Фармацевтическая композиция против воспаления и боли и способ ее приготовления (варианты )

Изобретение относится к фармацевтической комбинации и к фармацевтической композиции и, в частности, к комбинации анальгетика и противовоспалительного средства, выбранного из кеторолака и мелоксикама, и фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов. Настоящее изобретение относится также к применению указанной композиции для приготовления лекарственного средства, которое может быть использовано для лечения боли и воспаления. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 пр., 9 табл., 8 ил.

 

Настоящее изобретение относится к комбинации и к фармацевтической композиции и, в частности, к комбинации анальгетического и противовоспалительного агента, выбранного из кеторолака и пироксикама или мелоксикама, и фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов; изобретение относится также к способу получения фармацевтической композиции и применению указанной композиции для лечения боли и воспаления.

Уровень техники

Одной из главных задач при разработке фармацевтических препаратов является достижение эффективного и четкого локализованного действия в сочетании с меньшими побочными эффектами при введении лекарственных средств с терапевтической целью. Локализованная боль и отек являются наиболее частыми проблемами для 80% всего населения, причем наиболее часто встречается ушиб, повреждение мышц.

Robert Raffa (USA 2005) говорил, что варианты анальгетиков, главным образом для лечения долговременной боли, применяемые врачами, ограничены, поэтому идеальной была бы комбинированная терапия, обеспечивающая непрерывную долговременную эффективность.

Лекарственные средства для лечения боли и воспаления можно вводить локально или системно, что определяется показателями пациента и соображениями врача.

Локальное введение относится конкретно к быстрому и эффективному введению в место локализации боли. Лишь немногие лекарственные средства для местного применения проникают через неповрежденную кожу; впитывание (всасывание) зависит от типа кожи и свойств фармацевтической композиции. Всасывание (впитывание) лекарственного средства определяется характеристиками кожи и липофильностью (жирорастворимостью) лекарственных веществ.

Кожу образуют три основные слоя ткани, расположенные один над другим: первый слой ткани является поверхностным (наружным) слоем (эпидермис), второй слой ткани является субэпидермальным слоем (дерма, или собственно кожа), а третий слой является подкожным (субдермальным) и глубоким (гиподерма). Эпидермальный кожный слой содержит воду и жир; он представляет собой гидролипидную пленку. Значение pH кожи варьируется между 4.2 и 5.9 в зависимости от участка тела, причем среднее значение pH 5.5.

Проницаемость кожи увеличивается при контакте с веществами щелочного характера с pH между 7.1 и 13, что способствует всасыванию лекарственных средств, содержащихся в лекарственных формах для местного применения. Поэтому настоящее изобретение было направлено на разработку лекарственных средств (форм) со щелочным pH между 7.0 и 10.

Существует большая группа различных видов хронической боли в мышцах и апоневрозе (сухожильном растяжении), характеризующаяся наличием болевых точек (уплотнений) или триггерных точек в одной или более мышц или в одном или более суставов на различных участках тела. Эта боль обычно сопровождается мышечным сокращением, ограничением подвижности в области позвоночника, шеи, талии и конечностей и даже, в некоторых случаях, нарушением анатомической формы мышц (отечность) и суставов. Специалисты определяют ее как мышечно-скелетную боль или как миофасциальный болевой синдром, и жалобы на эти мышечные болевые точки являются наиболее распространенными жалобами пациентов при посещении ими кабинета специалиста по обезболиванию.

Другим патологическим состоянием является локализованная боль, вызванная ударом, растяжением (связок), разрывом мышц или связок, плохой осанкой, эта боль является наиболее частой болью и влияет на качество человеческой стати.

Для лечения состояний системной и локализованной мышечно-скелетной боли имеется несколько типов лекарственных средств, из которых чаще всего применяются нестероидные противовоспалительные средства (NSAIDs, НСПВС).

Кеторолак представляет собой NSAID-пирролпиррольное производное арилуксусной кислоты и имеет высокую растворимость в воде. Он является мощным и эффективным анальгетиком, очень эффективным для лечения боли от умеренной до сильной. Лабораторные тесты показали, что в тех случаях, когда при введении кеторолака в комбинации с другим активным ингредиентом возникают проблемы устойчивости, его устойчивость значительно снижается в присутствии кислых веществ, что затрудняет приготовление фармацевтической композиции, в которой кеторолак существует совместно с одним или более других активных веществ, не влияя на устойчивость ни одного из них.

В зависимости от состояния доза вводимого кеторолака может составлять от 2.0 мг до 120 мг в день. Дозы выше 120 мг в день могут быть токсическими.

Мелоксикам является NSAID из группы оксикамов, он нерастворим в воде и его растворимость повышается с повышением pH. Мелоксикам имеет хороший профиль переносимости; наряду с другими болезненными состояниями он показан для лечения острого и хронического ревматоидного артрита, остеоартрита (дегенеративного заболевания суставов), периартрита плечевого и бедренного суставов.

В зависимости от состояния мелоксикам можно вводить в дозе от 0.2 мг до 30 мг в день. Дозы выше 50 мг в день могут быть токсическими.

Пироксикам является нестероидным противовоспалительным анальгетиком и нестероидным противоревматическим агентом, он ингибирует синтез простагландинов и их высвобождение при посредстве обратимого ингибирования фермента циклооксигеназы. Он уменьшает продуцирование нейтрофилами токсического супероксид аниона и уменьшает продуцирование ревматоидного фактора, что в результате приводит к облегчению боли в суставах при движении, уменьшению утренней ригидности, отечности, меньшему ограничению движения, повышает силу надавливания при ходьбе и снижает время ходьбы.

Пироксикам показан при различных состояниях, характеризующихся болью и отечностью, и при внесуставных ревматических заболеваниях: фиброзите, лопаточно-плечевом периартрите (плечекистевом синдроме Стейнброккера), периартрите, тендините, тендосиновите, заболеваниях костно-мышечной системы, травмах и спортивных повреждениях: гематомах, растяжениях связок, вывихах, переломах, разрывах мышц, растяжениях сухожилий или при боли в поясничной области.

В зависимости от состояния пироксикам можно вводить в дозе от 2.5 мг до 60 мг в день. Дозы выше 60 мг в день могут быть токсическими.

