Фармацевтическая композиция для ингаляции

Настоящее изобретение относится к ингаляционному порошковому составу. Порошковый состав содержит тонко измельченные частицы со средним диаметром частиц 20 мкм или менее, включающие пирфенидон, эксципиент и носитель со средним диаметром частиц от 10 до 200 мкм. Эксципиент представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из сахаридов, сахарных спиртов, жирных кислот и их солей, восков, сульфата кальция, карбоната кальция, талька и оксида титана. Носитель представляет собой сахарид или сахарный спирт. Предпочтительно эксципиент представляет собой эритритол и носитель представляет собой лактозу. Также описан способ получения ингаляционного порошкового состава. Ингаляционный порошковый состав по изобретению снижает риск побочного эффекта фотодерматоза, индуцируемого лекарственным средством пирфенидоном, и в более значительной степени по сравнению с перорально вводимым составом. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 8 ил., 4 табл., 7 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая может регулировать воздействие на весь организм лекарственного препарата, в частности трансмиграцию в кожу лекарственного препарата, обладающего побочным эффектом индуцируемого лекарственным средством фотодерматоза. Настоящее изобретение также относится к составу вдыхаемого порошка, который легко фармацевтически обрабатывать и обеспечивать возможность сохранения однородного содержания лекарственного средства вследствие улучшения дисперсности.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Ингаляционную терапию применяли для лечения заболевания легких и дыхательных путей, диагностики заболевания, введения лекарственного препарата в организм через дыхательные пути и транспульмонально, профилактики заболевания, терапии, направленной на десенсибилизацию иммунитета с введением через дыхательные пути и т.д., вследствие использования дыхательного пути для введения лекарственного препарата. Однако определяющий адаптацию способ такой терапии полностью не изучен ни в одном из случаев. Таким образом, желательной является разработка соответствующего вдыхаемого состава.

В качестве признаков основного вдыхаемого состава выявляют 1) быстрое проявление эффектов лекарственного средства, 2) постепенное сокращение побочных эффектов, 3) возможность введения небольшой дозы, 4) устранение эффекта первого прохождения и т.д. Когда область-мишень представляет собой легкое, вдыхаемый состав наделен дополнительными основными характеристиками, обладая большой площадью поверхности, равной тонкому кишечнику. При применении вдыхаемого состава в качестве направленной терапии необходимо учитывать способ отбора критериев вдыхаемого состава с точки зрения не только эффективности в отношении заболевания, но и способа получения частиц лекарственного препарата, частей поступления и релевантности основных физических свойств лекарственного препарата по отношению к ним. В настоящее время вдыхаемый состав используют для бронхолитика, растворяющего слизь средства, антибиотика, противоаллергического средства, стероида, вакцины, физиологического раствора и т.д., и в случае его клинического применения считают, что место приложения действия ингалируемого средства, механизм действия, композиция, инструкция по применению и т.д. являются важными факторами.

[0003] В последние годы при лечении бронхиальной астмы или хронического заболевания легких внимание привлекает появившийся ингалятор сухого порошка (ингалятор сухого порошка, DPI). Такая форма обладает преимуществом, которое наряду с признаками вдыхаемого состава, как указано выше, заключается в том, что лекарственный препарат можно хранить в стабильной форме в течение длительного периода времени. В DPI существует тесная зависимость между диаметром частиц лекарственного препарата, которые вдыхает пациент, и осаждением в дыхательных путях [Pharmacia (1997), Vol. 33, No.6 и 98-102], и учитывают корреляцию аэродинамических параметров по отношению к тому, частицы лекарственного препарата какого диаметра осаждается в трахеи и легком. В частности, общеизвестно, что оптимальные размеры частиц лекарственного препарата, которые могут попадать в бронх или легкое, представляют собой частицы, которые имеют аэродинамический диаметр приблизительно от 1 до 6 мкм [Int. J. Pharm. (1994), 101 и 1-13].

Предпочтительно частицы размером несколько мкм или менее попадают в альвеолы, и вследствие того, что они эффективно всасываются из слизистой оболочки легкого и мигрируют в кровь, размер частиц становится важным. Однако чем больше частицы становятся мелкодисперсными, тем больше ухудшается текучесть порошка, и в результате беспокойство вызывают ухудшение точности наполнения и свойства обработки во время получения. Кроме того, для разрешения таких проблем при обработке состава DPI хорошо известен указанный ниже способ, в котором смешивают тонко измельченные частицы с крупными частицами, такими как лактоза и эритритол, которые используют в качестве носителя. Согласно этому способу вследствие того, что вызывают налипание тонко измельченных частиц на поверхность носителя посредством межмолекулярного взаимодействия, когезионная сила тонко измельченных частиц становится слабее, и диаметр частиц становится больше в целом, и, таким образом, улучшается текучесть состава. Указаны другие способы, включая гранулирование лекарственного препарата и способ обработки поверхности (патентный документ 1).

[0004] В настоящем описании пирфенидон (далее PFD) представляет собой первое противофиброзное средство, одобренное во всем мире для применения для идиопатического легочного фиброза. Механизм действия заключается в получении модулирующего действия для различных цитокинов, таких как воспалительный цитокин и противовоспалительный цитокин, и для факторов роста, которые вовлечены в образование фиброза, и продемонстрировано противофиброзное действие на основе комплексных эффектов, таких как подавляющее размножение фибробластов действие и подавляющее образование коллагена действие. При сравнении этого средства и преднизолона, несмотря на то, что для преднизолона продемонстрировали только противовоспалительную активность, для этого средства продемонстрировали противовоспалительную активность и противофиброзное действие, таким образом, ожидают, что оно обладает более эффективными терапевтическими результатами по сравнению с тем, что может оказывать стероид. Несмотря на то, что его продают в Японии с 2008 г. и его широко используют для лечения легочного фиброза, у многих пациентов, которые принимали это средство выявляли побочный эффект в виде индуцированного лекарственными средствами фотодерматоза, и его частота проявления составляет приблизительно 60 процентов. Для устранения этой проблемы желательной являлась подходящая лекарственная форма, которая может легко оказывать действие на локальный участок легкого. Однако до настоящего времени доступным на рынке являлся только пероральный состав, и, несмотря на востребованность, проектирование более предпочтительной лекарственной формы, направленной на стабильность и местное введение не рассматривали. Другими словами, крайне желательной является разработка новых лекарственных форм, которые снижают риск фотодерматоза, побочных эффектов пирфенидона и приводят к безопасному лечению легочного фиброза. В качестве составов DPI, в которых тонко измельченные частицы выполняют с возможностью налипать на поверхность носителя, были опубликованы составы, в которых используют лактозу в качестве носителя (патентный документ 2), состав циклоспорина (Непатентный документ 1), состав траниласта (патентный документ 3, непатентные документы 2-3) и т.д. Однако в любых ссылках не описана регуляция трансмиграции в кожу и снижение риска фотодерматоза лекарственного препарата посредством указанного выше состава DPI.

[0005] Список известных уровней техники:

[Патентный документ 1] WO99/27911

[Патентный документ 2] патент Японии 4125512

[Патентный документ 3] патентная публикация Японии 2011-93849A

[Непатентный документ 1] Journal of Controlled Release (2009), 138(1), 16-23

[Непатентный документ 2] Journal of Pharmaceutical Sciences (201 1), 100(2), 622-633

[Непатентный документ 3] European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics (2011), 77(1), 178-181

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЗАДАЧИ, ПОДЛЕЖАЩИЕ РЕШЕНИЮ ПОСРЕДСТВОМ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] Лекарственные препараты мигрируют по всему организму, как правило, через кровь при пероральном введение, затем, таким образом, они также мигрируют в кожу до некоторой степени, и полагают, что это вызывает побочный эффект. Таким образом, целью изобретения является предоставление состава, который может регулировать воздействие на целый организм лекарственного препарата, обладающего побочным эффектом фотодерматозом, вызываемым лекарственными средствами, в частности трансмиграцию лекарственного препарата в кожу. Еще более предпочтительным является обеспечение вдыхаемого состава, где лекарственный препарат, в частности пирфенидон, проявляет значительную эффективность и главные характеристики ингаляционного средства.

СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ

[0007] Авторы настоящего изобретения повторно проводили тщательные исследования для решения указанных выше проблем, и в результате они выполнили настоящее изобретение. Другими словами, пирфенидон, который представляет собой лекарственный препарат, обладающий побочным эффектом фотодерматозом, вызываемым лекарственным средством, измельчали посредством устройства для измельчения, такого как струйная мельница, совместно с эксципиентами с получением тонко измельченных частиц с диаметром, который может аэродинамически попадать в легкое, а затем получаемые тонко измельченные частицы хорошо перемешивали с носителями, которые обладают хорошей совместимостью с получаемыми тонко измельченными частицами и обладают диаметром, который может попадать аэродинамически в дыхательную систему, а затем успешно получали состав с очень высокой однородностью содержимого для выполнения настоящего изобретения. Когда крысе на модели экспериментального воспаления легкого вводили такой состав в дыхательные пути, при этом в контрольной группе выявляли очень выраженные признаки заболевания легких и нейтрофильное воспаление, в группе, в которой вводили пирфенидон во вдыхаемом составе, можно было эффективно контролировать такие состояния. Когда пирфенидон в дозе (30 мг/кг), для которой не выявляют противовоспалительную активность, вводили перорально крысе, не вызывали фотодерматоз, но в короткие сроки наблюдали трансмиграцию в кожу. С другой стороны, когда индивидууму вводили фармакологически эффективную дозу, например 0,1 мг/кг или более, вдыхаемого порошкового состава пирфенидона в дыхательные пути по сравнению с пероральным введением, наблюдали значительное подавление степени экстрагирования из кожи. На основании этих данных можно сделать вывод, что с использованием вдыхаемого порошкового состава по настоящему изобретению заметно снижают дозу посредством доставки лекарственного препарата непосредственно в ткань-мишень с фармакодинамической точки зрения, и, кроме того, в связи с этим состав обладает таким главным эффектом, что можно снижать риск индуцируемого лекарственным средством фотодерматоза, который представляет собой критический побочный эффект. Другими словами, настоящее изобретение относится к следующему, как указано ниже (1)-(22).

[0008] (1) Порошковый состав, содержащий тонко измельченные частицы со средним диаметром частиц 20 мкм или менее, содержащий лекарственное средство, обладающее побочным эффектом фотодерматозом, вызываемым лекарственным средством, и эксципиент и носитель со средним диаметром частиц 10~200 мкм.

(2) Порошковый состав по (1), как указано выше, где лекарственное средство, обладающее побочным эффектом фотодерматоза, индуцируемого лекарственным средством, представляет собой 1 или 2 или более, выбранных из группы, состоящей из антибиотиков, лекарственного средства против злокачественных опухолей, противоэпилептического лекарственного средства, антидепрессанта, противогрибкового средства, антигистаминного средства, противомалярийного средства, противоподагрического лекарственного средства, психотропного лекарственного средства, сердечно-сосудистого средства, диуретика, антилипемического средства, нестероидного противовоспалительного средства, средства для фототерапии, ретиноида и средства для лечения легочного фиброза.

(3) Порошковый состав по (1), как указано выше, где лекарственное средство, обладающее побочным эффектом фотодерматоза, индуцируемого лекарственным средством, представляет собой средство для лечения легочного фиброза.

(4) Порошковый состав по (1), как указано выше, где лекарственное средство, обладающее побочным эффектом фотодерматоза, индуцируемого лекарственным средством, представляет собой пирфенидон.

(5) Порошковый состав по любому из (1)-(4), как указано выше, где тонко измельченные частицы и носители образуют комплексы.

(6) Порошковый состав по (5), как указано выше, где диаметр частицы тонко измельченных частиц является меньше, чем средний диаметр частиц носителей.

(7) Порошковый состав по любому из (1)-(6), как указано выше, где эксципиент и/или носитель представляют собой сахариды.

(8) Порошковый состав по (7), как указано выше, где сахариды представляют собой лактозу.

(9) Порошковый состав по любому из (1)-(6), как указано выше, где эксципиент и/или носитель представляют собой сахарные спирты.

(10) Порошковый состав по (9), как указано выше, где сахарные спирты представляют собой эритритол.

(11) Порошковый состав по любому из (1)-(6), как указано выше, где эксципиент представляет собой макромолекулярные полимеры.

(12) Порошковый состав по любому из (1)-(6), как указано выше, где эксципиент представляет собой эритритол и носитель представляет собой лактозу.

(13) Порошковый состав по любому из (1)-(12), как указано выше, где отношение лекарственного средства, обладающего побочными эффектами фотодерматоза, индуцируемого лекарственным средством, к эксципиенту находится в диапазоне 1:5000~10:1 в массовом отношении.

(14) Порошковый состав по любому из (1)-(13), как указано выше, где отношение тонко измельченных частиц к носителям находится в диапазоне 1:100~10:1 в массовом отношении.

(15) Порошковый состав по любому из (1)-(14), как указано выше, где средний диаметр тонко измельченных частиц находится в диапазоне 1~9 мкм.

(16) Порошковый состав по любому из (1)-(15), как указано выше, где порошковый состав представляет собой транспульмональный вдыхаемый состав.

(17) Порошковый состав по (4), как указано выше, где индуцируемый лекарственным средством фотодерматоз пирфенидона снижают по сравнению с перорально вводимым составом.

(18) Способ получения состава по любому из (1)-(17), как указано выше, где тонко измельченные частицы со средним диаметром частицы 20 мкм или менее, содержащие лекарственное средство, обладающее побочным эффектом фотодерматоза, индуцируемого лекарственным средством, и эксципиент, смешивают с носителем с диаметром частиц 10~200 мкм.

(19) Способ по (18), как указано выше, где тонко измельченные частицы получают смешиванием лекарственного средства, обладающего побочным эффектом фотодерматоза, индуцируемого лекарственным средством, и эксципиента и посредством тонкого измельчения смеси струйной мельницей.

(20) Способ по (19), как указано выше, где тонко измельченные частицы и носители смешивают в контейнере, выполненном из нейлона или полиэтилена.

(21) Способ по любому из (18)-(20), как указано выше, где тонко измельченные частицы и носители образуют комплексы.

(22) Вдыхаемый состав, получаемый способом по любому из (18)-(21), как указано выше.

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009] В соответствии с фармацевтической композицией по настоящему изобретению лекарственный порошок, такой как пирфенидон, который обладает побочным эффектом фотодерматоза, индуцируемого лекарственным средством, можно легко переводить в состояние аэрозоля и посредством доставки лекарственного препарата конкретно в легкое можно эффективно проводить лечение воспалительного заболевания легких, легочного фиброза и т.д. посредством низкой дозы по сравнению с пероральным введением и одновременно посредством предотвращения трансмиграции в кожу лекарственного препарата можно снижать риск фотодерматоза, который представляет собой основной побочный эффект лекарственного препарата. И фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно более предпочтительно получать в виде состава с однородным содержанием.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0010] [Фиг. 1] На фиг. 1 представлено распределение размера частиц в момент времени, когда распыляли состав 1.

[Фиг. 2] На фиг. 2 представлено изображение SEM в момент времени, когда носители и тонко измельченные частицы (частицы эксципиента и пирфенидона) образовывали комплексы.

[Фиг. 3] На фиг. 3 представлен результат теста фотореакционной активности каждого соединения. На фигуре 3 (A) символы представляют собой: □/■: пирфенидон, ∇/▼: 8-метоксипсорален (MOP) и Δ/▲: сулизобензон (□ ∇ Δ представляют собой синглетный кислород и ■ ▼ ▲ представляют собой супероксид). На фиг. 3 (B) символы представляют собой: □: раствор пирфенидона, ◊: порошок пирфенидона и ●: вдыхаемый порошковый состав пирфенидона.

[Фиг. 4] На фиг. 4 представлено количество пирфенидона в организме на каждой стадии в каскадном импакторе в случае использования носителя или без использования.

[Фиг. 5] На фиг. 5 представлены результат подсчета воспалительных клеток в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BALF) крысы на модели астмы и хронического обструктивного заболевания легких, которой вводили состав 1 посредством ингаляции.

[Фиг. 6] На фиг. 6 представлены результаты измерения биомаркеров воспалительных клеток в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BALF) крысы на модели астмы и хронического обструктивного заболевание легких, которой вводили состав 1 посредством ингаляции.

[Фиг. 7] На фиг. 7 представлено количество трансмигрующего пирфенидона в каждой ткани в момент проведения введения однократной дозы перорального и вдыхаемого составов. Символы представляют собой Δ: пероральный пирфенидон 160 мг/кг, ∇: пероральный пирфенидон 30 мг/кг и ●: 1 мг/кг вдыхаемого порошкового состава пирфенидона.

