Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов



Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов
Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие активностью относительно ядерных гормональных рецепторов

 


Владельцы патента RU 2604067:

ИНДИАНА ЮНИВЕРСИТИ РИСЕРЧ ЭНД ТЕКНОЛОДЖИ КОРПОРЕЙШН (US)

Изобретение относится к новым конъюгатам пептидов глюкагонового суперсемейства, которые конъюгированы со стероидом, активирующим ядерный гормональный рецептор типа I. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим указанные конъюгаты, и способам лечения заболевания, например метаболического синдрома, диабета или ожирения. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 19 ил., 15 табл., 31 пр.

 

ВКЛЮЧЕНИЕ С ПОМОЩЬЮ ССЫЛКИ МАТЕРИАЛОВ, ПРЕДСТАВЛЕННЫХ В ЭЛЕКТРОННОМ ВИДЕ

Включенным с помощью ссылки во всей его полноте является машиночитаемый список аминокислотных последовательностей, представленный одновременно с настоящим изобретением и указанный следующим образом: один 889723 байтовый ASCII (Text) файл, названный "44822B_SeqListing", созданный 29 апреля 2011.

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки США № 61/334435, поданной 13 мая 2010, и 61/432077, поданной 12 января 2011. Описание каждой из предварительных заявок включено явно в настоящее изобретение во всей своей полноте с помощью ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к пептидам глюкагонового суперсемейства, конъюгированным с лигандами ядерных гормональных рецепторов, которые способны воздействовать на ядерные гормональные рецепторы.

Краткое описание родственного уровня техники

Белки ядерных гормональных рецепторов образуют класс белков, активируемых лигандом, которые, при связывании со специфическими последовательностями ДНК, служат в качестве переключателей транскрипции в клеточном ядре. Данные переключатели контролируют развитие и дифференциацию кожи, костей и центров в мозге, отвечающих за поведение, а также непрерывную регуляцию репродуктивных тканей.

Лиганды ядерных гормональных рецепторов, такие как стероиды, стеролы, ретиноиды, тироидные гормоны и витамин D функционируют, активируя ядерные гормональные рецепторы. Взаимодействие гормона и рецептора инициирует конформационное изменение в рецепторе, которое приводит в результате к регуляции последующих стадий генной экспрессии. Степень клеточной передачи сигнала, активированной взаимодействием лиганда и ядерного гормонального рецептора, определяется числом лигандов и рецепторов, имеющихся в наличии для связывания, и связывающей способностью между лигандом и рецептором. Многие лиганды и соответствующие аналоги, которые связываются с ядерными гормональными рецепторами, применяют в качестве лекарственных средств для лечения, например, болезни Паркинсона (NURR1), расстройств сна (RZRβ), артрита и мозжечковой атаксии (RORα), заболеваний центральной нервной системы (NOR-1, Rev-ErbAβ, T1x, NGFI-Bβ, HZF-2α, COUP-TFα, COUP-TFβ, COUR-TFγ, NUR77), гиперхолестеринемии (LXRα, COR), ожирения (Rev-ErbAα), диабета (HNF4α), заболеваний иммунной системы (TOR), нарушений обмена веществ (MB67α, SHP, FXR, SF-1, LXRβ) и бесплодия, и контрацепции (GCNF, TR2-11α,β, TR4, ERα,β, ERRα,β).

Препроглюкагон представляет собой полипептид-предшественник, состоящий из 158 аминокислот, который подвергается процессингу в различных тканях, образуя ряд различных пептидов, являющихся производными проглюкагона, включая глюкагон, глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), глюкагоноподобный пептид-2 (GLP-2) и оксинтомодулин (OXM), которые вовлечены в широкий спектр физиологических функций, включая гомеостаз глюкозы, секрецию инсулина, опорожнение желудка и интестинальный рост, а также регуляцию потребления пищи. Глюкагон представляет собой пептид из 29 аминокислот, который соответствует аминокислотам 33-61 препроглюкагона, тогда как GLP-1 получается в виде пептида из 37 аминокислот, которые соответствуют аминокислотам 72-108 препроглюкагона. GLP-1(7-36) амид или GLP-1(7-37) кислота представляют собой биологически активные формы GLP-1, которые показывают по существу эквивалентную активность относительно GLP-1 рецептора.

Глюкагон применяют для неотложного лечения тяжелой гипогликемии. Сообщалось, что оксинтомодулин обладает фармакологической способностью подавлять аппетит и снижать вес тела. GLP-1 и GLP-1 рецепторные агонисты применяют для лечения диабета II типа. Эксендин-4, представляющий собой пептид, присутствующий в слюне ящерицы-ядозуба, который напоминает по структуре GLP-1 и напоминает глюкагон и GLP-1, усиливает высвобождение инсулина.

Желудочный ингибиторный полипептид (GIP) также известен как глюкозозависимый инсулинотропный полипептид и является членом секретинового семейства гормонов. GIP получается из пробелка, состоящего из 153 аминокислот, кодируемого GIP геном, и он циркулирует в виде биологически активного пептида из 42 аминокислот. GIP ген экспрессируется в тонком кишечнике, а также в слюнной железе и является слабым ингибитором секреции желудочного сока. В добавление к его ингибирующему эффекту в желудке, в присутствии глюкозы, GIP усиливает высвобождение инсулина бета-клетками панкреатических островков при введении при физиологических дозах. Считают, что GIP функционирует как кишечный фактор, который стимулирует высвобождение поджелудочного инсулина и который может играть физиологическую роль в поддержании гомеостаза глюкозы.

Остеокальцин представляет собой неколлагеновый белок, обнаруживаемый в костях и зубах. Он секретируется остеобластами и считается, что он играет роль в минерализации и гомеостазе кальциевых ионов. Также сообщалось, что остеокальцин функционирует в качестве гормона в организме, побуждая бета-клетки в поджелудочной железе высвобождать большее количество инсулина и в то же время побуждая жировые клетки высвобождать гормон адипонектин, который увеличивает чувствительность к инсулину.

СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к пептидам глюкагонового суперсемейства, конъюгированным с лигандами ядерных гормональных рецепторов ("NHR лиганды"). Данные конъюгаты с множественной активностью являются пригодными для лечения ряда заболеваний.

Конъюгаты пептидов глюкагонового суперсемейства настоящего изобретения могут быть представлены следующей формулой:

Q-L-Y

где Q представляет собой пептид глюкагонового суперсемейства, Y представляет собой NHR лиганд, и L представляет собой связывающую группу или связь.

Пептид глюкагонового суперсемейства (Q) в некоторых вариантах осуществления может представлять собой родственный глюкагону пептид, который обладает агонистической активностью относительно глюкагонового рецептора, агонистической активностью относительно GLP-1 рецептора, агонистической активностью относительно GIP рецептора, соагонистической активностью относительно глюкагонового и GLP-1 рецепторов, соагонистической активностью относительно глюкагонового и GIP рецепторов, соагонистической активностью относительно GLP-1 и GIP рецепторов или триагонистической активностью относительно глюкагонового, GIP и GLP-1 рецепторов. В некоторых вариантах осуществления родственный глюкагону пептид обладает антагонистической активностью относительно глюкагонового, GLP-1 или GIP рецептора. Активность родственного глюкагону пептида относительно глюкагонового рецептора, относительно GLP-1 рецептора или относительно GIP рецептора может соответствовать любому из значений, приведенных в настоящем изобретении. В некоторых конкретных вариантах осуществления родственный глюкагону пептид обладает по меньшей мере 0,1% активностью нативного глюкагона относительно глюкагонового рецептора, по меньшей мере 0,1% активностью нативного GLP-1 относительно GLP-1 рецептора или по меньшей мере 0,1% активностью нативного GIP относительно GIP рецептора.

NHR лиганд (Y) является полностью или частично непептидным и воздействует на ядерный гормональный рецептор с активностью, соответствующей любому из значений, приведенных в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления NHR лиганд обладает EC50 или IC50 приблизительно 1 мМ или меньше, или 100 мкМ или меньше, или 10 мкМ или меньше, или 1 мкМ или меньше. В некоторых вариантах осуществления NHR лиганд имеет молекулярный вес вплоть до приблизительно 5000 дальтон, или вплоть до приблизительно 2000 дальтон, или вплоть до приблизительно 1000 дальтон или вплоть до приблизительно 500 дальтон. NHR лиганд может воздействовать на любой из ядерных гормональных рецепторов, описанных в настоящем изобретении, или иметь любую из структур, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления родственный глюкагону пептид имеет EC50 (или IC50) относительно глюкагонового рецептора в пределах приблизительно 100-кратного, или в пределах приблизительно 75-кратного, или в пределах приблизительно 50-кратного, или в пределах приблизительно 40-, 30-, 25-, 20-, 15-, 10- или 5-кратного EC50 или IC50 NHR лиганда относительно его ядерного гормонального рецептора. В некоторых вариантах осуществления родственный глюкагону пептид имеет EC50 (или IC50) относительно GLP-1 рецептора в пределах приблизительно 100-кратного, или в пределах приблизительно 75-кратного, или в пределах приблизительно 50-кратного, или в пределах приблизительно 40-, 30-, 25-, 20-, 15-, 10- или 5-кратного EC50 или IC50 NHR лиганда относительно его ядерного гормонального рецептора. В некоторых вариантах осуществления родственный глюкагону пептид имеет EC50 (или IC50) относительно GIP рецептора в пределах приблизительно 100-кратного, или в пределах приблизительно 75-кратного, или в пределах приблизительно 50-кратного, или в пределах приблизительно 40-, 30-, 25-, 20-, 15-, 10- или 5-кратного EC50 или IC50 NHR лиганда относительно его ядерного гормонального рецептора.

В некоторых аспектах настоящего изобретения настоящее изобретение относится к пролекарствам Q-L-Y, где пролекарство содержит дипептидный пролекарственный компонент (A-B), ковалентно связанный с активным участком Q амидной связью. Последующее удаление дипептида в физиологических условиях и в отсутствии ферментативной активности восстанавливает полную активность Q-L-Y конъюгата.

В некоторых аспектах настоящего изобретения настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим Q-L-Y конъюгат и фармацевтически приемлемый носитель.

В других аспектах настоящего изобретения настоящее изобретение относится к способам введения терапевтически эффективного количества Q-L-Y конъюгата, описанного в настоящем изобретении, для лечения заболевания или медицинского состояния у пациента. В некоторых вариантах осуществления заболевание или медицинское состояние выбрано из группы, состоящей из метаболического синдрома, диабета, ожирения, стеатоза печени и нейродегенеративного заболевания.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1 представляет собой сравнительный анализ аминокислотных последовательностей различных пептидов глюкагонового суперсемейства или их соответствующих фрагментов. Представленной аминокислотной последовательностью являются GHRH (SEQ ID NO: 1619), PHI (SEQ ID NO: 1622), VIP (SEQ ID NO: 1620), PACAP-27 (SEQ ID NO: 1621), эксендин-4 (SEQ ID NO: 1618), GLP-1 (SEQ ID NO: 1603), глюкагон (SEQ ID NO: 1601), оксинтомодулин (SEQ ID NO: 1606), GIP (SEQ ID NO: 1607), GLP-2 (SEQ ID NO: 1608) и секретин (SEQ ID NO: 1624). Сравнительный анализ показывает, как аминокислотные положения глюкагона могут соответствовать аминокислотным положениям в других пептидах глюкагонового суперсемейства.

Фигура 2 иллюстрирует эффект введения указанных GLP-1 конъюгатов на изменение веса тела и концентрации глюкозы в крови у db/db мышей. Фигура 2a показывает, что мыши, которым вводили большую дозу GLP-1(Aib2A22CexK40)/эстроген(17-сложный эфир) конъюгата, претерпевали немного большее снижение веса тела, чем мыши, которым вводили только GLP-1, но аналогичное снижение при введении среды. Фигуры 2b и 2c показывают, что мыши, которым вводили большую дозу GLP-1(Aib2A22CexK40)/эстроген(17-сложный эфир) конъюгат, претерпевали самое большое снижение концентрации глюкозы в крови между днями 0 и 14, показывая, что улучшенная способность снижать концентрацию глюкозы в крови не зависит от изменения веса тела.

Фигура 3 иллюстрирует эффект введения указанных GLP-1 конъюгатов на глюкозу в крови, вес тела, жировую массу и сухую мышечную массу у мышей с алиментарным ожирением. Фигура 3a иллюстрирует результаты ipGTT теста на день 21. Фигуры 3b-d иллюстрируют эффект введения указанных GLP-1 конъюгатов на изменение веса тела (фигура 3b), изменение жировой массы (фигура 3c) и изменение сухой мышечной массы (фигура 3d) у мышей с алиментарным ожирением. Мыши, которым вводили большую дозу GLP-1(Aib2A22CexK40)/эстроген(17-сложный эфир) конъюгата, претерпевали самое большое снижение веса тела и жировой массы и самое небольшое изменение сухой мышечной массы. Фигура 3e иллюстрирует эффект введения указанных GLP-1 конъюгатов на изменения глюкозы в крови у мышей с алиментарным ожирением. Мыши, которым вводили большую дозу GLP-1(Aib2A22CexK40)/эстроген(17-сложный эфир) конъюгата, претерпевали самое большое снижение концентрации глюкозы в крови между днями 0 и 14. Данные результаты показывают дополнительную дозозависимую эффективность добавления эстрогена к слабому GLP-1 агонисту на основе A22.

Фигура 4 иллюстрирует эффект введения указанных GLP-1 конъюгатов на концентрации глюкозы в крови, изменение веса тела, изменение жировой массы и изменение глюкозы в крови. Фигура 4a иллюстрирует эффект введения указанных GLP-1 конъюгатов в тесте на толерантность к введенной внутрибрюшинно глюкозе на концентрации глюкозы в крови у мышей с алиментарным ожирением после четырнадцати ежедневных доз. Фигуры 4b-c показывают эффект введения указанных GLP-1 конъюгатов на изменение веса тела и изменение жировой массы у мышей с алиментарным ожирением. Мыши, которым вводили большую дозу GLP-1/эстроген конъюгатов, претерпевали самое большое снижение общего веса тела (Фигура 4b). Жировая масса снижалась при высоких дозах эстрогенового эфирного конъюгата по сравнению с животными, обработанными средой (Фигура 4c). Фигура 4d иллюстрирует эффект введения указанных GLP-1 конъюгатов на изменения глюкозы в крови у мышей с алиментарным ожирением. При высокой дозе, мыши, которым вводили любой GLP-1(Aib2E16CexK40)/эстроген конъюгат, претерпевали большее изменение концентрации глюкозы в крови между днями 0 и 21, чем мыши, которым вводили только GLP-1(Aib2E16CexK40).

Фигура 5 иллюстрирует эффект введения указанных GLP-1 конъюгатов на изменение веса тела и изменение глюкозы в крови у мышей с алиментарным ожирением. Мыши, которым вводили большую дозу GLP-1/эстроген конъюгатов, претерпевали самое большое снижение веса тела (Фигура 5a). Мыши, которым вводили или большую или маленькую дозу GLP-1(Aib2E16K40Cex), претерпевали самое большое изменение глюкозы в крови, наряду с самым большим изменением при высокой дозе GLP-1(Aib2E16K40Cex)/эстроген(3-эфир) (Фигура 5b).

Фигура 6 иллюстрирует эффект введения указанных GLP-1 конъюгатов на изменение веса тела, жировой массы и изменение глюкозы в крови у мышей с алиментарным ожирением. Мыши, которым вводили любой эстрогеновый конъюгат, претерпевали самое большое снижение общего веса тела (Фигура 6a). Анализ жировой массы (Фигура 6b) был относительно постоянен с потерей общего веса тела. Мыши, которым вводили GLP-1(Aib2E16K40Cex)/эстроген(3-эфир) или GLP-1(Aib2E16K40Cex)/эстроген(17-сложный эфир) конъюгат, претерпевали самое большое изменение концентрации глюкозы в крови между днями 0 и 7 (Фигура 6c).

Фигура 7 иллюстрирует эффект введения указанных GLP-1 конъюгатов на изменение веса тела и глюкозу в крови у мышей с алиментарным ожирением. Мыши, которым вводили GLP-1(Aib2E16K40Cex)/эстроген конъюгаты, претерпевали самое большое снижение общего веса тела (Фигура 7a) и концентрации глюкозы в крови (Фигура 7b) в течение периода времени 7 дней. Ни A22, ни пептиды, содержащие d-аминокислоты, не показывали большего снижения по сравнению с GLP-1(Aib2E16CexK40)/эстроген конъюгатами. Кроме того, эстрогеновые конъюгаты GLP-1(Aib2E16CexK40) были явно более эффективными, чем неэстрогеновая форма того же пептида.

Фигура 8 иллюстрирует эффект введения указанных GLP-1 конъюгатов на изменение веса тела, глюкозы в крови и жировой массы. Пептиды, содержащие d-аминокислоты, были явно хуже во всех измерениях эффективности, чем пептиды, содержащие l-аминокислоты. Фигура 8a иллюстрирует эффект введения указанных GLP-1 конъюгатов на изменение веса тела у мышей с алиментарным ожирением. Были незначительные явные отличия снижения веса тела при данных дозах для пептидов с или без эстрогена. Тем не менее, на фигуре 8b показан эффект введения указанных GLP-1 конъюгатов на изменение глюкозы в крови у мышей с алиментарным ожирением. Мыши, которым вводили GLP-1(Aib2E16CexK40)/эстроген(3-сложный эфир) конъюгат, претерпевали самое большое изменение концентрации глюкозы в крови между днями 0 и 7 in vivo, гораздо большее, чем животные, обработанные тем же самым пептидом, но без эстрогена. Это демонстрирует прямое улучшение, связанное с глюкозой в крови, независимое от различий в весе тела. Фигура 8c иллюстрирует эффект введения указанных GLP-1 конъюгатов на изменение жировой массы.

Фигура 9 иллюстрирует эффект введения указанных GLP-1 конъюгатов на изменение веса тела, количества жировой массы и изменение глюкозы в крови у мышей с алиментарным ожирением. Мыши, которым вводили содержащий d-аминокислоты GLP-1/эстроген(3-сложный эфир) конъюгат при повышенных дозах по сравнению с контролем, содержащим l-аминокислоты, претерпевали самое большое снижение веса тела (Фигура 9a) и имели наименьшее количество жировой массы (Фигура 9b). Присутствовало явное дозозависимое снижение глюкозы с содержащим d-аминокислоты GLP-1/эстроген(3-сложный эфир) конъюгатом между днями 0 и 7, и оно увеличивалось при самой большой дозе по сравнению с мышами, которым вводили только GLP-1 (Фигура 9c).

Фигура 10 иллюстрирует эффект введения указанных GLP-1 конъюгатов на изменение веса тела и изменение концентрации глюкозы в крови у мышей с алиментарным ожирением. Мышам вводили содержащие d-аминокислоты GLP-1/эстроген конъюгаты, где эстроген был ковалентно присоединен или в виде стабильного амида или в виде эфира, который был нестабилен in vivo. Животные, обработанные нестабильным эфирным конъюгатом, претерпевали самое большое снижение общего веса тела (Фигура 10a). Фигура 10b показывает, что мыши, которым вводили содержащий d-аминокислоты GLP-1/эстроген эфирный конъюгат, претерпевали большее изменение концентрации глюкозы в крови между днями 0 и 7, чем мыши, которым вводили сравнительный пептид, содержащий d-аминокислоты, но в виде стабильного эстрогенового конъюгата.

Фигура 11 иллюстрирует активность указанных конъюгатов относительно GLP-1 рецептора и эстрогенового рецептора. Активные неустойчивые GLP-1/эстроген конъюгаты были одинаково активны относительно GLP-1 рецептора (Фигура 11a) и обладали разной активностью относительно эстрогенового рецептора (Фигура 11b).

Фигура 12 иллюстрирует эффект введения указанных GLP-1 конъюгатов на изменение веса тела, потребление пищи, глюкозы в крови, веса печени и веса матки у мышей с алиментарным ожирением. Мыши, которым вводили неактивный, эстроген-лабильный содержащий d-аминокислоты GLP-1/эстроген(3-сложный эфир) конъюгат, претерпевали самое большое снижение веса тела, причем эффект был более явно выражен при большей дозе (Фигура 12a). Фигура 12b показывает, что мыши, которым вводили неактивный, эстроген-лабильный содержащий d-аминокислоты GLP-1/эстроген(3-сложный эфир) конъюгат, потребляли значительно меньше пищи, чем мыши, которым вводили только неактивный содержащий d-аминокислоты GLP-1 или эстроген-стабильный содержащий d-аминокислоты GLP-1/эстроген(3-эфир) конъюгат, причем эффект был более явно выражен при большой дозе. Фигура 12c показывает, что большая доза эстроген-лабильного неактивного содержащего d-аминокислоты GLP-1/эстроген(3-сложный эфир) конъюгата снижала концентрацию глюкозы в крови по сравнению с животными, обработанными средой. Фигура 12d показывает, что мыши, которым вводили эстроген-лабильный неактивный содержащий d-аминокислоты GLP-1/эстроген(3-эфир) конъюгат, претерпевали едва заметное, но большее снижение веса печени, чем мыши, которым вводили эстроген-стабильный неактивный содержащий d-аминокислоты GLP-1/эстроген(3-эфир) конъюгат. Фигура 12e показывает, что мыши, которым вводили неактивный, эстроген-лабильный содержащий d-аминокислоты GLP-1/эстроген(3-сложный эфир) конъюгат, претерпевали значительно большее увеличение веса матки, чем мыши, которым вводили только неактивный GLP-1 или неактивный, эстроген-стабильный содержащий d-аминокислоты GLP-1/эстроген(3-эфир) конъюгат.

Фигура 13 иллюстрирует эффект введения указанных GLP-1 конъюгатов на изменение веса тела, жировой массы, потребления пищи, концентрации глюкозы в крови и веса матки у мышей после овариэктомии. Фигура 13a показывает, что мыши, которым вводили активный, эстроген-стабильный GLP-1 агонист/эстроген(3-эфир) конъюгат, претерпевали большее снижение веса тела, чем мыши, которым вводили только активный GLP-1 агонист, неактивный, эстроген-лабильный содержащий d-аминокислоты GLP-1/эстроген(3-сложный эфир) конъюгат или неактивный, эстроген-стабильный содержащий d-аминокислоты GLP-1/эстроген(3-эфир) конъюгат. Фигура 13b показывает, что мыши, которым вводили GLP-1 агонист, неактивный, эстроген-лабильный содержащий d-аминокислоты GLP-1/эстроген(3-сложный эфир) конъюгат и активный, эстроген-стабильный GLP-1 агонист/эстроген(3-эфир) конъюгат, показывали снижение жировой массы. Фигура 13c показывает, что мыши, которым вводили активный, эстроген-стабильный GLP-1 агонист/эстроген(3-эфир) конъюгат, потребляли меньше пищи, чем мыши, которым вводили только активный GLP-1 агонист, неактивный, эстроген-лабильный содержащий d-аминокислоты GLP-1/эстроген(3-сложный эфир) конъюгат или неактивный, эстроген-стабильный содержащий d-аминокислоты GLP-1/эстроген(3-эфир) конъюгат. Фигура 13d показывает, что мыши, которым вводили неактивный, эстроген-лабильный содержащий d-аминокислоты GLP-1/эстроген(3-сложный эфир) конъюгат или неактивный, эстроген-стабильный содержащий d-аминокислоты GLP-1/эстроген(3-эфир) конъюгат или активный, эстроген-стабильный GLP-1 агонист/эстроген(3-эфир) конъюгат, претерпевали снижение концентрации глюкозы в крови, большее, чем в случае введения среды, и что мыши, которым вводили неактивный, эстроген-стабильный содержащий d-аминокислоты GLP-1/эстроген(3-эфир) конъюгат, не проявляли снижение концентрации глюкозы в крови. Фигура 13e показывает, что мыши, которым вводили неактивный, эстроген-лабильный содержащий d-аминокислоты GLP-1/эстроген(3-сложный эфир) конъюгат, претерпевали значительно большее увеличение веса матки, чем мыши, которым вводили только GLP-1, неактивный, эстроген-стабильный содержащий d-аминокислоты GLP-1/эстроген (3-эфир) конъюгат или активный, эстроген-стабильный GLP-1/эстроген(3-эфир) конъюгат.

Фигура 14 иллюстрирует эффект введения указанных GLP-1 конъюгатов на изменение веса тела, жировой массы, глюкозы в крови и веса матки у мышей после овариэктомии. Мыши, которым вводили нестабильные GLP-1 агонист/эстроген конъюгаты, претерпевали большее снижение веса тела и жировой массы, чем мыши, которым вводили только активный GLP-1 агонист или активный, эстроген-лабильный GLP-1 агонист/эстроген(3-сложный эфир) конъюгат (Фигуры 14a и 14b). Мыши, которым вводили нестабильные фермент- и кислотолабильные конъюгаты, GLP-1 агонист/эстроген(17-катепсин) и GLP-1 агонист/эстроген(17-гидразон), соответственно, первоначально имели самое большое снижение веса тела, тогда как нестабильный чувствительный к восстановлению тиолом конъюгат, GLP-1 агонист/эстроген(17-карбаматдисульфид), проявлял суммарное самое большое снижение веса тела. Фигура 14c показывает, что мыши, которым вводили нестабильные чувствительные к восстановлению тиолом и кислотолабильные конъюгаты, GLP-1 агонист/эстроген(17-карбаматдисульфид) и GLP-1 агонист/эстроген(17-гидразон), соответственно, претерпевали большее снижение концентрации глюкозы в крови, чем эстроген-лабильный GLP-1 агонист/эстроген(3-сложный эфир) конъюгат. Фигура 14d показывает, что мыши, которым вводили эстроген-лабильный GLP-1/эстроген(3-сложный эфир) конъюгат, претерпевали значительно большее увеличение веса матки, чем мыши, которым вводили любой из трех нестабильных GLP-1/эстроген конъюгатов.

Фигура 15 иллюстрирует эффект введения указанных GLP-1 конъюгатов на изменение веса тела и общее потребление пищи. Мыши, которым вводили активный, эстроген-стабильный GLP-1 агонист/эстроген(3-эфир) конъюгат, претерпевали значительно большее снижение веса тела, чем мыши, которым вводили только активный GLP-1 агонист или активный, эстроген-лабильный GLP-1 агонист/эстроген(3-сложный эфир) конъюгат (Фигура 15a). Фигура 15b показывает, что мыши, которым вводили активный, эстроген-стабильный GLP-1 агонист/эстроген(3-эфир) конъюгат, потребляли значительно меньше пищи, чем мыши, которым вводили только активный GLP-1 агонист или активный, эстроген-лабильный GLP-1 агонист/эстроген(3-сложный эфир) конъюгат.

На фигурах 16a-e изображены ВЭЖХ кривые, которые показывают стабильность указанных GLP-1/эстроген конъюгатов в плазме крови при 37°C. Эстроген-стабильные GLP-1/эстроген(3-эфир) конъюгаты не проявляли высвобождение эстрогена в течение 72 часов, тогда как эстроген-лабильные GLP-1/эстроген(3-сложный эфир) конъюгаты показывали значительное высвобождение эстрогена через 3 часа и полное высвобождение эстрогена в пределах 6 часов.

Фигуры 17a-c показывают эффект введения указанных конъюгатов на изменение веса тела в процентах, суммарное потребление пищи и концентрацию глюкозы в крови у мышей с алиментарным ожирением.

Фигуры 18a-c показывают эффект введения указанных конъюгатов на изменение веса тела в процентах, суммарное потребление пищи и концентрацию глюкозы в крови у мышей дикого типа с алиментарным ожирением, у мышей с «нокаутом» эстрогенового рецептора бета (ERβ KO) и у мышей с «нокаутом» эстрогенового рецептора альфа (ERα KO).

Фигура 19 иллюстрирует эффект указанных GLP-1 конъюгатов на концентрации глюкозы в крови с течением времени. Мыши, которым вводили GLP-1 агонист, показали самое неэффективное снижение глюкозы в крови в течение 48 часов (за исключением среды), тогда как мыши, которым вводили эстроген-стабильный GLP-1 агонист/эстроген (3-эфир) конъюгат, показали самое эффективное снижение глюкозы в крови в течение 48 часов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

В описании и формуле изобретения настоящего изобретения, будут применять следующую терминологию в соответствии с определениями, изложенными ниже.

Термин "приблизительно", как применяют в настоящем изобретении, обозначает больше или меньше в районе 10 процентов, чем величина или диапазон величин, но не предполагается, что он обозначает любую величину или диапазон величин, только для этого широкого определения. Также предполагается, что каждая величина или диапазон величин, которым предшествует термин "приблизительно" включает вариант осуществления заданной абсолютной величины или диапазона величин.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой из стандартных фармацевтических носителей, такой как физиологический раствор с фосфатным буфером, вода, эмульсии, такие как эмульсия масло/вода или эмульсия вода/масло, и различные типы смачивающих агентов. Термин также включает любые агенты, одобренные регуляторным органом правительства США или перечисленные в фармакопеи США для применения на животных, включая человека.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям соединений, которые сохраняют биологическую активность исходного соединения, и которые не является биологически или иначе нежелательными. Многие из соединений, описанных в настоящем изобретении, способны образовывать кислые и/или основные соли за счет наличия амино и/или карбоксильной группы или аналогичных им групп.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания можно получить из неорганических и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, только в качестве примера, натриевые, калиевые, литиевые, аммониевые, кальциевые и магниевые соли. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваясь этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот можно получить из неорганических и органических кислот. Соли, полученные из неорганических кислот, включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и подобные. Соли, полученные из органических кислот, представляют собой уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту, п-толуолсульфокислоты, салициловую кислоту и т.д.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "лечение" включает профилактику конкретного заболевания или состояния, или облегчение симптомов, связанных с конкретным заболеванием или состоянием, и/или предотвращение или устранение указанных симптомов. Например, как применяют в настоящем изобретении, термин "лечение диабета" будет относиться в общем к изменению концентрации глюкозы в крови в сторону нормальной концентрации и может включать увеличение или снижение концентрации глюкозы в крови в зависимости от указанной ситуации.

Как применяют в настоящем изобретении, "эффективное" количество или "терапевтически эффективное количество" глюкагонового пептида относится к нетоксичному, но достаточному количеству пептида, обеспечивающему требуемый эффект. Например, одним желательным эффектом будет предотвращение или лечение гипогликемии, как измерено, например, увеличением концентрации глюкозы в крови. Альтернативный желательный эффект для глюкагоновых пептидов настоящего описания будет включать лечение гипергликемии, например, как измерено изменением концентрации глюкозы в крови в сторону нормальной концентрации, или будет вызывать потерю веса/предотвращение набора веса, например, как измерено снижением веса тела, или предотвращать или замедлять увеличение веса тела, или нормализовывать распределение жира в теле. Количество, которое является "эффективным", будет изменяться от субъекта к субъекту, в зависимости от возраста и общего состояния индивида, пути введения и подобных. Таким образом, не всегда возможно указать точное "эффективное количество". Однако подходящее "эффективное" количество в случае любого индивида может быть определено специалистом в данной области техники, применяя стандартный эксперимент.

Термин "парентеральный" обозначает не через пищеварительный тракт, но некоторым другим путем, например, подкожно, внутримышечно, интраспинально или внутривенно.

Как применяют в настоящем изобретении, предполагается, что термин "пациент", без дополнительного обозначения, включает любое теплокровное позвоночное животное (включая, например, но не ограничиваясь этим, сельскохозяйственных животных, лошадей, кошек, собак и других домашних животных), млекопитающее и людей.

Термин "выделенный", как применяют в настоящем изобретении, обозначает удаленный из окружающей его среды. В некоторых вариантах осуществления аналог получают с помощью рекомбинантных способов, и аналог выделяют из клеток-хозяев.