Комбинацию компонентов по настоящему изобретению можно применять в виде композиций для системного или местного (топического) нанесения. Топические композиции могут быть в виде геля, крема, мази, пасты и пр. Из этих предлагаемых композиций предпочтительной является композиция в виде геля, так как она хорошо переносится и легко смывается. Гель вызывает ощущение свежести при нанесении, так как при нанесении этой композиции не выделяется и не поглощается тепло. Его топическое действие локализовано на поверхности кожи, т.е. на области нанесения, не вызывая побочных эффектов, наблюдаемых при системном введении лекарств.

В патенте США №5,091,182 раскрывается фармацевтическая композиция для топического применения кеторолака в виде трансдермального пластыря или алюминиевой тубы. Указанная композиция устойчива при pH между 3.8 и 4.6. Композиция в тубе содержит хелатирующий агент, такой как EDTA, так как эта композиция находится в контакте с алюминием, плюс антиоксидант, такой как ВНТ, и агент для корректировки pH, такой как трометамин.

В отличие от композиции, описанной в патенте США №5,091,182, настоящее изобретение в его предпочтительном варианте включает топическую композицию в пластиковом контейнере, не содержащую хелатирующий агент, такой как EDTA, она устойчива при различных pH, а ее устойчивость к действию физико-химических факторов регулируется триэтаноламином. Композиция содержит два активных ингредиента с несовместимыми физико-химическими свойствами, которые препятствуют их совместному пребыванию при кислых значениях pH, таких, которые описаны в патенте США №5,091,182.

Международная заявка WO 2007/010584 A3 относится к системе с контролируемым высвобождением типа трансдермального пластыря, содержащего полимерную матрицу, неорганический диспергирующий агент и активный ингредиент, который может представлять собой NSAID; указанная полимерная система может содержать от 30 до 99% вес. Полимера, от 1 до 70% неорганического диспергирующего агента и от 1 до 50% вес. Активного ингредиента. Указанная композиция разработана в виде системы с контролируемым высвобождением, которая может работать от 24 часов до 30 дней. Напротив, настоящее изобретение, в своем предпочтительном варианте, относится к фармацевтической композиции для топического нанесения, не содержащей матрицы, включающей 1) кеторолак и 2) мелоксикам или пироксикам, для непосредственного нанесения на кожу, обладающей синергическим терапевтическим противовоспалительным и анальгетическим действием.

Помимо этого, заявляется коммерческая композиция в виде геля для топического применения, содержащая кеторолак в количестве 2 г на 100 г композиции. Эта композиция предназначена для топического местного применения, она оказывает мгновенное действие на боль и предназначена для применения 3 или 4 раза в день.

Кеторолак, несмотря на то, что он представляет собой NSAID, действует очень быстро, главным образом, как анальгетик и, в меньшей степени, как противовоспалительный агент, следовательно, его действие в качестве противовоспалительного агента является менее сильным. Настоящее изобретение позволяет преодолеть это ограничение с помощью включения других активных ингредиентов: мелоксикама и пироксикама. В известном уровне техники отсутствуют данные как о всасывании мелоксикама при топическом применении, так и о каких-либо исследованиях, связанных с изучением совместного введения двух активных веществ и их локального всасывания, поэтому мы предприняли исследование, чтобы определить степень впитывания (всасывания) фармацевтической композиции и степень вызываемой ею раздражимости, а также провести анализы, которые демонстрируют синергическое взаимодействие этих лекарственных средств.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Приготовление и введение фармацевтических комбинаций является непростым делом, так как два или более ингредиентов в единой лекарственной форме могут вызывать снижение эффективности или изменение взаимодействия между активными ингредиентами, неблагоприятные реакции, побочное действие, а также, вследствие физико-химического взаимодействия активных ингредиентов и эксципиентов, могут возникать технологические трудности.

Неожиданно в настоящем изобретении было обнаружено, что комбинация кеторолака и пироксикама или мелоксикама является синергически и терапевтически эффективной.

Предполагается, что в комбинации в соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения, без ограничения, применяются композиции, содержащие менее активный ингредиент, чем в существующих коммерческих препаратах, и поэтому они вызывают меньше нежелательных побочных явлений.

В настоящем изобретении раскрываются комбинации, содержащие два активных NSAIDs, кеторолак (NSAID быстрого действия, прежде всего анальгетик против боли от слабой до сильной) и мелоксикам (медленно срабатывающий NSAID пролонгированного действия, главным образом в качестве противовоспалительного лекарственного средства) или пироксикам (NSAID мгновенного действия с противовоспалительной активностью). Объединение этих активных веществ может вызвать быстрый и пролонгированный эффект наряду со значительным снижением побочных эффектов, таких как: повреждение слизистой желудка, сыпь, зуд и сухость.

Согласно предпочтительному варианту изобретения фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить перорально. Согласно другому предпочтительному варианту изобретения фармацевтическая композиция может быть представлена в виде композиции для топического применения. Эти препараты упрощают их применение пациентами, которые не хотят или не могут лечиться с помощью парентерального введения и у которых наблюдаются локализованные пораженные участки, включая воспаление и/или боль от слабой до сильной.

Согласно предпочтительному варианту настоящее изобретение включает топическую фармацевтическую композицию, имеющую величину pH, соответствующую щелочной среде, это достигается созданием буферной и стабилизирующей системы с помощью носителя, сорастворителя, увлажнителя и, что принципиально, агента, который приводит к диссоциации гелеобразующего агента и стабилизирует pH щелочной среды, такого как триэтаноламин.

С применением этой системы достигается повышение проницаемости кожи и, следовательно, более быстрое проникновение активных агентов внутрь. Таким образом, препарат по настоящему изобретению способен полностью проникать через кожу в ткани глубинного слоя кожи, быстро и эффективно оказывая локальное противовоспалительное анальгетическое и терапевтическое действие.

Топический препарат по настоящему изобретению хорошо переносится, не вызывает раздражения, стоек к действию факторов окружающей среды, имеет консистенцию, подходящую для нанесения на кожу, с приятными органолептическими характеристиками; он не обезвоживает и не обезжиривает кожу, не вызывает ощущение жирной кожи.

Из вышесказанного понятно, что широкий спектр, кратковременность лечения и эффективность синергической комбинации активных ингредиентов, а также безопасность лекарственной формы со всеми критериями качества являются для пациентов очень важными факторами для того, чтобы воспользоваться преимуществами соответствующего лечения этих патологических состояний.

Настоящее изобретение относится к комбинации и фармацевтической композиции, содержащей эффективные количества 1) кеторолака и 2) пироксикама или мелоксикама.