[Фиг. 8] На фиг. 8 представлено изменение концентрации пирфенидона в коже при повторном введении перорального и вдыхаемого составов. Символы представляют собой: Δ: пероральный пирфенидон 160 мг/кг, ∇: пероральный пирфенидон 30 мг/кг и ●: 1 мг/кг вдыхаемого порошкового состава пирфенидона.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0011] Далее в настоящем описании подробно описано настоящее изобретение.

[1] Лекарственный препарат, обладающий побочным эффектом фотодерматоза, индуцируемого лекарственным средством. В частности, в качестве лекарственных препаратов, обладающих побочным эффектом фотодерматоза, индуцируемого лекарственным средством, хотя конкретно не ограничены ими, указаны лекарственные препараты, описанные в таблице 2 Current Drug Safety, (2009), vol 4, pp 123-126. Например, они представляют собой антибиотик, лекарственное средство против злокачественных опухолей, противоэпилептическое лекарственное средство, антидепрессант, противогрибковое средство, антигистаминное средство, противомалярийное средство, противоподагрическое лекарственное средство, психотропное лекарственное средство, средство для лечения сердечно-сосудистой системы, диуретик, антилипемическое средство, нестероидное противовоспалительное средство, средство для фототерапии, ретиноид, средство для лечения легочного фиброза и т.д. В качестве антибиотика указаны ципрофлоксацин, эноксацин, лемефлоксацин, сульфаниламид, сульфаметоксазол, тетрациклин и т.д. В качестве средства против злокачественных опухолей указаны фторурацил, метотрексат и т.д. В качестве противоэпилептического средства указаны карбамазепин, фенобарбитал и т.д. В качестве антидепрессанта указаны амитриптилин, амоксапин и т.д. В качестве противогрибкового средства указаны флуцитозин, итраконазол и т.д. В качестве антигистаминного средства указаны бромфенирамин, дифенгидрамин и т.д. В качестве противомалярийного средства указаны хлорохин, кинин и т.д. В качестве противоподагрического средства указаны бензбромарон и т.д. В качестве психотропного средства указаны хлорпромазин, галоперидол и т.д. В качества средства для лечения сердечно-сосудистой системы указаны каптоприл, клофибрат и т.д. В качества диуретика указаны фуросемид, ацетазоламид и т.д. В качества антилипемического средства указаны глибенкламид, толбутамид и т.д. В качестве нестероидного противовоспалительного средства указаны индометацин, ибупрофен и т.д. В качестве средства для фототерапии указаны 8-MOP (ксантотоксин), фоскан, фотофрин и т.д. В качестве ретиноида указаны ацитретин, этретинат, изотретиноин и т.д. В качестве средства для лечения легочного фиброза, например, указан пирфенидон. В настоящем изобретении пирфенидон является особенно предпочтительным. Вследствие того, что в настоящем изобретении используют пирфенидон, способ его получения не является конкретно ограниченным, и включают то, что используют или будут использовать в будущем в качестве лекарственных средств, таких как его кристаллическая форма, аморфная форма, соль, гидрат и сольват.

[0012] [2] Эксципиент

Используемый в настоящем описании эксципиент представляет собой эксципиент, который, как правило, используют с целью увеличения массы, разбавления, наполнения, поддержания формы и т.д. твердых препаратов, таких как порошки и таблетка. Эксципиент является эффективным для улучшения растворимости лекарственного препарата и/или для снижения способности самоконденсации лекарственного препарата. Таким образом, хотя водорастворимый эксципиент является предпочтительным, эксципиент, который заметно абсорбирует влагу, не является предпочтительным для свойства такого состава. Можно использовать эксципиент, который является биологически неактивным и для которого ожидают, что он в некоторой степени метаболизируется. Также можно использовать водорастворимые полимеры, для них не существует ограничения при условии, что они являются приемлемыми в качестве лекарственного средства. Конкретные примеры таких эксципиентов, которые могут быть использованы, включают сахариды, такие как лактоза, глюкоза, сахароза, трегалоза, сахароза; сахарные спирты, такие как эритрит, маннит, сорбит; крахмалы; высокомолекулярные полимеры, такие как кристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, кармеллоза натрия, пуллулан, декстрин, гуммиарабик, агар-агар, желатин, трагакант, альгинат натрия, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт; стеариновая кислота; жирные кислоты и их соли; воски; сульфат кальция; карбонат кальция; тальк; оксид титана; и легкую безводную кремниевую кислоту. Можно использовать комбинацию одного или нескольких видов, выбранных из эксципиентов. Предпочтительные эксципиенты в настоящем изобретении представляют собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из сахаров, сахарных спиртов, макромолекулярных полимеров и карбонатов кальция, и лактоза или сахароза является предпочтительной в качестве сахаров, эритритол, сорбит или маннит является предпочтительным в качестве сахарных спиртов, и кармеллоза кальция, пуллулан, поливинилпирролидон или метилцеллюлоза является предпочтительной в качестве макромолекулярных полимеров. В частности, предпочтительный эксципиент представляет собой лактозу или эритритол.

[0013] [3] Носитель

В настоящем изобретении носитель используют для предотвращения конденсации лекарственного препарата перед введением порошкового состава и для улучшения эффективности всасывания в качестве транспульмонального вдыхаемого состава в момент введения посредством образования комплекса лекарственного препарата и эксципиента (указанного ниже). В частности, когда проводят операцию ингаляции с использованием ингалятора с целью применения в бронхе или легком, используют ингалятор для эффективного отделения эксципиента от лекарственного средства после ингаляции и в результате для улучшенной эффективности всасывания лекарственного препарата. Когда используют носитель для конструирования состава DPI, желаемым является точное выделение лекарственного препарата из капсулы или устройства и высокая вероятность отделение лекарственного средства от поверхности носителя. Конструирование состава необходимо проводить, хорошо учитывая эти моменты. В случае использования носителей важными становятся текучесть состава, предотвращение агрегации лекарственного препарата и правильность повышения и снижения доз и т.д. С этих точек зрения носители в настоящем изобретении являются предпочтительно порошкообразными. В качестве критериев выбора носителей необходимыми являются простота и способность к обработке, не говоря уже о токсичности или физико-химической стабильности. Для решения этих проблем пригодной по многим параметрам является лактоза, стабильность которой также является общепринято установленной, и которая является нейтральной, обладает небольшой реактивностью, а также обладает немного сладким вкусом, и подтверждена ее пригодность в качестве носителя для DPI [Int. J. Pharm. (1998), 172, 179-188]. В качестве носителей, которые можно использовать в настоящем изобретении, также можно отметить сахара, такие как глюкоза, фруктоза, сахароза, мальтоза и декстран наряду с лактозой, сахарные спирты, такие как эритритол, сорбит и маннит, общепринятые эксципиенты, такие как сульфат кальция, карбонат кальция, тальк и оксид титана, и не существует конкретного ограничения. Предпочтительные носители представляют собой сахара или сахарные спирты, и более предпочтительный носитель представляет собой лактозу или эритритол, и особенно предпочтительной является лактоза.

Когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой форму, которую необходимо вводить пациенту с использованием ингалятора, носитель представляет собой носитель, который имеет диаметр частиц, допустимый с точки зрения аэродинамики. В частности, диапазон среднего диаметра частиц носителя составляет 10~200 мкм.

При необходимости получать носитель, который действует только в качестве носителя с точки зрения конструирования лекарственной формы, известно, что достаточным для этого является увеличение диаметра частиц. Однако в то же время, если диаметр частиц увеличивают, также хорошо известным фактом является то, что носитель удерживается в горле или ротовой полости. Таким образом, когда более желательным является предотвращение попадания самого носителя даже в легкое, несмотря на отсутствие его биологической активности, достаточно, если средний диаметр частиц будет составлять по меньшей мере 10 мкм или более. При необходимости еще более лучших условий желательным является выбор вещества после учета совместимости и т.д. основного средства и смешиваемого эксципиента. Однако если наблюдают большие трудности, в частности, предпочтительно выбирать носитель аналогичного качества вещества, что и качество вещества эксципиента.