Термин "очищенный", как применяют в настоящем изобретении, относится к выделению молекулы или соединения в форме, которая практически не содержит примесей, обычно связанных с молекулой или соединением в природной или естественной среде и обозначает повышенный по чистоте как результат отделения от других компонентов первоначального состава. Термин "очищенный полипептид" применяют в настоящем изобретении для обозначения полипептида, который был отделен от других соединений, включая, но не ограничиваясь этим, молекулы нуклеиновых кислот, липиды и сахара.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "пептид" включает последовательность 2 или более аминокислот и обычно меньше, чем 50 аминокислот, где аминокислоты являются встречающимися в природе или кодируемыми или не встречающимися в природе или некодируемыми аминокислотами. Не встречающиеся в природе аминокислоты относятся к аминокислотам, которые не встречаются в природе in vivo, но которые, тем не менее, можно ввести в пептидные структуры, описанные в настоящем изобретении. "Некодируемая", как применяют в настоящем изобретении, относится к аминокислоте, которая не является L-изомером любой из следующих 20 аминокислот: Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr.

Как применяют в настоящем изобретении, "частично непептидный" относится к молекуле, где часть молекулы представляет собой химическое соединение или заместитель, который обладает биологической активностью и не содержит последовательности аминокислот.

Как применяют в настоящем изобретении, "непептидный" относится к молекуле, обладающей биологической активностью и не содержащей последовательность аминокислот.

Как применяют в настоящем изобретении, термины "полипептид" и "белок" представляют собой термины, который применяют для обозначения полимера аминокислот, независимо от длины полимера. Обычно, полипептиды и белки имеют полимерную длину, которая является большей, чем длина "пептидов". В ряде случаев, белок содержит более одной полипептидной цепи, ковалентно или нековалентно связанные друг с другом.

Во всей настоящей заявке, все ссылки на конкретное положение аминокислоты номером (например, положение 28) относятся к аминокислоте в положении в нативном глюкагоне (SEQ ID NO: 1601) или соответствующему положению аминокислоты в любом его аналоге. Например, ссылка в настоящем изобретении на "положение 28" будет обозначать соответствующее положение 27 для аналога глюкагона, в котором первая аминокислота SEQ ID NO: 1601 удалена. Аналогично, ссылка в настоящем изобретении на "положение 28" будет обозначать соответствующее положение 29 для аналога глюкагона, в котором одна аминокислота присоединена к N-концу SEQ ID NO: 1601.

Как применяют в настоящем изобретении, "аминокислотная модификация" относится к (i) замещению или замене аминокислоты исходного пептида (например, SEQ ID NO: 1601, 1603, 1607) отличной аминокислотой (встречающейся в природе или кодируемой или некодируемой или не встречающейся в природе аминокислотой), (ii) присоединению аминокислоты (встречающейся в природе или кодируемой или некодируемой или не встречающейся в природе аминокислоты) к исходному пептиду (например, SEQ ID NO: 1601, 1603, 1607) или (iii) удалению одной или более аминокислот из исходного пептида (например, SEQ ID NO: 1601, 1603, 1607).

В некоторых вариантах осуществления аминокислотное замещение или замена представляет собой консервативную аминокислотную замену, например, консервативную замену аминокислоты в одном или более из положений 1, 2, 5, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 27, 28 или 29. Как применяют в настоящем изобретении, термин "консервативная аминокислотная замена" представляет собой замену одной аминокислоты другой аминокислотой, имеющей аналогичные свойства, например, размер, заряд, гидрофобность, гидрофильность и/или ароматичность, и включает замены в пределах одной из следующих пяти групп:

I. небольшие алифатические, неполярные или по существу неполярные остатки: Ala, Ser, Thr, Pro, Gly;

II. Полярные, отрицательно заряженные остатки и их амиды и эфиры: Asp, Asn, Glu, Gln, цистеиновая кислота и гомоцистеиновая кислота;

III. Полярные, положительно заряженные остатки: His, Arg, Lys; орнитин (Orn)

IV. Большие алифатические неполярные остатки: Met, Leu, Ile, Val, Cys, норлейцин (Nle), гомоцистеин

V. Большие ароматические остатки:

Phe, Tyr, Trp, ацетилфенилаланин

В некоторых вариантах осуществления аминокислотная замена является неконсервативной аминокислотной заменой, например, представляет собой неконсервативную аминокислотную замену.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "аминокислота" включает любую молекулу, содержащую и амино, и карбоксильную функциональную группу, где амино и карбоксильные группы соединены с одним атомом углерода (альфа-атом углерода). Альфа атом углерода необязательно может содержать один или два дополнительных органических заместителя. Для целей настоящего изобретения предполагается, что обозначение аминокислоты без указания ее стереохимии включает или L, или D форму аминокислоты, или рацемическую смесь. Однако в случае, когда аминокислота обозначена ее трехбуквенным кодом и включает надстрочное число (т.е. Lys-1), предполагается, что данное обозначение относится к нативной L форме аминокислоты, тогда как D форма будет показана включением строчной d перед трехбуквенным кодом и надстрочным числом (т.е. dLys-1).

Как применяют в настоящем изобретении, термин "гидроксикислота" относится к аминокислоте, которая модифицирована заменой аминогруппы при альфа атоме углерода гидроксильной группой.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "заряженная аминокислота" относится к аминокислоте, которая содержит боковую цепь, которая имеет отрицательный заряд (т.е. депротонирована) или положительный заряд (т.е. протонирована) в водном растворе при физиологическом pH. Например, отрицательно заряженные аминокислоты включают аспарагиновую кислоту, глютаминовую кислоту, цистеиновую кислоту, гомоцистеиновую кислоту и гомоглютаминовую кислоту, тогда как положительно заряженные аминокислоты включают аргинин, лизин и гистидин. Заряженные аминокислоты включают заряженные аминокислоты из 20 кодируемых аминокислот, а также нестандартные или не встречающиеся в природе или некодируемые аминокислоты.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "кислая аминокислота" относится к аминокислоте, которая содержит второй кислый фрагмент (отличный от альфа-карбоксильной группы аминокислоты), включая, например, карбоксильную или сульфогруппу в боковой цепи.

Как применяют в настоящем изобретении, "ацилированная" аминокислота представляет собой аминокислоту, содержащую ацильную группу, которая не является нативной для встречающейся в природе аминокислотой, независимо от способов, которыми она получена. Типичные способы получения ацилированных аминокислот и ацилированных пептидов являются известными в данной области техники и включают ацилирование аминокислоты перед включением в пептид или пептидный синтез, с последующим химическим ацилированием пептида. В некоторых вариантах осуществления ацильная группа способствует тому, что пептид обладает одним или более из (i) пролонгированного времени полужизни в кровотоке, (ii) замедленного начала действия, (iii) увеличенной продолжительности действия, (iv) повышенной устойчивости к протеазам, таким как DPP-IV, и (v) повышенной активности относительно рецептора пептидов глюкагонового суперсемейства.

Как применяют в настоящем изобретении, "алкилированная" аминокислота представляет собой аминокислоту, содержащую алкильную группу, которая не является нативной для встречающейся в природе аминокислоты, независимо от способов, которыми она была получена. Типичные примеры получения алкилированных аминокислот и алкилированных пептидов являются известными в данной области техники и включают алкилирование аминокислоты перед включением в пептид или пептидный синтез, с последующим химическим алкилированием пептида. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, считают, что алкилирование пептидов дает аналогичные, если не такие же, эффекты как ацилирование пептидов, например, пролонгированное время полужизни в кровотоке, замедленное начала действия, увеличенная продолжительность действия, повышенная устойчивость к протеазам, таким как DPP-IV, и повышенная активность относительно рецептора пептидов глюкагонового суперсемейства.

Термин "C1-Cn алкил" где n может равняться 1-18, как применяют в настоящем изобретении, представляет собой разветвленную или линейную алкильную группу, содержащую от одного до указанного количества атомов углерода. Например, C1-C6 алкил представляет собой разветвленную или линейную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Стандартные C1-C18 алкильные группы включают, но не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и подобные. Алкильные группы необязательно могут быть замещенными, например, гидрокси (OH), галогеном, арилом, карбоксилом, тио, C3-C8 циклоалкилом и амино.

Термин "C0-Cn алкил", где n может равняться 1-18, как применяют в настоящем изобретении, представляет собой разветвленную или линейную алкильную группу, содержащую вплоть до 18 атомов углерода. Например, термин "(C0-C6 алкил)OH" представляет собой исходную гидроксильную группу, соединенную с алкильным заместителем, содержащим вплоть до 6 атомов углерода (например, -OH, -CH2OH, -C2H4OH, -C3H6OH, -C4H8OH, -C5H10OH, -C6H12OH).

Термин "C2-Cn алкенил", где n может равняться 2-18, как применяют в настоящем изобретении, представляет собой ненасыщенную разветвленную или линейную группу, содержащую от 2 до указанного количества атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Примеры данных групп включают, но не ограничиваясь этим, 1-пропенил, 2-пропенил (-CH2-CH=CH2), 1,3-бутадиенил, (-CH=CHCH=CH2), 1-бутенил (-CH=CHCH2CH3), гексенил, пентенил и подобные. Алкенильные группы необязательно могут быть замещенными, например, гидрокси (OH), галогеном, арилом, карбоксилом, тио, C3-C8 циклоалкилом и амино.

Термин "C2-Cn алкинил", где n может равняться 2-18, относится к ненасыщенной разветвленной или линейной группе, содержащей от 2 до n атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Примеры данных групп включают, но не ограничиваясь этим, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил и подобные. Алкинильные группы необязательно могут быть замещенными, например, гидрокси (OH), галогеном, арилом, карбоксилом, тио, C3-C9 циклоалкилом и амино.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "арил" относится к моноциклическим или полициклическим (например, бициклическим, трициклическим или тетрациклическим) ароматическим группам. Размер арильного кольца или колец указан обозначением числа присутствующих в нем атомов углерода. Например, термин "(C1-C3 алкил)(C6-C10 арил)" относится к 6-10 членному арила, который соединен с исходной молекулой через 1-3 членную алкильную цепь. Если не указано иное, арильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или более, и в частности 1-5 группами, независимо выбранными из, например, галогена, алкила, алкенила, OCF3, NO2, CN, NC, OH, алкокси, амино, CO2H, C3-C8 циклоалкила, C(O)Оалкила, арила и гетероарила. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваясь этим, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, хлорфенил, инданил, инденил, метилфенил, метоксифенил, трифторметилфенил, нитрофенил, 2,4-метоксихлорфенил и подобные.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "гетероарил" относится к моноциклической или полициклической кольцевой системе, содержащей одно или более ароматических колец и содержащей по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы в ароматическом кольце. Размер гетероарильного кольца и наличие заместителей или связывающих групп показаны обозначением числа присутствующих атомов углерода. Например, термин "(C1-C6 алкил)(C5-C6 гетероарил)" относится к 5- или 6-членному гетероарилу, который соединен с исходной молекулой через 1-6 членную алкильную цепь. Если не указано иное, гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или более, и в частности 1-5 группами, независимо выбранными из, например, галогена, алкила, алкенила, OCF3, NO2, CN, NC, OH, алкокси, амино, CO2H, C3-C8 циклоалкила, C(O)Оалкила, арила и гетероарила. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваясь этим, тиенил, фурил, пиридил, оксазолил, хинолил, тиофенил, изохинолил, индолил, триазинил, триазолил, изотиазолил, изоксазолил, имидазолил, бензотиазолил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил и тиадиазолил.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "гетероалкил" относится к линейному или разветвленному углеводороду, содержащему указанное число атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом в остове структуры. Подходящие гетероатомы для целей настоящего изобретения включают, но не ограничиваясь этим, N, S и O. Гетероалкильные группы необязательно могут быть замещенными, например, гидрокси (OH), галогеном, арилом, карбоксилом и амино.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "галоген" или "галогено" относится к одному или более из членов группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "родственный глюкагону пептид" относится к тем пептидам, которые обладают биологической активностью (в качестве агонистов или антагонистов) относительно любого одного или более из глюкагонового, GLP-1, GLP-2 и GIP рецепторов и включает аминокислотную последовательность, которая обладает по меньшей мере 40% идентичностью последовательности (например, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%) к по меньшей мере одному из нативного глюкагона, нативного оксинтомодулина, нативного эксендина-4, нативного GLP-1, нативного GLP-2 или нативного GIP. Если не указано иное, любая ссылка на положение аминокислоты в родственном глюкагону пептиде (например, для присоединения NHR лиганда, конъюгатного фрагмента, гидрофильного полимера, ацилирования или алкилирования) относится к соответствующему положению относительно нативной глюкагоновой аминокислотной последовательности (SEQ ID NO: 1601).

Как применяют в настоящем изобретении, термин "селективность" молекулы относительно первого рецептора по сравнению со вторым рецептором относится к следующему отношению: EC50 молекулы относительно второго рецептора, поделенная на EC50 молекулы относительно первого рецептора. Например, молекула, которая имеет EC50 1 нМ относительно первого рецептора и EC50 100 нМ относительно второго рецептора, обладает 100-кратной селективностью относительно первого рецептора по сравнению со вторым рецептором.

Термин "идентичность", как применяют в настоящем изобретении, относится к сходству двух и более последовательностей. Идентичность измеряют делением количества одинаковых остатков на суммарное количество остатков и умножением полученного результата на 100 для получения значения в процентах. Таким образом, две копии точно одинаковой последовательности имеют 100% идентичность, тогда как две последовательности, которые имеют аминокислотные делеции, присоединения или замены по сравнению друг с другом обладают меньшей степенью идентичности. Специалисту в данной области техники ясно, что несколько компьютерных программ, такие как компьютерные программы, которые применяют алгоритмы, такие как BLAST (Basic Local Alignment Search Tool, Altschul et al. (1993) J. Mol. Biol. 215:403-410), имеются в наличии для определения идентичности последовательности.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "пептид глюкагонового суперсемейства" относится к группе пептидов, родственных по структуре по их N-концевым и C-концевым областям (см., например, Sherwood et al., Endocrine Reviews 21: 619-670 (2000)). Члены данной группы включают все родственные глюкагону пептиды, а также гормон, высвобождающий гормон роста (GHRH; SEQ ID NO: 1619), вазоактивный пептид кишечника (VIP; SEQ ID NO: 1620), полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза 27 (PACAP-27; SEQ ID NO: 1621), пептид гистидинизолейцин (PHI; SEQ ID NO: 1642), пептид гистидинметионин (PHM; SEQ ID NO: 1622), секретин (SEQ ID NO: 1623) и аналоги, производные или конъюгаты с вплоть до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 аминокислотными модификациями по сравнению с нативным пептидом. Данные пептиды предпочтительно сохраняют способность взаимодействовать (агонист или антагонист) с рецепторами глюкагонового рецепторного суперсемейства. Если не указано иное, любая ссылка на положение аминокислоты в пептиде глюкагонового суперсемейства (например, для присоединения NHR лиганда, конъюгатного фрагмента, гидрофильного полимера, ацилирования или алкилирования) относится к соответствующему положению относительно аминокислотной последовательности нативного глюкагона (SEQ ID NO: 1601), см. фигуру 1 для сравнительного анализа первичной структуры представленных пептидов глюкагонового суперсемейства.

Термин "глюкагоновый агонистический пептид" относится к соединению, которое связывается и активирует последующие стадии передачи сигнала глюкагонового рецептора. Однако данный термин не следует истолковывать как ограничивающий соединение тем, что оно обладает активностью только относительно данного глюкагонового рецептора. Скорее глюкагоновые агонистические пептиды настоящего описания могут обладать дополнительными активностями относительно других рецепторов, как дополнительно обсуждается в настоящем изобретении. Глюкагоновые агонистические пептиды, например, могут проявлять активность (например, агонистическую активность) относительно GLP-1 рецептора и/или GIP рецептора. Кроме того, термин "глюкагоновый агонистический пептид" не следует истолковывать как ограничивающий соединение только пептидами. Наоборот, соединения, отличные от пептидов, включены данным термином. Соответственно, глюкагоновый агонистический пептид в некоторых аспектах представляет собой пептид в конъюгатной форме (гетеродимер, мультимер, конъюгированный пептид), химически полученный пептид, фармацевтическую соль пептида, пептидомиметик и подобные.

Термин "GLP-1 агонистический пептид" относится к соединению, которое связывается и активирует последующие стадии передачи сигнала GLP-1 рецептора. Однако данный термин не следует истолковывать как ограничивающий соединение обладанием активностью относительно только GLP-1 рецептора. Скорее, GLP-1 агонистические пептиды настоящего описания могут обладать дополнительными активностями относительно других рецепторов, как дополнительно обсуждается в настоящем изобретении. GLP-1 агонистические пептиды, например, могут проявлять активность (например, агонистическую активность) относительно глюкагонового рецептора и/или GIP рецептора. Кроме того, термин "GLP-1 агонистический пептид" не следует истолковывать как ограничивающий соединение только пептидами. Наоборот, соединения, отличные от пептидов, включены данным термином. Соответственно, GLP-1 агонистический пептид в некоторых аспектах представляет собой пептид в конъюгатной форме (гетеродимер, мультимер, конъюгированный пептид), химически полученный пептид, фармацевтическую соль пептида, пептидомиметик и подобные.

Термин "GIF агонистический пептид" относится к соединению, которое связывается и активирует последующие стадии передачи сигнала GIP рецептора. Однако данный термин не следует истолковывать как ограничивающий соединение обладанием активностью только относительно GIP рецептора. Скорее GIP агонистические пептиды настоящего описания могут обладать дополнительными активностями относительно других рецепторов, как дополнительно обсуждается в настоящем изобретении. GIP агонистические пептиды, например, могут проявлять активность (например, агонистическую активность) относительно GLP-1 рецептора. Кроме того, термин "GIF агонистический пептид" не следует истолковывать как ограничивающий соединение только пептидами. Наоборот, соединения, отличные от пептидов, включены данным термином. Соответственно, GIP агонистический пептид в некоторых аспектах представляет собой пептид в конъюгатной форме (гетеродимер, мультимер, конъюгированный пептид), химически полученный пептид, фармацевтическую соль пептида, пептидомиметик и подобные.

Термин "глюкагоновый антагонистический пептид" относится к соединению, которое препятствует глюкагоновой активности или препятствует глюкагоновой функции. Например, глюкагоновый антагонист обладает по меньшей мере 60% ингибированием (например, по меньшей мере 70%, 80%, 90% или более ингибированием) максимальной ответной реакции, достигаемой глюкагоном относительно глюкагонового рецептора. В конкретном варианте осуществления глюкагоновый антагонист при концентрации приблизительно 1 мкМ обладает менее чем приблизительно 20% максимальной агонистической активности, достигаемой глюкагоном относительно глюкагонового рецептора (например, менее чем приблизительно 10% или 5%). Данный термин не следует истолковывать как ограничивающий соединение обладанием активностью только относительно глюкагонового рецептора. Скорее глюкагоновые антагонистические пептиды настоящего описания могут обладать дополнительными активностями относительно глюкагонового рецептора (например, частичным агонизмом) или другого рецептора. Глюкагоновые антагонистические пептиды, например, могут проявлять активность (например, агонистическую активность) относительно GLP-1 рецептора. Кроме того, термин "глюкагоновый антагонистический пептид" не следует истолковывать как ограничивающий соединение только пептидами. Наоборот, соединения, отличные от пептидов, включены данными терминами. Соответственно, в некоторых аспектах, глюкагоновый антагонистический пептид представляет собой пептид в конъюгатной форме, химически полученный пептид, фармацевтическую соль пептида, пептидомиметик и подобные.

Термин "GLP-1 антагонистический пептид" относится к соединению, которое препятствует GLP-1 активности или препятствует GLP-1 функции. Например, GLP-1 антагонист обладает по меньшей мере 60% ингибированием (например, по меньшей мере 70%, 80%, 90% или более ингибирование) максимальной ответной реакции, достигаемой GLP-1 относительно GLP-1 рецептора. В конкретном варианте осуществления GLP-1 антагонист при концентрации приблизительно 1 мкМ обладает менее чем приблизительно 20% максимальной агонистической активности, достигаемой GLP-1 относительно GLP-1 рецептора (например, меньшей чем приблизительно 10% или 5%). Термин не следует истолковывать как ограничивающий соединение обладанием активностью только относительно GLP-1 рецептора. Скорее, GLP-1 антагонистические пептиды настоящего описания могут обладать дополнительными активностями относительно GLP-1 рецептора (например, частичным агонизмом) или другого рецептора. GLP-1 антагонистические пептиды, например, могут проявлять активность (например, агонистическую активность) относительно глюкагонового рецептора. Кроме того, термин "GLP-1 антагонистический пептид" не следует истолковывать как ограничивающий соединение только пептидами. Наоборот, соединения, отличные от пептидов, включены данными терминами. Соответственно, в некоторых аспектах, GLP-1 антагонистический пептид представляет собой пептид в конъюгатной форме, химически полученный пептид, фармацевтическую соль пептида, пептидомиметик и подобные.

Термин "GIP антагонистический пептид" относится к соединению, которое препятствует GIP активности или препятствует GIP-1 функции. Например, GIP антагонист обладает по меньшей мере 60% ингибированием (например, по меньшей мере 70%, 80%, 90% или более ингибированием) максимальной ответной реакции, достигаемого GIP относительно GIP рецептора. В конкретном варианте осуществления GIP антагонист при концентрации приблизительно 1 мкМ обладает менее чем приблизительно 20% максимальной агонистической активности, достигаемой GIP относительно GIP рецептора (например, менее чем приблизительно 10% или 5%). Данный термин не следует истолковывать как ограничивающий соединение обладанием активностью только относительно GIP рецептора. Скорее, GIP антагонистические пептиды настоящего описания могут обладать дополнительными активностями относительно GIP рецептора (например, частичным агонизмом) или другого рецептора. GIP антагонистические пептиды, например, могут проявлять активность (например, агонистическую активность) относительно глюкагонового рецептора. Кроме того, термин "GIP антагонистический пептид" не следует истолковывать как ограничивающий соединение только пептидами. Наоборот, соединения, отличные от пептидов, включены данными терминами. Соответственно, в некоторых аспектах, GIP антагонистический пептид представляет собой пептид в конъюгатной форме, химически полученный пептид, фармацевтическую соль пептида, пептидомиметик и подобные.

Как применяют в настоящем изобретении, термины "глюкагоновый аналог" и "глюкагоновый пептид" можно применять взаимозаменяемо для ссылки на аналог глюкагона, который обладает указанной активностью относительно рецептора родственного глюкагону пептида.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "нативный глюкагон" относится к пептиду, состоящему из последовательности SEQ ID NO: 1601.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "нативный GLP-1" представляет собой общий термин, который обозначает GLP-1(7-36) амид (SEQ ID NO: 1603), GLP-1 (7-37) кислоту (SEQ ID NO: 1604) или смесь данных двух соединений.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "нативный GIP" относится к пептиду, состоящему из SEQ ID NO: 1607.

Как применяют в настоящем изобретении, "глюкагоновая эффективность" или "активность по сравнению с нативным глюкагоном" молекулы относится к отношению EC50 молекулы относительно глюкагонового рецептора, разделенной на EC50 нативного глюкагона относительно глюкагонового рецептора.

Как применяют в настоящем изобретении, "GLP-1 активность" или "активность по сравнению с нативным GLP-1" молекулы относится к отношению EC50 молекулы относительно GLP-1 рецептора, разделенной на EC50 нативного GLP-1 относительно GLP-1 рецептора.

Как применяют в настоящем изобретении, "GIP активность" или "активность по сравнению с нативным GIP" молекулы относится к отношению EC50 молекулы относительно GIP рецептора, разделенной на EC50 нативного GIP относительно GIP рецептора.

Как применяют в настоящем изобретении, "NHR лиганд" относится к гидрофобной или липофильной молекуле, которая обладает биологической активностью (или агонист или антагонист) относительно ядерного гормонального рецептора (NHR). NHR лиганд является полностью или частично непептидным. В некоторых вариантах осуществления NHR лиганд представляет собой агонист, который связывается и активирует NHR. В других вариантах осуществления NHR лиганд представляет собой антагонист. В некоторых вариантах осуществления NHR лиганд представляет собой антагонист, который действует, полностью или частично блокируя связывание нативного лиганда с активным сайтом. В других вариантах осуществления NHR лиганд представляет собой антагонист, который действует, связываясь с активным сайтом или аллостерическим сайтом и препятствуя активации NHR или дезактивируя NHR.

Как применяют в настоящем изобретении, "ядерные гормональные рецепторы" (NHR) относится к активируемым лигандами белкам, которые регулируют генную экспрессию в клеточном ядре, иногда вместе с коактиваторами и корепрессорами.

Как применяют в настоящем изобретении, "стероиды и их производные" относится к соединениям, или встречающимся в природе или синтезированным, имеющим структуру формулы A:

Формула A

где R1 и R2, когда они присутствуют, независимо представляют собой группы, которые обеспечивают или способствуют агонистической или антагонистической активности при связывании соединения формулы A с ядерным гормональным рецептором; R3 и R4 независимо представляют собой группы, которые обеспечивают или способствуют агонистической или антагонистической активности при связывании соединения формулы A с ядерным гормональным рецептором; и каждая пунктирная линия представляет собой необязательную двойную связь. Формула A может дополнительно содержать один или более заместителей в одном или более из положений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16 и 17. Предусмотренные необязательные заместители включают, но не ограничиваясь этим, OH, NH2, кетон и C1-C18 алкильные группы. Конкретно, неограничивающие примеры стероидов и их производных включают холестерин, холевую кислоту, эстрадиол, тестостерон и гидрокортизон.

Как применяют в настоящем изобретении, "желчные кислоты и их производные" относится к соединениям, или встречающимся в природе или синтезированным, формулы M:

Формула M

где каждый из R15, R16 и R17 независимо представляет собой группу, которая обеспечивает или способствует агонистической или антагонистической активности при связывании соединения формулы M с ядерным гормональным рецептором. В некоторых вариантах осуществления каждый из R15 и R16 независимо представляет собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, C118 алкил, C218 алкенил, C2-C18 алкинил, гетероалкил или (C0-C8 алкил)OH; и R17 представляет собой OH, (C0-C8 алкил)NH(C1-C4 алкил)SO3H или (C0-C8 алкил)NH(С1-C4 алкил)COOH. Формула M может дополнительно содержать один или более заместителей в одном или более из положений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16 и 17. Неограничивающие примеры желчных кислот включают холевую кислоту, дезоксихолевую кислоту, литохолевую кислоту, хенодезоксихолевую кислоту, таурохолевую кислоту и гликохолевую кислоту.

Как применяют в настоящем изобретении, "холестерин и его производные" относится к соединениям, или встречающимся в природе или синтезированным, содержащим структуру, аналогичную структуре холестерина, как показано ниже:

Холестерин

Производные холестерина могут включать оксистеролы, такие как гидроксихолестерин, 24(S)-гидроксихолестерин, 27-гидроксихолестерин и холестеноевую кислоту.

Как применяют в настоящем изобретении, "эстрадиол и его производные" относится к соединениям, или встречающимся в природе или синтезированным, формулы B:

Формула B

где R1, R5 и R6 представляют собой группы, которые обеспечивают или способствуют агонистической или антагонистической активности при связывании соединения формулы B с эстрогеновым рецептором. В некоторых вариантах осуществления структура формулы B замещена одним или более заместителями в одном или более положениях тетрациклического кольца, таких как, например, положения 1, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16 и 17. В некоторых случаях, заместитель содержит кетон в положении 6.

Эстрадиол

Конкретно, неограничивающие примеры производных эстрадиола включают β-эстрадиол 17-ацетат, β-эстрадиол 17-ципионат, β-эстрадиол 17-энантат, β-эстрадиол 17-валерат, β-эстрадиол 3,17-диацетат, β-эстрадиол 3,17-дипропионат, β-эстрадиол 3-бензоат, β-эстрадиол 3-бензоат 17-н-бутират, β-эстрадиол 3-глицидиловый эфир, β-эстрадиол 3-метиловый эфир, β-эстрадиол 6-он, β-эстрадиол 3-глицидил, β-эстрадиол 6-он 6-(O-карбоксиметилоксим), 16-эпиэстриол, 17-эпиэстриол, 2-метоксиэстрадиол, 4-метоксиэстрадиол, эстрадиол 17-фенилпропионат и 17β-эстрадиол 2-метиловый эфир, 17β-этинилэстрадиол, мегестролацетат, эстриол.

Как применяют в настоящем изобретении, "тестостерон и его производные" относится к соединениям, или встречающимся в природе или синтезированным, формулы F:

Формула F

где каждый R1, когда он присутствуют, R2, R3 и R6 независимо представляют собой группу, которая обеспечивает или способствует агонистической или антагонистической активности при связывании соединения формулы F с ядерным гормональным рецептором; и каждая пунктирная линия представляет собой необязательную двойную связь, при условии, что не более чем одна необязательная углерод-углерод двойная связь присутствует в положении 5. В некоторых вариантах осуществления структура формулы F замещена одним или более заместителями в одном или более положениях тетрациклического кольца, таких как, например, положения 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16 и 17. Конкретно, неограничивающие примеры производных тестостерона включают дегидроэпиандростерон, андростендион, 5-андростендиол, андростерон и дигидротестостерон.

Как применяют в настоящем изобретении, "жирные кислоты и их производные" относится к карбоновым кислотам, содержащим протяженную неразветвленную C1-C28 алкильную или C2-C28 алкенильную группу, и они могут необязательно содержать один или более галогеновых заместителей и/или необязательно содержать один или более заместителей, отличных от галогена. В некоторых вариантах осуществления протяженная неразветвленная алкильная или алкенильная группа может быть полностью замещена галогенами (например, все водороды замещены атомами галогена). Короткоцепочечная жирная кислота содержит 1-5 атомов углерода. Жирная кислота со средней длиной цепи содержит 6-12 атомов углерода. Длинноцепочечная жирная кислота содержит 13-22 атомов углерода. Жирная кислота с очень протяженной цепью содержит 23-28 атомов углерода. Конкретно, неограничивающие примеры жирных кислот включают муравьиную кислоту, уксусную кислоту, н-капроновую кислоту, гептановую кислоту, каприловую кислоту, нонановую кислоту, каприновую кислоту, ундекановую кислоту, лауриновую кислоту, тридекановую кислоту, миристиновую кислоту, пентадекановую кислоту, пальмитиновую кислоту, гептадекановую кислоту, стеариновую кислоту, нонадекановую кислоту, арахидоновую кислоту, генэйкозановую кислоту, бегеновую кислоту, трикозановую кислоту, метилиминодиуксусную кислоту, тетрадеценовую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, сапиеновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, α-линоленовую кислоту, элаидиновую кислоту, петроселиновую кислоту, арахидоновую кислоту, дигидроксиэйкозатетраеновую кислоту (DiHETE), октадециновую кислоту, эйкозатрииновую кислоту, эйкозадиеновую кислоту, эйкозатриеновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, эруковую кислоту, дигомолиноленовую кислоту, докозатриеновую кислоту, докозапентаеновую кислоту, докозагексаеновую кислоту и адреновую кислоту.

Как применяют в настоящем изобретении, "кортизол и его производные" относится к соединениям, или встречающимся в природе или синтезированным, формулы C:

Формула C

где каждый из R2, R3, R6, R7, R8, R9, и R10 независимо представляет собой группы, которые обеспечивают или способствуют агонистической или антагонистической активности при связывании соединения формулы C с ядерным гормональным рецептором; и каждая пунктирная линия представляет собой необязательную двойную связь. В некоторых вариантах осуществления структура формулы C замещена одним или более заместителями в одном или более положениях тетрациклического кольца, таких как, например, положения 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14 и 15. Конкретно, неограничивающие примеры производных кортизола и его производных включают кортизол, кортизонацетат, беклометазон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, бетаметазон, тримцинолон и дексаметазон.