В топической композиции по настоящему изобретению количество кеторолака может составлять от 0.1 г до 10 г на 100 г топической композиции. В препарате для перорального введения количество кеторолака может составлять от 1 мг до 120 мг.

В топической композиции по настоящему изобретению количество мелоксикама может составлять от 0.2 г до 5 г на 100 г композиции. В препарате для перорального введения количество мелоксикама может составлять от 2 мг до 30 мг.

В топической композиции по настоящему изобретению количество пироксикама может составлять от 0.2 г до 20 г на 100 г композиции. В препарате для перорального введения количество пироксикама может составлять от 2.5 мг до 60 мг.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На Фигурах 1A и 1B представлены кривые, показывающие динамику поведенческой реакции при гипералгезии под действием кеторолака и мелоксикама, соответственно, при их топическом введении, полученные на крысиной модели каррагинан-индуцированной термической гипералгезии (термической аллодинии).

На Фигурах 2A и 2B даны столбчатые диаграммы, показывающие долю от максимального эффекта (в процентах), наблюдаемую для кеторолака и мелоксикама, соответственно, на крысиной модели термической аллодинии (*p<0.5)

На Фигуре 3 представлены кривые, показывающие динамику поведенческой реакции при гипералгезии (порог отдергивания лапы) у крыс, получающих местно (топически) увеличивающиеся дозы комбинации кеторолак-мелоксикам в соотношении (1:3.2). Каждая (временная) точка показывает среднее ±s.e. (стандартная ошибка) по меньшей мере для шести крыс.

На Фигуре 4 представлена (столбчатая) диаграмма, показывающая зависимость доза антигипералгезического соединения-эффект после топического введения комбинации кеторолак-мелоксикам на крысиной модели термической аллодинии, измеряемый в процентах от максимально возможного антигипералгезического эффекта. Каждая (временная) точка показывает среднее±стандартная ошибка по меньшей мере для 6 крыс (*p<0.05 по сравнению с контролем).

На Фигуре 5 представлена диаграмма экспериментальных значений ED40 (0.70±0.03 г/100) и теоретических значений ED50 (1.17±0.22 г/100), показывающая, что комбинация кеторолака и мелоксикама вызывает синергический антигипералгезический эффект.

На Фигуре 6 представлен график зависимости воспаления от времени (динамика) у крыс, получавших увеличивающиеся дозы топической комбинации кеторолак-мелоксикам в соотношении (1:3.2). Каждая (временная) точка показывает среднее±стандартная ошибка для 6 крыс.

На Фигуре 7 дана диаграмма, показывающая зависимость противовоспалительная доза-эффект, наблюдаемый при топическом нанесении комбинации кеторолак-мелоксикам на крысиной модели каррагинан-индуцированного отека, измеряемый реакцией, выражаемый в процентах от максимально возможного противовоспалительного эффекта. Каждая (временная) точка показывает среднее±стандартная ошибка по меньшей мере для 6 крыс (*p0.05 по сравнению с контролем).

На Фигуре 8 представлена диаграмма экспериментальных значений ED15 (0.12±0.09 г/100) и теоретических значений ED15 (0.91±0.26 г/100), показывающая, что комбинация кеторолака и мелоксикама вызывает синергический противовоспалительный эффект.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая эффективные количества 1) кеторолака и 2) пироксикама или мелоксикама.

Было найдено, что кеторолак является NSAID, который синергически взаимодействует с мелоксикамом или пироксикамом, если комбинацию обоих активных веществ совместно вводят для лечения боли и воспаления.

Согласно настоящему изобретению при введении комбинации 1) кеторолак и 2) пироксикам или мелоксикам аналогичный анальгетический эффект может быть достигнут с помощью значительно более низких доз, чем дозы каждого активного ингредиента, вводимые по отдельности. Можно применять любой способ введения. Было показано, что наиболее эффективным способом применения является топическое применение.

Проблемой, с которой пришлось столкнуться в процессе использования настоящего изобретения, явилось создание устойчивой и безопасной фармацевтической композиции, обладающей терапевтическим действием, включающей лекарственные средства, имеющие различные физико-химические свойства, например, такие как кеторолак и мелоксикам, обладающие весьма различной растворимостью.

Кеторолак имеет более высокую растворимость в слабокислых растворах при pH в интервале между 5.0 и 6.9, что обусловлено его физико-химическими свойствами. Мелоксикам более устойчив в слабоосновной среде при pH в интервале между 7.0 и 9.0. Эти свойства активных ингредиентов затрудняют процесс приготовления фармацевтической композиции, так как на него может влиять устойчивость каждого активного ингредиента. Физическая нестабильность и распад активных ингредиентов четко показан в процессе приготовления простой комбинации активных ингредиентов (кеторолака и пироксикама) в растворе.

Согласно настоящему изобретению одним способом применения препарата является использование его в виде геля, в котором содержится агент, который приводит к диссоциации гелеобразующего агента. Этот эксципиент представляет собой триэтаноламин, который, помимо этого, действует как регулятор pH, обеспечивающий создание микросреды, подходящей для совместного существования активных ингредиентов, обладающих различными физико-химическими свойствами и несовместимых друг с другом, так что препарат является устойчивым с физико-химической точки зрения.

Согласно одному варианту препараты для топического применения по настоящему изобретению характеризуются тем, что они содержат кеторолак, пироксикам или мелоксикам или их фармацевтически приемлемые соли и по меньшей мере один агент, который приводит к диссоциации гелеобразующего агента и поддерживает pH указанной композиции в интервале от 7.0 до 10.0.

Согласно другому варианту настоящего изобретения предлагается препарат для перорального введения, основной задачей при приготовлении которого является сохранить стабильность физико-химических свойств активных агентов кеторолака и мелоксикама или пироксикама.

КОМПОЗИЦИИ

Так как наиболее широко применяется композиция для топического нанесения, вследствие простоты ее введения и переноса (транспорта), предмет настоящего изобретения может быть представлен в виде крема, геля, мази, пасты или другой лекарственной формы для топического применения, из которых предпочтительным является гель.

Процесс приготовления и процесс производства фармацевтической композиции по настоящему изобретению описан ниже. Указанная композиция содержит активные ингредиенты кеторолак и пироксикам или мелоксикам и/или их фармацевтически приемлемые соли и, помимо этого, фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты. Активные ингредиенты, носители и/или эксципиенты можно применять в весовых количествах, интервалы которых указаны ниже.