[0014] [4] Способ смешивания и измельчения лекарственного препарата, обладающего побочным эффектом фотодерматоза, индуцируемого лекарственным средством, и эксципиента

Получение порошкового состава для ингаляционного введения по настоящему изобретению включает способ смешивания и измельчения лекарственного препарата, обладающего побочным эффектом фотодерматоза, индуцируемого лекарственным средством, и эксципиента. Растирание в порошок проводят, например, одновременно, когда эксципиент и лекарственный препарат, обладающий побочным эффектом фотодерматоза, индуцируемого лекарственным средством, смешивают с использованием аэродинамического устройства для измельчения. Способ не является ограничивающим для получения порошкового состава по настоящему изобретению, и можно использовать подходящий способ, который специалист в данной области, как правило, использует. Можно соответствующим образом определять по типу лекарственного препарата и эксципиента размер конечных частиц и т.д., несмотря на то, какой способ используют или не используют. Кристаллическое состояние соединения и характеристики состава, такие как адгезия и диспергируемость, во многих случаях коррелируют, и, таким образом, на этом этапе желательно выбирать последний способ обработки. Однако в случае, когда используют пирфенидон в качестве лекарственного средства, проявляющего побочный эффект фотодерматоза, индуцируемого лекарственным средством, и используют эритритол в качестве эксципиента, вследствие очень высокой ориентации кристаллов пирфенидона, хорошо растертую с порошок смесь можно получать даже при выборе любого этапа.

[0015] Частицы, которые содержат лекарственный препарат и эксципиент, получаемые в соответствии с указанным выше этапом, называют тонко измельченными частицами в этом описании.

В настоящем изобретении, хотя для растирания в порошок лекарственного препарата и эксципиента можно использовать общий способ сушки-измельчения, предпочтительно использовать конкретно аэродинамическое устройство для измельчения. В частности, устройства, которые эффективно измельчают небольшое количество в лаборатории, такие как дробильная и шаровая мельница, часто используют в качестве общепринятой машины для сушки-измельчения. В качестве шаровой мельницы известными являются вальцовая шаровая мельница, центробежная шаровая мельница, вибрационная шаровая мельница и планетарная шаровая мельница, и они могут выполнять растирание в порошок на основании принципов, таких как измельчение, вращение, вибрация и ударное воздействие. Существует много устройств для промышленного использования, предназначенных для эффективного измельчения ряда веществ, таких как средняя мельница типа ксантогенатора, высокоскоростная вращающаяся и ударная мельница и струйная мельница. В качестве высокоскоростной вращающейся мельницы для растирания в порошок существуют дисковая мельница и вальцовая мельница, и в качестве высокоскоростной вращающейся ударной мельницы существуют устройства, такие как режущая мельница (ножевая мельница), молотковая мельница (мельница тонкого помола), штифтовая мельница, мельница с ситами и т.д., которые выполняют растирание в порошок также при воздействии вращения в дополнение к сдвигу. Касательно струйной мельницы многие в основном выполняют растирание в порошок с использованием ударного воздействия. Что касается вида, то существуют наиболее общеизвестного типа столкновения частица-частица, типа столкновения частица-плита соударения и типа продувания через сопло (обдув). В частности, предпочтительно растирание в порошок проводят посредством струйной мельницы.

Касательно массового отношения лекарственного препарата, обладающего побочным эффектом фотодерматоза, индуцируемого лекарственным средством, к эксципиенту в составе по настоящему изобретению предпочтительным является диапазон 1:5000~10:1. Если лекарственный препарат превышает этот диапазон, могут возникать трудности с однородностью состава, и если эксципиент превышает этот диапазон, для определенного типа лекарственных препаратов существует опасность потери фармакологической активности. Массовое отношение лекарственного препарата, обладающего побочным эффектом фотодерматоза, индуцируемого лекарственным средством, к эксципиенту более предпочтительно составляет 1:100~5:1, и еще более предпочтительно 1:10~2:1, и наиболее предпочтительно 3:2.

В процессе измельчения лекарственный препарат, обладающий побочным эффектом фотодерматоза, индуцируемого лекарственным средством, смешивают с эксципиентом до однородности и измельчают таким образом, чтобы средний диаметр частиц мог соответствовать тонко измельченным частицам 20 мкм или менее. Диаметр в этих диапазонах обеспечивает возможность того, что тонко измельченные частицы попадают в часть мишеней, таких как бронх и легкое. Средний диаметр частицы тонко измельченных частиц составляет 10 мкм или менее предпочтительно, 1~9 мкм более предпочтительно и 3~8 мкм наиболее предпочтительно.

[0016] [5] Этап смешивания носителей и тонко измельченных частиц

Затем тонко измельченные частицы, получаемые на указанном выше этапе смешивания/растирания в порошок, смешивают с носителями и перед введением и дают возможность образоваться стабильным комплексам. В описании настоящего изобретения комплекс представляет собой молекулярный агрегат, образованный конденсацией лекарственного средства с эксципиентом и носителем в результате способности к самоконденсации, обусловленной молекулярным взаимодействием лекарственных препаратов. Смешивание носителей и тонко измельченных частиц можно проводить с использованием, как правило, хорошо известного смесителя. В основном существует смеситель с системой периодического действия и системой непрерывного действия, и, кроме того, существует два вида систем периодического действия ротационного типа и типа неподвижной установки. В ротационном типе существуют горизонтальный барабанный смеситель, V-образный ротационный смеситель, барабанный смеситель двухконусного типа и смеситель кубического типа, и в типе неподвижной установки существуют смеситель червячного типа (вертикальный, ступенчатый), вращающийся смеситель червячного типа и смеситель ленточного типа (вертикальный, ступенчатый). Система непрерывного действия также делится на два вида, ротационного типа и типа неподвижной установки. Касательно ротационного типа известны горизонтальный барабанный смеситель и ступенчатый смеситель конического типа, и для типа неподвижной установки известны смеситель червячного типа (вертикальный, ступенчатый), смеситель ленточного типа (вертикальный, ступенчатый) и смеситель ротационно-дискового типа. Кроме того, возможным является способ перемешивания с использованием аэродинамических устройств для измельчения, таких как средняя мельница типа ксантогенатора, высокоскоростная вращающаяся и ударная мельница, и струйная мельница. Можно получать однородно смешанный препарат посредством использования и перемешивания контейнера, который состоит из продукта, выполненного из нейлона, полиэтилена или вещества, обладающего аналогичными им свойствами.

Предпочтительно получать массовое отношение тонко измельченных частиц к носителям в диапазоне 1:100~10:1. Если тонко измельченные частицы превосходят этот диапазон, могут возникать трудности с однородностью состава, и если носители превышают этот диапазон, для определенного типа лекарственных препаратов вызывает беспокойство потеря фармакологической активности. Массовые отношения тонко измельченных частиц к носителям более предпочтительно составляют 1:50~1:1, еще более предпочтительно 1:20~1:5 и наиболее предпочтительно 1:10.

Отношение средних диаметров тонко измельченных частиц к средним диаметрам частиц носителей предпочтительно находится в диапазоне 1:1~1:50 и более предпочтительно 1:5~1:20.

[0017] [6] Ингалятор

Когда комплекс, получаемый на указанном выше этапе, вводят пациенту в виде порошкового состава для ингаляционного введения, индивидуум может получать лечение посредством введения через слизистую, такого как транспульмональное введение, назальное введение и т.д. Когда путь введения представляет собой транспульмональное введение, в частности, можно предписывать пациенту принять порошковый состав с использованием любых ингаляторов, как правило, используемых в данной области.

Касательно ингалятора, можно использовать устройства для ингаляции транспульмональным путем, такие как Spin haler, E-haler, Flow-Caps, Jet haler, Disk haler, Rotor haler, Inspirer ease, Inhalation eight и т.д., и дозирующие распылители и т.д., но не ограничиваясь ими.

Пример 1

[0018] (1) Получение тонко измельченных частиц, используемых для вдыхаемого порошкового состава

После смешивания кристалла пирфенидона (приблизительно 60 мг) с различными эксципиентами (приблизительно 40 мг) тонкое измельчение проводили с использованием струйной мельницы и таким образом получали тонко измельченные частицы. В качестве эксципиента использовали эритритол (Nikken formation), лактозу (DMV), кармеллозу кальция (Daicel Chemical Industries), пуллулан (Hayashibara), поливинилпирролидон (BASF), метилцеллюлозу (Shin-Etsu Chemical), сорбит (Kao), карбонат кальция (Kanto Kagaku) или белый мягкий сахар (Mitsui Sugar).

