализ IRAK-1 и IRAK-4 in vitro

Очищенный рекомбинантный белок IRAK-4 инкубировали с 250 мкМ раствором синтетического пептида (KKARFSRFAGSSPSQSSMVAR) в 30 мкл киназного буфера (20 мМ MOPS) pH 7,2; 25 мМ бета-глицерофосфат; 5 мМ EGTA; 1 мМ ортованадат натрия; 1 мМ DTT; 50 мкМ АТФ; 20 мМ MgCl2, (γ-33P]АТФ (10 мкКи); 0,1% BSA) в течение указанного промежутка времени. Для анализа очищенной рекомбинантной протеинкиназы IRAK-1 использовали 50 мкМ АТФ. Аликвоту (25 мкл) реакционной смеси переносили на квадратные кусочки из фосфоцеллюлозы p81 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). Используемые в анализе квадратные кусочки три раза промывали 0,75%-ной фосфорной кислотой и один раз ацетоном. Ферментативную активность измеряли, определяя радиоактивность связавшегося вещества с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.

Пример 32. Анализ киназы SYK in vitro

Тирозинкиназа селезенки (SYK) представляет собой тирозинкиназу, играющую важную роль в передаче сигнала В-клетками. Активность SYK измеряют по фосфорилированию пептидного субстрата (биотин-EPEGDYEEVLE) с использованием [гамма-33P]АТФ. Ферментативную реакцию проводили, используя 20 мкМ АТФ, содержащий [гамма-33P]АТФ (0,05 мкКи) (2 мкКи для проведения анализа в объеме 40 мкл), и 10 мкМ пептидный субстрат в конечном объеме 40 мкл в буфере, содержащем 50 мМ Hepes pH 7,2; 1 мМ дитиотреит; 10 мМ MgCl2; 100 мкМ Na3VO4; 0,1% BSA и 10% DMSO. Анализ фермента проводили, используя полноразмерную SYK человека в отсутствие или в присутствии соединения в десяти концентрациях. SYK и соединение предварительно инкубировали в течение 10 минут. Затем ферментативную реакцию инициировали, добавляя АТФ и пептидный субстрат. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут. По окончании инкубации реакцию останавливали, перенося 25 мкл реакционной смеси в 100 мкл 10%-ной суспензии стрептавидина, содержащей 100 мМ EDTA. Проводили адсорбцию продукта реакции на аффинной смоле и последовательно промывали в фильтрационном планшете (Millipore, MABVNOB50), используя 2 M NaCl, 2 M NaCl в 1%-ной фосфорной кислоте и воду для удаления свободного радионуклида. Затем количественно определяли включение 33P в пептидный субстрат, используя сцинтилляционный счетчик для микропланшетов. Эффективность ингибирования SYK соединением измеряли по величине IC50, полученной из кривой ингибирования для десяти концентрации с подгонкой к 3-параметрической модели:

% ингибирования=Максимум/(1+(IC50/[Ингибитор])наклон).

Для оценки параметров данные анализировали с использованием Microsoft Excel.

Несмотря на то, что настоящее изобретение описано со ссылкой на конкретные его воплощения, специалистам в данной области техники следует понимать, что могут быть внесены различные изменения и могут быть сделаны замены на эквиваленты без отклонения от истинной сущности и объема изобретения. К тому же могут быть сделаны многие модификации с целью адаптации конкретной ситуации, вещества, композиции объекта (изобретения), способа, стадии или стадий способа к действительной сущности и объему настоящего изобретения. Подразумевается, что все модификации включены в объем прилагаемой формулы изобретения.

1. Соединение, имеющее формулу Ia или IIа:

где R3 и R4 каждый независимо представляет собой: галогено; C1-6алкил; галогено-C1-6алкил; C1-6алкенил; C1-6алкокси; галогено-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкил; гидрокси-C1-6алкиламино; C1-6алкил-амино; гидрокси; амино; амино-C1-6алкил; аминокарбонил; гидрокси-C1-6алкокси; гидрокси-C1-6алкенил; C1-6алкокси-C1-6алкокси; C1-6алкилсульфонил; C1-6алкилсульфанил; пиперидинил, где эта пиперидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; фениламинокарбонил; гидрокси-C1-6алкиламино; циклогексилокси, циклогексильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; циклопентилокси, циклопентильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом или гидрокси-C1-6алкилом; пиперидинилокси, пиперидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; фенил, где эта фенильная группировка возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пирролидинил, где эта пирролидинильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пирролидинилокси, пирролидинильная группировка которого возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; пиперазинил, где эта пиперазинильная группировка возможно замещена C1-6алкилом; оксазол-C1-6алкокси, оксазольная группировка которого возможно замещена C1-6алкилом; морфолинил; гидрокси-C1-6алкиламинокарбонил; C3-6циклоалкил; азепанил, где эта азепанильная группировка возможно замещена гидрокси, амино, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; бензил, фенильная группировка которого возможно замещена амино, гидрокси, амино-C1-6алкилом, гидрокси-C1-6алкилом или аминокарбонилом; C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкокси; или C1-6алкилкарбониламино; и
R1 представляет собой водород; C1-6алкил; C1-6алкокси; гидрокси; гидрокси-C1-6алкил; C1-6алкил-амино; амино-C1-6алкил; амино-C1-6алкил-амино; гидрокси-С1-6алкиламино; С3-6циклоалкиламино; аминокарбонил; галогено; гидрокси-C1-6алкил; или гидрокси-C1-6алкокси.

2. Соединение по п. 1, где каждый R1 независимо представляет собой: водород; C1-6алкил; C1-6алкокси; гидрокси; гидрокси-C1-6алкил; C1-6алкил-амино; амино-C1-6алкил; амино-C1-6алкил-амино; гидрокси-C1-6алкиламино; С3-6циклоалкиламино; галогено; или аминокарбонил.

3. Соединение по п. 1, где каждый R1 независимо представляет собой водород; гидрокси; (2-амино-этил)-метил-амино; 2-амино-этиламино; метил; метокси; (2-гидрокси-этил)-метил-амино; гидроксиметил; 2-гидрокси-1-метил-этиламино; 2-циклопропиламино; 2-гидрокси-этиламино; 2,3-дигидрокси-пропиламино; 3-амино-пропиламино; аминокарбонил; (2-гидрокси-этил)-изопропил-амино; бромо; изобутиламино; изопропил-метил-амино; 3-гидрокси-пропиламино; 1-гидроксиметил-пропиламино; 2-гидрокси-этил; 3-гидрокси-пропил; или изопропил-амино.

4. Соединение по п. 1, где R4 представляет собой галогено.