- Активные ингредиенты: Композиция может содержать активные ингредиенты мелоксикам или пироксикам и кеторолак или их фармацевтически приемлемые соли. Применение активных ингредиентов не ограничивается вышеперечисленными ингредиентами, композиция может содержать другие NSAIDs, в том числе такие как оксикам, диклофенак, триэтаноламина салицилат.

В зависимости от предпочтительного варианта изобретения можно получать композицию для топического или перорального применения, эксципиенты в которой выбраны из нижеприведенного списка.

- Эксципиенты: диспергирующий агент, в том числе такой как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или производные гликолей, вазелиновое масло, полимеры акриловой кислоты (Карбопол, Carbopol); агент, который приводит к диссоциации гелеобразующего агента, и/или стабилизирующий агент, в том числе: этанол амины, такие как моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин и др.; консерванты, в том числе: парабены, этилпарабен, метилпарабен, бутилпарабен, бензоат натрия; агент, влияющий на вязкость, или гелеобразующий агент, в том числе: полимеры акриловой кислоты (Carbopol), Lutrol, НРС; спиртовой сорастворитель, в том числе: этиловый спирт, изопропиловый спирт, метанол; увлажнитель, в том числе: глицерин, сорбит, полиэтиленгликоль; эмульгирующий агент, в том числе: касторовое масло, кремофор RH40, Novemer, соевый лецитин, твины; буферный регулятор или модификатор: органические эксципиенты, такие как молочная кислота, триэтаноламин и др.; носитель: очищенная вода.

Из вышеперечисленных эксципиентов были тестированы некоторые эксципиенты и/или их смеси. В композиции в виде геля гелеобразующий агент или агент, влияющий на вязкость, выполняет функцию стимулирования гелеобразования с помощью стабилизирующего агента (также в настоящем описании называемого агентом, который приводит к диссоциации гелеобразующего агента). В композиции в виде крема гелеобразующий агент или агент, влияющий на вязкость, служит в качестве агента, оказывающего влияние на вязкость, и, совместно со стабилизирующим агентом, для стабилизации композиции.

Ниже представлены два типичных примера топических композиций по настоящему изобретению, композиция в виде прозрачного геля и в виде крема.

ПРИМЕР 1. ТОПИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ ГЕЛЯ.

В Таблицах 1 и 2 показаны обычные композиции для топического применения в виде геля, представляющие собой комбинации пироксикама или мелоксикама и кеторолака.

В Таблице 3 приведен пример предпочтительной композиции, содержащей мелоксикам и кеторолак, и даны диапазоны использования весовых количеств активных ингредиентов, носителей и/или эксципиентов без ограничения их применения.

Таблица 1.
ОБЫЧНАЯ ТОПИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ ГЕЛЯ
Ингредиенты Диапазон применения. Количества на 100 г композиции
Мелоксикам 0.2-5
Кеторолак трометамин 0.1-10
Диспергирующий агент 17-22
Стабилизирующий агент 2.5-3.8
Консервант 0.04 .06
Агент, влияющий на вязкость 0.8-1.3
Спиртовой сорастворитель 11.5-16
Увлажнитель 4-6
Эмульгирующий агент 1.1-1.8
Очищенная вода 48-53
Всего 100 г
Таблица 2.
ОБЫЧНАЯ ТОПИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ ГЕЛЯ
Ингредиенты Диапазон применения. Количества на 100 г композиции
Пироксикам 0.2-20
Кеторолак трометамин 0.1-10
Диспергирующий агент 15-20
Стабилизирующий агент 2.5-3.3
Консервант 0.04-0.06
Агент, влияющий на вязкость 0.8-1.1
Спиртовой сорастворитель 10-13
Увлажнитель 4-5
Эмульгирующий агент 1.1-1.5
Очищенная вода 40-53
Всего 100 г
Таблица 3.
ПРИМЕРЫ ТОПИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ В ВИДЕ ГЕЛЯ
Ингредиент Диапазон применения. Количества на 100 г композиции
Композиция 1 Композиция 2 Композиция 3
Мелоксикам 0.2 1 5
Кеторолак 0.1 0.6 10
Пропиленгликоль 22 20 17
Триэтаноламин 3.8 3.5 2.5
Метилпарабен 0.06 0.05 0.04
Carbopol 940 1.3 1 0.8
Этиловый спирт 16 15 11.5
Глицерин 6 5 4
Cremophor RH 40 1.8 1.5 1.1
Очищенная вода 48 53 48
Всего 100 г 100 г 100 г

Ниже описан способ получения фармацевтической композиции в виде геля. Этот способ содержит следующие стадии:

а) Смешение и диспергирование гелеобразующего агента или агента, влияющего на вязкость, в очищенной воде до полной гомогенности;

б) Смешение и растворение спиртового сорастворителя и консерванта; добавление диспергирующего агента, увлажнителя, эмульгатора и мелоксикама или пироксикама или их фармацевтически приемлемых солей с перемешиванием до гомогенности; корректировка pH до значения 8-8.5; стабилизация путем добавления агента, который приводит к диссоциации гелеобразующего агента, или стабилизирующего агента;

в) Объединение смеси по п. б) с дисперсией гелеобразующего агента по п. а); перемешивание до достижения состояния гомогенности и образования геля; и

г) Растворение кеторолака, или его фармацевтически приемлемых солей, в воде; и медленное добавление этого раствора к смеси со стадии в).

Настоящее изобретение может быть также представлено в других топических фармацевтических формах, таких как крем, мазь и др. Композиция в виде крема описана ниже.

ПРИМЕР 2. ТОПИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ КРЕМА.

В Таблицах 4 и 5 приводятся обычные топические композиции в виде крема, содержащего комбинацию мелоксикама или пироксикама и кеторолака. В Таблице 6 приводятся примеры композиций, содержащих мелоксикам и кеторолак, и даны диапазоны использования весовых количеств активных ингредиентов, носителей и/или эксципиентов без ограничения их применения.