(Условия измельчения)

Используемое устройство: A-O-струйная мельница (Seishin Enterprise)

Способ подачи: автоподача

Давление подаваемого воздуха: 6,0 кг/см2изм.

Давление воздуха при измельчении: 6,5 кг/см2изм.

Способ сбора порошка: выходное устройство (полиэтилен)

Выход продукта являлся таким, как указано ниже, соответственно.

Тонко измельченные частицы 1 (эксципиент: эритритол) 75,8%
Тонко измельченные частицы 2 (эксципиент: лактоза) 61,0%
Тонко измельченные частицы 3 (эксципиент: кармеллоза натрия) 59,9%
Тонко измельченные частицы 4 (эксципиент: пуллулан) 74,6%
Тонко измельченные частицы 5 (эксципиент: поливинилпирролидон) 68,5%
Тонко измельченные частицы 6 (эксципиент: метилцеллюлоза) 71,3%
Тонко измельченные частицы 7 (эксципиент: сорбит) 88,3%
Тонко измельченные частицы 8 (эксципиент: маннит) 68,4%
Тонко измельченные частицы 9 (эксципиент: карбонат кальция) 72,9%
Тонко измельченные частицы 10 (эксципиент: белый мягкий сахар) 60,8%

(2) Получение вдыхаемого порошкового состава

Тонко измельченные частицы, получаемые в (1), помещали в антистатический пакет STAT-3S, выполненный из полиэтилена (20×30 см, Asanuma industrial Corporation Ltd.), с носителями и герметично закрывали после наполнения воздухом и смешивали содержимое посредством встряхивания рукой в течение приблизительно 3 минут, затем получали составы 1-20, представленные в таблице 1. Отбирали образцы из пяти произвольных мест после перемешивания, измеряли количество содержащегося лекарственного средства СЭЖХ/ESI-MS и таким образом подтверждали однородность содержимого. На данном этапе в качестве носителей использовали эритритол (производства Nikken, средний диаметр частиц: 20~30 мкм) или лактозу (DMV, средний диаметр частиц: 50~60 мкм). Массовое отношение тонко измельченных частиц к носителям составляло 1:10.

Пример 2

[0019] Измерение распределения частиц по размеру вдыхаемого порошкового состава

В результате оценки смеси тонко измельченных частиц и носителей с использованием лазерного дифракционного анализатора сухого типа (LMS-300, Seishin Enterprise) легко проводили распыление в виде аэрозоля любого состава при давлении 0,2 МПа. На фигуре 1 представлено распределение размера частиц смеси (состава 1) тонко измельченных частиц 1 и лактозных носителей. В основном продемонстрированы два основных пика, и пик со средним диаметром частиц 7 мкм образован тонко измельченными частицами, и пик со средним диаметром частиц 60 мкм образован носителями. Касательно других составов диапазоны среднего диаметра частиц тонко измельченных частиц составляют 3,0~8,0 мкм. Предполагают, что носители остаются в дыхательных путях во время ингаляции, и тонко измельченные частицы могут попадать в бронх или легкое во время ингаляции. Средние диаметры тонко измельченных частиц в составах 1~20, получаемые в результате анализа, представлены в таблице 1. Представлено изображение SEM, на котором сфотографирована ситуация, когда тонко измельченные частицы (гранулы эксципиента и пирфенидона) фактически образовали комплексы с носителями (лактозой) (фиг. 2). Можно наблюдать, что гранула пирфенидона, который тонко измельчали посредством размола на струйной мельнице и переводили в отдельные сферические гранулы, сцеплялась с лактозой без образования какой-либо значительной агломерации.

Пример 3

[0020] Тестирование фотореакционной активности и тестирование фотостабильности

На фиг. 3(A) представлен результат анализа активных форм кислорода (ROS), который проводили для измерения фотореакционной активности пирфенидона. Этот анализ разработали для наблюдения за образованием ROS, таких как синглентный кислород и супероксид, из облучаемых светом химических веществ, и образование ROS является показателем фотохимической реакционной способности тестируемых химических веществ. Сулизобензон, эффективный поглотитель УФ, не обладает способностью образовывать ROS при воздействии моделируемым солнечным светом (250 Вт/м2), таким образом, сулизобензон можно идентифицировать, как являющийся менее фотореактивным. В противоположность этому, 8-метоксипсорален (МОР) известен как фототоксичное и фотореактивное химическое вещество. Хотя 8-МОР незначительно превосходил пирфенидон в отношении образования ROS, было установлено, что оба химических вещества являются фотореактивными, как продемонстрировано на фиг. 3(A). Учитывая такую фотореакционную активность и подверженность облучению, может возникать беспокойство в отношении фотостабильности пирфенидона. В настоящем описании во вдыхаемом составе пирфенидона теоретически можно рассматривать жидкие и сухие порошковые составы. В дальнейшем для более подробного выяснения фотохимических свойств проводили тестирование фотостабильности. Сначала ни для одного из тестируемых образцов пирфенидона не выявляли какой-либо деградации в хроматографическом анализе, когда их хранили при 25°С в течение 1 часа в защищенном от света месте. Экспонирование раствора PFD моделируемым солнечным светом (250 Вт/м2) приводило к образованию пирфенидона, и он мог следовать кинетике первого порядка с кажущейся скоростью деградации первого порядка 0,31±0,03 час-1, как представлено на фиг. 3(B). В противоположность этому, не наблюдали существенной деградации в порошке пирфенидона при аналогичных условиях облучения. В основном, фоточувствительные химические вещества в состоянии раствора гораздо более склонны к фотодеградации, чем твердые образцы вследствие высокой проницаемости света и повышенной подвижности фотохимически возбужденных молекул и реакционно-способных частиц. На основании этого совместно с результатом, представленным на фиг. 3(B), сухой порошковый состав по сравнению с жидким составом является предпочтительным в качестве вдыхаемого состава пирфенидона.

Пример 4

[0021] Оценка вдыхаемого порошкового состава (состава 1) посредством каскадного импактора

Для проведения исследования аэродинамического размера частиц тонкодисперсных порошков проводили анализ с использованием каскадного импактора, который представляет собой модель искусственных дыхательных путей и легкого. Корпус импактора состоит из элементов в восьми каскадах и конечного фильтра, объединенного с индикатором скорости и откачивающим насосом. Применяли основной способ, который представляет собой способ, описанный в "Multistage Cascade Impactor Apparatus" USP 2000 "Physical Tests and Determinations/Aerosols". Конкретный способ являлся таким, как указано ниже.

(Способ)

Устройство: Andersen sampler (AN-200, продукт от Shibata chemicals)

Пропускная способность насоса: 28,3 л/мин

Используемое устройство: Jet-Haler (изготовленный UNISIA JECS)

Образец: (i) состав 1 вдыхаемый порошковый состав (отношение смешения; тонко измельченные частицы 1, измельченные на струйной мельнице: носители = 1:10)

(ii) тонко измельченные частицы 1 (измельченные на струйной мельнице, но не смешанные с носителями)

Капсулу №2 в соответствии с фармакопеей Японии наполняли образцами (i) и (ii) в соответствующем количестве соответственно и помещали в устройство.

Способ определения лекарственного средства: (условия анализа СЭЖХ-МС)

Используемая колонка: колонка Acuity UPLC ВЕН С18 (Waters)

Детектор: детектор SQ (Waters)

Насос: Binary Растворитель Manager (Waters)

Скорость потока подвижной фазы: 0,25 мл/мин

Подвижная фаза: А: 100% ацетонитрил, В: 5 мМ ацетат аммония

0~1 мин: А 20%

1~3 мин: А 20-95%

3~4 мин: А 95%

Температура колонки: 40°С

(Результаты) Количество пирфенидона на каждой ступени в корпусе каскадного импактора продемонстрировано на фиг. 4. На основании оценки аэродинамического размера частиц посредством каскадного импактора, как показано на графике фиг. 4(A), было выявлено, что вдыхаемый порошковый состав (состав 1) образца (i) в основном распределялся на каскаде 0 и каскадах 2~4. Оценивали, что частицы, распределенные на каскаде 0, представляют собой пирфенидон, содержащийся в недиссоциированном комплексе тонко измельченных частиц и носителей. Было выявлено, что диссоциированные тонко измельченные частицы в основном распределялись на каскадах 2~4. Количество процентов частиц, распределенных в каскадах 2-7, определяли по значению RF, обозначаемому как "скорость, с которой тонко измельченные частицы попадают в участок-мишень, бронхиальные трубки или легкое". Значение RF в этом примере превышает 45%. Таким образом, полагают, что вдыхаемый состав по настоящему изобретению, который представляет собой комплекс тонко измельченных частиц и носителей, остается в дыхательных путях, и только тонко измельченные частицы, диссоциированные от комплекса, полностью попадают в участок-мишень, бронхиальные трубки или легкое.