Как применяют в настоящем изобретении, "связывающая группа" представляет собой молекулу или группу молекул, которая соединяет два отдельных фрагмента друг с другом. Связывающие группы могут обеспечивать оптимальным расстоянием между двумя фрагментами или может дополнительно снабжать лабильной связью, которая позволяет двум фрагментам отделяться друг от друга. Лабильные связи включают гидролизуемые группы, фотоотщепляемые группы, кислотолабильные группы, основно-лабильные группы и отщепляемые ферментом группы.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "пролекарство" определяют как любое соединение, которое подвергается химической модификации перед проявлением его полных фармакологических эффектов.

Как применяют в настоящем изобретении, "дипептид" является результатом соединения α-аминокислоты или α-гидроксикислоты с другой аминокислотой, пептидной связью.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "химическое расщепление" в отсутствии любых дополнительных обозначений включает неферментативную реакцию, которая является результатом разрушения ковалентной химической связи.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к пептидам глюкагонового суперсемейства, конъюгированным с NHR лигандами. В некоторых аспектах NHR лиганды способны воздействовать на ядерные гормональные рецепторы, участвующие в метаболизме или гомеостазе глюкозы, и конъюгат обеспечивает превосходные биологические эффекты на метаболизм или гомеостаз глюкозы по сравнению с только пептидом или только NHR лигандом. Не будучи связанным теорией настоящего изобретения, NHR лиганд может служить для направленной доставки пептида глюкагонового суперсемейства в конкретные типы клеток или ткани; или альтернативно пептид глюкагонового суперсемейства может служить для направленной доставки NHR лиганда или усиливать его транспорт в клетку, например, за счет связывания пептида с рецептором, который интернализирует конъюгат.

Конъюгаты пептидов глюкагонового суперсемейства настоящего изобретения могут быть представлены следующей формулой:

Q-L-Y

где Q представляет собой пептид глюкагонового суперсемейства, Y представляет собой NHR лиганд, и L представляет собой связывающую группу или связь.

Пептид глюкагонового суперсемейства (Q) в некоторых вариантах осуществления может представлять собой родственный глюкагону пептид, который обладает агонистической активностью относительно глюкагонового рецептора, агонистической активностью относительно GLP-1 рецептора, агонистической активностью относительно GIP рецептора, соагонистической активностью относительно глюкагонового и GLP-1 рецепторов, соагонистической активностью относительно глюкагонового и GIP рецепторов, соагонистической активностью относительно GLP-1 и GIP рецепторов или триагонистической активностью относительно глюкагонового, GIP и GLP-1 рецепторов. В некоторых вариантах осуществления родственный глюкагону пептид обладает антагонистической активностью относительно глюкагонового, GLP-1 или GIP рецепторов.

Пептид глюкагонового суперсемейства (Q) в некоторых вариантах осуществления может представлять собой родственный глюкагону пептид, гормон, высвобождающий гормон роста (GHRH; SEQ ID NO: 1619), вазоактивный пептид кишечника (VIP; SEQ ID NO: 1620), полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза 27 (PACAP-27; SEQ ID NO: 1621), пептид гистидинметионин (PHM; SEQ ID NO: 1622) или секретин (SEQ ID NO: 1623), и/или их аналоги, производные и конъюгаты. Пептиды глюкагонового суперсемейства могут обладать общими структурными характеристиками, включая, но не ограничиваясь этим, гомологию N-концевых аминокислот и/или альфа-спиральную структуру в C-концевой части. Считается, что C-конец обычно осуществляет рецепторное связывание, и N-конец обычно осуществляет рецепторную передачу сигнала. Несколько аминокислот в N-концевой части и C-концевой части являются высококонсервативными среди членов глюкагонового суперсемейства, например, His1, Gly4, Phe6, Phe22, Val23, Trp25 и Leu26, причем аминокислоты в данных положениях показывают идентичность, консервативные замены или схожесть аминокислотных боковых цепей. В некоторых вариантах осуществления родственный глюкагону пептид Q представляет собой глюкагон (SEQ ID NO: 1601), оксинтомодулин (SEQ ID NO: 1606), эксендин-4 (SEQ ID NO: 1618), глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) (аминокислоты 7-37, представленные как SEQ ID NO: 1603 и 1604), глюкагоноподобный пептид-2 (GLP-2) (SEQ ID NO: 1608), GIP (SEQ ID NO: 1607) или аналоги, производные и конъюгаты вышеуказанных. В некоторых вариантах осуществления Q в качестве родственного глюкагону пептида содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на приблизительно 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% идентична соответствующей последовательности нативного глюкагона, нативного оксинтомодулина, нативного эксендина-4, нативного (7-37)GLP-1, нативного GLP-2 или нативного GIP по длине нативного пептида (или по положениям, которые соответствуют глюкагону, см., например, фигуру 1). В других вариантах осуществления пептид глюкагонового суперсемейства (Q) содержит аминокислотную последовательность нативного глюкагона, нативного эксендина-4, нативного (7-37)GLP-1, нативного GLP-2, нативного GHRH, нативного VIP, нативного PACAP-27, нативного PHM, нативного оксинтомодулина, нативного секретина или нативного GIP с вплоть до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 аминокислотными модификациями. В еще следующих вариантах осуществления Q содержит аминокислотную последовательность, которая представляет собой химеру двух или более последовательностей нативных родственных глюкагону пептидов. В некоторых вариантах осуществления Q содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере приблизительно на 50% идентичную нативному глюкагону (SEQ ID NO: 1601), которая сохраняет альфа-спиральную конформацию аминокислот, соответствующих аминокислотам 12-29.

В родственных аспектах, настоящее изобретение относится к пептидным конъюгатам, представленным формулой

Q-L-Y

где Q представляет собой остеокальцин, кальцитонин, амилин, или их аналог, производное или конъюгат, а не пептид глюкагонового суперсемейства; Y представляет собой NHR лиганд; и L представляет собой связывающую группу или связь. В некоторых вариантах осуществления Q содержит остеокальцин (SEQ ID NO: 1644) или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на приблизительно 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, или 95% идентична нативному остеокальцину вдоль длины нативного пептида. Q может содержать аналог остеокальцина с вплоть до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 аминокислотными модификациями по сравнению с нативным остеокальцином, или усеченный аналог остеокальцина (например, аминокислоты 70-84) с вплоть до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 аминокислотными модификациями по сравнению с нативным усеченным остеокальцином. В некоторых вариантах осуществления Q содержит кальцитонин (SEQ ID NO: 1645) или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на приблизительно 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% идентична нативному кальцитонину вдоль длины нативного пептида. Q может содержать аналог кальцитонина с вплоть до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 аминокислотными модификациями по сравнению с нативным кальцитонином. В некоторых вариантах осуществления Q содержит амилин (SEQ ID NO: 1646) или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на приблизительно 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% идентична нативному амилину вдоль длины нативного пептида. Q может содержать аналог амилина с вплоть до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 аминокислотными модификациями по сравнению с нативным амилином.

NHR лиганд (Y)

В настоящем описании, относящемся к Q-L-Y конъюгатам, Y представляет собой лиганд, который воздействует на любой ядерный гормональный рецептор, включая любой один из "суперсемейства ядерных гормональных рецепторов" (NHR суперсемейство), указанного в таблице 1, или класс или его подгруппу. Данное NHR суперсемейство состоит из структурно родственных белков, обнаруживаемых внутри клеток, которые регулируют транскрипцию генов. Данные белки включают рецепторы для стероидных и тироидных гормонов, витаминов и других "орфановых" белков, для которых не обнаружены лиганды. Ядерные гормональные рецепторы обычно содержат по меньшей мере один ДНК-связывающий домен C4-типа цинковый палец (DBD) и/или лиганд-связывающий домен (LBD). DBD функционирует, связываясь с ДНК вблизи генов-мишеней, и LBD связывается и реагирует на его узнаваемый гормон. "Классические ядерные гормональные рецепторы" содержат и DBD, и LBD (например, эстрогеновый рецептор альфа), тогда как другие ядерные гормональные рецепторы содержат только DBD (например, Knirps, ORD) или только LBD (например, короткий гетеродимерный партнер (SHP)).

Ядерные гормональные рецепторы можно разделить на четыре механистические класса: тип I, тип II, тип III и тип IV. Связывание лиганда с рецепторами I типа (NR3 группа) приводит в результате к диссоциации белка теплового шока (HSP) от рецептора, гомодимеризации рецептора, транслокации из цитоплазмы в клеточное ядро и связыванию с инвертированными повторяющимися элементами гормонального ответа (HRE) ДНК. Затем, ядерный рецептор/ДНК комплекс активирует другие белки, которые осуществляют транскрипцию ДНК в направлении 3'-конца от HRE в матричную РНК. Рецепторы II типа (NR1 группа) остаются в ядре и связываются в виде гетеродимеров, обычно с ретиноидными X рецепторами (RXR), с ДНК. Ядерные гормональные рецепторы II типа часто находятся в комплексе с белками-корепрессорами. Связывание лиганда с рецептором II типа вызывает диссоциацию корепрессора и активацию белков-коактиваторов. Дополнительные белки добавляются к ядерный рецептор/ДНК комплексу, который осуществляет транскрипцию ДНК в матричную РНК. Ядерные гормональные рецепторы III типа (NR2 группа) представляют собой орфановые рецепторы, которые связываются с прямыми повторяющимися HRE ДНК в виде гомодимеров. Ядерные гормональные рецепторы IV типа связываются с ДНК или в виде мономеров или в виде димеров. Рецепторы IV типа являются уникальными, поскольку один ДНК связывающий домен рецептора связывается с одной половиной сайта HRE. NHR лиганд может представлять собой лиганд, который воздействует на любой один или более ядерных гормональных рецепторов типа I, типа II, типа III или типа IV (например, как агонист или антагонист).

Таблица 1
Суперсемейство ядерных гормональных рецепторов
Ядерный гормональный рецептор Вид Номер доступа Эндогенный лиганд
NR1 группа
NR1A1 тироидный гормональный рецептор альфа (TRα) человек M24748 Тироидный гормон
NR1A2 тироидный гормональный рецептор бета (TRβ) человек X04707
NR1B1 рецептор ретиноевой кислоты альфа (RARα) человек X06538 Витамин A и родственные соединения
NR1B2 Рецептор ретиноевой кислоты бета (RARβ) человек Y00291
NR1B3 рецептор ретиноевой кислоты гамма (RARγ) человек M57707
NR1C1 рецептор, активируемый пролифератором пероксисом альфа (PPARα) человек L02932 Жирные кислоты, простагландины
NR1C2 рецептор, активируемый пролифератором пероксисом бета/дельта (PPARβ/δ) человек L07592
NR1C3 рецептор, активируемый пролифератором пероксисом гамма (PPARγ) человек L40904
NR1D1 Rev-ErbAα человек M24898 гем
NR1D2 Rev-ErbAβ человек L31785
NR1FI RAR-родственный орфановый рецептор альфа (RORα) человек U04897 Холестерин, все транс-ретиноевые кислоты
NR1F2 RAR-родственный орфановый рецептор бета (RORβ) человек Y08639
NR1F3 RAR-родственный орфановый рецептор гамма (RORγ) человек U16997
NR1H2 Печеночный рецептор X бета (LXRβ) человек U07132 оксистерол
NR1H3 Печеночный рецептор X альфа (LXRα) человек U22622
NR1H4 фарнезоидный Х-рецептор (FXR) человек U68233
NR1l1 Рецептор витамина D(VDR) человек J03258 витамин D
NR112 прегнан-Х-рецептор (PXR) человек AF061056 ксенобиотики (дексаметазон, рифапицин)
NR1I3 конститутивный андростан-рецептор альфа (CARα) человек Z30425 андростан
NR2 группа
NR2A1 ядерный фактор гепатоцитов 4 альфа (HNF4α) человек X76930 жирные кислоты
NR2A3 ядерный фактор гепатоцитов 4 гамма (HNF4γ) человек Z49826 жирные кислоты
NR2B1 рецептор ретиноидов X альфа (RXRα) человек X52773 ретиноиды
NR2B2 рецептор ретиноидов бета (RXRβ) человек M84820
NR2B3 рецептор ретиноидов гамма (RXRγ) человек U38480
NR2C1 тестикулярный рецептор 2 (TR2) человек M29960
NR2C2 тестикулярный рецептор 4 (TR4) человек L27586
NR2E1 человеческий гомолог бесхвостого гена Дрозофилы(TLX) человек Y13276
NR2E3 фоторецептор-специфический ядерный рецептор (PNR) человек AF121129
NR2FI фактор транскрипции раннего промотора овальбумина цыпленка I (COUP-TFI) человек X12795
NR2F2 фактор транскрипции раннего промотора овальбумина цыпленка II (COUP-TFII) человек M64497
NR2F6 V-erAA-родственный ген (EAR2) человек X12794
NR3 группа
NR3A1 эстрогеновый рецептор альфа (ERα) человек P03372 эстроген
NR3A2 эстрогеновый рецептор бета ERβ) человек AB006590
NR3B1 эстроген-родственный рецептор альфа (ERRα) человек X51416
NR3B2 эстроген-родственный рецептор бета (ERRβ) человек AF094517
NR3B3 эстроген-родственный рецептор гамма (ERRγ) человек AF058291
NR3C1 глюкокортикоидный рецептор (GR) человек X03225 кортизол
NR3C2 рецептор к минералокортикоидам человек M16801 альдостерон
NR3C3 прогестероновый рецептор (PR) человек M15716 прогестерон
NR3C4 андрогеновый рецептор (AR) человек M20132 тестостерон
NR4 группа
NR4A1 фактор роста нервов IB альфа (NGFI-Bα) человек L13740
NR4A2 фактор роста нервов IB бета (NGFI-Bβ) человек X75918
NR4A3 фактор роста нервов IB гамма (NGFI-Bγ) человек D78579
NR5 группа
NR5A1 Стероидогенный фактор 1 (SF1) человек U76388
NR5A2 Гомолог печеночного рецептора-1 (LRH-1) человек U93553
NR6 группа
NR6A1 Ядерный фактор эмбриональных клеток (GCNF) человек U64876
NROB подгруппа (содержит только LBD, не содержит DBD)
NROB1 DAX1 Человек S74720
NROB2 короткий гетеродимерный партнер (SHP) Человек L76571

Данные в таблице взяты из Laudet and Gronemeyer "The Nuclear Receptor Facts Book," Academic Press. Класс ID относится к классификационному коду для каждого числа, и номер доступа относится к NCBI GenBank нуклеотидному коду доступа.

Активность NHR лиганда (Y)

В некоторых вариантах осуществления Y обладает EC50 относительно активации ядерного гормонального рецептора (или в случае антагониста, IC50) приблизительно 10 мМ или меньше, или 1 мМ (1000 мкМ) или меньше (например, приблизительно 750 мкМ или меньше, приблизительно 500 мкМ или меньше, приблизительно 250 мкМ или меньше, приблизительно 100 мкМ или меньше, приблизительно 75 мкМ или меньше, приблизительно 50 мкМ или меньше, приблизительно 25 мкМ или меньше, приблизительно 10 мкМ или меньше, приблизительно 7,5 мкМ или меньше, приблизительно 6 мкМ или меньше, приблизительно 5 мкМ или меньше, приблизительно 4 мкМ или меньше, приблизительно 3 мкМ или меньше, приблизительно 2 мкМ или меньше или приблизительно 1 мкМ или меньше). В некоторых вариантах осуществления Y обладает EC50 или IC50 относительно ядерного гормонального рецептора приблизительно равной 1000 нМ или меньше (например, приблизительно 750 нМ или меньше, приблизительно 500 нМ или меньше, приблизительно 250 нМ или меньше, приблизительно 100 нМ или меньше, приблизительно 75 нМ или меньше, приблизительно 50 нМ или меньше, приблизительно 25 нМ или меньше, приблизительно 10 нМ или меньше, приблизительно 7,5 нМ или меньше, приблизительно 6 нМ или меньше, приблизительно 5 нМ или меньше, приблизительно 4 нМ или меньше, приблизительно 3 нМ или меньше, приблизительно 2 нМ или меньше или приблизительно 1 нМ или меньше). В некоторых вариантах осуществления Y имеет EC50 или IC50 относительно ядерного гормонального рецептора, которая находится в пикомолярном диапазоне. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления Y обладает EC50 или IC50 относительно ядерного гормонального рецептора приблизительно 1000 пМ или меньше (например, приблизительно 750 пМ или меньше, приблизительно 500 пМ или меньше, приблизительно 250 пМ или меньше, приблизительно 100 пМ или меньше, приблизительно 75 пМ или меньше, приблизительно 50 пМ или меньше, приблизительно 25 пМ или меньше, приблизительно 10 пМ или меньше, приблизительно 7,5 пМ или меньше, приблизительно 6 пМ или меньше, приблизительно 5 пМ или меньше, приблизительно 4 пМ или меньше, приблизительно 3 пМ или меньше, приблизительно 2 пМ или меньше или приблизительно 1 пМ или меньше).

В некоторых вариантах осуществления Y обладает EC50 или IC50 относительно ядерного гормонального рецептора, которая составляет приблизительно 0,001 пМ или более, приблизительно 0,01 пМ или более, или приблизительно 0,1 пМ или более. Активацию ядерного гормонального рецептора (активность относительно ядерного гормонального рецептора) можно измерить in vitro любым анализом, известным в данной области техники. Например, активность относительно ядерного гормонального рецептора можно измерить экспрессией рецептора в клетках дрожжей, также содержащих репортерный ген (например, lacZ, который кодирует β-галактозидазу) под контролем чувствительного к гормону промотора. Таким образом, в присутствии лиганда, который воздействует на рецептор, репортерный ген экспрессируется, и активность продукта репортерного гена можно измерить (например, измерением активности β-галактозидазы по расщеплению хромогенного субстрата, такого как хлорфеноловый красный-β-D-галактопиранозид (CPRG), который первоначально является желтым, до красного продукта, который можно измерить по поглощению). См., например, Jungbauer and Beck, J. Chromatog. B, 77: 167-178 (2002); Routledge and Sumpter, J. Biol. Chem, 272: 3280-3288 (1997); Liu et al., J. Biol. Chem., 274: 26654-26660 (1999). Связывание NHR лиганда с ядерным гормональным рецептором можно определить, применяя любой анализ на связывание, известный в данной области техники, такой как, например, флуоресцентный поляризационный или радиоактивный анализ. См., например, Ranamoorthy et al., 138(4): 1520-1527 (1997).

В некоторых вариантах осуществления Y обладает приблизительно 0,001% или более, приблизительно 0,01% или более, приблизительно 0,1% или более, приблизительно 0,5% или более, приблизительно 1% или более, приблизительно 5% или более, приблизительно 10% или более, приблизительно 20% или более, приблизительно 30% или более, приблизительно 40% или более, приблизительно 50% или более, приблизительно 60% или более, приблизительно 75% или более, приблизительно 100% или более, приблизительно 125% или более, приблизительно 150% или более, приблизительно 175% или более, приблизительно 200% или более, приблизительно 250% или более, приблизительно 300% или более, приблизительно 350% или более, приблизительно 400% или более, приблизительно 450% или более, или приблизительно 500% или более активностью относительно ядерного гормонального рецептора по сравнению с нативным ядерным гормоном (активностью ядерного гормона). В некоторых вариантах осуществления Y обладает приблизительно 5000% или менее или приблизительно 10000% или менее активностью относительно ядерного гормонального рецептора по сравнению с нативным ядерным гормоном. Активность Y относительно рецептора по сравнению с нативным лигандом рецептора рассчитывают как обратное отношение EC50 для Y относительно нативного лиганда. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой нативный лиганд рецептора.

Структура NHR лиганда (Y)

NHR лиганд настоящего изобретения (Y) является частично или полностью непептидным и является гидрофобным или липофильным. В некоторых вариантах осуществления NHR лиганд имеет молекулярный вес, который равен приблизительно 5000 дальтон или меньше, или приблизительно 4000 дальтон или меньше, или приблизительно 3000 дальтон или меньше, или приблизительно 2000 дальтон или меньше, или приблизительно 1750 дальтон или меньше, или приблизительно 1500 дальтон или меньше, или приблизительно 1250 дальтон или меньше, или приблизительно 1000 дальтон или меньше, или приблизительно 750 дальтон или меньше, или приблизительно 500 дальтон или меньше, или приблизительно 250 дальтон или меньше. Структура Y может соответствовать любой из структур, описанных в настоящем изобретении.

В вариантах осуществления, описанных в настоящем изобретении, Y конъюгирован с L (например, когда L представляет собой связывающую группу) или Q (например, когда L представляет собой связь) в любом положении Y, которое способно реагировать с Q или L. Специалист в данной области техники может легко определить положение и способы конъюгирования, принимая во внимание общедоступные сведения и приведенное настоящее описание.

В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении, где Y содержит тетрациклический остов, содержащий три 6-членных кольца, соединенных с одним 5-членным кольцом или его вариантами (например, Y, который воздействует на рецептор витамина D), атомы углерода остова обозначаются номером положения, как показано ниже:

Например, модификация, содержащая кетон в положении 6, относится к следующей структуре:

NHR лиганд, который воздействует на ядерный гормональный рецептор I типа

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, NHR лиганд (Y) воздействует на ядерный гормональный рецептор I типа. В некоторых вариантах осуществления Y может иметь любую структуру, которая обеспечивает или способствует агонистической активности при связывании лиганда с ядерным гормональным рецептором I типа, тогда как в других вариантах осуществления Y представляет собой антагонист ядерного гормонального рецептора I типа.

В примерных вариантах осуществления Y включает структуру, как показано в формуле A:

Формула A

где R1 и R2, когда они присутствуют, независимо представляют собой группы, которые обеспечивают или способствуют агонистической или антагонистической активности при связывании соединения формулы A с ядерным гормональным рецептором I типа; R3 и R4 независимо представляют собой группы, которые обеспечивают или способствуют агонистической или антагонистической активности при связывании соединения формулы A с ядерным гормональным рецептором I типа; и каждая пунктирная линия представляет собой необязательную двойную связь. Формула A может дополнительно содержать один или более заместителей в одном или более из положений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18 и 19. Предусмотренные необязательные заместители включают, но не ограничиваясь этим, OH, NH2, кетон и С1-C18 алкильные группы.

В некоторых вариантах осуществления Y включает структуру формулы A, где

R1 присутствует и представляет собой водород, C1-C18 алкил, C2-C18 алкенил, C2-C18 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C1-C18алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил или SO3H;

R2 присутствует и представляет собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, C1-C18 алкил, C2-C18 алкенил, C2-C18 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OH, (C0-C8 алкил)SH, (C0-C8 алкил)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C1-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)OC(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C8алкенил, или (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C18 алкинил или (C0-C8 алкил)NR24(O)OH;

R3 представляет собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, C1-C18 алкил, C2-C18 алкенил, C2-C18 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OH, (C0-C8 алкил)SH, (C0-C8 алкил)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC218 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)OC(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C18 алкенил или (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8алкил)OC(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C18 алкинил или (C0-C8 алкил)NR24(O)OH;

R4 представляет собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, C1-C18 алкил, C2-C18 алкенил, C2-C18 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OH, (C0-C8 алкил)SH, (C0-C8 алкил)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)OC(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C8 алкенил или (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC1-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C18 алкинил или (C0-C8 алкил)NR24(O)OH; и

R24 представляет собой водород или C1-C18 алкил.

В некоторых вариантах осуществления Y содержит структуру формулы A, где

R1 присутствует и представляет собой водород, C1-C7 алкил; (C0-C3 алкил)C(O)C1-C7 алкил, (C0-C3 алкил)C(O)арил или SO3H;

R2 присутствует и представляет собой водород, галоген, OH или С1-C7 алкил;

R3 представляет собой водород, галоген, OH или С1-C7 алкил;

R4 представляет собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)OC1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)OC2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)OC2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)OH, (C0-C8 алкил)SH, (C0-C8 алкил)NR24C1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C8 алкинил, (C0-C8(C0-C8 алкил)C(O)C1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)OC(O)C1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C8 алкенил или (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)OC1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C8 алкинил или (C0-C8 алкил)NR24(O)OH; и,

R24 представляет собой водород или C1-C7 алкил.

В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой водород, пропионат, ацетат, бензоат или сульфат; R2 представляет собой водород или метил; R3 представляет собой водород или метил; и R4 представляет собой ацетат, ципионат, гемисукцинат, энантат или пропионат.

В вариантах осуществления, где Y включает структуру формулы A, Y конъюгирован с L (например, когда L представляет собой связывающую группу) или Q (например, когда L представляет собой связь) в любом положении формулы A, которое способно реагировать с Q или L. Специалист в данной области техники может легко определить положение конъюгации в формуле A и способы конъюгирования формулы A с Q или L, принимая во внимание общедоступные сведения и приведенное настоящее описание. В некоторых вариантах осуществления формула A конъюгирована с L или Q в любом из положений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 формулы A. В некоторых вариантах осуществления формула A конъюгирована с L или Q в положении 1, 3, 6, 7, 12, 10, 13, 16, 17 или 19 формулы A.

В некоторых вариантах осуществления Y воздействует на эстрогеновый рецептор (например, ERα, ERβ). В некоторых вариантах осуществления Y обеспечивает или способствует агонистической активности относительно эстрогенового рецептора, тогда как в других вариантах осуществления Y представляет собой антагонист ER. В примерных вариантах осуществления Y может иметь структуру формулы B:

Формула B

где R1, R5 и R6 представляют собой группы, которые обеспечивают или способствуют агонистической или антагонистической активности при связывании соединения формулы B с эстрогеновым рецептором. В некоторых вариантах осуществления формула B дополнительно содержит один или более заместителей в одном или более из положений 1, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15 и 16 (например, кетон в положении 6).

В некоторых вариантах осуществления Y включает структуру формулы B, где

R1 представляет собой водород, C1-C18 алкил, C2-C18 алкенил, C2-C18 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил или SO3H;

R5 представляет собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, C1-C18 алкил, C2-C18 алкенил, C2-C18 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC12-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OH, (C0-C8 алкил)SH, (C0-C8 алкил)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)OC(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)C12-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24 C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C8 алкенил или (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C12-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C18 алкинил или (C0-C8 алкил)NR24(O)OH; (C0-C8 алкил)C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C12-C18 алкенил или (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C18 алкинил или (C0-C8 алкил)NR24C(O)OH;

R6 представляет собой водород, C1-C18 алкил, C2-C18 алкенил, C2-C18 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)C1-C18 алкил, (С0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24 C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил или SO3H; и

R24 представляет собой водород или C1-C18 алкил.

В некоторых вариантах осуществления Y включает структуру формулы B, где

R1 представляет собой водород, С1-C7 алкил; (C0-C3 алкил)C(O)C1-C7 алкил, (C0-C3 алкил)C(O)арил или SO3H;

R5 представляет собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C18 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)OC1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)OC2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)OC2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)OH, (C0-C8 алкил)SH, (C0-C8 алкил)NR24C1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)C1-C8 алкил, (C-C8 алкил)C(O)C2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)OC(O)C1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)C218 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C8 алкенил, или (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)OC1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C8 алкинил или (C0-C8 алкил)NR24(O)OH;

R6 представляет собой водород, C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)C1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил или (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил; и

R24 представляет собой водород или С1-C7 алкил.

Например, R1 представляет собой водород, пропионат, ацетат, бензоат или сульфат; R5 представляет собой водород, этинил, гидроксил; и R6 представляет собой ацетат, ципионат, гемисукцинат, енантат или пропионат.

Неограничивающие примеры соединения формулы B включают 17β-эстрадиол, модифицированные формы эстрадиола, такие как β-эстрадиол 17-ацетат, β-эстрадиол 17-ципионат, β-эстрадиол 17-энантат, β-эстрадиол 17-валерат, β-эстрадиол 3,17-диацетат, β-эстрадиол 3,17-дипропионат, β-эстрадиол 3-бензоат, β-эстрадиол 3-бензоат 17-н-бутират, β-эстрадиол 3-глицидиловый эфир, β-эстрадиол 3-метиловый эфир, β-эстрадиол 6-он, β-эстрадиол 3-глицидил, β-эстрадиол 6-он 6-(O-карбоксиметилоксим), 16-эпиэстриол, 17-эпиэстриол, 2-метоксиэстрадиол, 4-метоксиэстрадиол, эстрадиол 17-фенилпропионат и 17β-эстрадиол 2-метиловый эфир, 17α-этинилэстрадиол, мегестрол ацетат, эстриол и их производные. В некоторых вариантах осуществления атом углерода 17 содержит кетоновый заместитель, и R5 и R6 отсутствуют (например, эстроген). Некоторые вышеприведенные соединения формулы B показаны ниже:

и

В вариантах осуществления, где Y включает структуру формулы B, Y конъюгирован с L (например, когда L представляет собой связывающую группу) или Q (например, когда L представляет собой связь) в любом положении формулы B, которое способно реагировать с Q или L. Специалист в данной области техники может легко определить положение конъюгирования в формуле B и способы конъюгирования формулы B с Q или L ,принимая во внимание общедоступные сведения и представленное настоящее описание. В некоторых вариантах осуществления формула B конъюгирована с L или Q в любом из положений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 формулы B. В некоторых вариантах осуществления формула B конъюгирована с L или Q в положении 3 или 17 формулы B.

В других вариантах осуществления Y воздействует на эстрогеновый рецептор, но не охвачен формулой B. Неограничивающие примеры лигандов, который воздействуют на эстрогеновый рецептор, которые не охвачены формулой B, показаны ниже:

и

В некоторых вариантах осуществления Y воздействует на глюкокортикоидный рецептор (GR). В некоторых вариантах осуществления Y включает любую структуру, которая обеспечивает или способствует агонистической активности относительно GR, тогда как в других вариантах осуществления Y представляет собой антагонист GR. В примерных вариантах осуществления Y включает структуру формулы C:

Формула C

где каждый из R2, R3, R6, R7, R8, R9 и R10 независимо представляет собой группы, которые обеспечивают или способствуют агонистической или антагонистической активности при связывании соединения формулы C с GR; и каждая пунктирная линия представляет собой необязательную двойную связь. В некоторых вариантах осуществления формула C дополнительно содержит один или более заместителей в одном или более положениях 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14 и 15 (например, гидроксил или кетон в положении 11).

В некоторых вариантах осуществления Y включает структуру формулы C, где

R2 представляет собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, C1-C18 алкил, C2-C18 алкенил, C2-C18 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OH, (C0-C8 алкил)SH, (C0-C8 алкил)NR24 C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)OC(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C18 алкенил или (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C18алкенил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C18 алкинил или (C0-C8 алкил)NR24(O)OH;

R3 представляет собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, C1-C18 алкил, C2-C18 алкенил, C2-C18 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OH, (C0-C8 алкил)SH, (C0-C8 алкил)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC218 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC218 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)OC(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)C218 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C8 алкенил или (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C18алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C18 алкинил или (C0-C8 алкил)NR24(O)OH;

R6 представляет собой водород, C1-C18 алкил, C2-C18 алкенил, C2-C18 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C218 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC218 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C218 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил или (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил;

R7 представляет собой водород, C1-C18 алкил, C2-C18 алкенил, C2-C18 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C18алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил или (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил;

R8 представляет собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, C1-C18 алкил, C2-C18 алкенил, C2-C18 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил;

R9 представляет собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, C1-C18 алкил, C2-C18 алкенил, C2-C18 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил;

R10 представляет собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, C1-C18 алкил или (C0-C8 алкил)OH; и

R24 представляет собой водород или C1-C18 алкил.