5. Соединение по п. 1, выбранное из соединений 6-гидрокси-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлоро-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты {5-хлоро-2-[4-(1-гидрокси-этил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-амида,
6-гидрокси-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амида,
6-гидрокси-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амида,
6-гидрокси-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлоро-2-пиперидин-1-ил-фенил)-амида,
6-метил-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амида,
6-метокси-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлоро-фенил]-амида,
6-гидрокси-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(4-диметиламинометил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты {2-[4-(1-амино-этил)-пиперидин-1-ил]-5-хлоро-фенил}-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(4-карбамоил-пиперидин-1-ил)-5-хлоро-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты {5-хлоро-2-[3-(1-гидрокси-этил)-пирролидин-1-ил]-фенил}-амида,
Пиразоло[1,5-альфа)пиримидин-3-карбоновой кислоты (4′-аминометил-4-хлоро-бифенил-2-ил)-амида,
Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлор-2-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3,6-дикарбоновой кислоты 6-амида, 3-{[5-хлоро-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амида},
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фенил]-амида,
6-бромо-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-гидроксиметил-2-пиперидин-1-ил-фенил)-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3,6-дикарбоновой кислоты 6-амида, 3-{[5-хлоро-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амида},
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-хлоро-4′-гидроксиметил-бифенил-2-ил)-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(4-амино-пиперидин-1-ил)-5-хлоро-фенил]-амида,
6-метокси-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(4-аминометил-пиперидин-1-ил)-5-хлоро-фенил]-амида,
6-метокси-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(3-гидроксиметил-циклопентилокси)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлоро-2-пирролидин-1-ил-фенил)-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлоро-2-пиперидин-1-ил-фенил)-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(3-гидрокси-циклопентилокси)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(3-гидрокси-пропокси)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(4-гидрокси-бутокси)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-амида гидрохлорида
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-хлоро-4′-гидрокси-бифенил-2-ил)-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(3,4-дигидрокси-бутокси)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(оксазол-5-илметокси)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлоро-2-морфолин-4-ил-фенил)-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-хлоро-бифенил-2-ил)-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(3-аминометил-пирролидин-1-ил)-5-хлоро-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(3-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(3-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлоро-2-дифторметокси-фенил)-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлоро-2-диметиламино-фенил)-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-(3-амино-пирролидин-1-ил)-5-хлоро-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлоро-2-метилсульфанил-фенил)-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлоро-2-циклогексил-фенил)-амида,
Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(4-метил-оксазол-5-илметокси)-фенил]-амида,
Тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(3-гидрокси-1,1-диметил-пропокси)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-азепан-1-ил-5-хлоро-фенил)-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(4-метил-оксазол-5-илметокси)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлоро-2-метокси-фенил)-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(2-метокси-этокси)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-бромо-2-метокси-фенил)-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты {5-хлоро-2-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-фенил}-амида,
6-гидроксиметил-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлоро-2-изобутокси-фенил)-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(2,3-дигидрокси-пропокси)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(3-метокси-пропокси)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(3-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(3-гидрокси-бензилокси)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-метокси-5-винил-фенил)-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(4-гидрокси-бутил)-фенил]-амида,
6-(2-гидрокси-этил)-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты {2-[3-(1-амино-этил)-пирролидин-1-ил]-5-хлоро-фенил}-амида гидрохлорида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты {5-хлоро-2-[(3-гидрокси-пропил)-метил-амино]-фенил}-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(3-гидрокси-пропенил)-2-метокси-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2-метокси-5-метил-фенил)-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-хлоро-2-этил-фенил)-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-фторо-2-метокси-фенил)-амида,
{4-хлоро-2-[(пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбонил)-амино]-фенокси}-уксусной кислоты метилового эфира,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(2-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-этил-2-метокси-фенил)-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5-ацетиламино-2-метокси-фенил)-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(3-гидрокси-пропил)-2-метокси-фенил]-амида,
6-(3-гидрокси-пропил)-пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(4-гидрокси-циклогексилокси)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(2-гидрокси-этокси)-фенил]-амида,
Пиразоло[1,5-альфа]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-хлоро-2-(4-этиламинометил-пиперидин-1-ил)-фенил]-амида.

6. Композиция для лечения воспалительного или аутоиммунного состояния, содержащая
(a) фармацевтически приемлемый носитель; и
(b) соединение по любому из пп. 1-5.

7. Соединение по любому из пп. 1-5 для лечения воспалительного или аутоиммунного состояния.

8. Соединение по любому из пп. 1-5 для лечения расстройства органов дыхания, выбранного из хронической обструктивной болезни легких (COPD), астмы и бронхоспазма.

9. Применение соединения по любому из пп. 1-5 в изготовлении лекарственного средства для лечения воспалительного расстройства или аутоиммунного расстройства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим свойствами ингибитора агрегации Aβ1-42, фармацевтической композиции на их основе, их применению, способу лечения с их использованием, набору для обнаружения или диагностирования заболеваний, способу снижения отложения β-амилоидных бляшек и способу сохранения или повышения когнитивной способности.

Настоящее изобретение относится к новому конденсированному пиримидиновому производному формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназ Брутона (ВТК).

Изобретение относится к селенофеновому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату. Кольцо А представляет собой сопряженное бензольное кольцо; 6-членное ароматическое сопряженное кольцо, содержащее один атом азота; 5-членное ароматическое сопряженное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбираемых из серы, кислорода, азота и селена, при условии, что присутствует не более одного атома кислорода, или серы, или селена; такие кольца включают пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, тиофен, фуран, пиррол, селенофен, пиразол, имидазол, оксазол, изоксазол, тиазол и изотиазол; где кольцо А замещено одной, двумя или более группами, независимо друг от друга выбираемыми из водорода, амино, тиола, С1-6 алкила и С1-6 алкокси.

Изобретение относится к соединению формулы один, два или три где Ar1 представляет собой замещенный фенил, содержащий один заместитель, независимо выбранный из C1-C6 галогеналкила и C1-C6 галогеналкокси; Het представляет собой 5-членное, ненасыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее два или три гетероатома, выбранных из азота; Ar2 представляет собой фенил.