Таблица 4.
ОБЫЧНАЯ ТОПИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ КРЕМА
Ингредиенты Диапазон применения. Количества на 100 г композиции
Мелоксикам 0.2-5
Кеторолак трометамин 0.1-10
Диспергирующий агент 1.0-10
Эмульгирующий агент 0.5-5
Стабилизирующий агент 0.5-1.5
Агент, влияющий на вязкость 0.1-5.0
Увлажнитель 0.5-5.0
Буферный регулятор или модулятор ---
Очищенная вода 72-83
Всего 100 г
Таблица 5.
ОБЫЧНАЯ ТОПИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ КРЕМА
Ингредиенты Диапазон применения. Количества на 100 г композиции
Пироксикам 0.2-20
Кеторолак трометамин 0.1-10
Диспергирующий агент 1.0-9
Эмульгирующий агент 0.5-5
Стабилизирующий агент 0.5-1.5
Агент, влияющий на вязкость 0.1-5.0
Увлажнитель 0.5-5.0
Буферный регулятор или модулятор -
Очищенная вода 66.5-80
Всего 100 г
Таблица 6.
ОБЫЧНАЯ ТОПИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ КРЕМА
Ингредиент Диапазон применения. Количества на 100 г композиции
Композиция 1 Композиция 2 Композиция 3
Мелоксикам 0.2 1 5
Кеторолак трометамин 0.1 0.6 10
Вазелин 10 6 1
Novemer ЕС1 5 4 0.5
Триэтаноламин 1.5 1 0.5
Carbopol 980 5 0.4 0.1
Глицерин 5 3.2 0.5
Триэтаноламин --- --- ---
Очищенная вода 72 83 82.4
Всего 100 г 100 г 100 г

Ниже представлен способ получения топической композиции в виде крема. Способ включает следующие стадии:

1. Взвешивание компонентов формулы.

2. Добавление 300 г воды в сосуд соответствующей емкости, регулирование величины pH до 8.0, добавление раствора триэтаноламина и дисперсного Carbopol 980, "Смесь А".

3. Добавление в другую емкость взвешенного количества вазелина и глицерина.

4. Медленное прибавление стабилизатора триэтаноламина и полимера Novemer ЕС1 и медленная гомогенизация смеси.

5. Диспергирование взвешенного количества каждого активного реагента в следующем порядке: кеторолак, затем мелоксикам или пироксикам ("Смесь В").

6. Медленное прибавление к "Смеси В", после гомогенизации при энергичном перемешивании от 5000 до 7000 об/мин, "Смеси А".

7. Перемешивание смеси до однородного состояния.

8. Регулирование конечного значения pH крема от 7.0 до 10.0, предпочтительно, от 7.5 до 8.5.

Итак, способ приготовления фармацевтической композиции в виде крема характеризуется тем, что включает следующие стадии:

а) регулирования величины pH до 8.0 и диспергирования гелеобразующего агента или агента, влияющего на вязкость;

б) добавления диспергирующего агента и смачивающего агента; медленного добавления агента, который вызывает диссоциацию гелеобразующего агента, или стабилизирующего агента и эмульгирующего агента; медленной гомогенизации смеси; диспергирования кеторолака или его фармацевтически приемлемых солей и затем мелоксикама или пироксикама или их фармацевтически приемлемых солей; и

в) медленного добавления смеси со стадии а) к смеси со стадии б) при энергичном перемешивании со скоростью между 5000 и 7000 об/мин до получения гомогенной смеси.

Важно отметить, что в описанных способах получения композиции в виде геля или крема создание подходящей стабильной среды, необходимой для стабильности композиции, определяется применением эксципиентов типа сорастворителя полимера, увлажняющего агента и, главным образом, применением стабилизирующего агента триэтаноламина.

Согласно одному варианту изобретения, относящемуся к пероральной композиции, эта пероральная композиция может быть приготовлена в виде таблетки, гранулы, драже, порошка или порошка для приготовления раствора или суспензии, растворов или суспензий, и, в зависимости от обстоятельств, для обеспечения нужной прессуемости, включает носитель, разбавитель, связующее, антистатик, смазку, пластификатор, разрыхлитель, и даже активные ингредиенты могут находиться в отдельных ячейках. Наконец, внешний слой может включать, или может не включать, полимерную оболочку, которая защищает как от внутренних, так и от внешних факторов, таких как, наряду с другими, влага и свет.

Было проведено исследование стабильности композиции для топического нанесения по настоящему изобретению, в котором эту композицию проверяли при различной температуре и различной влажности, чтобы подтвердить ее устойчивость. Также проводили доклиническое исследование композиции для топического нанесения, чтобы проверить ее эффективность.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕРКИ СТАБИЛЬНОСТИ

Результаты изучения стабильности получены с использованием композиции из Таблицы 3. В Таблице 7 приводятся результаты изучения стабильности композиции без триэтаноламина, который является агентом, приводящим к диссоциации гелеобразующего агента.

В Таблице 8 ниже показаны результаты определения стабильности состава, содержащего триэтаноламин, являющийся веществом, которое приводит к диссоциации гелеобразующего агента.

Как показано в Таблице 8, содержащей результаты определения стабильности, топический состав является стабильным с физико-химической точки зрения.

Был проведен также анализ биодоступности топического состава, по результатам этого анализа было установлено, что комбинация кеторолака и мелоксикама обеспечивала приемлемое проникновение в дермальные слои мышечной ткани с минимальным попаданием в сосудистое русло, что делает состав эффективным и безопасным для топического применения.

Определение биодоступности показало, что диффузия лекарств кеторолака и мелоксикама происходит из кожи в мышечную ткань, было установлено, что в мышечной ткани доступно от 0.7 до 3.0% комбинации этих лекарств, и переход комбинации лекарств из мышечной ткани в плазму крови был минимальным. Можно считать, что возможен переход даже меньшего количества комбинации лекарств из-за наличия физиологических и механических барьеров в коже.

Испытание данного состава показывает, что микросистема, образуемая составом, неожиданно обеспечивает повышенную абсорбцию кеторолака и мелоксикама, дополнительно обеспечивает стабильность кеторолака в основной среде (он не стабилен в кислой среде), следовательно, указанный состав является безопасным, эффективным и стабильным с физико-химической точки зрения, что позволяет уменьшить степень проявления неблагоприятных эффектов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ДОКЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ОЦЕНКЕ АНАЛГЕЗИРУЮЩЕГО И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО СИНЕРГИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА

В данном описании обозначение ED применяется для указания эффективной дозы, обозначение КТ обозначает кеторолака трометамин или его соль и обозначение MLX обозначает мелоксикам.

Было проведено исследование, которое показало, что комбинация лекарств, состоящая из кеторолака и пироксикама или мелоксикама, при одновременном введении этих компонентов обладает обезболивающим и противовоспалительным синергическим действием.