В некоторых вариантах осуществления Y включает структуру формулы C, где

R2 представляет собой водород, галоген, OH или C1-C7 алкил;

R3 представляет собой водород, галоген, OH или C1-C7 алкил;

R6 представляет собой водород, C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)C1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил или (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил;

R7 представляет собой водород, C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0 алкил)C(O)C1-C8 алкил, (C0 алкил)C(O)C2-C8 алкенил, (C0 алкил)C(O)C2-C8 алкинил, (C0)C(O)арил, (C0)C(O)гетероарил, (C0)C(O)OC1-C8 алкил, (C0 алкил)C(O)OC2-C8 алкенил, (C0 алкил)C(O)OC2-C8 алкинил или (C0 алкил)C(O)OH;

R8 представляет собой водород или C1-C7 алкил;

R9 представляет собой водород или C1-C7 алкил;

R10 представляет собой водород или OH; и

R24 представляет собой водород или C1-C7 алкил.

Например, R2 представляет собой водород или метил; R3 представляет собой водород, фтор, хлор или метил; R6 представляет собой водород или C(O)C1-C7 алкил; R7 представляет собой водород, C(O)CH3 или C(O)CH2CH3; R8 представляет собой водород или метил; R9 представляет собой водород или метил; и R10 представляет собой гидроксил.

Неограничивающие примеры структур формулы C включают:

и их производные.

В вариантах осуществления, где Y включает структуру формулы C, Y конъюгирован с L (например, когда L представляет собой связывающую группу) или Q (например, когда L представляет собой связь) в любом положении формулы C, которое способно реагировать с Q или L. Специалист в данной области техники может легко определить положение конъюгирования в формуле C и способы конъюгирования формулы C с Q или L, принимая во внимание общедоступные сведения и представленное настоящее описание. В некоторых вариантах осуществления формула C конъюгирована с L или Q в любом из положений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 или 23 формулы C. В некоторых вариантах осуществления формула C конъюгирована с L или Q в положении 3, 10, 16 или 17 формулы C.

В некоторых вариантах осуществления Y воздействует на минералокортикоидный рецептор (MR). В некоторых вариантах осуществления Y включает любую структуру, которая обеспечивает или способствует агонистической активности относительно MR, тогда как в других вариантах осуществления Y представляет собой антагонист MR. В примерных вариантах осуществления Y включает структуру формулы D:

Формула D

где каждый из R2, R3, R7 и R10 независимо представляет собой группу, которая обеспечивает или способствует агонистической или антагонистической активности при связывании соединения формулы D с MR; и пунктирная линия показывает необязательную двойную связь. В некоторых вариантах осуществления формула D дополнительно включает один или более заместителей в одном или более из положений 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 16 и 17.

В некоторых вариантах осуществления Y включает структуру формулы D, где

R2 представляет собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, C1-C18 алкил, C2-C18 алкенил, C2-C18 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OH, (C0-C8 алкил)SH, (C0-C8 алкил)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)OC(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C18 алкенил или (C0-C8 алкил)NR24C(O)C218 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C18 алкинил или (C0-C8 алкил)NR24(O)OH;

R3 представляет собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, C1-C18 алкил, C2-C18 алкенил, C2-C18 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OH, (C0-C8 алкил)SH, (C0-C8 алкил)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C18 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)OC(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C218 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C8 алкенил или (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C1-C18алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C18 алкинил или (C0-C8 алкил)NR24(O)OH;

R7 представляет собой водород, C1-C18 алкил, C2-C18 алкенил, C2-C18 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C218 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24 C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил или (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил;

R10 представляет собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, C1-C18 алкил или (C0-C8 алкил)OH; и

R24 представляет собой водород или C1-C18 алкил.

В некоторых вариантах осуществления Y включает структуру формулы D, где R2 представляет собой водород, галоген, OH или C1-C7 алкил;

R3 представляет собой водород, галоген, OH или C1-C7 алкил;

R7 представляет собой водород, C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0 алкил)C(O)C1-C8алкил, (C0 алкил)C(O)C2-C8 алкенил, (C0 алкил)C(O)C2-C8 алкинил, (C0)C(O)арил, (C0)C(O)гетероарил, (C0)C(O)OC1-C8 алкил, (C0 алкил)C(O)OC2-C8 алкенил, (C0 алкил)C(O)OC2-C8 алкинил или (C0 алкил)C(O)OH;

R10 представляет собой водород или OH; и

R24 представляет собой водород или С1-C7 алкил.

Например, R2 представляет собой водород или метил; R3 представляет собой водород, фтор, хлор или метил; R7 представляет собой водород, C(O)CH3 или C(O)CH2CH3; и R10 представляет собой гидроксил.

Неограничивающие примеры соединений формулы D включают:

и их производные.

В вариантах осуществления, где Y включает структуру формулы D, Y конъюгирован с L (например, когда L представляет собой связывающую группу) или Q (например, когда L представляет собой связь) в любом положении формулы D, которое способно реагировать с Q или L. Специалист в данной области техники может легко определить положение конъюгирования в формуле D и способы конъюгирования формулы D с Q или L, принимая во внимание общедоступные сведения и представленное настоящее описание. В некоторых вариантах осуществления формула D конъюгирована с L или Q в любом из положений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 формулы D. В некоторых вариантах осуществления формула D конъюгирована с L или Q в положении 3, 10, 13 или 17 формулы D.

В некоторых вариантах осуществления Y воздействует на прогестероновый рецептор (PR). В некоторых вариантах осуществления Y включает любую структуру, которая обеспечивает или способствует агонистической активности относительно PR, тогда как в других вариантах осуществления Y представляет собой антагонист PR. В примерных вариантах осуществления Y включает структуру формулы E:

Формула E

где каждый из R2, R3, R4 и R7 независимо представляет собой группы, которые обеспечивают или способствуют агонистической или антагонистической активности при связывании соединения формулы E с PR; и пунктирная линия показывает необязательную двойную связь. В некоторых вариантах осуществления формула E дополнительно содержит один или более заместителей в одном или более положениях 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 16 и 17 (например, метильная группа в положении 6).

В некоторых вариантах осуществления Y включает структуру формулы E, где

R2 представляет собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, C118 алкил, C218 алкенил, C218 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)OC118 алкил, (C0-C8 алкил)OC218 алкенил, (C0-C8 алкил)OC218 алкинил, (C0-C8 алкил)OH, (C0-C8 алкил)SH, (C0-C8 алкил)NR24C118 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C218 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24C218 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)С1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC218 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC218 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)OC(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C118 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C118 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C8 алкенил или (C0-C8 алкил)NR24C(O)C218 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8алкил)OC(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC118 алкил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C18 алкинил или (C0-C8 алкил)NR24(O)OH; R24 представляет собой водород или C118 алкил.

R3 представляет собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, C118 алкил, C218 алкенил, C218 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)OC118 алкил, (C0-C8 алкил)OC218 алкенил, (C0-C8 алкил)OC218 алкинил, (C0-C8 алкил)OH, (C0-C8 алкил)SH, (C0-C8 алкил)NR24C118 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C218 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24C218 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)C118 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C218 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C218 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC118 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)OC(O)C118 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C118алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C218 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C218 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C118 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C218 алкенил или (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)OC118 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC218 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C218 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C218 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(Q)NR24C218 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC118 алкил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C18 алкинил или (C0-C8 алкил)NR24(O)OH;

R4 представляет собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, C1-C18 алкил, C2-C18 алкенил, C2-C18 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OH, (C0-C8 алкил)SH, (C0-C8 алкил)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C18алкенил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)OC(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8алкил)C(O)NR24арил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)С1-Cl8 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C8 алкенил или (C0-C8 алкил)NR24C(O)C218 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C18 алкинил или (C0-C8 алкил)NR24(O)OH;

R7 представляет собой водород, C1-C18 алкил, C2-C18 алкенил, C2-C18 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C218 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил или (C0-C8 алкил)C(O)NR2гетероарил; и

R24 представляет собой водород или C118 алкил.

В некоторых вариантах осуществления Y включает структуру формулы E, где

R2 представляет собой водород, галоген, OH, или С1-C7 алкил;

R3 представляет собой водород, галоген, OH или С17 алкил;

R4 представляет собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, С1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, С2-C8 алкинил, гетероалкил, (С0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)OC1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)OC2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)OC2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)OH, (C0-C8 алкил)SH, (C0-C8 алкил)NR24C1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)С1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)OC(O)С1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил, (C0-C8алкил)C(O)NR24гетероарил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C8 алкенил или (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)OC1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C8 алкинил или (C0-C8 алкил)NR24(O)OH;

R7 представляет собой водород, С1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0 алкил)C(O)C1-C8 алкил, (C0 алкил)C(O)C2-C8 алкенил, (C0 алкил)C(O)C2-C8 алкинил, (C0)C(O)арил, (C0)C(O)гетероарил, (C0)C(O)OC1-C8 алкил, (C0 алкил)C(O)OC2-C8 алкенил, (C0 алкил)C(O)OC2-C8 алкинил или (C0 алкил)C(O)OH; и

R24 представляет собой водород или С1-C7 алкил.

Например, R2 представляет собой водород или метил; R3 представляет собой водород или метил; R4 представляет собой (C1 алкил)C(O)C1-C4 алкил, ацетат, ципионат, гемисукцинат, энантат или пропионат; и R7 представляет собой водород, C(O)CH3 или C(O)CH2CH3.

Неограничивающие примеры соединений формулы E включают:

и их производные.

В вариантах осуществления, где Y включает структуру формулы E, Y конъюгирован с L (например, когда L представляет собой связывающую группу) или Q (например, когда L представляет собой связь) в любом положении формулы E, которое способно реагировать с Q или L. Специалист в данной области техники может легко определить положение конъюгирования в формуле E и способы конъюгирования формулы E с Q или L, принимая во внимание общедоступные сведения и представленное настоящее описание. В некоторых вариантах осуществления формула E конъюгирована с L или Q в любом положении 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 формулы E. В некоторых вариантах осуществления формула E конъюгирована с L или Q в положении 3 или 17 формулы E.

В других вариантах осуществления Y воздействует на прогестероновый рецептор, но не охвачен формулой E. Например, Y может включать структуру ниже и ее аналоги:

Норетиндрон.

В некоторых вариантах осуществления Y воздействует на андрогеновый рецептор (AR). В некоторых вариантах осуществления Y включает любую структуру, которая обеспечивает или способствует агонистической активности относительно AR, тогда как в других вариантах осуществления Y представляет собой антагонист AR. В примерных вариантах осуществления Y включает структуру формулы F:

Формула F

где каждый R1, когда он присутствует, R2, R3 и R6 независимо представляют собой группу, которая обеспечивает или способствует агонистической или антагонистической активности при связывании соединения формулы F с AR; и каждая пунктирная линия представляет собой необязательную двойную связь, при условии, что не более чем одна из необязательных углерод-углерод двойных связей присутствует в положении 5. В некоторых вариантах осуществления формула F дополнительно включает один или более заместителей в одном или более положениях 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 16 и 17.

В некоторых вариантах осуществления Y включает структуру формулы F, где

R1 присутствует и представляет собой водород, С118 алкил, С218 алкенил, С218 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)С118 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)С218 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C218 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC118 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C18 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8алкил)C(O)NR24C218 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил или SO3H;

R2 представляет собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, С118 алкил, C2-C18 алкенил, С218 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)OC118 алкил, (C0-C8 алкил)OC218 алкенил, (C0-C8 алкил)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OH, (C0-C8 алкил)SH, (C0-C8 алкил)NR24C118 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C218 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24C218 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)С118 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC118 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)OC(O)С118 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C118 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C218 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)С118 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C8 алкенил или (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)OC118 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC218 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC218 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C118 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C218 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC118 алкил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC218 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC218 алкинил или (C0-C8 алкил)NR24(O)OH;

R3 представляет собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, С118 алкил, С218 алкенил, С218 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)OC118 алкил, (C0-C8 алкил)OC218 алкенил, (C0-C8 алкил)OC218 алкинил, (C0-C8 алкил)OH, (C0-C8 алкил)SH, (C0-C8 алкил)NR24C118 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24C218 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)С118 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O) арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC118 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)OC(O)С118 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)C218 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)С218 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C118алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C218 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C218 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)С118 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C8 алкенил или (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)OC118 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC218 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C118алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C218 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C218 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC118 алкил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC218алкенил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC218 алкинил или (C0-C8 алкил)NR24(O)OH;

R6 представляет собой водород, С118 алкил, С218 алкенил, С218 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)С118 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)С218 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC118 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC218 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC218 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C118 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C218 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C218 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил или SO3H; и

R24 представляет собой водород или C1-C18 алкил.

В некоторых вариантах осуществления Y включает структуру формулы E, где

R1 представляет собой водород, С1-C7 алкил; (C0-C3 алкил)C(O)C1-C7 алкил, (C0-C3 алкил)C(O)арил или SO3H;

R2 представляет собой водород, галоген, OH или С1-C7 алкил;

R3 представляет собой водород, галоген, OH или С1-C7 алкил;

R6 представляет собой водород, C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, гетероалкил, (C0-C8 алкил)арил, (C0-C8 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)C1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C1-C8 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C8 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C8 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил или (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил; и

R24 представляет собой водород или C1-C7 алкил.

Например, R1 представляет собой водород или отсутствует; R2 представляет собой водород или метил; R3 представляет собой водород или метил; и R6 представляет собой H или отсутствует.

Неограничивающие примеры соединений формулы F включают:

и их производные.

В вариантах осуществления, где Y включает структуру формулы F, Y конъюгирован с L (например, когда L представляет собой связывающую группу) или Q (например, когда L представляет собой связь) в любом положении формулы F, которое способно реагировать с Q или L. Специалист в данной области техники может легко определить положение конъюгирования в формуле F и способы конъюгирования формулы F с Q или L, принимая во внимание общедоступные сведения и представленное настоящее описание. В некоторых вариантах осуществления формула F конъюгирована с L или Q в любом положении 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 или 22 формулы F. В некоторых вариантах осуществления формула F конъюгирована с L или Q в положении 3 или 17 формулы F.

В некоторых вариантах осуществления связывание NHR лиганда с ядерным гормональным рецептором I типа приводит в результате к агонистической активности (или антагонистической активности) в некоторых, но не во всех клетках или тканях, экспрессирующих ядерный гормональный рецептор I типа.

NHR лиганд, который воздействует на ядерный гормональный рецептор II типа

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, NHR лиганд (Y) воздействует на ядерный гормональный рецептор II типа. В некоторых вариантах осуществления Y может иметь любую структуру, которая обеспечивает или способствует агонистической активности при связывании лиганда с ядерным гормональным рецептором II типа, тогда как в других вариантах осуществления Y представляет собой антагонист ядерного гормонального рецептора II типа. В примерных вариантах осуществления Y обладает агонистической (или антагонистической) активностью относительно тироидного гормонального рецептора (TR), рецептора ретиноевой кислоты (RAR), рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR), печеночного рецептора X (LXR), фарнезоидного Х-рецептора (FXR), рецептора витамина D (VDR) и/или прегнан-Х-рецептора (PXR).

В некоторых вариантах осуществления Y воздействует на тироидный гормональный рецептор (например, TRα, TRβ). В некоторых вариантах осуществления Y включает любую структуру, которая обеспечивает или способствует агонистической активности относительно TR, тогда как в других вариантах осуществления Y представляет собой антагонист TR. Неограничивающие примеры Y включают следующие соединения:

и их производные.

В вариантах осуществления, где Y включает структуру, которая обеспечивает или способствует агонистической или антагонистической активности относительно TR, Y конъюгирован с L (например, когда L представляет собой связывающую группу) или Q (например, когда L представляет собой связь) в любом положении Y, которое способно реагировать с Q или L. Специалист в данной области техники может легко определить положение конъюгирования в Y и способы конъюгирования Y с Q или L, принимая во внимание общедоступные сведения и представленное настоящее описание. В некоторых вариантах осуществления Y конъюгирован с L или Q в любом положении Y. В некоторых вариантах осуществления Y конъюгирован с L или Q через карбоксильную или спиртовую группу, как указано ниже:

Тироксин (T4).

В некоторых вариантах осуществления Y воздействует на рецептор ретиноевой кислоты (например, RARα, RARβ, RARγ). В некоторых вариантах осуществления Y включает любую структуру, которая обеспечивает или способствует агонистической активности относительно RAR, тогда как в других вариантах осуществления Y представляет собой антагонист RAR. В примерных вариантах осуществления Y включает структуру формулы G:

Формула G

где R11 представляет собой группу, которая обеспечивает или способствует агонистической или антагонистической активности при связывании соединения формулы G с RAR, и представляет собой или E или Z стереоизомер.

В некоторых вариантах осуществления Y включает структуру формулы G, где R11 представляет собой C(O)OH, CH2OH или C(O)H. В некоторых вариантах осуществления Y включает структуру формулы G, где R11 представляет собой производное карбоновой кислоты (например, хлорангидрид кислоты, ангидрид и эфир).

Неограничивающие примеры соединения формулы G включают:

и их производные.

В вариантах осуществления, где Y включает структуру формулы G, Y конъюгирован с L (например, когда L представляет собой связывающую группу) или Q (например, когда L представляет собой связь) в любом положении формулы G, которое способно реагировать с Q или L. Специалист в данной области техники может легко определить положение конъюгирования в Y и способы конъюгирования Y с Q или L, принимая во внимание общедоступные сведения и представленное настоящее описание. В некоторых вариантах осуществления Y конъюгирован с L или Q в любом положении Y. В некоторых вариантах осуществления формула G конъюгирована с L или Q при R11.

В некоторых вариантах осуществления Y воздействует на рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (например, PPARα, PPARβ/δ, PPARγ). В некоторых вариантах осуществления Y включает любую структуру, которая обеспечивает или способствует агонистической активности относительно PPAR, тогда как в других вариантах осуществления Y представляет собой антагонист PPAR. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой насыщенную или ненасыщенную, галогенированную или негалогенированную свободную жирную кислоту (FFA), как описано формулой H:

Формула H

где n равен 0-26, и каждый R12, когда он присутствует, независимо представляет собой группу, которая обеспечивает или способствует агонистической или антагонистической активности при связывании соединения формулы H с PPAR.

В некоторых вариантах осуществления Y включает структуру формулы H, где n равен 0-26, и каждый R12, когда он присутствует, независимо представляет собой водород, С1-C7 алкил или галоген. В некоторых вариантах осуществления формула B представляет собой насыщенную кислоту, такую как, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, н-капроновая кислота, гептановой кислоты, каприловая кислота, нонановая кислота, каприновая кислота, ундекановая кислоты, лауриновая кислота, тридекановая кислота, миристиновая кислота, пентадекановая кислота, пальмитиновая кислота, гептадекановая кислота, стеариновая кислота, нонадекановая кислоты, арахидоновая кислота, генэйкозановая кислота, бегеновая кислота, трикозановая кислота, перфторнонановая кислота (см. ниже), перфтороктановая кислота (см. ниже) и их производные. В некоторых вариантах осуществления формула H является ненасыщенной или с цис или с транс стереохимией, такой как, например, метилиминодиуксусная кислота, тетрадеценовая кислота, пальмитолеиновая кислота, сапиеновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, α-линоленовая кислота, элаидиновая кислота, петроселиновая кислота, арахидоновая кислота, дигидроксиэйкозатетраеновая кислота (DiHETE), октадециновая кислота, эйкозатрииновая кислота, эйкозадиеновая кислота, эйкозатриеновая кислота, эйкозапентаеновая кислота, эруковая кислота, дигомолиноленовая кислота, докозатриеновая кислота, докозапентаеновая кислота, докозагексаеновая кислота, адреновая кислота и их производные.

В вариантах осуществления, где Y включает структуру формулы H, Y конъюгирован с L (например, когда L представляет собой связывающую группу) или Q (например, когда L представляет собой связь) в любом положении формулы H, которое способно реагировать с Q или L. Специалист в данной области техники может легко определить положение конъюгирования в формуле H и способы конъюгирования формулы H с Q или L, принимая во внимание общедоступные сведения и представленное настоящее описание. В некоторых вариантах осуществления формула H конъюгирована с L или Q в любом положении в формуле H. В некоторых вариантах осуществления формула H конъюгирована с L или Q через концевой карбоксильный остаток.

В некоторых из данных вариантов осуществления, Y представляет собой эйкозаноид. В конкретных вариантах осуществления Y представляет собой простагландин или лейкотриен. В некоторых примерных вариантах осуществления Y представляет собой простагландин, имеющий структуру, как показано формулами J1-J6:

где каждый R13 независимо представляет собой группу, которая обеспечивает или способствует агонистической или антагонистической активности при связывании соединения формулы J с PPAR (например, PGJ2, как показано ниже):

В некоторых вариантах осуществления, когда Y включает структуру любой одной формулы J1-J6, каждый R13 независимо представляет собой C1-C8 алкил, C1-C8 алкенил, C1-C8 алкинил или гетероалкил.

В вариантах осуществления, где Y представляет собой эйкозаноид, Y конъюгирован с L (например, когда L представляет собой связывающую группу) или Q (например, когда L представляет собой связь) в любом положении эйкозаноида, которое способно реагировать с Q или L. Специалист в данной области техники может легко определить положение конъюгирования в Y и способы конъюгирования Y с Q или L, принимая во внимание общедоступные сведения и представленное настоящее описание. В некоторых вариантах осуществления Y конъюгирован с L или Q в любом положении Y. В некоторых вариантах осуществления эйкозаноид конъюгирован с L или Q через концевую карбоксильную группу или через боковую спиртовую группу.

В некоторых примерных вариантах осуществления Y представляет собой лейкотриен, имеющий структуру, как описано формулой K или производное формулы K:

Формула K

где каждый R14 независимо представляет собой группу, которая обеспечивает или способствует агонистической или антагонистической активности при связывании соединения формулы K с PPAR (например, лейкотриен B4, как показано ниже):

В некоторых вариантах осуществления, когда Y включает структуру формулы K, каждый R14 независимо представляет собой C3-C13 алкил, C3-C13 алкенил, C3-C13 алкинил или гетероалкил.

В вариантах осуществления, где Y включает структуру формулы K, Y конъюгирован с L (например, когда L представляет собой связывающую группу) или Q (например, когда L представляет собой связь) в любом положении формулы K, которое способно реагировать с Q или L. Специалист в данной области техники может легко определить положение конъюгирования в формуле K и способы конъюгирования формулы K с Q или L, принимая во внимание общедоступные сведения и представленное настоящее описание. В некоторых вариантах осуществления формула K конъюгирована с L или Q в любом положении в формуле K. В некоторых вариантах осуществления формула K конъюгирована с L или Q через концевую карбоксильную группу или через боковую спиртовую группу.

В некоторых примерных вариантах осуществления Y представляет собой тиазолидиндион, включающий структуру, как описано формулой L:

Формула L.

Неограничивающие примеры соединения формулы L включают:

и их производные.

В вариантах осуществления, где Y содержит структуру формулы L, Y конъюгирован с L (например, когда L представляет собой связывающую группу) или Q (например, когда L представляет собой связь) в любом положении формулы L, которое способно реагировать с Q или L. Специалист в данной области техники может легко определить положение конъюгирования в формуле L и способы конъюгирования формулы L с Q или L, принимая во внимание общедоступные сведения и представленное настоящее описание. В некоторых вариантах осуществления формула L конъюгирована с L или Q в любом положении в формуле L, таком как, например, боковая спиртовая группа, или через ароматический заместитель.

В некоторых вариантах осуществления Y воздействует на RAR-родственный орфановый рецептор (например, RORα, RORβ, RORγ). В некоторых вариантах осуществления Y включает любую структуру, которая обеспечивает или способствует агонистической активностью относительно ROR, тогда как в других вариантах осуществления Y представляет собой антагонист ROR.

Неограничивающие примеры Y включают:

и их производные.

В вариантах осуществления, где Y воздействует на ROR, Y конъюгирован с L (например, когда L представляет собой связывающую группу) или Q (например, когда L представляет собой связь) в любом положении Y, которое способно реагировать с Q или L. Специалист в данной области техники может легко определить положение конъюгирования в Y и способы конъюгирования Y с Q или L, принимая во внимание общедоступные сведения и представленное настоящее описание. В некоторых вариантах осуществления Y конъюгирован с L или Q в любом положении Y, таком как, например, любое из положений, описанных ранее в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления Y воздействует на печеночный рецептор X (LXRα, LXRβ). В некоторых вариантах осуществления Y содержит любую структуру, которая обеспечивает или способствует агонистической активности относительно LXR, тогда как в других вариантах осуществления Y представляет собой антагонист LXR. В примерных вариантах осуществления Y представляет собой оксистерол (т.е. оксигенированное производное холестерина). Неограничивающие примеры Y в данных вариантах осуществления включают 22(R)-гидроксихолестерин (см. ниже), 24(S)-гидроксихолестерин (см. ниже), 27-гидроксихолестерин, холестеноевую кислоту и их производные.

В вариантах осуществления, где Y воздействует на LXR, Y конъюгирован с L (например, когда L представляет собой связывающую группу) или Q (например, когда L представляет собой связь) в любом положении Y, которое способно реагировать с Q или L. Специалист в данной области техники может легко определить положение конъюгирования в Y и способы конъюгирования Y с Q или L, принимая во внимание общедоступные сведения и представленное настоящее описание. В некоторых вариантах осуществления Y конъюгирован с L или Q в любом из положений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 или 26 формулы F. В некоторых вариантах осуществления формула F конъюгирована с L или Q в положении 3 или 17 формулы F.

В некоторых вариантах осуществления Y воздействует на фарнезоидный X рецептор (FXR). В некоторых вариантах осуществления Y содержит любую структуру, которая обеспечивает или способствует агонистической активности относительно FXR, тогда как в других вариантах осуществления Y представляет собой антагонист FXR. В некоторых из данных вариантов осуществления Y представляет собой желчную кислоту. В примерных вариантах осуществления Y имеет структуру формулы M:

Формула M

где каждый R15, R16 и R17 независимо представляют собой группы, которые обеспечивают или способствуют агонистической или антагонистической активности при связывании соединения формулы M с FXR.

В некоторых вариантах осуществления, когда Y имеет структуру формулы M, каждый R15 и R16 независимо представляют собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, C118 алкил, C218 алкенил, C218 алкинил, гетероалкил или (C0-C8 алкил)OH; и R17 представляет собой OH, (C0-C8 алкил)NH(С1-C4 алкил)SO3H или (C0-C8 алкил)NH(С1-C4 алкил)COOH.

В некоторых вариантах осуществления, когда Y содержит структуру формулы M, каждый R15 и R16 независимо представляет собой водород или OH; и R17 представляет собой OH, NH(С1-C2 алкил)SO3H или NH(С1-C2 алкил)COOH.

Неограничивающие примеры соединения формулы M включают:

и их производные.

В вариантах осуществления, где Y включает структуру формулы M, Y конъюгирован с L (например, когда L представляет собой связывающую группу) или Q (например, когда L представляет собой связь) в любом положении формулы M, которое способно реагировать с Q или L. Специалист в данной области техники может легко определить положение конъюгирования в формуле M и способы конъюгирования формулы M с Q или L, принимая во внимание общедоступные сведения и представленное настоящее описание. В некоторых вариантах осуществления формула M конъюгирована с L или Q в любом из положений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 формулы M. В некоторых вариантах осуществления формула M конъюгирована с L или Q в положении 3, 7, 12 или 17 формулы M.

В некоторых вариантах осуществления Y воздействует на рецептор витамина D (VDR). В некоторых вариантах осуществления Y содержит любую структуру, которая обеспечивает или способствует агонистической активности относительно VDR, тогда как в других вариантах осуществления Y представляет собой антагонист VDR. В примерных вариантах осуществления Y имеет структуру формулы N:

Формула N

где каждый R18, R19, R20, R21, R22 и R23 представляют собой группы, которые обеспечивают или способствуют агонистической или антагонистической активности при связывании соединения формулы N с VDR, таким как, например, любое из соединений витамина D, описанных в Bouillon et al., Endocrine Reviews, 16(2):200-257 (1995).

В некоторых вариантах осуществления, где Y содержит структуру формулы N,

каждый R18 и R19 независимо представляет собой водород, (C0-C8 алкил)галоген, (C0-C8 алкил)гетероарил или (C0-C8алкил)OH;

оба R20 представляют собой водород, или оба R20, взятые вместе, образуют =CH2;

каждый R21 и R22 независимо представляет собой C1-C4 алкил; и

R23 представляет собой C4-C18 алкил, C418 алкенил, C418 алкинил, гетероалкил, (C418 алкил)арил, (C418 алкил)гетероарил, (C0-C8 алкил)OC118 алкил, (C0-C8 алкенил)OC118 алкил, (C0-C8алкинил)OC118 алкил, (C0-C8алкил)OC218 алкенил, (C0-C8алкил)OC218 алкинил, (C6-C18 алкил)OH, (C618 алкил)SH, (C618 алкенил)OH, (C618 алкинил)OH, (C0-C8 алкил)NR24C2118 алкил, (C0-C8 алкенил)NR24C118 алкил, (C0-C8 алкинил)NR24C118 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C218 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)C118 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)C218 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)C218 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)H, (C0-C8 алкил)C(O)арил, (C0-C8 алкил)C(O)гетероарил, (C0-C8 алкил)C(O)OC118 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)OC218 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)OC218 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)OH, (C0-C8 алкил)C(O)O арил, (C0-C8 алкил)C(O)O гетероарил, (C0-C8 алкил)OC(O)C118 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)C218 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C118 алкил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)C(O)NR24арил, (C0-C8 алкил)C(O)NR24гетероарил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C118 алкил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C8 алкенил или (C0-C8 алкил)NR24C(O)C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)NR24C(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)OC118 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC1218 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)OC2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)OH, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C118 алкил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C1218 алкенил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24C2-C18 алкинил, (C0-C8 алкил)OC(O)NR24H2, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC118алкил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC2-C18 алкенил, (C0-C8 алкил)NR24(O)OC218 алкинил или (C0-C8 алкил)NR24(O)OH; и

R24 представляет собой водород или C118 алкил.

Неограничивающие примеры соединения формулы N включают:

и их производные.

В вариантах осуществления, где Y содержит структуру формулы N, Y конъюгирован с L (например, когда L представляет собой связывающую группу) или Q (например, когда L представляет собой связь) в любом положении формулы N, которое способно реагировать с Q или L. Специалист в данной области техники может легко определить положение конъюгирования в формуле N и способы конъюгирования формулы N с Q или L, принимая во внимание общедоступные сведения и представленное настоящее описание. В некоторых вариантах осуществления формула N конъюгирована с L или Q в любом из положений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 или 26 формулы N. В некоторых вариантах осуществления формула N конъюгирована с L или Q в положении 1, 3, 19 или 25 формулы N.

В некоторых вариантах осуществления Y воздействует на прегнан-X рецептор (PXR). В некоторых вариантах осуществления Y содержит любую структуру, которая обеспечивает или способствует агонистической активности относительно PXR, тогда как в других вариантах осуществления Y представляет собой антагонист PXR. В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой стероид, антибиотик, противогрибковое средство, желчную кислоту, гиперфорин или соединение из растительных источников. В примерных вариантах осуществления Y представляет собой соединение, которое способно активировать CYP3A4, такое как дексаметазон и рифампицин. В вариантах осуществления, где Y содержит структуру, которая воздействует на PXR, Y конъюгирован с L (например, когда L представляет собой связывающую группу) или Q (например, когда L представляет собой связь) в любом положении Y, которое способно реагировать с Q или L. Специалист в данной области техники может легко определить положение конъюгирования в Y и способы конъюгирования Y с Q или L, принимая во внимание общедоступные сведения и представленное настоящее описание. В некоторых вариантах осуществления Y конъюгирован с L или Q в любом положении в Y.