Касательно высвобождения из капсулы также демонстрировали высокую текучесть и дисперсность состава, т.к. подтверждали, что 98,6% состава выделяется из капсулы.

С другой стороны, когда анализировали образец (ii), тонко измельченные частицы 1 без использования носителя, приблизительно 99% оставалось на каскадах 0 и 1, и значение RF составляло менее 1%, как продемонстрировано на графике фиг. 4(B). Подтверждено, что невозможно получать достаточную степень дисперсности без носителя, и снижение ингаляционных свойств являлось обусловленным образованием агломерации тонко измельченных частиц.

Таким образом, для того чтобы тонко измельченные частицы попадали в участок-мишень (бронхиальные трубки или легкое), предпочтительным является порошковый вдыхаемый состав с использованием носителя.

Пример 5

[0022] (1) Подготовка модельного животного, сенсибилизированного яичным овальбумином (OVA), и обработка вдыхаемым порошковым составом (составом 1) дыхательных путей

С использованием модели на животном, сенсибилизированном OVA, которая представляет собой характерную модель астмы и хронического обструктивного заболевания легких, оценивали медицинский эффект вдыхаемого порошкового состава из состава 1. Эта модель вызывает местное воспаление в органе дыхания в результате введения вдыхаемого порошкового состава, содержащего OVA, в дыхательные пути животного, сенсибилизированного OVA, действующим как антиген, который вызывает нейтрофильное воспаление и эозинофильный лейкоцитоз в легком. Иллюстративный способ получения модели и обработки дыхательных путей вдыхаемым порошковым составом из состава 1 представлен ниже.

(Способ)

Животное: крыса Sprague-Dawley (в возрасте 8~11 недель)

Реагенты: яичный овальбумин (SIGMA) и гель гидроксида алюминия (SIGMA)

Инструмент для обработки дыхательных путей: DP-4 (Ina Research, Inc.)

Животных сенсибилизировали посредством интраперитонеальной инъекции раствора OVA (OVA: 0,33 мг/кг с 16,6 мг алюминия) на сутки 0, 7 и 14. Они получали интратрахеальное введение вдыхаемого порошкового состава OVA (100 мкг как количество OVA) через 24 часа после последней сенсибилизации OVA. Интратрахеальное введение проводили, подавая сжатый воздух через DP-4, введенный в дыхательные пути, после анестезии пентобарбиталом натрия.

Для контрольной группы использовали вдыхаемый порошковый состав, получаемый с использованием лактозы.

Премедикацию составом 1 (1 мг/кг) проводили за 1 час до обработки вдыхаемым порошковым составом OVA.

Таблица 2
Перед обработкой Через 24 часа после последней сенсибилизации
Группа OVA лактоза-DPI OVA-DPI
Контрольная группа лактоза-DPI лактоза-DPI
Группа состав 1 Состав 1 OVA-DPI

[0023] (2) Сбор жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BALF) и общее количество клеток в BALF

Указано, что BALF является пригодной для диагностики респираторного заболевания. В этом примере воспаление и нарушения со стороны тканей оценивали посредством подсчета всех клеток в BALF. Через 24 часа после контрольного заражения OVA собирали BALF, промывая дыхательные пути 5 мл PBS посредством введения катетера в дыхательные пути после удаления крови из брюшной аорты под анестезией нембуталом. Собранные BALF объединяли и центрифугировали в течение 5 минут, затем удаляли супернатант и ресуспендировали клетки в 1 мл PBS. Подсчитывали общее количество клеток в BALF с использованием неавтоматического гемоцитометра под микроскопом.

На фиг. 5 представлен результат измерения активностей ингибирования инфильтрации воспалительных клеток состава 1 (1 мг/кг) у животного на модели экспериментальной астмы и хронического обструктивного заболевания легких. По ординате показано общее количество клеток в BALF. Общее количество клеток в основном состоит из моноцитов и нейтрофилов.

В группе OVA через 24 часа после последней сенсибилизации общее количество клеток повышалось приблизительно в 6,5 раз по сравнению с общим количеством клеток контрольной группы. С другой стороны, в группе состава 1 общее количество клеток в BALF снижалось приблизительно на 90% по сравнению с общим количеством клеток контрольной группы.

Указанное воспаление снижается зависимым от дозы образом при предварительной обработке составом 1 (0,1~3,33 мг/кг), и общее количество клеток в BALF во время обработки 3,33 мг/кг являлось практически равным как в случае обработки 1 мг/кг.

Эти данные указывают на то, что терапевтическая эффективность состава 1 в отношении воспаления на локальном участке легкого, наблюдаемого при легочном фиброзе, астме и т.д.

(3) Измерение биомаркеров повреждения легких при воспалении в BALF

Для подробного исследования фармакологического действия состава 1 измеряли различные биомаркеры в BALF. В качестве биомаркера заболевания легких выбирали лактатдегидрогеназу (LDH) и в качестве биомаркера нейтрофильного воспаления выбирали миелопероксидазу (MPO) соответственно. При воспалении и фиброзе дыхательных путей MPO, секретируемая нейтрофильным лейкоцитом/макрофагом, работает как провоспалительный медиатор. Таким образом, активность фермента MPO функционирует как биомаркер нейтрофильного лейкоцита.

Результаты измерения активности LDH и активности MPO представлены на фиг. 6.

По сравнению с контрольной группой активность LDH и активность MPO в группе OVA повышалась через 24 часа после последней сенсибилизации. С другой стороны, в группе состава 1 наблюдали снижение каждого биомаркера по сравнению с группой OVA через 24 часа после последней сенсибилизации. В частности, скорость повышения, с которой повышается каждый биомаркер относительно контрольной группы в результате сенсибилизации OVA, уменьшали посредством обработки составом 1 приблизительно до 67% активности MPO и приблизительно до 52% активности LDH соответственно. Таким образом, полагают, что состав 1 является эффективным для подавления нейтрофильного воспаления и сопровождающего его дисбаланса ферментативной системы.

Эти наблюдения находятся в соответствии с ингибирующим действием по отношению к рекрутингу воспалительных клеток в BALF, и, таким образом, настоящие данные также свидетельствуют о местной терапевтической эффективности состава 1 вдыхаемого порошкового состава для лечения воспалительных заболеваний легких и легочного фиброза.

Сравнительный пример 1

[0024] Исследование фототоксической реакции при пероральном введении пирфенидона

Волосы крыс аккуратно сбривали машинкой для стрижки волос и перорально вводили пирфенидон крысам (160 мг/кг или 30 мг/кг), и облучали крыс невидимым светом. Оценивали окраску кожи до и после облучения светом с использованием устройства для определения цвета. Результаты представлены в таблице 3. Изменение окраски кожи наблюдали в группе, которую вводили 160 мг/кг пирфенидона, по сравнению с контрольной группой, при этом не наблюдали значительного изменения в группе, которой вводили 30 мг/кг пирфенидона.

Таблица 3
УФ Оценка изменения окраски
L* a* b* ΔE
Контроль - Исходное значение 64,91 1,26 7,19 1,13±034
После обработки 65,98 1,03 7,07
+ Исходное значение 71,22 1,30 2,29 2,26±0,19
После обработки 69,23 1,92 3,03
Пирфенидон (160 мг/кг) - Исходное значение 70,59 0,09 3,67 1,69±024
После обработки 71,04 -1,04 4,88
+ Исходное значение 71,05 0,89 5,67 3,97±0,59
После обработки 72,35 2,06 9,17
Пирфенидон (30 мг/кг) - Исходное значение 70,16 1,19 -0,18 1,47±027
После обработки 71,56 1,54 -0,36
+ Исходное значение 72,90 1,27 4,14 2,40±0,20

Пример 6

[0025] Фармакокинетика (1) пирфенидона во время введения в дыхательные пути состава 1

Вдыхаемый порошковый состав пирфенидона вызывал заметное снижение количества необходимой дозы по сравнению с пероральным введением. Однако возможность снижения риска фотодерматоза неясна. В основном, вследствие того, что индуцируемый лекарственным средством фотодерматоз возникает на коже и в глазах, конкретное распределение молекул лекарственного средства в коже и/или глазах может являться ключевым фактором для оценки риска фотодерматоза. Затем для подтверждения безопасности при воздействии света состава 1 проводили фармакокинетическое исследование после интратрахеального введения состава 1 в фармакологически эффективной дозе (1 мг/кг). Кроме того, вследствие того, что для перорального введения известны фармацевтически эффективная и фототоксическая доза (160 мг/кг) и фармацевтически неэффективная и нефототоксическая доза (30 мг/кг), получали фармакокинетические параметры после перорального введения обеих доз.