Изобретение относится к N-гетероарильным соединениям и к их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или N-оксидам общей формулы (I), где R1: галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкилокси, С1-С6-алкилтио, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С1-С6-алкилокси-С1-С6-алкил, C1-С6-алкил-карбонил, SF5, С1-С6-алкилсульфонил, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, R2: водород, С1-С6-алкил, R3, R4 и R7 водород, С1-С6-алкил, R5: водород, C1-С6-алкил, C1-С6-ацил или С1-С6-алкилоксикарбонил, R6: водород, С1-С6-алкил, С1-С6-алкилоксикарбонил, фенил, фенил-С1-С6-алкил, n=1-3, X: карбонильная, тиокарбонильная или сульфонильная группа, А является связью, Е является связью или NR9, где R9 - водород, В представляет собой N, D представляет собой N или CR11, где R11 - водород, Y1 представляет собой С или N, где С замещен R12, который является водородом, С1-С6-алкилом, C1-С6-галоалкилом, нитро, Y2 представляет собой С или N, где С замещен R13, который является водородом, галогеном, C1-С6-алкилом, С1-С6-галоалкилом, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкокси, нитрило, ди(С1-С6-алкил)амино, N-пирролидинилом, С1-С6-алкилтио, С1-С6-алкилкарбонилом, аминокарбонилом, С1-С6-алкиламино-карбонилом, С1-С6-алкоксикарбонилом, Y3 представляет собой С, где С замещен R14, который является водородом, С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси, амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, С1-С6-алкилкарбонилом, 1,3-диоксоланом, являющимся незамещенным или замещенным С1-С6-алкилом, Y4 представляет собой С или N, где С замещен R15, который является водородом, С1-С6-алкилом, причем два из Y1, Y2 и Y4 могут представлять собой N, или Y3 и Y4 соединены с образованием кольцевой системы, выбранной из фенила, тиофена, имидазола, пиридина, фурана, 1,4-диоксана, триазола, и где по меньшей мере один из В и D является атомом азота.

Настоящее изобретение относится к новому конденсированному пиримидиновому производному формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения могут найти применение для получения лекарственного средства для профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, опосредованных по меньшей мере одной киназой, выбранной из группы, состоящей из тирозинкиназы Брутона (BTK), Janus киназы 3 (JAK3), индуцируемой интерлейкином-2 Т-клеточной киназы (ITK), киназы покоящихся лимфоцитов (RLK) и тирозинкиназы костного мозга (ВМХ).

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы V-A или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов активности PI3-киназы (фосфатидилинозитол-3-киназы).

Изобретение относится к конденсированному гетероциклическому производному формулы (I), выбранной из структур А, В, С, D и Е, где R1 выбран из (1-4С)алкила; (3-6С)циклоалкила; инданила, необязательно замещенного галогеном; фенила, необязательно замещенного одним - тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, (1-4С)алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора; пиридила, необязательно замещенного одним атомом галогена; Z представляет собой линкерную группу -W-(Cn-алкилен)-Т-, где W связан с R1 и выбран из связи, -О-, -S-, -SO2-, -NH-, -СН=СН-, -С≡С- и транс-циклопропилена; n представляет собой целое число от 0 до 2; Т связан с фрагментом фенилена и выбран из связи, -О-, -S-, -SO2-, -NH-, -СО-, -С=С-, -С≡С- и транс-циклопропилена; R2 представляет собой Н или один или два заместителя, независимо выбранных из галогена, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним - тремя атомами галогена, или (1-4С)алкокси; X выбран из С или N; если X представляет собой С, R3 выбран из Н и (1-4С)алкила, в ином случае R3 отсутствует; Y выбран из NH, О и S; R4 представляет собой (1-4С)алкилен-R5, где один или несколько атомов углерода в алкиленовой группе может быть независимо замещен одним или двумя атомами галогена или (СН2)2, образуя циклопропильную часть, R5 представляет собой -СООН.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным тиено[2,3-с]хинолин-4-она общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6алкила, С2-С6алкенила и С2-С6алкинила; R2 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, C1-C6алкокси, циано, -OCOR103, где R103 представляет собой C1-C6 алкил, и -OCOOR104, где R104 представляет собой C1-C6 алкил; и R4 выбирают из группы, состоящей из С2-С6алкенила, С6-С10 арила, инданила, гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила, и R4 необязательно замещен заместителем А; где заместитель А независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила; галогена; C1-C6 алкила, необязательно замещенного заместителем В; С3-С6циклоалкила, необязательно замещенного циано или C1-C6алкилом, замещенным -NR31R32, где R31 и R32 представляют собой водород; -NR21R22, где каждый R21 и R22 независимо представляет собой водород; С1-С6алкил; -SO2NR23R24, где каждый R23 и R24 независимо представляет собой водород; С1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном; -NHSO2(C1-C6алкила); 6-членного гетероциклоалкила, выбранного из пиперазинила или пиперидинила, замещенного -NR39R40, в котором каждый R39 и R40 независимо представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6алкилсульфонил; -COR12, где R12 представляет собой С1-С6алкил; где заместитель В независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила; циано; С3-5циклоалкила; 5-6-членного гетероциклоалкила, выбранного из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного гидроксилом, амино, С1-С6аминоалкилом или С1-С6алкилом, замещенным С2-С4алкилоксикарбониламино; -NR51R52, где каждый R51 и R52 независимо представляет собой водород; С1-С6алкил, C1-C6 алкилсульфонил или С5циклоалкил; -SO2NR106R107, где R106 и R107 представляют собой водород; где R5 представляет собой водород; и где представляет собой структуру -S-CR7=CR6-, где R6 представляет собой водород; где R7 выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; C1-C6 алкила.