Модификация NHR лиганда (Y)

В некоторых вариантах осуществления NHR лиганд превращают в производное или иначе химически модифицируют так, чтобы он содержал реакционноспособную группу, которая способна реагировать с пептидом глюкагонового суперсемейства (Q) или связывающей группой (L). В вариантах осуществления, описанных в настоящем изобретении, Y модифицируют в любом положении Y, которое способно реагировать с Q или L. Положение для модификации в Y является известным специалисту в данной области техники и зависит от типа применяемого NHR лиганда и требуемой активности. Например, в вариантах осуществления, где Y содержит структуру, содержащую тетрациклический остов, содержащий три 6-членных кольца, соединенных с одним 5-членным кольцом или его вариантом, Y можно модифицировать в любом из положений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25. Другие положения для модифицирования могут представлять собой такие, как описано ранее в настоящем изобретении.

NHR лиганд можно модифицировать, применяя любой агент, известный специалисту в данной области техники или описанный в настоящем изобретении, (например, см. параграф "Связывающая группа" или подпараграф "Химическая модификация Q и/или Y" ). Например, эстрадиол можно модифицировать янтарной кислотой, янтарным ангидридом, бензойной кислотой, этил 2-бромацетатом или йодуксусной кислотой, получая приведенные ниже производные эстрадиола, которые способны образовывать конъюгат с Q или L.

Аналогично, любой из вышеприведенных NHR лигандов можно модифицировать способами, известными в данной области техники. Кроме того, определенные модифицированные лиганды являются имеющимися в продаже и их можно приобрести у химических компаний, таких как Sigma-Aldrich.

Пептид глюкагонового суперсемейства (Q)

В Q-L-Y конъюгатах, описанных в настоящем изобретении, Q представляет собой пептид глюкагонового суперсемейства. Пептид глюкагонового суперсемейства относится к группе пептидов, родственных по структуре в их N-концевой и/или C-концевой области (см., например, Sherwood et al., Endocrine Reviews 21: 619-670 (2000)). Считается, что C-конец обычно функционирует, связываясь с рецептором, и N-конец обычно функционирует, передавая рецепторный сигнал. Несколько аминокислот в N-концевой и C-концевой области являются высококонсервативными среди членов глюкагонового суперсемейства. Некоторые из данных консервативных аминокислот включают His1, Gly4, Phe6, Phe22, Val23, Trp25 и Leu26, причем аминокислоты в данных положениях обладают идентичностью, консервативными заменами или схожестью структур их аминокислотных боковых цепей.

Пептиды глюкагонового суперсемейства включают родственные глюкагону пептиды, гормон, высвобождающий гормон роста (GHRH; SEQ ID NO: 1619), вазоактивный пептид кишечника (VIP; SEQ ID NO: 1620), полипептид 27, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP-27; SEQ ID NO: 1621), пептид гистидинизолейцин (PHI; SEQ ID NO: 1542), пептид гистидинметионин (PHM; SEQ ID NO: 1622), секретин (SEQ ID NO: 1623) и/или их аналоги, производные или конъюгаты. В некоторых вариантах осуществления Q содержит аминокислотную последовательность нативного глюкагона, нативного эксендин-4, нативного GLP-1(7-37), нативного GLP-2, нативного GHRH, нативного VIP, нативного PACAP-27, нативного PHM, нативного оксинтомодулина, нативного секретина или нативного GIP с вплоть до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 аминокислотными модификациями.

В некоторых аспектах настоящего изобретения, Q представляет собой родственный глюкагону пептид, такой как, например, глюкагон (SEQ ID NO: 1601), оксинтомодулин (SEQ ID NO: 1606), эксендин-4 (SEQ ID NO: 1618), глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) (аминокислоты 7-36, представленные SEQ ID NO: 1603; аминокислоты 7-37, представленные SEQ ID NO: 1604), глюкагоноподобный пептид-2 (GLP-2, SEQ ID NO: 1608), желудочный ингибиторный пептид (GIP, SEQ ID NO: 1607) или их аналоги, производные и конъюгаты. Родственный глюкагону пептид обладает биологической активностью (как агонист или антагонист) относительно одного или более глюкагонового, GLP-1, GLP-2 и GIP рецепторов и содержит аминокислотную последовательность, которая обладает по меньшей мере 20% идентичностью последовательности (например, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%) с по меньшей мере одним из нативного глюкагона, нативного оксинтомодулина, нативного эксендина-4, нативного GLP-1(7-37), нативного GLP-2 или нативного GIP по длине пептида (или по положениям, которые соответствуют глюкагону, см., например, фигуру 1).

Ясно, что предусмотрены все возможные активные подклассы родственных глюкагону пептидов, например, пептиды, которые обладают биологической активностью (как агонисты или антагонисты) относительно любого одного или более из глюкагонового или GLP-1 или GIP рецепторов, вместе со всеми возможными подклассами с идентичностью по последовательности к каждому указанному нативному пептиду, например, содержащие аминокислотную последовательность, которая обладает по меньшей мере 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% идентичностью последовательности с нативным GLP-1 по длине нативного GLP-1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, родственный глюкагону пептид представляет собой пептид, обладающий агонистической активностью относительно глюкагонового рецептора, агонистической активностью относительно GLP-1 рецептора, агонистической активностью относительно GIP рецептора, соагонистической активностью относительно глюкагонового рецептора/GLP-1 рецептора, соагонистической активностью относительно глюкагонового рецептора/GIP рецептора, соагонистической активностью относительно GLP-1 рецептора/GIP рецептора, триагонистической активностью относительно глюкагонового рецептора/GLP-1 рецептора/GIP рецептора, антагонистической активностью относительно глюкагонового рецептора или антагонистической активностью относительно глюкагонового рецептора/агонистической активностью относительно GLP-1 рецептора. В некоторых вариантах осуществления пептид сохраняет альфа-спиральную конформацию в C-концевой части молекулы. В некоторых вариантах осуществления пептид сохраняет положения, участвующие в рецепторном взаимодействии и передаче сигнала, например, положение 3 глюкагона или положение 7, 10, 12, 13, 15 или 17 GLP-1(7-37). Соответственно, родственный глюкагону пептид может представлять собой пептид класса 1, класса 2, класса 3, класса 4 и/или класса 5, каждый из которых дополнительно описан в настоящем изобретении.

Q также может быть любым из пептидов глюкагонового суперсемейства, которые являются известными в данной области техники, некоторые из которых описаны в настоящем изобретении посредством неограничивающих примеров. Ряд GLP-1 аналогов являются известными в данной области техники и представляют собой родственный глюкагону пептид согласно настоящему изобретению, см., например, WO 2008023050, WO 2007030519, WO 2005058954, WO 2003011892, WO 2007046834, WO 2006134340, WO 2006124529, WO 2004022004, WO 2003018516, WO 2007124461, каждая из которых включен в настоящем изобретении с помощью ссылки во всей своей полноте для каждой его последовательности или описаний формул GLP-1 аналогов или производных. В любом из вариантов осуществления, Q может представлять собой родственный глюкагону пептид, описанный в WO 2007/056362, WO 2008/086086, WO 2009/155527, WO 2008/101017, WO 2009/155258, WO 2009/058662, WO 2009/058734, WO 2009/099763, WO 2010/011439, PCT патентной заявке US09/68745 и патентной заявке США 61/187578, каждая из которых включена в настоящее изобретение с помощью ссылки во всей своей полноте. В определенных вариантах осуществления Q представляет собой родственный глюкагону пептид класса 1, класса 2, класса 3, класса 4 или класса 5, как подробно описано в настоящем изобретении. В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении, Q представляет собой любую из SEQ ID NO: 1-760, 801-919, 1001-1275, 1301-1371, 1401-1518, 1601-1650. В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой любую из SEQ ID NO: 1647-1650.

Активность пептида глюкагонового суперсемейства (Q)

Активность относительно глюкагонового рецептора

В некоторых вариантах осуществления Q обладает EC50 для активации глюкагонового рецептора (или IC50 для антагонизма относительно глюкагонового рецептора) приблизительно 10 мМ или меньше, или приблизительно 1 мМ (1000 мкМ) или меньше (например, приблизительно 750 мкМ или меньше, приблизительно 500 мкМ или меньше, приблизительно 250 мкМ или меньше, приблизительно 100 мкМ или меньше, приблизительно 75 мкМ или меньше, приблизительно 50 мкМ или меньше, приблизительно 25 мкМ или меньше, приблизительно 10 мкМ или меньше, приблизительно 7,5 мкМ или меньше, приблизительно 6 мкМ или меньше, приблизительно 5 мкМ или меньше, приблизительно 4 мкМ или меньше, приблизительно 3 мкМ или меньше, приблизительно 2 мкМ или меньше или приблизительно 1 мкМ или меньше). В некоторых вариантах осуществления Q обладает EC50 или IC50 относительно глюкагонового рецептора приблизительно 1000 нМ или меньше (например, приблизительно 750 нМ или меньше, приблизительно 500 нМ или меньше, приблизительно 250 нМ или меньше, приблизительно 100 нМ или меньше, приблизительно 75 нМ или меньше, приблизительно 50 нМ или меньше, приблизительно 25 нМ или меньше, приблизительно 10 нМ или меньше, приблизительно 7,5 нМ или меньше, приблизительно 6 нМ или меньше, приблизительно 5 нМ или меньше, приблизительно 4 нМ или меньше, приблизительно 3 нМ или меньше, приблизительно 2 нМ или меньше или приблизительно 1 нМ или меньше). В некоторых вариантах осуществления Q имеет EC50 или IC50 относительно глюкагонового рецептора, которая находится в пикомолярном диапазоне. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления Q обладает EC50 или IC50 относительно глюкагонового рецептора приблизительно 1000 пМ или меньше (например, приблизительно 750 пМ или меньше, приблизительно 500 пМ или меньше, приблизительно 250 пМ или меньше, приблизительно 100 пМ или меньше, приблизительно 75 пМ или меньше, приблизительно 50 пМ или меньше, приблизительно 25 пМ или меньше, приблизительно 10 пМ или меньше, приблизительно 7,5 пМ или меньше, приблизительно 6 пМ или меньше, приблизительно 5 пМ или меньше, приблизительно 4 пМ или меньше, приблизительно 3 пМ или меньше, приблизительно 2 пМ или меньше или приблизительно 1 пМ или меньше).

В некоторых вариантах осуществления Q обладает EC50 или IC50 относительно глюкагонового рецептора, которая составляет приблизительно 0,001 пМ или более, приблизительно 0,01 пМ или более, или приблизительно 0,1 пМ или более. Активацию глюкагонового рецептора (активность относительно глюкагонового рецептора) можно измерить in vitro анализами, измеряющими цАМФ индукцию в HEK293 клетках, сверхэкспрессирующих глюкагоновый рецептор, например, анализируя HEK293 клетки, совместно трансфицированные ДНК, кодирующей глюкагоновый рецептор, и люциферазным геном, соединенным с чувствительным к цАМФ элементом, как описано в примере 2.

В некоторых вариантах осуществления Q обладает приблизительно 0,001% или более, приблизительно 0,01% или более, приблизительно 0,1% или более, приблизительно 0,5% или более, приблизительно 1% или более, приблизительно 5% или более, приблизительно 10% или более, приблизительно 20% или более, приблизительно 30% или более, приблизительно 40% или более, приблизительно 50% или более, приблизительно 60% или более, приблизительно 75% или более, приблизительно 100% или более, приблизительно 125% или более, приблизительно 150% или более, приблизительно 175% или более, приблизительно 200% или более, приблизительно 250% или более, приблизительно 300% или более, приблизительно 350% или более, приблизительно 400% или более, приблизительно 450% или более, или приблизительно 500% или более активностью относительно глюкагонового рецептора по сравнению с нативным глюкагоном (глюкагоновая активность). В некоторых вариантах осуществления Q обладает приблизительно 5000% или меньшей или приблизительно 10000% или меньшей активностью относительно глюкагонового рецептора по сравнению с нативным глюкагоном. Активность Q относительно рецептора по сравнению с нативным лигандом рецептора рассчитывают как обратное отношение EC50 для Q относительно нативного лиганда.

В некоторых вариантах осуществления Q обладает значительной активностью (эффективностью) относительно только глюкагонового рецептора и практически не обладает активностью относительно GLP-1 рецептора или GIP рецептора. В некоторых вариантах осуществления Q считают "чистым агонистом глюкагонового рецептора" или не считают "соагонистом глюкагонового/GLP-1 рецептора" или "соагонистом глюкагонового/GIP рецептора". В некоторых вариантах осуществления Q обладает любой степенью активности или эффективности относительно глюкагонового рецептора, описанной в настоящем изобретении, но обладает значительно меньшей активностью (эффективностью) относительно GLP-1 рецептора или GIP рецептора. В некоторых вариантах осуществления Q обладает EC50 относительно GLP-1 рецептора, которая в 100 раз больше или более чем EC50 относительно глюкагонового рецептора. В некоторых вариантах осуществления Q обладает EC50 относительно GIP рецептора, которая в 100 раз больше или более чем EC50 относительно глюкагонового рецептора.

Активность относительно GLP-1 рецептора

В некоторых вариантах осуществления Q обладает EC50 для активации GLP-1 рецептора (или IC50 для антагонизма относительно GLP-1 рецептора) приблизительно 10 мМ или меньше, или приблизительно 1 мМ (1000 мкМ) или меньше (например, приблизительно 750 мкМ или меньше, приблизительно 500 мкМ или меньше, приблизительно 250 мкМ или меньше, приблизительно 100 мкМ или меньше, приблизительно 75 мкМ или меньше, приблизительно 50 мкМ или меньше, приблизительно 25 мкМ или меньше, приблизительно 10 мкМ или меньше, приблизительно 7,5 мкМ или меньше, приблизительно 6 мкМ или меньше, приблизительно 5 мкМ или меньше, приблизительно 4 мкМ или меньше, приблизительно 3 мкМ или меньше, приблизительно 2 мкМ или меньше или приблизительно 1 мкМ или меньше). В некоторых вариантах осуществления Q обладает EC50 или IC50 для активации GLP-1 рецептора приблизительно 1000 нМ или меньше (например, приблизительно 750 нМ или меньше, приблизительно 500 нМ или меньше, приблизительно 250 нМ или меньше, приблизительно 100 нМ или меньше, приблизительно 75 нМ или меньше, приблизительно 50 нМ или меньше, приблизительно 25 нМ или меньше, приблизительно 10 нМ или меньше, приблизительно 7,5 нМ или меньше, приблизительно 6 нМ или меньше, приблизительно 5 нМ или меньше, приблизительно 4 нМ или меньше, приблизительно 3 нМ или меньше, приблизительно 2 нМ или меньше или приблизительно 1 нМ или меньше). В некоторых вариантах осуществления Q имеет EC50 или IC50 относительно GLP-1 рецептора, которая находится в пикомолярном диапазоне. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления Q обладает EC50 или IC50 для активации GLP-1 рецептора приблизительно 1000 пМ или меньше (например, приблизительно 750 пМ или меньше, приблизительно 500 пМ или меньше, приблизительно 250 пМ или меньше, приблизительно 100 пМ или меньше, приблизительно 75 пМ или меньше, приблизительно 50 пМ или меньше, приблизительно 25 пМ или меньше, приблизительно 10 пМ или меньше, приблизительно 7,5 пМ или меньше, приблизительно 6 пМ или меньше, приблизительно 5 пМ или меньше, приблизительно 4 пМ или меньше, приблизительно 3 пМ или меньше, приблизительно 2 пМ или меньше или приблизительно 1 пМ или меньше).

В некоторых вариантах осуществления Q обладает EC50 или IC50 относительно GLP-1 рецептора, которая составляет приблизительно 0,001 пМ или более, приблизительно 0,01 пМ или более или приблизительно 0,1 пМ или более. Активацию GLP-1 рецептора (GLP-1 рецепторная активность) можно измерить in vitro анализами, измеряя цАМФ индукцию в HEK293 клетках, сверхэкспрессирующих GLP-1 рецептор, например, анализируя HEK293 клетки, совместно трансфицированные ДНК, кодирующей глюкагоновый рецептор, и люциферазным геном, соединенным с чувствительным к цАМФ элементом, как описано в примере 2.

В некоторых вариантах осуществления Q обладает приблизительно 0,001% или более, приблизительно 0,01% или более, приблизительно 0,1% или более, приблизительно 0,5% или более, приблизительно 1% или более, приблизительно 5% или более, приблизительно 10% или более, приблизительно 20% или более, приблизительно 30% или более, приблизительно 40% или более, приблизительно 50% или более, приблизительно 60% или более, приблизительно 75% или более, приблизительно 100% или более, приблизительно 125% или более, приблизительно 150% или более, приблизительно 175% или более, приблизительно 200% или более, приблизительно 250% или более, приблизительно 300% или более, приблизительно 350% или более, приблизительно 400% или более, приблизительно 450% или более, или приблизительно 500% или более активностью относительно GLP-1 рецептора по сравнению с нативным GLP-1 (GLP-1 активность). В некоторых вариантах осуществления Q обладает приблизительно 5000% или меньшей или приблизительно 10000% или меньшей активностью относительно GLP-1 рецептора по сравнению с нативным GLP-1 (GLP-1 активность).

В некоторых вариантах осуществления Q обладает значительной активностью (эффективностью) только относительно GLP-1 рецептора и практически не обладает активностью относительно глюкагонового рецептора или GIP рецептора. В некоторых вариантах осуществления Q считают "чистым агонистом GLP-1 рецептора" или не считают "соагонистом глюкагонового/GLP-1 рецептора" или "соагонистом GLP-1/GIP". В некоторых вариантах осуществления Q обладает любой степенью активности или эффективности относительно GLP-1 рецептора, описанной в настоящем изобретении, но обладает значительно меньшей активностью (эффективностью) относительно глюкагонового рецептора или GIP рецептора. В некоторых вариантах осуществления Q обладает EC50 относительно глюкагонового рецептора, которая в 100 раз больше или более чем EC50 относительно GLP-1 рецептора. В некоторых вариантах осуществления Q обладает EC50 относительно GIP рецептора, которая в 100 раз больше или более чем EC50 относительно GLP-1 рецептора.

Активность относительно GIP рецептора

В некоторых вариантах осуществления Q обладает EC50 для активации GIP рецептора (или IC50 для антагонизма относительно GIP рецептора) приблизительно 10 мМ или меньше, или приблизительно 1 мМ (1000 мкМ) или меньше (например, приблизительно 750 мкМ или меньше, приблизительно 500 мкМ или меньше, приблизительно 250 мкМ или меньше, приблизительно 100 мкМ или меньше, приблизительно 75 мкМ или меньше, приблизительно 50 мкМ или меньше, приблизительно 25 мкМ или меньше, приблизительно 10 мкМ или меньше, приблизительно 7,5 мкМ или меньше, приблизительно 6 мкМ или меньше, приблизительно 5 мкМ или меньше, приблизительно 4 мкМ или меньше, приблизительно 3 мкМ или меньше, приблизительно 2 мкМ или меньше или приблизительно 1 мкМ или меньше). В некоторых вариантах осуществления EC50 или IC50 Q относительно GIP рецептора является меньшей, чем 1000 нМ, меньшей, чем 900 нМ, меньшей, чем 800 нМ, меньшей, чем 700 нМ, меньшей, чем 600 нМ, меньшей, чем 500 нМ, меньшей, чем 400 нМ, меньшей, чем 300 нМ, или меньшей, чем 200 нМ. В некоторых вариантах осуществления EC50 или IC50 Q относительно GIP рецептора составляет приблизительно 100 нМ или меньше, например, приблизительно 75 нМ или меньше, приблизительно 50 нМ или меньше, приблизительно 25 нМ или меньше, приблизительно 10 нМ или меньше, приблизительно 8 нМ или меньше, приблизительно 6 нМ или меньше, приблизительно 5 нМ или меньше, приблизительно 4 нМ или меньше, приблизительно 3 нМ или меньше, приблизительно 2 нМ или меньше, или приблизительно 1 нМ или меньше. В некоторых вариантах осуществления Q обладает EC50 или IC50 для активации GIP рецептора, которая находится в пикомолярном диапазоне. В примерных вариантах осуществления EC50 или IC50 Q относительно GIP рецептора является меньшей, чем 1000 пМ, меньшей, чем 900 пМ, меньшей, чем 800 пМ, меньшей, чем 700 пМ, меньшей, чем 600 пМ, меньшей, чем 500 пМ, меньшей, чем 400 пМ, меньшей, чем 300 пМ, меньшей, чем 200 пМ. В некоторых вариантах осуществления EC50 или IC50 Q относительно GIP рецептора составляет приблизительно 100 пМ или меньше, например, приблизительно 75 пМ или меньше, приблизительно 50 пМ или меньше, приблизительно 25 пМ или меньше, приблизительно 10 пМ или меньше, приблизительно 8 пМ или меньше, приблизительно 6 пМ или меньше, приблизительно 5 пМ или меньше, приблизительно 4 пМ или меньше, приблизительно 3 пМ или меньше, приблизительно 2 пМ или меньше, или приблизительно 1 пМ или меньше. Активацию рецептора можно измерить in vitro анализами, измеряя цАМФ индукцию в HEK293 клетках, сверхэкспрессирующих GIP рецептор, например, исследуя HEK293 клетки, совместно трансфицированные ДНК, кодирующей глюкагоновый рецептор, и люциферазным геном, соединенным с чувствительным к цАМФ элементом, как описано в примере 2.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, Q обладает по меньшей мере или приблизительно 0,1% активностью нативного GIP относительно GIP рецептора. В примерных вариантах осуществления Q обладает по меньшей мере или приблизительно 0,2%, по меньшей мере или приблизительно 0,3%, по меньшей мере или приблизительно 0,4%, по меньшей мере или приблизительно 0,5%, по меньшей мере или приблизительно 0,6%, по меньшей мере или приблизительно 0,7%, по меньшей мере или приблизительно 0,8%, по меньшей мере или приблизительно 0,9%, по меньшей мере или приблизительно 1%, по меньшей мере или приблизительно 5%, по меньшей мере или приблизительно 10%, по меньшей мере или приблизительно 20%, по меньшей мере или приблизительно 30%, по меньшей мере или приблизительно 40%, по меньшей мере или приблизительно 50%, по меньшей мере или приблизительно 60%, по меньшей мере или приблизительно 70%, по меньшей мере или приблизительно 75%, по меньшей мере или приблизительно 80%, по меньшей мере или приблизительно 90%, по меньшей мере или приблизительно 95%, или, по меньшей мере или приблизительно 100% активности нативного GIP относительно GIP рецептора.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, Q обладает активностью относительно GIP рецептора, которая является большей, чем активность нативного GIP. В примерных вариантах осуществления Q обладает по меньшей мере или приблизительно 101%, по меньшей мере или приблизительно 105%, по меньшей мере или приблизительно 110%, по меньшей мере или приблизительно 125%, по меньшей мере или приблизительно 150%, по меньшей мере или приблизительно 175%, по меньшей мере или приблизительно 200%, по меньшей мере или приблизительно 300%, по меньшей мере или приблизительно 400%, по меньшей мере или приблизительно 500% или более % активности нативного GIP относительно GIP рецептора. В некоторых вариантах осуществления Q обладает не более чем 1000%, 10000%, 100000% или 1000000% активностью относительно GIP рецептора по сравнению с нативным GIP. Активность пептида относительно GIP рецептора по сравнению с нативным GIP рассчитывают как обратное отношение EC50 для GIP агонистического пептида относительно нативного GIP.

В некоторых вариантах осуществления Q обладает значительной активностью (эффективностью) только относительно GIP рецептора и практически не обладает активностью относительно глюкагонового рецептора или GLP-1 рецептора. В некоторых вариантах осуществления Q считают "чистым агонистом GIP рецептора" или не считают "соагонистом глюкагонового/GIP рецептора" или "соагонистом GLP-1/GIP". В некоторых вариантах осуществления Q обладает любой степенью активности или эффективности относительно GIP рецептора, описанной в настоящем изобретении, но обладает значительно меньшей активностью (эффективностью) относительно глюкагонового рецептора или GLP-1 рецептора. В некоторых вариантах осуществления Q обладает EC50 относительно глюкагонового рецептора, которая в 100 раз больше или более чем EC50 относительно GIP рецептора, и EC50 относительно GLP-1 рецептора, которая в 100 раз больше или более чем EC50 относительно GIP рецептора.

Активность относительно GLP-1 рецептора и глюкагонового рецептора

В некоторых вариантах осуществления Q обладает активностью относительно и GLP-1 рецептора и глюкагонового рецептора ("соагонисты глюкагонового/GLP-1 рецептора"). В некоторых вариантах осуществления активность (например, EC50, или относительная активность, или эффективность) Q относительно глюкагонового рецептора находится в пределах приблизительно 50-кратного, приблизительно 40-кратного, приблизительно 30-кратного, приблизительно 20-кратного, приблизительно 10-кратного или приблизительно 5-кратного отличия (в большую или меньшую сторону) от его активности (например, EC50, или относительной активности, или эффективности) относительно GLP-1 рецептора. В некоторых вариантах осуществления глюкагоновая эффективность Q находится в пределах приблизительно 25-, приблизительно 20-, приблизительно 15-, приблизительно 10- или приблизительно 5-кратного отличия (в большую или меньшую сторону) от его GLP-1 эффективности.

В некоторых вариантах осуществления отношение относительной активности, или EC50, или эффективности Q относительно глюкагонового рецептора, разделенной на относительную активность, или EC50, или эффективность Q относительно GLP-1 рецептора, является менее чем или приблизительно равным X, где X выбран из 100, 75, 60, 50, 40, 30, 20, 15, 10 или 5. В некоторых вариантах осуществления отношение EC50, или эффективности, или относительной активности Q относительно глюкагонового рецептора, разделенной на EC50, или эффективность, или относительную активность Q относительно GLP-1 рецептора, является приблизительно равным 1, меньшим, чем 5 (например, приблизительно 4, приблизительно 3, приблизительно 2, приблизительно 1). В некоторых вариантах осуществления отношение глюкагоновой эффективности Q к GLP-1 эффективности Q является менее чем или приблизительно равным Z, где Z выбран из 100, 75, 60, 50, 40, 30, 20, 15, 10 и 5. В некоторых вариантах осуществления отношение глюкагоновой эффективности Q к GLP-1 эффективности Q является меньшим, чем 5 (например, приблизительно 4, приблизительно 3, приблизительно 2, приблизительно 1). В некоторых вариантах осуществления Q имеет EC50 относительно глюкагонового рецептора, которая в 2-10 раз (например, 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 6 раз, 7 раз, 8 раз, 9 раз, 10 раз) больше, чем EC50 относительно GLP-1 рецептора.

В некоторых вариантах осуществления отношение относительной активности, или эффективности, или EC50 Q относительно GLP-1 рецептора, разделенной на относительную активность, или эффективность, или EC50 глюкагонового аналога относительно глюкагонового рецептора, является менее чем или приблизительно равным V, где V выбран из 100, 75, 60, 50, 40, 30, 20, 15, 10 или 5. В некоторых вариантах осуществления отношение EC50, или эффективности, или относительной активности Q относительно GLP-1 рецептора, разделенной на EC50, или эффективность, или относительную активность Q относительно глюкагонового рецептора, является меньшим, чем 5 (например, приблизительно 4, приблизительно 3, приблизительно 2, приблизительно 1). В некоторых вариантах осуществления отношение GLP-1 эффективности Q к глюкагоновой эффективности Q является менее чем или приблизительно равным W, где W выбран из 100, 75, 60, 50, 40, 30, 20, 15, 10 и 5. В некоторых вариантах осуществления отношение GLP-1 эффективности Q к глюкагоновой эффективности Q является меньшим, чем 5 (например, приблизительно 4, приблизительно 3, приблизительно 2, приблизительно 1). В некоторых вариантах осуществления Q обладает EC50 относительно GLP-1 рецептора, которая в приблизительно 2 - приблизительно 10 раз (например, 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 6 раз, 7 раз, 8 раз, 9 раз, 10 раз) больше, чем EC50 относительно глюкагонового рецептора.

В некоторых вариантах осуществления Q обладает по меньшей мере 0,1% (например, приблизительно 0,5% или более, приблизительно 1% или более, приблизительно 5% или более, приблизительно 10% или более, или более) активности нативного GLP-1 относительно GLP-1 рецептора (GLP-1 эффективность) и обладает по меньшей мере 0,1% (например, приблизительно 0,5% или более, приблизительно 1% или более, приблизительно 5% или более, приблизительно 10% или более, или более) активности нативного глюкагона относительно глюкагонового рецептора (глюкагоновая эффективность).

Селективность Q относительно глюкагонового рецептора по сравнению с GLP-1 рецептором можно описать как относительный показатель глюкагон/GLP-1 активности (активность Q относительно глюкагонового рецептора по сравнению с нативным глюкагоном, разделенная на активность аналога относительно GLP-1 рецептора по сравнению с нативным GLP-1). Например, Q, который обладает 60% активности нативного глюкагона относительно глюкагонового рецептора и 60% активности нативного GLP-1 относительно GLP-1 рецептора, имеет 1:1 показатель глюкагон/GLP-1 активности. Примерные показатели глюкагон/GLP-1 активности включают приблизительно 1:1, 1,5:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 или 10:1 или приблизительно 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 или 1:1,5. В качестве примера, показатель глюкагон/GLP-1 активности 10:1 указывает на 10-кратную селективность относительно глюкагонового рецептора по сравнению с GLP-1 рецептором. Аналогично, показатель GLP-1/глюкагон активности 10:1 указывает на 10-кратную селективность относительно GLP-1 рецептора по сравнению с глюкагоновым рецептором.

В некоторых вариантах осуществления Q обладает значительной активностью (эффективностью) относительно глюкагонового рецептора и GLP-1 рецептора и практически не обладает активностью относительно GIP рецептора. В некоторых вариантах осуществления Q обладает любой степенью активности или эффективности относительно глюкагонового рецептора и GLP-1 рецептора, описанной в настоящем изобретении, но обладает значительно меньшей активностью (эффективностью) относительно GIP рецептора. В некоторых вариантах осуществления Q обладает EC50 относительно GIP рецептора, которая в 100 раз больше или более чем EC50 относительно глюкагонового рецептора и EC50 относительно GLP-1 рецептора.

Активность относительно GLP-1 рецептора и GIP рецептора

В некоторых вариантах осуществления Q обладает активностью относительно и GLP-1 рецептора и GIP рецептора ("соагонисты GIP/GLP-1 рецепторов"). В некоторых вариантах осуществления активность (например, EC50, или относительная активность, или эффективность) Q относительно GIP рецептора находится в пределах приблизительно 50-кратного, приблизительно 40-кратного, приблизительно 30-кратного, приблизительно 20-кратного, приблизительно 10-кратного или приблизительно 5-кратного отличия (в большую или меньшую сторону) от его активности (например, EC50, или относительной активности, или эффективности) относительно GLP-1 рецептора. В некоторых вариантах осуществления GIP эффективность Q находится в пределах приблизительно 25-, приблизительно 20-, приблизительно 15-, приблизительно 10- или приблизительно 5-кратного отличия (в большую или меньшую сторону) от его GLP-1 эффективности.

В некоторых вариантах осуществления отношение относительной активности, или EC50, или эффективности Q относительно GIP рецептора, разделенной на относительную активность, или EC50, или эффективность Q относительно GLP-1 рецептора, является менее чем или приблизительно равным X, где X выбран из 100, 75, 60, 50, 40, 30, 20, 15, 10 или 5. В некоторых вариантах осуществления отношение EC50, или эффективности, или относительной активности Q относительно GIP рецептора, разделенной на EC50, или эффективность, или относительную активность Q относительно GLP-1 рецептора, приблизительно равно 1, меньше, чем 5 (например, приблизительно 4, приблизительно 3, приблизительно 2, приблизительно 1). В некоторых вариантах осуществления отношение GIP эффективности Q к GLP-1 эффективности Q является менее чем или приблизительно равным Z, где Z выбран из 100, 75, 60, 50, 40, 30, 20,15,10 и 5. В некоторых вариантах осуществления отношение GIP эффективности Q к GLP-1 эффективности Q является меньшим, чем 5 (например, приблизительно 4, приблизительно 3, приблизительно 2, приблизительно 1). В некоторых вариантах осуществления Q имеет EC50 относительно GIP рецептора, которая в 2-10 раз (например, 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 6 раз, 7 раз, 8 раз, 9 раз, 10 раз) больше, чем EC50 относительно GLP-1 рецептора.