Для оценки наличия взаимодействия между мелоксикамом (MLX) и кеторолаком (КТ) был проведен изоболографический анализ. Это метод основан на сравнении доз, которые, как известно, являются эквивалентными эффективными. Кривые зависимости ответа от дозы в случае индивидуальных агентов позволяют определить соответствующие величины ED50, то есть дозу, необходимую для достижения 50% от возможного максимального эффекта. В данном исследовании, так как мелоксикам проявил ограниченную максимальную активность (наступал эффект насыщения), были использованы дозы, необходимые для достижения 15% (ED15) от величины противовоспалительного эффекта, возможного для каждого лекарства. Что касается антигипералгезического эффекта, то для построения изоболограмм были использованы величины ED40, так как оба лекарства обеспечивали появление по меньшей мере, 40% от величины максимального эффекта.

Оценка противовоспалительного и антигипералгезического эффектов, получаемых при применении агентов в отдельности и в комбинации, проводилась с использованием составов для топического применения в виде гидрофильных гелей. Использованные дозы были одинаковыми для всех животных и соответствовали 1 г геля, нанесенного на плоскую поверхность правой лапы за 1 час до применения каррагинана.

ИЗОБОЛОГРАФИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Были получены кривые зависимости противовоспалительного и антигипералгезического эффекта и, в соответствии со сказанным выше, были определены величины эффективных доз лекарств при их индивидуальном применении методом линейной регрессии. Затем было применено топическое нанесение комбинации кеторолака и мелоксикама в дозах, соответствующих различным разведениям ED40 для каждого лекарства, что подсчитывалось на модели термической гипералгезии, и далее оценивали противовоспалительный эффект от применения комбинаций лекарств. Как показано в Таблице 9 ниже, была использована схема фиксированных отношений компонентов комбинации.

Таблица 9. Величины концентраций, использованных в доклинических исследованиях, проведенных с применением комбинаций лекарств кеторолака и мелоксикама

РЕЗУЛЬТАТЫ

Антигипералгезический эффект комбинации кеторолака и мелоксикама

На экспериментальной модели для оценки термической гипералгезии наносили на плоскую поверхность правой нижней лапы крысы 100 мкл суспензии 1% каррагинана в физиологическом растворе (0.9%) и определяли скрытое (латентное) время отдергивания лапы, когда эту лапу погружали в баню с горячей водой (с температурой, равной 45°С). Определение порогового значения момента отдергивания проводили перед применением каррагинана и после этого применения каждые полчаса до истечения 4 ч.

Топическое применение плацебо без введения каррагинана (отрицательный контроль) не изменило величину порогового значения естественного отдергивания лапы, которая в среднем была равна 6 с. Более того, применение каррагинана (положительный контроль) вызвало продолжительное уменьшение порогового значения, его минимум достигался примерно через 60 мин после инъекции противовоспалительного агента (Фигура 1 А-В).

Так как мелоксикам не обеспечивал получение ED50, вместо этой дозы применяли ED40 (Фигуры 2A и 2B). В случае кеторолака максимальный эффект (Emax) составил 73.4%, в то время как для мелоксикама Emax был равен 45.5%. По этой причине ED40 использовали как возможный параметр для проведения дальнейшей оценки природы аналгетического взаимодействия этих компонентов комбинации.

С учетом полученных данных были получены и испытаны различные комбинации КТ и MLX. Эти использованные комбинации содержали индивидуальные лекарства в постоянном отношении, то есть отношение лекарств в любой комбинации поддерживалось постоянным, несмотря на величину общей используемой дозы, при этом эффективность такой комбинации можно рассматривать как результат применения этого отношения компонентов комбинации. Общая доза комбинации лекарств и доза каждого лекарства в каждой комбинации показаны в Таблице 9 выше. Во всех случаях прменялось отношение KT-MLX, которое было равно (1:3.2).

Топическое применение комбинаций лекарств KT-MLX приводило к уменьшению гипералгезивного рефлекса (Фигура 3). Кроме того, кривая зависимости эффекта от дозы при топическом применении комбинаций KT-MLX показала, что антигипералгезический эффект зависит от дозы (Фигура 4). По графикам на обеих Фигурах (Фигуры 3 и 4) можно видеть, что величина Emax при применении комбинации (DE40/0.5) была равна 87.3%. Дальнейший анализ кривой зависимости ответа от дозы применяемой комбинации показал, что экспериментальная величина ED40 (ED40E; ±станд. ошибка) составляла 0.70±0.03 г/100, то есть примерно в 1.7 раз меньше, чем ED40T (p<0.05, Фигура 5). Это показало, что состав с комбинацией KT-MLX обеспечивает получение синергического взаимодействия на модели гипералгезии.

Как показывают полученные результаты, комбинация лекарств мелоксикама и кеторолака обеспечивает получение гипералгезического синергического действия на примере модели термической гипералгезии. Этот вывод был получен путем сопоставления величины индикатора активности (ED40), полученной экспериментально, и теоретического значения ED40 комбинации этих лекарств. Кривые зависимости ответа от дозы на Фигурах 2A и 2B показали эффект насыщения для КТ=73% и для MLX=45%, в то время как величина Emax комбинации KT-MLX, как показано на Фигуре 4, увеличивалась до 87%, что само по себе подтвердило наличие синергизма.

Противовоспалительное действие кеторолака и мелоксикама в модели отека, вызванного применением каррагинана

В экспериментальной модели для оценки противовоспалительного ответа на правую нижнюю лапу крысы наносили 0.1 мл суспензии каррагинана в физиологическом растворе (концентрация была равна 0.9%). Перед нанесением каррагинана измеряли объем лапы и затем его измеряли каждые полчаса в течение 4 ч.

Топическое применение комбинаций KT-MLX в отношении (1:3.2) предотвращало развитие отека, при этом наблюдалась зависимость от дозы этой комбинации (см. Фигуру 6).

По этой кривой зависимости ответа от дозы (см. Фигуру 7) можно было сделать вывод, что величина Emax комбинации была равна 36.5%. Последующий анализ кривой зависимости ответа от дозы комбинации лекарств показал, что экспериментальная величина ED15 (ED15E±станд. ошибка) составила 0.12±0.09 г/100, то есть примерно в 1.7 раза меньше, чем величина ED15T (p<0.05, Фигура 8), эти данные похожи на данные, полученные в модели гипералгезии, то есть, этот состав, содержащий комбинацию KT-MLX, также приводит к получению синергического противовоспалительного эффекта.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ (РАЗДРАЖИМОСТИ) КОЖИ

Проводили опыт по определению степени раздражимости кожи, он показал, что применение комбинации согласно данному изобретению не вызывает раздражения кожи и состав не является токсичным. Для этого опыта с целью определения интактной и поврежденной кожи использовали шесть здоровых кроликов альбиносов. Опыт проводили в соответствии со стандартами NOM-096-SSA1-1994, NOM-039-SSA1-1993 и 8th Edition of the Mexican Pharmacopoeia (8-е издание Фармакопеи Мексики).