Кривые концентрация-время для пирфенидона в плазме, коже, легких и глазах получали анализом СЭЖХ/ESI-МС после интратрахеального и перорального введений. Соответствующие фармакокинетические параметры пирфенидона, включая Cmax, t1/2, AUC0→∞ и MRT, приведены в таблице 4. После перорального введения пирфенидона концентрации пирфенидона в плазме и легких в короткий срок достигают Cmax через 5 минут, и эти концентрации непрерывно снижаются с периодами полувыведения приблизительно 0,3-0,8 часа. В отношении отложений в коже и глазах максимальные уровни получают приблизительно через 0,5 часа после перорального дозирования с последующей фазой элиминации с периодом полувыведения приблизительно 0,7-1,1 часа. Таким образом, выявлено, что элиминация пирфенидона из кожи и глаз происходит медленнее, чем в плазме, и пирфенидон может накапливаться в этих подвергающихся воздействию света областях (кожа и глаза) при длительном дозировании, приводя к повышенному риску фотодерматоза. В противоположность этому, после интратрахеального введения состава 1 каждая из концентраций пирфенидона в плазме и ткани в короткий срок достигала Cmax через 5 минут, а затем эти лекарственные средства быстро снижались ниже детектируемых уровней в течение 1,5 часов.

Введение состава 1 во внутренние дыхательные пути (1 мг/кг) приводило приблизительно к 440-, 90- и 30-кратным снижениям значений Cmax для плазмы, кожи и глаз, соответственно, по сравнению с принимаемым перорально пирфенидоном в вызывающей фотодерматоз дозе (160 мг/кг). Значения AUC в плазме, коже и глазах снижались приблизительно в 1800, 370 и 440 раз соответственно. На основании этих исследований подтверждали, что интратрахеальное введение пирфенидона успешно приводило к заметному снижению системного воздействия по сравнению с пероральным введением.

Кроме того, наблюдали также приблизительно 63~70-кратные различия значений AUC пирфенидона для кожи и глаза для перорального состава (30 мг/кг) и вдыхаемого состава (1 мг/кг) на уровне доз, не вызывающих фотодерматоз. Различия этих фармакодинамических показателей демонстрируют, что использование ингаляции пирфенидона значительно снижает накопление в коже и глазах и системное воздействие пирфенидона по сравнению с пероральным введением. Даже по сравнению с дозой, для которой не выявляют фотодерматоз при пероральном приеме, после ингаляции состава 1 демонстрируют значительно меньшее значение уровня в крови. Это позволяет предположить, что возможно применять такой фармацевтический способ для повышения эффекта этого средства в локальном участке легкого и для заметного снижения риска возникновения побочного эффекта фотодерматоза в дальнейшем.

Параметры PK плазмы и тканей PFD у крыс после перорального и интратрахеального введений

Каждый параметр рассчитывали на основании кривых концентрация-время в плазме и тканях.

и/т: интратрахеальное введение и п/о: пероральное введение.

Каждое значение представляет собой среднее ± S.E. для 4-8 крыс.

PFD-RP: вдыхаемый порошок пирфенидона

PFD: пирфенидон

Пример 7

[0026] Фармакокинетика (2) пирфенидона во время ведения в дыхательные пути состава 1

Аналогично примеру 5 крысам проводили введения однократной дозы пирфенидона перорально и состава 1 путем ингаляции и наблюдали величину трансмиграции пирфенидона в каждую ткань посредством СЭЖХ/ESI-MC. Результаты представлены на фигуре 7. При сравнении в дозе (160 мг/кг), обладающей противовоспалительной активностью, в то время как величина трансмиграции в кожу пирфенидона через 1 час после введения составляла приблизительно 50 нг/г ткани путем ингаляции (1 мг/кг), количество при пероральном введении (160 мг/кг) составляло приблизительно 20 мкг/г ткани. Исходя из этого, несмотря на то, что количество лекарственного препарата при ингаляции составляет 1/160 в случае перорального введения, величина трансмиграции в кожу при ингаляции снижается до 1/400 перорального состава. Значительное снижение величины трансмиграции в кожу пирфенидона, таким образом, подтверждает значительное уменьшение побочных эффектов посредством настоящего изобретения. Таким образом, вдыхаемый состав по настоящему изобретению обладает превосходным эффектом.

[0027] Фармакокинетика (3) пирфенидона во время введения в дыхательные пути состава 1

Результаты наблюдаемой величины трансмиграции в кожу пирфенидона при введениях в повторных дозах перорально и посредством ингаляции представлены на фиг. 8. Несмотря на то, что наблюдали временное повышение концентрации пирфенидона в коже при пероральном введении пирфенидона (30, 160 мг/кг) также при введениях в повторных дозах через 12 часов, повышение прекращалось приблизительно через 6 часов после введения. При введении повторных доз для пирфенидона не выявляли какую-либо тенденцию к накоплению. Во время ингаляции состава 1 наблюдали более заметную сниженную способность кожи к переходному состоянию, чем во время введения пероральной дозы (30 мг/кг), для которой не выявляли фотодерматоз, и аналогично, не выявляли тенденцию к накоплению. Таким образом, считают, что устраняют системный побочный эффект, даже когда вдыхаемый состав используют неоднократно.

ПРИМЕНИМОСТЬ В ПРОМЫШЛЕННОСТИ

[0028] Настоящее изобретение относится к порошковому составу, который снижает риск побочного эффекта лекарственного препарата, обладающего побочным эффектом фотодерматоза, индуцируемого лекарственным средством, и повышает терапевтический эффект, и к способу его получения. Вследствие того, что порошковый состав по настоящему изобретению обеспечивает возможность ингаляционной терапии посредством возможности легкого распыления в виде аэрозоля и таким образом повышает фармакологический эффект в локальном участке легкого, становится возможным снижение дозы. Трансмиграцию в кожу указанного выше лекарственного препарата можно контролировать конкретным способом доставки в легкое и, таким образом, можно контролировать фотодерматоз, побочный эффект.

1. Ингаляционный порошковый состав, содержащий
(i) тонко измельченные частицы со средним диаметром частиц 20 мкм или менее, содержащие
(i-1) пирфенидон, и
(i-2) эксципиент, и
(ii) носитель со средним диаметром частиц от 10 до 200 мкм, где указанный эксципиент представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из сахаридов, сахарных спиртов, жирных кислот и их солей, восков, сульфата кальция, карбоната кальция, талька и оксида титана; и указанный носитель представляет собой сахарид или сахарный спирт.

2. Порошковый состав по п. 1, где диаметр тонко измельченной частицы является меньше, чем средний диаметр частицы носителя.

3. Порошковый состав по п. 1, где эксципиент и/или носитель представляют собой сахариды.

4. Порошковый состав по п. 3, где сахариды представляют собой лактозу.

5. Порошковый состав по п. 1, где эксципиент и/или носитель представляют собой сахарные спирты.

6. Порошковый состав по п. 5, где сахарные спирты представляют собой эритритол.

7. Порошковый состав по п. 1, где эксципиент представляет собой эритритол и носитель представляет собой лактозу.

8. Порошковый состав по п. 1, где отношение лекарственного средства, обладающего побочными эффектами, фотодерматозом, индуцированным лекарственным средством, к эксципиенту находится в диапазоне от 1:5000 до 10:1 в массовом отношении.

9. Порошковый состав по п. 1, где отношение тонко измельченной частицы к носителю находится в диапазоне от 1:100 до 10:1 в массовом отношении.

10. Порошковый состав по п. 1, где средний диаметр тонко измельченных частиц находится в диапазоне от 1 до 9 мкм.

11. Порошковый состав по п. 1, где порошковый состав представляет собой транспульмональный ингаляционный состав.

12. Порошковый состав по п. 1, где индуцируемый лекарственным средством фотодерматоз пирфенидона снижался по сравнению с перорально вводимым составом.