В некоторых вариантах осуществления отношение относительной активности, или эффективности, или EC50 Q относительно GLP-1 рецептора, разделенной на относительную активность, или эффективность, или EC50 Q относительно GIP рецептора, является менее чем или приблизительно равным V, где V выбран из 100, 75, 60, 50, 40, 30, 20, 15, 10 или 5. В некоторых вариантах осуществления отношение EC50, или эффективности, или относительной активности Q относительно GLP-1 рецептора, разделенной на EC50, или эффективность, или относительную активность Q относительно GIP рецептора, является меньшим, чем 5 (например, приблизительно 4, приблизительно 3, приблизительно 2, приблизительно 1). В некоторых вариантах осуществления отношение GLP-1 эффективности Q к GIP эффективности Q является менее чем или приблизительно равным W, где W выбран из 100, 75, 60, 50, 40, 30, 20, 15, 10 и 5. В некоторых вариантах осуществления отношение GLP-1 эффективности Q к GIP эффективности Q является меньшим, чем 5 (например, приблизительно 4, приблизительно 3, приблизительно 2, приблизительно 1). В некоторых вариантах осуществления Q имеет EC50 относительно GLP-1 рецептора, которая в приблизительно 2 - приблизительно 10 раз (например, 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 6 раз, 7 раз, 8 раз, 9 раз, 10 раз) больше, чем EC50 относительно GIP рецептора.

В некоторых вариантах осуществления Q обладает по меньшей мере 0,1% (например, приблизительно 0,5% или более, приблизительно 1% или более, приблизительно 5% или более, приблизительно 10% или более, или более) активности нативного GLP-1 относительно GLP-1 рецептора (GLP-1 эффективность) и обладает по меньшей мере 0,1% (например, приблизительно 0,5% или более, приблизительно 1% или более, приблизительно 5% или более, приблизительно 10% или более, или более) активности нативного GIP относительно GIP рецептора (GIP эффективность).

Селективность Q относительно GIP рецептора по сравнению с GLP-1 рецептором можно описать как относительный показатель GIP/GLP-1 активности (активность Q относительно GIP рецептора по сравнению с нативным GIP, разделенная на активность аналога относительно GLP-1 рецептора по сравнению с нативным GLP-1). Например, Q, который обладает 60% активности нативного GIP относительно GIP рецептора и 60% активности нативного GLP-1 относительно GLP-1 рецептора, имеет 1:1 показатель GIP/GLP-1 активности. Примерные показатели GIP/GLP-1 активности включают приблизительно 1:1, 1,5:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 или 10:1 или приблизительно 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5,1:4, 1:3, 1:2, или 1:1,5. В качестве примера, показатель GIP/GLP-1 активности 10:1 указывает на 10-кратную селективность относительно GIP рецептора по сравнению с GLP-1 рецептором. Аналогично, показатель GLP-1/GIP активности 10:1 указывает на 10-кратную селективность относительно GLP-1 рецептора по сравнению с GIP рецептором.

Активность относительно глюкагонового рецептора и GIP рецептора

В некоторых вариантах осуществления Q обладает активностью и относительно глюкагонового рецептора, и GIP рецептора ("соагонисты GIP/глюкагонового рецептора"). В некоторых вариантах осуществления активность (например, EC50, или относительная активность, или эффективность) Q относительно GIP рецептора находится в пределах приблизительно 50-кратного, приблизительно 40-кратного, приблизительно 30-кратного, приблизительно 20-кратного, приблизительно 10-кратного или приблизительно 5-кратного отличия (в большую или меньшую сторону) от его активности (например, EC50 или относительной активности, или эффективности) относительно глюкагонового рецептора. В некоторых вариантах осуществления GIP эффективность Q находится в пределах приблизительно 25-, приблизительно 20-, приблизительно 15-, приблизительно 10- или приблизительно 5-кратного отличия (в большую или меньшую сторону) от его глюкагоновой эффективности.

В некоторых вариантах осуществления отношение относительной активности или EC50, или эффективности Q относительно GIP рецептора, разделенной на относительную активность, или EC50, или эффективность Q относительно глюкагонового рецептора, является менее чем или приблизительно равным X, где X выбран из 100, 75, 60, 50, 40, 30, 20, 15, 10 или 5. в некоторых вариантах осуществления отношение EC50, или эффективности, или относительной активности Q относительно GIP рецептора, разделенной на EC50, или эффективность, или относительную активность Q относительно глюкагонового рецептора, равно приблизительно 1, меньше, чем 5 (например, приблизительно 4, приблизительно 3, приблизительно 2, приблизительно 1). В некоторых вариантах осуществления отношение GIP эффективности Q к глюкагоновой эффективности Q является менее чем или приблизительно равным Z, где Z выбран из 100, 75, 60, 50, 40, 30, 20, 15, 10 и 5. В некоторых вариантах осуществления отношение GIP эффективности Q к глюкагоновой эффективности Q является меньшим, чем 5 (например, приблизительно 4, приблизительно 3, приблизительно 2, приблизительно 1). В некоторых вариантах осуществления Q имеет EC50 относительно GIP рецептора, которая является в 2-10 раз (например, 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 6 раз, 7 раз, 8 раз, 9 раз, 10 раз) большей, чем EC50 относительно глюкагонового рецептора.

В некоторых вариантах осуществления отношение относительной активности, или эффективности, или EC50 Q относительно глюкагонового рецептора, разделенной на относительную активность, или эффективность, или EC50 Q относительно GIP рецептора, является менее чем или приблизительно равным V, где V выбран из 100, 75, 60, 50, 40, 30, 20, 15, 10 или 5. В некоторых вариантах осуществления отношение EC50, или эффективности, или относительной активности Q относительно глюкагонового рецептора, разделенной на EC50, или эффективность, или относительную активность Q относительно GIP рецептора, является меньшим, чем 5 (например, приблизительно 4, приблизительно 3, приблизительно 2, приблизительно 1). В некоторых вариантах осуществления отношение глюкагоновой эффективности Q к GIP эффективности Q является менее чем или приблизительно равным W, где W выбран из 100, 75, 60, 50, 40, 30, 20, 15, 10 и 5. В некоторых вариантах осуществления отношение глюкагоновой эффективности Q к GIP эффективности Q является меньшим, чем 5 (например, приблизительно 4, приблизительно 3, приблизительно 2, приблизительно 1). В некоторых вариантах осуществления Q имеет EC50 относительно глюкагонового рецептора, которая является в приблизительно 2 - приблизительно 10 раз (например, 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 6 раз, 7 раз, 8 раз, 9 раз, 10 раз) большей, чем EC50 относительно GIP рецептора.

В некоторых вариантах осуществления Q обладает по меньшей мере 0,1% (например, приблизительно 0,5% или более, приблизительно 1% или более, приблизительно 5% или более, приблизительно 10% или более, или более) активности нативного глюкагона относительно глюкагонового рецептора (глюкагоновая эффективность) и обладает по меньшей мере 0,1% (например, приблизительно 0,5% или более, приблизительно 1% или более, приблизительно 5% или более, приблизительно 10% или более, или более) активности нативного GIP относительно GIP рецептора (GIF эффективность).

Селективность Q относительно GIP рецептора по сравнению с глюкагоновым рецептором можно описать как относительный показатель активности GIP/глюкагон (активность Q относительно GIP рецептора по сравнению с нативным GIP, разделенная на активность аналога относительно глюкагонового рецептора по сравнению с нативным глюкагоном). Например, Q, который обладает 60% активности нативного GIP относительно GIP рецептора и 60% активности нативного глюкагона относительно глюкагонового рецептора, имеет показатель 1:1 GIP/глюкагон активности. Примерные показатели GIP/глюкагон активности включают приблизительно 1:1, 1,5:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 или 10:1 или приблизительно 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 или 1:1,5. В качестве примера, показатель GIP/глюкагон активности 10:1 указывает на 10-кратную селективность относительно GIP рецептора по сравнению с глюкагоновым рецептором. Аналогично, показатель глюкагон/GIP активности 10:1 указывает на 10-кратную селективность относительно глюкагонового рецептора по сравнению с GIP рецептором.

Активность относительно глюкагонового рецептора, GLP-1 рецептора и GIP рецептора

В некоторых вариантах осуществления Q обладает активностью относительно всех трех из глюкагонового рецептора, GLP-1 рецептора и GIP рецептора ("триагонисты глюкагонового/GLP-1/GIP рецептора"). В некоторых вариантах осуществления активность (например, EC50 или относительная активность или эффективность) Q относительно глюкагонового рецептора находится в пределах приблизительно 100-кратного, приблизительно 75-кратного, приблизительно 60-кратного, 50-кратного, приблизительно 40-кратного, приблизительно 30-кратного, приблизительно 20-кратного, приблизительно 10-кратного или приблизительно 5 кратного отличия (в большую или меньшую сторону) от его активности (например, EC50 или относительной активности или эффективности) относительно и GLP-1 рецептора и GIP рецептора. В некоторых вариантах осуществления активность (например, EC50 или относительная активность или эффективность) Q относительно GLP-1 рецептора находится в пределах приблизительно 100-кратного, приблизительно 75-кратного, приблизительно 60-кратного, 50-кратного, приблизительно 40-кратного, приблизительно 30-кратного, приблизительно 20-кратного, приблизительно 10-кратного или приблизительно 5 кратного отличия (в большую или меньшую сторону) от его активности (например, EC50 или относительной активности или эффективности) относительно и глюкагонового рецептора, и GIP рецептора. В некоторых вариантах осуществления активность (например, EC50 или относительная активность или эффективность) Q относительно GIP рецептора находится в пределах приблизительно 100-кратного, приблизительно 75-кратного, приблизительно 60-кратного, 50-кратного, приблизительно 40-кратного, приблизительно 30-кратного, приблизительно 20-кратного, приблизительно 10-кратного или приблизительно 5 кратного отличия (в большую или меньшую сторону) от его активности (например, EC50 или относительной активности или эффективности) относительно и глюкагонового рецептора и GLP-1 рецептора. Данное кратное отличие можно альтернативно выразить как показатели глюкагон/GLP-1, или GLP-1/GIP, или глюкагон/GLP-1, как указано выше.

Структура пептида глюкагонового суперсемейства (Q)

Пептид глюкагонового суперсемейства (Q), описанный в настоящем изобретении, может содержать аминокислотную последовательность, которая основана на аминокислотной последовательности нативного человеческого глюкагона (SEQ ID NO: 1601), нативного человеческого GLP-1 (SEQ ID NO: 1603 или 1604) или нативного человеческого GIP (SEQ ID NO: 1607).

На основе нативного человеческого глюкагона

В некоторых аспектах настоящего изобретения, пептид глюкагонового суперсемейства (Q) содержит аминокислотную последовательность, которая основана на аминокислотной последовательности нативного человеческого глюкагона (SEQ ID NO: 1601). В некоторых аспектах Q содержит модифицированную аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1601, содержащую 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, и в ряде случаев, 16 или более (например, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 и т.д.) аминокислотных модификаций. В некоторых вариантах осуществления Q содержит в сумме 1, вплоть до 2, вплоть до 3, вплоть до 4, вплоть до 5, вплоть до 6, вплоть до 7, вплоть до 8, вплоть до 9 или вплоть до 10 аминокислотных модификаций по сравнению с нативной человеческой глюкагоновой последовательностью (SEQ ID NO: 1601). В некоторых вариантах осуществления модификации представляют собой любую из модификаций, описанных в настоящем изобретении, например, ацилирование, алкилирование, пегилирование, укорачивание на C-конце, замену аминокислоты в одном или более положениях 1, 2, 3, 7, 10, 12, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 27, 28 и 29.

В некоторых вариантах осуществления Q содержит аминокислотную последовательность, которая обладает по меньшей мере 25% идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью нативного человеческого глюкагона (SEQ ID NO: 1601). В некоторых вариантах осуществления Q содержит аминокислотную последовательность, которая является по меньшей мере на 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90% или является более чем на 90% идентичной последовательности SEQ ID NO: 1601. В некоторых вариантах осуществления аминокислотная последовательность Q, которая обладает вышеуказанной % идентичностью последовательности, представляет собой полноразмерную аминокислотную последовательность Q. В некоторых вариантах осуществления аминокислотная последовательность Q, которая обладает вышеуказанной % идентичностью последовательности, является только частью аминокислотной последовательности Q. В некоторых вариантах осуществления Q содержит аминокислотную последовательность, которая обладает приблизительно A% или более идентичностью последовательности с исходной аминокислотной последовательностью по меньшей мере 5 непрерывных аминокислот (например, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10 аминокислот) SEQ ID NO: 1601, где исходная аминокислотная последовательность начинается с аминокислоты в положении C SEQ ID NO: 1601 и заканчивается на аминокислоте в положении D SEQ ID NO: 1601, где A равен 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99; C равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 или 28, и D равен 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 или 29. Предусмотрены любая и все возможные комбинации вышеуказанных параметров, включая, но не ограничиваясь этим, например, где A равен 90%, и C и D равны 1 и 27, или 6 и 27, или 8 и 27, или 10 и 27, или 12 и 27, или 16 и 27.

На основе нативного человеческого GLP-1

В некоторых аспектах настоящего изобретения, пептид глюкагонового суперсемейства (Q) содержит аминокислотную последовательность, которая основана на аминокислотной последовательности нативного человеческого GLP-1 (SEQ ID NO: 1603). В некоторых аспектах Q содержит модифицированную аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1603, содержащую 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, и в ряде случаев, 16 или более (например, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 и т.д.) аминокислотных модификаций. В некоторых вариантах осуществления Q содержит в сумме 1, вплоть до 2, вплоть до 3, вплоть до 4, вплоть до 5, вплоть до 6, вплоть до 7, вплоть до 8, вплоть до 9 или вплоть до 10 аминокислотных модификаций по сравнению с нативной человеческой GLP-1 последовательностью (SEQ ID NO: 1603). В некоторых вариантах осуществления модификации представляют собой любые из модификаций, описанных в настоящем изобретении, например, ацилирование, алкилирование, пегилирование, укорачивание на C-конце, замену аминокислоты в одном или более положениях 1, 2, 3, 7, 10, 12, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 27, 28 и 29.

В некоторых вариантах осуществления Q содержит аминокислотную последовательность, которая обладает по меньшей мере 25% идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью нативного человеческого GLP-1 (SEQ ID NO: 1603). В некоторых вариантах осуществления Q содержит аминокислотную последовательность, которая обладает по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, или обладает более чем 90% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 1603. В некоторых вариантах осуществления аминокислотная последовательность Q, которая обладает вышеуказанной % идентичностью последовательности, представляет собой полноразмерную аминокислотную последовательность Q. В некоторых вариантах осуществления аминокислотная последовательность Q, которая обладает вышеуказанной % идентичностью последовательности, является только частью аминокислотной последовательности Q. В некоторых вариантах осуществления Q содержит аминокислотную последовательность, которая обладает приблизительно A% или более идентичностью последовательности с исходной аминокислотной последовательностью по меньшей мере 5 непрерывных аминокислот (например, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10 аминокислот) SEQ ID NO: 1603, где исходная аминокислотная последовательность начинается с аминокислоты в положении C SEQ ID NO: 1603 и заканчивается на аминокислоте в положении D SEQ ID NO: 1603, где A равен 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99; C равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ,22, 23, 24, 25, 26, 27 или 28, и D равен 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 или 29. Предусмотрены любая и все возможные комбинации вышеуказанных параметров, включая, но не ограничиваясь этим, например, где A равен 90%, и C и D равны 1 и 27, или 6 и 27, или 8 и 27, или 10 и 27, или 12 и 27, или 16 и 27.

На основе нативного человеческого GIP

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, Q представляет собой аналог нативного человеческого GIP, аминокислотная последовательность которого представлена в настоящем изобретении как SEQ ID NO: 1607. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления Q содержит аминокислотную последовательность, которая основана на аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1607, но модифицирована 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, и в ряде случаев, 16 или более (например, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 и т.д.) аминокислотными модификациями. В некоторых вариантах осуществления Q содержит в сумме 1, вплоть до 2, вплоть до 3, вплоть до 4, вплоть до 5, вплоть до 6, вплоть до 7, вплоть до 8, вплоть до 9 или вплоть до 10 аминокислотных модификаций по сравнению с нативной человеческой GIP последовательностью (SEQ ID NO: 1607). В некоторых вариантах осуществления модификации представляют собой любые из модификаций, описанных в настоящем изобретении, например, ацилирование, алкилирование, пегилирование, укорачивание на C-конце, замену аминокислоты в одном или более положениях 1, 2, 3, 7, 10, 12, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 27, 28 и 29. Примерные агонисты GIP рецептора являются известными в данной области техники. См., например, Irwin et al., J Pharm and Expmt Ther 314(3): 1187-1194 (2005); Salhanick et ah, Bioorg Med Chem Lett 15(18): 4114-4117 (2005); Green et al., Dibetes 7(5): 595-604 (2005); O'Harte et al., J Endocrinol 165(3): 639-648 (2000); O'Harte et al., Diabetologia 45(9): 1281-1291 (2002); Gault et al., Biochem J 367 (Pt3): 913-920 (2002); Gault et al., J Endocrin 176: 133-141 (2003); Irwin et al., Diabetes Obes Metab. 11(6): 603-610 (epub 2009).

В некоторых вариантах осуществления Q содержит аминокислотную последовательность, которая обладает по меньшей мере 25% идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью нативного человеческого GIP (SEQ ID NO: 1607). В некоторых вариантах осуществления Q содержит аминокислотную последовательность, которая обладает по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90% или обладает более чем 90% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 1607. В некоторых вариантах осуществления аминокислотная последовательность Q, которая обладает вышеуказанной % идентичностью последовательности, представляет собой полноразмерную аминокислотную последовательность Q. В некоторых вариантах осуществления аминокислотная последовательность Q, которая обладает вышеуказанной % идентичностью последовательности, является только частью аминокислотной последовательности Q. В некоторых вариантах осуществления Q содержит аминокислотную последовательность, которая обладает приблизительно A% или более идентичностью последовательности с исходной аминокислотной последовательностью по меньшей мере 5 непрерывных аминокислот (например, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10 аминокислот) SEQ ID NO: 1607, где исходная аминокислотная последовательность начинается с аминокислоты в положении C SEQ ID NO: 1607 и заканчивается на аминокислоте в положении D SEQ ID NO: 1607, где A равен 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99; C равен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 или 28, и D равен 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 или 29. Предусмотрены любая и все возможные комбинации вышеуказанных параметров, включая, но не ограничиваясь этим, например, где A равен 90%, и C и D равны 1 и 27, или 6 и 27, или 8 и 27, или 10 и 27, или 12 и 27 или 16 и 27.

Модификации

Когда Q представляет собой родственный глюкагону пептид, Q может содержать нативную глюкагоновую аминокислотную последовательность (SEQ ID NO: 1601) с модификациями. В примерных вариантах осуществления родственный глюкагону пептид может содержать в сумме 1, вплоть до 2, вплоть до 3, вплоть до 4, вплоть до 5, вплоть до 6, вплоть до 7, вплоть до 8, вплоть до 9 или вплоть до 10 аминокислотных модификаций по сравнению с нативной глюкагоновой последовательностью, например, консервативные или неконсервативные замены. Модификации и замены, описанные в настоящем изобретении, осуществляют в определенных аспектах в конкретных положениях в Q, где нумерация положений соответствует нумерации глюкагона (SEQ ID NO: 1601). В некоторых вариантах осуществления 1, 2, 3, 4 или 5 неконсервативных замены осуществляют в любом из положений 2, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 27, 28 или 29, и вплоть до 5 дополнительных консервативных замен осуществляют в любом из данных положений. В некоторых вариантах осуществления 1, 2 или 3 аминокислотных модификации осуществляют в пределах аминокислот в положениях 1-16, и 1, 2 или 3 аминокислотные модификации осуществляют в пределах аминокислот в положениях 17-26. В некоторых вариантах осуществления Q сохраняет по меньшей мере 22, 23, 24, 25, 26, 27 или 28 встречающихся в природе аминокислот в соответствующих положениях в нативном глюкагоне (например, содержит 1-7, 1-5 или 1-3 модификации по сравнению с встречающимся в природе глюкагоном).

DPP-IV устойчивость

В некоторых вариантах осуществления, где Q представляет собой пептид глюкагонового суперсемейства, Q содержит модификацию в положении 1 или 2, снижающую подверженность к расщеплению дипептидилпептидазой IV (DPP-IV). Более конкретно, в некоторых вариантах осуществления положение 1 Q (например, выбранное из положений на фигуре 1) заменено аминокислотой, выбранной из группы, состоящей из D-гистидина, альфа,альфа-диметилимидазолуксусной кислоты (DMIA), N-метилгистидина, альфа-метилгистидина, имидазолуксусной кислоты, дезаминогистидина, гидроксилгистидина, ацетилгистидина и гомогистидина. Более конкретно, в некоторых вариантах осуществления положение 2 Q заменено аминокислотой, выбранной из группы, состоящей из D-серина, D-аланина, валина, глицина, N-метилсерина и аминоизомасляной кислоты. В некоторых вариантах осуществления положение 2 родственного глюкагону пептида не является D-серином.

Глюкагоновая модификация в положении 3

Родственные глюкагону пептиды классов 1-3, описанные в настоящем изобретении, можно модифицировать в положении 3 (согласно аминокислотной нумерации глюкагона дикого типа) для сохранения или увеличения активности относительно глюкагонового рецептора.

В некоторых вариантах осуществления, в которых Q представляет собой родственный глюкагону пептид класса 1, класса 2 или класса 3, сохраненной или повышенной активности относительно глюкагонового рецептора можно достигнуть модификацией Gln в положении 3 глютаминовым аналогом. Например, родственный глюкагону пептид класса 1, класса 2 или класса 3, содержащий глютаминовый аналог в положении 3, может обладать приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 20%, приблизительно 50% или приблизительно 85% или более активностью нативного глюкагона (SEQ ID NO: 1601) относительно глюкагонового рецептора. В некоторых вариантах осуществления родственный глюкагону пептид класса 1, класса 2 или класса 3, содержащий глютаминовый аналог в положении 3, может обладать приблизительно 20%, приблизительно 50%, приблизительно 75%, приблизительно 100%, приблизительно 200% или приблизительно 500% или более активностью соответствующего глюкагонового пептида, имеющего ту же аминокислотную последовательность как пептид, содержащий глютаминовый аналог, за исключением модифицированной аминокислоты в положении 3, относительно глюкагонового рецептора.

В некоторых вариантах осуществления родственный глюкагону пептид класса 1, класса 2 или класса 3, содержащий глютаминовый аналог в положении 3, обладает повышенной активностью относительно глюкагонового рецептора, но повышенная активность составляет не более чем 1000%, 10000%, 100000% или 1000000% активности нативного глюкагона или соответствующего родственного глюкагону пептида, имеющего ту же аминокислотную последовательность как пептид, содержащий глютаминовый аналог, за исключением модифицированной аминокислоты в положении 3.

В некоторых вариантах осуществления глютаминовый аналог представляет собой встречающуюся в природе или не встречающуюся в природе аминокислоту, содержащую боковую цепь структуры I, II или III:

Структура I

Структура II

Структура III

где R1 представляет собой C0-3 алкил или C0-3 гетероалкил; R2 представляет собой NHR4 или C1-3 алкил; R3 представляет собой C1-3 алкил; R4 представляет собой H или C1-3 алкил; X представляет собой NH, O или S; и Y представляет собой NHR4, SR3 или OR3. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH, или Y представляет собой NHR4. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой C0-2 алкил или C1 гетероалкил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой NHR4 или C1 алкил. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой H или C1 алкил. В примерных вариантах осуществления, в которых Q представляет собой родственный глюкагону пептид класса 1, класса 2 или класса 3, обеспечивают аминокислоту, содержащую боковую цепь структуры I, где R1 представляет собой CH2-S, X представляет собой NH, и R2 представляет собой CH3 (ацетамидометилцистеин C(Acm)); R1 представляет собой CH2, X представляет собой NH, и R2 представляет собой CH3 (ацетилдиаминобутановая кислота, Dab(Ac)); R1 представляет собой C0 алкил, X представляет собой NH, R2 представляет собой NHR4, и R4 представляет собой H (карбамоилдиаминопропановая кислота, Dap(карбамоил)); или R1 представляет собой CH2-CH2, X представляет собой NH, и R2 представляет собой CH3 (ацетилорнитин, Orn(Ac)). В примерных вариантах осуществления обеспечивают аминокислоту, содержащую боковую цепь структуры II, где R1 представляет собой CH2, Y представляет собой NHR4, и R4 представляет собой CH3 (метилглютамин, Q(Me)); В примерных вариантах осуществления обеспечивают аминокислоту, содержащую боковую цепь структуры III, где R1 представляет собой CH2, и R4 представляет собой H (метионинсульфоксид, M(O)); В конкретных вариантах осуществления аминокислота в положении 3 замещена Dab(Ac).

Ацилирование Q

В некоторых вариантах осуществления родственный глюкагону пептид (например, родственный глюкагону пептид класса 1, родственный глюкагону пептид класса 2, родственный глюкагону пептид класса 3, родственный глюкагону пептид класса 4, родственные глюкагону пептиды класса 4 или родственный глюкагону пептид класса 5), Q модифицируют так, чтобы он содержал ацильную группу. Ацильная группа может быть ковалентно связана непосредственно с аминокислотой пептида Q, или опосредованно с аминокислотой Q через спейсер, где спейсер расположен между аминокислотой Q и ацильной группой. Q можно ацилировать в том же положении аминокислоты, где присоединена гидрофильная группа, или в отличном положении аминокислоты. Как описано в настоящем изобретении, Q может представлять собой пептид глюкагонового суперсемейства, родственный глюкагону пептид, включая родственный глюкагону пептид класса 1, 2, 3, 4 или 5, или остеокальцин, кальцитонин, амилин или их аналог, производное или конъюгат. Например, Q может представлять собой пептид глюкагонового суперсемейства класса 1, класса 2, класса 3, класса 4 или класса 5 и может содержать ацильную группу, которая отсутствует во встречающейся в природе аминокислоте. Ацилирование можно осуществлять в любом положении в Q. Когда Q представляет собой родственный глюкагону пептид, ацилирование можно осуществлять в любом положении, включая любое из положений 1-29, положение в C-концевой части или C-концевую аминокислоту, при условии, что активность, проявляемая неацилированным родственным глюкагону пептидом, сохраняется после ацилирования. Например, если неацилированный пептид обладает глюкагоновой агонистической активностью, то ацилированный пептид сохраняет глюкагоновую агонистическую активностью. Также, например, если неацилированный пептид обладает глюкагоновой антагонистической активностью, то ацилированный пептид сохраняет глюкагоновую антагонистическую активность. Например, если неацилированный пептид обладает GLP-1 агонистической активностью, то ацилированный пептид сохраняет GLP-1 агонистическую активность. Неограничивающие примеры включают ацилирование в положениях 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 27, 28 или 29 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа). Что касается родственных глюкагону пептидов класса 1, класса 2 и класса 3, ацилирование можно осуществлять в любом из положений 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 27, 28, 29, 30, 37, 38, 39, 40, 41, 42 или 43 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа). Другие неограничивающие примеры относительно родственных глюкагону пептидов (например, класса 1, 2, 3, 4 или 5) включают ацилирование в положении 10 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа) и пегилирование в одном или более положениях в C-концевой части глюкагонового пептида, например, в положении 24, 28 или 29 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа), в C-концевом удлинении, или на C-конце (например, с помощью присоединения C-концевого Cys).

В конкретном аспекте настоящего изобретения пептид Q (например, пептид глюкагонового суперсемейства, родственный глюкагону пептид, родственный глюкагону пептид класса 1, 2, 3, 4 или 5, или остеокальцин, кальцитонин, амилин или их аналог, производное или конъюгат) модифицируют так, чтобы он содержал ацильную группу прямым ацилированием амина, гидроксила или тиола боковой цепи аминокислоты Q. В некоторых вариантах осуществления Q непосредственно ацилируют через амин, гидроксил или тиол боковой цепи аминокислоты. В некоторых вариантах осуществления, где Q представляет собой родственный глюкагону пептид, ацилирование осуществляют в положении 10, 20, 24 или 29 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа). В связи с этим, ацилированный родственный глюкагону пептид может содержать аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1601 или его модифицированную аминокислотную последовательность, содержащую одну или более аминокислотных модификаций, описанных в настоящем изобретении, с по меньшей мере одной из аминокислот в положениях 10, 20, 24, и 29 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа), модифицированной по любой аминокислоте, содержащей амин, гидроксил или тиол в боковой цепи. В некоторых конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, где Q представляет собой родственный глюкагону пептид, прямое ацилирование Q осуществляют через амин, гидроксил или тиол боковой цепи аминокислоты в положении 10 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа).

В некоторых вариантах осуществления аминокислота пептида Q (например, пептида глюкагонового суперсемейства, родственного глюкагону пептида, родственного глюкагону пептида класса 1, 2, 3, 4 или 5, или остеокальцина, кальцитонина, амилина или их аналога, производного или конъюгата), содержащая амин в боковой цепи, представляет собой аминокислоту формулы I:

где n=1-4

[формула I]

В некоторых примерных вариантах осуществления аминокислота формулы I представляет собой аминокислоту, где n равен 4 (Lys) или n равен 3 (Orn).

В других вариантах осуществления аминокислота пептида Q, содержащая гидроксил в боковой цепи, представляет собой аминокислоту формулы II:

где n=1-4

[формула II]

В некоторых примерных вариантах осуществления аминокислота формулы II представляет собой аминокислоту, где n равен 1 (Ser).

В еще других вариантах осуществления аминокислота пептида Q, содержащая тиол в боковой цепи, представляет собой аминокислоту формулы III:

где n=1-4

[формула III]

В некоторых примерных вариантах осуществления аминокислота формулы III представляет собой аминокислоту, где n равен 1 (Cys).

В еще других вариантах осуществления аминокислота пептида Q, содержащая амин, гидроксил или тиол в боковой цепи, представляет собой дизамещенную аминокислоту, имеющую ту же структуру формулы I, формулы II или формулы III, за исключением того, что водород, соединенный с альфа атомом углерода аминокислоты формулы I, формулы II или формулы III, замещен второй боковой цепью.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, ацилированный пептид Q (например, пептид глюкагонового суперсемейства, родственный глюкагону пептид, родственный глюкагону пептид класса 1, 2, 3, 4 или 5, или остеокальцин, кальцитонин, амилин или их аналог, производное или конъюгат) содержит спейсер между пептидом и ацильной группой. В некоторых вариантах осуществления Q ковалентно связан со спейсером, который ковалентно связан с ацильной группой. В некоторых примерных вариантах осуществления Q модифицируют так, чтобы он содержал ацильную группу ацилированием амина, гидроксила или тиола спейсера, где спейсер (где Q представляет собой родственный глюкагону пептид, например, класса 1, 2, 3, 4 или 5) присоединяют к боковой цепи аминокислоты в положении 10, 20, 24, или 29 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа), или к C-концевой аминокислоте родственного глюкагону пептида. Аминокислота пептида Q, к которой присоединяют спейсер, может представлять собой любую аминокислоту, содержащую группу, которая допускает соединение со спейсером. Например, аминокислота, содержащая -NH2, -OH или -COOH в боковой цепи (например, Lys, Orn, Ser, Asp или Glu), является подходящей. Аминокислота пептида Q (например, моно или ди α-замещенная аминокислота), содержащая -NH2, -OH или -COOH в боковой цепи (например, Lys, Orn, Ser, Asp или Glu), является также подходящей. В некоторых вариантах осуществления, когда Q представляет собой родственный глюкагону пептид (например, класса 1, 2, 3, 4 или 5), ацилированный родственный глюкагону пептид может содержать аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1601 или его модифицированную аминокислотную последовательность, содержащую одну или более аминокислотных модификаций, описанных в настоящем изобретении, с по меньшей мере одной из аминокислот в положениях 10, 20, 24 и 29 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа), модифицированной по любой аминокислоте, содержащей амин, гидроксил или карбоксилат в боковой цепи.