Топическая синергическая фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию мелоксикама и кеторолака или их фармацевтически приемлемых солей, представляет собой полезный и эффективный состав для лечения локализованной мышечно-скелетной боли от умеренной до сильной. Применение активных ингредиентов не ограничено указанными агентами, так как состав вместо мелоксикама и кеторолака может включать другие нестероидные противовоспалительные средства (NSAIDs, НСПВС), среди них могут быть такиелекарственные средства, как пироксикам, оксикам, диклофенак, триэтаноламина салицилат, напроксен и другие лекарства.

Данное изобретение было описано в достаточной степени, для того, чтобы специалист в данной области мог его воспроизвести и получить результаты, указанные в данном описании. Однако любой специалист в области, к которой относится данное изобретение, способен произвести изменения, не описанные в данной заявке. Однако если такие модификации определенной композиции по изобретению охвачены формулой изобретения, такая композиция входит в объем данного изобретения.

1. Фармацевтическая комбинация, содержащая противовоспалительный агент и обезболивающий агент или их фармацевтически приемлемые соли, характеризующаяся тем, что противовоспалительный агент представляет собой мелоксикам и обезболивающий агент представляет собой кеторолак, при этом весовое соотношение кеторолака к мелоксикаму 1:3,2.

2. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по п. 1 и фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, которая находится в виде геля, крема, мази или пасты.

4. Фармацевтическая композиция по п. 2, которая дополнительно содержит носитель, диспергирующий агент, консервант, спиртовой сорастворитель, смачивающий агент и/или эмульгирующий агент, гелеобразующий агент, агент, который вызывает диссоциацию гелеобразующего агента.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, в которой диспергирующий агент выбран из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля или производных гликолей, жидкого парафина, полимеров кислот с винильными связями и других агентов.

6. Фармацевтическая композиция по п. 4, в которой консервант выбран из парабенов, этилпарабена, метилпарабена, бутилпарабена, бензоата натрия и других консервантов.

7. Фармацевтическая композиция по п. 4, в которой гелеобразующий агент выбран из полимеров кислот с винильными связями, Лутрола (полоксамера), гидроксипропилцеллюлозы и других агентов.

8. Фармацевтическая композиция по п. 4, в которой сорастворитель выбран из этилового спирта, изопропилового спирта, метилового спирта и других сорастворителей.

9. Фармацевтическая композиция по п. 4, в которой смачивающий агент выбран из глицерина, сорбитола, полиэтиленгликоля и других смачивающих агентов.

10. Фармацевтическая композиция по п. 4, в которой эмульгирующий агент выбран из касторового масла, Cremophor RH40, Novemer, лецитина, полученного на основе соевых бобов, твинов (Tweens) и буферного регулятора или модулятора выбранного из молочной кислоты и триэтаноламина.

11. Применение фармацевтической комбинации по п. 1 для приготовления лекарственного средства, пригодного для лечения воспаления и боли.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к композиции растительного происхождения, обладающей противовоспалительным и смягчающим горло действием. Указанная композиция характеризуется тем, что представляет собой суспензию липосом и содержит 0,1-0,5 мас.% экстракта эвкалипта, 0,1-0,5 мас.% экстракта эхинацеи, 1,5-3,0 мас.% альгината натрия или метилцеллюлозы, 0,1-1,0 мас.% смеси неионогенных ПАВ ТВИН 20 и ТВИН 80, взятых при соотношении 1:4, 0,1-1,0 мас.% соевого лецитина, 1,0-1,5 мас.% спирта этилового 96% и воду.

Изобретение относится к соединениям формулы Iа или IIа, где R1, R3 и R4 имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения, являющиеся объектом изобретения, полезны для лечения состояний, связанных с киназой, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK), более конкретно IRAK-1 и/или IRAK-4.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1, R5 независимо выбраны из Н; R2, R3 и R4 выбраны из Н и цикла А, причем один из R2, R3 или R4 обязательно представляет собой цикл А; цикл А представляет собой 6-членное моноциклическое или 10-членное бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее 1 гетероатом, представляющий собой N, при этом цикл А может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН, СООН, C1-С6-алкила, C1-С6-алкокси, -С(О)C1-С6-алкила, -NO2; цикл В представляет собой 5-6-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее 1 гетероатом, представляющий собой О, причем цикл В может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -C1-С6-алкила, -С(O)С1-С6-алкила, -C1-С6-алкокси; R6 выбран из Н или С1-С6-алкила, R7 представляет собой Н или -(Z)m-(D)p, где независимо друг от друга m=0-1, р=0-1, при этом не может быть m=р=0; Z выбран из С1-С6-алкила; D представляет собой 5-6-членное неароматическое кольцо, возможно содержащее один гетероатом N, причем цикл D может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из С1-С6-алкила, C1-С6-алкокси.

Изобретение относится к новым замещенным пиразинопиримидинонам общей формулы I или их рацемическим смесям, индивидуальным оптическим изомерам и фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами блокаторов TRPA1 каналов.

Настоящее изобретение относится к соединению и его фармацевтически или косметически приемлемым солям, применимым в качестве ингибитора натрий-зависимого котранспортера глюкозы, антиоксиданта и для депигментации кожи в медицине и косметологии, следующей формулы (I): а также к способам его получения и композициям на его основе, где n, m и р представляют собой независимо друг от друга 0 или 1, R представляет собой СН2ОН или CH2OR11, R1 и R2 представляют собой ОН или OR15, R3 представляет собой ОН или OR18, R4 представляет собой атом водорода, когда n=1, или атом водорода, атом галогена или группу ОН, когда n=0; X1 представляет собой атом водорода, атом галогена, группу ОН, (С1-С6)-алкил или OR24; U, V и W представляют собой фенил, пиразолил, N-(С1-С6)алкил-пиразолил или тиенил, необязательно замещенные одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, ОН, (С1-С6)-алкила и OR24; R11, R15 и R18 представляют собой арил-(С1-С6)-алкил и R24 представляет собой (С1-С6)-алкил или арил-(С1-С6)-алкил.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, и касается фармацевтической композиции, выполненной в твердой лекарственной форме и содержащей в качестве лекарственного вещества терапевтически эффективное количество амида N-(6-фенилгексаноил)глицил-L-триптофана, а в качестве вспомогательных веществ - связывающее вещество группы веществ, обеспечивающих достаточную массу таблетки или капсулы: целлюлозу или производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза; лактозу, поливинилпирролидон, кальция карбонат, кальция фосфат; вспомогательные вещества, обладающие повышенной сорбционной способностью: коллоидный кремний, алюмометосиликат магния; группы скользящих веществ - стеариновая кислота и/или ее соли, поверхностно-активные вещества: олеат натрия, лаурилсульфат натрия; разрыхляющие вещества из группы: крахмал, пектин, поливинилпирролидон, кроскармеллоза натрия, натрия карбоксиметилцеллюлоза.