Изобретение относится к соединениям, представленным общей формулой (I) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают активностью агониста рецептора D2.

Изобретение относится к новой соли - дихлорацетату {3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиразол-1-ил]-1-этилсульфонил-азетидин-3-ил}-ацетонитрила, который является ингибитором Янус киназ (JAK) и при этом проявляет селективное действие в отношении JAK3.

Изобретение относится к новым замещенным пиразинопиримидинонам общей формулы I или их рацемическим смесям, индивидуальным оптическим изомерам и фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами блокаторов TRPA1 каналов.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для повышения уровня глюкоцереброзидазы у пациента, содержащей замещенные пиразолопиримидины и дигидропиразолопиримидины общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к производному пиперидина формулы 1, его стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы 1 обладают свойствами агониста GPR119.

Изобретение относится к синтезу новых производных 10-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a][1,5]бензодиазепина общей формулы 1 , которые могут найти применение как вещества, обладающие биологической активностью.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям. Соединения являются ингибиторами фосфодиэстеразы 9 (ФДЭ9).

Изобретение относится к гидрогалогенидам 11-[(4-трет-бутилфенокси)этил]- и 11-бензилзамещенных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола формулы 1, обладающие альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью.

Изобретение относится к новым {3-[(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-азолил]азетидин-3-ил}-ацетонитрилам общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемыми солям. Соединения являются ингибиторами JAK и могут быть использованы для лечения аутоиммунного заболевания, которое представляет собой рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориатический артрит или ювенильный артрит.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. в которой радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к вариантам улучшенного способа получения 1,5,7-триазабицикло-[4.4.0]-дец-5-ена. Соединение используется для композиции электроосаждаемого покрытия и для изготовления подложки с покрытием путем электрофоретического осаждения на подложку указанной композиции.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1, R5 независимо выбраны из Н; R2, R3 и R4 выбраны из Н и цикла А, причем один из R2, R3 или R4 обязательно представляет собой цикл А; цикл А представляет собой 6-членное моноциклическое или 10-членное бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее 1 гетероатом, представляющий собой N, при этом цикл А может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН, СООН, C1-С6-алкила, C1-С6-алкокси, -С(О)C1-С6-алкила, -NO2; цикл В представляет собой 5-6-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее 1 гетероатом, представляющий собой О, причем цикл В может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -C1-С6-алкила, -С(O)С1-С6-алкила, -C1-С6-алкокси; R6 выбран из Н или С1-С6-алкила, R7 представляет собой Н или -(Z)m-(D)p, где независимо друг от друга m=0-1, р=0-1, при этом не может быть m=р=0; Z выбран из С1-С6-алкила; D представляет собой 5-6-членное неароматическое кольцо, возможно содержащее один гетероатом N, причем цикл D может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из С1-С6-алкила, C1-С6-алкокси.
Наверх