В некоторых вариантах осуществления спейсер между пептидом Q и ацильной группой представляет собой аминокислоту, содержащую амин, гидроксил или тиол в боковой цепи, или дипептид или трипептид, содержащий аминокислоту, содержащую амин, гидроксил или тиол в боковой цепи. В некоторых вариантах осуществления аминокислотный спейсер не является γ-Glu. В некоторых вариантах осуществления дипептидный спейсер не является γ-Glu-γ-Glu.

Когда ацилирование осуществляют через аминогруппу аминокислоты спейсера, ацилирование можно осуществлять через альфа аминогруппу аминокислоты или аминогруппу боковой цепи. В случаях, в которых альфа амин является ацилированным, спейсерная аминокислота может представлять собой любую аминокислоту. Например, спейсерная аминокислота может представлять собой гидрофобную аминокислоту, например, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Trp, Met, Phe, Tyr. В некоторых вариантах осуществления спейсерная аминокислота может представлять собой, например, гидрофобную аминокислоту, например, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Trp, Met, Phe, Tyr, 6-аминогексановую кислоту, 5-аминовалерьяновую кислоту, 7-аминогептановую кислоту, 8-аминооктановую кислоту. Альтернативно, спейсерная аминокислота может представлять собой кислый остаток, например, Asp и Glu. В случаях, когда амин боковой цепи спейсерной аминокислоты является ацилированным, спейсерная аминокислота представляет собой аминокислоту, содержащую амин в боковой цепи, например, аминокислоту формулы I (например, Lys или Orn). В данном случае, можно ацилировать и альфа аминогруппу и аминогруппу боковой цепи спейсерной аминокислоты так, что пептид является диацилированным. Варианты осуществления настоящего изобретения включают данные диацилированные молекулы.

Когда ацилирование осуществляют по гидроксильной группе аминокислоты спейсера, аминокислота или одна из аминокислот дипептида или трипептид может представлять собой аминокислоту формулы II. В конкретном примерном варианте осуществления аминокислота представляет собой Ser.

Когда ацилирование осуществляют по тиольной группе аминокислоты спейсера, аминокислота или одна из аминокислот дипептида или трипептид может представлять собой аминокислоту формулы III. В конкретном примерном варианте осуществления аминокислота представляет собой Cys.

В некоторых вариантах осуществления спейсер содержит гидрофильный бифункциональный спейсер. В конкретном варианте осуществления спейсер содержит амино поли(алкилокси)карбоксилат. В связи с этим, спейсер группа может содержать, например, NH2(CH2CH2O)n(CH2)mCOOH, где m представляет собой любое целое число от 1 до 6, и n представляет собой любое целое число от 2 до 12, такую как, например, 8-амино-3,6-диоксаооктановую кислоту, которая имеется в продаже Peptides International, Inc. (Louisville, KY).

В некоторых вариантах осуществления спейсер между пептидом Q и ацильной группой содержит гидрофильный бифункциональный спейсер. В определенных вариантах осуществления гидрофильный бифункциональный спейсер содержит две или более реакционноспособные группы, например, амино, гидроксильную, тиольную и карбоксильную группу или любую их комбинацию. В определенных вариантах осуществления гидрофильный бифункциональный спейсер содержит гидроксильную группу и карбоксильную группу. В других вариантах осуществления гидрофильный бифункциональный спейсер содержит аминогруппу и карбоксильную группу. В других вариантах осуществления гидрофильный бифункциональный спейсер содержит тиольную группу и карбоксильную группу.

В некоторых вариантах осуществления спейсер между пептидом Q и ацильной группой представляет собой гидрофобный бифункциональный спейсер. Гидрофобные бифункциональные спейсеры являются известными в данной области техники. См., например, Bioconjugate Techniques, G. T. Hermanson (Academic Press, San Diego, CA, 1996), которая включена с помощью ссылки во всей своей полноте. В определенных вариантах осуществления гидрофобный бифункциональный спейсер содержит две или более реакционноспособные группы, например, амино, гидроксильную, тиольную и карбоксильную группу или любую их комбинацию. В определенных вариантах осуществления гидрофобный бифункциональный спейсер содержит гидроксильную группу и карбоксильную группу. В других вариантах осуществления гидрофобный бифункциональный спейсер содержит аминогруппу и карбоксильную группу. В других вариантах осуществления гидрофобный бифункциональный спейсер содержит тиольную группу и карбоксильную группу. Подходящие гидрофобные бифункциональные спейсеры, содержащие карбоксильную группу и гидроксильную группу или тиольную группу, являются известными в данной области техники и включают, например, 8-гидроксиооктановую кислоту и 8-меркаптооктановую кислоту.

В некоторых вариантах осуществления бифункциональный спейсер не является дикарбоновой кислотой, содержащей неразветвленную метиленовую цепь из 1-7 атомов углерода между карбоксильными группами. В некоторых вариантах осуществления бифункциональный спейсер представляет собой дикарбоновую кислоту, содержащую неразветвленную метиленовую цепь из 1-7 атомов углерода между карбоксильными группами.

Спейсер (например, аминокислота, дипептид, трипептид, гидрофильный бифункциональный спейсер или гидрофобный бифункциональный спейсер) в конкретных вариантах осуществления, где Q представляет собой родственный глюкагону пептид класса 1, класса 2 или класса 3, имеет длину 3-10 атомов (например, 6-10 атомов, (например, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов). В более конкретных вариантах осуществления, в которых Q представляет собой родственный глюкагону пептид класса 1, класса 2 или класса 3, спейсер имеет длину от приблизительно 3 до 10 атомов (например, 6-10 атомов) и ацильная группа представляет собой ацильную группу C12-C18 жирной кислоты, например, ацильную группу C14 жирной кислоты, ацильную группу C16 жирной кислоты, так что суммарная длина спейсера и ацильной группы составляет 14-28 атомов, например, приблизительно 14, 15, 16, 17, 18,19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 или 28 атомов. В некоторых вариантах осуществления, в которых Q представляет собой родственный глюкагону пептид класса 1, класса 2 или класса 3, длина спейсера и ацильной группы составляет 17-28 (например, 19-26, 19-21) атомов.

В соответствии с определенными вариантами осуществления, в которых Q представляет собой родственный глюкагону пептид класса 1, класса 2 или класса 3, бифункциональный спейсер может представлять собой синтетическую или встречающуюся в природе аминокислоту (включая, но не ограничиваясь этим, любую из аминокислот, описанных в настоящем изобретении), содержащую аминокислотный остов, который имеет длину 3-10 атомов (например, 6-аминогексановую кислоту, 5-аминовалерьяновую кислоту, 7-аминогептановую кислоту и 8-аминооктановую кислоту). Альтернативно, спейсер, присоединенный к родственному глюкагону пептиду класса 1, класса 2 или класса 3, может представлять собой дипептидный или трипептидный спейсер, содержащий пептидный остов, который имеет длину 3-10 атомов (например, 6-10 атомов). Каждая аминокислота дипептидного или трипептидного спейсера, соединенного с родственным глюкагону пептидом класса 1, класса 2 или класса 3, может быть одинаковой или отличной от другой аминокислоты (аминокислот) дипептида или трипептида и может быть независимо выбрана из группы, состоящей из: встречающихся в природе и/или не встречающихся в природе аминокислот, включая, например, любой из D или L изомеров встречающихся в природе аминокислот (Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr), или любой D или L изомер не встречающихся в природе аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: β-аланина (β-Ala), N-α-метилаланина (Me-Ala), аминомасляной кислоты (Abu), γ-аминомасляной кислоты (γ-Abu), аминогексановой кислоты (ε-Ahx), аминоизомасляной кислоты (Aib), аминометилпирролкарбоновой кислоты, аминопиперидинкарбоновой кислоты, аминосерина (Ams), аминотетрагидропиран-4-карбоновой кислоты, аргинин N-метокси-N-метиламида, β-аспарагиновой кислоты (β-Asp), азетидинкарбоновой кислоты, 3-(2-бензотиазолил)аланина, α-трет-бутилглицина, 2-амино-5-уреидо-н-валерьяновой кислоты (цитруллин, Cit), β-циклогексилаланина (Cha), ацетамидометилцистеина, диаминобутановой кислоты (Dab), диаминопропионовой кислоты (Dpr), дигидроксифенилаланина (DOPA), диметилтиазолидина (DMTA), γ-глютаминовой кислоты (γ-Glu), гомосерина (Hse), гидроксипролина (Hyp), изолейцин N-метокси-N-метиламида, метилизолейцина (MeDe), изонипекотиновой кислоты (Isn), метиллейцина (MeLeu), метиллизина, диметиллизина, триметиллизина, метанопролина, метионинсульфоксида (Met(O)), метионинсульфона (Met(O2)), норлейцина (Nle), метилнорлейцина (Me-Nle), норвалина (Nva), орнитина (Orn), пара-аминобензойной кислоты (PABA), пеницилламина (Pen), метилфенилаланина (MePhe), 4-хлорфенилаланина (Phe(4-Cl)), 4-фторфенилаланина (Phe(4-F)), 4-нитрофенилаланина (Phe(4-NO2)), 4-цианофенилаланина ((Phe(4-CN)), фенилглицина (Phg), пиперидинилаланина, пиперидинилглицина, 3,4-дегидропролина, пирролидинилаланина, саркозина (Sar), селеноцистеина (Sec), O-бензилфосфосерина, 4-амино-3-гидрокси-6-метилгептановой кислоты (Sta), 4-амино-5-циклогексил-3-гидроксипентановой кислоты (ACHPA), 4-амино-3-гидрокси-5-фенилпентановой кислоты (AHPPA), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (Tic), тетрагидропиранглицина, тиенилаланина (Thi), O-бензилфосфотирозина, O-фосфотирозина, метокситирозина, этокситирозина, O-(бисдиметиламинофосфоно)тирозина, тирозинсульфаттетрабутиламина, метилвалина (MeVal), 1-амино-1-циклогексанкарбоновой кислоты (Acx), аминовалерьяновой кислоты, бета-циклопропилаланина (Cpa), пропаргилглицина (Prg), аллилглицина (Alg), 2-амино-2-циклогексилпропановой кислоты (2-Cha), трет-бутилглицина (Tbg), винилглицина (Vg), 1-амино-1-циклопропанкарбоновой кислоты (Acp), 1-амино-1-циклопентанкарбоновой кислоты (Acpe), алкилированной 3-меркаптопропионовой кислоты, 1-амино-1-циклобутанкарбоновой кислоты (Acb).

В некоторых вариантах осуществления, в которых Q представляет собой родственный глюкагону пептид класса 1, класса 2 или класса 3, спейсер содержит суммарный отрицательный заряд, например, содержит одну или две отрицательно заряженные аминокислоты. В некоторых вариантах осуществления, в которых Q представляет собой родственный глюкагону пептид класса 1, класса 2 или класса 3, дипептид не является любым дипептидом общей структуры A-B, где A выбран из группы, состоящей из Gly, Gln, Ala, Arg, Asp, Asn, He, Leu, Val, Phe и Pro, где B выбрано из группы, состоящей из Lys, His, Trp. В некоторых вариантах осуществления, в которых Q представляет собой родственный глюкагону пептид класса 1, класса 2 или класса 3, дипептидный спейсер выбран из группы, состоящей из: Ala-Ala, β-Ala-β-Ala, Leu-Leu, Pro-Pro, γ-аминомасляная кислота-γ-аминомасляной кислоты и γ-Glu-γ-Glu.

Пептид Q можно модифицировать так, чтобы он содержал ацильную группу ацилированием длинноцепочечного алкана. В конкретных аспектах длинноцепочечный алкан содержит амино, гидроксильную или тиольную группу (например, октадециламин, тетрадеканол и гексадекантиол), которая реагирует с карбоксильной группой или ее активированной формой пептида Q. Карбоксильная группа или ее активированная форма Q может быть частью боковой цепи аминокислоты (например, глютаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты) Q или может быть частью пептидного остова.

В определенных вариантах осуществления пептид Q модифицируют так, чтобы он содержал ацильную группу ацилированием спейсера длинноцепочечного алкана, который соединен с Q. В конкретных аспектах длинноцепочечный алкан содержит амино, гидроксильную или тиольную группу, которая реагирует с карбоксильной группой или ее активированной формой спейсера. Подходящие спейсеры, содержащие карбоксильную группу или ее активированную форму, являются описанными в настоящем изобретении и включают, например, бифункциональные спейсеры, например, аминокислоты, дипептиды, трипептиды, гидрофильные бифункциональные спейсеры и гидрофобные бифункциональные спейсеры.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "активированная форма карбоксильной группы" относится к карбоксильной группе общей формулы R(C=O)X, где X представляет собой уходящую группу, и R представляет собой Q или спейсер. Например, активированные формы карбоксильных групп могут включать, но не ограничиваясь этим, хлорангидриды кислот, ангидриды и эфиры. В некоторых вариантах осуществления активированная карбоксильная группа представляет собой эфир N-гидроксисукцинимидной (NHS) уходящей группы.

Что касается данных аспектов настоящего изобретения, в которых длинноцепочечный алкан ацилирован пептидом Q или спейсером, длинноцепочечный алкан может иметь любой размер и может иметь любую длину углеродной цепи. Длинноцепочечный алкан может быть линейным или разветвленным. В определенных аспектах длинноцепочечный алкан представляет собой C4-C30 алкан. Например, длинноцепочечный алкан может быть любым из C4 алкана, C6 алкана, C8 алкана, C10 алкана, C12 алкана, C14 алкана, C16 алкана, C18 алкана, C20 алкана, C22 алкана, C24 алкана, C26 алкана, C28 алкана или C30 алкана. В некоторых вариантах осуществления длинноцепочечный алкан содержит C8-C20 алкан, например, C14 алкан, C16 алкан или C18 алкан.

В некоторых вариантах осуществления амино, гидроксильная или тиольная группа Q ацилирована холестериновой кислотой. В конкретном варианте осуществления пептид соединен с холестериновой кислотой через алкилированный дезаминовый Cys спейсер, т.е. спейсер на основе алкилированной 3-меркаптопропионовой кислоты.

Подходящие способы ацилирования пептида по аминам, гидроксилам и тиолам являются известными в данной области техники. См., например, Miller, Biochem Biophys Res Commun 218: 377-382 (1996); Shimohigashi and Stammer, Int J Pept Protein Res 19: 54-62 (1982); и Previero et al., Biochim Biophys Ada 263: 7-13 (1972) (что касается способов ацилирование по гидроксилу); и San and Silvius, J Pept Res 66: 169-180 (2005) (что касается способов ацилирования тиола); Bioconjugate Chem. "Chemical Modifications of Proteins: History and Applications" страницы 1, 2-12 (1990); Hashimoto et al., Pharmacuetical Res. "Synthesis of Palmitoyl Derivatives of Insulin and their Biological Activity" Vol. 6, No: 2 pp,171-176 (1989).

Ацильная группа ацилированного пептид Q может иметь любой размер, например, углеродную цепь любой длины, и может быть линейной или разветвленной. В некоторых конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, ацильная группа представляет собой C4-C30 жирную кислоту. Например, ацильная группа может быть любой из C4 жирной кислоты, C6 жирной кислоты, C8 жирной кислоты, C10 жирной кислоты, C12 жирной кислоты, C14 жирной кислоты, C16 жирной кислоты, C18 жирной кислоты, C20 жирной кислоты, C22 жирной кислоты, C24 жирной кислоты, C26 жирной кислоты, C28 жирной кислоты или C30 жирной кислоты. В некоторых вариантах осуществления ацильная группа представляет собой C8-C20 жирную кислоту, например, C14 жирную кислоту или C16 жирную кислоту.

В альтернативном варианте осуществления, ацильная группа представляет собой желчную кислоту. Желчная кислота может быть подходящей желчной кислотой, включая, но не ограничиваясь этим, холевую кислоту, хенодезоксихолевую кислоту, дезоксихолевую кислоту, литохолевую кислоту, таурохолевую кислоту, гликохолевую кислоту и холестериновую кислоту.

Ацилированные пептиды Q, описанные в настоящем изобретении, можно дополнительно модифицировать так, чтобы они содержали гидрофильную группу. В некоторых конкретных вариантах осуществления гидрофильная группа может содержать полиэтиленгликольную (PEG) цепь. Введение гидрофильной группы можно осуществлять любыми подходящими способами, такими как любой из способов, описанных в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления, относящихся к родственным глюкагону пептидам класса 1, 2, 3, 4 или 5, ацилированный родственный глюкагону пептид может содержать SEQ ID NO: 1601, содержащую любую из модификаций, описанных в настоящем изобретении, в которой по меньшей мере одна из аминокислот в положении 10, 20, 24 и 29 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа) содержит ацильную группу, и по меньшей мере одна из аминокислот в положении 16, 17, 21, 24 или 29 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа), положении в C-концевом удлинении или C-концевая аминокислота модифицированы по Cys, Lys, Orn, гомо-Cys или Ac-Phe, и боковая цепь аминокислоты ковалентно связана с гидрофильной группой (например, PEG). В некоторых вариантах осуществления, относящихся к родственным глюкагону пептидам класса 1, 2, 3, 4 или 5, ацильную группу присоединяют по положению 10 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа), необязательно через спейсер, содержащий Cys, Lys, Orn, гомо-Cys или Ac-Phe, и гидрофильную группу вводят по Cys остатку в положении 24.

Альтернативно, ацилированный пептид (Q) может содержать спейсер, где спейсер и ацилирован, и модифицирован так, чтобы он содержал гидрофильную группу. Неограничивающие примеры подходящих спейсеров включают спейсер, содержащий одну или более из аминокислот, выбранных из группы, состоящей из Cys, Lys, Orn, гомо-Cys и Ac-Phe.

Алкилирование Q

В некоторых вариантах осуществления Q модифицируют так, чтобы он содержал алкильную группу. Алкильная группа может быть ковалентно связана непосредственно с аминокислотой пептида Q или опосредованно с аминокислотой Q через спейсер, где спейсер расположен между аминокислотой Q и алкильной группой. Алкильная группа может быть соединена с Q, например, через эфирную, тиоэфирную или амино связь. Q можно алкилировать в том же положении аминокислоты, где присоединена гидрофильная группа, или в отличном положении аминокислоты. Как описано в настоящем изобретении, Q может представлять собой пептид глюкагонового суперсемейства, родственный глюкагону пептид, включая родственный глюкагону пептид класса 1, 2, 3, 4 или 5, или остеокальцин, кальцитонин, амилин или их аналог, производное или конъюгат. Например, Q может представлять собой родственный глюкагону пептид класса 1, класса 2 или класса 3 и может содержать алкильную группу, которая не содержится во встречающейся в природе аминокислоте.

Алкилирование можно осуществлять в любом положении в Q. Когда Q представляет собой родственный глюкагону пептид, алкилирование можно осуществлять в любом положении, включая любое из положений 1-29, положение в C-концевом удлинении или C-концевую аминокислоту, при условии, что агонистическая активность неалкилированного пептида относительно глюкагона, GLP-1, GIP или другого рецептора родственного глюкагону пептида сохраняется после алкилирования. В некоторых вариантах осуществления, если неалкилированный пептид обладает глюкагоновой агонистической активностью, то алкилированный пептид сохраняет глюкагоновую агонистическую активность. В некоторых вариантах осуществления, если неалкилированный пептид обладает GLP-1 агонистической активностью, то алкилированный пептид сохраняет GLP-1 агонистическую активность. Неограничивающие примеры включают алкилирование в положениях 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18,19, 20, 21, 24, 27, 28 или 29 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа). Что касается родственных глюкагону пептидов класса 1, класса 2 и класса 3, алкилирование можно осуществлять в положениях 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 27, 28, 29, 30, 37, 38, 39, 40, 41, 42 или 43 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа). Другие неограничивающие примеры относительно родственных глюкагону пептидов (например, класса 1, 2, 3, 4 или 5) включают алкилирование в положении 10 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа) и пегилирование в одном или более положениях в C-концевой части родственного глюкагону пептида, например, в положении 24, 28 или 29 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа), в C-концевом удлинении или на C-конце (например, присоединением C-концевого Cys).

В конкретном аспекте настоящего изобретения, пептид Q (например, пептид глюкагонового суперсемейства, родственный глюкагону пептид, родственный глюкагону пептид класса 1, 2, 3, 4 или 5, или остеокальцин, кальцитонин, амилин или их аналог, производное или конъюгат) модифицируют так, чтобы он содержал алкильную группу прямым алкилированием амина, гидроксила или тиола боковой цепи аминокислоты Q. В некоторых вариантах осуществления Q непосредственно алкилируют по амину, гидроксилу или тиолу боковой цепи аминокислоты. В некоторых вариантах осуществления, когда Q представляет собой родственный глюкагону пептид, алкилирование осуществляют в положении 10, 20, 24 или 29 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа). В связи с этим, алкилированный родственный глюкагону пептид может содержать аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1601 или его модифицированную аминокислотную последовательность, содержащую одну или более аминокислотных модификаций, описанных в настоящем изобретении, с по меньшей мере одной из аминокислот в положениях 10, 20, 24 и 29 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа), модифицированной по любой аминокислоте, содержащей амин, гидроксил или тиол в боковой цепи. В некоторых конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, когда Q представляет собой родственный глюкагону пептид, прямое алкилирование Q осуществляют по амину, гидроксилу или тиолу боковой цепи аминокислоты в положении 10 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа).

В некоторых вариантах осуществления аминокислота пептида Q (например, пептида глюкагонового суперсемейства, родственного глюкагону пептида, родственного глюкагону пептида класса 1, 2, 3, 4 или 5, или остеокальцина, кальцитонина, амилина или их аналога, производного или конъюгата), содержащая амин в боковой цепи, представляет собой аминокислоту формулы I. В некоторых примерных вариантах осуществления аминокислота формулы I представляет собой аминокислоту, где n равен 4 (Lys) или n равен 3 (Orn).

В других вариантах осуществления аминокислота пептида Q, содержащая гидроксил в боковой цепи, представляет собой аминокислоту формулы II. В некоторых примерных вариантах осуществления аминокислота формулы II представляет собой аминокислоту, где n равен 1 (Ser).

В еще других вариантах осуществления аминокислота пептида Q, содержащая тиол в боковой цепи, представляет собой аминокислоту формулы III. В некоторых примерных вариантах осуществления аминокислота формулы II представляет собой аминокислоту, где n равен 1 (Cys).

В еще других вариантах осуществления аминокислота пептида Q, содержащая амин, гидроксил или тиол в боковой цепи, представляет собой дизамещенную аминокислоту, имеющую ту же структуру формулы 1, формулы II или формулы III, за исключением того, что водород, соединенный с альфа атомом углерода аминокислоты формулы I, формулы II или формулы III, замещен второй боковой цепью.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, алкилированный пептид Q (например, пептид глюкагонового суперсемейства, родственный глюкагону пептид, родственный глюкагону пептид класса 1, 2, 3, 4 или 5, или остеокальцин, кальцитонин, амилин или их аналог, производное или конъюгат) содержит спейсер между пептидом и алкильной группой. В некоторых вариантах осуществления Q ковалентно связан со спейсером, который ковалентно связан с алкильной группой. В некоторых примерных вариантах осуществления пептид Q модифицируют так, чтобы он содержал алкильную группу алкилированием амина, гидроксила или тиола спейсера, где спейсер (когда Q представляет собой родственный глюкагону пептид, например, класса 1, 2, 3, 4 или 5) присоединяют к амину в боковой цепи аминокислоты в положении 10, 20, 24 или 29 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа) Q. Аминокислота пептида Q, к которой присоединяют спейсер, может быть любой аминокислотой, содержащей группу, которая позволяет осуществлять соединение со спейсером. Аминокислота пептида Q, к которой присоединен спейсер, может быть любой аминокислотой (например, однократно α-замещенной аминокислотой или α,α-дизамещенной аминокислотой), содержащей группу, которая позволяет осуществлять соединение со спейсером. Аминокислота пептида Q, содержащая -NH2, -OH или -COOH в боковой цепи (например, Lys, Orn, Ser, Asp или Glu), является подходящей. В некоторых вариантах осуществления, когда Q представляет собой родственный глюкагону пептид (например, класса 1, 2, 3, 4 или 5), алкилированный Q может содержать аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1601 или его модифицированную аминокислотную последовательность, содержащую одну или более аминокислотных модификаций, описанных в настоящем изобретении, с по меньшей мере одной из аминокислот в положениях 10, 20, 24, и 29 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа), модифицированной по любой аминокислоте, содержащей амин, гидроксил или карбоксилат в боковой цепи.

В некоторых вариантах осуществления спейсер между пептидом Q и алкильной группой представляет собой аминокислоту, содержащую амин, гидроксил или тиол в боковой цепи, или дипептид или трипептид, содержащий аминокислоту, содержащую амин, гидроксил или тиол в боковой цепи. В некоторых вариантах осуществления аминокислотный спейсер не является γ-Glu. В некоторых вариантах осуществления дипептидный спейсер не является γ-Glu-γ-Glu.

Когда алкилирование осуществляют по аминогруппе аминокислоты спейсера, алкилирование можно осуществлять через альфа аминогруппу аминокислоты или аминогруппу в боковой цепи. В случае, в котором алкилируют альфа аминогруппу, спейсерная аминокислота может представлять собой любую аминокислоту. Например, спейсерная аминокислота может представлять собой гидрофобную аминокислоту, например, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Tip, Met, Phe, Tyr. Альтернативно, спейсерная аминокислота может представлять собой кислый остаток, например, Asp и Glu. В примерных вариантах осуществления спейсерная аминокислота может представлять собой гидрофобную аминокислоту, например, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Trp, Met, Phe, Tyr, 6-аминогексановую кислоту, 5-аминовалерьяновую кислоту, 7-аминогептановую кислоту, 8-аминооктановую кислоту. Альтернативно, спейсерная аминокислота может представлять собой кислый остаток, например, Asp и Glu, при условии, что алкилирование осуществляют по альфа аминогруппе кислого остатка. В случае, в котором алкилируют аминогруппу боковой цепи спейсерной аминокислоты, спейсерная аминокислота представляет собой аминокислоту, содержащую аминогруппу в боковой цепи, например, аминокислоту формулы I (например, Lys или Orn). В данном случае, можно алкилировать и альфа аминогруппу и аминогруппу боковой цепи спейсерной аминокислоты, так что пептид является диалкилированным. Варианты осуществления настоящего изобретения включают данные диалкилированные молекулы.

Когда алкилирование осуществляют по гидроксильной группе аминокислоты спейсера, аминокислота или одна из аминокислот спейсера может представлять собой аминокислоту формулы II. В конкретных примерных вариантах осуществления аминокислота представляет собой Ser.

Когда алкилирование осуществляют по тиольной группе аминокислоты спейсера, аминокислота или одна из аминокислот спейсера может представлять собой аминокислоту формулы III. В конкретном примерном варианте осуществления аминокислота представляет собой Cys.

В некоторых вариантах осуществления спейсер включает гидрофильный бифункциональный спейсер. В конкретном варианте осуществления спейсер содержит амино поли(алкилокси)карбоксилат. В связи с этим, спейсер может содержать, например, NH2(CH2CH2O)n(CH2)mCOOH, где m представляет собой любое целое число от 1 до 6, и n представляет собой любое целое число от 2 до 12, такой как, например, 8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота, которая коммерчески доступна от Peptides International, Inc. (Louisville, KY).

В некоторых вариантах осуществления спейсер между пептидом Q и алкильной группой представляет собой гидрофильный бифункциональный спейсер. В определенных вариантах осуществления гидрофильный бифункциональный спейсер содержит две или более реакционноспособные группы, например, амино, гидроксильную, тиольную и карбоксильную группу или любую их комбинацию. В определенных вариантах осуществления гидрофильный бифункциональный спейсер содержит гидроксильную группу и карбоксильную группу. В других вариантах осуществления гидрофильный бифункциональный спейсер содержит аминогруппу и карбоксильную группу. В других вариантах осуществления гидрофильный бифункциональный спейсер содержит тиольную группу и карбоксильную группу.

В некоторых вариантах осуществления спейсерная группа между пептидом Q и алкильной группой представляет собой гидрофобный бифункциональный спейсер. В определенных вариантах осуществления гидрофобный бифункциональный спейсер содержит две или более реакционноспособные группы, например, амино, гидроксильную, тиольную и карбоксильную группу или любую их комбинацию. В определенных вариантах осуществления гидрофобный бифункциональный спейсер содержит гидроксильную группу и карбоксильную группу. В других вариантах осуществления гидрофильный бифункциональный спейсер содержит аминогруппу и карбоксильную группу. В других вариантах осуществления гидрофильный бифункциональный спейсер содержит тиольную группу и карбоксильную группу. Подходящие гидрофобные бифункциональные спейсеры, содержащие карбоксильную группу и гидроксильную группу или тиольную группу, являются известными в данной области техники и включают, например, 8-гидроксиооктановую кислоту и 8-меркаптооктановую кислоту.

Спейсер (например, аминокислота, дипептид, трипептид, гидрофильный бифункциональный спейсер или гидрофобный бифункциональный спейсер) в конкретных вариантах осуществления, в которых Q представляет собой родственный глюкагону пептид класса 1, класса 2 или класса 3, имеет длину 3-10 атомов (например, 6-10 атомов, (например, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов)). В более конкретных вариантах осуществления спейсер, присоединенный к родственному глюкагону пептиду класса 1, класса 2 или класса 3, имеет длину приблизительно 3-10 атомов (например, 6-10 атомов), и алкил представляет собой C12-C18 алкильную группу, например, C14 алкильную группу, C16 алкильную группу, так что суммарная длина спейсера и алкильной группы составляет 14-28 атомов, например, приблизительно 14, 15, 16,17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 или 28 атомов. В некоторых вариантах осуществления, в которых Q представляет собой родственный глюкагону пептид класса 1, класса 2 или класса 3, длина спейсера и алкила составляет 17-28 (например, 19-26, 19-21) атомов.

В соответствии с определенными вышеуказанными вариантами осуществления, в которых Q представляет собой родственный глюкагону пептид класса 1, класса 2 или класса 3, бифункциональный спейсер может представлять собой синтетическую или не встречающуюся в природе аминокислоту, содержащую аминокислотный остов, который имеет длину 3-10 атомов (например, 6-аминогексановую кислоту, 5-аминовалерьяновую кислоту, 7-аминогептановую кислоту и 8-аминооктановую кислоту). Альтернативно, спейсер, присоединенный к родственному глюкагону пептиду класса 1, класса 2 или класса 3, может представлять собой дипептидный или трипептидный спейсер, содержащий пептидный остов, который имеет длину 3-10 атомов (например, 6-10 атомов). Дипептидный или трипептидный спейсер, присоединенный к родственному глюкагону пептиду класса 1, класса 2 или класса 3, может состоять из встречающихся в природе и/или не встречающихся в природе аминокислот, включая, например, любую из аминокислот, указанных в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления, в которых Q представляет собой родственный глюкагону пептид класса 1, класса 2 или класса 3, спейсер имеет суммарный отрицательный заряд, например, содержит одну или две отрицательно заряженные аминокислоты. В некоторых вариантах осуществления, в которых Q представляет собой родственный глюкагону пептид класса 1, класса 2 или класса 3, дипептидный спейсер выбран из группы, состоящей из: Ala-Ala, β-Ala-β-Ala, Leu-Leu, Pro-Pro, γ-аминомасляная кислота-γ-аминомасляной кислоты и γ-Glu-γ-Glu. В некоторых вариантах осуществления дипептидный спейсер не является γ-Glu-γ-Glu.