Предложен способ получения капсул диклофенака. Смесь диклофенака и полиэтиленгликоля с молекулярной массой 2000±400 при соотношении компонентов по массе 1:1-1,5 растворяют в этаноле при соотношении по массе смеси и этанола 1:0,3-0,6 при температуре 80±5°C.

Изобретение относится к лекарственному средству для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательной системы, сопровождающихся болевым синдромом, содержащему (Z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он формулы (I), и способу его получения.

Изобретение относится к новым {3-[(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-азолил]азетидин-3-ил}-ацетонитрилам общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемыми солям. Соединения являются ингибиторами JAK и могут быть использованы для лечения аутоиммунного заболевания, которое представляет собой рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориатический артрит или ювенильный артрит.

Изобретение относится к соединению формулы: или к его фармацевтически приемлемой соли; либо к N-Метил-(D)-глюкаминной соли формулы: Соединения являются полезными в лечении воспалительного заболевания кишечника.

Изобретение относится к применению 2-(R2-тио)-10-[3-(4-R1-пиперазин-1-ил)пропил]-10H-фенотиазина общей формулы I для лечения β-амилоидопатии или α-синуклеопатии, сопровождаемой отложением белков в головном мозге и сниженной активностью АВСС1-переносчика в головном мозге, в том числе деменции Альцгеймера, болезни Паркинсона или деменции с тельцами Леви.

Изобретение относится к композиции детектирующих агентов для живых клеток, в частности для эпителиальных опухолевых клеток; композиция содержит 0-5% фолиевой кислоты, 0-10% комплекса фолиевой кислоты, 0,01-5% метиленового синего, 0,1-10% углеводного восстановителя, 2-6% уксусной кислоты и 3-95% воды.
Изобретение относится к медицине, а именно к разделу «ревматология», и может применяться для лечения больных ревматоидным артритом. Изобретение представляет способ лечения больных ревматоидным артритом, включающий одновременное комплексное применение лекарственных препаратов и лазерной терапии, отличающийся тем, что в качестве базисного противовоспалительного препарата больному для приема внутрь один раз в неделю назначают метотрексат в дозировке 15 мг и фолиевую кислоту в дозировке 5 мг и в течение 5-10 дней внутримышечно мовалис в дозировке 15 мг и одновременно назначают 7-10 процедур внутривенного лазерного облучения крови с чередованием через день излучающей головки КЛ-ВЛОК с длиной волны 635 нм, мощностью на конце одноразового световода 1,5 мВт, временем экспозиции 15 минут и лазерной головки КЛ-ВЛОК - 365 с длиной волны 365 нм, мощностью на выходе одноразового световода 1,0 мВт, временем экспозиции 5 минут.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано при лечении хронического эндоцервицита. После обработки слизистой цервикального канала шейки матки тампоном с 0,02% раствором метиленовой сини проводят инстилляцию раствора цефоперазона в количестве 1,0 г порошка, растворенного в 2,0 мл воды для инъекций.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой средство, обладающее вируцидной активностью, для профилактического и терапевтического лечения вирусных инфекций, вызванных вирусом семейства herpesviridae, отличающееся тем, что указанное средство содержит пироксикам в веществе-носителе.
Изобретение относится к области медицины, а именно к психиатрии и нейрохирургии, и касается коррекции психических расстройств у больных с глиальными опухолями головного мозга в раннем послеоперационном периоде.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к N-гетарилзамещенным 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамидам, общей формулы: , где R=5-метил-1,3-тиазол-2-ил, или 4-этоксикарбонилметил-1,3-тиазол-2-ил, или 6-метилпиридин-2-ил, или 5-хлорпиридин-2-ил, или пиримидин-2-ил.
Изобретение относится к медицине, в частности к хирургической стоматологии, и может быть использовано при лечении радикулярных кист. Препарируют кариозную полость.
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения раствора алимемазина тартрата для инъекционного введения, характеризующийся тем, что в воде для инъекций, имеющей температуру 20-25°C и предварительно барботированной двуокисью углерода в течение 15-25 минут, растворяют при постоянном перемешивании натрия сульфит и аскорбиновую кислоту, после полного растворения вводят алимемазина тартрат и перемешивают 10-20 минут, фильтруют методом стерилизующей мембранной фильтрации, полученный раствор фасуют в ампулы светозащитного стекла с использованием газовой защиты двуокисью углерода, с последующей стерилизацией раствора при температуре 100-105°C в течение 30 минут.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 4-гидрокси-N-(2-карбоксифенил)-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиду, который обладает диуретической активностью.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, где R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, Cl, Br, F и ОСН3; R3 независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила и циклоалкила; и R4 представляет собой незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из S и N, связанный через кольцевой атом углерода со смежной аминогруппой, с по меньшей мере одним гетероатомом азота, который является смежным для соединяющего кольцевого атома углерода, указанный замещенный гетероарил независимо замещен в положении, отличном от положения, смежного с указанным соединяющим атомом углерода, галогеном, низшим алкилом, замещенным одним или двумя гидроксилами, и эфиром, или к их фармацевтически приемлемым солям, а также к способу получения соединений формулы I , фармацевтической композиции на их основе и применению для лечения заболеваний и нарушений обмена веществ, таких как, например, сахарный диабет 2-го типа.

Изобретение относится к фармацевтической комбинации и к фармацевтической композиции и, в частности, к комбинации анальгетика и противовоспалительного средства, выбранного из кеторолака и мелоксикама, и фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов. Настоящее изобретение относится также к применению указанной композиции для приготовления лекарственного средства, которое может быть использовано для лечения боли и воспаления. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 пр., 9 табл., 8 ил.

Наверх