13. Способ получения состава по любому из пп. 1-12, где тонко измельченные частицы со средним диаметром частицы 20 мкм или менее, содержащие пирфенидон и эксципиент, смешивают с носителем с диаметром частиц от 10 до 200 мкм, где тонко измельченные частицы получают смешиванием пирфенидона и эксципиента и тонким измельчением смеси посредством струйной мельницы.

14. Способ по п. 13, где тонко измельченные частицы и носители смешивают в контейнере, выполненном из нейлона или полиэтилена.

15. Ингаляционный состав, получаемый способом по любому из пп. 13 или 14.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы Iа или IIа, где R1, R3 и R4 имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения, являющиеся объектом изобретения, полезны для лечения состояний, связанных с киназой, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK), более конкретно IRAK-1 и/или IRAK-4.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1, R5 независимо выбраны из Н; R2, R3 и R4 выбраны из Н и цикла А, причем один из R2, R3 или R4 обязательно представляет собой цикл А; цикл А представляет собой 6-членное моноциклическое или 10-членное бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее 1 гетероатом, представляющий собой N, при этом цикл А может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН, СООН, C1-С6-алкила, C1-С6-алкокси, -С(О)C1-С6-алкила, -NO2; цикл В представляет собой 5-6-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее 1 гетероатом, представляющий собой О, причем цикл В может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -C1-С6-алкила, -С(O)С1-С6-алкила, -C1-С6-алкокси; R6 выбран из Н или С1-С6-алкила, R7 представляет собой Н или -(Z)m-(D)p, где независимо друг от друга m=0-1, р=0-1, при этом не может быть m=р=0; Z выбран из С1-С6-алкила; D представляет собой 5-6-членное неароматическое кольцо, возможно содержащее один гетероатом N, причем цикл D может быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из С1-С6-алкила, C1-С6-алкокси.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использована для лечения болезни сухого глаза. Для этого пациенту вводят агонист альфа-2В рецепторов, который выбирают из группы, состоящей из: имидазолина или имидазола.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый R представляет собой Н; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6алкокси и -(СН2)n-циклопропила, где n равен 1 или 2; или R1 и R2 могут быть соединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азетидина, пирролидина или изоксазолидина, где указанный С1-6алкил необязательно замещен фтором или гидрокси; R3 выбран из группы, состоящей из С1-8алкила, С2-8алкенила, С3-6циклоалкила, фенила и пиридина, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из фтора и ОН; R4 выбран из группы, состоящей из Н, F или С1-8алкил; или R3 и R4 и атом углерода, к которому они присоединены, могут быть объединены вместе с образованием винила или 3-7-членного карбоциклического кольца, где указанное 3-7-членное карбоциклическое кольцо необязательно содержит двойную связь; и R5 выбран из Н, F и ОН; при условии, что, когда R4 представляет собой F, тогда R5 является иным, чем ОН.
Группа изобретений относится к области пищевой промышленности, а именно к питательной композиции, которая не является человеческим молоком и содержит фукозиллактозу и бетагалактоолигосахариды, которые имеют структуру [галактоза]n-глюкоза, где n равно целому числу от 2 до 60, и имеют более 80% бета-1,4 и бета-1,6 связей; и к применению такой композиции для предоставления питания детям, пожилым и пациентам, болеющим раком, и/или пациентам, зараженным ВИЧ, а также для лечения и/или предотвращения развития вирусных инфекций, иммунных заболеваний и/или заболевания, которое может быть предотвращено и/или вылечено путем усиления Th1 ответа и/или Th1/Th2 баланса, и для усиления ответа на вакцинацию.
Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии и пульмонологии, и касается активации факторов противовирусной защиты при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Изобретение относится к соединению формулы (IC) и его фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами модуляторов рецептора CRTH2.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, или к их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам или стереоизомерам; в которой значения для групп W1, W2, R3, L, Z, a, b, m, c, d и т.д.

Изобретение относится к индивидуальным соединениям, содержащим 4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил-мочевину, и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами ингибитора активности МАР-киназы р38.

Изобретение относится к области лекарственных соединений. Предложены пирувамидные соединения формулы (X), которые ингибируют аллерген пылевых клещей 1 группы, представляющий собой пептидазу, например, Der p 1, Der f 1, Eur m 1.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают ингибиторной активностью в отношении нейтрофильной эластазы человека (HNE).

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для терапии синдрома контузии органов средостения и профилактики вентилятор-ассоциированных пневмоний.

Группа изобретений относится к фармакологии и терапии. Предложены: лекарственное средство, содержащее эффективное количество антагониста рецептора P2Y12 с обратимым действием кангрелора для лечения или предотвращения легочной гипертензии у субъекта; лекарственное средство на его основе для снижения смертности у субъекта с легочной гипертензией; лекарственное средство на его основе для ингибирования АДФ-опосредованной вазоконстрикции легочных артерий и способы получения указанных лекарственных средств (варианты).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным хинолина общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам или N-оксидам, где m = 0 и 1; R1 независимо выбран из группы, состоящей из хлора, фтора и брома; R2b и R2c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C3 алкила, фторированного C1-С3алкила, циано и N(CH3)2; X выбран из группы, состоящей из n выбран из группы, состоящей из 0 и 1; R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С3 алкила, фторированного C1-С3 алкила, циано, C1-С3алкокси и NR4R4′, где R4 и R4′ независимо выбраны из группы, состоящей из C1-С3 алкила; и А выбран из группы, состоящей из .

Изобретение относится к соединению указанной ниже формулы, которое обладает антиноцицептивным действием. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей данное соединение, способам лечения сенсорного дискомфорта в ткани многослойного неороговевающего эпителия человека и сдавленности дыхательных путей, дискомфорта в дыхательных путях, удушья, кашля и/или одышки с его использованием и его применению для получения лекарственного средства для лечения перечисленных выше заболеваний.

Изобретение относится к медицине и заключается в способе профилактики или лечения бактериальных инфекций в легочной системе. Способ включает введение путем ингаляции аэрозолизированной дозы водного раствора 150-250 мг/мл тобрамицина, где введение осуществляют с использованием дозирующего ингалятора, обеспечивающего образование аэрозоля, имеющего масс-медианный аэродинамический диаметр 4-7 мкм, где дозирующий ингалятор имеет распылительную насадку, обеспечивающую образование указанных аэрозолей путем перенесения композиции через отверстия, имеющие диаметр 1,8-3,9 мкм.

Изобретение относится к медицине, а именно к физиотерапии, и может быть использовано для лечения профессиональной хронической обструктивной болезни легких у работников горнодобывающей и металлургической промышленности.

Изобретение относится к медицине, в частности к пульмонологии, и касается восстановительного лечения больных обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) зрелого возраста.

Группа изобретений относится к пищевой промышленности и касается композиции, представляющей собой искусственную питательную композицию, содержащую лакто-N-неотетраозу, 6′-сиалиллактозу и 2′-фукозиллактозу.

Изобретение относится к медицине и заключается в способе профилактики или лечения бактериальных инфекций в легочной системе. Способ включает введение путем ингаляции аэрозолизированной дозы водного раствора 150-250 мг/мл тобрамицина, где введение осуществляют с использованием дозирующего ингалятора, обеспечивающего образование аэрозоля, имеющего масс-медианный аэродинамический диаметр 4-7 мкм, где дозирующий ингалятор имеет распылительную насадку, обеспечивающую образование указанных аэрозолей путем перенесения композиции через отверстия, имеющие диаметр 1,8-3,9 мкм.

Настоящее изобретение относится к ингаляционному порошковому составу. Порошковый состав содержит тонко измельченные частицы со средним диаметром частиц 20 мкм или менее, включающие пирфенидон, эксципиент и носитель со средним диаметром частиц от 10 до 200 мкм. Эксципиент представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из сахаридов, сахарных спиртов, жирных кислот и их солей, восков, сульфата кальция, карбоната кальция, талька и оксида титана. Носитель представляет собой сахарид или сахарный спирт. Предпочтительно эксципиент представляет собой эритритол и носитель представляет собой лактозу. Также описан способ получения ингаляционного порошкового состава. Ингаляционный порошковый состав по изобретению снижает риск побочного эффекта фотодерматоза, индуцируемого лекарственным средством пирфенидоном, и в более значительной степени по сравнению с перорально вводимым составом. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 8 ил., 4 табл., 7 пр.

Наверх