Подходящие способы алкилирования пептида по аминам, гидроксилам и тиолам являются известными в данной области техники. Например, эфирный способ Вильямсона можно применять для получения эфирной связи между родственным глюкагону пептидом и алкильной группой. Кроме того, реакция нуклеофильного замещения пептида алкилгалогенидом может приводить в результате к эфирной, тиоэфирной или амино связи.

Алкильная группа алкилированного пептида Q может быть любого размера, например, углеродной цепью любой длины, и может быть линейной или разветвленной. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, алкильная группа представляет собой C4-C30 алкил. Например, алкильная группа может представлять собой любую из C4 алкила, C6 алкила, C8 алкила, C10 алкила, C12 алкила, C14 алкила, C16 алкила, C18 алкила, C20 алкила, C22 алкила, C24 алкила, C26 алкила, C28 алкила или C30 алкила. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа представляет собой C8-C20 алкил, например, C14 алкил или C16 алкил.

В некоторых конкретных вариантах осуществления алкильная группа содержит стероидный фрагмент желчной кислоты, например, холевой кислоты, хенодезоксихолевой кислоты, дезоксихолевой кислоты, литохолевой кислоты, таурохолевой кислоты, гликохолевой кислоты и холестериновой кислоты.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пептид Q модифицируют так, чтобы он содержал алкильную группу реакцией нуклеофильного, длинноцепочечного алкана с Q, где Q содержит уходящую группу, подходящую для нуклеофильного замещения. В конкретных аспектах нуклеофильная группа длинноцепочечного алкана включает амино, гидроксильную или тиольную группу (например, октадециламин, тетрадеканол и гексадекантиол). Уходящая группа Q может быть частью боковой цепи аминокислоты или может быть частью пептидного остова. Подходящие уходящие группы включают, например, N-гидроксисукцинимид, галогены и сульфонатные эфиры.

В определенных вариантах осуществления пептид Q модифицируют так, чтобы он содержал алкильную группу реакцией нуклеофильного, длинноцепочечного алкана с спейсером, который присоединена к Q, где спейсер содержит уходящую группу. В конкретных аспектах длинноцепочечный алкан содержит амино, гидроксильную или тиольную группу. В определенных вариантах осуществления спейсер, содержащий уходящую группу, может представлять собой любой спейсер, описанный в настоящем изобретении, например, аминокислоты, дипептиды, трипептиды, гидрофильные бифункциональные спейсеры и гидрофобные бифункциональные спейсеры, дополнительно содержащие подходящую уходящую группу.

Что касается данных аспектов настоящего изобретения, в которых длинноцепочечный алкан алкилирован пептидом Q или спейсером, длинноцепочечный алкан может быть любого размера и может содержать углеродную цепь любой длины. Длинноцепочечный алкан может быть линейным или разветвленным. В определенных аспектах длинноцепочечный алкан представляет собой C4-C30 алкан. Например, длинноцепочечный алкан может представлять собой любой из C4 алкана, C6 алкана, C8 алкана, C10 алкана, C12 алкана, C14 алкана, C16 алкана, C18 алкана, C20 алкана, C22 алкана, C24 алкана, C26 алкана, C28 алкана или C30 алкана. В некоторых вариантах осуществления, в которых родственный глюкагону пептид представляет собой родственный глюкагону пептид класса 1, класса 2 или класса 3, длинноцепочечный алкан включает C8-C20 алкан, например, C14 алкан, C16 алкан или C18 алкан.

Кроме того, в некоторых вариантах осуществления алкилирование может осуществляться между Q и холестериновым остатком. Например, гидроксильную группу холестерина можно заместить уходящей группой в длинноцепочечном алкане, получая холестерин-глюкагоновый пептидный продукт.

Алкилированные пептиды (Q), описанные в настоящем изобретении, можно дополнительно модифицировать так, чтобы они содержали гидрофильную группу. В некоторых конкретных вариантах осуществления гидрофильная группа может содержать полиэтиленгликольную (PEG) цепь. Введение гидрофильной группы можно осуществлять любым подходящим способом, таким как любой из способов, описанных в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления, относящихся к родственным глюкагону пептидам класса 1, 2, 3, 4 или 5, алкилированный Q может содержать SEQ ID NO: 1601, или его модифицированную аминокислотную последовательность, содержащую одну или более из аминокислотных модификаций, описанных в настоящем изобретении, в которой по меньшей мере одна из аминокислот в положении 10, 20, 24 и 29 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа) содержит алкильную группу, и по меньшей мере одна из аминокислот в положении 16, 17, 21, 24 и 29, в положении в C-концевом удлинении или C-концевая аминокислота модифицированы по Cys, Lys, Orn, гомо-Cys или Ac-Phe, и боковая цепь аминокислоты ковалентно связана с гидрофильной группой (например, PEG). В некоторых вариантах осуществления, относящихся к родственным глюкагону пептидам класса 1, 2, 3, 4 или 5, алкильную группу присоединяют в положении 10 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа), необязательно через спейсер, содержащий Cys, Lys, Orn, гомо-Cys или Ac-Phe, и гидрофильную группу вводят по Cys остатку в положении 24.

Альтернативно, алкилированный пептид Q может содержать спейсер, где спейсер и алкилирован, и модифицирован так, чтобы он содержал гидрофильную группу. Неограничивающие примеры подходящих спейсеров включают спейсеры, содержащие одну или более из аминокислот, выбранных из группы, состоящей из Cys, Lys, Orn, гомо-Cys и Ac-Phe.

Стабилизация альфа-спиральной структуры

В некоторых вариантах осуществления внутримолекулярная мостиковая связь образуется между двумя боковыми цепями аминокислот, стабилизирующая трехмерную структуру карбокси концевой части (например, аминокислот 12-29 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа)) родственного глюкагону пептида Q класса 1, 2, 3, 4 или 5. Две боковые цепи аминокислот могут быть соединены друг с другом водородными связями, ионными взаимодействиями, такими как образование солевых мостиков, или ковалентными связями.

В некоторых вариантах осуществления внутримолекулярная мостиковая связь образуется между двумя аминокислотами, которые находятся на расстоянии 3 аминокислот друг от друга, например, аминокислоты в положениях i и i+4, где i представляет собой любое целое между 12 и 25 (например, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, и 25) согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа. Более конкретно, боковые цепи аминокислотных пар 12 и 16, 16 и 20, 20 и 24 или 24 и 28 (аминокислотные пары, в которых i = 12, 16, 20 или 24) согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа, соединены друг с другом и, таким образом, стабилизируют глюкагоновую альфа-спираль. Альтернативно, i может равняться 17.

В некоторых конкретных вариантах осуществления, где аминокислоты в положениях i и i+4 соединены внутримолекулярной мостиковой связью, размер связывающей группы составляет приблизительно 8 атомов или приблизительно 7-9 атомов.

В других вариантах осуществления внутримолекулярная мостиковая связь образуется между двумя аминокислотами, которые находятся на расстоянии двух аминокислот друг от друга, например, аминокислоты в положениях j и j+3, где j представляет собой любое целое между 12 и 26 (например, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, и 26) согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа. В некоторых конкретных вариантах осуществления j равно 17.

В некоторых конкретных вариантах осуществления, где аминокислоты в положениях j и j+3 соединены внутримолекулярной мостиковой связью, размер связывающей группы составляет приблизительно 6 атомов или приблизительно 5-7 атомов.

В еще других вариантах осуществления внутримолекулярная мостиковая связь образуется между двумя аминокислотами, которые находятся на расстоянии 6 аминокислот друг от друга, например, аминокислоты в положениях k и k+7, где k представляет собой любое целое между 12 и 22 (например, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, и 22) согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа. В некоторых конкретных вариантах осуществления k равно 12, 13 или 17. В примерном варианте осуществления k равно 17.

Примеры пар аминокислот, которые способны ковалентно связываться, образуя 6-атомный линкерный мостик, включают Orn и Asp, Glu и аминокислоту формулы I, где n равен 2, и гомоглютаминовую кислоту и аминокислоту формулы I, где n равен 1, где формула I представляет собой:

где n=1-4

[формула I]

Примеры пар аминокислот, которые способны ковалентно связываться, образуя 7-атомный линкерный мостик, включают Ora-Glu (лактамное кольцо); Lys-Asp (лактам); или гомо-ser-гомо-glu (лактон). Примеры пар аминокислот, которые могут образовывать 8-атомный линкер, включают Lys-Glu (лактам); гомо-Lys-Asp (лактам); Orn-гомо-glu (лактам); 4-амино-Phe-Asp (лактам); или Tyr-Asp (лактон). Примеры пар аминокислот, которые способны образовывать 9-атомный линкер, включают гомо-lys-Glu (лактам); Lys-гомо-glu (лактам); 4-амино-Phe-Glu (лактам); или Tyr-Glu (лактон). Любую из боковых цепей в данных аминокислотах можно дополнительно заместить дополнительными химическими группами, при условии, что трехмерная структура альфа-спирали не нарушается. Специалист в данной области может представить себе альтернативные пары или альтернативные аминокислотные аналоги, включая химически модифицированные производные, которые будут образовывать стабилизирующую структуру аналогичного размера и требуемого эффекта. Например, гомоцистеин-гомоцистеин дисульфидный мостик имеет длину 6 атомов и может быть дополнительно модифицирован для обеспечения требуемого эффекта. Даже без ковалентного связывания, пары аминокислот, описанные выше, или аналогичные пары, которые специалист в данной области техники может представить себе, могут также придавать дополнительную стабильность альфа-спирали за счет нековалентных связей, например, за счет образования солевых мостиков или водородных связей.

Размер лактамного кольца может изменяться в зависимости от длины боковых цепей аминокислот, и в некоторых вариантах осуществления лактам образуется соединением боковых цепей аминокислоты, являющейся лизином, с боковой цепью глютаминовой кислоты. Дополнительные варианты осуществления (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа) включают следующие пары, необязательно с лактамной мостиковой связью: Glu в положении 12 с Lys в положении 16; нативный Lys в положении 12 с Glu в положении 16; Glu в положении 16 с Lys в положении 20; Lys в положении 16 с Glu в положении 20; Glu в положении 20 с Lys в положении 24; Lys в положении 20 с Glu в положении 24; Glu в положении 24 с Lys в положении 28; Lys в положении 24 с Glu в положении 28. Альтернативно, порядок амидной связи в лактамном кольце может быть обращен (например, лактамное кольцо может образовываться между боковыми цепями Lys12 и Glu16 или альтернативно между Glu12 и Lys16).

Внутримолекулярные мостиковые связи, отличные от лактамной мостиковой связи, можно применять для стабилизации альфа-спирали Q. В некоторых вариантах осуществления внутримолекулярная мостиковая связь представляет собой гидрофобную мостиковую связь. В данном случае, внутримолекулярная мостиковая связь необязательно образуется между боковыми цепями двух аминокислот, которые являются частью гидрофобной части альфа-спирали Q. Например, одна из аминокислот, присоединенная гидрофобной мостиковой связью, может представлять собой аминокислоту в положении 10, 14 и 18 (согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа).

В одном конкретном аспекте метатезис олефинов применяют для поперечной сшивки одного или двух витков альфа-спирали Q, применяя полностью углеводородную систему для получения поперечной сшивки. Q в данном случае может содержать α-метилированные аминокислоты, содержащие олефиновые боковые цепи различной длины и с или R-, или S-стереохимией в i и i+4 или i+7 положениях. Например, олефиновая боковая цепь может содержать (CH2)n, где n представляет собой любое целое между 1-6. В некоторых вариантах осуществления n равен 3 для длины поперечной сшивки 8 атомов. Подходящие способы образования данных внутримолекулярных мостиковых связей описаны в данной области техники. См., например, Schafmeister et al., J. Am. Chem. Soc. 122: 5891-5892 (2000) и Walensky et al., Science 305: 1466-1470 (2004). Альтернативно, Q может содержать O-аллил Ser остатки, расположенные в соседних спиральных витках, которые образуют мостиковые связи метатезисом с закрытием цикла, катализируемым рутением. Данные способы получения поперечных сшивок описывают, например, в Blackwell et al., Angew, Chem., Int. Ed. 37: 3281-3284 (1998).

В другом конкретном варианте осуществления, неприродную тиодиаланиновую аминокислоту, лантионин, который широко применяется в качестве пептидомиметика цистеина, применяют для получения поперечной сшивки одного витка альфа-спирали. Подходящие способы циклизации на основе лантионина являются известными в данной области техники. См., например, Matteucci et al., Tetrahedron Letters 45: 1399-1401 (2004); Mayer et al., J. Peptide Res. 51: 432-436 (1998); Polinsky et al., J. Med. Chem. 35: 4185-4194 (1992); Osapay et al., J. Med. Chem. 40: 2241-2251 (1997); Fukase et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 65: 2227-2240 (1992); Harpp et al., J. Org. Chem. 36: 73-80 (1971); Goodman and Shao, PureAppl. Chem. 68: 1303-1308 (1996); и Osapay and Goodman, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1599-1600 (1993).

В некоторых вариантах осуществления α,ω-диаминоалкановые линкеры, например, 1,4-диаминопропан и 1,5-диаминопентан, между двумя Glu остатками в положениях i и i+7, применяют для стабилизации альфа-спирали Q. Данные линкеры приводят к образованию мостиковой связи из 9 атомов или более в длину, в зависимости от длины диаминоалканового линкера. Подходящие способы получения пептидов, поперечно сшитых с данными линкерами, описаны в данной области техники. См., например, Phelan et al., J. Am. Chem. Soc. 119: 455-460 (1997).

В еще другом варианте осуществления настоящего изобретения, дисульфидную мостиковую связь применяют для получения поперечной сшивки одного или двух витков альфа-спирали Q. Альтернативно, модифицированную дисульфидную мостиковую связь, в которой один или оба атома серы замещены метиленовой группой, приводя в результате к изостерической макроциклизации, применяют для стабилизации альфа-спирали Q. Подходящие способы модификации пептидов дисульфидными мостиковыми связями или циклизации на основе серы описаны, например, в Jackson et al., J. Am. Chem. Soc. 113: 9391-9392 (1991) и Rudinger and Jost, Experientia 20: 570-571 (1964).

В еще другом варианте осуществления альфа-спираль Q стабилизируют связыванием атома металла двумя His остатками или His и Cys парой, расположенными в i и i+4. Атом металла может представлять собой, например, Ru(III), Cu(II), Zn(II) или Cd(II). Данные способы стабилизации альфа-спирали на основе связывания металла являются известными в данной области техники. См., например, Andrews and Tabor, Tetrahedron 55: 11711-11743 (1999); Ghadiri et al., J. Am. Chem. Soc. 112: 1630-1632 (1990); и Ghadiri et al., J. Am. Chem. Soc. 119: 9063-9064 (1997).

Альфа-спираль Q можно альтернативно стабилизировать посредством циклизации, где способы рассматриваются в Davies, J. Peptide. Sci. 9: 471-501 (2003). Альфа-спираль можно стабилизировать образованием амидной мостиковой связи, тиоэфирной мостиковой связи, сложной тиоэфирной мостиковой связи, карбамидной мостиковой связи, карбаматной мостиковой связи, сульфонамидной мостиковой связи и подобных. Например, сложную тиоэфирную мостиковую связь можно образовать между C-концом и боковой цепью Cys остатка. Альтернативно, сложный тиоэфир можно образовывать между боковыми цепями аминокислот, содержащих тиол (Cys) и карбоновую кислоту (например, Asp, Glu). В другом способе, агент для получения поперечной сшивки, такой как дикарбоновая кислота, например, субериновая кислота (октиндиовая кислота) и т.д., может вводить связь между двумя функциональными группами боковой цепи аминокислоты, такими как свободная амино, гидроксильная, тиольная группа и их комбинации.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, альфа-спираль Q стабилизируют введением гидрофобных аминокислот в положениях i и i+4. Например, i может представлять собой Tyr, и i+4 может представлять собой или Val или Leu; i может представлять собой Phe, и i+4 может представлять собой Cys или Met; i может представлять собой Cys, и i+4 может представлять собой Met; или i может представлять собой Phe, и i+4 может представлять собой Ile. Должно быть ясно, что, для целей настоящего изобретения, вышеприведенные пары аминокислот можно обратить, так что указанная аминокислота в положении i может альтернативно располагаться в i+4, тогда как i+4 аминокислота может располагаться в i положении.

В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения, где Q представляет собой родственный глюкагону пептид, альфа-спираль стабилизируют введением (или аминокислотной заменой или вставкой) одной или более стабилизирующих альфа-спираль аминокислот в C-концевой части Q (в районе аминокислот 12-29 согласно нумерации аминокислот глюкагона дикого типа). В конкретном варианте осуществления стабилизирующая альфа-спираль аминокислота представляет собой α,α-дизамещенную аминокислоту, включая, но не ограничиваясь этим, любую из аминоизомасляной кислоты (Aib), аминокислоты, дизамещенной одинаковыми или различными группами, выбранными из метила, этила, пропила и н-бутила, или циклооктаном или циклогептаном (например, 1-аминоциклооктан-1-карбоновая кислота). В некоторых вариантах осуществления одно, два, три, четыре или более положений 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24 или 29 родственного глюкагону пептида заменены α,α-дизамещенной аминокислотой. В конкретном варианте осуществления одно, два, три или все положения 16, 20, 21 и 24 заменены Aib.

Конъюгаты

В некоторых вариантах осуществления пептиды (Q), описанные в настоящем изобретении, гликозилированы, амидированы, карбоксилированы, фосфорилированы, этерифицированы, N-ацилированы, циклизованы, например, дисульфидной мостиковой связью, или превращены в соль (например, соль присоединения кислоты, соль присоединения основания), и/или необязательно димеризованы, мультимеризованы или полимеризованы, или конъюгированы. Как описано в настоящем изобретении, Q может представлять собой пептид глюкагонового суперсемейства, родственный глюкагону пептид, включая родственный глюкагону пептид класса 1, 2, 3, 4 или 5, или остеокальцин, кальцитонин, амилин, или их аналог, производное или конъюгат.

Настоящее описание также включает конъюгаты, в которых Q Q-L-Y дополнительно соединен с гетерологической молекулой. Конъюгирование между Q и гетерологической молекулой может осуществляться через ковалентое связывание, нековалентное связывание (например, электростатические взаимодействия, водородные связи, ван-дер-ваальсовы взаимодействия, солевые мостики, гидрофобные взаимодействия и подобные), или обоими типами связывания. Можно применять ряд систем для нековалентного связывания, включая биотин-авидин, лиганд/рецептор, фермент/субстрат, нуклеиновая кислота/нуклеиновая кислота связывающий белок, липид/липид связывающий белок, молекулярные партнеры клеточной адгезии; или любые связывающие партнеры или их фрагменты, которые обладают сродством друг к другу. В некоторых аспектах ковалентные связи являются пептидными связями. Конъюгирование Q с гетерологической молекулой может быть опосредованным или прямым конъюгированием, первое из которых может включать линкер или спейсер. Подходящие линкеры и спейсеры являются известными в данной области техники и включают, но не ограничиваясь этим, любые линкеры или спейсеры, описанные в настоящем изобретении, в параграфах "Ацилирование и алкилирование" и "Связывающая группа" и в подпараграфе "Химическая модификация Q и/или L ".

Как применяют в настоящем изобретении, термин "гетерологическая молекула" является синонимом термина "конъюгатная молекула" и относится к любой молекуле (химической или биохимической, встречающейся в природе или некодируемой), которая является отличной от Q, к которому ее присоединяют. Примеры конъюгатных молекул, которые можно соединенять с Q, включают, но не ограничиваясь этим, гетерологичный пептид или полипептид (включая например, белок плазмы), агент для направленной доставки, иммуноглобулин или его часть (например, вариабельную область, CDR или Fc-область), диагностическую метку, такую как радиоизотоп, флуорофор или ферментативную метку, полимер, включая растворимые в воде полимеры, или другие терапевтические или диагностические агенты. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают конъюгат, содержащий Q и белок плазмы, где белок плазмы выбран из группы, состоящей из альбумина, трансферина, фибриногена и глобулинов. В некоторых вариантах осуществления белком плазмы конъюгата является альбумин или трансферина. Конъюгат в некоторых вариантах осуществления содержит Q и один или более полипептидов, молекул нуклеиновых кислоты, антител или их фрагментом, полимеров, квантовых точек, небольших молекул, токсинов, диагностических агентов, углеводов, аминокислот.

C-концевая гетерологическая молекула

В некоторых вариантах осуществления гетерологическая молекула, конъюгированная с Q, представляет собой пептид, который является отличным от Q, и конъюгат представляет собой слитый пептид или химерный пептид. В некоторых вариантах осуществления, где Q представляет собой пептид глюкагонового суперсемейства, гетерологическая молекула представляет собой пептидный компонент из 1-21 аминокислот. В конкретных вариантах осуществления, когда Q представляет собой родственный глюкагону пептид (например, родственный глюкагону пептид класса 1, 2, 3, 4 или 5), данный компонент присоединяют к C-концу Q, например, к аминокислоте в положении 29. В некоторых вариантах осуществления компонент имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1610 (GPSSGAPPPS), SEQ ID NO: 1611 (GGPSSGAPPPS-CONH2), SEQ ID NO: 1614 (KRNRNNIA), SEQ ID NO: 1643 (KRNR) или KGKKNDWKHNITQ (SEQ ID NO: 1613). В конкретных аспектах аминокислотную последовательность присоединяют через C-концевую аминокислоту Q, например, аминокислоту в положении 29. В некоторых вариантах осуществления аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1610, 1611, 1613, 1614 и 1643 соединяют с аминокислотой 29 пептида через пептидную связь. В некоторых конкретных вариантах осуществления аминокислота в положении 29 родственного глюкагону пептида (например, родственного глюкагону пептида класса 1, 2, 3, 4 или 5) представляет собой Gly, и Gly конденсирует с одной из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 1610, 1611, 1613, 1614 и 1643.

Полимерная гетерологическая молекула

В некоторых вариантах осуществления гетерологическая молекула, конъюгированная с Q, представляет собой полимер. В некоторых вариантах осуществления полимер выбран из группы, состоящей из: полиамидов, поликарбонатов, полиалкиленов и их производных, включая, полиалкиленгликоли, полиалкиленоксиды, полиалкилентерефталаты, полимеров акрилового и метакрилового эфиров, включая поли(метилметакрилат), поли(этилметакрилат), поли(бутилметакрилат), поли(изобутилметакрилат), поли(гексилметакрилат), поли(изодецилметакрилат), поли(лаурилметакрилат), поли(фенилметакрилат), поли(метилакрилат), поли(изопропилакрилат), поли(изобутилакрилат) и поли(октадецилакрилат), поливиниловых полимеров, включая поливиниловые спирты, поливиниловые эфиры, поливиниловые сложные эфиры, поливинилгалогениды, поли(винилацетат) и поливинилпирролидона, полигликолидов, полисилоксанов, полиуретанов и их сополимеров, целлюлозы, включая алкилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозы, целлюлозные эфиры, целлюлозные сложные эфиры, нитроцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксибутилметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, ацетат бутират целлюлозы, ацетат фталат целлюлозы, карбоксилэтилцеллюлозу, триацетат целлюлозы и соль сульфата натрия и целлюлозы, полипропилена, полиэтиленов, включая поли(этиленгликоль), поли(этиленоксид) и поли(этилентерефталат), и полистирола.

В некоторых аспектах полимер представляет собой биоразлагаемый полимер, включая синтетический биоразлагаемый полимер (например, полимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, полиангидриды, поли(орто)эфиры, полиуретаны, поли(масляную кислоту), поли(валерьяновую кислоту) и поли(лактид-сокапролактон)), и природный биоразлагаемый полимер (например, альгинат и другие полисахариды, включая декстран и целлюлозу, коллаген, их химические производные (замещения, введения химических групп, например, алкила, алкилена, гидроксилирование, окисление и другие модификации, стандартно осуществляемые специалистом в данной области техники), альбумин и другие гидрофильный белки (например, зеин и другие проламины и гидрофобные белки)), а также любой их сополимер или смесь. В общем, данные вещества разрушаются или ферментативным гидролизом или при воздействии воды in vivo, поверхностной или объемной эрозией.

В некоторых аспектах полимер представляет собой биоадгезивный полимер, такой как биоразрушаемый гидрогель, описанный H. S. Sawhney, C. P. Pathak and J. A. Hubbell в Macromolecules, 1993, 26, 581-587, идеи которой включены в настоящее изобретение, полигиалуроновые кислоты, казеин, желатин, глютин, полиангидриды, полиакриловую кислоту, альгинат, хитозан, поли(метилметакрилаты), поли(этилметакрилаты), поли(бутилметакрилаты), поли(изобутилметакрилаты), поли(гексилметакрилаты), поли(изодецилметакрилаты), поли(лаурилметакрилаты), поли(фенилметакрилаты), поли(метилакрилаты), поли(изопропилакрилаты), поли(изобутилакрилаты) и поли(октадецилакрилаты).

В некоторых вариантах осуществления полимер представляет собой растворимый в воде полимер или гидрофильный полимер. Гидрофильные полимеры дополнительно описаны в настоящем изобретении в "гидрофильных гетерологичных молекулах". Подходящие растворимые в воде полимеры являются известными в данной области техники и включают, например, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу (HPC; Klucel), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC; Methocel), нитроцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилбутилцеллюлозу, гидроксипропилпентилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу (Ethocel), гидроксиэтилцеллюлозу, различные алкилцеллюлозы и гидроксиалкилцеллюлозы, различные эфиры целлюлозы, ацетат целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, сополимеры винилацетат/кротоновая кислота, полигидроксиалкилметакрилат, гидроксиметилметакрилат, сополимеры метакриловой кислоты, полиметакриловую кислоту, полиметилметакрилат, сополимеры малеиновый ангидрид/метилвиниловый эфир, поливиниловый спирт, полиакрилат натрия и кальция, полиакриловую кислоту, кислые карбоксиполимеры, карбоксиполиметилен, карбоксивиниловые полимеры, полиоксиэтиленполиоксипропиленовый сополимер, сополимер полиметилвинилового эфира с малеиновым ангидридом, карбоксиметиламид, сополимер метакрилата калия и дивинилбензола, полиоксиэтиленгликоли, полиэтиленоксид и их производные, соли и комбинации.

В конкретных вариантах осуществления полимер представляет собой полиалкиленгликоль, включая, например, полиэтиленгликоль (PEG).

В некоторых вариантах осуществления гетерологическая молекула представляет собой углевод. В некоторых вариантах осуществления углевод представляет собой моносахарид (например, глюкозу, галактозу, фруктозу), дисахарид (например, сахарозу, лактозу, мальтозу), олигосахарид (например, рафинозу, стахиозу), полисахарид (крахмал, амилозу, амилопектин, целлюлозу, хитин, каллозу, ламинарин, ксилан, маннан, фукоидан, галактоманнан.

В некоторых вариантах осуществления гетерологическая молекула представляет собой липид. Липид, в некоторых вариантах осуществления, представляет собой жирную кислоту, эйкозаноид, простагландин, лейкотриен, тромбоксан, N-ацилэтаноламин, глицеролипид (например, моно-, ди-, три-замещенные глицерины), глицерофосфолипид (например, фосфатидилхолин, фосфатидилинозитол, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин), сфинголипид (например, сфингозин, церамид), стероидный липид (например, стероид, холестерин), фенольный липид, сахаролипид или поликетид, масло, воск, холестерин, стерол, жирорастворимый витамин, моноглицерид, диглицерид, триглицерид, фосфолипид.

Fc конденсированная гетерологическая молекула

Как отмечалось выше, в некоторых вариантах осуществления Q конъюгирован, например, конденсирован с иммуноглобулином или его частью (например, вариабельным участком, CDR или Fc-фрагментов). Как описано в настоящем изобретении, Q может представлять собой пептид глюкагонового суперсемейства, родственный глюкагону пептид, включая родственный глюкагону пептид класса 1, 2, 3, 4 или 5, или остеокальцин, кальцитонин, амилин, или их аналог, производное или конъюгат. Известные типы иммуноглобулинов (Ig) включают IgG, IgA, IgE, IgD или IgM. Fc-фрагмент представляет собой C-концевую область тяжелой цепи Ig, которая отвечает за связывание с Fc-рецепторами, которые осуществляют действия, такие как рециклинг (который приводит в результате к продленному времени полужизни), антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность (ADCC) и комплементзависимая цитотоксичность (CDC).

Например, согласно некоторым определениям Fc-фрагмент тяжелой цепи человеческого IgG располагается от Cys226 до C-конца тяжелой цепи. "Шарнирная область" обычно располагается от Glu216 до Pro230 человеческого IgG1 (шарнирные области других IgG изотипов можно выравнить с IgG1 последовательностью выравниванием цистеинов, участвующих в цистеиновом связывании). Fc-фрагмент IgG содержит два константных домена, CH2 и CH3. CH2 домен Fc-фрагмента человеческого IgG обычно располагается от аминокислоты 231 до аминокислоты 341. CH3 домен Fc-фрагмента человеческого IgG обычно располагается от аминокислоты 342 до 447. Все ссылки на нумерацию аминокислот иммуноглобулинов или иммуноглобулиновых фрагментов, или областей, основаны на Kabat et al. 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Public Health, Bethesda, Md. В родственном варианте осуществления, Fc-фрагмент может содержать один или более нативных или модифицированных константных регионов из иммуноглобулиновой тяжелой цепи, отличных от CH1, например, CH2 и CH3 регионы IgG и IgA, или CH3 и CH4 регионы IgE.

Подходящие конъюгатные молекулы включают части иммуноглобулиновой последовательности, которая содержит FcRn сайт связывания. FcRn, рецептор спасения, является ответственным за рециркуляцию иммуноглобулинов и возвращение их для циркуляции в крови. Область Fc-фрагмента IgG, которая связывается с FcRn рецептором, описана на основе рентгеновской кристаллографии (Burmeister et al. 1994, Nature 372:379). Основная зона контакта Fc с FcRn находится вблизи соединения CH2 и CH3 доменов. Все Fc-FcRn контакты осуществляются в одной Ig тяжелой цепи. Основные зоны контакта включают аминокислотные остатки 248, 250-257, 272, 285, 288, 290-291, 308-311 и 314 CH2 домена и аминокислотные остатки 385-387, 428 и 433-436 CH3 домена.

Некоторые конъюгатные молекулы могут содержать или не содержать FcγR сайт связывания (сайты связывания). FcγR является ответственным за ADCC и CDC. Примерами положений в Fc-фрагменте, которые осуществляют прямой контакт с FcγR, являются аминокислоты 234-239 (нижняя шарнирная область), аминокислоты 265-269 (B/C петля), аминокислоты 297-299 (C'/E петля) и аминокислоты 327-332 (F/G петля) (Sondermann et al., Nature 406: 267-273, 2000). Нижняя шарнирная область IgE также вовлечена в FcRI связывание (Henry, et al., Biochemistry 36, 15568-15578, 1997). Остатки, участвующие в IgA рецепторном связывании, описаны в Lewis et al., (J Immunol. 175:6694-701, 2005). Аминокислотные остатки, участвующие в IgE рецепторном связывании, описаны в Sayers et al. (J Biol Chem. 279(34):35320-5, 2004).

Аминокислотные модификации можно осуществлять в Fc-фрагменте иммуноглобулина. Данные альтернативные Fc-фрагменты содержат по меньшей мере одну аминокислотную модификацию в CH3 домене Fc-фрагмента (остатки 342-447) и/или по меньшей мере одну аминокислотную модификацию в CH2 домене Fc-фрагмента (остатки 231-341). Мутации, которые, как считают, придают повышенное сродство